Агонисты и антагонисты гонадотропин рилизинг гормонов. Некоторые практические аспекты применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

8348 0

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) изначально создавались как ЛС, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ. Однако оказалось, что длительное непрерывное введение агонистов ГнРГ обеспечивает лишь кратковременное повышение уровня гонадотропинов, а затем синтез и секреция ФСГ и ЛГ снижаются. Этот парадоксальный эффект, получивший название десенсибилизации, оказался полезным в лечении многих гормонозависимых гинекологических заболеваний, а также в лечении бесплодия.

Механизм действия и фармакологические эффекты

ГнРГ представляет собой декапептид. При связывании со своими мембранными рецепторами происходит активация Р-типа фосфолипазы С, под действием которой из мембранных фосфолипидов образуются инозитолтрифосфат и диацилглицерин. Инозитолтрифосфат стимулирует быстрое высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо и приводит к быстрому увеличению его уровня в цитоплазме. Диацилглицерин и ионы кальция активируют протеинкиназу С, что приводит к активации митогенактивированной протеинкиназы с последующей стимуляцией синтеза арахидоновой кислоты. В результате увеличиваются синтез и секреция ФСГ и ЛГ.

Эндогенный ГнРГ секретируется в пульсирующем (цирхоральном) ритме с частотой 60—90 имп./ч. Агонисты ГнРГ длительного действия конкурентно связываются с рецепторами ГнРГ и транзиторно увеличивают секрецию ЛГ и ФСГ, а затем вызывают десенсибилизацию и уменьшение числа рецепторов ГнРГ на гонадотропных клетках гипофиза, что приводит к снижению синтеза и секреции гонадотропинов. Однако при пульсирующем режиме введения препараты ГнРГ имитируют действие эндогенного ГнРГ и стимулируют синтез ЛГ и ФСГ.

Фармакокинетика

Благодаря своей полипептидной структуре агонисты ГнРГ разрушаются в ЖКТ, поэтому внутрь не применяются. В настоящее время доступны ЛС для ежедневного п/к введения (трипторелин, леупролид), интраназальный спрей (бусерелина ацетат и нафарелина ацетат), а также так называемые депо-препараты, или препараты длительного действия, позволяющие вводить ЛС 1 раз в 4 недели: депо-имплантаты для п/к введения (гозерелин) и депо-суспензия для в/м введения (трипторелин и леупролид). Гонадорелина ацетат вводят в/в в пульсирующем режиме с помощью специального прибора.

ГнРГ быстро гидролизируется эндопептидазой и карбоксиамидной пептидазой. Период его полувыведения составляет 4-6 мин. Агонисты ГнРГ получают синтетическим путем из эндогенного ГнРГ за счет введения D-аминокислоты в 6-е положение, что защищает от протеолиза, и модификации С-конца, что в 100- 200 раз повышает сродство этих веществ к рецепторам из-за стабилизации биоактивной конформации. При этом продолжительность действия агонистов ГнРГ оказывается большей по сравнению с таковой эндогенного ГнРГ. Период полувыведения агонистов ГнРГ при п/к и интраназальном введении составляет 3 ч.

Место в терапии

Для лечения гипоталамической аменореи используют препарат ГнРГ гонадорелина ацетат. Его вводят с помощью в/в насоса в импульсном режиме с частотой 90 имп./ч, что имитирует эндогенную секрецию ГнРГ. Лечение начинают с 2,5 мкг/пульс и постепенно повышают до 10 мкг/пульс до возникновения овуляции, которая обычно происходит через 2 недели лечения (иногда требуется более длительное лечение; в отсутствие овуляции через 3 недели необходимо повышение дозы ЛС).

Агонисты ГнРГ длительного действия используют для лечения бесплодия при синдроме поликистозных яичников с высоким уровнем ЛГ, а также в схемах (так называемых протоколах) контролируемой гиперстимуляции в рамках вспомогательных репродуктивных технологий. Используются различные протоколы лечения. В длинных протоколах (используемых наиболее часто) предварительно с 21-го дня предыдущего цикла проводится десенсибилизация агонистами ГнРГ для предотвращения преждевременной овуляции, а затем на фоне продолжающейся терапии ГнРГ проводится стимуляция гонадотропинами. Для индукции овуляции вводят 5000-10 000 ЕД человеческого хорионического гонадотропина и через 33-34 ч проводят пункцию фолликулов. В коротких протоколах лечения прибегают к транзиторному увеличению секреции ЛГ и ФСГ, при этом агонисты ГнРГ вводят ежедневно в фолликулярную фазу начиная со 2- 3-го дня цикла, а гонадотропины добавляют на следующий день. При ультрадлинном протоколе лечения агонисты ГнРГ назначают за 2-6 месяцев до индукции овуляции гонадотропинами. В целом частота наступления беременности наиболее высока при использовании длинного протокола по сравнению с другими протоколами.

Агонисты ГнРГ применяют для лечения многих гинекологических заболеваний: эндометриоза, гиперплазии эндометрия, миомы матки, предменструального синдрома. При этом используют способность агонистов ГнРГ вызывать «медикаментозную кастрацию», или псевдоменопаузу, в случае введения в непрерывном режиме. Лечение проводят в течение 3-6 месяцев, при этом наступает аменорея.

Через 4- 10 недель после отмены ЛС менструации восстанавливаются. При хронической тазовой боли, дисменореи и диспареунии, связанной с эндометриозом, агонисты ГнРГ являются ЛС выбора. Однако положительное влияние агонистов ГнРГ на восстановление фертильности у больных с эндометриозом не доказано. После прекращения лечения возможны также рецидивы заболевания. Поэтому для лечения бесплодия при эндометриозе методом выбора остаются хирургические методы. Агонисты ГнРГ можно назначать в качестве предоперационной подготовки. Применение агонистов ГнРГ при миоме матки приводит к значительному снижению ее размеров, однако через 6-12 месяцев после отмены лечения прежние размеры восстанавливаются. В среднем после 6 месяцев лечения размеры миомы уменьшаются на 51-61%. Это позволяет использовать агонисты ГнРГ в качестве предоперационной подготовки, а также облегчает удаление миомы во время операции.

Применение агонистов ГнРГ оказалось эффективным при лечении центральной формы преждевременного полового развития. При этом наиболее часто используют так называемые депо-препараты, или ЛС длительного действия, либо ежедневные интраназальные впрыскивания бусерелина.

Побочные эффекты и предостережения

Наиболее частыми побочными реакциями при применении гонадорелина ацетата в импульсном режиме являются боль и возникновение поверхностных тромбозов на месте введения в/в насоса.

Основные побочные эффекты агонистов ГнРГ длительного действия идентичны постменопаузальным симптомам (головная боль, нарушение сна, эмоциональная мобильность, депрессия, снижение либидо, приливы, сухость или атрофия влагалища, снижение минеральной плотности костной ткани). Ввиду этих побочных эффектов длительность применения ограничена сроком 6 месяцев. Для купирования указанных нарушений дополнительно используют так называемую возвратную терапию с использованием ЛС для заместительной гормональной терапии, которые назначают через 3 месяца после начала лечения агонистами ГнРГ.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению агонистов ГнРГ относят гиперчувствительность к действующему веществу или к составляющим компонентам ЛС, беременность и лактацию. При лечении гипоталамической формы аменореи гонадорелином в импульсном режиме противопоказаниями являются овариальные кисты и все другие формы аменореи.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов

(ГнРГ) известен как гормон, который высвобождает гормон лютеинизирующий (ЛГРГ) и люлиберин, который представляет собой пептидный трофический гормон и отвечает за высвобождение ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) и (ЛГ) гормона лютеинизирующего из аденогипофиза. ГнРГ - гормон синтезирующийся и высвобождающийся в гипоталамусе из ГнРГ нейронов. Это пептид, принадлежащий семейству гонадотропин-рилизинг гормона и представляющий осиначальный этап гипофизарно-гипоталамно-надпочечниковой системы. В данной статье будут представлены также антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

Структура

Нобелевские лауреаты Эндрю В. Шалли и Роже Гиймен уточнили в 1977 году характеристики идентификационные ГнРГ: пироГлю-Гис-Трп-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NH2. Что является обычным при представлении пептидов, последовательность дается от N-конца к С-концу для представления пептида, как обычно, а также является стандартом пропускать обозначение хиральности, предполагая, что аминокислоты в своей L-форме находятся. Вышеуказанные аббревиатуры относятся к протеиногенным аминокислотам стандартным. Исключение составляет пироГлю - пироглютамовая кислота, производная кислоты глютамовой. На С-конце NH2 указывает, что цепочка заканчивается карбоксидамином вместо свободного карбоксилата.

