Производные фенотиазина относятся к группе. Анализ производных фенотиазина

Страница 2 из 16

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Препараты группы нейролептиков оказывают антипсихотическое (устраняют бред, галлюцинации) и успокаивающее (уменьшают чувство тревоги, беспокойства) действие. Кроме того, нейролептики понижают двигательную активность, уменьшают тонус скелетной мускулатуры, обладают гипотермическим и противорвотным действием, потенцируют эффекты лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС (средства для наркоза, снотворные, анальгетики и др.).

Нейролептики действуют в области ретикулярной формации, уменьша­ет ее активирующее влияние на головной и спинной мозг. Они блокируют адрен- и дофаминергические рецепторы разных отделов ЦНС (лимбической системы, неостриатума и др.), влияют на обмен медиаторов. Влиянием на дофаминергические механизмы можно объяснить и побочный эффект нейролептиков - способность вызывать симптомы паркинсонизма.

По химической структуре нейролептики подразделяют на следующие основные группы:

Производные фенотиазина;

Производные бутирофенона и дифенилбутилпиперидина;

Производные тиоксантена;

Производные индола;

Нейролептики разных химических групп.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА

Это типичные нейролептики, обладающие всеми основными свойствам данной группы лекарственных средств.

АМИНАЗИН (фармакологические аналоги: хлорпромазин)- активный нейролептик с выраженным седативным эффектом, применяющийся для лечения шизофрении и других психических заболеваний. Наряду с антипсихотическим аминазин оказывает гипотермическое, противорвотное, дофаминолитическое, гипотензивное (а-адреноблокирующий эффект) действие. Аминазин понижает тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, уменьшает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов и секрецию желез (М-холинолитический эффект). Аминазин п отенцирует действие средств для наркоза, противосудорожных, снотворных, анальгетиков. Аминазин о казывает слабое антигистаминное и противовоспалительное действие. Aминазин назначают для лечения различных психических заболеваний с галлюцинациями, бредом, агрессивностью. В неврологической практике рекомендуется при заболеваниях, характеризующихся повышением мышечного тонуса; аминазин является основным средством лечения психомоторного возбуждения разного генеза. Побочные действия аминазина : симптомы паркинсонизма (устраняются введением циклодола), аллергические реакции, гепатотоксичность, диспепсического расстройства, гипотензия, ортостатический коллапс, нарушение кроветворения пр и работе с аминазином могут быть контактные дерматиты. Аминазин противопоказн при заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь), сраженной артериальной гипотензии, декомпенсации сердечной деятельности: тромбофлебите, заболеваниях кроветворной системы.

Форма выпуска аминазина : драже по 0,025 г; 0,05 г и таблетки для детей по 0,01 г, а также ампулы по 1; 2 и 5 мл 2,5 % раствора. Список Б.

Пример рецепта аминазина на латинском :

Rp.: Sol. Aminazini 2,5 % 2 ml

D. t. d. N. 6 in ampull.

S. По 1-2 мл внутривенно (медленно) в 10-20 мл 5 % раствора глюкозы.

Rp.: Dragee Aminazini 0,025 N. 20 D. S. По 1 драже 3 раза в день.

Типичные антипсихотические средства

Производные фенотиазина

а) Алифатические производные

Хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин, Ларгактил, Плегомазин), левомепромазин (Тизерцин, Нозинан);

б) Пиперазиновые производные

Перфеназина гидрохлорид (Этаперазин), трифлуоперазина гид­рохлорид (Трифтазин, Стелазин), флуфеназина гидрохлорид (Фторфе-назин, Модитен), флуфеназин-деканоат (Модитен-депо);

в) Пиперидиновые производные

Тиоридазин (Сонапакс), пипотиазин (Пипортил). Производные бутирофенона

Галоперидол (Галдол, Галофен, Транкодол), дроперидол. Производные тиоксантена

Хлорпротиксен (Труксал).

а) Алифатические производные

Хлорпромазин является одним из основных представителей нейролеп­тиков из группы фенотиазинов. Препарат оказывает антипсихотическое, выра­женное седативное, а также анксиолитическое действие, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС.

