Блокаторы дофа рецепторов и холиномиметики препараты. Средства, действующие на н-холинорецепторы
Эзофагит – это заболевание, при котором возникает воспалительный процесс на слизистой оболочке пищевода. Оно начинается на слизистой пищевода, затем может продолжиться в более глубоких слоях. Среди всех болезней пищевода оно самое распространенное. Истории болезни эзофагита могут быть самые разные.
Причины заболевания
- Различные повреждения механического характера слизистой оболочки.
- Инфекционные заболевания (дифтерия, грипп, грибковые поражения).
- Гастрит.
- Заброс в пищевод желудочного сока.
- Аллергическая реакция.
- Ожог пищевода.
Классификация эзофагитов
По характеру воспалительного процесса:
- катаральный;
- отечный;
- геморрагический;
- эрозивный;
- эксфолиативный;
- флегманозный;
- некротический.
Клиника эзофагита различна, в соответствии с течением болезни. Чаще всего встречаются катаральный и отечный эзофагит. При них наблюдаются покраснение и отек слизистой. Эрозивный эзофагит начинается при химических или тепловых поражениях пищевода, а также при инфекционных заболеваниях. Некротическая форма появляется в тяжелых случаях. При геморрагическом эзофагите наблюдается кровоизлияние. Флегмона пищевода появляется при попадании в пищевод инородного тела.
Острые эзофагиты поражают:
- слизистую оболочку без эрозий;
- по всей толщине слизистой с некрозом и язвами;
- подслизистые слои с глубокими дефектами и возможной перфорацией и кровотечением.
По классификации Савари и Миллера, хронический эзофагит по поражению слизистой делится на 4 степени:
- покраснение в дистальных отделах без эрозий;
- небольшие поражения слизистой;
- слитие эрозий друг с другом;
- язвенное поражение и стеноз.
Симптомы
При катаральной форме возможна большая чувствительность к сильно горячей или холодной пище. И больше никаких симптомов может не быть. При более тяжелом течении наблюдаются сильная боль, которая может отдавать в шею и спину, расстройство функции глотания, изжога, повышенное слюноотделение. При очень тяжелом течении болезни может быть рвота кровью вплоть до шокового состояния. Многих пациентов при этом интересует вопрос, как долго лечится эзофагит? Тяжелое течение переходит в стадию ремиссии через неделю. Без правильного лечения на заживших дефектах пищевода могут образоваться стеноз и рубцы.
К симптомам хронического эзофагита относят боль умеренно выраженную, изжогу, трыжку воздухом (горьким и кислым с желчью), нарушение функции дыхания, ларингоспазм и кариес. Присоединиться могут и такие заболевания, как пневмония и бронхиальная астма. Лечится ли эзофагит у детей? У новорожденных детей недостаточность сфинктера пищевода диагностируют по срыгиванию, которое повторяется многократно после кормления.
Осложнения эзофагита:
- грубое рубцевание и укорочение пищевода;
- плохо проходит пища в желудок, в результате чего теряется масса тела;
- перфорация пищевода, при нем необходимо хирургическое лечение;
- метаплазия-перерождение эпителия.
Методы диагностики
- Эзофагоскопия - эндоскопическое обследование пищевода. Проводится не раньше, чем через неделю после начала проявления клинической картины эзофагита. Могут взять для гистологического исследования эндоскопическую биопсию.
- Рентгенография пищевода. Показывает отеки, изменения контуров и язвы пищевода.
- Эзофагоманометрия. Она помогает выявить нарушения моторной функции.
Лечение острого эзофагита
Как лечить эзофагит? Довольно частый вопрос. Ответ на него зависит от многих факторов.
- Если он возник при химическом ожоге, то в срочном порядке промывают желудок для удаления повреждающего вещества.
- При легком течении эзофагита показан голод на несколько дней.
- Медикаментозное лечение: антациды и препараты группы фамотидина.
- Когда разрешено питание, исключают такие продукты, которые раздражающе действуют на слизистую: кофе, алкоголь, жирная и острая еда.
- Исключить курение.
Как лечить эзофагит пищевода при тяжелой форме заболевания?
- Обволакивающие и гелевые антацидные препараты.
- Инфузионная терапия дезинтокационными растворами.
- Антибиотики.
Если поставлен диагноз язвенный эзофагит, то при болях показаны обезболивающие медикаменты и категорически запрещено промывать желудок. Если не помогает лечение антибиотиками, то прибегают к хирургической санации.
Как вылечить эзофагит? Самое главное в лечении это назначение диеты, в которой предусмотрено:
- употребление протертой теплой пищи;
- носить свободную одежду, которая не сильно затягивает талию;
- исключить: жаренные, острые, жирные, алкогольсодержащие и газированные продукты, а также блюда, в которых находится много клетчатки;
- нельзя принимать такие медикаменты: транквилизаторы, теофиллин, простагландины и успокаивающие препараты;
- рекомендуется спать с приподнятым изголовьем.
Медикаментозное лечение при хроническом эзофагите. Схема лечения эзофагита
- блокаторы дофа-рецепторов и холиномиметики;
- ингибиторы протоновой помпы;
- блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов;
- гелевые антациды с анестетиками.
Питание при эзофагите:
- кисломолочные продукты;
- отварное или запеченное мясо;
- каши;
- яйца;
- хлеб без дрожжей, сухарики;
- желательно употреблять фрукты и овощи в запеченном виде.
Физиотерапевтическое лечение
- Амплипульстерапия.
- При болях назначают электрофарез.
- Грязелечение.
- Бальнеотерапия.
Физиотерапия при тяжелых стадиях эзофагита противопоказана. Хирургическое лечение может поводиться по показаниям: пластика и резекция пищевода.
Можно ли вылечить эзофагит? Прогноз заболевания
В том случае, если нет осложнений, например, кровотечения, стеноза, воспаления средостения, перфорации и других, значит прогноз благоприятный. При лечении эзофагита пищевода нужно всегда соблюдать режим питания и вести благоприятный образ жизни.
Профилактика: как вылечить эзофагит навсегда?
Необходимо периодически проходить обследование у гастроэнтеролога, а по показаниям принимать лечение. Также в период ремиссии рекомендуют посетить санатории.
Иногда случается так, что у некоторых людей возникает достаточно неприятная патология органов ЖКТ. Она заключается в том, что мышечное кольцо между пищеводом и желудком (кардиальный или верхний сфинктер) теряет свою былую эластичность, растягивается, и не может нормально сомкнуться. Последствиями данной проблемы становится возможность обратного перехода (заброса) содержимого основного пищеварительного органа непосредственно в пищеводный канал. В результате этого у человека развивается болезнь рефлюкс эзофагит недостаточность кардии. Этот недуг не только неприятен, но в некоторых случаях, особенно при отсутствии своевременного адекватного лечения, и опасен.
Провоцирующие причины
Самый первый негативный фактор, вызывающий в пищеводе человека гастроэзофагеальную болезнь, считается попадание в пищеварительный канал желудочного сока, имеющего агрессивную, кислую среду. Такой патологический процесс возникает только лишь в том случае, когда имеется недостаточность кардии (слабость мышечного сфинктера). Она обычно развивается в том случае, когда в области диафрагмы появляется грыжа, поэтому все пациенты, имеющие в анамнезе это заболевание, относятся к основной группе риска по этому заболеванию. Помимо вышеназванной причины, спровоцировать возникновение рефлюкс-эзофагита могут следующие факторы:
- бесконтрольный прием сердечных, снотворных и успокоительных средств, значительно снижающих тонус сфинктера;
- оперативные вмешательства на диафрагме. Большее влияние в этом случае оказывают гастрэктомия и резекция желудка;
- ЯБЖ и ДПК;
- ожирение;
- сидячая работа и малоактивный образ жизни;
- пагубные привычки (злоупотребление спиртосодержащими напитками и курение);
- нарушения режима питания.