Синтез

Предшественник гонадотропин-рилизинг гормона ген GNRH1 располагается в 8 хромосоме 8. Нормальный декапептид млекопитающих синтезируют 92 аминокислоты пре-прогормона в переднем преоптическом отделе гипоталамуса. Он представляет собой мишень для разных механизмов регуляции системы гипофизарно-гипоталамно-надпочечниковой оси, ингибирующихся при увеличении в организме уровня эстрогена.

Функциональность

Гонадотропин-рилизинг гормон секретируется в кровоток воротной вены гипофизарный области возвышения медианного. ГнРГ переносится в гипофиз кровотоком воротной вены, содержащем гонадотропные клетки, где собственные рецепторы активирует ГнРГ, рецепторы гормона гонадотропин-рилизинг, 7 рецепторов трансмембранных, которые сопряженных с G-белком и стимулирующих бета-изоформу фосфоинозитид фосфолипазу С, переходящую к мобилизации протеинкиназы С и кальция. Это вызывает активацию протеинов, которые вовлечены в секрецию и синтез гонадотропинов ФСГ и ЛГ. В ходе протеолиза ГнРГ расщепляется за несколько минут. В детстве ее активность очень низкая, увеличивающаяся в подростковом возрасте или пубертатном периоде. Успешность репродуктивной функции зависит от пульсативной активности, являющейся критической, управляемой циклом обратной связи. Но активность ГнРГ при беременности не требуется. Заболевания или дисфункция, а также органические повреждения типа травм и опухолей гипофиза и гипоталамуса могут вызвать нарушение пульсативной активности. Повышенным уровнем пролактина снижается активность ГнРГ, а гиперинсулинемией она повышается и вызывает нарушение активности ФСГ и ЛГ, как например, при поликистозе яичников. Синдром Калльмана характеризуется отсутствием синтеза ГнРГ.

Нейрогормоны

ГнРГ можно отнести к нейрогормонам. Вырабатывается гонадотропин-рилизинг гормон в преоптической зоне гипоталамуса, содержащей большую часть секретирующих ГнРГ нейронов. Эти нейроны происходят в тканях носа и мигрируют в мозг, где в медиальной перегородке рассеиваются и затем соединяются в гипоталамусе при помощи длинных дендритов, более 1 мм длинной. В синхронизации высвобождения ГнРГ им помогает соединение в пучки для получения единого синаптического входа. С помощью нескольких разных трансмиттеров, например, ГАМК, глутамата и норэпинефрина, регулируются секретирующие ГнРГ нейроны. Нарпимер, после введения у женщин эстрогена-прогестерона дофамин стимулирует высвобождение ЛГ; также после овариэктомии у женщин дофамин может подавлять высвобождение ЛГ. Важнейший регулятор высвобождения ГнРГ кисс-пептин регулироваться может также эстрогеном. Однако отмечалось существование нейронов, секретирующих кисс-пептин и экспрессирующие также эстрогеновые рецепторы альфа.

Важно знать, какие существуют агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. В данной статье будут информация об этом.

Влияние на другие органы

Роль ГнРГ в процессах жизнедеятельности кроме гипофиза и гипоталамуса плохо изучена. Существует вероятность, что он оказывает влияние на половые железы и плацентую Также рецепторы ГнРГ и сам ГнРГ были обнаружены в раковых клетках яичников, эндометрия, простаты и молочной железы.

Влияние на поведение

На поведение выработка гормона ГнРГ также влияет. Семейство цихлидовых рыб, демонстрирующих социальное доминирование, испытывает усиленную регуляцию секреции ГнРГ, когда социально зависимые цихлиды имеют понижение регуляции секреции ГнРГ. Размер нейронов, секретирующих ГнРГ зависим от поведения и социальной среды. Более обособленные самцы обладают большим размером секретирующих ГнРГ нейронов, чес самцы менее обособленные. Также размножающиеся самки имеют более маленький размер нейронов, чем самки контрольной группы. Это говорит о социальной регуляции гормона ГнРГ.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона будут рассмотрены ниже.

Медицинское применение

Для лечения больных людей раньше прописывался натуральный ГнРГ в виде гидрохлорида гонадорелина (Фактрел) и диацетаттетрагидрата гонадорелина, (Цисторелин). Модификация структуры ГнРГ декапиптида привела к созданию аналогов, стимулирующих или подавляющих гонадотропины для увеличения срока полувыведения. И этими синтетическими аналогами был заменен гормон натуральный. Лейпрорелин аналог используют для лечения эндометриоза, карциомы молочной железы, карциомы простаты, а также после некоторых исследований 1980 годов, в т. ч. проведенных доктором Флоренсом Комитом из университета Йеля, для лечения в виде непрерывной инфузии.

Гонадотропин-рилизинг гормона: цена

Средняя стоимость одного флакона - от 300 рублей.

Половое поведение животных

Различия полового поведения также обусловлены активностью ГнРГ. Например, усиленное демонстрационное самок вызывает повышение уровня ГнРГ. У белоголовой зонотрихии увеличивается требование совокупления после введения ГнРГ, а у млекопитающих усиливается демонстрационное сексуальное поведение у самок, что можно наблюдать по длиннохвостой белозубке и ее латентному сниженному периоду при демонстрации задней части самцу и движении в его направлении хвоста. Активность тестостерона самцов усиливает увеличенный ГнРГ путем превышения активности нормального уровня тестостерона. Ухудшение работы ГнРГ вызывает аверсивный эффект репродукционной физиологии и материнского поведения. Если сравнить самок мышей, то при нормальной системе ГнРГ, самки больше заботятся о потомстве, чем при сниженном количестве нейронов на 30%. Вероятнее всего, такие мыши будут оставлять мышат по отдельности, что приведет к более длительным их поискам.

Применение в ветеринарии

Где применяется используются в ветеринарии как средство при лечении кистозной болезни яичников крупного рогатого скота. А его аналог синтетический, деслорелин, используют для ветеринарного контроля репродуктивных функций при помощи имплантата и замедленного высвобождения препарата.

Рассмотрим аналоги гонадотропин-рилизинг гормона.

Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона

Отдельно выделяется группа препаратов, которая по механизму воздействия может по праву называться агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона. Это означает, что воздействие этой группы препаратов на гипофиз вызывает эффект, идентичный эффекту собственного гормона. Представителями этой группы можно назвать: «Синарел», «Люкрин Депои Гонапептил». Это агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. Препараты применяются до и после терапии миомы, лечения эндометриоза хирургическим путем и перед удалением матки (гистерэктомией) при лечении бесплодия. Активные вещества под воздействием желудочного сока распадаются и потому все препараты вводят под кожу, интераназольно или в мышцу.

К гонадотропин-рилизинг гормонам антагонистам относятся «Цетротид» («Цетротерикс»), «Ганиреликс» и пр.

В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

Взаимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Гипоталамические рилизинг-факторы — эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ, нежели ФСГ, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины — нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T 1/2 синтетических гонадотропинов — 90-120 мин — намного превышает T 1/2 нативного ГнРГ.

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства — аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7-10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21-28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).

Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2-4 неделе антиандрогена.

Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).

Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к, в/м, интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ. Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Большая скорость разрушения ГнРГ (2-8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T 1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70-80-е гг. XX в. Ароматаза — цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи — снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.

Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид — неселективный ингибитор ароматазы. Поскольку аминоглутетимид ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используется поэтому при болезни Иценко — Кушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников (может развиться ее гипофункция).

Поиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования, привели к появлению ингибиторов ароматазы II и III поколений. К настоящему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединения этой группы.

Основным показанием для ингибиторов ароматаз является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами.

К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников , используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон (см. ) в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.

В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина . Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.

Препараты

Препаратов - 2525 ; Торговых названий - 162 ; Действующих веществ - 36

Действующее вещество	Торговые названия

Для цитирования: Тихомиров А.Л. Агонисты гонадотропных релизинг–гормонов в лечении миомы матки // РМЖ. Мать и дитя. 2010. №4. С. 188

Согласно современным представлениям миома матки - это моноклональный гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия.

Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование, как локальную патологию миометрия.
Существуют две теории происхождения клет-ки-предшественника миомы матки: одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки, вследствие длительного нестабильного периода формирования эмбриональных гладкомышечных клеток , вторая - предполагает возможность повреждения клетки в зрелой матке . Тот факт что, согласно патологоанатомическим исследованиям распространенность миомы матки достигает 85% , позволяет считать вторую теорию происхождения клет-ки-предшественника более очевидной.
Формирование «зачатка роста» миоматозного узла вероятнее всего происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла во время первой фазы под действием эстрогенов на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к половым гормонам и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.) . После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит процесс гиперплазии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, за счет экспрессии различных факторов роста . Гипер-плазия миометрия происходит равномерно, это, в частности, реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А-тип рецепторов является блокирующим, а В-тип эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия .
В случае ненаступления беременности концентрация прогестерона в крови падает и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу.
Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором могут выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза.
С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться «зачатки» миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. «Активный зачаток роста» на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно-паракринные механизмы, обус-ловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани ), и в результате значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.
Исходя из данных генетического анализа миоматозных узлов пролиферативная активность миомы матки обусловлена дисрегуляцией генов высокоподвижных групп протеинов (HMGIC и HMGIY) , расположенных в хромосомах 12 и 6 соответственно, то есть в локусах наиболее распространенных хромосомных дисрегуляций, характерных для этого образования. Продуктом экспрессии генов HMGIY и HMGIC являются белки, отнесенные к различным семействам группы высокоподвижных белков (high mobility group proteins), которые являются хроматин-ассоциированными негистонными белками . Эти белки играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина. Помимо этого, они ответственны за правильность трехмерной конфигурации комплекса ДНК с белком, то есть участвуют в таких клеточных процессах, как транскрипция ДНК. Абер-рантная экспрессия HMGIC и HMGIY белков чаще всего характеризует злокачественный процесс . Дисрегу-ляция этих белков вследствие хромосомных перестроек наиболее часто выявляется в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях, таких как липома, легочная гамартома, полип эндометрия, а также и в лейомиоме . Эти белки экспрессируются практически во всех органах и тканях во время онтогенеза (надпочечники, аорта, кости, мозг, сердце, кишечник, почка, легкое, печень, мышцы, яичники, плацента, кожа, селезенка, желудок, яички и матка), в то время как во взрослом организме экспрессия этих белков выявлена только в легких и почках . Помимо этого, HMG белки экспрессируются при выращивании
in vitro клеточных культур вышеуказанных тканей . Подобный характер экспрессии HMGIC и HMGIY белков указывает на их участие в быстром росте эмбриональных тканей и тканей в культуре.
Моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия, в которых за счет дисрегуляции HMG генов активизирована программа клональной пролиферации ткани, на фоне нормального гормонального фона увеличивается в размерах, в то время как клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относительного покоя.
Значение гормонального фона для роста миоматозного узла до определенного этапа критично. С увеличением его размера формирование аутокринно-паракринной регуляции роста и становление локальных автономных механизмов делает рост миомы относительно независимым.
Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС). Основными ее регуляторами являются гонадотропные релизинг-гормоны (ГнРГ). В начале 80-х годов прошедшего столетия удалось синтезировать их химические аналоги, этот факт был расценен, как одно из революционных свершений в медицине. Действи-тельно, появление лекарственной возможности «корректировать» работу ГГЯС и устранять воздействие половых гормонов на основные мишени позволяет рассматривать применение аналогов ГнРГ в качестве истинно патогенетической терапии, в частности, таких распространенных гинекологических нозологий, как миома матки и эндометриоз.
Как известно, механизм действия агонистов ГнРГ (ГнРГа) заключается в следующем: после связывания ГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ. Вместе с тем продолжительное воздействие ГнРГа на гипофиз в течение нескольких часов приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз.
Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. После отмены препарата в крови постепенно начинается подъем концентрации ФСГ и эстрадиола, однако уровень ЛГ остается подавленным еще в течение 4 недель.
Аналоги гонадотропин-релизинг гормона, способные вызвать обратимое гипогонадотропное/гипогонадное состояние, давно используются с целью лечения миомы матки. Множество исследований показали, что ГнРГа терапия может уменьшить размер и привести к инволюции миомы матки. Было высказано предположение, что уменьшение размеров миомы связано с гипогонадным состоянием, вызванным ГнРГ агонистами. Однако различные миоматозные узлы в одной матке в связи с их доказанной моноклональностью имеют различную чувствительность к терапии ГнРГа. Уменьшение размеров миомы вызвано не только гипоэстрогенным состоянием, но и другими дополнительными факторами.
Одним из альтернативных механизмов действия ГнРГа может быть прямой эффект ГнРГа на клетки лейомиомы.
МРНК рецептора ГнРГ, как и самого ГнРГ, транскрибируются как в нормальном миометрии, так и в ткани лейомиомы . Выращивание в культуре эксплантов нормального миометрия и лейомиомы выявило, что экспланты нормального миометрия растут в виде hills and valleys, в то время как экспланты лейомиомы образуют агрегаты ball-like. Анализ in vitro показал, что ГнРГа могут вызывать значительные морфологические изменения в структуре шаровидных агрегатов лейомиомы, но в то же время не оказывают никакого воздействия на экспланты нормального миометрия. При оценке характера воздействия ГнРГа на экспрессию продуктов генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, было выявлено, что ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект на экспрессию циклина E и p33cdk2 в культуре ткани из лейомиомы (2).
С помощью ФИТЦ меченных ГнРГ было показано, что ГнРГ непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной гладкомышечных клеток миометрия и миомы, взаимодействуя со своим специфичным рецептором.
ГнРГ гипоталамического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому маловероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как мРНК рецептора ГнРГ, так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ-подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo.
Так, гладкомышечные клетки, культивированные из миометрия и лейомиомы, экспрессируют мРНК ГнРГ рецептора и ГнРГ. Их обработка ГнРГа приводит к морфологическим изменениям в шаровидных агрегатах, полученных при выращивании in vitro экспланта лейомиомы, а также к изменениям в экспрессии генов, ассоциированных с фазой G1 клеточного цикла. В миометрии эти изменения отсутствуют. Эти результаты предполагают, что ГнРГа может воздействовать на клетки лейомиомы через свои мембранные рецепторы, что приводит к уменьшению экспрессии генов циклина Е и p33cdk2.
ГнРГ-агонисты также оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Ремоделирование ткани, включающее перестройку экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), регулируется совместным действием матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИММП). Было показано, что лейомиома экспрессирует мРНК как ММП, так и ТИММП и их экспрессия обратно пропорционально изменяется во время роста миомы и во время регрессии, индуцированной ГнРГ агонистами . Обус-ловленная ГнРГа регрессия миомы сопровождается увеличением экспрессии ММП с сопутствующим уменьшением экспрессии ТИММП-1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.
В результате исследования эффекта терапии ГнРГа на миому матки не обнаруживается значительных различий в гистологической картине миоматозных узлов пролеченных и нелеченных больных, в то время как иммуногистохимические исследования выявляют зна-чительное снижение клеточного пролиферативного индекса (на 85%) под воздействием агонистов, а индекс метки ингибитора апоптоза bcl-2 не имеет значительных различий среди сравниваемых групп больных. Таким образом, терапия ГнРГ-агонистами приводит к значительному снижению количества клеток в клеточном цикле. Также отмечается значительное уменьшение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона .
Результат консервативной терапии миомы может оказаться недостаточным при наличии у больной больших миоматозных узлов. В таких случаях избежать хирургического вмешательства невозможно, тем не менее применение ГнРГ-агонистов у оперированных больных также значительно улучшает конечные результаты лечения. Это обусловлено способностью ГнРГ-агонистов уменьшать выраженность спаечного процесса за счет снижения активности образования тромбина, фибрина, ингибитора активатора плазминогена на 25%, уровня продуктов деградации фибрина на 35%, а также снижения иммунной активности NK-клеток и тем самым уменьшения воспалительного ответа организма . Однако длительность операции значительно возрастает у тех пациенток, у которых миоматозный узел после терапии ГнРГ-агонистами приобретал при предоперационном ультразвуковом исследовании выраженную гипоэхогенность вследствие значительного размягчения ткани миомы, что усложняло выделение такого узла из матки. С другой стороны, назначение ГнРГ-агонистов после консервативной миомэктомии позволяет подавить микроскопические регенерационные зачатки миомы в миометрии и тем самым снизить существующий уровень рецидивирования заболевания, а также использовать прямое антипролиферативное и проапоптическое свойство ГнРГ-агонистов на возможные скрытые очаги эндометриоза (внутреннего и наружного).
В настоящий момент специалистам в области гинекологии доступен широкий спектр различных форм а-ГнРГ, одним из которых является Диферелин®. Проведенные нами в течение последних лет клинические наблюдения применения Диферелина у 46 пациенток в возрасте от 32 до 52 лет показали высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов при адекватном назначении препарата.
Первоначальный размер матки больных, включенных в исследование, не превышал 10 недель беременности, а диаметр доминантных узлов не превышал 3 см. В среднем за 3 месяца консервативной терапии Диферелином размеры матки уменьшились до 5-6 недель, а миоматозные узлы уменьшились на 30-80%. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что, вероятно, обусловливает их различную чувствительность к препарату.
Таким образом, Диферелин® является эффективным препаратом для комплексного консервативного лечения миомы матки малых размеров. Особенно важно его применение при сочетанных гинекологических патологиях: миома матки, эндометриоз и гиперплазии эндометрия. Это обусловлено тем, что во многом лечение миомы матки, эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия осуществляется фактически с использованием одних и тех же лечебных подходов. Диферелин® применяется также в послеоперационном противорецидивном лечении этих заболеваний . При этом при применении Диферелин®а отсутствуют прогестагенные и андрогенные побочные эффекты, негативный эффект в отношении липидного профиля. Он может применяться при сопутствующих заболеваниях: фиброзно-кистозной мастопатии, гиперкоагуляции, поликистозном овариальном синдроме, дислипидемиях. Диферелин® значительно лучше переносится, чем антигонадотропины, что способствует большей приверженности пациентов лечению , и на современном этапе является препаратом патогенетической терапии доброкачественных гиперплазий матки и эндометриоза всех локализаций.