Антипсихотическое действие препарата в основном связано с его способнос­тью устранять бред и галлюцинации у больных шизофренией и другими психозами, что реализуется путем блокады постсинаптических 0 2 -рецепторов в мезолимби-ческой системе. Седативное действие связано с угнетающим влиянием хлорпро-мазина на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады а-адренорецепторов и проявляется общим успокоением, устранением аффектив­ных реакций, понижением двигательной активности при эмоциональном, пси­хическом и двигательном возбуждении. В больших дозах хлорпромазин вызывает снотворный эффект (поверхностный сон). Анксполитическое действие прояв­ляется в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

Хлорпромазин оказывает центральное мышечнорасслабляющее действие. Миорелаксирующее действие хлорпромазина обусловлено угнетением супраспи-нальной регуляции мышечного тонуса. Препарат оказывает противорвотное дей-

ствие, что связано с блокадой дофаминовых D 2 -рецепторов в пусковой (триггер-ной) зоне рвотного центра. Этот эффект хлорпромазина иногда используется для купирования тяжелой рвоты.

Гипотермическое действие, характерное для хлорпромазина, связано с угнете­нием центра терморегуляции в гипоталамусе. Препарат увеличивает теплоотдачу и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды. Этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпромазином). Уси­лению гипотермического действия хлорпромазина способствует вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кож­ных покровов.

Хлорпромазин увеличивает секрецию пролактина в передней доле гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых 0 2 -рецепторов и устранением действия до­фамина на продукцию этого гормона (дофамин является гипоталамическим фак­тором, угнетающим высвобождение пролактина). Повышение уровня пролакти­на в крови приводит к усилению лактации, снижению продукции гонадотропных гормонов и как следствие - к расстройству менструального цикла, развитию га-лактореи, гинекомастии, импотенции.

Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарствен­ный паркинсонизм и др.), которые связаны с блокадой дофаминовых D 2 -peuen-торов в неостриатуме.

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД. Хлорпромазин может вызвать ортостатическую гипотензию. В механизме гипотензивного эффекта хлорпромазина играет также роль угнетение им активи­рующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды. Гипо-тензия может привести к рефлекторной тахикардии.

Периферический М-холиноблокирующий эффект проявляется снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижением мото­рики желудочно-кишечного тракта. Возможно развитие и других атропиноподоб-ных эффектов.

Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способно­стью блокировать гистаминовые Н,-рецепторы. Блокада центральных гистами-новых Н,-рецепторов является одной из составляющих в механизме седативного действия хлорпромазина. Блокада периферических Н,-рецепторов оказывает про­тивоаллергическое действие.

При пероральном приеме препарат плохо всасывается из ЖКТ. Связывается с белками плазмы крови примерно на 90%. Метаболизируется в печени, образуя свыше 150 метаболитов, из которых половина является фармакологически актив­ной; выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде и через ЖКТ. Продолжительность терапевтического действия хлорпромазина состав­ляет 6 ч. При длительном применении препарата к нему развивается привыкание.

Показаниями к применению препарата являются шизофрения и другие психо­зы, психомоторное возбуждение, маниакальное состояние у больных маниакаль­но-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, пси­хозы с проявлением агрессивности, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения. Кроме того, хлорпромазин применяют при подготовке к анестезии (премедикации), потенцировании наркоза; для купирования тяжелой рвоты, икоты.

Наиболее частыми и тяжелыми побочными эффектами хлорпромазина явля­ются экстрапирамидные расстройства. Они включают симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность), которые мо-

гут нарастать постепенно. Эти симптомы исчезают после отмены препарата или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (см. гл. 13 «Противопаркинсонические средства»). К другим проявлениям таких рас­стройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спи­ны), которые могут появиться уже после приема первых доз препарата, и акати-зию (неусидчивость, двигательное беспокойство). При длительном применении хлорпромазина (в течение нескольких лет) возможно появление поздней (тардив-ной) дискинезии (непроизвольные чрезмерные движения лица, губ, шеи). Тар-дивная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению. Опасным осложнением терапии является злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, вегетативные нару­шения: колебания АД, тахикардия и др.).

Другие побочные эффекты препарата включают сонливость, дезориентацию, снижение АД, ортостатическую гипотензию, нейроэндокринные нарушения (ги­потермию, галакторею, аменорею, импотенцию). Характерны атропиноподобные эффекты (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация); возможны аллергические проявления на коже и слизистых обо­лочках, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигмен­тация кожи, контактный дерматит.

