Ломкой х хромосомы и патогенные. Мартина-Белла синдром: признаки, симптомы и схема лечения


Заболевание впервые описано в 1943 году. Это самый распространенный синдром, сопровождающийся умственной отсталостью у мужчин. Его частота в различных популяциях колеблется от 16 до 25 на 100 000 лиц мужского пола.

Основной этиологический фактор заболевания, выявленный у 99% больных, -увеличение количества тринуклеотидных CGG -повторов в нетранслируемой области первого экзона гена FMR 1, содержащего 17 экзонов и локализованного в хромосоме Xq27.3. Этот протяженный повтор расположен дистальнее CpG-островка на расстоянии 250 п.н. Все элементы, необходимые для нормальной экспрессии гена располагаются в пределах хромосомного участка, длиной в 2,8 т.п.н., перекрывающего 5"-область первого экзона, содержащего CGG-повторы. Число таких повторов у здоровых индивидуумов может колебаться от 6 до 200. Возникновение мутации в гене представляет собой двухступенчатый процесс. На первом этапе число повторов увеличивается до уровня, превышающего критический для данной популяции. Это состояние обозначается как премутация. В случае СМ Б премутацией считают количество повторов, превышающее 56. Полная мутация характеризуется наличием 200 и более тринуклеотидных повторов. Носители иремутации имеют повышенный риск рождения больного ребенка с полной мутацией в гене, приводящей к возникновению клинических признаков СМБ. Необходимо отметить, что переход премутации гена в полную мутацию при данном заболевании возникает только в женском мейозе. При этом уровень экспансии повторов находится в зависимости от пола потомка -он заметно выше у сыновей, чем удочерей женщин-носительниц. В качестве объяснения этого феномена рассматривается возможность взаимодействия в зиготе нормального и мутантного генов FMR I двух Х-хромосом. До настоящего времени остается неясной причина возникновения феномена экспансии CGG-повторов в гене FMR 1. Предполагается существование нескольких механизмов - неравный кроссинговер, аномальная рекомбинация влокусе Х-хромосомы, содержащем ген FMRU а также потеря негомологичных AGG-триплетов, которые в норме разделяют цепочку монотонных повторов. Увеличение количества CGG-повторов выше определенного уровня происходит вблизи CpG-островков, что приводит к возникновению гиперметилирования всей GC-насыщенной регуляторной области гена и вызывает полный блок его транскрипции в результате супрессии его промотора. Описан мозаичный вариант СМБ, появление которого связано с экспансией CGG-повторов в небольшом клеточном клоне. Таким образом, патогенез заболевания имеет несколько звеньев:

1) экспансия тринуклеотидного CGG-повтора в первом экзоне гена;

2) избыточное метилирование CpG-островка этого гена;

3) подавление экспрессии белкового продукта гена.

Наряду с этим выявлена генетическая гетерогенность СМБ, связанная как с полилокусностью, так и полиаллелизмом. Показано, существование аллельных вариантов заболевания, обусловленных наличием точковых мутаций и делеций гена FMRL Кроме того, у больных с клиническими проявлениями СМБ в Х-хромосоме выявлено еще два фолат-чувствительных ломких сайта, находящихся на расстоянии ЗООт.п.н. и 1,5-2 млн.п.н. от известного ломкого сайта, содержащего ген FMR1. Механизм мутаций в двух генах, идентифицированных в этих ломких сайтах и обозначенных FRAXE и FRAXF, сходен с таковым при классической форме СМБ и обуслопчен экспансией GCC- и CGG-повторов с метилированием CpG-островков. Отличием двух редких вариантов СМБ от классического является увеличение количества тринуклеотидных повторов, как в женском, гак и в мужском мейозе.

Показано, что основным патогенетическим механизмом классического варианта заболевания служит отсутствие нуклеоцитоплазматического белка FMR1 (от англ. fragile menral retardation), осуществляющего челночную функцию и связывающего различные мРНК. В частности, этот белок участвует в формировании комплекса, необходимого для осуществления процессов трансляции в рибосомах.

Клинические проявления заболевания характеризуются триадой признаков:

1) олигофренией (IQ больных составляет 35-50);

2) дисморфией (прогнатизм, оттопыренные ушные раковины;

3) макроорхидизмом, выявляемым после периода полового созревания.

У 80% больных обнаруживается пролапс митрального клапана. Однако полная форма СМБ встречается только у 60% пораженных, у 10% больных выявляется только умственная отсталость, в остальных случаях имеет место различная комбинация симптомов.