Литература
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Effects of a GnRh analogue on human smooth muscle cells cultured from normal myometrial and from uterine leiomyomal tissues. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91 - 9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotrophin releasing hormone agonist-induced tumour regression Mol Hum Reprod 3:11 1997 Nov
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Cellular proliferation, estrogen receptor, progesterone receptor, and bcl-2 expression in GnRH agonist-treated uterine leiomyomas Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-releasing agonist for prevention of postoperative adhesions: an оverview Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Clonality of multiple uterine leiomyomas. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки. Дисс. д.м.н., Москва, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analysis of estrogen receptor (ERalpha and ERbeta) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Expression of progesterone receptors A and B and insulin-like growth factor-I in human myometrium and fibroids after treatment with a gonadotropin-releasing hormone analogue. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Expression of the CYP19 gene and its product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissues and cells in culture. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Positive correlation between cytochrome P450 2E1 mRNA level and serum estradiol level in human uterine endometrium. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC expressed in a uterine leiomyoma with a deletion of the long arm of chromosome 7 along with a 12q14-15 rearrangement but not in tumors showing del(7) as the sole cytogenetic abnormality. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) and HMGI-C dysregulation: a common occurrence in human tumors. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC expression in human adult and fetal tissues and in uterine leiomyomata. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma-derived growth factors for smooth muscle cells. In Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Current reproductive endocrinology.Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. Vol. 27, Sep 2000, №3, p.641 - 651.

Некоторые практические аспекты применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО. Обсуждение.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и его аналоги. В качестве введения.

Повторяющаяся периодичность смены дня и ночи за миллионы лет эволюции сформировала особый жизненный цикл высокоорганизованных живых организмов, многие из которых адаптировались под эту циклическую периодичность, приобретя «врожденный водитель суточного ритма», так называемые циркадные часы. Основная функция водителя суточного ритма заключается в синхронизации и организации во времени всех основных биохимических, физиологических и поведенческих процессов живого организма. Главным дирижером суточного ритма является нервная и эндокринная системы, центральные структуры которых не только находятся в непосредственной близости друг от друга, но и представлены подчас одной группой клеток, обладающих как способностью генерировать и обрабатывать нервный сигнал, так и возможностью синтезировать биохимически высокоактивные гормональные соединения.

Водитель суточного ритма находится в супрахиазмальных ядрах гипоталамуса. Распознаваемый сетчаткой глаза световой сигнал, через оптико-гипоталамический путь возбуждает нейроны в супрахиазмальных ядрах и посредством норэпинефрина корректирует скорость выработки мелатонина шишковидным телом, регулируя активность нижележащих подконтрольных эндокринных структур гипоталамуса. Активация репродуктивной системы происходит благодаря гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ) гипоталамуса, единственной мишенью которого являются гонадотрофы аденогипофиза, способные синтезировать фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, причем активность ГнРГ моделирует уровни обоих гонадотропинов. Нейроны, способные производить похожий по химической структуре с ГнРГ нейромедиатор, названный ГнРГ-II, встречаются вне границ гипоталамуса (в лимбической системе, гипокампе, обонятельной области и т.д.), представляя вероятно также посреднические механизмы, обеспечивающие в частности гендерные поведенческие реакции (Sealfon S.C., 1997г; Millar R.P. и соавт., 2004г). Секретирующие ГнРГ (ГнРГ-I) и ГнРГ-II нейроны имеют различное эмбриональное происхождение. ГнРГ-I нейроны формируются в области обонятельной пластинки вне головного мозга, только после этого в период эмбрионального развития мигрируют в аркуатные ядра медиобазальных отделов гипоталамуса, дно III желудочка, а ГнРГ-II нейроны берут свое начало из эмбриональных тканей среднего мозга.

В 1971г группе ученых лаборатории института Нового Орлеана под руководством Andrew Schally удалось разгадать химическую структуру ГнРГ (Schally AV и соавт., 1971г). Изолированно Roger C. L. Guillemin смог синтезировать и описать химическую формулу ГнРГ, за что оба ученых, совместно с Rosalyn Sussman Yalow в 1977году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Сам по себе ГнРГ является основным центральным эндокринным регулятором репродуктивной системы, контролирующим весь сложный процесс фолликулярного роста, овуляции, лютеиновой активности у женщин и сперматогенеза у мужчин, кроме того, обеспечивающим взаимодействие центральной нервной и репродуктивной систем. Интересно, что ГнРГ теряет свою значимость в период вынашивания беременности, передавая бразды правления гормонально активным соединениям, синтезируемым элементами плодного яйца. Можно аккуратно заметить, что в этом есть что-то символичное.

ГнРГ имеет довольно простую химическую структуру из 10 аминокислот (декапептид), синтезируется внутриклеточно, после чего транспортируется вдоль аксонов в синапсы. Секреция ГнРГ происходит в импульсном режиме терминальными отделами нейросекреторных нейронов преоптической области гипоталамуса изначально, как и ряда других нейропептидов в виде гораздо более сложного соединения, 92-амионокислотного пептидного прогормона, объединяющего в структуре вместе с ГнРГ сигнальный пептид и ГнРГ-ассоциированный пептид (Sealfon S.C., 1997г). Через портальную кровеносную систему ГнРГ поступает в аденогипофиз каждые 71-216 минут. Модулирование плазменных концентраций ФСГ и ЛГ производится изменением частоты импульсов ГнРГ, что в конечном счете посредством сложных гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимодействий реализуется в месячный репродуктивный цикл у женщин (Backstrom CT и соавт., 1982г; Reame N и соавт., 1984г; Crowley WF Jr, Filicori M и соавт.,1985г). Учитывая несинхронность изменений уровней ФСГ и ЛГ в течение менструального цикла, долгое время предполагалось, что каждый гонадотропин должен иметь свой рилизинг -гормон. Однако впоследствии было замечено, что гипофизарный отзыв в части секреции гонадотропинов обеспечивается одним лишь ГнРГ, но характер секреции гонадотропинов имеет некоторые различия, чем и объясняются разница в поведении графиков плазменных концентраций ФСГ и ЛГ в течение цикла. Так каждый импульс ГнРГ характеризуется высвобождением ЛГ, но в меньшей степени ФСГ, в свою очередь ГнРГ в большей степени обеспечивает тонический синтез ФСГ чем ЛГ. Следовательно, более низкая частота импульсов ГнРГ обеспечивает превалирование ФСГ над ЛГ и регистрируется в позднюю лютеиновую и раннюю фолликулярные фазы менструального цикла. Тогда как увеличение частоты импульсов ГнРГ сопряжено с ростом плазменной концентрации ЛГ над ФСГ, поэтому несложно представить, что наиболее интенсивная частота пиков ГнРГ именно в период преовуляторного выброса ЛГ (Jayes, Friederike C. Lking, Jack H. Britt and Kenneth L. Esbenshade, 1997г).
Интересно, что у мужчин, ГнРГ, отвечая за синтез тех же гонадотропинов, секретируется также в импульсном режиме, но с неизменной частотой импульсов.