Хлорпромазин противопоказан при коматозных состояниях, депрессии, при тяжелых заболеваниях печени и почек; нарушении функции кроветворных орга­нов; микседеме; беременности.

Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свой­ствам близок к хлорпромазину, но по способности потенцировать эффекты нар­котических и анальгезирующих веществ, гипотермическому, адреноблокирующему, противогистаминному действию превосходит хлорпромазин, по холнеблокиру­ющей активности и противорвотному действию ему уступает. Важным отличием левомепромазина от хлорпромазина является наличие у первого некоторой анти­депрессивной активности.

Хлорпромазин вызывает быстрый седативный эффект, что позволяет приме­нять его при острых психозах.

б) Пиперазиновые производные

Трифлуоперазин является одним из наиболее активных антипсихотичес­ких средств с умеренным активирующим (энергизирующим) эффектом. Препа­рат оказывает более выраженное действие на продуктивную симптоматику пси­хозов, чем хлорпромазин. Противорвотное действие также выражено в большей степени. В сравнении с хлорпромазином оказывает слабый адреноблокирующий эффект, менее выражено седативное, гипотензивное действие, в меньшей степе­ни потенцирует действие снотворных средств, средств для наркоза, алкоголя. Пре­парат чаще вызывает экстрапирамидные расстройства.

Перфеназин и трифлуоперазин оказывают выраженное противо­рвотное действие и кроме использования в качестве антипсихотических средств применяются как противорвотные средства при лучевой болезни.

Флуфеназин оказывает сильное антипсихотическое действие, которое сочетается с некоторым активирующим эффектом, и вызывает экстрапйрамид-ные побочные эффекты. В сравнении с хлорпромазином меньше выражено седа-тивное действие и влияние на артериальное давление.

Флуфеназин-деканоат является препаратом пролонгированного дей­ствия, который получают этерификацией флуфеназина остатком каприновой кислоты, что увеличивает относительную молекулярную массу препарата и при­дает ему высокую липофильность. После однократной внутримышечной инъек­ции масляного раствора препарат постепенно высвобождается и обеспечивает лечебный эффект в течение 1-2 нед и более.

в) Пиперидиновые производные

Для препаратов этой группы характерна умеренная антипсихотическая актив­ность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином способность вызы­вать экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные побочные эффекты, они оказывают умеренный седативный эффект, не вызывают сонливости, обла­дают холиноблокирующей активностью. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов у препаратов этой подгруппы по сравнению с другими про­изводными фенотиазина пиперидиновые производные особенно интересны для применения у пациентов пожилого возраста. Представителями этой группы пре­паратов являются тиоридазин и пипотиазин.

Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженны­ми антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, по­давленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность; по сравнению с хлорпро­мазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства, двига­тельные нарушения при его применении наступают реже, чем при использова­нии других нейролептиков. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат особенно показан для пациентов пожилого возраста. При употреблении препарата в высо­ких дозах возможны кардиотоксические эффекты и дегенерация сетчатки.

Пипотиазин в низких дозах блокирует пресинаптические дофаминовые 0 2 -рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приво­дит к активирующему эффекту.

Применение препарата в больших дозах приводит к блокаде постсинапти-ческих 0 2 -рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний и обуславливает наступление антибредового и антигаллюцинаторного эффекта.

Длительность антипсихотического эффекта пипотиазина составляет 3-4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией в амбулатор­ных условиях.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

Высшего профессионального образования

«Майкопский государственный технологический университет»

Фармацевтический факультет

Кафедра фармации

Курсовая работа

по фармацевтической химии

«Фармацевтический и фармакологический анализ производных фенотиазина»

Выполнила: студентка 4-го курса

Фармацевтического факультета

Группы Ф-41

Сизых Ю.В.

Проверила: Величко Г.П.

Майкоп, 2013

Введение

Глава I. Фармацевтический анализ ЛП, производных фенотиазина

1.1 Классификация

1.2 Связь между химическим строением и фармакологическим действием

1. 3 Физические свойства

1. 4 Получение производных фенотиазина

1.5 Чистота

1.6 Идентификация

1.6.1 Химические методы анализа

1.6.2 Физико-химические методы

1.7 Количественное определение

1.7.1 Химические методы

1.7.2 Физико-химические методы

1.8 Хранение

Глава II. Фармакологическая характеристика ЛП, производных

фенотиазина

Заключение

Литература

Введение

Фенотиазин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из шестичленного гетероцикла тиазина и двух ядер бензола, также входят гетероатомы азота и серы:

Тиазин Фенотиазин

Производные фенотиазина представляют собой одну из самых важных и перспективных групп лекарственных веществ в современной фармации и фармакологии. В мировой медицинской практике применяют около 40 нейролептиков ряда фенотиазина из синтезированных более 5000 соединений. Поиск новых лекарственных средств продолжается. История создания первого антипсихотического средства - хлорпромазина начинается с 30-х гг. XX в., когда среди производных фенотиазина искали противогистаминные препараты. При этом обнаружилось, что ряд из них проявляет также нейролептическое и антипсихотическое действие, а ацилпроизводные фенотиазина - антиаритмическое действие .

В нашей стране (М.Н. Щукина, А.П. Сколдинов, С.В. Журавлев, Н.В. Савицкая) и за рубежом в 50-х гг. было синтезировано большое число производных фенотиазина, имеющих общую формулу:

Согласно номенклатуре ИЮПАК, фенотиазины нумеруются против часовой стрелки, начиная с атома углерода, следующего за атомом азота .

Глава I . Фармацевтический анализ ЛП, производных фенотиазина

1.1 Классификация

фармакология фенотиазин производный

По химической структуре и характеру выраженного фармакологического действия производные фенотиазина можно разделить на две группы. К первой из них следует отнести 10-алкилпроизводные фенотиазина: промазин, левомепромазин, прометазин, хлорпромазин, трифлуоперазин, обладающие нейролептическим и противогистаминным действием, а ко второй - 10-ацилпроизводные фенотиазина: морацизин, этацизин, которые эффективны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний .

10-алкилпроизводные фенотиазина 10-ацилпроизводные фенотиазина.

По структуре заместителя при N 10 нейролептики ряда фенотиазина подразделяют на содержащие:

· алифатический радикал

· пиперидиновый фрагмент

· пиперазиновый фрагмент

По фармакологическому действию:

· психотропные (пропазин, аминазин)

· антигистаминные (дипразин)

· антиаритмические (этмозин)

· антидепрессанты (фторацизин)

1.2 Связь между химическим строением и фармакологическим действием

Характер заместителя при N 10 влияет и на фармакологический эффект. Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата). Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин). Пиперазиновые фенотиазины (например, трифлуоперазин) являются наиболее мощными антипсихотическими соединениями .

Препараты фенотиазинового ряда обладают разносторонним

фармакологическим действием, но в зависимости от особенностей структуры одно из проявлений биологического действия является преобладающим (например нейролептическое) .

· Для проявления фармакологического действия необходима определенная структура (определенные заместители при С- 2 и N- 10).

· Оптимальная длина алкильной и ацильной цепочек равна 3.

· Перемещение диметиламинного радикала из С- 2 в С- 3 (от дипразина к аминазину) приводит к снижению антигистаминной активности и усилению седативного действия.

· Введение галогена в положение С- 2 (Cl, CF 3) приводит к усилению фармакологического действия, но одновременно и к усилению токсичности. Замена метильных групп на этильные и пропильного радикала на пропионильный приводит к изменению фармакологического действия (хлорпромазин - к хлорацизину изменение?от?нейролептического?к?антиаритмическому,?коронарорасширяющему) .

1.3 Физические свойства

Производные фенотиазина представляют собой белые (или со слабым желтоватым, сероватым, кремовым оттенком) кристаллические вещества. Они легко окисляются (даже кислородом воздуха) и темнеют. Соли производных фенотиазина хорошо растворимы в воде, этаноле, практически нерастворимы в диэтиловом эфире. Основания представляют собой сиропообразную массу, которая плохо растворима в воде, но хорошо - в этаноле, хлороформе, диэтиловом эфире, этилацетате. Производные фенотиазина - вещества основного характера, который обусловлен наличием в структуре молекулы гетероциклического атома азота и третичного атома азота в алифатическом радикале. Значения рН водных растворов находятся в пределах 3-4 (алкилпроизводные) и 4-6 (ацилпроизводные). Характерную Т.пл. имеют сами препараты (большинство из них -гидрохлориды), их основания и пикраты оснований .

1.4 Получение производных фенотиазина

Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой.

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в?присутствии катализатора -- иода или хлорида?алюминия. Для присоединения?серы?также?могут?использоваться дихлорид серы или тионилхлорид,?но?в?этом?случае?происходит?побочная реакция хлорирования. Реакция проходит при температуре 180--250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённые производные фенотиазина .

Обобщённым методом получения фенотиазина и его производных является превращение 2"-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH 2 , жидкого аммиака) с образованием гетероцикла:

3-замещённые производные фенотиазина получаются при нагревании о-нитродифенилсульфидов с триэтилфосфитом:

Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения этого радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10) и получение гидрохлорида органического основания .

Для синтеза хлорпромазина гидрохлорида предварительно получают 2-хлорфенотиазин из 2,4-дихлортолуола:

2,4-дихлортолуол 2,4-дихлорбензойная кислота 3-хлордифениламино-6-карбоновая кислота

3-хлордифениламин 2-хлорфенотиазин

Диалкилированные соединения предварительно синтезируют из простых органических веществ. Например, 3-диметиламинопропилхлорид получают по схеме:

этиленциангидрин

3-диметиламинопропанол 3-диметиламинопропилхлорид гидрохлорид

Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиазиновому ядру осуществляют замещением атома водорода в положении 10. Вначале получают органическое основание, а затем гидрохлорид. Примером может служить третья стадия синтеза хлорпромазина гидрохлорида из 2-хлорфенотиазина и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида:

По аналогичным схемам получают и другие 10-алкилпроизводные фенотиазина.

Синтез 10-ацилпроизводных фенотиазина отличается от синтеза 10-алкилпроизводных тем, что на стадии замещения атома водорода в положении 10 действуют не диалкиламиноалкилхлоридом, а хлорангидридом в-хлорпропионовой кислоты:

Затем замещают атом хлора соответсвующим радикалом. По этой схеме был осуществлен синтез морацизина, этацизина .

1.5 Чистота

Для обнаружения посторонних примесей используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Для этого метода используют, как правило, пластинки Силуфол УФ-254. Хроматографируют восходящим методом параллельно с растворами свидетелей в системе растворителей гексан-ацетон-диэтиламин (50:30:2) или хлороформ -диэтиламин (9:1). Детектируют хроматограммы в УФ-свете при 254 нм. Допустимое содержание примесей устанавливают по количеству, расположению, размеру, и интенсивности пятен на хроматограмме в сравнении со свидетелями. Суммарное содержание примесей (ФС) не должно превышать у прометазина гидрохлорида 1,5%, хлорпромазина гидрохлорида 2%, морацизина гидрохлорида 1%.Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Определяется также предел кислотности .

1.6 Идентификация

1.6.1 Химические реакции идентификации

Большинство лекарственных веществ группы фенотиазина являются солями сильных минеральных кислот и органических азотистых оснований. Основания выделяются из растворов препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака .

Как соли азотистых оснований они взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (Майера, Драгендорфа, Бушарда, Вагнера, танином, пикриновой кислотой и др.). Некоторые из осадков хорошо кристаллизуются и имеют определенную Т.пл. Поскольку основания препаратов группы фенотиазина не кристаллические, а аморфные или маслообразные, определение Т.пл. комплексов с общеалкалоидными реактивами значимо в анализе их качества. ГФ рекомендует определение Т.пл. пикрата трифтазина .

Некоторые комплексные соединения препаратов данной группы с реактивом Драгендорфа имеют характерную форму кристаллов, что используют в токсикологической химии.

С палладия хлоридом (II) изучаемые препараты образуют комплексы синего цвета, используемые и для количественного определения лекарственных форм методом ФЭК .

Более специфичным из перечисленных реактивов на фенотиазиновое ядро является бромная вода (табл.1). Этот реактив используют (ФС) для отличия производных фенотиазина друг от друга (растворы лекарственных веществ нагревают до кипения с бромной водой) .

Табл.1

Цветные реакции производных фенотиазина с бромной водой

Окрашенные продукты, получающиеся при нагревании производных фенотиазина с бромной водой, обусловлены образованием пербромпроизводных катиона фенотиазония. Фенотиазин при окислении бромом образует окрашенный в красный цвет пербромфенотиазоний:

Вместо нестойкого и токсичного реактива - бромной воды был предложении включен в ФС для испытания подлинности 10-алкилпроизводных фенотиазина (промазина, прометазина, хлорпромазина, трифлуоперазина гидрохлоридов) 1%-ный водный раствор калия бромата в присутствии 0,15 мл разведенной хлороводородной кислоты. Водные или водно-спиртовые 0,1%-ные растворы указанных лекарственных веществ приобретают розовое или розово-оранжевое окрашивание, постепенно переходящее в малиновое или коричневое. В отличие от других из окрашенного раствора прометазина гидрохлорида выпадает осадок вишнево-красного цвета .

Для идентификации 10-ацилпроизводных фенотиазина (морацизина гидрохлорида и этацизина) рекомендовано использовать в качестве реактива 1%-ный раствор калия бромата, но после предварительного гидролиза с разведенной хлороводородной кислотой (при нагревании в течении 15 мин). Последующая методика выполнения такая же, как и для 10-алкилпроизводных фенотиазина. Указанная группа производных фенотиазина образует также окрашенные продукты окисления со щелочным раствором гидроксиламина при рН 4,0. Окраска зависит от характера радикала в положении 2 (В.И. Прокофьева) .

Левомепромазин под действием концентрированной серной кислоты приобретает сиреневое окрашивание. Для идентификации производных фенотиазина можно использовать реакцию с концентрированной серной кислотой или с 50-60%-ными растворами этой кислоты в присутствии других окислителей. Для некоторых производных фенотиазина добавляют в реакционную смесь ванадат аммония (реактив Манделина). При добавлении к водному раствору прометазина гидрохлорида порошка оксида свинца в верхнем слое не должно быть красного окрашивания, но он медленно становится синеватым. Образуются и другие продукты окисления, имеющие максимумы поглощения в УФ- и видимой областях спектра. Положительные результаты дают указанные химические реакции при анализе левомепромазина. При добавлении к раствору левомепромазина 1 мл 37%-ного раствора формальдегида и нескольких капель 0,1 М раствора сульфата церия появляется интенсивная лиловая окраска. В основе этих испытаний лежит процесс окисления производных фенотиазина, который в зависимости от химической структуры протекает при нагревании или при комнатной температуре .

При нагревании с медью фенотиазин отщепляет атом серы, переходя при этом в карбазол:

При обработке бутиллитием фенотиазин даёт 1,10-дилитийпроизводное, при карбоксилировании которого образуется фенотиазинкарбоновая-1 кислота:

Наиболее важным свойством препаратов группы фенотиазина, определяющим анализ их качества, является чрезвычайно легкая способность к окислению. Процессы окисления сложны. Протекают in vitro и in vivo по следующей схеме:

При взаимодействии с другими окислителями (серная кислота, Fe(III), Ce(IV)) происходит С-окисление в положения 3 и 7:

В отличие от других производных фенотиазина с трифлуоперазина гидрохлоридом концентрированная серная кислота образует не окрашенный продукт, а желеобразный осадок. Под действием азотной кислоты образуются окрашенные в темно-красный цвет продукты взаимодействия с прометазина и хлорпромазина гидрохлорида при этом мутнеет .

Будучи ароматическим соединением, фенотиазин является донором электронов и легко вступает в реакции электрофильного замещения.

Хлорирование фенотиазина в среде уксусной кислоты приводит к замещению хлором атомов водорода сначала в положениях 3 и 7, а затем 1 и 9. Конечным продуктом хлорирования является 1,3,7,9-тетрахлорфенотиазин:

При хлорировании в среде нитробензола происходит глубокое хлорирование с присоединением до 11 атомов хлора и потерей ароматичности одного из колец:

При нагревании до 180°С этот продукт ощепляет три атома хлора, при этом образуется устойчивый свободный радикал, который частично димеризуется, в результате чего образуется 10,10"-би-(октахлорфенотиазинил).

Соотношение свободного радикала и 10,10"-би-(октахлорфенотиазинил)а при температуре 180°С составляет 30:70 .

Растворы морацизина гидрохлорида и этацизина в разведенной хлороводородной кислоте после кипячения окрашиваются в сиреневый цвет, но раствор у этацизина мутнеет, а у морацизина гидрохлорида от добавления нитрита натрия окраска переходит в зеленый, а затем в желтый цвет (реакция на морфолиновый цикл) .

В качестве реактивов для идентификации используют также красители. Общим реактивом на производные фенотиазина является метиленовый синий, который в виде 0,1%-ного раствора в присутствии концентрированной серной кислоты образует окрашенные реакции. Хлорпромазина гидрохлорид приобретает пурпуровое окрашивание, промазина гидрохлорид - пурпурно-коричневое, трифлуоперазина гидрохлорид - серовато-зеленое .

Ацетоновый раствор малеинового ангидрида является групповым реактивом на производные фенотиазина. Продукты реакции приобретают желто-оранжевое окрашивание, максимумы светопоглощения растворов находятся в области 336-360 нм .

Окрашенные в красный цвет комплексные соединения с производными фенотиазина образуют ионы железа (III), ртути (II),кобальта, палладия, платины. Раствор прометазина гидрохлорида после добавления нитрата серебра в 0,002 М растворе серной кислоты после нагревания на водяной бане приобретает вишнево-красное окрашивание. Осадки белого цвета образуют с растворами некоторых производных фенотиазина тиоцианат калия, оксалат аммония, гексацианоферрат (III) калия, а нитропруссид натрия дает красный осадок (прометазина и хлорпромазина гидрохлориды) .

При окислении фенотиазина хлоридом железа (III) в присутствии п-толуолсульфоната натрия, нитрита натрия или тиомочевины образуются соответственно 3-(п-толуолсульфонил)фенотиазин и 3-нитрофенотиазин, а после гидролиза изотиурониевой соли -- 3-меркаптофенотиазин. В присутствии соединений, содержащими активные метиленовыегруппы, образуются красители с хиноидной структурой, например, в результате взаимодействия с индандионом-1,3:

Электрофильное замещение в фенотиазине может также сопровождаться окислением. Так, конечным продуктом нитрования фенотиазина азотной кислотой является 3,7-динитрофенотиазиноксид-5:

а нитрование азотистой кислотой приводит к 3,7-динитрофенотиазину:

Производные фенотиазина образуют окрашенные осадки при взаимодействии с тиоцианатоацидокомплексами железа, кобальта и никеля и белые осадки - с тиоцианатоацидокомплексами цинка и кадмия. Осадки растворяются в бензоле, хлороформе, дихлорэтане .

Кобальтинитрит (гексанитрокобальтат) натрия в присутствии уксусного ангидрида образует с производными фенотиазина при нагревании вещества, имеющие красное окрашивание. Трифлуоперазина гидрохлорид в этих условиях окрашивается в зеленый цвет. Раствор йодмонохлорида с прометазина, хлорпромазина гидрохлоридами и трифлуоперазина гидрохлорид - фиолетовое окрашивание (А.И. Сичко) .

Наличие атома серы в молекулах производных фенотиазина устанавливают после прокаливания с карбонатом натрия и нитратом калия. Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают в фильтрате, используя в качестве реактива раствор хлорида бария. Атом азота подтверждают с помощью общеалкалоидных реактивов, в частности раствора йода в йодиде калия (реактив Вагнера-Бушарда) .

Трифлуоперазина гидрохлорид с раствором пикриновой кислоты выделяет пикрат, имеющий стабильную температуру разложения (240-243єС). Пикраты могут образовывать и другие производные фенотиазина, в т.ч. прометазина гидрохлорид (160єС), хлорпромазина гидрохлорид (177єС) и др. Карбэтоксигруппу в молекулах морацизина гидрохлорида и этацизина обнаруживают по образованию йодоформа после действия раствором йода в щелочной среде:

С 2 Н 5 ОН+4I 2 +6КОН>СНI 3 v+5KI+HCOOK+5H 2 O

Общим испытанием на производные фенотиазина является реакция осаждения оснований из их водных растворов при действии раствором гидроксида натрия (основание выпадает в виде белого осадка). Осадок отфильтровывают и в фильтрате обнаруживают хлориды по реакции с раствором нитрата серебра .

Атом фтора в молекулах фторсодержащих производных фенотиазина (трифлуоперазина гидрохлорид) обнаруживают после сжигания в кислороде до образования фторид-иона. Его затем открывают цыетной реакцией с ализариновым красным С в присутствии нитрата циркония. Смесь этих реактивов (ализарина циркония) имеет красно-фиолетовое окрашивание. При добавлении фторид-иона оно переходит в желтое (окраска свободного ализарина) .

Ацилирование фенотиазина по Фриделю-Крафтсу приводит в основном к замещению в положения 2,10, однако выделены также продукты реакции неустановленного состава:

Фенотиазин сульфируется хлорсульфоновой?кислотой. Алкилирование фенотиазина алкенами в присутствии трифторида бора приводит к 3,7 диалкилпроизводным:

При взаимодействии фенотиазина с хлорзамещёнными третичными и вторичными аминами в присутствии амида натрия образуются 10-замещённые производные фенотиазина. Например, при алкилировании фенотиазина 2-диметиламино-1-хлорпропаном или 1-диметиламино-2-хлорпропаном образуется 10-(2-диметиламинопропил)фенотиазин (прометазин):

Фенотиазин вступает в реакцию Ульмана, при нагревании с металлической?медью?и иодбензолом в среде нитробензола, толуола или ДМФА присоединение бензольного кольца происходит в положение 10 с образованием 10-фенилфенотиазина:

При взаимодействии фенотиазина с фосгеном образуется 10-хлоркарбонилфенотиазин, при реакции с аминоспиртами образующий сложные эфиры, которые при нагревании в вакууме с медью отщепляют углекислый газ, что позволяет вводить чувствительные к щелочам группы:

1.6.2

Для испытания подлинности производных фенотиазина используют спектрофотометрию в УФ-области. ФС рекомендует устанавливать удельный показатель поглощения при испытании трифлуоперазина дигидрохлорида (0,001%-ный раствор в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты при длине волны 256 нм). УФ-спектр раствора промазина гидрохлорида в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты имеет в области 230-380 нм два максимума поглощения - при 252 и 302 нм. УФ-спектр 0,0005%-ного раствора прометазина гидрохлорида в тех же условиях имеет максимумы светопоглощения при 249 и 300 нм, хлорпромазина гидрохлорида - при 254 и 307 нм. Подлинность левомепромазона гидрохлорида устанавливают по идентичности УФ-спектров испытуемого и стандартного растворов .

А.П. Арзамасцевым с сотр. систематизированы сведения о применении УФ- и ИК- спектроскопии для оценки подлинности 12 лекарственных веществ, производных фенотиазина. Установлено, что оптимальный растворитель для УФ-спектроскопии - этанол. УФ-спектры 10-алкилпроизводных фенотиазина имеют по два максимума поглощения в области 290-330 нм; у 10-ацилпроизводных наблюдается гипсохромное смещение обоих максимумах. В ИК-спектрах производных фенотиазина обнаруживают определенные характеристические частоты, отражающие типы связей и функциональные группы в молекулах. ИК-спектры, снятые после прессования в таблетках бромида калия на двухлучевом ИК-спектрофотометре в области 4000-250 см -1 , насчитывают по 20-25 полос поглощения. Основным отличительным признаком ИК-спектров 10-ацилпроизводных (от 10-алкилпроизводных) служат максимумы поглощения в области 1680-1660 см - 1 обусловленные наличием в молекуле амидного карбонила. Другие полосы поглощения, связанные с особенностями химической структуры, позволяют отличать друг от друга производные фенотиазина (ФС) .

Газожидкостная хроматография. Производные фенотиазина разделяют с использованием фазы средней полярности OV-225 (3-5% на хроматоне). Микроколонки стеклянные длинной 1-2 м при 200-300єС. Детектор беспламенный азотно-фосфорный (NPD), его чувствительность составляет 0,006 мкг/мл, для хлорсодержащих фенотиазинов используют детектор по захвату электронов, его чувствительность - 0,001 мкг/мл. Обнаружение производных фенотиазина проводят по параметрам удерживания (времени или объему удерживания или относительному времени удерживания). В качестве внутреннего стандарта используют имизин .

Метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Дифференцировать производные фенотиазина можно с помощью метода ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе растворителей этилацетат-этанол-диэтиламин (17:2:0,5). После хроматографирования и проявления парами йода в зависимости от характера заместителя в положении 2 зоны адсорбции приобретают сине-зеленое (промазина, прометазина, хлорпромазина гидрохлориды) или розово-оранжевое окрашивание (трифлуоперазина гидрохлорид, фторфеназин). Кроме того, идентифицировать можно по различающимся средним значением Rf . Метод ТСХ использован в НД для установления подлинности левомепромазина в таблетках. Основные пятна хроматограмм испытуемого и стандартного растворов должны быть идентичными по размерам, окраске и величины Rf (около 0,7) .

Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Предложены следующие условия обнаружения производных фенотиазина с помощью ВЭЖХ: жидкостный хроматограф «Милихром А-02» производства ