Гены супрессоры опухолевого роста. Механизмы предотвращения онкогенеза

Введение.

Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям ключевых клеточных функций, таких как регуляция пролиферации и дифференцировки, естественной гибели клеток (апоптоз ), морфогенетических реакций клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета . Только совокупность таких изменений, приобретаемая, как правило, в результате довольно длительной эволюции неопластических клонов, в ходе которой происходит отбор клеток с необходимыми признаками, может обеспечить развитие злокачественного новообразования. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений резко повышается при нарушениях работы систем, контролирующих целостность генома. Поэтому мутации, ведущие к генетической нестабильности, также являются неотъемлемым этапом опухолевой прогрессии. Более того, некоторые врожденные аномалии систем генетического контроля являются фактором, предопределяющим неизбежное возникновение новообразования: они настолько увеличивают вероятность появления в каждой клетке организма различных онкогенных мутаций, что у индивидуума раньше или позже в какой-то из клеток пролиферирующего клона под давлением отбора обязательно накопится необходимая совокупность изменений и образуется опухоль.

Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов и протонкогенов, а затем - опухолевых супрессоров и мутаторных генов . Онкогены - это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к развитию новообразования. Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Опухолевые супрессоры (антионкогены , рецессивные опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Следует заметить, что причисляемые к опухолевым супрессорам так называемые "мутаторные" гены, т.е. гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений, могут и не влиять на рост неопластических клеток. Однако их инактивация столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени.

Принадлежность к онкогенам или опухолевым супрессорам определяется несколькими критериями: а) закономерным характером изменений структуры и/или экспрессии данного гена в клетках определенных или различных новообразований; б) возникновением в юном или молодом возрасте определенных форм опухолей у индивидов с передающимися по наследству герминальными (т.е. произошедшими в половой клетке) мутациями данного гена; в) резким повышением частоты появления опухолей у трансгенных животных, либо экспрессирующих активированную форму данного гена - в случае онкогенов, либо несущих инактивирующие мутации ("нокаут") данного гена - в случае опухолевых супрессоров; г) способностью вызывать в культивируемых in vitro клетках морфологическую трансформацию и/или неограниченный рост (онкогены), либо подавление клеточного роста и/или выраженности признаков трансформации (опухолевые супрессоры).

Два последних десятилетия характеризовались бурным открытием все новых и новых онкогенов и опухолевых супрессоров. К настоящему времени известно около сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двух десятков опухолевых супрессоров. Были описаны генетические события, приводящие к активации протоонкогенов или инактивации опухолевых супрессоров . Обнаружено, что механизм действия вирусных онкогенов связан с активацией клеточных протоонкогенов (ретровирусы ) или инактивацией опухолевых супрессоров (ДНК-содержащие вирусы ) . Выявлены характерные для тех или иных форм новообразований человека изменения онкогенов и опухолевых супрессоров, в том числе высокоспецифичные аномалии, используемые для постановки диагноза (табл. 1, 2).

Таблица 1.
Некоторые изменения протоонкогенов, характерные для новообразований человека

Протоонкоген	Функция белка	Изменения	Новообразования*
ERBB1 (EGF-R)	рецепторная тирозинкиназа	амплификация и гиперэкспрессия гена	глиобластомы и другие нейрогенные опухоли
ERBB2 (HER2)	рецепторная тирозинкиназа		рак молочной железы
PDGF-Rb	рецепторная тирозинкиназа	хромосомные транслокации, образующие химерные гены TEL/ PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb , кодирующие постоянно активированные рецепторы	хронический миеломоноцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз
SRC	нерецепторная тирозинкиназа	мутации в кодоне 531, отменяющие негативную регуляцию киназной активности	часть опухолей толстого кишечника на поздних стадиях
K-RAS, N-RAS,H-RAS	участвует в передаче митогенных сигналов и регуляции морфогенети-ческих реакций	мутации в кодонах 12,13,61, вызывающие образование постоянно активированной GTP-связанной формы Ras	60-80% случаев рака поджелудочной железы; 25-30% различных солидных опухолей и лейкозов
PRAD1/циклинD1	регулирует клеточный цикл	амплификация и/или гиперэкспрессия гена	рак молочной и слюнных желез
C-MYC	фактор транскрипции, регулирует клеточный цикл и активность теломеразы	а) хромосомные транслокации, перемещающие ген под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов; б) амплификация и/или гиперэкспрессия гена; мутации, стабилизирую-щие белок	а) лимфома Бэркита б) многие формы новообразований
CTNNB1 (beta-катенин)	а) транскрипционный фактор, регулирет c-MYC и циклин D1; б) связываясь с кадхерином, участвует в образовании адгезионных контактов	мутации, увеличивающие количество несвязанного с Е-кадхерином beta-катенина, который функционирует как транскрипционный фактор	наследственный аденоматозный полипоз толстой кишки;
BCL2	подавляет апоптоз, регулируя проницаемость митохондриальных и ядерных мембран	хромосомные транслокации, перемещающие ген под контроль регуляторных элементов генов иммуноглобулинов	фолликулярная лимфома
ABL	регулирует клеточный цикл и апоптоз	хромосомные транслокации, ведущие к образованию химерных генов BCR/ABL, продукты которых стимулируют пролиферацию клеток и подавляют апоптоз	все хронические миелоидные лейкозы, часть острых лимфобластных лейкозов
MDM2	инактивирует р53 и pRb	амплификация и/или гиперэкспрессия гена	часть остеосарком и сарком мягких тканей

* Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках. В остальных случаях мутации происходят в соматических клетках, которые образуют опухоли

Таблица 2.
Формы опухолей человека, возникающие при инактивации некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов

Ген	Функция белка	Новообразования*
p53	транскрипционный фактор; регулирует клеточный цикл и апоптоз, контролирует целостность генома	синдром Ли-Фраумени и большинство форм спорадических опухолей
INK4a-ARF	ингибирование Cdk4**, активация р53**	наследственные меланомы и
Rb	контролирует вход в S-фазу, регулируя активность фактора транскрипции E2F	наследственные ретинобластомы
TbR-II	рецептор второго типа для цитокина TGF-b	наследственные и спорадические раки толстой кишки
SMAD2, SMAD 3	передают сигнал от активированных рецепторов TGF-b к Smad4	рак толстой кишки, легкого, поджелудочной железы
SMAD4/DPC4	транскрипционный фактор; опосредует действие цитокина TGF-b, приводящее к активации ингибиторов Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	ювенильный гамартоматозный полипоз желудка и кишечника; различные формы спорадических опухолей
Е-кадхерин	участвует в межклеточных взаимодействиях; инициирует передачу сигналов, активирующих р53, p27KIP1	наследственные раки желудка и многие формы спорадических опухолей
APC	связывает и разрушает цитоплазматический beta-катенин, препятствует образованию транскрипционных комплексов beta-катенин/Tcf	наследственный аденоматозный полипоз и спорадические опухоли толстой кишки
VHL	подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии	синдром фон Хиппеля-Линдау (множественные гемангиомы); светлоклеточные карциномы почки
WT1	транскрипционный фактор; связываясь с р53, модулирует экспрессию р53-респонсивных генов	наследственные нефробластомы (опухоль Вилмса)
PTEN/MMAC1	фосфатаза; стимулирует апоптоз, подавляя активность PI3K-PKB/Akt сигнального пути	болезнь Коудена (множественные гамартомы); многие спорадические опухоли
NF1 (нейрофибромин)	белок семейства GAP;переводит онкоген ras из активной в неактивную форму	нейрофиброматоз первого типа
NF2 (мерлин)	участвует во взаимодействиях мембраны с цитоскелетом	нейрофиброматоз второго типа; спорадические менингиомы, мезотелиомы и др. опухоли
BRCA1	повышает активность р53 и других факторов транскрипции, связываясь с RAD51 участвует в узнавании и/или репарации повреждений ДНК	различные формы спорадических опухолей
BRCA2	траскрипционный фактор с активностями гистоновой ацетил-трансферазы; связываясь с RAD51 участвует в репарации ДНК	наследственные опухоли молочной железы и яичников; различные формы спорадических опухолей
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair)	неполипозный рак толстой кишки и яичников; многие спорадические опухоли

* Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках.
** Локус INK4a/ARF кодирует два белка: p16 INK4a - ингибитор циклинзависимых киназ Cdk4/6 и p19 ARF (Alternative Reading Frame) - продукт альтернативной рамки считывания, который, связывая р53 и Mdm2, блокирует их взаимодействие и препятствует деградации р53 . Делеции и многие точечные мутации в локусе INK4a/ARF вызывают одновременно инактивацию супрессорных активностей обоих этих белков .

Однако долгое время знания о каждом из онкогенов или опухолевых супрессоров представлялись дискретными, в значительной мере не связанными между собой. И лишь в самые последние годы стала вырисовываться общая картина, показывающая, что подавляющее большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров являются компонентами нескольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток . Очевидно, изменения именно в этих сигнальных путях в конце концов и приводят к развитию злокачественных новообразований. приведены сведения об основных мишенях действия онкогенов и опухолевых супрессоров.

10157 0

Хотя регуляция клеточной пролиферации сложна и изучена пока недостаточно, уже очевидно: в норме, помимо системы, стимулирующей пролиферацию, существует система, ее останавливающая.

Гены-супрессоры

Вскоре после открытия первых онкогенов появились сообщения о существовании еще одного класса онкоассоциированных генов, утрата или подавление активности которых также приводит к развитию опухолей.

Эти гены получили название гены-супрессоры (другие названия - антионкогены, рецессивные опухолевые гены, опухолевые супрессоры).

В неизмененных клетках гены-супрессоры подавляют деление клеток и стимулируют их дифференцировку. Иными словами, если протоонкогены кодируют белки , стимулирующие пропиферацию клеток, то белки супрессорных генов в норме наоборот, тормозят пролиферацию и/или способствуют апоптозу.

Мутации в таких генах ведут к подавлению их активности, утрате контряля за процессами пропиферации и, как следствие, к развитию рака. Однако следует иметь в виду, что физиологической функцией антионкогенов является регуляция пролиферации клеток, а не предупреждение развития опухоли.

В отличие от онкогенов, действующих доминантно, изменения антионкогенов носят рецессивный характер, и для опухолевой трансформации необходима инактивация обоих генных аллелей (копий).

Поэтому гены данной группы полумили еще название «рецессивные раковые гены».

Идентификация антионкогенов началась с обнаружения гена Rb (retinoblastoma gene), врожденные мутации которого вызывают развитие ретинобпастом. В начале 70-х годов XX е. А. Кнудсон (1981) установип, что около 40% ретинобпастом возникает в младенческом возрасте (в среднем в 14 мес), и эти опухоли, как правило, билатеральные (в сетчатке обоих глаз).

Если такие пациенты излечивались от ретинобпастом, то у многих из них в юношеском возрасте развивалась остеосаркома, а в зрелом - меланома кожи. При этом в большинстве случаев характер заболевания был наследственным.

При попытке объяснить, почему фенотипически идентичные опухоли имеют то спорадическую, то наследственную природу, А. Кнудсон сформулировал гипотезу «двух ударов» (мутаций). Автор предположил, что в случае наследственной формы опухоли, от одного из родителей передается ребенку мутация (первый удар) в ретинобластах.

Если вторая мутация (второй удар) возникает в одной из таких клеток, сетчатки (т.е. уже имеющих мутацию), очень часто (у 95% пациентов) развивается опухоль. В случае спорадической опухоли дети не наследуют мутантный аллель гена, но у них происходят две независимые мутации в обеих аллелях (копиях) одного из ретинобластов, что также приводит к развитию опухоли.

Поэтому, согласно гипотезе А. Кнудсона, у пациентов первой группы имеется одна врожденная и одна приобретенная мутации, тогда как у больных второй группы обе мутации приобретенные.