Вторым инструментом регуляции активности ГнРГ является изменение аффинности и количества рецепторов к нему на гонадотрофах, например, количество рецепторов изменяется в 2-3 раза в течение физиологичного менструального цикла. Уникальный рецептор к ГнРГ представлен трансмембранным комплексом, имеющим семь участков, проникающих через клеточную мембрану, а так же внеклеточным гормонсвязывающим и внутриклеточным белоксвязывающим участками. Регуляция синтеза гонадотропинов происходит после связывания ГнРГ со своим рецептором I-типа, преимущественно посредством активации системы Gq-белка в качестве внутриклеточного медиатора (Stanislaus D и соавт., 1997г). Интересно, что вторая форма ГнРГ- ГнРГ-II, несмотря на то, что располагает собственным рецептором, передачу сигнала в основном осуществляет также через рецепторы ГнРГ-I. Было показано, что количество рецепторов к ГнРГ в гипофизе зависит от множества эндокринных и паракринных факторов. Так практически все участники гормональной гипоталамо-гипофизарно-яичниковой эстафеты способны оказывать влияние на количество рецепторов к ГнРГ. Гонадотропины и прогестерон угнетают синтез рецепторов к ГнРГ, а эстрогены способны проявлять как стимулирующее, так и подавляющее действие. Высокая активность и готовность гонадотрофов, например, перед пиком ЛГ характеризуется повышенной плотностью рецепторов к ГнРГ, что вероятно обусловлено нарастающей активностью самого рилизинг-гормона.

Было установлено, что для обеспечения секреторной активности гонадотрофов необходим именно пульсирующий режим высвобождения ГнРГ (Neill JD и соавт., 1977г; Levine JE и соавт., 1982г; Levine JE и соавт.,1985г). Опытным путем выявлено, что изменение ритма пульсации ГнРГ, с поддержанием высокой частоты (более трех импульсов в час) или длительной тонической активности с постоянным связыванием рецепторов, реализуется в парадоксальный эффект, характеризующийся в снижение количества и аффинности рецепторов, соответственно снижение или полную отмену синтеза гонадотропинов. Данный эффект известен под термином десенситизация рецепторов (Belchetz PE и соавт., 1978г; Gharib SD и соавт., 1990г; Nillius SJ и соавт., 1972г; Millar R.P. и соавт., 2004г).
Для объективности необходимо отметить, что механизм десенситизации понятен пока не до конца, например, установлено, что потеря рецепторов происходит только на первом этапе (Conn PM и соавт., 1994г). Очевидно, что на более поздних этапах участвуют уже пострецепторные механизмы подавления секреторной активности гонадотрофов. Так или иначе, но эмпирически найденная особенность поведения гонадотрофов на экзогенное тоническое введение ГнРГ, названная десенситизацией, медикаментозной кастрацией или медикаментозной гипофизэктомией быстро нашла свое применение в практической эндокринологии и репродуктивной медицине (Andreyko JL и соавт., 1987г), заняв нишу в лечении преждевременного полового развития, некоторых форм новообразований и состояний, чувствительных к половым стероидам (Conn PM и соавт., 1991г; Klijn JGM, 2003г), а так же протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). А ведь первоначально предполагалось, что основное клиническое применение агонистов ГнРГ в случае бесплодия, напротив, будет заключаться в лечение ановуляции путем продления секреции гонадотропинов.

Впоследствии синтезировано большое количество (тысячи) химических соединений, способных активно и эффективно связываться с рецепторами ГнРГ-I типа. Большая часть из которых вызывали относительно короткий релиз ФСГ и ЛГ (от 7 до 14 дней), предшествующий плато десенситизации, семь из них были допущены к клиническим испытаниям и практическому использованию. Эти лекарственные соединения объединили в общую группу агонисты ГнРГ. Отличительная особенность от самого ГнРГ у них то, что измененная формула ГнРГ не дает пептидазам аденогипофиза быстро разрушать молекулу, что пролонгирует действие введенного препарата, позволяя значительно снизить количество необходимых введений на курс лечения. К слову сказать, коммерчески доступные на сегодняшний день лекарственные препараты позволяют производить инъекции не чаще 1 раза в 3 месяца или 12 недель или 84 дня, что в общем впечатляет.

Другие соединения, напротив практически сиюминутно блокировали секрецию ФСГ и ЛГ, поэтому были названы антагонисты ГнРГ. Препараты этой серии представлены медицинской общественности совсем недавно, кроме того они не так многочисленны, что объясняется сложностью синтеза и выбора из предлагаемых прототипов в силу склонности этих химических соединений к частым побочным эффектам в виде аллергической реакции, как побочного гистамин освобождающего эффекта на тучные клетки, а кроме того, плохой растворяемости (Reissmann T и соавт., 1994г; Gordon K и соавт., 1992г). Поэтому лишь два химических соединения третьего поколения антагонистов ГнРГ: Cetrorelix (Цетротид/Cetrotide) и Ganirelix (Оргалутран/Orgalutran) сегодня используются в целях вспомогательной репродукции, еще ряд в других областях медицины и многие другие находятся на стадии исследований (Huirne JA и соавт, 2001).

Данное обсуждение посвящено практическому использованию агонистов ГнРГ в целях репродуктивной медицины.

Основные модификации ГнРГ, позволившие пролонгировать действие введенного препарата с обеспечением высокого сродства экзогенной молекулы и рецептора ГнРГ-I, заключаются в замене аминокислот в 6-ом и 9-ом положениях, а также удалении аминокислоты глицина в 10-ом положении. При сочетании этих изменений значительно усиливает биологическую активность молекулы синтетического гормона с обеспечением более высокого связывающего сродства с рецепторами ГнРГ. Введение аминокислот с большей липофильностью в 6-ое положение обеспечивает удлинение периода полураспада препарата, что связано с замедлением почечной экскреции и увеличение способности к депонированию в жировой ткани (Karten MJ и соавт., 1986г)

Различают:

• Агонисты с двумя заменами: лейпрорелин (Люкрин депо), бузерелин (Бусерелин депо, Бусерелин лонг), гозерелин (Золадекс), гистрелин и деслорелин.
• Агонисты с одной заменой в 6-ом положении: нафарелин и трипторелин (Декапеплил, Декапептид)

Агонисты ГнРГ с двумя заменами:

Leuprorelin	Buserelin	Goserelin
Histrelin	Deslorelin

Агонисты с одной заменой в 6-ом положении:

Nafarelin

Triptorelin

Философия клинического применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

Практические вопросы применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

Депо или дейли?