Тип наследования этого заболевания наиболее близок к X-сиепленному доминантному, однако, имеет ряд особенностей, обозначаемых как парадокс Шермана. Он заключается в том, что вероятность развития основного признака заболевания

Умственной отсталости - зависит от положения индивида в родословной. Проиллюстрируем это на примере родословной, представленной на рисунке. При анализе родословной становится очевидным, что появление заболевания у членов третьего поколения трудно интерпретировать с точки зрения моногенного типа наследования. Объяснить этот феномен удалось после проведения молекулярно-генетического обследования всех членов родословной и установления их генотипов. Показано, что I, является носителем премутации в гене FMRJ, который передал ее своим дочерям II2 и II4. Женщины-носители премутации здоровы, однако имеют высокий риск рождения ребенка с СМБ. При этом пораженными могут быть дети обоего пола. Это может быть обусловлено двумя механизмами. Наиболее вероятный из них - характерное для этого заболевания увеличение числа тринуклеотидных повторов в мейозе женских половых клеток. В этом случае вероятность перехода премутации в мутацию зависит от количества CGG-повторов в гене FMRi. Риск рождения ребенка с СМБ у носительниц премутации представлен в таблице.

Показано также, что только 50% всех женщин носителей полной мутации имеют умственную отсталость различной степени выраженности. Различия клинических проявлений у женщин может быть обусловлено феноменом несбалансированной лайонизации Х-хромосомы материнского и отцовского происхождения в различных клетках организма. Необходимо отметить еще одну особенность проявления этого заболевания. Показано, что даже при наличии полной мутации в гене у 20% мужчин симптомы болезни отсутствуют.

Диагностика заболевания может осуществляться с использованием различных методов. До выяснения молекулярно-генетических основ данной патологии клинический диагноз СМБ подтверждали исключительно цитогенетическими методами. Было известно, что у большинства больных при культивировании клеток в среде с дефицитом фолатов на карсограмме выявляется феномен «ломкости» Х-хромосомы в 27 сегменте ее длинного плеча. В последние годы разработаны простые и дешевые молекулярно-генетические методы диагностики СМБ. Они основаны на анализе метилирования CpG-островков, прилежащих к FRAXA, FRAXE и FRAXF в избирательной полимеразной цепной реакции. В ряде случаев для одновременного анализа состояния метилирования CpG-островков и экспансии повторов образцы ДНК больного обрабатывают рестриктазой EcoR1, а затем чувствительной к метилированию рестриктазой, один из участков узнавания которой расположен в промоторной области гена. С помощью этого метода удается диагностировать более 98% больных, имеющих метилированные полные мутации в гене FMR1. Третий подход к диагностике СМБ иммунохимический; методами иммунохимии определяется уровень белкового продукта гена FMRI в тканях человека,

В настоящее время благодаря молекулярно-генетическим методам стала возможной эффективная профилактика повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Молекулярный анализ позволяет диагностировать СМБ не только при наличии клинических проявлений заболеваний, но и выявлять носителей «премутации» среди родственников больных.

Исследование полиморфизма СGG повтора в гене FMR1(связанном с носительством премутаций синдрома ломкой Х-хромосомы (фрагильной Х-хромосомы))

  • Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы, fragile X mental retardation syndrome, FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий)) - наследственное заболевание, которое характеризуется физическими, поведенческими и эмоциональными особенностями, трудностями в обучении. Это состояние встречается у 1 мальчика из 4000 и 1 из 5000-8000 девочек.
  • Это состояние развивается из-за изменений в гене FMR1 (“Fragile X Mental Retardation 1) и как следствие - в одноименном белке головного мозга FMRP. Этот ген находится в Х-хромосоме. Девочки имеют две копии Х-хромосомы, а мальчики одну Х и одну Y. Изменение в гене выражается в многократном повторении одной из частей гена (триплета СGG). У большинства людей повторов немного, от 6 до 50 раз, в среднем 30, - что обычно не вызывает хрупкой Х-хромосомы.
  • При среднем числе повторов (от 50 до 200 раз) развивается говорят о носительстве премутации . В этом случае ген продолжает работать, не развивается синдром ломкой Х-хромосомы и не страдает умственная деятельность, но есть риск развития неврологических нарушений в возрасте 50 лет и риск развития преждевременного истощения яичников (ранней менопаузы (климакса) и бесплодия). Эти состояния называют связанным с ломкой Х-хромосомой синдромом атаксии (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)) и связанной с ломкой Х-хромосомой первичной недостаточностью яичников (fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI)).
  • От 40 до 55 повторов - «серая зона», в которой перекрываются нормальный вариант и премутация.
  • Когда число повторов слишком велико, больше 200, ген повреждается, это называется полной мутацией . У мужчин, так как Х-хромосома всего одна, развивается синдром ломкой Х-хромосомы. Женщина будет носителем ломкой Х-хромосомы. Проявления синдрома могут быть, это зависит от активности FMR1-гена.
  • Наследование данного состояния - Х-сцепленное. То есть от матери к любому ребенку, а от отца - только дочери. Размер последовательности повторов может при наследовании увеличиваться: так, мать или отец с премутацией может иметь ребенка с полной мутацией. Так, если у матери есть премутация, а у отца Х-хромосома мутации не имеет, при каждой беременности у их сыновей есть 1 шанс из 2, что будет унаследован дефектный ген и разовьется синдром ломкой Х-хромосомы. Для дочери - аналогичный процент возможности унаследовать дефектный ген.
  • Генетическое тестирование позволяет определить носительство гена с премутацией или полной мутацией. Основной метод диагностики - ПЦР (полимеразная цепная реакция).

