Методы оценки соотношения польза риск лекарственных средств. Система управления рисками

Нормативному регулированию данной сферы было посвящено обсуждение участниками секции, прошедшей в рамках "ФармМедОбращения 2015".

В конце прошлого года Президент РФ подписал Федеральный закон №429-ФЗ "О внесении изменений в Федеральный закон №61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (далее — Закон). Данным законом была введена новая процедура мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении в Российской Федерации, — фармаконадзор. Мониторинг проводится для выявления, оценки и предотвращения нежелательных последствий применения лекарственных препаратов. При получении информации о наличии негативных факторов при применении ЛП, в т.ч. в ходе осуществления фармаконадзора контрольно-надзорными органами иностранных государств, решается вопрос о приостановлении применения лекарственного препарата.

Закон изменил требования к спонтанной отчетности. Субъекты обращения ЛС обязаны сообщать не только о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях (НР). Теперь это более тонко настраиваемый объем срочной и периодической отчетности, который рассматривается в подзаконном нормативном акте, отметил на секции заместитель начальника Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора Сергей Глаголев .

Закон ввел общие стандарты работы в области системы фармаконадзора и придал легальный статус надлежащей практике фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice, или GVP), которая стала в последнее время неотъемлемым элементом гарантий безопасности, эффективности и качества ЛП во всем мире. Соответственно, держатели или владельцы регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в РФ, обязаны осуществлять прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения ЛС и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов.

При выявлении информации о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях, а также других фактов, влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов, держатели или владельцы регистрационных удостоверений ЛП обязаны принять меры для устранения негативных последствий применения таких лекарственных препаратов и дополнительного сбора данных об их эффективности и безопасности.

Кроме того, внесенные изменения позволяют Росздравнадзору приостанавливать обращение препарата при отсутствии исполнения требований фармаконадзора. Это эффективная мера защиты пациентов от применения потенциально опасных лекарственных препаратов.

Во исполнение Закона №429-ФЗ Росздравнадзор разработал проект приказа "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора". Данный нормативный правовой акт будет распространяться на всех участников обращения лекарственных средств. Основной его целью является установление требований к осуществлению фармаконадзора; определение норм, регулирующих вопросы представления в Росздравнадзор субъектами обращения лекарственных средств информации о нежелательных реакциях и других проблемах безопасности ЛС; деятельность Росздравнадзора по сбору, обработке и анализу данных о безопасности ЛС; а также вопросы исполнения держателями регистрационных удостоверений и организациями, на имя которых выданы разрешения по проведению клинических исследований, обязанностей по обеспечению безопасности ЛП при выявлении новых данных по их безопасности. Проект приказа гармонизирован с руководством по надлежащей практике фармаконадзора (GVP) Евразийского экономического союза (ЕАЭС).

Прежде всего, этот документ регламентирует требования к спонтанной и срочной отчетности. Он содержит детальные требования к срочному сообщению об отдельных видах нежелательных реакций по отдельности для держателей регистрационных удостоверений (РУ), организаций, проводящих клинические исследования, и медицинских организаций.

Проект приказа регламентирует рекомендуемые образцы отчетности. Формы основных документов — извещение о нежелательной реакции на зарегистрированный ЛП, извещение о НР на препарат в клиническом исследовании, периодический отчет по безопасности зарегистрированных ЛП (ПОБ), отчет по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях (РОБ), план управления рисками (ПУР) — гармонизированы с руководствами ICH и GVP ЕАЭС.

При выявлении новых проблем безопасности ЛП держатели РУ обязаны представлять в Росздравнадзор планы управления рисками.

Сообщения о НР направляются в Росздравнадзор в электронном виде либо по почте, факсу, а ПОБ, РОБ и ПУР — в электронном виде. Уже сейчас около 20% информации поступает в таком виде, подчеркнул С.В. Глаголев.

В проекте приказа регламентированы требования к минимуму информации, после сбора которой начинается отсчет регуляторных сроков для спонтанных сообщений о нежелательных реакциях. Это четыре стандартных критерия, подразумевающих идентификацию пациента, симптомов нежелательной реакции, препарата и отправителя данной информации. Срок представления спонтанных сообщений о значимых реакциях держателями РУ и организациями, проводящими клинические исследования, — не более 15 календарных дней начиная с того момента, как сойдутся эти четыре условия.

Кроме того, устанавливаются требования к сообщению о серьезных НР, произошедших в результате неверной интерпретации инструкции к ЛП. Важно, чтобы в случаях, если препарат неправильно применяется врачами из-за, допустим, нечетких указаний о способах его применения, такие сообщения содержали особые сведения.

Требования к спонтанной отчетности подразумевают и самостоятельную работу с научной литературой. Теперь держатели РУ должны направлять в Росздравнадзор информацию о литературных находках, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП.

Еще один аспект, который касается в большей степени транснациональных производителей. При внесении любых изменений в инструкцию, изменении порядка отпуска из аптек, приостановлении применения, отмене государственной регистрации или иных ограничениях обращения ЛП на территории иностранных государств в связи с выявлением НР держатели РУ обязаны отослать в Росздравнадзор срочное сообщение.

Новый стандарт для ПОБ, принятый в документах Евразийского экономического союза, нацелен, что важно, не столько на перечисление индивидуальных нежелательных реакций, сколько на интегральную оценку соотношения пользы и рисков. Другими словами, держатель РУ обязан аргументировать возможность сохранения препарата на рынке в контексте мер по обеспечению его безопасности либо аргументировать принятие дополнительных мер по минимизации рисков.

Периодические отчеты по безопасности зарегистрированных ЛП представляются в Росздравнадзор в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных о НР и другой информации по безопасности и эффективности ЛП. Для тех препаратов, сроки и периодичность представления ПОБ на которые не утверждены Росздравнадзором, срок представления отсчитывается от даты первой государственной регистрации препарата в мире.

Росздравнадзор получает право запрашивать у держателя РУ внеочередной ПОБ при выявлении НР, не содержащихся в инструкции и изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП. Он также представляется в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных. Это крайне важно для оперативного реагирования на новые данные по безопасности ЛП, считает С.В. Глаголев.

Также проектом приказа Росздравнадзора вводятся требования к отчетам по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях. РОБ подается ежегодно, отсчитывая от даты включения первого пациента в клинические исследования данного препарата в мире. Также вводится норма внеочередного представления данного отчета.

Приказ гармонизирован не только с надлежащей практикой фармаконадзора Евразийского экономического союза, но и с законодательством о техническом регулировании, которое устанавливает прямую ответственность производителя за обеспечение эффективности и безопасности продукции. Исходя из этого, при выявлении информации, создающей угрозу для жизни и здоровья пациента, Росздравнадзор должен направить ее держателю РУ препарата с тем, чтобы он провел самостоятельную проверку достоверности этих фактов и разработал план управления рисками. Причем в период подготовки этого плана держатель РУ также обязан принимать меры, направленные на профилактику или минимизацию рисков, связанных с использованием ЛП.