Большой спрос и годы активного использования агонистов ГнРГ позволили ученым разработать и апробировать различные схемы введения конкретных лекарственных соединений. На сегодняшний день коммерчески доступны препараты с ежедневным, ежемесячным (каждые 28 дней) и ежеквартальным (каждые 84 дня) введением. С точки зрения не сложной логики, как врача, так и пациента, при сохранении результата сокращение количества инъекций всегда приветствуется. И если со второй частью постулата, все предельно понятно: депо-форма предполагает значительное уменьшение частоты необходимых инъекций, то с эффективностью все не так прямолинейно. Оказывается эффект от введенного депо-препарата сложно прогнозируем с позиции не только глубины десенситизации, которая остается очевидно более сильной, но и длительности, зачастую перекрывающею ранние сроки беременности (Broekmans FJ и соавт., 1992г). Другими словами, эффект от введенного препарата сохраняется гораздо дольше, чем это на самом деле необходимо.
Devreker F и соавт., 1996г, в своем исследовании отметили, что использование депо версий агонистов ГнРГ в ЭКО не только удлиняет фазу стимуляции, вынуждая использовать больше индуктора, но, что важно, сопряжено с меньшей частотой наступления беременности, что обусловлено эффектами препарата в отношении активности желтых тел в посттрансферную фазу.
И несмотря на то, что снижение частоты наступления беременности при выборе депо вместо дейли остается предметом продолжающихся дискуссий (Albuquerque LE и соавт., 2003г), факт удлинения интервала индукции и повышения потребности в гонадотропинах, как следствие более глубокой десенситизации уже ни у кого не вызывает сомнение. Кроме того, в условиях продолжающейся активности препарата на ранних сроках беременности возникает вопрос о возможности прямого тератогенного влияния на эмбрион, что пока мало изучено, но в любом случае не полезно.
Следовательно, несмотря на то, что депо версии агонистов ГнРГ с первого взгляда более привлекательны, они все-таки не приемлемы в повседневной практике ЭКО, кроме тех случаев, когда требуется более длительная и глубокая подготовка к лечебному циклу, что пока особенно актуально при некоторых формах эндометриоза.

Подкожный или интраназальный пути введения?

Какой агонист ГнРГ лучше использовать в протоколе ЭКО?

Варианты протоколов стимуляции с применением агонистов ГнРГ

Длинный протокол.
Пожалуй, самый часто используемый подход. На долю длинного протокола с агонистами ГнРГ и классического протокола с антагонистами ГнРГ приходится более 90% всех циклов контролируемой индукции в ЭКО. Предполагает стимуляцию суперовуляции на фоне уже достигнутой десенситизации гипофиза.


Предварительное введение агониста ГнРГ может производиться, как с начала фолликулярной фаза (варианты длинного фолликулярного протокола), так и лютеиновой фазы (варианты длинного лютеинового протокола). Длительность общей администрации агониста ГнРГ так же сильно варьирует, в зависимости от выбранной тактики и может продолжаться от 7 дней (длинные протоколы с короткой фазой десенситизации), до двух месяцев (длинные протоколы с депо формами агониста ГнРГ). Важно отметить, что с точки зрения продуктивности стимуляции суперовуляции, подразумевая, что агонист ГнРГ будет использоваться до дня введения триггера, средняя лютеиновая фаза предыдущего цикла является наиболее оптимальной для старта введения агониста ГнРГ, в сравнении с фолликулярной, ранней или поздней лютеиновой фазами (Pellicer A и соавт., 1989г; Kondaveeti-Gordon U и соавт., 1996г; San Roman GA и соавт., 1992г). Отчасти это объясняется снижением риска возникновения нежелательных побочных явлений. Например, известно, что при начале введения агониста ГнРГ в фолликулярную фазу повышается частота возникновения индукционной лютеиновой кисты, в ответ на начальное активирующее выработку гонадотропинов действие агониста ГнРГ. Существует мнение, что циклы индукции на фоне лютеиновой кисты характеризуются значительно более скромными показателями частоты наступления беременности (Keltz MD и соавт., 1995г). Именно поэтому такой подход, как правило, подразумевает предварительную подготовку высокодозными комбинированными оральными контрацептивами (КОК), запрещающими овуляцию, а значит и образование кисты (Biljan MM и соавт., 1998г). Так же, предварительное использование КОК позволяет легко программировать лечебный цикл, что особенно важно, например, применительно к донорам в программах прямой донации ооцитов. Но и здесь еще важно найти золотую середину, так как предположительно длительное использование препаратов КОК может отказывать пагубное воздействие на готовность эндометрия к имплантации в последующем индуцированном цикле.

Особенностью, заложенной в философию, длинного протокола является глубокое подавление эндогенного синтеза гонадотропинов, которое, как известно, выливается в повышенную потребность в экзогенных гонадотропинах. Эта важная особенность может приобрести критическое значение в некоторых группах пациентов, например, с исходно низким фолликулярным резервом и высоким базальным уровнем ФСГ на 2-3 день естественной фолликулярной фазы. Глубокая десенситизация таких пациенток совершенно точно угрожает не только экономическими потерями, но и риском отказа адекватного ответа яичников на стимуляцию вообще. К таким пациенткам в качестве альтернативы короткому протоколу и протоколу с антагонистами ГнРГ было предложено применять особый длинный протокол с короткой фазой десенситизации (7-12 дней). Выводы исследований относительно эффективности такого подхода разошлись диаметрально, но в целом, тем более учитывая доступность твердых альтернатив, в настоящее время практикующие репродуктологи, данный подход не жалуют. Бытует мнение, что этот вариант индукции не может надежно защитить от пагубного действия ЛГ (Fujii S и соавт., 1997г). Несмотря на то, что в группе пациенток с низким фолликулярным резервом было получено значительно большее число ооцитов и потрачено значительно меньшее количество гонадотропинов, повышения частоты имплантации и рождений живого плода отмечено не было (Dirnfeld M и соавт., 1999г; Garcia-Velasco JA и соавт., 2000г).

В качестве резюме к описанию flare-up подхода, можно отметить, что короткий протокол уже скорее исторический, нежели практический вариант индукции и этому есть следующие обоснования:

1. В группе «стандартных» пациенток короткий протокол индукции значительно уступает в эффективности лечения длинному (Tan SL и соавт., 1994г; Daya S и соавт., 2000г).
2. В группе пациенток с избыточным фолликулярным резервом короткий протокол уступает по эффективности и безопасности протоколу с антагонистами ГнРГ
3. И наконец, в группе пациенток с бедным ответом, короткий протокол так и не продемонстрировал более высокой эффективности при сравнении с другими подходами к стимуляции (Shanbhag S и соавт., 2007г).

Иными словами, на сегодняшнем этапе развития репродуктивной медицины, у кроткого протокола попросту не осталось целевой аудитории пациенток.

Режимы введения гонадотропинов в циклах ЭКО с агонистами ГнРГ

Так или иначе, но все варианты протоколов с агонистом ГнРГ предполагают проведение индукции только гонадотропинами. Известно три принципа назначения гонадотропинов для стимуляции суперовуляции:

• Режим фиксированной дозы. Подразумевает подбор дозы индуктора, которая в течение всего протокола останется неизменной, так как обеспечит оптимальный по количеству и приросту фолликулярный ответ. Принято считать, что удачно подобранная доза гонадотропинов, не требующая изменения вверх или вниз- это залог лучшего прогноза лечения. Наиболее часто режим фиксированной дозы гонадотропинов применяется к пациенткам со средним фолликулярным резервом.
• Режим «шаг вверх» (step up). Подразумевает не высокие дозы гонадотропинов в первые дни стимуляции, с возможностью значительного увеличения количества индуктора при регистрации недостаточного фолликулярного ответа. Данный режим обеспечивает максимальный контроль стимуляции с точки зрения профилактики риска развития СГЯ, именно поэтому его чаще всего используется в группе пациенток с ожидаемо избыточным ответом на проводимую стимуляцию. Здесь необходимо отметить, что еще один профилактический с точки зрения риска СГЯ шаг, подразумевающий отсрочку начала стимуляции до 3-6 дня менструального цикла, который довольно часто применяется в протоколах с антагонистами ГнРГ, совершенно однозначно не доступен в длинных протоколах с агонистами ГнРГ, так как каждый следующий за первым день в состоянии десенситизации характеризуется одинаковыми эндокринными характеристиками, не позволяющими рекрутироваться антральным фолликулам, следовательно конкурировать между собой, сокращая численность доступной когорты.
• Режим «шаг вниз» (step down). Прямая противоположность предыдущему подходу. Предполагает относительно высокую дозу индуктора на старте, со снижением вводимой дозы после 3-6 дня введения гонадотропинов. Сверх высокая доза гонадотропинов обеспечивает максимальную численность стимулируемой фолликулярной когорты, что затрудняет использование данного подхода в группе пациенток с избыточным фолликулярным резервом и потенциальным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и, напротив, подходит для индукции овуляции в группе пациенток низкого фолликулярного резерва. Необходимо отметить, что в протоколах с агонистами ГнРГ принцип step down всегда практикуется при регистрации избыточного фолликулярного ответа на проводимую индукцию, так как в такой ситуации остается единственным вариантом профилактики развития СГЯ. При этом в качестве крайнего шага в рамках режима step down предложено вовсе отказываться от введения гонадотропинов в последние дни проведения стимуляции, но с продолжением введения агониста ГнРГ с целью десенситизации и профилактики раннего выброса ЛГ. Данная тактика была названа стимуляцией «накатом» или «coasting». В своих работах авторы (Sher G и соавт., 1995г; Fluker MR и соавт., 1999г) отметили, что такой подход позволяет избежать развитие тяжелого СГЯ. Тем не менее, у данного режима индукции относительно мало сторонников, так как с одной стороны профилактика риска развития СГЯ все же отставляет желать лучшего, с другой стороны на сегодняшний день имеются доказательства о снижении частоты наступления беременности в coasting-циклах индукции.