    Изменения гена FMR1

    Наши хромосомы представляют собой длинные нити ДНК, на которых выделяют гены. Информация в гене записана в виде генетического кода 4 буквами - А, Т, Г, Ц. Эти буквы обозначают простые составляющие ДНК. Каждый ген состоит из строчки «кодовых слов», каждое из которых состоит из 3 букв. Каждое слово называется триплетом. В некоторых генах эти триплеты повторяются по несколько раз. Триплет, повторяющийся в гене FMR1, состоит из трех букв - ЦГГ (CGG). Когда число повторов триплета становится слишком велико, ген становится насколько длинным, что становится неисправным.

    Число повторов триплета СGG создает разную длину участка повтора в гене FMR1.

    Длина повторов. Влияние
    Короткий ген (6-50 повторов) Не влияет
    Средняя длина (50-200 повторов) Премутация Мужчины и женщины являются носителями. Возможно развитие синдрома атаксии (чаще у мужчин старше 79 лет), у женщин - первичное преждевременное истощение яичников (у 20% женщин).
    Длинный ген (больше 200 повторов) Полная мутация Мужчины имеют синдром ломкой Х-хромосомы, который выражается в задержке развития, физического, речевого, координации; поведенческих и эмоциональных проблемах, в том числе, нарушении координации внимания, речевыми нарушениями, сенсорными проблемах, перепадах настроения с приступами агрессии и депрессии.
    Возможно развитие эпилепсии, нарушений работы сердца, рецидивирующих инфекций уха и проблем с глазами.
    Особенности внешности: большие оттопыренные уши, удлиненное лицо, большие яички, высокий, широкий лоб, слегка клювовидно загнутый кончик носа, высокое арочное небо и проблемы с соединительной тканью (плоскостопие, сколиоз, гиперподвижность суставов).

    		Женщины будут носителями фрагильной Х-хромосомы с шансом передать эту мутацию потомству. Женщины обычно не имеют таких ярких проявлений. Около 60% имеют умственные нарушения средней степени тяжести, может наблюдаться гиперактивность или, напротив, застенчивость. Могут наблюдаться аналогичные мужчинам изменения в поведенческой и эмоциональной сферах.
    Вариабельность проявлений наличия ломкой Х-хромосомы объясняется системой выключения или инактивации одной из двух Х-хромосом в клетке. Это означает, что у женщин, как и у мужчин, только одна из Х-хромосом в клетке работает, вторая неактивна. Какая работает, а какая нет - случайный процесс. Так, половина клеток будет иметь работающей Х-хромосому без мутации, а вторая половина - с мутацией. Однако, обычно этого достаточно для нормальной функции гена и адекватной продукции важного для мозга белка, FMRP. Тяжесть проявлений зависит от доли клеток, несущих дефектный ген.


    История вопроса

    В начале века учёные заметили преобладание умственной отсталости у лиц мужского пола. Впервые в 1934 году Дж. Мартином и Джулией Белл была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по типу сцепленному с полом. В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с лёгкой степенью умственной отсталости. Далее таких семей описывалось всё больше.

Синдром хрупкой Х-хромосомы (fragile X syndrome)

Малоизвестная до 1980-х гг., хрупкая Х-хромосома представляет собой хромосомную аномалию, считающуюся сейчас наиболее частой наследственной причиной задержки умственного развития. Синдром Дауна - осн. генетически обусловленная причина умственного недоразвития - возникает вследствие несостоявшегося разъединения 21-й хромосомной пары при мейозе; он яв-ся генетическим по природе, но не наследуемым. Размещенная на слабом или хрупком участке на Х-хромосоме, fra(X) связана с иолом и поэтому чаще встречается у мужчин. Это - лишь одно из более чем 50 связанных с Х-хромосомой расстройств, вызывающих задержку психич. развития, к-рое имеет большую распространенность. Хотя в разных работах приводятся различные оценки, морбидность составляет около 1:1500 у мужчин и 1:2000 у женщин. Fra(X) яв-ся причиной 2-7% случаев умственной отсталости у мужчин. Она имеет две необычные генетические характеристики: а) гетерозиготные (носители) женщины с одной нормальной Х-хромосомой и одной с хрупким участком могут демонстрировать снижение интеллекта и недостаточную специфическую обучаемость; б) около 20% мужчин, унаследовавших хрупкий участок, яв-ся непенетрантными, не обнаруживая заметных физ. или психол. эффектов и признаков хрупкости при цитогенетическом анализе. Они, однако, передают Х-хромосому своим дочерям, к-рые могут передавать ее своим сыновьям. Еще одной сложностью яв-ся то, что при повторных цитогенетических обследованиях хрупкий участок не обнаруживается более чем у 50% женщин-носителей.