Люди, имеющие такие привычки, и ведущие нездоровый образ жизни, также относятся к группе риска по развитию патологии. В первую очередь у них возникает катаральный рефлюкс эзофагит.
Данная форма заболевания является поверхностной и проще всего поддается полному излечению, но возможно это только в том случае, когда обращение к специалисту было своевременным и все лечебные мероприятия проведены адекватно.
Основные стадии развития и признаки недуга
Многочисленные медицинские исследования показали, что развитие такого заболевания, как рефлюкс-эзофагит, проходит через 4 основные степени. Каждая из них характеризуется своей, увеличивающейся, тяжестью течения, и становящейся более яркой симптоматикой. В медицинской практике выделяют следующие стадии заболевания:
- I характеризуется тем, что в дистальном отделе пищеводной трубки появляются отдельные эрозии. Рефлюкс-эзофагит 1 степени протекает практически бессимптомно, и обнаруживается в это время по большей части практически случайно;
- II стадия развития ГЭРБ выражается тем, что эрозивные дефекты начинают сливаться между собой. Они еще не захватывают всю поверхность слизистой, но их диаметр уже достигает 5 мм и более. Симптоматика становится более явной. Пациент после любого приема пищи начинает ощущать изжогу;
- III степень проявляется наличием на стенках пищевода первичных, только начинающих сливаться язвочек. Специфические признаки заболевания очень яркие и не зависят от еды;
- IV – хроническая стадия патологии с масштабным язвенным поражением и развивающийся стеноз. Симптомы (изжога, боли, кислая отрыжка и т. д.) появляются в любое время суток.
Каждая последующая стадия отличается усилением негативных признаков. Основные из них специалисты рекомендуют знать любому человеку. Это поможет не пропустить начало заболевания и, своевременно обратившись к гастроэнтерологу, достигнуть полного выздоровления.
Симптоматика болезни
Патологические повреждения пищевода начинают возникать в дистальном его отделе, так как он находится в непосредственной близости с желудком и получает больше всего его кислого агрессивного содержимого. Именно поэтому специалисты советуют изучить негативные признаки, которые несет в себе дистальный катаральный тип патологии. Это поможет не пропустить заболевание и начать своевременное лечение. К основным симптомам этой патологии относятся:
- какие бывают методы обследования пищевода
- появление во время еды или после нее кислой отрыжки и изжоги;
- часто возникающее состояние подташнивания;
- изредка тошнота сменяется рвотным позывом, после которого наступает значительное облегчение;
- в желудке появляются болезненные ощущения, связанные с приемом пищи.
Помимо этой специфической желудочной симптоматики, заболевший человек может ощущать ушную боль, возникающую во время глотания, также у него осипает голос, появляется хронический кашель и кариес из-за попадания в ротовую полость соляной кислоты. Признаки пищеводного характера всегда усиливаются после употребления алкоголя или газировки, приема пищи и в лежачем положении.
Методы диагностики и лечения заболевания
Для постановки точного диагноза, включающего в себя как форму, так и стадию недуга, лечащему врачу необходимо собрать анамнез пациента и провести полное обследование его пищевода. Самое большое количество информации о времени начала заболевания и присутствующей клинической симптоматике специалист получает из личной беседы с больным человеком. Далее, для выявления точного диагноза, наступает время проведения инструментального исследования:
- замер уровня кислотности с помощью специального зонда;
- эндоскопияи и эзофагоскопия;
- рентгенографическое обследование брюшной полости.
Благодаря этим методам диагностики достаточно легко обнаружить любую форму эзофагита кроме дистальной. Она выявляется только лишь при фиброгастроскопическом исследовании, так как повреждения слизистой пищеводного канала при ней еще практически незаметны, да и специфическая симптоматика отсутствует.
Основные лечебные мероприятия
Катаральный эзофагит в обязательном порядке должен лечиться с учетом таких данных, как степень выраженности в слизистой изменений морфологического характера и клинического течения недуга.
Все терапевтические мероприятия проводятся только в сопровождении специальной диеты, в которой исключены какие-либо повреждающие слизистую факторы. Благодаря такой коррекции питания органы пищеварения могут работать в облегченном режиме, что помогает в лечении и способствует скорейшему выздоровлению пациента.
Медикаментозная терапия этой патологии включает в себя назначение пациенту следующих форм лекарственных средств:
- противогрибковые и обволакивающие препараты, позволяющие обеспечить безопасность слизистой и уничтожить повреждающие ее патогенные микроорганизмы;
- спазмолитики для снятия болевого синдрома и спазмов;
- холиномиметики и блокаторы дофа-рецепторов, ускоряющие продвижение перевариваемой пищи и усиливающие тонус кардии;
- антациды, нормализующие уровень кислотности.
Неплохо при лечении этого заболевания зарекомендовала себя и физиотерапия. Болезненные ощущения эффективно снимаются электрофорезом. Помогают и бальнеотерапия, а также грязелечение. А вот операция при эзофагите может быть назначена только в том случае, когда возникает такое тяжелое осложнение болезни, как сужение пищевода, не поддающееся дилатации.
Данная патология (рефлюкс-эзофагит) достаточно легко излечивается. Но любой человек может избежать посещений врача и приема лекарственных препаратов, зачастую вызывающих побочные эффекты, если не допустит возникновения провоцирующей заболевание причины. Для этого ничего сложного делать не нужно. Достаточно начать вести здоровый образ жизни, искоренить вредные привычки и откорректировать свое питание. Это значительно снизит риск развития достаточно неприятной патологии органов ЖКТ – дистального эзофагита.
Прокинетики - лекарственные препараты - стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта .
Группа прокинетиков
В отечественной гастроэнтерологической литературе отсутствует единый общепризнанный список прокинетиков. Разные гастроэнтерологи по-разному очерчивают круг лекарств-прокинетиков. Многие из прокинетиков также могут быть включены в состав других групп (противорвотные, противодиарейные и даже антибиотики). В «теоретическом» (научном) плане анализа группы прокинетиков важно, что на российском рынке присутствует лишь меньшая часть существующих в мире прокинетиков. Однако для практической медицины это не имеет значения. Не зарегистрированные сегодня в России прокинетики либо запрещены (например, FDA в США), либо не обладают преимуществами перед разрешенными.
Для российского пациента интерес представляют только два типа прокинетиков: с действующим веществом домперидон
(мотилиум, мотилак и др.) и с действующим веществом итоприд
(ганатон и итомед), а также тримебутин , миотропный спазмолитик , относимый часто к прокинетикам (Алексеева Е.В. и др.). Распространенный ранее прокинетик (церукал, реглан и др.) считается устаревшим из-за большого числа побочных эффектов. Близкий по фармацевтическим свойствам к метоклопрамиду бромоприд (бимарал) по тем же причинам уже несколько лет в РФ не продается (в США запрещён). Считавшийся ранее перспективным цизаприд (координакс и др.) в 2000 году запрещен и в США, и в РФ. 
Другие группы препаратов: агонисты 5-НТ1-рецепторов (буспирон , суматриптан), улучшающие аккомодацию желудка после приёма пищи, мотилиноподобный пептид грелин (агонист грелиновых рецепторов), аналог гонадотропин-рилизинг гормона леупролид, агонисты каппа-рецепторов (федотоцин , азимадолин), снижающие висцеральную чувствительность, и другие находятся на стадии клинического изучения (Ивашкин В.Т. и др.), агонист 5-HT 1 и 5-HT 4 и антагонист 5-HT 2 рецепторов цинитаприд , имеющий регистрацию в Испании, но не имеющий в России и США.
К перспективным и экспериментальным прокинетикам, но не имеющим пока регистрацию в России, США и Евросоюзе можно отнести:
- антагонист мускариновых М1 и М2 рецепторов, а также ингибитор ацетилхолинэстеразы акотиамид (Маев И.В. и др.)
- агонисты ГАМК B -рецепторов (англ. GABA B R) арбаклофен и лезогаберан (Шептулин А.А.)
- антагонист метаботропного рецептора глутамата-5 (mGluR 5) мавоглурант (Шептулин А.А.)
- антагонист рецепторов холецистокинина (CCK-A-рецепторов) локсиглумид (Шептулин А.А. и др. , Титгат Г.).
Торговые наименования прокинетиков
Прокинетики - антагонисты дофаминовых рецепторов
Антагонисты дофаминовых рецепторов, блокируют D 2 –дофаминовые рецепторы и, тем самым, оказывают стимулирующее моторную функцию желудка и противорвотное действия. К антагонистам D 2 –дофаминовых рецепторов относятся: метоклопрамид, бромоприд, домперидон, диметпрамид. Также антагонистом D 2 –дофаминовых рецепторов является итоприд, но он, кроме того, является ингибитором ацелинхолина и, поэтому, часто в группе антагонистов дофаминовых рецепторов не рассматривается.
Широко известные прокинетики церукал и реглан (активное вещество метоклопрамид), менее известный бимарал (бромоприд) относятся к прокинетикам первого поколения. 
Домперидон является прокинетиком II поколения и он, в отличие от метоклопрамида (и бромоприда), не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает свойственных метоклопрамиду экстрапирамидальных расстройств: спазм лицевой мускулатуры, тризм, ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи, спазм экстраокулярных мышц, спастическая кривошея, опистотонус, мышечный гипертонус и т.п. Также, в отличие от метоклопрамида, домперидон не является причиной паркинсонизма: гиперкинеза, мышечной ригидности. При приёме домперидона встречаются реже и в меньшей степени выражены такие побочные эффекты метоклопрамида, как сонливость, утомляемость, усталость, слабость, головные боли, повышенная тревожность, растерянность, шум в ушах. Поэтому домперидон является более предпочтительным прокинетиком, чем метоклопрамид
.
Прокинетики - антагонисты дофаминовых рецепторов применяются при терапии ГЭРБ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсии, ахалазии пищевода, диабетического гастропареза, послеоперационных парезах кишечника, дискенизии желчевыводящих путей и метеоризме. 
Прокинетики из этой группы также применяют при тошноте и рвоте по причине нарушения диеты, инфекционных заболеваний, раннего токсикоза беременных, болезней почек и печени, инфаркта миокарда, черепно-мозговой травмы, наркоза, лучевой терапии, в качестве профилактики рвоты перед эндоскопией и рентгеноконтрастными исследованиями. Антагонисты дофаминовых рецепторов не действуют на рвоту по причинам вестибулярного характера. По фармакологическому указателю прокинетики–антагонисты дофаминовых рецепторов относятся к группе «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства». По АТХ - к группе A03FA «Стимуляторы моторики ЖКТ».
Нейролептики - антагонисты дофаминовых D2-рецепторов со свойствами прокинетиков
Некоторые нейролептики, в частности, сульпирид и левосульпирид , оказывают прокинетическое действие на органы пищеварительной системы, поэтому при рассмотрении гастроэнтерологических проблем их относят к прокинетикам, обладающим противорвотным эффектом, активирующим проксимальные отделы кишечника (Саблин О.А. , Riezzo G. et al.). Сульпирид в течение длительного времени широко используется в гастроэнтерологии в связи с выраженной прокинетической активностью, реализуемой за счет «регулирующего» влияния на центральную нервную систему. Являясь селективным антагонистом дофаминовых рецепторов, он обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании с некоторым стимулирующим и антидепрессивным действием (Маев И.В. и др.). По фармакологическому указателю сульпирид и левосульпирид относятся к группе «Нейролептики», по АТХ - к подгуппе «N05AL Бензамиды» группы «N05A Антипсихотические препараты ».
Агонисты ацетилхолина - стимуляторы перистальтики кишечника
Препараты этой группы чаще всего только частично относят к прокинетикам, хотя все они, обладают прокинетическими свойствами. В России из препаратов этой группы наиболее известен координакс. Однако его активное вещество, цизаприд, являясь холиномиметиком, может вызвать развитие синдрома удлиненного интервала Q-T и, как следствие, жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Поэтому, хотя он и обладает наилучшими прокинетическими свойствами среди лекарств свой группы, цизаприд в настоящее время не рекомендуется для применения
и имевшиеся разрешения на его использование отозваны. В ряде стран СНГ зарегистрирован близкий по механизму действия к цизаприду мозаприд . В отличие от цизаприда, мозаприд 
оказывает незначительное влияние на активность каналов калия, и, поэтому, имеет меньший риск в отношении нарушений сердечного ритма. К этой группе также относятся: М-холиномиметик отечественной разработки ацеклидин (был разрешён к применению в СССР), обратимые ингибиторы холинэстеразы (физиостигмин, дистигмина бромид, галантамин, неостигмина моносульфат, пиридостигмина бромид), тегасерод и прукалоприд .
Тегасерод и прукалоприд, являющиеся энтерокинетиками (прокинетиками, селективно воздействующими на кишечник), недавно в рамках АТХ перенесены из раздела «A03 Препараты для лечения функциональных расстройств ЖКТ » в раздел «A06 Слабительные »
Прокинетики - агонисты мотилиновых рецепторов
Гормон мотилин вырабатывается в желудке и двенадцатиперстной кишке , способствует повышению давления нижнего пищеводного сфинктера и повышает амплитуду перистальтики антральной части желудка, стимулируя его опорожнение. Эритромицин (а также другие макролиды: азитромицин , кларитромицин , атилмотин), взаимодействуют с рецепторами мотилина , имитируя действие физиологического регулятора гастродуоденального мигрирующего моторного комплекса . Эритромицин может вызывать мощные перистальтические сокращения, подобные таковым мигрирующего моторного комплекса, ускоряя опорожнение желудка от жидкой и твердой пищи, эритромицин увеличивает скорость эвакуации из желудка при ряде патологических состояний, в частности при гастропарезе у диабетиков и больных с прогрессирующей системной склеродермией, сокращает время транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки . Однако на моторику пищевода он практически не влияет и, поэтому, не применяется при лечении ГЭРБ (Маев И.В. и др.). Однако эритромицин при приеме в течение месяца и больше в два раза повышает риск смертности, ассоциированной с нарушением сердечной проводимости и, поэтому, не рассматривается, как перспективный прокинетик.
Профессиональные медицинские статьи, затрагивающие вопросы применения прокинетиков при лечении заболеваний ЖКТ:
.
На сайте в каталоге литературы имеется раздел «Прокинетики », содержащий ссылки на статьи, посвященные применению прокинетиков при лечении заболеваний органов ЖКТ.
(М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ИЛИ М-ХОЛИНОЛИТИКИ, ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ АТРОПИНА - это средства, блокирующие М-холинорецепторы. Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является АТРОПИН - отсюда и группа носит название атропиноподобные средства. М-холиноблокаторы блокируют периферические Мхолинорецепторы, находящиеся на мембране эффекторных клеток у окончаний постганглионарных холинергических волокон, то есть блокируют ПАРАСИМПАТИЧЕСКУЮ, холинергическую иннервацию. Блокируя преимущественно мускариновые эффекты ацетилхолина, действие атропина на вегетативные ганглии и на нервно-мышечные синапсы не распространяется.
Большинство атропиноподобных средств блокирует М-холинорецепторы в ЦНС.
М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является АТРОПИН (Atropini sulfas; таблетки 0, 0005; ампулы 0, 1% - 1 мл; 1% глазная мазь).
АТРОПИН - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Атропин и близкие ему алкалоиды содержатся в ряде растений:
Красавке (Atropa belladonna);
Белене (Hyoscyamus niger);
Дурмане (Datura stramonium).
Атропин в настоящее время получен синтетически, то есть химическим путем. Название Atropa Belladonna парадоксально, поскольку термин "Atropos" означает "три судьбы, ведущие к бесславному окончанию жизни", а "Belladonna" - "очаровательная женщина" (donna - женщина, Bella - женское имя в романских языках). Данный термин обусловлен тем, что экстракт из этого растения, закапываемый красавицами Венецианского двора в глаза, придавал им "сияние" - расширял зрачки.
Механизм действия атропина и других средств данной группы заключается в том, что, блокируя М-холинорецепторы, конкурируя с ацетилхолином, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора.
На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина препараты не действуют. Ацетилхолин выделяется, но с рецепторами не взаимодействует, так как атропин имеет большее сродство (аффинитет) к рецептору. Атропин, как и все М-холиноблокаторы, уменьшает или устраняет эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, АХЭ средств, М-холиномиметиков). В частности, атропин снижает эффекты раздражения n. vagus. Антагонизм между ацетилхолином и атропином носит конкурентный характер, поэтому при повышении концентрации ацетилхолина действие атропина в точке приложения мускарина устраняется.
ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА
1. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства. Блокируя М-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатических нервов на гладкомышечные органы. Снижается тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочеточников, мочевого пузыря.
2. Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Разберем эффекты влияния атропина на глаз:
а) при введении атропина, особенно при его местном применении, вследствии блока М-холинорецепторов круговой мышцы радужки, отмечается расширение зрачка - мидриаз. Мидриаз усиливается также в результате сохранения симпатической иннервации m. dilatator pupillae. Поэтому атропин на глаз в этом плане действует долго - до 7 дней;
б) под влиянием атропина утрачивает тонус цилиарная мышца, она уплощается, что сопровождается натяжением цинновой связки, поддерживающей хрусталик. В результате хрусталик также уплощается, а фокусное расстояние такой линзы удлиняется. Хрусталик устанавливает зрение на дальнюю точку видения, поэтому близлежащие предметы больным четко не воспринимаются. Поскольку сфинктер находится в состоянии паралича, он не способен суживать зрачок при рассматривании близлежащих предметов и при ярком свете возникает фотофобия (светобоязнь). Это состояние получило название ПАРАЛИЧА АККОМОДАЦИИ или ЦИКЛОПЛЕГИИ. Таким образом, атропин является и МИДРИАТИКОМ и ЦИКЛОПЛЕГИКОМ. Местное применение 1% раствора атропина вызывает максимальный мидриатический эффект в течение 30-40 минут, а полное восстановление функции происходит в среднем через 3-4 дня (иногда до 7-10 дней). Паралич аккомодации наступает через 1-3 часа и длится до 8-12 дней (примерно 7 дней);
в) расслабление цилиарной мышцы и смещение хрусталика в переднюю камеру глаза сопровождается нарушением оттока внутриглазной жидкости из передней камеры. В связи с этим атропин или не изменяет внутриглазного давления у здоровых лиц, или же у лиц с неглубокой передней камерой и у больных узкоугольной глаукомой оно может даже повыситься, то есть привести к обострению приступа глаукомы.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА В ОФТАЛЬМОЛОГИИ
1) В офтальмологии атропин используют как мидриатик для того, чтобы вызвать циклоплегию (паралич аккомодации). Мидриаз необходим при исследовании глазного дна и при лечении больных с иритами, иридоциклитами и кератитами. В последнем случае атропин используют как средство иммобилизации, способствующее функциональному покою глаза.
2) Для определения истинной преломляющей способности хрусталика при подборе очков.
3) Атропин является средством выбора, если необходимо получить максимальную циклоплегию (паралич аккомодации), например, при коррекции аккомодационного косоглазия.
3. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ. Атропин снижает тонус и двигательную активность (перистальтику) всех отделов ЖКТ. Атропин уменьшает также перистальтику мочеточников и дна мочевого пузыря. Кроме того, атропин расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и бронхиол. В отношении желчевыводящих путей спазмолитическое действие атропина слабое. Следует подчеркнуть, что спазмолитическое действие атропина особенно выражено на фоне предшествующего спазма. Таким образом, атропин обладает спазмолитическим эффектом, то есть атропин выступает в этом случае как СПАЗМОЛИТИК. И только в этом смысле атропин может выступать как "обезболивающее" средство.
4. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ. Атропин резко ослабляет секрецию всех желез внешней секреции, за исключением молочных. При этом атропин блокирует секрецию жидкой водянистой слюны, вызываемую стимуляцией парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, возникает сухость во рту. Снижается слезоотделение. Атропин снижает объем и общую кислотность желудочного сока. При этом угнетение, ослабление секреции указанных желез может быть вплоть до полного их выключения. Атропин снижает секретарную функцию желез в полостях носа, рта, глотки и бронхах. Секрет бронхиальных желез становится вязким. Атропин даже в малых дозах ингибирует секрецию ПОТОВЫХ ЖЕЛЕЗ.
5. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ. Атропин, выводя сердце из под контроля n. vagus, вызывает ТАХИКАРДИЮ, то есть повышает частоту сердечных сокращений. Кроме того, атропин способствует облегчению проведения импульса в проводящей системе сердца, в частности в AV-узле и по предсердно-желудочковому пучку в целом. Эти эффекты мало выражены у лиц пожилого возраста, так как в терапевтических дозах атропин не оказывает существенного действия на периферические кровеносные сосуды, у них снижен тонус n. vagus. На кровеносные сосуды в терапевтических дозах атропин существенного действия не оказывает.
6. ВЛИЯНИЕ АТРОПИНА НА ЦНС. В терапевтических дозах атропин не оказывает влияния на ЦНС. В токсических же дозах атропин резко возбуждает нейроны коры головного мозга, вызывая двигательное и речевое возбуждение, доходящее до мании, делирия и галлюцинации. Возникает, так называемый, "атропиновый психоз", ведущий далее к снижению функций и развитию комы. Ему свойственны также стимулирующее влияние на центр дыхания, но при повышении дозы может возникнуть угнетение дыхания.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АТРОПИНА (кроме офтальмологических)
1) Как средство скорой помощи при:
а) кишечных
б) почечных
в) печеночных коликах.
2) При спазмах бронхов (см. адреномиметики).
3) В комплексной терапии больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (уменьшает тонус и секрецию желез). Используется только в комплексе терапевтических мероприятий, так как секрецию снижает лишь в больших дозах.
4) Как средство пренедикации в анестезиологической практике атропин используется широко перед операцией. Как средство медикаментозной подготовки больного к операции атропин используют потому, что он обладает способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез.
Как известно, многие средства для наркоза (эфир в частности) являются сильными раздражителями слизистых. Кроме того, блокируя М-холинорецепторы сердца (так называемое ваголитическое действие), атропин предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, в том числе возможность его рефлекторной остановки.
Применяя атропин и снижая секрецию указанных желез, профилактируют развитие воспалительных послеоперационных осложнений в легких. Отсюда понятно значение факта, которому придают врачи-реаниматологи, когда говорят о полноценной возможности "раздышать" больного.
5) Атропин используется в кардиологии. М-холиноблокирующее действие его на сердце благоприятно при некоторых формах аритмий сердца (например, атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, то есть при брадикардиях и сердечных блокадах).
6) Широкое применение нашел атропин как средство скорой помощи при отравлениях:
а) АХЭ средствами (ФОС)
б) М-холиномиметиками (мускарином).
Наряду с атропином хорошо известны и другие атропиноподобные препараты. К естественным атропиноподобным алкалоидам относятся СКОПОЛАМИН (гиосцин) Scopolominum hydrobromidum. Выпускается в ампулах по 1 мл - 0, 05%, а также в виде глазных капель (0, 25%). Содержится в растении мандрагоре (Scopolia carniolica) и в тех же растениях, в которых имеется атропин (красавке, белене, дурмане). Структурно близок к атропину. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами. Существенное отличие от атропина одно: в терапевтических дозах скополамин вызывает легкое успокоение, угнетение ЦНС, потливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны мозга. Привнесение препарата в полость коньюнктивы вызывает менее продолжительный мидриаз.
Поэтому анестезиологами используется скополомин (0, 3-0, 6 мг п/к) в качестве средства премедикации, но обычно в сочетании с морфином (только не у стариков, так как может дать спутанность сознания). Используют иногда в психиатрической практике в качестве успокаивающего, а в неврологии - для коррекции паркинсонизма. Действует скополамин короче, чем атропин. Используют также как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях (таблетки "Аэрон" представляют собой сочетание скополамина и гиосциамина).
К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья (крестовник ромболистный), относится также и ПЛАТИФИЛЛИН. (Platyphyllini hydrotartras: таблетки по 0, 005, а также ампулы по 1 мл - 0, 2%; глазные капли - 1-2% раствор). Действует примерно также, вызывая схожие фармакологические эффекты, но послабее атропина. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее действи, а также прямой миотропный спазмолитически эффект (папавериноподобный), а также на сосудодвигательные центры. Оказывает успокаивающий эффект на ЦНС. Применяют платифиллин как спазмолитик при спазмах ЖКТ, желчных протоков, желчного пузыря, мочеточников, при повышенном тонусе мозговых и коронарных сосудов, а также длякупирования бронхиальной астмы. В глазной практике препарат используют для расширения зрачка (действует короче атропина, не влияет на аккомодацию). Вводят под кожу, но следует помнить, что растворы 0, 2% концентрации (pH = 3, 6) при этом болезненны.
Для глазной практики предложен ГОМАТРОПИН (Homatropinum: флаконы 5 мл - 0, 25%). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации, то есть выступает как мидриатик и циклоплегик. Офтальмологические эффекты, вызываемые гоматропином, длятся всего 15-24 часа, что гораздо удобнее для больного по сравнению с ситуацией, когда используется атропин. Риск подъема ВГД меньше, т. к. слабее атропина, но вместе с тем, препарат отивопоказан при глаукоме. В остальном же принципиальлно не отличается от атропина, используется только в глазной практике.
Синтетический препарат МЕТАЦИН - весьма активный М-холиноблокатор (Methacinum: в таблетках- 0, 002; в ампулах 0, 1% - 1 мл. Четвертичное, аммониевое соединение, которое плохо проникает через ГЭБ. Это означает, что все его эффекты обусловлены периферическим М-холиноблокриующим действием. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим действием, отсутствием влияния на ЦНС. Сильнее, чем атропин, подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Используют при бронхиальной астме, язвенной болезни, для купирования почечной и печеночной колик, для премедикации в анестезиологии (в/в - за 5-10 мин., в/м - за 30 мин.) - удобнее атропина. По болеутоляющему эффекту превосходит атропин, меньше вызывает тахикардию.
Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), например, экстракты красавки (густой и сухой), настойки белладонны, комбинированные таблетки. Это слабые препараты и на скорой помощи не используются. Применяются в домашних условиях на догоспитальном этапе.
Наконец, несколько слов о первом представителе избирательных антагонистов мускариновых рецепторов. Оказалось, что в различных органах организма имеются различные подклассы мускариновых рецепторов (М-один и М-два). Недавно был синтезирован препарат гастроцепин (пирензепин), являющийся специфическим ингибитором М-один-холинорецепторов желудка. Клинически это проявляется интенсивным угнетением секреции желудочного сока. Благодаря выраженному угнетению секреции желудочного сока гастроцепин вызывает стойкое и быстрое обезболивание. Используют при язве желудка и 12 -перстной кишки, гастритах, доуденитах. Оказывает значительно меньше количество побочных эффектов и практически не действует на сердце в ЦНС не проникает.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТРОПИНА И ЕГО ПРЕПАРАТОВ. В большинстве случает побочные эффекты являются следствием широты фармакологического действия изучаемых препаратов и проявляются сухостью во рту, затруднением глотания, атонией кишечника (запоры), нечеткостью зрительных восприятий, тахикардией. Местное применение атропина может вызвать аллергические реакции (дерматит, коньюнктивит, отек век). Атропин противопоказан рпи глаукоме.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ, АТРОПИНОПОДОБНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И РАСТЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ АТРОПИН. Атропин далеко не безобидное средство. Достаточно сказать, что даже 5-10 капель могут быть токсичными. Летальная доза для взрослых при приеме внутрь начинаеися с 100 мг, для детей - с 2 мг; при парентеральном введении препарат еще более токсичен. Клиническая картина при отравлении атропином и атропиноподобными препаратами очень характерна. Отмечаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием яда на ЦНС. При этом, в зависимости от дозы попавшего лекарства, выделяют ЛЕГКОЕ и ТЯЖЕЛОЕ течение.
При легком отравлении развиваются следующие клинические признаки:
1) расширение зрачков (мидриаз), фотофобия;
2) сухость кожных и слизистых покровов. Однако вследствие снижения потоотделения кожные покровы горячие, красные, отмечается повышение температуры тела, резкая гиперемия лица (лицо "пышет жаром");
3) сухость слизистых;
4) сильнейшая тахикардия;
5) атония кишечника. При тяжелом отравлении на фоне всех
указанных симптомов на
первый план выступает ПСИХОМОТОРНОЕ ВОЗБУЖДЕНИЕ, то есть возбуждение и психическое, и двигательное. Отсюда известное выражение: "белены объелся". Нарушается моторная координация, речь смазана, сознание спутано, отмечаются галлюцинации. Развиваются явления атропинового психоза, требующие вмешательства психиатра. В последующем может наступить угнетение сосудодвигательного центра с резким расширением капилляров. Развивается коллапс, кома и паралич дыхания.
МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ АТРОПИНОМ Если яд принят
внутрь, то следует предпринять попытку лить его по возможности быстрее (промывание желудка, слабительные и т. д.); вяжущие - танин, адсорбирующие - активированный уголь, форсированный диурез, гемосорбцию. Здесь важно применить специфическое лечение.
1) До промывания следует ввести небольшую дозу (0, 3-0, 4 мл) сибазона (реланиума) для борьбы с психозом, психомоторным возбуждением. Доза сибазона не должна быть большой, так как у больного может развиться паралич жизненноважных центров.
В данной ситуации нельзя вводить аминазин, так как он обладает собственным мускариноподобным влиянием.
2) Надо вытеснить атропин из связи с холинорецепторами, для этих целей используют различные холиномиметики. Лучше всего использовать физостигмин (в/в, медленно, 1-4 мг), что и делают за рубежом. У нас используют АХЭ средства, чаще всего прозерин (2-5 мг, п/к). Лекарственные средства вводят с интервалом 1-2 часа до тех пор, пока не появятся признаки устранения блокады мускариновых рецепторов. Применение физостигмина предпочтительнее потому, что он хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС, снижая центральные механизмы атропинового психоза. Для облегчения состояния фотофобии больного помещают в затемненную комнату, делают протирания прохладной водой. Необходим тщательный уход. Часто требуется искусственное дыхание.
Н-ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Напомню, что локализованы Н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях и концевых пластинках скелетных мышц. Кроме того, Н-холинорецепторы находятся в каротидных клубочках (они необходимы для реагирования изменений химизма крови), а также мозговом слое надпочечников и головном мозге. Чувствительность Н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что дает возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, ЦНС.
Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы, называют Н-холиномиметиками (никотиномиметики), а блокирующие - Н-холиноблокаторами (никотиноблокаторы).
Важно подчеркнуть следующую особенность: все Н-холиномиметики возбуждают Н-холинорецепторы только в первой фазе своего действия, а во второй фазе возбуждение сменяется угнетающим эффектом. Другими словами, Н-холиномиметики, в частности эталонное вещество никотин, обладают двухфазным действием на Н-холинорецепторы: в первой фазе никотин выступает как Н-холиномиметик, во второй - как Н-холиноблокатор.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ ИЛИ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).
Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на 2-х последних Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).
Разберем препарат Cytitonum (амп. пор 1 мл), представляющий 0, 15% раствор цитизина. Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса (Termopsis lanceolata). Особенностью препарата цититона является то, что он более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД.
Используют цититон при стимуляции дыдхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт. ст., в течение 15-20 минут.
Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). Сейчас, по-существу, в клинике это единственное показание. В экспериментальной фармакологии используют для определения времени кровотока.
Есть аналогичный препарат - ЛОБЕЛИН (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). Действие точно такое же, что и ци
титона, однако несколько слабее последнего.
Используют оба препарата для стимуляции дыхания. Вводят в/в (только, т. к. действие рефлекторное). Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках "Табекс", лобелин - в таблеках "Лобесил"). Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.
Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ИЛИ СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИ
ТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
К препаратам с Н-холиноблокирующим эффектом относятся 2 группы средств:
1) ганглиоблокирующие средства или ганглиоблокаторы;
2) блокаторы нервно-мышечных синапсов или миорелаксанты.
Кроме того, имеются и центральные холиноблокаторы. ГАНГЛИОБ
ЛОКАТОРЫ, то есть средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях. Ганглиоблокаторы блокируют
Н-холинорецепторы симпатических
и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка. Ганглиоблокаторов в настоящее время насчитывается значительное число.
По механизму действия ганглиоблокаторы, используемые в клинике, относятся к антидеполяризующим веществам. Они блокируют Н-холинорецепторы, препятствуя деполяризующему действию ацетилхолина.
Первым ганглиоблокатором был Benzohexonium (табл. по 0, 1 и 0, 25; амп. по 1 мл - 2, 5%). Затем появился Pentaminum (амп. 1 и 2 мл - 5%). Пирилен, гигроний, пахикарпин и др. К основным фарма
кологическим эффектам, наблюдаемым при зорбтивном действии ганглиоблокаторов, относятся следующие:
1) нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. В этой связи ганглиоблокаторы используются при очень тяжелых формах язвенной болезни;
2) в результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение сосудов ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях, регионах, тканях. Отсюда следует группа показаний.
Показания к применению ганглиоблокаторов:
1) при спазмах периферических сосудов (например, при облитерирующем эндартриите); раньше - в 60-е годы - считали очень ценными средствами;
2) при самых тяжелых формах гипертонической болезни (гиперт. криз) с левожелудочковой недостаточностью;
3) в реанимации - при остром отеке легких, мозга;
4) для управляемой гипотензии (гипотонии). Это необходимо при выполнении операций на сердце, на крупных сосудах, на щитовидной железе, при мастэктомии (операция на молочной железе). С этой целью используют ганглиоблокаторы кратковременного действия (арфонад, гигроний), эффект которых длится 10-15 минут. Кроме того, эти препараты применяют при острой гипертонической энцефалопатии, расслаивающейся аневризме аорты, ретинопатии. Обычно ганглиоблокаторы используют через рот, но в экстренных случаях их вводят в/в или в/м.
ОСНОВНОЙ НЕДОСТАТОК И ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ. Основным недостатком ганглиоблокаторов является отсутствие избирательности действия. Из побочных эффектов следует отметить частое развитие артостатического коллапса, то есть когда при принятии вертикального положения у больного резко снижается АД (обморок, коллапс).
Для предупреждения развития этого состояния больному после приема ганглиоблокаторов рекомендуется находится 2 часа в постели.
При тяжком отравляении ганглиоблокаторами отмечается падение АД до 0 (нуля), а при очень тяжелом отравлении - даже может развиться скелетная атония. Это происходит тогда, когда ганглиоблокаторы теряют избирательность действия на Н-холинорецепторы ганглиев и действуют тогда на все Н-рецепторы, в том числе и скелетных мышц.
Нередко при приеме ганглиоблокаторов отмечается запор (обстипация), может быть мидриаз, задержка мочи и другое. Кроме того, к ганглиоблокаторам быстро развивается толерантность.
МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ГАНГЛИОБЛОКАТОРАМИ. Все нужно проводить, что указывалось ранее по борьбе с ядом, находящимся в организме больного. Дать кислород, перевести на искусственное дыхание, ввести аналептики, АХЭ средства, прозерин (антагонисты ганглиоблокаторов). Поднимать АД (адреномиметики) и с этих позиций чуть лучшим выглядит препарат эфедрин.
СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ
(КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА ИЛИ МИОРЕЛКСАНТЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО
ДЕЙСТВИЯ)
Основным эффектом данной группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Так как впервые такие свойства были обнаружены в КУРАРЕ, поэтому вещества указанной группы были названы курареподобными средствами.
КУРАРЕ - экстракт из растений, произрастающих в Южной Америке. Аборигены Южной Америки использовали яд кураре давно, в качестве стрельного яда. С 40-х годов XX века стали использовать в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов, одинд из основных является ТУБОКУРАРИН. Сейчас (в основном синтетики) получен ряд синтетических и полусинтетических препаратов, блокирующих передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ все курареподобные средства относятся или к четвертичным (диоксоний, тубокурарин, панкуроний, дитилин) аммониевым соединениям (хуже всасываются), или представляют третичные амины (плохо ГЭБ проникают; пахикарпин, пирилен, мелликтин, кандельфин и др.).
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КУРАРЕПОДОБНЫХ СРЕДСТВ. Миорелаксанты угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с холинорецепторами концевых пластинок.
Нервно-мышечный блок, вызываемый разными миорелаксантами, имеет не одинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия среди миорелаксантов выделяют 3 группы препаратов:
1) антидеполяризующие (недеполяризующие) средства (препятствуют деполяризации мембран): тубокурарин, анатруксоний, панкуроний, мелликтин, диплацин;
2) деполяризующие средства (дитилин) - в значительной степени способствуют деполяризации;
3) средства смешанного типа - диоксиний. В настоящее время много новых синтетических средств смешанного типа.
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА, как следует из определения, блокируют Н-холинорецепторы и препятствуют деполялризующему действию ацетилхолина.
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА типа дитилина - возбуждают Н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, оказывая тем самым стойкий миопаралитический эффект (если ацетилхолин действует 0, 001-0, 002 сек., то дитилин - 5-7 минут).
ПРЕПАРАТЫ СМЕШАННОГО ТИПА (диоксоний) сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства. В свете современных воззрений указанные эффекты связаны с ионными механизмами релаксации. Происходит блокада ионных каналов и соответственно блокада токов ионов. Миорелаксанты расслабляют мышцы в определенной последовательности: большинство препаратов в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища. Наиболее устойчивы к действию миорелаксантов дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания. В период, когда паралич прогрессирует, сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление идет в обратном порядке. Сейчас пересмотрено, и создаются миорелаксанты с преимущественным влиянием на определенные группы скелетных мышц.
Выделяют миорелаксанты КОРОТКОГО действия (5-10 минут), к ним относят дитилин; СРЕДНЕЙ продолжительности (20-50 минут) - тубокурарин, панкуроний, анатруксоний и ДЛИТЕЛЬНОГО действия (60 минут и более) - анатруксоний, пилекуроний и др. в больших дозах.
Исходя из механизма действия осуществляют выбор антагонистов курареподобных средств. Для антидеполяризующих конкурентных средств активными антагонистами являются АХЭ средства (прозерин, галантамин, пиридостигмин, эдрофоний). Кроме того, сейчас разработаны средства, способствующие освобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов (пимадин).
При передозировке деполяризующих средств (дитилин) АХЭ средства неэффективны (наоборот даже). Поэтому меры помощи иные. Прежде всего, используют введение свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, гидролизующей дитилин (представляющей по структуре двойную молекулу ацетилхолина). Кроме того, ИВЛ! Путь введения - в/в. Но есть препараты для per os.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Основное назначение миорелаксантов - это расслабление скелетной мускулатуры при обширных операциях и проведении разнообразных хирургических вмешательств. Расслабление скелетных мышц значительно облегчает:
1) проведение многих операций на органах брюшной и грудной полостей, а также на конечностях. Используют препараты с продолжительным действием;
2) миорелаксанты используют при интубации трахеи, бронхоскопии, справлений вывихов и репозиции костных отломков. В этом случае используют препараты короткого действия (дитилин);
3) кроме того, препараты используются при лечении больных столбняком, при эпилептическом статусе, при электросудорожной терапии (используют d-тубокурарин для диагностики миастении);
4) третичные амины (мелликтин, кодельфин - алкалоиды живокости), используют при некоторых заболеваниях ЦНС для снижения повышенного тонуса скелетных мышц (per os).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты при употреблении курареподобных средств не носят угрожающего характера. Однако всегда надо иметь ввиду нестабильность АД.
1) Артериальное давление может снижаться (тубокурарин, анатруксоний) и повышаться (дитилин).
2) Для некоторых средств (анатруксоний, панкуроний) отмечено выраженное Н-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.
Деполяризующие (дитилин) миорелаксанты в процессе деполяризации постсинаптической мембраны вызывают выход ионов калия из скелетных мышц и содержание его в плазме крови увеличивается. Этому способствуют микротравмы мышц. Гиперкалиемия, в свою очередь, вызывает аритмии сердца. Способствуя выходу гистамина, тубокурарин повышает тонус мышц бронхов (бронхоспазм), а дитилин повышает внутриглазное давление. Дитилин > внутрижелудочковое давление. Кроме того, при использовании деполяризующих миорелаксантов (дитилин) характерны мышечные боли.
Наконец, при использовании антидеполяризующих средств следует помнить о их кумуляции при повторном введении.
Агонисты дофаминовых рецепторов играют важную роль при начальном лечении молодых людей с болезнью Паркинсона. При терапии пожилых людей и в поздней стадии болезни Паркинсона эти препараты целесообразно применять совместно с леводопой. Комбинированная терапия позволяет снизить дозу леводопы на 10-30 %.
Эрголиновые препараты:бромокриптин (парлодел) и перголид (пермакс) –производные алкалоидов спорыньи, являются агонистами Д2-рецепторов.
Бромокриптин – селективный агонист Д2-рецепторов; перголид – неселективный агонист Д1- и Д2- рецепторов.
Препараты обладают отчетливой противопаркинсонической активностью; тормозят продукцию пролактина и гормона роста. Назначаются внутрь, биодоступность их низкая: большая часть инактивируется при первом прохождении печеночного барьера.
Побочные эффекты:
· Желудочно-кишечный тракт: анорексия, тошнота, рвота (их можно уменьшить при приеме препарата с едой)
· Сердечно-сосудистая система: часто – ортостатическая гипотензия (в начале терапии); вазоспазм пальцев (обратим при уменьшении дозы препарата); возможны аритмии (прием препарата необходимо прекратить)
· Дискинезии: аномальные движения, сходные с таковыми при приеме левадопы
· Психические нарушения: нарушение сознания, галлюцинации, бред
· Другие побочные эффекты: бессонница, легочные инфильтраты, эритромелалгия (эритромелалгия: покраснение, болезненность и припухлость конечностей, которые исчезают после отмены препарата).
Неэрголиновые препараты: прамипексол (мирапекс), ропинирол – агонисты Д2- иД3- рецепторов. Это сильные противопаркинсонические средства. Благодаря структурным отличиям от алкалоидов спорыньи они не обладают такими побочными эффектами, как эритромелалгия, вазоспазм, образование легочных инфильтратов. Препараты по эффективности превосходят бромокриптин, назначают больным в качестве монотерапии с заболеванием средней степени тяжести, а при более тяжелом течении болезни – в комплексе с леводопой.
Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, повышенная утомляемость, бессонница или сонливость, периферические отеки, тошнота, дискинезия, нарушение сознания.
3. Ингибиторы МАО В . Выделяют два типа монаминооксидазы. Тип А метаболизирует норадреналин и серотонин, тип В – дофамин.
Селегилин (депренил) – селективный ингибитор моноаминооксидазы В, тормозит инактивацию дофамина. Следовательно, он усиливает и пролонгирует антипаркинсонический эффект леводопы. Поэтому селегилин используют как дополнение к терапии у пациентов при низкой эффективности леводопы. При монотерапии препарат имеет минимальный антипаркинсонический эффект.
Селегилин обладает нейропротекторным действием: угнетая окислительный метаболизм дофамина, он уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.
Побочные эффекты: галлюцинации, бессонница или сонливость, нарушение речи, походки, диплопия, гипотензия, аритмии.
Ингибиторы КОМТ (катехол-орто-метилтрансферазы)
Подавление ДОФА-декарбоксилазы приводит к компенсаторной активации других путей метаболизма леводопы, особенно к повышению уровня
3-метилдофа в плазме за счет стимуляции катехол-орто-метилтрансферазы. Это в свою очередь снижает эффект леводопы. Селективные ингибиторы КОМТ толкапон и энтакапон пролонгируют действие леводопы, ингибируя ее метаболизм на периферии: продолжительность эффекта леводопы увеличивается, что позволяет снизить ее суточную дозу. Предпочтительнее назначать энтакапон из-за отсутствия у него гепатотоксичности.
Фармакологические эффекты толкапона и энтакапона подобны: оба они быстро всасываются, связываются с белками плазмы, подвергаются метаболизму.Толкапон обладает как центральными, так и периферическими эффектами, а энтакапон – только периферическими. Период полувыведения обоих препаратов равен приблизительно двум часам, но толкапон действует несколько сильнее и более продолжительно.
Побочные эффекты ингибиторов КОМТ:
· Усиление токсичности леводопы (дискинезия, тошнота, спутанность сознания)
· Другие побочные эффекты: диарея, боли в животе, ортостатическая гипотензия, нарушение сна, изменение цвета мочи; повышение активности печеночных ферментов (толкапон)
II. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния
Мидантан (амантадин) блокирует глутаматные NMDA-рецепторы снижает стимулирующее влияние глутаматных нейронов на неостриатум, превалирующее на фоне недостаточности дофамина.
Фармакокинетика. Максимальная концентрация препарата в плазме через 1-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения – 2-4 часа, большая часть препарата выводится в неизмененной форме почками.
Мидантан уменьшает проявления болезни Паркинсона: ригидность, тремор, гипокинезия; обладает и нейропротекторным эффектом в отношении нейронов черной субстанции. Препарат менее эффективен, чем леводопа, его эффект короче по продолжительности и часто исчезает всего через несколько недель после лечения.
Побочные эффекты:
· ЦНС: депрессия, психическое и двигательное возбуждение, раздражительность, бессонница, галлюцинации, нарушение сознания
· Другие побочные эффекты: периферические отеки, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, анорексия
Аналоги мидантана: глудантан, мемантин .
III. Средства, угнетающие холинергические влияния
Циклодол, норакин (трипериден), акинетон (бипериден), тропацин центральные М-холиноблокаторы. Они подавляют стимулирующие холинергические влияния в базальных ганглиях благодаря угнетению центральных холинорецепторов. Препараты уменьшают паркинсонический тремор и ригидность, но почти не действуют на брадикинезию. Наиболее широкое клиническое применение имеет циклодол.
Побочные эффекты:
· ЦНС: сонливость, замедленность мышления, двмгательное беспокойство, раздражительность, бред, галлюцинации
· Атропиноподобные эффекты: сухость ворту, мидриаз, повышение внутриглазного давления, тахикардия, задержка мочеиспускания, обстипации
Таблица препаратов с указанием путей введения и формы выпуска
Выписать рецепты:
1. Противопаркинсоническое средство – предшественник дофамина
2. Комбинированное противопаркинсоническое средство
3. Центральный холиноблокатор при паркинсонизме
4. Средство при паркинсонизме – дофаминомиметик
5. Противопаркинсоническое средство, обладающее противовирусной
активностью
6. Средство, активирующее дофаминергическое влияние – ингибитор
7. Противопаркинсоническое средство, угнетающее глутаматергическое
Вопросы для самоконтроля:
1. При болезни Паркинсона применяют группы веществ
а) центральные холиноблокаторы
б) периферические М-холиноблокаторы
в) блокаторы дофаминовых рецепторов
г) стимуляторы дофаминовых рецепторов
д) ингибиторы МАО
е) предшественники дофамина
ж) ингибиторы КОМТ
2. При болезни Паркинсона применяют препараты
а) циклодол д) леводопа
б) дифенин е) натрия вальпроат
в) амантадин ж) карбамазепин
г) энтакапон
3. Комбинированные противопаркинсонические средства
а) глюферал в) фали-лепсин
б) синемет г) мадопар
4. В состав комбинированных протипаркинсонических средств входят
ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы
а) бенсеразид г) селегилин
б) карбидопа д) контрикал
в) дипиридамол е) карбидин
5. Побочные эффекты циклодола
а) повышение внутриглазного давления
б) тахикардия
в) тошнота, рвота
г) атония кишечника
д) возбуждение ЦНС
е) угнетение дыхания
6. Механизм действия мидантана обусловлен
а) ингибированием NMDA-рецепторов
б) блокадой фософдиэстеразы
в) блокадой ДОФА-декарбоксилазы
г) активацией натриевых каналов
д) угнетением глутаматергических влияний
7. Леводопа
а) применяется для профилактики эпилепсии
б) увеличивает содержание дофамина в ЦНС
в) снимает мышечную ригидность и гипокинезию
г) блокирует превращение ДОФА в дофамин
д) в нейронах превращается в дофамин
8. Агонисты дофаминовых рецепторов
а) бромокриптин г) перголид
б) селегилин д) ропинирол
в) энтакапон е) мадопар
9. При болезни Паркинсона в ядрах экстрапирамидной системы
целесообразно
а) уменьшать количество дофамина
б) увеличивать количество дофамина
в) увеличивать количество ацетилхолина
г) уменьшать влияния ацетилхолина
д) стимулировать дофаминовые рецепторы
е) блокировать дофаминовые рецепторы
ж) уменьшать глутаматергические влияния
10. Наком отличается от леводопы
в) тем, что не проникает через ГЭБ
г) более значительным поступлением леводопы в ЦНС
11. Для циклодола характерны
а) блокада холинорецепторов в области базальных ядер
б) способность блокировать периферические холинорецепторы
в) нарушение обратного захвата дофамина
г) стимуляция накопления дофамина в синаптической щели
д) повышение внутриглазного давления
е) уменьшение тремора и ригидности скелетных мышц
12. Мидантан
а) применяется при эпилептической статусе
б) является прямым антагонистом циклодола
в) блокирует глутаматные рецепторы в базальных ядрах
г) обладает противовирусным действием
д) входит в состав препарата «наком»
13. Предшественником дофамина является
а) леводопа в) бромокриптин
б) мидантан г) норэпинефрин
14. Повышают содержание дофамина в синаптической щели
а) леводопа в) атропин
б) мадопар г) циклодол
в) селегилин
15. Уменьшают побочные эффекты леводопы
а) карбидопа в) бенсеразид
б) ДОФА-декарбоксилаза г) дофамин
16. Карбидопа, бенсеразид
а) ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы
б) уменьшают образование дофамина в периферических тканях
в) входят в состав комбинированных противопаркинсонических средств
г) ингибиторы цетральной ДОФА-декарбоксилазы
д) увеличивают количество леводопы, поступающей в ЦНС
е) проходят через ГЭБ
17. Селегилин
а) избирательно угнетает МАО-В
б) подавляет процесс инактивации дофамина
в) эффективен при паркинсонизме
г) угнетает МАО адренергических сипасов
д) подавляет процесс инактивации норадреналина
е) ингибирует ДОФА-декарбоксилазу
18. Бромокриптин
а) агонист дофаминовых Д2-рецепторов
б) эффективен при паркинсонизме
в) эффективен при эпилепсии
г) обладает седативным эффектом
д) тормозит продукцию пролактина и гормона роста
е) вызывает галакторею
19. Группы противопаркинсонических средств, стимулирующих
дофаминергические процессы в мозге
а) предшественник дофамина
б) блокаторы холинорецепторов
в) ингибиторы МАО-В
г) агонисты дофаминовых рецепторов
д) ингибиторы КОМТ
20. Угнетает глутаматергические процессы в мозге
а) циклодол г) мидантан
б) селегилин д) леводопа
в) бромокриптин е) глудантан
Ответы к рецептурному заданию:
1. Rp.: Levodopaе 0,25
D.t.d. N. 10 in caps.
S. По 1 капсуле 2 раза в день
2. Rp.: Сaps. « Madopar-250» N. 100
D.S. По 1 капсуле 3 раза в день
3. Rp.: Тab. Cyclodoli 0,001
S. По 1 таблетке 1 раз в день
4. Rp.: Bromocriptini 0,01
D.t.d. N. 10 in caps.
S. По 1 капсуле 3 раза в день
5. Rp.: Midantani 0,1
D.t.d. N. 10 in tab.
6. Rp.: Selegilini 0,01
D.t.d. N. 10 in tab.
S. По 1 таблетке 1 раз в день
6. Rp.: Midantani 0,1
D.t.d. N. 10 in tab.
S. По 1 таблетке 2 раза в день
Ответы на вопросы самоконтроля:
1. а, г, д, е, ж
2. а, в, г, д
8. а, в, г, д
9. б, г, д, ж
11. а, б, д, е
16. а, б, в, д
19. а, в, г, д
Список литературы:
1. Аляутдин Р.Н. Фармакология.. М., 2004.
2. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. 2 издание, 1
том. М., 2007.
3. Дзяк Л. А., Зенков Л. Р. Эпилепсия. М., 2001.
4. Карлов В. А. Судорожный эпилептический статус. М., 2003.
5. Лекарственные препараты в России. Справочник «Видаль». М., 2010.
6. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 16 издание. М., 2010.
7. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии под редакцией
Д. А. Харкевича. М., 2005.
8. Харкевич Д. А.. Фармакология. 10 издание. М., 2009.