В связи с тем, что при наследственных ретинобластомах обнаруживались изменения участка хромосомы 13 (13ql4). было предположено, что ген «предрасположенности к ретинобластоме» (Rb) локализуется в этом месте генома. Впоследствии этот ген был выделен.

Оба его аллеля оказались инактивированными в клетках как наследственных, так и спорадических ретинобпастом, но при наследственных формах врожденные мутации этого гена имели и все клетки организма.

Таким образом, стало ясно, что постулируемые А. Кнудсоном две мутации, необходимые для развития ретинобпастом, происходят в разных аллелях одного и того же гена Rb. В случаях наследования дети рождаются с одной нормальной и одной дефектной алелью Rb.

Ребенок, носитель наследованной аллели мутантного гена Rb, имеет его во всех соматических клетках, является совершенно нормальным. Однако при возникновении приобретенной мутации происходит потеря второй (нормальной) копии (алели) гена в ретинобластах и обе копии гена становятся дефектными.

В случаях спорадического возникновения опухоли в одном из ретинобластов происходит мутации и при этом утрачиваются обе нормальные аллели в Rb Конечный результат один: и та клетка сетчатки, которая утратила обе нормальные копии гена Rb. и та, которая утратила оставшуюся нормальную, дают начало ретинобластоме.

Закономерности, выявленные при исследовании гена Rb. в частности связь с наследственными формами опухолей и необходимость поражения обоих аллелей (рецессивный характер проявления мутаций), стали использоваться в качестве критериев при поиске и идентификации других опухолевых супрессоров.

К группе хорошо изученных классических опухолевых супрессоров, инактивирующихся по двухударному механизму, относятся ген WT1 (Wilms Tumor 1), инактивация которого предрасполагает в 10-15% к развитию нефробластомы (опухоль Вильмса), гены нейрофиброматоза (NF1 и NF2) и антионкоген DCC (deleted in colon carcinoma) - ген, подвергающийся инактивации при раке толстой кишки.

Однако главный представитель антионкогенов - это ген-супрессор р53, который в норме в каждой отдельной клетке обеспечивает постоянныи контроль ДНК, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных. У человека он находится хромосоме 17.

Физиологические функции р53 заключаются в распознавании и исправлении ошибок, неизменно возникающих в ходе репликации ДНК при самых разнообразных стрессах и внутриклеточных нарушениях: ионизирующем излучении, гиперэкспрессии онкогенов, вирусной инфекции, гипоксии, гипо- и гипертермии, различных нарушениях клеточной архитектуры (увеличении числа ядер, изменениях цитоскелета) и т.д.

Вышеназванные факторы активируют р53 его продукт - белок р53 - жестко контролирует деятельность, протоонкогенов в регуляции клеточног цикла и вызывает либо остановку размножения аномальных клеток (временную, для ликвидации повреждений, или необратимую), либо их гибель, запуская программу клеточной смерти - апоптоз, чем устраняется возможность накопления в организме генетически измененных клеток (рис. 3.4). Таким образом, нормальная форма гена р53 играет важную охранную роль являясь «молекулярным полицейским» или «стражем генома» (D. Lane).

Мутации могут привести к инактивации гена-супрессорар53 и появлению измененной формы белка, мишенями которого являются более 100 генов. К основным из них относятся гены, продукты которых вызывают остановку клеточного цикла в различных его фазах; гены, индуцирующие апоптоз; гены-регуляторы морфологии и/или миграции клеток и гены, контролирующие ангиогенез и длину теломер и др.

Поэтому последствия полной инактивации такого многофункционального гена вызывают одновременное появление целого набора характерных свойств неопластической клетки. К ним относятся понижение чувствительности к ростингибирующим сигналам, иммортализация, повышение способности выживать в неблагоприятных условиях, генетическая нестабильность, стимуляция неоангиогенеза, блокирование клеточной дифференцировки и т.д. (рис. 3.4).

Рис. 3.4. Охранные функции гена-супрессора р53 [Заридзе Д.Г. 2004].

Этим, очевидно, и объясняется высокая частота встречаемости мутаций р53 в новообразованиях - они позволяют за один шаг преодолеть сразу несколько этапов опухолевой прогрессии.

Мутация гена р53 - самое частое генетическое нарушение, присущее злокачественному росту, и выявляется в 60% опухолей более чем 50 различных типов. Терминальные (произошедшие в половой клетке и передающиеся по наследству) мутации в одном из аллелей гена р53 могут инициировать начальные этапы канцерогенеза различных, часто первично-множественных, опухолей (синдром Ли-Фраумени), а могут возникать и отбираться уже в ходе роста опухоли, обеспечивая ее гетерогенность.

Наличие в опухоли мутированного гена р53 определяет худший прогноз у больных по сравнению с теми, у кого мутантный белок не выявляется, поскольку опухолевые клетки, в которых инактивирован р53, более устойчивы к лучевой и химиотерапии.

Мутаторные гены

Угнетение активности генов-супрессоров, контролирующих апоптоз и/или клеточный, цикл отменяют запрет на пролиферацию клеток с различными генетическими изменениями, что увеличивает вероятность появления онкогенных клеточных клонов. Эту группу генов принято называть - «сторожа».

Наряду с этим выявлен ряд генов специализированных на распознавании и восстановлении (репарации) повреждений ДНК, которые могут вызывать генетическую нестастабильность и развитие рака. Такие гены получили название - «смотрители» или мутаторные гены.

Они не индуцируют непосредственно злокачественную трансформацию клетки, но способствуют развитию опухоли, поскольку инактивация функции тиутаторных генов настолько увеличивает темп и вероятность возникновения различных онкогенных мутаций и/или других генетических изменений, что образование опухоли становится лишь делом времени.

Физиологическая функция мутаторных генов заключается в выявлении повреждений ДНК и поддержании целости генома путем активации репарационных систем с целью восстановления исходно-нормальной структуры ДНК.

Поэтому их еще называют генами репарации ДНК. Установлено, что инактивация подобных генов ведет к нарушению репарации ДНК, в клетке накапливается большое количество мутаций и резко увеличивается вероятность размножения клеточных вариантов с различными генетическими нарушениями.

В связи с этим в клетках с дефектными мутаторными генами возникает высокий уровень генетической нестабильности и соответственно повышается частота возникновения спонтанных или индуцированных генетических изменений (генных мутаций, хромосомных транслокаций и т.д.), на фоне которых и возникает рак.

Описаны наследственные формы новообразований, связанные с врожденными мутациями генов, продукты которых не обеспечивают функционирование систем репарации. Из этой группы наиболее изучены гены BRCA1 и BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 и ХРА, ХРВ и др.

Гены BRCA1 и BRCA2 (Breasl Cancer 1 и 2) были впервые идентифицированы как гены, врожденные мутации которых связаны с наследственными формами рака молочной железы.

У женщин с терминальными мутациями одного из аллелей гена BRCA1 риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет около 85%, яичника - около 50%, выше также вероятность развития опухолей толстой кишки и предстательной железы.

При терминальных мутациях гена BRCA2 риск развития опухолей молочной железы несколько ниже, но отмечено более частое его возникновение у мужчин. Гены BRCA1 и BRCA2 ведут себя как классические опухолевые супрессоры: для инициации опухолевого роста, помимо врожденной мутации в одном из аллелей, необходима и инактивация второго аллеля, которая происходит уже в соматической клетке.

При врожденных гетерозиготных мутациях генов MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2 развивается синдром Линче. Главной его чертой является возникновение рака толстой кишки в молодом возрасте (т.н. наследственный неполипозный копоректальный рак) и/или опухолей яичника.

Преимущественная локализация опухолей в кишечнике связана с высочайшим пролиферативным потенциалом клеток на дне кишечных крипт и возможностью более частого появления мутаций, которые в норме исправляются системами репарации.

Поэтому при инактивации данных генов бурно размножающиеся клетки кишечного эпителия не восстанавливаются, а накапливают критический для развития рака набор мутаций в протоонкогенах и антионкогенах быстрее, чем медленно размножающиеся клетки.

Терминальные гетерозиготные мутации генов семейства ХРА, ведут к возникновению пигментной ксеродермы - наследственного заболевания с повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому облучению и развитием множественных опухолей кожи на местах солнечной инсоляции.

Геном человека содержит, по меньшей мере, несколько десятков опухолевых супрессоров и мутаторных генов, инактивация которых приводит к развитию новообразований. Более 30 из них уже идентифицированы, для многих известны выполняемые в клетке функции (табл. 3.2).

Таблица 3.2. Основные характеристики некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов.

Большинство из них, регулируя клеточный цикл, апоптоз или репарацию ДНК, предотвращают накопление в организме клеток с генетическими аномалиями. Выявлены опухолевые супрессоры и с другими функциями, в частности, контролирующие морфогенетические реакции клетки и ангиогенез.

Обнаруженные гены далеко не исчерпывают список существующих опухолевых супрессоров. Предполагается, что количество антионкогенов соответствует числу онкогенов.

Однако исследование их структуры и функции в первичных опухолях человека сопряжено с большими техническими сложностями. Подобные исследования оказываются непосильными даже для ведущих лабораторий мира. В то же время отнесение некоторых генов к категории онкогенов или антионкогенов носит достаточно условный характер.

В заключение необходимо отметить, что концепция онкогена и антионкогена впервые в истории онкологии позволила объединить основные направпения исследований канцерогенеза.

Считается, что практически все известные канцерогенные факторы приводят к повреждению протоонкогенов, генов-супрессоров и их функций, что в конечном итоге приводит к развитию злокачественного новообразования. Схематически этот процесс представлен на рисунке 3.5.

Рис. 3.5. Схема основных этапов канцерогенеза [Моисеенко В.И. и соавт., 2004].

Необходимо также подчеркнуть, что нормальная дифференцированная клетка любой ткани не может быть подвержена опухолевой трансформации, поскольку она уже не участвует в клеточном делении, а выполняет специализированную функцию и в конечном итоге апоптотически погибает.

Нарушения в структуре генов могут происходить без видимых воздействий. Каждую секунду в организме человека, состоящем из 100 триллионов клеток, происходит деление около 25 млн клеток.

Этот процесс осуществляется под строгим контролем комплекса молекулярных систем, механизмы функционирования которых, к сожалению, еще полностью не установлены. Подсчитано, что каждый ген из примерно 50 тыс. в клетке человека в процессе жизнедеятельности организма подвергается спонтанным нарушениям около 1 млн раз.

На долю онкогенов и антионкогенов приходится менее 1% выявленных мутаций, остальные же генетические нарушения носят характер «шума». При этом практически все нарушения фиксируются и устраняются системами репарации генома.

В редчайших случаях нормальная структура измененного гена не восстанавливается., кодируемый им белковый продукт и его свойства изменяются, и если эта аномалия имеет принципиальный характер и затрагивает ключевые потенциальные онкогены и/или антионкогены, становится возможной трансформация клетки.

При этом часть мутированных клеток может выжить, но однократного воздействия канцерогена на структуру ДНК недостаточно для возникновения в них опухолевой трансформации. Надо полагать, что, за редким исключением (например, при вирусиндуцированном канцерогенезе), для возникновения рака необходимо совпадение в одной клетке 4-5 мутаций, независимых одна от другой.

Наиболее опасной считается комбинация активации онкогенов и инактивации антионкогенов, когда автономизация пролиферативного сигнала сочетается с поломками механизмов контроля клеточного цикла.

Именно поэтому для большинства злокачественных опухолей характерно их развитие по мере увеличения возраста, нарушения в геноме накапливаются и могут привести к индукции опухолевого процесса. Подтверждением этому также может быть поэтапное развитие некоторых злокачественных опухолей: предрак, дисплазия, cancer in situ и рак, а также экспериментальные исследования.

Мы представили основные гены, белковые продукты которых способствуют нормальной клетке превратиться в раковую, и гены, белковые продукты которых этому препятствуют.

Разумеется, кроме перечисленных, открыто еще много других онкогенов и генов-супрессоров, которые тем или иным способом связанны с контролем роста и размножения клеток или воздействуют на другие клеточные характеристики.

Очевидно, в ближайшие годы нас ждут и другие важные открытия механизмов злокачественного роста и роль в этих процессах опухолевых супрессоров и

Если белки, кодируемые онкогенами, способствуют развитию , то мутации в генах-супрессорах опухолевого роста содействуют малигнизации по другому механизму и при потере функции обоих аллелей гена.

Гены-супрессоры опухолевого роста очень разнородны. Некоторые из них действительно подавляют опухоли, регулируя клеточный цикл или вызывая запрет роста за счет межклеточного контакта; гены-супрессоры опухолевого роста этого типа - ХКЦ, поскольку они непосредственно регулируют рост клетки.

Другие гены-супрессоры опухолевого роста , гены «дворники», участвуют в репарации поломок ДНК и поддерживают целостность генома. Утрата обоих аллелей генов, задействованных в репарации ДНК или хромосомных поломок, приводит к раку косвенно, позволяя накапливаться последующим вторичным мутациям, как в протоонкогенах, так и в других генах-супрессорах опухолевого роста.

Продукты большинства генов-супрессоров опухолевого роста выделены и описаны. Поскольку гены-супрессоры опухолевого роста и их продукты защищают против рака, есть надежда, что их понимание в конечном счете приведет к улучшению методов противораковой терапии.

Гены супрессоры опухолевого роста :
1. Ген супрессор опухолевого роста RB1 : функции гена: синтез p110, регуляция клеточного цикла. Опухоли при патологии гена: ретинобластомы, мелкоклеточная карцинома легкого, рак груди.

2. : функции гена: синтез p53, регуляция клеточного цикла. Болезни при патологии гена: Синдром Ли-Фраумени, рак легких, рак груди, многие другие.

3. Ген супрессор опухолевого роста DCC : функции гена: рецептор Dcc, снижение выживания клетки при отсутствии сигнала выживания от его лиганда нейтрина. Болезни при патологии гена: колоректальный рак.

4. Ген супрессор опухолевого роста VHL : функции гена: синтез Vhl, часть форм цитоплазматического комплекса уничтожения с АРС, который в норме в присутствии кислорода тормозит индукцию роста кровеносных сосудов. Болезни при патологии гена: синдром Хиппеля-Линдау, светлоклеточная почечная карцинома.

5. Гены супрессор опухолевого роста BRCA1, BRCA2 : функции гена: синтез Brcal, Brca2, репарация хромосом в ответ на двойные разрывы ДНК. Болезни при патологии гена: рак груди, рак яичников.

6. Гены супрессор опухолевого роста MLH1, MSH2 : функции гена: синтез Mlhl, Msh2, репарация нуклеотидных несовпадений между нитями ДНК. Болезни при патологии гена: колоректальный рак.

Антионкогенами (или генами - супрессорами опухолевого роста) называются гены, кодирую­щие ключевые регуляторные белки, потеря кото­рых влечет за собой нарушение контроля клеточ­ной пролиферации. Большая часть идентифициро­ванных антионкогенов в нормальных клетках яв­ляется регуляторами (факторами) процесса транс­крипции клеточных генов, предположительно дей­ствуя в пользу усиления программ дифференци­ровки клеток, в противовес программам пролифе­рации.

Белки, кодируемые группой генов-супрес- сов (р53, КВ, Ц-"ЛР!(р21), р15, р16 и др.) при­нимают непосредственное участие в процессе де­ления клеток, контролируя их вступление в ту или иную фазу клеточного цикла. Утрата актив­ности таких генов в конечном счете провоцирует нерегулируемую пролиферацию клеток .

Таким образом, наряду с активацией онкоге­нов, нарушения работы генов-супрессоров опухо­ли являются решающими в инициации тумороген­ных процессов, влияя на прохождение клеточно­го цикла, регулируя дифференцировку и програм­мированную гибель клеток, т.е. естественный про­цесс их отмирания, так называемый апоптоз. Если большинство измененных протоонкогенов с генетической точки зрения действует как доминан­тные факторы, то гены-супрессоры опухолевого роста действуют обычно рецессивно .

Структурные и функциональные изменения в онкосупрессорах, как и в онкогенах, могут быть следствием точечных мутаций в кодирующих и регуляторных областях гена, вставок или делеций, вызывающих нарушения процесса считывания белков, изменение их конфигурации или модуля­цию белковой экспрессии (образования продукта при клеточных синтезах). Потеря функций анти- ^нкогенов в опухолевых клетках происходит, как

правило, в результате инактивации обоих аллелей. Предполагается, что утрата одного аллеля в ре­зультате делеции создает возможность проявления фатальных рецессивных мутаций в оставшемся (теория Кнадсена) . Но из этого правила есть исключения: например, для р53 показано суще­ствование мутаций, обладающих доминантны­ми свойствами . Герминальные (наследуе­мые) рецессивные мутации одного из двух алле­лей антионкогена могут быть основой наслед­ственной предрасположенности к заболеванию раком .

В экспериментальных исследованиях установ­лено, что инактивация антионкогена в результа­те одновременных нарушений в соответствующих локусах парных хромосом (мутации в одном и делеции в другом) может быть устранена внесе­нием аллеля дикого типа (т.е. структурно неизме­ненного, интактного), что является основой для научных разработок в области генной _тералл_н опухолей_.

Помимо утраты функции гена в результате мутации или делеций инактивация ген а-супрессо­ра может происходить вследствие гиперметилиро­вания последовательности ДНК, кодирующей данный ген. Это характерный способ инактива­ции некоторых генов, относящихся к группе ин­гибиторов киназ, регулирующих последователь­ность и скорость прохождения фаз клеточного цикла, например р/6 и р15 .

В настоящее время поиски генов-супрессоров опухолевого роста ведутся чрезвычайно широко.

В опухолях различных типов были идентифици­рованы специфические делеции некоторых хромо­сомных регионов. Отношение таких делеций к развитию опухоли часто обозначают термином «функциональная утрата гена-супрессора опухоле­вого роста» .

Для идентификации хромосом­ных участков, претендующих на роль потенциаль­ных антионкогенов, широко используется скри­нинг шжроделеций, Делецию одного из гетерози­готных аллелей можно констатировать при срав- \ нительном анализе продуктов РСК (ро!утегаве

сНат геасТтп) или КЕТ.Р (гея^псИоп Гга^теп! 1еп§Ы ро1утогПЕт) нормальной и опухолевой ДНК при электрофоретическом разделении. Поте­ря гетерозиготности (1оз8 о!" Ье1его21205Йу - ЪОН) расценивается как утрата одного из двух аллелей в опухолевой ДНК при сравнении с ДНК нор­мальной соматической клетки .

В настоящее время известно немногим более десяти антионкосенов. Нарушения же в антионко­генах встречаются примерно в 90 % опухолей че­ловека. При каждой конкретной опухоли спектр генетических изменений носит индивидуальный характер, но тем не менее наблюдаются опреде­ленные закономерности в нарушениях отдельных генов или их кластеров, которые дают основание связывать их с развитием или характером про­грессии той или иной патологии. Одним из обя­зательных условий опухолевого роста является нарушение процесса регуляции деления клеток. Следует подчеркнуть, что изменения в сложной цепи контроля клеточного цикла, опосредованные участием того или иного онкосупрессора, могут происходить на разных этапах цикла и ассоции­роваться с развитием различных гистологических типов опухолей.

В данной главе рассмотрены наиболее извест­ные в настоящее время гены-супрессоры опухоле­вого роста, возможные механизмы их действия и участие в пролиферативных процессах.

Ген р53 является одним из наиболее изученных представителей группы генов-супрессоров, кото­рым в настоящее время отводится важная роль в индукции и прогрессии опухолевого роста. Муль- типотентный ген р53 участвует в ряде важнейших процессов жизнедеятельности клетки. Он локали­зован на 17 хромосоме (17р13) и кодирует фак­тор транскрипции, который обеспечивает продук­цию и функционирование белков, контролирую­щих клеточное деление. Ё белке р53 можно вы­делить три участка: И-концевой участок, содержа­щий домен транскрипционной активации, цент­ральный участок, содержащий специфичный ДНК-связывающий домен, и С-концевой участок, содержащий мультифункциональный домен |19].

В ходе роста и деления нормальных клеток постоянно происходит накопление нарушений пер­вичной структуры ДНК в результате естествен но- го мутагенеза или ошибок в процессе ее удвоения (репликации ДНК). Специальная система для их устранения, включающая цепь репаративных бел­ков, работает в определенных фазах клеточного цикла. Индукция р53 вызывает задержку клеточ­ного цикла с последующей репарацией поврежде­ний или естественную гибель клеток, препятствуя, таким образом, нарушению целостности генома и приобретению опухолевого фенотипа.

Белок р53 контролирует правильность прохож­дения клеточного цикла в ряде контрольных то­чек (рис, 3.1). Более изучен путь, ведущий к за­держке клеточного цикла в фазе 01, где одна из центральных ролей принадлежит гену 1УАР1 (р21). Ген р53 активирует транскрипцию белка р21, являющегося одним из ингибиторов комплек­сов ц ик ли н оз ав н с и м ы х киназ (СОК) - регулято­ров прохождения клеточного цикла. При этом р53 не только вовлечен в регуляцию фазы 01. но также принимает участие в регуляции фазы 02 и непосредственно митоза. В ответ на нарушения процесса удвоения ДНК в контрольной точке вхождения в 02 фазу или в ответ на нарушения образования митотического веретена в митотичес­кой точке контроля происходит индукция р53 .

Кроме того, сам р53 регулирует репарацию и репликацию ДНК, непосредственно связываясь с рядом белков, принимающих участие в эгнх про­цессах. Точный путь, связывающий повреждения ДНК и активацию р53, неизвестен. Предполага­ется, что он включает продукты гена-супрессора ВКСА1 (Ьгеаз! сапсег аззоааГес! §епе I), а также белок АТМ (а(ах1а 1е1ап§]ес:а5]а &епе), «узнаю­щий» повреждения в ДНК и активирующий р53 (рис, 3.2).

Другим следствием активации р53 является естественная, программированная гибель клеток, или ап о птоз. Ген р53 может обусловливать апоп- тоз, связанный или не связанный с активацией транскрипции генов-мишеней. В первом случае р53 активирует транскрипцию гена ВАХ и анало­гичных ему генов, которые ингибируют белки, оказывающие антиапоптотическое действие (на­пример. онкоген ВСЬ-2). Кроме того, р53 активи­рует транскрипцию гена МВМ2, продукт которо­го, связываясь с белком р53, ингибирует его спо­собность активировать транскрипцию других ге­нов-мишеней, обеспечивая таким образом нега­тивную саморегуляцию. Показано, что индукция р53 вызывает задержку клеточного цикла в 01 или апоптоз в зависимости от ряда факторов, наиболее важными из которых являются тип кле­ток, концентрация ростовых факторов, уровень экспрессии генов-супрессоров КВ, АИР и(или) фактора транскрипции Е2Р, экспрессия ряда ви­русных белков и т.д. .

Инактивация р53 дает клеткам большие селек­тивные преимущества в пролиферации. Нарушение функции р53 в результате точечных мутаций, де- леций, образования комплекса с другим клеточным регулятором или изменения внутриклеточной ло­кализации приводят к утрате супрессивных свойств и стимулирует опухолевый процесс. При исследо- / вании опухолей различного гистогенеза обнаруже­но, что в большом проценте случаев инактивиро­ваны оба аллеля р53 -■ один в результате точеч­ных мутаций, другой - вследствие делеций .

Мутации р53 - наиболее частое генетическое нарушение, регистрируемое в различных опухолях

ВКСА1

АТМ

р27К!Р1

Ц1Ш1ИН [>-Сс1К4/6 Циклин Е-С

Для возникновения опухолей у человека одной активации онкогенов недостаточно, поскольку бесконтрольному клеточному делению препятствуют гены-супрессоры (гены Rb, p-53, АРС), обеспечивающие остановку митоза клетки в контрольно-пропускных пунктах (checkpoints). В первом контрольно-пропускном пункте происходит репарация повреждений ДНК, поскольку механизм контроля G1/S блокирует репликацию ДНК. При нарушениях процессов репарации индуцируется апоптоз. Во втором контрольно-пропускном пункте механизм контроля G2/M запрещает митоз до завершения репликации.

Благодаря этому обеспечивается стабильность генома. В случае мутаций гены-супрессоры приобретают рецессивный признак по обеим аллелям, активность их белков резко снижается, клетка с генетическими поломками реализует свойство бесконтрольного размножения и создает клон себе подобных потомков. Объяснение образования рецессивных генов-супрессоров дано Кнудсоном, который предложил гипотезу канцерогенеза, известную как теория «двух ударов». Сущность ее такова – одна аллель рецессивного гена-супрессора наследуется от родителей («первый удар»), а вторая - результат мутации («второй удар»). Гипотеза Кнудсона имеет подтверждение при проведении цитогенетического или молекулярного исследования некоторых опухолей.

7. Роль в канцерогенезе генов, регулирующих репарацию днк и апоптоз.

В процессе канцерогенеза мутации генов, отвечающих за репарацию ДНК и апоптоз, приводящие к снижению активности соответствующих ферментов, способствуют нарастанию нестабильности генома опухолевой клетки. Кроме того, наряду с бесконтрольной пролиферацией, в связи с низкой активностью или исчезновением генов,

регулирующих апоптоз (bcl-2, bac), происходит резкое увеличение числа опухолевых клеток.

8. Взаимоотношение опухоли и организма. Паранеопластический синдром. Механизмы противоопухолевой резистентности организма.

Взаимоотношения опухоли и организма весьма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внешней средой, создает ей необходимые условия существования и роста (обеспечивая, например, ее кровоснабжение), а с другой - с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию.

Развитие опухоли - интерактивный процесс (акты «агрессии» опухоли чередуются с ответными «контрмерами» организма). Исход этой борьбы предопределен громадным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма - с другой.

Иммунная защита. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами противодействия. На первых этапах действует система так называемой естественной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество (от 1 до 1000) опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры - крупные гранулярные лимфоциты, составляющие от 1 до 2,5 % от всей популяции периферических лимфоцитов, и макрофаги. Специфический противоопухолевый иммунитет обычно развивается слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако в некоторых случаях он, по-видимому, способен играть существенную роль.

Паранеопластический синдром - проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны - состояние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердечнососудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые редкие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров и другие. Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая

раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени

Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда, а также истощения жировых депо, сопровождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений. Одна из причин кахексии - повышенный (иногда на 20-50 %) расход энергии, обусловленный по- видимому, гормональным дисбалансом.

Механизмы противоопухолевой резистентности могут быть условно разделены по этапу и фактору канцерогенеза на три основных обобщенных вида:

1. Антиканцерогенные, адресованные этапу взаимодействия канцерогенного (причинного) фактора с клетками, органеллами, макромолекулами.

2. Антитрансформационные, адресованные этапу трансформации нормальной клетки в опухолевую и тормозящие его.

3. Антицеллюлярные, адресованные этапу превращения образования отдельных опухолевых клеток в клеточную колонию - опухоль.

Антиканцерогенные механизмы представлены тремя группами. К 1-ой группе относятся атиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенных факторов:

1. Реакции инактивации канцерогенов: а) окисление с помощью неспецифических оксидаз микросом, например полициклических углеводородов; б) восстановление с помощью редуктаз микросом, например аминоазокрасителей - диметиламиноазобензола, о-аминоазотолуола; в) диметилирование - ферментативное или неферментативное; г) коньюгация с глюкуроновой или серной кислотой с помощью ферментов (глюкуронидазы сульфатазы);

2. Элиминация эзо- и эндогенных канцерогенных агентов из организма в составе желчи, кала, мочи;

3. Пиноцитоз и фагоцитоз канцерогенных агентов, сопровождающиеся их обезвреживанием;

4. Образование антител против кацерогенов как гаптенов;

5. Ингибирование свободных радикалов антиоксидантами.

Ко 2-ой группе относятся антиканцерогенные механизмы, действующие против биологических этиологических факторов - онкогенных вирусов:

1. Ингибирование онкогенных вирусов интерферонами;

2. Нейтрализация онкогенных вирусов специфическими антителами. Третья группа антиканцерогенных механизмов представлена механизмами, действующими против физических канцерогенных факторов - ионизирующих излучений. Основными среди них являются реакции торможения образования и инактивации свободных радикалов (антирадикальные реакции) и перекисей - липидных и водорода (антиперекисные реакции), являющиеся, по-видимому, «медиаторами», через которые ионизирующие излучения, по крайней мере, отчасти, реализуют свое опухолеродное влияние. Антирадикальные и антиперекисные реакции обеспечиваются витамином Е, се- леном, глутатион-дисульфидной системой (состоящей из восстановленного и окисленного глютатиона), глутатионпероксидазой (расщепляющей перекиси липидов и водорода), супероксиддисмутазой, которая инактивирует супероксидный анион-радикал, каталазой, расщепляющей перекись водорода.

Антитрансформационные механизмы

За счет этих механизмов происходит ингибирование трансформации нормальной клетки в опухолевую.

К ним относятся:

1. Антимутационные механизмы, являющиеся функцией клеточных ферментных систем репарации ДНК, устраняющие повреждения, «ошибки» ДНК (генов) и поддерживающие благодаря этому генный гомеостаз;2. Антионкогенные механизмы, являющиеся функцией специальных клеточных генов - антагонистов онкогенов и поэтому названные антионкогенами. Действие их сводится к подавлению размножения клеток и стимуляции их дифференцировки. О наличии антионкогенов в нормальных клетках свидетельсвуют опыты группы Э. Стан- бридж и сотрудников. Они ввели в нормальную хромосому (11-я пара из клетки человека) в клетку опухоли Вильямса. В результате опухолевые клетки подверглись трансформации в нормальные клетки. В качестве косвенного аргумента в пользу антионкогенов называют отсутствие такого гена (так называемого Rb-гена) в 13-ой паре хромосом в клетках ретинобластомы и в их нормальных предшественниках - клетках сетчатки.

Антицеллюлярные механизмы

Эти механизмы включаются с момента образования первых бластомных клеток. Они направлены на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Факторами, включающими антицеллюлярные противоопухолевые механизмы, являются антигенная и «клеточная» чужеродность опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярных механизмов: иммуногенные и неиммуногенные

1. Иммуногенные антицеллюлярные механизмы являются функциями иммунной системы, осуществляющей так называемый иммунный надзор за постоянством антигенного состава тканей и органов организма. Они делятся на специфические и неспецифические.

К специфическим иммуногенным механизмам относятся цитотоксическое действие, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток: а) иммунными Т-лимфоцитами- киллерами; б) иммуными макрофагами с помощью секрктируемых ими факторами: макрофаг-лизина, лизосомальных ферментов, факторов комплемента, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухолей; в) К-лимфоцитами, обладающими Fc-рецепторами к иммуноглобулинам и благодаря этому проявляющими сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, которые покрыты IgG. Неспецифические иммуногенные механизмы. К ним относятся неспецифическое цитотоксическое действие, ингибирование и лизис опухолевых клеток: а) натуральными киллерами (НК- клетками), являющимися, как и К-лимфоциты, разновидностью лимфоцитов, лишенных характерных маркеров Т- и В-лимоцитов; б) неспецифически активированными (например под влиянием митогенов, ФГА и др.); в) неспецифически активированными макрофагами (например, под влиянием БЦЖ или бактерий, эндотоксинами, особенно липополисахаридами из гамотрицательных микроорганизмов) с помощью секретируемых ими фактора некроза опухолей (ФНО), интерлейкина-1, интерферона и др.; д) «перекрестными» антителами.

2. Неиммуногенные антицеллюлярные факторы и механизмы.

К ним относят: 1) фактор некроза опухолей, 2) аллогенное торможение, 3) интерлейкин-1, 4) кейлонное ингибирование, 5) канцеролиз, индуцированный липопротеидами, 6) контактное торможение, 7) лаброцитоз, 8) регулирующее влияние гормонов.

Фактор некроза опухолей. Продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками. Вызывает деструкцию и гибель опухолевых клеток. Интерлекин -1 (ИЛ-1). Механизм антибластомного действия ИЛ-1 связан со стимуляцией К-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-киллеров, синтезом ИЛ-2, который в свою очередь стимулирует размножение и рост Т-лимфоцитов (включая Т-киллеры), активацией макрофагов, образованием у-интерферона и, возможно, отчасти посредством пирогенного действия. Аллогенное торможение. Применительно к опухолевым клеткам это подавление жизнедеятельности и уничтожение их окружающими нормальными клетками. Предполагают, что аллогенное торможение обусловлено цитотоксическим действием антигенов гистонесовместимых метаболитов и различием поверхности мембран.Кейлонное ингибирование. Кейлоны - это тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых. Канцеролиз, индуцированный липопротеидами. Канцеролиз - это растворение опухолевых клеток. Фракция щ -липопротеидов оказывает специфическое онколитическое действие. На ауто-, гомо- и гетерологические нормальные клетки эта фракция не оказывает литического влияния.

Контактное торможение. Полагают, что в реализации феномена контактного торможения принимают участие циклические нуклеотиды - циклический аденозин-3, 5- монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ).

Увеличение концентрации цАМФ активирует контактное торможение. Напротив,

цГМФ тормозит контактное торможение и стимулирует деление клеток. Лаброцитоз. Кацерогенез сопровождается увеличением числа лабро-цитов (тучных клеток), продуцирующих гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверхности клеток опухоли (фиксированных и циркулирующих в крови). Это препятствует развитию метастазов, благодаря торможению превращения ракового клеточного эмбола в клеточный - тромбо-эмбол. Регулирующее влияние гормонов. Гормоны оказывают регулирующее влияние на антибластомную резистентность организма. Характерной особенностью этого влияния является его многообразие, зависящее от дозы гормона и вида опухоли. Возникает вопрос: почему, несмотря на столь мощные антицеллюлярные механизмы, направленные против опухолевой клетки, последняя нередко сохраняется и превращается в бластому? Происходит это потому, что причины, вызывающие опухоли, одновременно (задолго до развития опухоли) обусловливают иммунодепрессию. Возникшая опухоль, в свою очередь, сама потенцирует иммунодепрессию. Следует отметить, что иммунодепрессия, возникшая вне связи с действием канцерогенов, например наследственная Т-иммунная недостаточность (при синдроме Вискотта-Олдрича и др.), а также приобретенная (используемая при пересадке органов или развивающаяся при пересадке органов или развивающаяся при лечении цитостатиками) резко увеличивает риск возникновения опухоли. Так, иммунодепрессия при пересадке органов увеличивает риск развития опухоли в 50-100 раз. Препятствует уничтожению и, напротив, способствует сохранению опухолевых клеток и ряд других феноменов: антигенное упрощение; реверсия антигенов - появление эмбриональных белков-антигенов, к которым в организме имеется врожденная толерантность; появление особых антител, защищающих опухолевые клетки от Т-лимфоцитов и названных «блокирующими» антителами.