Потребность в ЛГ циклов индукции с агонистами ГнРГ

Настоящая история прямой индукции овуляции берет свое начало с момента открытия возможности использования мочевых гонадотропинов, как известно в своей основе представляющих равное соотношение обоих гипофизарных гонадотропинов ЛГ и ФСГ (1:1). Долгое время препараты этой серии были единственными доступными средствами подготовки мультифолликулярной когорты в цикле ВРТ, что с одной стороны способствовало формированию убеждения о полноценной индукции, как процесса, возможного только комплексом гонадотропинов, с другой стороны не противоречило принятым представлениям постулированной в научных кругах теории двух клеток, двух гонадотропинов (Fevold и соавт., 1941г; Short и соавт., 1962г)

Все изменилось с момента появлении рекомбинантных гонадотропинов, сначала ФСГ (рФСГ), а потом и ЛГ (рЛГ) и антагонистов ГнРГ. Доступность новых препаратов, предоставила возможность моделировать циклы индукции, изменяя не только количество смеси гонадотропинов, как это было раньше, но и варьируя действующими единицами каждого гонадотропина по отдельности, например, снижая количество введенного ЛГ вплоть до полного отказа от него. Такие возможности привели к спорам об оптимальной тактике и расхождениям в лечебных подходах к индукции яичников (Filicori, 1999г).

Всем хорошо известна роль ЛГ в формировании процессов овуляции, которая невозможна без реализации ЛГ эффектов (Weiss et и соавт., 1992г; Latronico и соват., 1996г; Toledo и соавт., 1996г). С другой стороны детальное рассмотрение клинических ситуаций, где ЛГ вообще отсутствует, либо полностью неактивен, представляет необходимые данные, на примерах объясняющие роль ЛГ и в процессе развития доминирующего фолликула. Так, использование только очищенного или рФСГ пациенткам с гипогонадотропным гипогонадизмом хотя и обеспечивает рост доминирующих фолликулов, но характеризуется значительным снижением частоты наступления беременности, при сопоставлении с пациентками получавшими равновесную смесь ФСГ:ЛГ (Shoham и соавт., 1991г; Schoot и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г; Kousta и соавт., 1996г). Что, безусловно, было связано со снижением эстрогенного насыщения, но не компенсировалось экзогенным добавлением эстрадиола к схеме терапии (Hull и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г), доказывая тот факт, что контрацептивный дефект реализовал свое действие не на уровне процессов трансформации эндометрия. Выходит, некоторая активность ЛГ необходима для нормального развития ооцит-кумулюсного комплекса фолликула.

Большинство клинических исследований, сравнивающих протоколы стимуляции ФСГ+ЛГ с очищенным ФСГ или рФСГ у пациенток в программах ЭКО не выявили необходимости включения ЛГ (в форме ЧМГ или рЛГ) в длинных протоколах с агонистами ГнРГ (Daya и соавт., 1995г; Loumaye и соавт., 1997г). Вероятно, причиной этому фоновая активность ЛГ, сохраняющаяся даже на фоне десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ. Можно предположить, что количество активного ЛГ для обеспечения нормального фолликулогенеза, вероятно, очень низкое (Catt and Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). Однако не исключено, что некоторым нормогонадотропным женщинам после глубокого подавления агонистами ГнРГ могут быть необходимы ЛГ- содержащие препараты. Кроме того, необходимо учитывать, что также как существуют индивидуальные вариации глубины стандартного подавления эндогенной секреции гонадотропинов, существуют и индивидуальные потребности в количестве фонового ЛГ, необходимого для стабилизации процессов фолликулогенеза. Пока нельзя однозначно указывать на действительно оптимальные подходы. По всей видимости, нам еще долго предстоит следить за дискуссиями по этому вопросу. Но, в попытке объективного рассмотрения уже можно предложить следующие тезисы относительно потребности протоколов индукции на фоне агонистов ГнРГ в ЛГ:

• Вероятно, грань достаточного фонового порога ЛГ может быть пройдена в циклах с более глубокой десенситизацией, что может наблюдаться в качестве индивидуального эффекта на агонисты ГнРГ, но наверняка произойдет в циклах с пролонгированной десенситизацией, когда длительность администрации и общие дозы принятого препарата значительно более высокие, например, в процессе супердлинного протокола, а так же у пациенток, приближающихся к закату репродуктивной функции.
• Учитывая клинические наблюдения за циклами индукции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом, а именно сокращение числа и темпов роста фолликулярной когорты, при стимуляции только ФСГ по сравнению со смесью гонадотропинов, можно утверждать, что добавление ЛГ в протокол стимуляции можно обосновать при регистрации неадекватно низкого (как по количеству, так и скорости) фолликулярного ответа на достаточную дозу индуктора
• И самое важное. Выбор гонадотропина в стандартной популяции пациенток не сказывается на результате лечения, следовательно, лечащий доктор вправе добавлять ЛГ содержащие препараты в протокол на свое усмотрение, другими словами опираясь на свой клинический опыт и интуицию, которые могут быть уже сами по себе достаточным обоснованием необходимости использования ЛГ.

Поддержка посттрансферного периода в циклах с агонистами ГнРГ

Известная всем аксиома репродуктивной медицины:
«стимуляция яичников улучшает эффективность ЭКО»,
фактически заставила согласиться еще с одним фактом:
«стимуляция яичников предполагает необходимость гормональной поддержки лютеиновой фазы».
Все дело в том, что в связи с наличием нескольких активных желтых тел лютеиновая фаза индуцированного цикла характеризуется суперфизиологическими концентрациями половых стероидов. Это по принципу отрицательной обратной связи угнетает гонадотропин секреторную активность гипофиза и выливается в сокращение периода функционирования желтых тел, с более ранним и скоротечным снижением их активности, реализуясь в усечение лютеиновой фазы индуцированного цикла на 1-3 дня. Данная особенность стимулированного цикла уже сама по себе значительно снижает эффективность ЭКО, сказываясь на успехе имплантации нормального эмбриона. Появившиеся в практике ЭКО агонисты ГнРГ еще в большей степени обнажили потенциальные проблемы неполноценности лютеиновой фазы, добавив к описанным процессам прямое центральное угнетающее действие агонистов на синтез гонадотропинов (прежде всего ЛГ), в связи с эффектом десенситизации рецепторов гипофиза (Daya S и соавт.,2004г;. Pritts EA и соавт., 2002г; Fatemi HM и соавт., 2007г).

Правильное понимание гармоничного эндокринного статуса лютеиновой фазы между тем подсказывает, что дефект II фазы индуцированного цикла заключается не только в дефиците плазменной концентрации прогестерона, но и эстрадиола, как известно, также жизненно необходимого для нормально развивающееся беременности. Во всяком случае, обязательное восполнение только этих (эстрадиола и прогестерона) двух гормонов в циклах тотальной ЗГТ с переносом эмбрионов, в условиях наведенного или естественного климакса оказалось достаточным для нормальной подготовки эндометрия, имплантации и течения беременности (De Ziegler D и соавт., 1991г; Navot D и соавт., 1986г).
Именно благодаря сбалансированному восполнению прогестерона и эстрадиола в период имплантации эмбриона большую эффективность при пересчете на частоту наступления беременности демонстрируют препараты ХГЧ, как известно реализующие свой положительный эффект через активацию секреторной активности желтых тел. В сравнительных исследованиях терапия ХГЧ продемонстрировала большую эффективность по сравнению с добавлением только лишь прогестерона (Soliman S и соавт., 1994г; Gelbaya TA и соавт., 2008г). С другой стороны возможность использования ХГЧ в посттрансферный период ограничивается риском прогрессирования СГЯ. Что попросту не позволяет применять данный подход в большинстве протоколов индукции.
Именно поэтому, принимая во внимание очевидную несостоятельность лютеиновой фазы индуцированного цикла на фоне агонистов ГнРГ, особенно в условиях глубокой десенситизации длинного и супердлинного протоколов, возникает потребность добавления, как прогестерона, так и эстрадиола. К слову необходимо отметить, некоторые сравнительные исследования, взвешивающие эффективность монотерапии прогестероном и комплексной прогестерон-эстрогеновой терапии в циклах с агонистами ГнРГ, также продемонстрировали более высокие показатели частоты наступления беременности (40% против 26 %) и имплантации, а также сравнительно низкие показатели потери беременности в группе комплексного подхода (Farhi J и соавт., 2000г; Gorkemli H и соавт., 2004г; Daya S и соавт., 2004г).