План управления рисками направляется в Росздравнадзор в течение 60 рабочих дней после получения от регулятора запроса о необходимости его разработки. ПУР должен быть адаптирован к специфике отечественной системы здравоохранения. Меры по минимизации рисков, пригодные для других стран, не всегда могут работать в нашей стране. ПУР согласуется с Росздравнадзором. Регулятор может направлять запросы по изменению и дополнению его структуры.

Выполнение мероприятий по плану управления рисками - это могут быть исследования, меры по профилактике вреда и др. — должно отслеживаться производителем. Отчетность об эффективности этих мероприятий должна храниться в компаниях, а также представляться в Росздравнадзор, в т.ч. в рамках ПОБ.

Росздравнадзор получает возможность проведения проверок в рамках расследования нежелательных реакций. Это могут быть проверки медицинских организаций на соответствие лечения пациентов порядкам и стандартам по оказанию медицинской помощи. Это может быть отбор образцов ЛП, вызвавших реакцию, или архивных образцов в необходимых случаях.

Также Росздравнадзор может посетить фармацевтических производителей с целью оценки исполнения ими законодательных обязанностей по фармаконадзору. Естественно, принципиальные изменения в требованиях к мониторингу безопасности ЛС, увеличение в нем роли производителя диктует необходимость создания системы интегрированных регуляторных требований к системе фармаконадзора предприятий, отметил С.В. Глаголев.

С 1 января 2016 г. вступает в силу Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС. В контексте этого события решающее значение приобретает соответствие работы производителя требованиям надлежащей практики фармаконадзора. Этот документ вступит в силу одновременно как приказ Минздрава России и как документ ЕАЭС (пока разработан проект).

Правила надлежащей практики фармаконадзора базируются на идеологии ISO 9000 — серии международных стандартов, описывающих требования к системе менеджмента качества организаций и предприятий. Это подразумевает предельную стандартизацию всех ключевых моментов работы - подачи спонтанных сообщений, оценки рисков, подготовки планов управления рисками и т.д. Устанавливаются требования к самостоятельному аудиту компании и контролю регуляторными органами. Кроме того, предполагается самостоятельное прогнозирование рисков применения ЛП в пострегистрационном периоде и непрерывное обучение и совершенствование сотрудников.

Вся информация об организации системы фармаконадзора фармацевтической компании теперь должна будет содержаться в отдельном документе — мастер-файле. Это не описание системы фармаконадзора, подаваемое ранее в регистрационном досье. Это документ, который постоянно пересматривается производителем и находится на территории Таможенного союза. Он может храниться в бумажном или электронном виде. Мастер-файл может быть проверен в ходе инспекции и затребован в ходе регистрации ЛП.

Также документ содержит требования к уполномоченному лицу по фармаконадзору. Идеология GVP во многом основана не только на качественной обратной связи, но и на единоначалии. Соответственно, на территории Таможенного союза должен быть такой уполномоченный, который несет персональную ответственность за выполнение требований фармаконадзора. Он должен быть доступен регуляторным органам, образно говоря, 24 часа в сутки 7 дней в неделю. На него возлагаются обязанности по поддержанию системы фармаконадзора в работоспособном состоянии.

Очевидно усиление роли производителя в системе фармаконадзора. Теперь она не сводится к подаче сообщений, это самостоятельная работа производителя с угрозами изменения соотношения пользы и риска лекарственного препарата на рынке.

качественные методы определения отношения польза / риск фармакотерапии

А.П. Переверзев, А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, В.К. Лепахин, Б.К. Романов

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Резюме: В статье представлено описание некоторых современных методов оценки потенциальной пользы и возможных рисков фармакотерапии.

Ключевые слова: отношение польза/риск,фармакотерапия.

qualitative methods of benefit / risk assessment

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

The Scientific Center on Expertise of Medical Application Products of The Ministry of Health of The Russian Federation, Moscow, Russian Federation

Abstract: in this article authors describe some existing methods of benefit / risk assessment.

Key Words: benefit/risk,assessment,pharmacotherapy.

Регуляторные решения в отношении обращения лекарственных средств (ЛС), принимаются на основании этической экспертизы и постоянного анализа качества и отношения польза/риск фармакотерапии на всех этапах жизненного цикла продукта от разработки до пострегистрационного обращения.

Отношение польза/риск - это сопоставление положительных терапевтических эффектов и всех возможных рисков, связанных с использованием ЛС .

Под положительными терапевтическими эффектами подразумеваются ожидаемые положительные изменения состояния пациента или предот-

вращение негативных последствий, вызванных использованием ЛС (напр. излечение от туберкулеза, профилактика приступов стенокардии, повышение пятилетней выживаемости у онкологических больных, и др.).

Негативные эффекты, ассоциированные с фармакотерапией - это нежелательные реакции (НР) и другие негативные последствия, ассоциированные с проводимой фармакотерапией (напр. ульцерогенное действие НПВС; прямое токсическое действие, вызванное передозировкой препарата, и др.) .

На сегодняшний день разработано порядка 20 методов оценки потенциальной пользы и возможных рисков ле-

карственной терапии, которые можно классифицировать на количественные, полуколичественные и качественные методы, однако, ввиду их несовершенства, а также сложности и многофакторности данного вида анализа «экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки «польза/риск» при применении ЛС и кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» .

Одним из первых таких методов является «Метод троек» («Principle of three»), предложенный Ральфом Эд-вардсом (Ralph Edwards) и соавт. в 1996 году .

Данный метод носит описательный (качественный) характер, и заключается в анализе данных, полученных после заполнения специальной таблицы (табл. 1.).

При расчете «шкалы риска» учитывают частоту возникновения трех

Для понимания целей и методов, используемых в данном методе необходимо пояснить значение слова «framework», используемого в его названии.

наиболее часто развивающихся НР и трех наиболее тяжело протекающих НР, в связи с этим данный метод и получил название «Метод троек».

По причине множественности интерпретаций, низкой информативности и субъективизма оценки, применение «Метода троек» на практике ограничено.

Для повышения качества и «прозрачности» проводимой экспертизы, а также с целью создания универсального алгоритма анализа, Ассоциацией разработчиков и производителей фармацевтической отрасли США (US industry association, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA) была разработана и предложена модель оценки отношения польза/риск, получившая название «BRAT Framework», что является акронимом от «the Benefit-Risk Action team Framework».

«Framework» в контексте PhaRMA BRAT - это совокупность принципов, руководств и инструментов, используемых в процессе отбора, структу-

Таблица 1. «Метод троек» (Edwards R, et al. 1996)

Факторы и степень их выраженности Высокая Умеренная Низкая

1. Симптоматика, при которой применяется лекарственный препарат

Выраженность 30 20 10

Длительность 30 20 10

2. Польза: положительные эффекты при применении п эепарата

Выраженность эффекта 30 20 10

Длительность эффекта 30 20 10

Частота достижения пользы 30 20 10

3. Риск: симптомы нежелательных реакций при применении препарата

Выраженность 30 20 10

Длительность 30 20 10

Частота возникновения 30 20 10

ризации, понимания (интерпретации) и обобщения информации, необходимой для проведения анализа.

Подчеркивается, что это не математическая (числовая) модель .

BRAT Framework представляет собой алгоритм из 6 последовательных шагов, начинающихся со сбора и анализа информации об оцениваемом ЛС, групп пациентов у которых планируется его применять, медицинских технологий, используемых для сравнительной оценки, временных интервалов, а также мнения заинтересованных сторон (регуляторы, спонсоры, пациенты, врачи).

Основным этапом BRAT является построение «древа ценностей» (value tree) (рис. 1.). «Древо ценностей» яв-

ляется инструментом, представляющим собой подробную визуальную карту характеристик (особенностей) или критериев, значимых (критичных) для принятия решения.

Необходимо отметить, что «древа ценностей» отличаются от «древа решений».

Последние представляют собой инструмент для отбора и «взвешивания» различных вариантов. При построении древа ценностей используются только ключевые показатели, необходимые для оценки рисков и пользы.

Преимуществом данного метода является наглядность, значительно облегчающая коммуникации между субъектами обращения ЛС (рис. 2, табл. 2) .

Рисунок 1. Пример построения древа ценностей для гипотетического ЛС

из группы статинов

Рисунок 2. Алгоритм работы с PhaRMA BRAT Framework

Метод PhaRMA BRAT позволяет также на основании использованных допущений и критериев включения добавлять или исключать те или иные результаты (исходы), тем самым уменьшая или увеличивая поле анализа (напр. у отдельных групп пациентов или для отдельных показаний).

По результатам анализа заполняется таблица, представляющая собой резюме ключевых (определенных на этапе построения древа ценностей) критериев (Key Benefit-Risk Summary Table), с числовым отражением значений рисков в группе исследуемого препарата и в группе плацебо, с оценкой разницы рисков и доверительного интервала, и с «форест-диаграммой» для разницы рисков.

Для облегчения трактовки полученных результатов и коммуника-

С точки зрения предлагаемой авторами статистики риск рассчитывается, как отношение количества интересующих событий к общему количеству наблюдений. Относительный риск (RR) рассчитывается, как отношение риска в группе препарата к риску в группе контроля.

Таким образом, если исследуемое вмешательство не отличается от показателей, наблюдаемых в контрольной группе, относительный риск равен 1. Если исследуемое вмешательство снижает риск развития события относительно контрольной группы, то RR < 1; если повышает, то RR > 1. Наименьшее теоретически воз-

можное значение Б,Б, = 0, что означает - в экспериментальной группе событий не наблюдалось.

Разница рисков рассчитывается как разница между риском в группе препарата и риском в группе контроля. Разница рисков описывает абсолютное изменение риска, связанного с исследуемым вмешательством. Если риск, связанный с экспериментальным вмешательством не отличает от риска в группе контроля, то разница рисков будет равна 0.

Если исследуемое вмешательство снижает риск, то разница рисков будет меньше 0, если повышает, то больше 0, при этом она может изменяться только в пределах значений от -1 до 1.

Таблица 2. Этапы работы по системе (модели) BRAT

Название этапа Описание этапа

1. Определение условий, в которых принимается решение Описание фармакологических свойств препарата, его дозировки, лекарственной формы, показаний и противопоказаний к назначению, групп пациентов, медицинских технологий сравнения, временных интервалов, точек зрения заинтересованных сторон (регуляторы, спонсоры, пациенты, врачи)

2. Определение конечных результатов (исходов) Выбор всех важных (значимых) результатов (исходов) и создание первичного древа ценностей (value tree); Определение предварительных показателей / конечных точек для каждого из результатов; Подготовка критериев для включения/исключения конечных точек

3. Сбор и систематизация данных Выявление и анализ всех источников информации (напр. КИ, наблюдательные исследования и т.д.); Формирование таблицы, содержащей все значимые данные, ссылки, а также необходимые пояснения и дополнения

4. Формирование системы (модели, framework) Изменение древа ценностей в соответствии с полученными дополнительными данными (tuning, «настройка»); «Обновление» (оптимизация) исходов/конечных точек (напр. исключение некоторых конечных точек, не важных для заинтересованных сторон)

5. Оценка значимости («взвешивание») полученных результатов В случае необходимости - присвоение исходам/ конечным точка коэффициентов значимости («взвешивание») и ранжирование

6. Работа над ошибками, уточнение интерпретация ключевых показателей Построение графических изображений и таблиц для визуализации и облегчения интерпретации данных; Анализ полученных результатов, проверка и, в случае необходимости, исправление ошибок, коррекция имеющихся информационных «пробелов»; Формирование итогового отчета (Key Benefit-Risk Summary Table)

PhaRMA BRAT является универсальным, структурированным методом, не лишенным, однако, определенного субъективизма. В основе анализа отношения польза/риск по модели BRAT лежат данные клинических исследований, литературных источников, специализированных баз данных и др.

В заключении следует сказать, что отношение потенциальной пользы к возможным рискам являет-

ЛИТЕРАТУРА

ся исключительно важным параметром, определяющим «ценность» лекарственного препарата для пациентов и мощным рычагом государственного регулирования обращения ЛС.

Для эффективного функционирования данного инструмента необходимо создавать новые, и совершенствовать уже имеющиеся методы анализа отношения польза/риск, а также совершенствовать нормативно - правовую базу.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Multiple Criteria Decision Analysis: An Integrated Approach (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Benefit-risk methodology project: Work package 2 report EMA/549682/2010.

3. Bennett Levitan, Filip Mussen. Evaluating benefit-risk during and beyond drug development: an industry view. Regulatory Rapporteur - Vol 9, No 6, June 2012.

4. Bennett Levitan, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 16 th Annual Meeting, May 24, 2011.

5. BS Levitan et al. "Application of the BRAT Framework to Case Studies: Observations and Insights", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. CHMP working group on benefit - risk assessment methods, 2008.

7. DIR 2001/83/EC Art 1(28a); DIR 2001/83/EC Art 1(28).

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. Multi-Criteria Analysis: A Manual (Department for Communities and Local Government, London, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Concepts in risk-benefit assessment. A simple merit analysis of a medicine? Drug Saf. 1996 Jul;15(1):1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Decisions with Multiple Objectives: Preferences and Value Tradeoffs (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Leviatan, B. A concise display of multiple end points for benefit-risk assessment. Clin. Pharmacol. Ther. (2010); e-pub ahead of print 24 November 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson and F Mussen, Development of a Framework for Enhancing the Transparency, Reproducibility and Communication of the Benefit-Risk Balance of Medicines. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

  • 1. Понятие о лечении как направленной коррекции физиологических нарушений в организме. Польза и риск при использовании лекарств. Основания для их применения. Оценка безопасности.
  • 2. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.
  • 3. Химическая природа лекарств. Факторы, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственных средств – фармакологическое действие и плацебо-эффекты.
  • 5. Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств.
  • 6. Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме.
  • 7. Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом.
  • 8. Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт.
  • 9. Центральный постулат фармакокинетики концентрация лекарства в крови – основной параметр для управления терапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основании знания этого постулата.
  • 10. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты. Понятие о биодоступности
  • 11. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.
  • Отсеки распределения:
  • Молекулярные лиганды лс:
  • 12. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.
  • 13. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.
  • Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:
  • 14. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.
  • 15. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.
  • 16. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (Css), время ее достижения, расчет и управление ею.
  • 18. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.
  • 19. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.
  • 20. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.
  • 21. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.
  • 22. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.
  • 23. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.
  • 24. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.
  • 25. Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и режима дозирования под контролем остаточной функции почек.
  • 26. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. Стратегия индивидуальной лекарственной терапии.
  • 27. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме.
  • 29. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.
  • Возможности управления процессами выведения лс:
  • 30. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).
  • 31. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.
  • 32. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.
  • 35. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.
  • 36. Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.
  • Причины вариабельности действия лс:
  • 38. Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.
  • 39.Фармакокинетическое взаимодействие лс
  • 1) На этапе всасывания.
  • 2) При распределении и депонировании:
  • 3) В процессе метаболизма
  • 40.Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. Антагонизм, синергизм, их виды. Характер изменения эффекта лекарств (активности, эффективности) в зависимости от типа антагонизма.
  • 41. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.
  • 45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.
  • 43. Учебник Харкевича, стр.69
  • 44. Виды фармакотерапии. Деонтологические проблемы фармакотерапии.
  • 45. Основные принципы лечения и профилактика отравлений лекарственными веществами. Антидотная терапия.
  • II. Задержка всасывания и удаление из организма не всосавшегося ов:
  • III. Удаление из организма всосавшегося ов
  • IV. Симптоматическая терапия функциональных нарушений.
  • 46. Рецепт и его структура. Общие правила выписывания рецепта. Государственная регламентация правил выписывания и отпуска лекарств.
  • 47. Правила выписывания ядовитых, наркотических и сильнодействующих средств.

  • 2) при недостаточности профилактических средств

    3) по жизненным показаниям

    4) очевидная необходимость, основанная на уровне знаний и опыте

    5) стремление к повышению качества жизни

    Польза при назначении лекарств:

    1) коррекция или устранение причины заболевания

    2) облегчение симптомов заболевания при невозможности его лечения

    3) замещение лекарственными веществами естественных БАВ, не вырабатываемых организмов в достаточном количестве

    4) осуществление профилактики заболеваний (вакцины и др.)

    Риск – вероятность того, что результатом воздействия будет вред или ущерб; равен отношению числа неблагоприятных (аверсивных) событий к численности группы риска.

    а) неприемлемый (вред > пользы)

    б) приемлемый (польза > вреда)

    в) незначительный (10 5 – уровень безопасности)

    г) осознанный

    Оценка безопасности ЛС начинается на уровне химических лабораторий, синтезирующих ЛС. Доклиническую оценку безопасности ЛС проводит Минздрав, FDA и т.д. Если ЛС успешно проходит данный этап, начинается его клиническая оценка, состоящая из четырех фаз: I фаза – оценка переносимости на здоровых добровольцах 20-25 лет, II фаза – на больных добровольцах численностью менее 100 человек, страдающих определенным заболеванием, III фаза - мультицентровые клинические исследования на больших группах людей (до 1000 человек), IV фаза – мониторинг препарата на протяжении 5 лет после его официального разрешения. Если ЛС успешно проходит все эти фазы, оно считается безопасным.

    2. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.

    Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа терапии:

    а) наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами

    б) наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических веществ.

    Разделы современной фармакологии:

    1) фармакодинамика – изучает а) воздействие ЛС на организм человека, б) взаимодействие различных ЛС в организме при одновременном их назначении, в) влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС

    2) фармакокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию ЛС (т.е. как организм больного реагирует на ЛС)

    3) фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма на ЛС

    4) фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении

    5) фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения применения наиболее эффективных и безопасных ЛС

    Фармакологическая (биологическая) активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме человека). Фармакологические вещества = биологически активные вещества (БАВ)

    Фармакологическое действие – влияние ЛС на объект и его мишени

    Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).

    Эффективность ЛС – способность ЛС вызывать определенные необходимые в данном случае фармакологические эффекты в организме. Оценивается на основе «существенных доказательств» - адекватных хорошо контролируемых исследований и клинических испытаний, проводимых экспертами с соответствующей научной подготовкой и опытом в исследовании лекарств данного типа {FDA}

Всесторонний подход при создании системы управлении качеством в здравоохранении подразумевает максимальный охват всех взаимосвязей в системе и анализ последствий принятого решения. Очевидно, что экспериментальным путем установить и оценить все взаимосвязи в любой, даже самой простой системе, не говоря уже о системе здравоохранения, не представляется возможным. В реальной практике такой подход реализуется через моделирование.

Моделирование как метод широко применяется специалистами в области экономики здравоохранения. В этом случае моделирование позволяет наглядно продемонстрировать выгоду или затраты различных обсуждаемых альтернатив. Моделирование потенциальных расходов, связанных с использованием лекарства в широкой медицинской практике, востребовано при включении ЛС в ограничительные или формулярные списки. Однако наиболее существенным фактором, определяющим выбор ЛС, на наш взгляд, является соотношение между методом медицинского вмешательства (лечением) и собственно клиническим результатом. Рассчитать потенциальную выгоду при назначении ЛС также помогает моделирование.

Существуют как преимущества, так и недостатки моделирования. Прежде всего, моделирование – ресурсосберегающий метод, позволяющий экономить время и финансовые средства, снижать продолжительность и стоимость исследования. Важнейшим достоинством моделирования является возможность оценки влияния вариабельности исходных параметров на результаты (настройка модели). В конечном итоге результаты моделирования могут быть проверены на практике. С другой стороны, в моделях невозможно учесть все особенности, имеющие место в реальной жизни, поэтому при проведении моделирования выделяются ключевые, наиболее важные моменты.

Этапы моделирования

1. Формулировка проблемы и целей моделирования:

    прогнозирование окончательных результатов (жестких точек) на основе клинических эффектов («суррогатных» точек) в случаях, когда в клинических исследованиях не изучались отдаленные или опосредованные результаты лечения;

    прогнозирование использования медицинских ресурсов в условиях широкой практики на основе данных о действенности, полученной на ограниченной группе больных;

    адаптация результатов зарубежных исследований и перенос (экстраполяция) результатов экономического анализа из страны в страну;

    при необходимости сделать заключение о целесообразности применения медицинских вмешательств у пациентов, не включавшихся ранее в исследования.

При этом объектами моделирования являются:

    применяемые медицинские технологии;

    эффективность применения медицинских технологий;

    затраты на применение медицинских технологий;

    принимаемые решения.

Таким образом, моделирование может быть использовано для оценки как клинических, так и социально-экономических последствий применения тех или иных медицинских технологий.

2. После определения цели моделирования необходимо выбрать критерии эффективности изучаемых медицинских технологий. Этот этап моделирования должен определяться потенциальным потребителем результатов анализа. Например, для лечащего врача наиболее полезными окажутся критерии клинической эффективности медицинских вмешательств (нормализация артериального давления, уровня гемоглобина и т.д. и, соответственно, затраты, приходящиеся на эти показатели). Для пациента – нормализация функциональной активности и скорость исчезновения субъективных симптомов. Организатору здравоохранения важно знать, какое из медицинских вмешательств быстрее и с наименьшими затратами позволяет достичь выздоровления у большего числа людей.

3. Синтез информации и построение модели.

В качестве источников информации для построения модели используются:

    достоверные данные экспериментальных исследований (сравнительные исследования, где проводилась оценка альтернативы, лекарственного препарата или медицинской технологии с одной стороны, и стандартов ведения больных в существующей практике, с другой);

    результаты собственных фармакоэпидемиологических исследований изучения реального ведения больных на различных этапах оказания медицинской помощи.

Результаты изучения реальной медицинской практики в совокупности с задачами, которые ставит перед собой исследователь, предопределяют будущую модель, а достоверные данные клинических исследований количественно дополняют модель. Одним из вариантов моделирования является математическое моделирование. Использование этого метода позволяет прогнозировать эффективность применения лекарственных средств в реальной клинической практике в рамках фармакоэпидемиологических исследований.

Далее приводятся математические модели, связывающие одну из возможных характеристик эффективности ЛС со следующими показателями: распространенностью заболевания, отношение пациентов к ЛС и лечению, риском интересующего исследователя клинического исхода.

Для оценки потенциальной эффективности лекарственного препарата, применяемого редко (есть резерв использования у пациентов, имеющих показания), рассчитывается число предотвращенных клинических исходов в популяции – NEPP (number of events prevented in your population ):

NEPP = n Pr P RRR P

Для оценки потенциальной эффективности нового, не используемого ранее препарата, используется показатель PPE (number of prevented or postponed events ) – число предотвращенных или отсроченных клинических исходов:

PPE = n PPrRRR P

В формулах (15) и (16) использованы следующие обозначения:

n (number ) – размер популяции;

P(prevalence of disease ) – заболеваемость или распространенность заболевания в популяции;

P(incremental ) – доля пациентов, имеющих показания к лечению (eligible ), у которых возможно получить прирост эффективности при назначении ЛС. Этот показатель рассчитывается как разность доли пациентов, имеющих показания к лечению P (eligible ) и доли пациентов, которые уже получают ЛС P (treated ) и имеют противопоказания P (contra-indication ) и непереносимость P(intolerance ) препарата:

P = [P - (P + P+ P)];

r(untreated ) – риск неблагоприятного клинического исхода среди пациентов с интересующим заболеванием, не принимающих лекарственный препарат:

r=
,

где (1-P ) – доля пациентов, не принимающих препарат

(P (1-RRR )) – доля пациентов, принимающих ЛП, но без эффекта

risk – значение интересующих клинических исходов у пациентов с заболеванием в реальной клинической практике;

P– доля пациентов, имеющих показания к лечению, но не получающих лечения. Рассчитывается как разность между долей пациентов имеющих показания к лечению (P ), и долями пациентов, имеющих противопоказания (P) и непереносимость (P):

P= P – (P + P)

r( probability of event / mean number of events per patien per eligible but untreated patient ) – вероятность события или среднее число событий для пациентов, имеющих показания к лечению, но не получающих лечения. Величина r при использовании в расчетах потенциального эффекта для ранее не применявшихся препаратов не требует коррекции и можно использовать среднее число событий у пациента с определенным заболеванием без учета проводимого больным лечения;

P(adherence ) – приверженность к лечению (соблюдение пациентом назначенного лечения). Если данные о приверженности к лечению отсутствуют, показатель равен единице и считается, что все больные принимают ЛС в соответствии с инструкцией (что на самом деле бывает очень редко);

RRR (relative risk reduction ) – снижение относительного риска, связанное с лечебным вмешательством. Снижение относительного риска отражает уменьшение исходного риска в группе изучаемого вмешательства в отношении интересующего клинического исхода.

Ряд значений для проведения вычислений получают из данных локального аудита лекарственной терапии или локального фармакоэпидемиологического исследования: P , P , risk . Данные о доле больных с противопоказаниями (P), непереносимостью (P) и о приверженности (P) больных либо берутся из РКИ, либо так же могут быть получены при проведении ФИ.

Рассмотрим примеры проведения моделирования. В примерах рассчитаны показатели предотвращенных клинических исходов (PPE и NEPP) для ЛС, назначаемых при ХОБЛ (тиотропия бромид и ипратропия бромид) и в постинфарктном периоде (симвастатин) с целью предупреждения неблагоприятных событий. Оба показателя рассчитаны для населения Республики Беларусь.

Данные получены из проведенных в 2004 году в г. Минске фармакоэпидемиологических исследований 186 больных ХОБЛ и 405 больных, перенесших инфаркт. Сделаны следующие выводы:

    при назначении лекарственного препарата «А» (тиотропия бромид) больным ХОБЛ по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, у всех пациентов с диагностированным и учтенным системой здравоохранения заболеванием удалось бы избежать 37987 обострений в течение одного года. У 186 больных ХОБЛ при применении препарата «А» удалось бы предотвратить 46,5 обострений в течение одного года (пример 9).

    при назначении препарата «Б» (ипратропия бромид) больным ХОБЛ по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, у пациентов с диагностированным и учтенным системой здравоохранения заболеванием удалось бы избежать 8292 обострения в течение одного года. У 186 больных ХОБЛ при применении препарата «Б» удалось бы предотвратить 10 обострений в течение одного года (пример 10).

    при назначении препарата «В» (симвастатин) больным, перенесшим инфаркт миокарда, по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, удалось бы предотвратить 16 случаев сердечно-сосудистой смерти в течение трех лет (пример 11).

Решение: Воспользуемся формулой (16), в которую подставим следующие числовые значения:

В результате получаем, что PPE = 37987 обострений:

PPE = n PPrRRR P =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Таким образом, при назначении ЛС «А» по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, у всех пациентов с диагностированным и учтенным системой здравоохранения заболеванием удалось бы избежать 37987 обострений в течение одного года. Аналогичные расчеты были проведены для 186 больных, включенных в ФИ:

PPE = n PPrRRR P=

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

У 186 больных при применении препарата «А» удалось бы предотвратить 46,5 обострений в течение одного года .

Пример 10: Рассчитать число обострений, которое удалось бы предотвратить в течение одного года у пациентов при применении ЛС «Б». Препарат «Б» применяется редко или не в соответствии с рекомендуемыми режимами. Длительность РКИ, обнаруженных при поиске в электронных и прочих источниках, составили не более трех месяцев.

Решение: Воспользуемся формулой (15), в которую подставим следующие числовые значения:

В результате получаем, что NEPP = 1803 чел., или 1,2% от общей популяции избежали бы, по крайней мере, одного обострения в три месяца:

NEPP = n P r P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Умножив полученное число больных (1803) на 1,15 (среднее число обострений на одного пациента, перенесшего обострение, в три месяца) получаем число обострений, которых удалось бы избежать в течение трех месяцев всем больным – 2073 обострений, что составит 2073 4 = 8292 обострения в год. Таким образом, при назначении препарата «Б» по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, у пациентов с диагностированным и учтенным системой здравоохранения заболеванием удалось бы избежать 8292 обострения в течение одного года.

Проведя аналогичные расчеты для 186 больных, изученных в ходе фармакоэпидемиологического исследования, получаем следующий результат: у 186 больных при применении препарата «Б» удалось бы предотвратить 10 обострений в течение одного года.

Примечание: в обоих случаях приверженность больных к лечению считалась равной единице, т.е. все больные принимали ЛС в соответствии с рекомендациями.

Пример 11. По данным ретроспективного анализа медицинской документации за три года наблюдения в кардиологическом диспансере 405 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), установлена высокая частота назначения иАПФ, АТЛС и β-адреноблокаторов, однако всего 9,6% пациентов получали ингибиторы КоА-редуктазы (статины). За три года наблюдения пациентов риск развития неблагоприятного исхода (сердечно-сосудистой смерти) составил 17,8%. Учитывая полученные данные, рассчитать число предотвращенных неблагоприятных клинических исходов (смерти) у 405 пациентов, перенесших острый ИМ, при включении статинов в схему лечения.

Решение. Для расчета снижения относительного риска смерти RRR, при условии приема статина использованы результаты рандомизированного клинического исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). За три года исследования частота развития смертельного исхода в группе плацебо составила 5,4%, а в группе симвастатина – 4,0%. Согласно формулам (12) и (13) находим значение RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Используя данные ФИ, согласно формуле (15) рассчитываем число предотвращенных неблагоприятных клинических исходов у 405 пациентов, перенесших острый ИМ, при условии включения статинов в схему лечения. Приверженность пациентов к лечению симвастатином принята за 80%.

Для этого сначала вычисляем риск неблагоприятного клинического исхода у пациентов, не принимающих препарат, учитывая, что

P = 9,6% или 0, 1; risk = 17,8% или 0, 18:

r = risk / (1- P ) + (P (1-RRR),

r = 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Затем определяем показатель P RRR при n P = 405; r = 0,2

P RRR = (P - P ) P RRR,

P RRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

где P = 100% или 1; P = 80% или 0, 8

Тогда учитывая формулу (12)

NEPP = n Pr P RRR ,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

Таким образом, у 405 пациентов, перенесших ИМ, включение в схему лечения симвастатина позволило бы предотвратить 16 случаев смертельных исходов за три года.

О вопросе определения соотношения «польза—риск» лекарственных средств

М. Л. Шараева, А. П. Викторов, Ж. А. Хоменко
Государственный фармакологический центр МЗ Украины

Oпределениe «пользы» и «риска» фармакотерапии является дискуссионным, и ни одно из доказательств относительно экстраполяции имеющихся литературных или расчетных данных при обобщении информации не способно повлиять на решение главного вопроса — как соотносить качество эпидемиологических данных с улучшением лечения каждого конкретного пациента. Эта цель еще далека от достижения. Только анализ данных контролируемых двойных слепых клинических исследований, наиболее обоснованно признаваемых корректными на основе принципов доказательной медицины, позволяет определить — эффективно ли вообщe (efficacy) данное лекарственное средство (ЛС) (определяется его действенность, результативность). Но и эти данные не вполне удовлетворяют при определении эффективности (effectiveness) ЛС (пригодность к применению, положительное влияние) в тех группах больных, которые нуждаются в лечении и в действительности его получают, т. е. речь идет о реальных эпидемиологических группах при медицинском применении ЛС. С точки зрения определения безопасности того или иного ЛС результатов даже многоцентровых исследований недостаточно для определения риска при широком применении ЛС. Основные данные о «профиле безопасности» включают информацию об ограниченном количестве общеизвестных побочных реакций/действий (ПР/ПД) в контролируемых исследованиях, фармакоэпидемиологические данные об одиночных необычных ПР и информацию, основанную на спонтанных сообщениях. Специалисты, выделяющие подобный «профиль безопасности», обычно трактуют такую информацию как «неопределенную». Кроме того, она при наличии причинно-следственной связи между ПР и применяемым ЛС также может быть вырвана из общего контекста эффективности—риска при решении вопроса об использовании ЛС, ограничении или запрещении его на рынке.

Решение данной проблемы лежит в плоскости сопоставления содержания таких дефиниций, как «здоровье группы» и «суммация индивидуального опыта». Кроме того, частота развития ПР в определенной группе пациентов не может отражать как распространенность ПР в популяции, так и вред, причиненный конкретному индивидууму. Польза же считается индивидуальной субъективной оценкой и является суммой преимуществ для каждого конкретного пациента, что не может отображать общие данные, потому что критерии оценки отличаются. Оценка же лечения — это вообще изменчивый процесс, рассматриваемый в перспективе, с учетом информации об эффективности и риске при сравнительном анализе.

Что касается методов фармакоэпидемиологии, то она использует эпидемиологические методы для изучения клинического применения ЛС среди населения. Современная фармакоэпидемиология определяется как «изучение применения и ПР ЛС у значительного количества пациентов с целью обеспечения рационального и экономически эффективного использования ЛС среди населения, направленное на улучшение состояния их здоровья». Наличие рисков ПP ЛС оценивается при помощи методов наблюдения — случай-контроль (case-control), когортных (cohort) и популяционных (case — population) исследований. А также фармакологического наблюдения, которое предусматривает мониторинг безопасности ЛС с помощью системы спонтанных сообщений о ПР ЛС, при этом используются методы классической эпидемиологии. Фармакоэпидемиология может быть ориентирована на препарат, т. е. на безопасность и эффективность конкретного ЛC или группы ЛС, или на оценку потребления лекарств в популяции и, таким образом, на улучшение качества фармакотерапии путем проведения научных и образовательных мероприятий .

Сначала фармакоэпидемиология была сосредоточена на изучении безопасности отдельных ЛС в системе фармакологического надзора, однако сегодня она исследует также терапевтические эффекты ЛС. Такая трансформация обусловлена тем, что терапевтические результаты использования ЛС в жестких рамках рандомизированных клинических исследований далеко не всегда тождественны результатам при использовании ЛС в условиях ежедневной практики. В клиническом исследовании, проведение которого необходимо для получения торговой лицензии (в Украине регистрационного свидетельства) на новый препарат, принимает участие ограниченное число тщательным образом отобранных пациентов, которых лечат и наблюдают на протяжении ограниченного периода времени и в хорошо контролируемых условиях, в какой-то мере «искусственных». Таким образом, подобные исследования не могут в полной мере выявить влияние препарата на результаты лечения, полученные в повседневной практике. Следовательно, фармакоэпидемиологические исследования часто существенно дополняют наши знания об эффективности и безопасности, поскольку, в отличие от клинических исследований, они оценивают действие ЛС в больших гетерогенных группах пациентов на протяжении длительного периода времени.

Исследования потребления ЛС можно классифицировать на описательные и аналитические. Первые необходимы для описания структуры потребления ЛС и определения проблем, требующих более пристального изучения. Аналитические исследования ставят своей целью связать данные о потреблении ЛС с показателями заболеваемости, результатами лечения и качеством медицинской помощи с целью определить — является ли конкретная (соответствующая) терапия рациональной. Углубленная, ориентированная на потребление, фармакоэпидемиология может быть сосредоточена на препарате (например, зависимости эффекта от дозы и концентрации), на враче, назначающем ЛС (например, качественные показатели назначений), или на пациенте (например, выбор препарата и дозы с учетом функции отдельных органов, фено-, генотипных особенностей метаболизма ЛС, возраста пациента и т. п.) .

Для каждого ЛС должны быть определены все этапы исследований, необходимые для восполнения имеющихся информационных «белых пятен» как для групп больных, так и для каждого отдельного пациента. Сомнительной является попытка определять частоту случаев ПР исключительно на основании спонтанных сообщений, принимая во внимание неопределенность этой информации и значительную распространенность «несообщений», сопровождающих этот процесс . Однако угрожающий рост количества сообщений о случаях ПР ЛС или выявление новой редкой, доныне неизвестной ПР ЛС может быть основанием для генерации сигнала относительно определенного ЛС. Так, выявленный нами случай тяжелого некротического поражения кожи — синдрома Стивенса-Джонсона при приеме мидекамицина расценен Центром ВОЗ по мониторированию ЛС как сигнальное предупреждение . Принципиальная взаимосвязь между наличием случаев спонтанных сообщений и эпидемиологическими исследованиями и структура определения соотношений в системе спонтанных сообщений представлены на рисунках 1 и 2 (по Puijenbroek Е. Р. ).


Фиксированных, общепринятых процентных соотношений ПР ЛС (или других критериев) оценки безопасности для принятия регуляторных действий по определенному ЛС не существует. Для каждого ЛС имеются данные, содержащиеся в справочниках , о возможности развития той или иной ПР (предсказуемая ПР) с определенной частотой. Соответственное сопоставление рекомендуется со стандартами действующих категорий частоты ПР . ВОЗ выделяет такие критерии оценки частоты развития ПР (таблица 1).

Таблица 1

Категория Число Процент
Очень распространенные (частые)* > 1/10 (> 10%)
Частые > 1/100 и < 1/10 (> 1% и < 10%)
Нечастые > 1/1000 и < 1/100 (> 0,1% и < 1%)
Редкие > 1/10000 и < 1,000 (> 0,01% и < 0,1%)
Очень редкие* < 1/10000 (< 0,01%)

Частота ПР ЛС рассчитывается по формуле :

Точное соотношение риска обязательно должно определяться при исследованиях, которые ограничены более-менее частыми общеизвестными реакциями. Для ПР, возникающих намного реже в сравнении с общеизвестными, это возможно определить только при проведении специально спланированных пострегистрационных исследований. При этом нужно четко выделять источники этих сообщений, потому что абсолютное число случаев может быть потеряно (пропущено) при обновлении фактов.

В соответствии с существующей в мире правовой базой, при увеличении частоты предусмотренных ПР над зарегистрированной частотой или выявление непредвиденных ПР при применении ЛС, производитель/владелец лицензии/регистрационного свидетельства должен предоставить эту информацию в периодическом отчете по безопасности (Pеriodical Safety Update Report), который должен быть направлен в регуляторный орган в установленные сроки . В отчете производителем/владельцем регистрационного свидетельства проводится анализ данных и излагаются предложения по этому вопросу. Когда полученная информация о ПР ЛС является угрожающей для здоровья пациента, производитель срочно направляет ее в регуляторный орган, не ожидая установленного срока отчета, а также приостанавливает последующее применение подозрительного ЛС до принятия соответствующего решения.

Кроме того, при возникновении сомнений в отношении того или иного ЛС должно проводиться пострегистрационное исследование безопасности (Post-authorisation Safety Study) — фармакоэпидемиологическое или клиническое (профиль безопасности ЛС), в соответствии с требованиями регистрационного свидетельства с целью идентификации или определения количества рисков относительно безопасности зарегистрированного ЛС. Форма отчета о пострегистрационном исследовании безопасности предусматривает:

  1. Вступление.
  2. Данные об эффективности и безопасности применения препарата (аналитический обзор литературы).
  3. Цель исследования.
  4. Материалы и методы (дизайн исследования).
  5. Результаты и их обсуждение (с обязательным детальным описанием выявленных побочных реакций, структуры поражения органов и систем организма с указанием их частоты).
  6. Обсуждение и трактовка полученных данных.
  7. Выводы (должны содержать конкретные данные, анализ необходимости внесения изменений в информацию о безопасности ЛС (инструкции для медицинского применения, листки-вкладыши для пациента) и предложенные на этот счет собственником регистрационного свидетельства рекомендации и т. п.)
  8. Список литературы.
  9. Дополнения.

Регуляторный орган на основании этих данных принимает соответствующие решения, о которых информирует ВОЗ, другие международные организации, производителя подозреваемого ЛС и других производителей.

Исследование потребления ЛС в популяции, кроме определения рисков, дает понимание эффективности их использования, т. е. позволяет определить, оправдывает ли лечение конкретным препаратом затраченные средства . Так,

  • исследование можно проводить с целью определения количества пациентов, получающих конкретные препараты на протяжении определенного периода. Такие подсчеты можно проводить как в отношении всех потребителей лекарств, независимо от того, когда начато применение препарата (распространенность использования), так и сосредоточить внимание на пациенте, который применял данный препарат на протяжении определенного периода (частота использования);
  • исследование может давать представление об объемах использования за определенный период времени и/или на определенной территории (например, в стране, регионе или лечебном учреждении). Такие описания наиболее информативны, когда они составляют часть системы непрерывной оценки, т. е. когда схема применения рассматривается во времени и можно проследить тенденции в использовании ЛС;
  • исследователи могут подсчитывать (например, на основании эпидемиологических данных), используется ли ЛС правильно, или избыточно, или недостаточно;
  • можно установить структуру и характер применения ЛС, а также объемы использования альтернативных препаратов для лечения определенных патологических состояний;
  • в ходе исследования можно сравнить структуру применения ЛС при определенных заболеваниях с действующими рекомендациями.

Результаты таких исследований можно использовать для определения приоритетов при составлении бюджета здравоохранения. Количество сообщений о случаях, связанных с использованием ЛС или их ПР, можно соотнести с количеством пациентов, получавших препарат, чтобы определить реальные масштабы проблемы. Если удается определить, что то или иное проявление ПР ЛС чаще встречается в конкретной возрастной группе, при лечении определенного заболевания или при установленном режиме дозирования, то уточнение показаний и противопоказаний к медицинскому применению, надлежащей схемы дозирования может оказаться достаточным, чтобы обеспечить более безопасное использование препарата и избежать запрещения его реализации.

Одним из подходов определения безопасности ЛС является изучение их назначений и рецептурный мониторинг. Анализ «случаев» или «контингентов» риска развития часто встречающихся ПР при применении ЛС осуществляется в группах больных от 500 до 3000 лиц по специальным методикам .

Эпидемиологическая информация о ПР ЛС, полученная на основании методик наблюдения, не всегда и не до конца является доказанной и понятной. На это есть свои причины. Во-первых, свойства самого ЛС, его дозовый режим и т. п. не могут быть четко определены, как пол, возраст, индекс массы тела и др. Поэтому определение ПР ЛС зависит от каждого конкретного исследования. Во-вторых, этиология зависимых от ЛС осложнений является комплексной и отличается от обычных нарушений функции органов и систем. Поэтому такие данные необходимо учитывать, когда результаты эпидемиологических исследований подтверждены рандомизированными исследованиями. Так, повышенный риск венозной тромбоэмболии среди женщин, принимавших эстрогены, был выявлен в пяти фармакоэпидемиологических исследованиях. Первоначальное предположение относительно тамоксифена в фармакоэпидемиологическом исследовании выявило повышенный риск венозной тромбоэмболии и подтверждено в большом клиническом исследовании по предупреждению опухоли молочной железы в США .

P. Michel с соавт. проводили сопоставление существующих методов определения частоты возникновения ПР ЛС в многопрофильном стационаре. Проспективный (данные собираются на протяжении срока госпитализации больного) и ретроспективный (данные записей о случаях ПР) методы выявили сопоставимые цифры, при этом первый определял больше предсказуемых случаев ПР, был более валидным. Перекрестный метод показал большое количество псевдоположительных случаев без определения серьезных ПР. Однако ни один из этих методов не был приемлемым для выявления нарушений со стороны половых органов у женщин.

В настоящее время не разработаны стандартные подходы для количественной оценки связи между ПР конкретного ЛС с возможностью принятия соответствующих ограничивающих мероприятий по последующему медицинскому применению этого ЛС. Например, количество случаев ПР в мире при применении хлорамфеникола (левомицетина) на протяжении последних лет увеличивалось и достигло в 2004 году 3% от всех случаев лечения этим ЛС .

Соответствующие рекомендации ВОЗ по этому вопросу заключаются в том, что каждая национальная служба здравоохранения рассчитывает эти показатели только для своей страны и сравнивает их с показателями соответствующего календарного года, количество случаев ПР в котором рассматривается как абсолютная стартовая величина для расчетов . Так, данные отдела фармакологического надзора Государственного фармакологического центра Минздрава Украины (базы данных ПР ЛС) по состоянию на 01.07.2003 г., когда общее количество сообщений достигло 3000 и более (в соответствии с требованиями ВОЗ), решением научно-экспертного совета могут быть приняты как стартовые показатели для расчетов при разных формах анализа ПР ЛС в Украине. Последнее позволяет проводить общую и ежегодную первичную оценку ПР ЛС в Украине по формуле:

Для определения оценки частоты выявления ПР по данным спонтанных сообщений и выполнения соответствующих расчетов необходима следующая дополнительная информация:

  • данные об объемах продаж ЛС (от частных компаний, аптек, производителей);
  • данные страховых компаний и служб здравоохранения;
  • данные по назначению ЛС (от служб здравоохранения, местных органов здравоохранения и непосредственно лечебно-профилактических учреждений);
  • надлежащая статистическая математическая обработка.

Таким образом, определение частоты проявлений ПР ЛС должно сопоставляться при фармакоэпидемиологических исследованиях с общепринятой в мире частотой ПР ЛС для оценки соотношения польза/риск при медицинском применении ЛС (процент новых случаев к количеству назначений соответствующего ЛС). Недостатком системы спонтанных сообщений является невозможность определения действительной частоты проявлений ПР ЛС. Однако при определенных условиях на основании спонтанных сообщений может быть принято регуляторное решение, в частности, ограничение применения ЛС или рекомендации по досрочному изучению профиля безопасности подозреваемого ЛС на протяжении срока действия лицензии/регистрационного свидетельства, данные которого необходимо сопоставлять с информацией обобщенного отчета производителя об объемах продаж/назначения данного ЛС.

Безопасность ЛС является важным фактором его применения. Целью различных форм фармакологического надзора является распознавание новых, ранее неизвестных побочных эффектов ЛС, анализ их рисков и информирование об этом контролирующих и регуляторных органов, медицинских работников и, соответственно, потребителей. Система спонтанных сообщений, вместе с другими методами оценки, может определить некоторые местные проблемы безопасности, тем самым способствует формированию соответствующих регуляторных, учебно-образовательных и других мероприятий. Каждая страна должна внедрять собственные схемы для идентификации и решения проблем, связанных с безопасностью ЛС .

Литература

  1. Исследования по использованию лекарственных средств. Методы и применение. Под ред. М. Н. Г. Дукеса. Региональные публикации ВОЗ, Европейская серия, 45.— ВОЗ, Европейское региональное бюро, Копенгаген-Бишкек, 1995.— 219 с.
  2. Фармацевтический сектор: фармаконадзор за лекарственными препаратами для человека / Под ред. А. В. Стефанова. Авт.сост.: Н. А. Ляпунов, Л. И. Ковтун, Е. П. Безуглая и др.— К.: МОРИОН, 2003.— 216 с.
  3. Официальный сайт Центра по мониторированию лекарственных средств ВОЗ: www.who-umc.org
  4. Официальный сайт Европейского агентства по оценке лекарственных средств (ЕМЕА): http://www.emea.eu.int/home.htm
  5. Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al Underreporting of adverse drug reactions — estimate based on a spontaneous reporting schema and a sentinel system.Eur J Clin Pharmacol 1998;54:483–8.
  6. Drug Information Handbook, edition 2001–2002, American Pharmaceutical Association. 1773 p.
  7. Inman W. H. W. ed. Monitoring for drug safety, 2nd ed.— Lancaster., MTP Press.— 1986.
  8. Introduction to Drug Utilization Research/ WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodologу, WHO Collaborating Centre for Drug Utilization Research Clinical Pharmacological Services. World Health Organization 2003
  9. Jick Н., Rodriguez L., Perez-Gutthann S. Principles of epidemiological research on adverse and beneficial drug effects.— Lancet.— 1998.— 352.— Р. 1767–1770.
  10. Martindale The Extra Pharmacopoeia, Edited by James E. F. Reynolds, 30 edition, London, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 p.
  11. Michel P., Quenon J. L., Sarasqueta A. M., Scemama O. Comparison of three methods for estimating rates of adverse events and rates of preventable adverse events in acute care hospitals.— BMJ.— 2004.— V. 328.— P. 1999–2002.
  12. Puijenbroek E. P. Quantitative Signal Detection in Pharmacovigilance. Thesis. Utrecht 2001.
  13. Report from CIOMS Working Group III.— Geneva.— 1995.