Исторический экскурс

С начала XX в. исследователи заметили в нек-рых семьях повышенный процент (часто около 25%) лиц с задержкой психического развития. Мартин и Белл в 1943 г., а др. позднее, описали семьи, в к-рых задержка психич. развития передавалась в форме, сцепленной с Х-хромосомой. Хотя Лабс впервые описал хрупкий участок X в 1969 г., его описание привлекло мало интереса, пока Сазерленд не сообщил о том, что хрупкость проявляется лишь при выращивании лимфоцитов в культурной среде с дефицитом фолиевой кислоты. Открытие чувствительности fra(X) и нек-рых др. хрупких локализаций к фолиевой кислоте позволило повысить точность диагностики, что, в свою очередь, привело к обнаружению большой распространенности fra(X) и возрастающему интересу к связанной с Х-хромосомой задержке психич. развития. Последующие исслед. подтвердили выводы Мартина и Белла о роли fra(X) в генезе умственной отсталости.

Характеристики

Около 66% взрослых пациентов мужского пола демонстрируют «клиническую триаду»: а) умеренную до тяжелой степень задержки умственного развития, б) характерные черты черепа и лица, включающие высокий лоб, выступающий подбородок и удлиненные уши; в) увеличенные тестикулы (макроорхидизм). Однако индивидуальная вариабильность признаков столь высока, что уверенная постановка диагноза возможна лишь при цитогенетическом анализе. Разброс признаков еще выше у женщин и лиц мужского пола в препубертатном периоде. Хотя большинство пациентов мужского пола демонстрирует «синдром опережения роста» с рождения (размеры головы, родничка и тела превышают 97-й процентиль), макроорхидизм и краниофациальные черты у мальчиков в препубертатном периоде выражены значительно менее отчетливо. Приводимые далее признаки патологии осн. на следующих публикациях: Вregтап, Dykens, Watson, Ort, and Leckman; Brown et al.; Curfs et al.; Dykens & Leckman; Fryns; Hagerman.

Физические признаки. Помимо характерных черт черепа и лица, макроорхидизма, опережения роста, у лиц мужского пола с fra(X) могут наблюдаться и такие признаки, как повышенная подвижность в суставах, высокий свод нёба, пролапс митрального клапана (с шумом при аускультации), плоскостопие и низкий мышечный тонус. Женские носители, в особенности находящиеся на нижней границе нормы развития интеллекта, тж демонстрируют такие признаки, как высокий и широкий лоб, длинное лицо и повышенная подвижность в суставах.

Когнитивные признаки. Приблизительно у 70% пациентов мужского пола имеется задержка умственного развития в умеренной и тяжелой степени, но в целом размах колебаний - от легкой до тяжелой степени; небольшой процент случаев имеет интеллект на уровне нижней границы нормы. Снижение уровня интеллекта у мужчин с возрастом оказывается не тотальным. Нарушения здесь касаются, прежде всего, последовательной обработки информ., снижения кратковременной памяти на серийно предъявляемую информ., имитации последовательных поведенческих актов. Этот дефицит в последовательной обработке информ. отличает лиц с fra(X) от пациентов с др. формами умственной отсталости. Больные мужского пола относительно хорошо справляются с заданиями, требующими одновременной (симультанной) обработки информ. и интеграции (напр., складывание кубиков).

Хотя большинство носительниц fra(X) имеет интеллект в границах нормы, около 30% больных женского пола обнаруживают задержку умственного развития. Даже те, кто имеют средний уровень интеллекта, весьма часто демонстрируют недостаточную специфическую обучаемость. У пациенток тж выявляются нарушения последовательной обработки информ. и дефицит визуально-пространственных навыков, они плохо выполняют цифровые и арифметические тесты, задания с кубиками. Есть нек-рые данные о том, что уровень IQ у больных женского пола, в отличие от мужчин, с возрастом повышается.

Речь. У больных мужского пола речевые навыки развиваются с отставанием. Кроме того, часто наблюдаются специфические проблемы - персеверации, эхолалия, нарушение беглости речи, - часть к-рых может быть следствием общей дефицитарности последовательной обработки информ.

Поведенческие признаки. Гиперактивность и дефицит внимания яв-ся особенно частыми следствиями fra(X), особенно у лиц мужского пола. У мн. часто наблюдается тенденция к соц. изоляции, избегание контакта взглядов и самоповреждающее поведение, особенно нанесение себе укусов.