Что касается продолжительности заместительной терапии, то в этом вопросе пока нет единого мнения. С позиции понимания логики негативного действия всех аспектов провидимой индукции, патологические звенья разрываются в тот момент, когда плодное яйцо начинает синтезировать ХГЧ в периферическую кровь в объеме, способном активировать преждевременно угасающие желтые тела, то есть с момента определения беременности. Proctor Al и соавт., 2006г, в своем исследовании подтверждают, что такой подход хотя и характеризуется ростом потерь беременности на более ранних сроках, но ни как не сказывается на самом главном показателе- частоте рождения живого плода.

Агонист ГнРГ, как альтернативный триггер в циклах с антагонистами ГнРГ

Расшифровка арии агонистов ГнРГ с осознанием неизбежности первичного flare-up эффекта заставила исследователей не только обходить его, наслаивая на КОК или лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла в длинном протоколе, но и использовать необычную особенность в лечебных целях. Именно так родилась, в общем-то, не плохая идея практического применения короткого протокола ЭКО. Но, как водится, на этом не остановились пытливые умы. Оказалось, что агонисты ГнРГ, благодаря своему быстрому активирующему действию на выработку гонадотропинов и прежде всего ЛГ (здесь это особенно важно) могут быть использованы для триггирования фолликулов вместо привычного ХГЧ (Emperaire JC м соавт., 1991г; Lanzone A и соавт., 1994г), в идеале моделируя лечебный цикл по подобию естественного. Однако теоретические выкладки были не надежными. И первый анализ опыта использования такой тактики оказался провальным (Breckwoldt M и соавт., 1974; Crosignani PG и соавт., 1975).
А уже в скором времени агонисты ГнРГ нашли свое применение в ЭКО, как средство для десенситизации гипофиза и долгие десятилетия оставались единственными препаратами, используемыми с этой цель. Что отвлекло внимание исследователей от темы их использования в качестве триггера окончательного созревания фолликулов, так как препарат, применяемый для подавления гипофиза не может быть назначен с противоположной целью в этом же цикле ВРТ.

Настоящий интерес к теме альтернативного триггера проявился с момента широкого распространения и практической доступности антагонистов ГнРГ. А более методичный подход все же дал свои плоды.
В целом на данный момент проведено большое количество исследований, затрагивающих тему применения агониста ГнРГ в качестве триггера фолликулов (Lanzone A и соавт., 1989г; Imoedemhe D исоавт.,1991г; Gonen Y и соавт., 1990г; Itskovitz J и соавт., 1991г; Kulikowski M и соавт., 1995г; Griesinger G и соавт., 2006г; Engmann L и соавт., 2008г). И несмотря на то, что мнения исследователей в этом вопросе часто не совпадают, некоторые тезисы все же были постулированы:

• применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции характеризуется уменьшением риска прогрессирования СГЯ до средней и тяжелой степени (Itskovitz-Eldor J и соавт., 2000г; Engmann L и соавт., 2008г).
• применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции позволяет получить адекватное (Fauser BC и соавт., 2002г), хотя возможно и сравнительно меньшее количество ооцитов и эмбрионов хорошего качества.
• применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции характеризуется снижением частоты наступления беременности в свежем цикле в связи с нарушением эндокринных характеристик лютеиновой фазы. Это заставляет корректировать поддержку посттрансферного периода, добавляя препараты эстрогенов (Engmann L и соавт., 2008г) и/или ХГЧ, или отказываться от переноса эмбрионов в цикле получения ооцитов, с криоконсервацией и последующим их использованием (Griesinger G и соавт., 2006г).

Признание описанных особенностей не позволило внедрить практику использования агониста ГнРГ в качестве триггера в общей популяции пациенток, оставив за этой тактикой только группу, демонстрирующих избыточный фолликулярный ответ на проводимую индукцию и угрожаемых по развитию СГЯ пациенток.

Здоровье матери и ребенка

Агонисты ГнРГ традиционно считаются относительно безопасными препаратами, основные возможные негативные эффекты, которых проявляются опосредовано через состояние наведенной гипоэстрогении. Именно падение сывороточной концентрации эстрадиола и объясняет наиболее частые нежелательные системные проявления агонистов ГнРГ:

• приливы
• сухость влагалища
• снижение либидо
• выпадение волос
• уменьшение размера груди
• эмоциональная лабильность
• снижение минеральной плотности костной ткани, так же вероятно по принципу постменопаузального остеопороза

Те основные негативные проявления, которые проходят после прекращения биологического действия введенного препарата.

Однако вопрос возможного тератогенного эффекта все еще нуждается в детальном рассмотрении. Понимая, что рычаг приложения агонистов ГнРГ находится в глубоких центральных нейро-эндокринных структурах головного мозга, не сложно предположить, что применение его может оказать пагубное воздействие на развивающийся эмбрион. Тем более памятуя, что активность введенного агониста ГнРГ зачастую имеют длительный шлейфовый характер, захватывающий первые недели беременности. Но, к счастью, проведенные в этом вопросе исследования, хотя и согласились с фактом плацентарной передачи агониста ГнРГ к плоду, не выявили тератогенных проявлений у приматов (Sopelak VM и соавт., 1987г; Brogden RN и соавт., 1990г). Так же не зафиксировано негативных последствий на здоровье человеческого потомства, после непреднамеренного ведения агонистов ГнРГ в течение первых недель беременности (Golan A и соавт., 1990г; Dicker D и соавт., 1989г; Weissman A и соавт., 1993г). Однако, когда речь идет о здоровье рожденных детей, нам не стоит забывать о рисках, пусть даже недоказанных, пусть даже чисто теоретических. Во всяком случае, при наличии возможности выбора, наверное, все же стоит отдавать предпочтение коротко действующим дейли- препаратам. Тем более, что имеются работы, демонстрирующие некоторые особенности в поведении детей, в частности синдрома дефицита внимания и гиперактивности, после случайной длительной десенситизации гипофиза в течение раннего срока беременности (Lahat E и соавт., 1999г).

Заключение

Абстрагировавшись от сухой медицинской лирики, альтернативно резюмируя данное обсуждение, агонисты ГнРГ можно сравнить с «хорошей дорогой». Как известно, дорога зачастую бывает непредсказуемой. Неожиданные повороты, выбоины, гололед, светофоры, скоростной контроль, те неприятные ассоциации, которые неизбежно всплывают при упоминании этого понятия. С появлением гонадотропинов мы научились неплохо ездить, грамотно выбирать транспортное средство из гаража доступных препаратов и управлять скоростью. Но, как известно, плохая дорога способна перечеркнуть все, на ней можно не только растерять большинство преимущество, но и вовсе не доехать до пункта назначения. Важнейшее качество агонистов ГнРГ то, что практически любую дорогу они делают понятной, свободной и комфортной, такой, куда не пускают черных кошек, а ветерок всегда в спину. Кроме того они в известной степени допускают выбирать тип покрытия и прокладывать свой маршрут. Конечно же, и здесь имеются свои недостатки, так процесс может оказаться несколько более длинным, на его преодоление будет израсходовано значительно больше моральных и финансовых средств, а кому-то и вовсе не по пути. Но, в конечном счете, уже давно уставший странник имеет самые большие шансы достичь своей цели, а не просто двигаться по кольцевой или совершить очередной рейс в никуда. Именно поэтому, в основных своих характеристиках агонисты ГнРГ объединили все преимущества хорошей дороги.