Отношение к другим расстройствам. У пациентов мужского пола может тж отмечаться судорожный синдром. Fra(X) имеет тж коморбидность с аутизмом. У мн. пациентов мужского пола с fra(X) выявляются признаки аутизма, в то же время у мн. больных мужского пола с диагнозом аутизма выявляется fra(X) на цитогенетическом тесте. Вариабильность совпадений в разных работах весьма высока, вероятно, вследствие расхождения использования диагностических критериев аутизма. Тем не менее рекомендация проводить всем пациентам мужского пола с диагнозом аутизма скрининг на fra(X) представляется оправданной.

Терапия фолиевой кислотой

Фолиевая кислота часто использовалась в попытках снижения симптоматики, обусловленной fra(X). Исслед. двойным слепым методом показывают, что это лечение не сказывается на показателях тестов интеллекта, но может снизить гиперактивность и улучшить сосредоточение внимания. Вопрос о том, яв-ся ли лечение фолиевой кислотой столь же эффективным, как терапия стимуляторами, традиционно применяемыми при гиперактивном расстройстве с дефицитом внимания (ГРДВ), остается открытым.

Психол. подход яв-ся важным в исслед. fra(X), по меньшей мере, по двум причинам: а) диффузность и вариабильность физ. изменений при fra(X) придает дополнительное значение роли психол. обследования для выявления детей, имеющих показания к цитогенетическому анализу; б) когнитивные характеристики пациентов с fra(X) важны для построения лечебных и пед. программ. Разнообразие проблем, связанных c fra(X), делают оправданной рекомендацию использования бригадного подхода в лечении таких больных. Далее, четкое различие между признаками синдрома fra(X) и синдрома Дауна означает гетерогенность этих групп органического снижения интеллекта, что имеет теорет. значимость. Синдром fra(X) может быть идентифицирован до рождения специальным тестом, но неполная пенетрантность у мужчин, фенотипические эффекты у значительного числа носителей женского пола и трудность диагностики у лиц женского пола с невыраженной симптоматикой осложняют генетическое консультирование. Наконец, хотя многое известно о fra(X), замечание Уэллс и Браун о том, что «последующие исслед. могут изменить совр. представления относительно хрупкой Х-хромосомы», представляется разумным предостережением.

Синдром Мартина-Белла (СМБ, синдром ломкой X-хромосомы) - передающееся по наследству заболевание, основным клиническим признаком которого является умственная отсталость . Это генетическое нарушение обусловлено ломкостью дистального плеча Х-хромосомы - его резким сужением. Впервые о синдроме заговорили в 1943 году. И лишь спустя 50 лет группой ученых был обнаружен ген, мутация которого приводит к развитию болезни.

Генетики из Ирландии и Англии Д. Мартин и Д. Белл в начале 20 века описали семью, в которой у абсолютно здоровых матерей рождались умственно отсталые сыновья. Причем данный дефект развития нервной системы наследовался сцеплено с полом. Благодаря этим докторам синдром и получил свое название. Спустя несколько лет ученые, проводя цитогенетическое обследование, выявили ген, мутация которого приводит к образованию вторичной перетяжки на длинном плече Х-хромосомы. Обнаружение первого пренатального маркера синдрома дало возможность пациентам принять правильное решение о сохранении или прерывании беременности.

Мальчики страдают данной генетической аномалией в 3 раза чаще, чем девочки. У них заболевание протекает намного тяжелее . Это связано наличием второй Х – хромосомы в кариотипе представительниц слабого пола, компенсирующей патологические изменения. Болезнь эта довольно распространенная: на 4000 новорожденных мальчиков рождается 1 больной. На возникновение недуга не оказывают влияния национальность, цвет кожи и разрез глаз, экологические, материальные и социально-бытовые условия. Каждый пятый мужчина, рожденный с измененным геном, является его носителем и считается клинически здоровым. Все остальные имеют признаки умственной отсталости различной степени выраженности: от легкой до тяжелой.

СМБ - относительно новое заболевание, имеющее высокий процент детской инвалидности. Нарушение психофизического развития неуклонно прогрессирует с самого раннего детства. Синдром имеет код по МКБ-10 Q99.2 и наименование «Ломкая Х-хромосома».

Этиопатогенез

СМБ - генетическая мутация, приводящая к истончению определенного участка Х-хромосомы. Ген, отвечающий за появление такой хрупкости, полностью или частично прекращает продукцию специфического белка, обеспечивающего нормальное функционирование нервной ткани. У здоровых людей этот протеин играет важную роль в процессе обучения и запоминания. Его дефицит заканчивается развитием умственной отсталости.

У лиц с СМБ мутация гена приводит к изменению молекулярной структуры ДНК. Она перестраивается и становится нестабильной. Экспрессия гена фактически прекращается. Наследственная информация в виде последовательности нуклеотидов перестает преобразовываться в функциональный продукт - РНК или белок.

В кариотипе мужчин имеется лишь одна Х-хромосома (46 ХУ). Если она содержит мутантный ген, то у носителя всегда проявится болезнь. Женщины имеют две Х-хромосомы (46 ХХ), поэтому часто остаются здоровыми. Вторая X-хромосома как бы компенсирует имеющийся дефект. Такие женщины обычно эмоционально неустойчивы, страдают депрессиями и фобиями. Мужчины-носители пораженной Х-хромосомы передают ее своим дочерям, а женщины с одинаковой вероятностью девочкам и мальчикам. Половые хромосомы состоят из цепочек аминокислот, которые повторяются с определенной периодичностью и в определенной последовательности. Результатом патологического увеличения таких повторов является истончение участка Х-хромосомы.

В норме количество повторов нуклеотидов колеблется от 29 до 31. У больных с СМБ встречаются разные варианты:

  • 40-60 повторов – промежуточное состояние: отсутствие клинических проявлений, передачи синдрома по наследству через несколько поколений.
  • 55-200 повторов - премутация с неизмененной структурой гена. Носители пораженной хромосомы не имеют видимых изменений нервной системы. Возможно развитие в старческом возрасте атаксии, тремора, амнезии, деменции и когнитивных расстройств. Вероятность передачи синдрома очень высока. Отцовская передача премутационных аллелей дочерям не проявляется клиническими симптомами патологии. Если имеется материнская передача, развивается синдром с характерными проявлениями.
  • Увеличение повторов до 4000 приводит к дисфункции особого гена, отвечающего за правильное психоэмоциональное развитие. Первые клинические проявления у больных детей появляются не сразу, а спустя некоторое время после рождения. Нарушение психомоторного развития неуклонно прогрессирует. У будущих поколений недуг будет протекать все тяжелее.

Диагностикой синдрома занимаются врачи-генетики. Предположить его наличие можно с помощью электроэнцефалографии, поскольку у больных обнаруживается сходная биоэлектрическая активность мозга. Для постановки окончательного диагноза необходимы специальные методы обнаружения генетических аномалий. В настоящее время появилась возможность не только диагностировать эту патологию, но и лечить. Современная фармацевтическая промышленность разработала и выпустила лекарственные препараты, способные улучшить память, внимание и общее состояние больных, а также снизить их двигательную расторможенность.

Симптоматика

Клиника синдрома довольно многообразна, но не все симптомы заболевания проявляются одинаково у разных больных . К основным специалисты относят: снижение интеллектуального уровня, нарушение психоэмоционального развития, физические расстройства.

Клинические признаки синдрома Мартина-Белла возникают не сразу после рождения, а к концу первого года жизни. Первым проявлением патологии является сниженный тонус мышц. Перевозбужденный или пассивный ребенок плохо реагирует на голос окружающих и даже матери. У него развивается гипо- и арефлексия, что проявляется снижением или отсутствием хватательного и сосательного рефлексов. Спустя некоторое время симптомы становятся более очевидными.

У женщин гипофункция яичников приводит к раннему наступление климактерического периода, исчезновению менструаций и появлению вегетативных признаков. Чтобы остановить дальнейшее прогрессирование патологии, требуется проведение заместительной гормональной терапии.

Поскольку симптомы болезни напоминают аутизм, даже опытные педиатры и невропатологи не всегда могут ее диагностировать. В патологический процесс вовлекается не только нервная система, но и соединительнотканные волокна. С этим связано поражение кожного покрова, связок, костей и суставов. Адекватная жизненная среда и специальные учебные программы позволяют большинству детей с СМБ учиться ходить, говорить, читать и писать.

Диагностика

Только квалифицированный генетик может правильно поставить диагноз на основании результатов специфических генетических тестов и анализов, выявляющих дефектную хромосому.

  • Клинический метод - визуальный осмотр пациента, выслушивание жалоб, сбор анамнеза и обнаружение характерных клинических признаков. Этот метод недостаточно точен и информативен. По его результатам невозможно поставить окончательный диагноз.
  • Цитогенетический метод является основным в диагностике недуга. У больных берут популяцию клеток и воздействуют на нее фолиевой кислотой, провоцирующей изменения хромосомы. Спустя некоторое время на ней обнаруживается область выраженного истончения. Это диагностический критерий синдрома. Цитогенетическое исследование дает точные результаты только на начальных стадиях развития патологии. По мере прогрессирования болезни оно теряет свою точность и специфичность, что связано с использование фолиевой кислоты и поливитаминов, содержащих ее.
  • Кариотипирование – исследование набора хромосом. При обнаружении измененной хромосомы генетики ставят диагноз.
  • Молекулярно-генетический анализ позволяет определить количество повторов нуклеотидов в гене.
  • Полицепная реакция – высокоспецифичный метод, с помощью которого специалисты изучают структуру аминокислот в Х-хромосоме и определяют наличие СМБ.
  • Электроэнцефалография позволяет определить схожую биоэлектрическую мозговую активность у больных с синдромом.

Пренатальная диагностика проводится с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Неинвазивные методы заключаются в ультразвуковом исследовании беременной женщины и скрининге сывороточных факторов крови матери. Инвазивные методы - исследование пуповинной крови, биопсия хориона, амниоцентез, плацентоцентез. Если во время исследования были обнаружены признаки синдрома, женщине предлагают сделать аборт или оставить беременность, но пройти специфическое внутриутробное лечение плода.

Лечение

Синдром Мартина-Белла – генетически детерминированное заболевание, которое полностью не излечивается. Общетерапевтические мероприятия направлены на устранение основных симптомов недуга и облегчение жизни больных. Комплексная терапия позволяет добиться максимально эффективных результатов.

Пациентам назначают следующие группы препаратов:

  1. антидепрессанты – «Кломипромин», «Флюоксегин», «Флювоксамин»,
  2. нейролептики – «Галоперидол», «Перициазин»,
  3. психостимуляторы – «Кортексин», «Кавинтон», «Фезам»,
  4. седативные средства – «Диазепам», «Седуксен»,
  5. ангиопротекторы или сосудистые препараты – «Церебролизин», «Винпоцетин», «Актовегин»,
  6. ноотропы – «Ноотропил», «Пирацетам»,
  7. средства, разжижающие кровь – «Плавикс», «Клексан», «Синкумар»,
  8. противоэпилептические средства – «Конвулекс», «Мазепин»,
  9. препараты лития – «Седалит», «Литарекс»,
  10. поливитаминные комплексы.

Кроме лекарственной терапии всем больным показаны физиотерапевтические процедуры – плавание, водная гимнастика, миорелаксация, иглоукалывание. Уменьшить проявления синдрома позволяют занятия с логопедами и педагогами. Опытные психотерапевты и психологи во время занятий помогут избавиться от сильного стеснения, постоянного страха, необдуманных поступков и навязчивых идеей.

Хирургическое лечение проводится при синдроме Мартина-Белла. Пластические операции по восстановлению формы ушей, конечностей и половых органов улучшают внешность больного. Хирурги корректируют гинекомастию и прочие внешние дефекты.

Народная медицина позволяет снять напряжение, тревогу и улучшить сон. Готовят отвары и настои из лекарственных трав – валерианы, мяты, календулы, пустырника, зверобоя, ромашки.

Эффективность лечения синдрома Мартина-Белла все еще остается не очень высокой, несмотря на разработки современных ученых-медиков. Все лечебные мероприятия оказывают лишь временный результат и поддерживают самочувствие больных на оптимальном уровне непродолжительный отрезок времени. При возобновлении клинических симптомов недуга врачи назначают повторный курс лечения. Многим пациентам активные терапевтические процедуры позволяют вести нормальный образ жизни. Правильно назначенное лечение тормозит дальнейшее развитие болезни.

Пренатальный скрининг беременных позволяет предупредить развитие синдрома. Если у одного из родителей имеется пораженная хромосома, показано экстракорпоральное оплодотворение, которое позволяет родить здорового ребенка.

Прогноз при синдроме Мартина-Белла считается относительно благоприятным, несмотря на то, что недуг неизлечим. Больные живут долго, но рано становятся инвалидами. Дети чаще болеют инфекционными заболеваниями и в наибольшей степени повержены травмам.

Специалисты рекомендуют родителям помнить, что их ребенок – это личность со своими правами, чувствами и потребностями, как и все остальные дети. Они нуждаются в любви и внимании своих родных и близких. Чтобы больной малыш чувствовал себя комфортно, необходимо спокойно и достойно реагировать на пристальные взгляды окружающих, без стеснения отвечать на вопросы друзей и близких. Главное понять, что не все вокруг могут одинаково искренне сопереживать и воспринимать «особенных» детей.

Видео: презентация по синдрому Мартина-Белла

Среди группы наследственных болезней есть два заболевания, относящихся к самым частым причинам интеллектуальной недостаточности . Самая известная и наиболее распространённая патология – синдром Дауна, связанный с наличием лишней 21-ой хромосомы в геноме человека. В этой статье мы расскажем о втором по распространенности наследственном заболевании, которое приводит к умственной отсталости, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями .

Синдром ломкой X-хромосомы или синдром Мартина-Белл является результатом нарушения в гене FMR1 (fragile X mental retardation-1), который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Частота этого синдрома среди мальчиков составляет 1:4000.

Так называемая «ломкость» X-хромосомы проявляется в том, что хромосома выглядит нетипично при специальном окрашивании, как будто один кусок отделился, хотя физически она остается цельной. Генетическая основа этого явления заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов CGG в гене FMR1 , расположенном на X-хромосоме.

У здоровых людей число повторов в этом гене колеблется от 5 до 54 . Если повторов больше 200 , то наработка белка с гена FMR 1 нарушается, что приводит к развитию синдрома Мартина-Белл и клиническому проявлению заболевания. Премутационное состояние - это количество повторов CGG от 55 до 200. В таком состоянии заболевание у людей в типичной форме не проявляется, но чем больше повторов в этом гене у носителя, тем больше вероятность того, что у ее или его детей количество повторов будет больше 200 и заболевание разовьется. В случае носительства премутации при формировании половых клеток количество повторов может увеличиваться, поэтому если у родителя количество повторов от 55 до 200, то высока вероятность рождения ребенка с мутантным геном FMR 1 и синдромом Мартина-Белл. При этом носительство премутационного состояния будущим папой и мамой неравнозначно по вероятности возникновения мутантного аллеля у их детей: если носитель – мама, то вероятность значительного увеличения числа повторов гораздо выше. Количество повторов от 45 до 54 является промежуточной формой, которая не имеет никакого влияния на здоровье человека, но может приводить к проблемам у будущих поколений, как и в случае премутационного состояния гена.

Важно учитывать, что наследование и развитие заболевания зависит от пола , так как ген FMR 1 находится на Х-хромосоме. У мужчин только одна Х-хромосома, которую они получают от матери. Поэтому, в случае, если эта одна хромосома оказалась «ломкой», у них проявляется заболевание. У женщин две Х-хромосомы, однако активно работает только одна из них. Поэтому наличие одной Х-хромосомы с мутантным геном FMR 1 может не проявляться клинически, в случае инактивации именно «ломкой» хромосомы, или приводить к развитию заболевания в 30-50% случаев. Мужчина с ломкой Х-хромосомой может передать её всем дочерям, но ни одному из сыновей. Женщина с мутантной хромосомой имеет шансы передать её как сыновьям, так и дочерям с равной вероятностью.

Премутационное состояние гена влияет как на судьбу потомков носителя такого гена, так и непосредственно на его здоровье:

    Развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI ) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет). Мутация FMR 1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5% женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию. Интересно, что по данным, полученным в центре Genetico, хотя бедный ответ яичников на стимуляцию влияет на число получаемых в цикле эмбрионов, он не приводит к увеличению доли анеуплоидных эмбрионов.

    Тремор/атаксия , ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (FXTAS ). Это состояние чаще развивается у мужчин: при носительстве премутации мужчиной проявляется в 33% случаев, а при носительстве премутации женщиной – лишь в 5-10%. Синдром FXTAS начинает проявляться в пожилом возрасте. Наблюдается тремор, шаткая походка, может страдать речь.

Метод диагностики, используемый в лаборатории Genetico, основан на использовании полимеразной цепной реакции с особым набором праймеров, позволяющих не только детектировать нормальное, премутационное и мутационное состояния, но и точно определить количество повторов в случаях, когда их меньше 200. Такая диагностика позволяет выявить синдром ломкой X-хромосомы на молекулярном уровне, а также оценить вероятность рождения ребенка с этим синдромом и возможность развития у пациента расстройств, связанных с увеличенным количеством повторов в гене FMR 1 . Такая диагностика также позволяет детектировать наличие AGG повторов среди повторов CGG. Полагают, что участки AGG, прерывающие длинную последовательность из CGG повторов, придают ДНК устойчивость и снижают риск увеличения количества повторов в следующем поколении.

Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR 1 , рекомендуется пройти в первую очередь женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников или с выявленной неслучайной инактивацией Х-хромосомы (косвенный признак), семьям, в которых есть сыновья с интеллектуальной недостаточностью. Также анализ состояния гена FMR 1 необходим :

1) женщинам с репродуктивными проблемами или нарушениями фертильности, связанными с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)

2) пациентам с интеллектуальной недостаточностью и их родственникам

3) тем, у кого в семье были случаи синдрома ломкой Х-хромосомы или умственной отсталости без точного диагноза

4) женщинам , у родственников которых наблюдались нарушения, связанные с премутационным состоянием FMR1

5) пациентам с поздно проявившимся тремором и мозжечковой атаксией (нарушения согласованности работы мышц из-за поражения систем мозга, управляющих движением мышц).

В случае обнаружения бессимптомного носительства мутации в гене FMR1 у женщины может быть рекомендовано использование донорских ооцитов или проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с целью исключить возможность проявления синдрома у ребенка. Также важно правильно оценивать риск рождения больного ребенка в случае премутационного состояния гена FMR 1 у будущих родителей. В таком случае по результатам теста рекомендуется консультация врача-генетика.

Стажер лаборатории Genetico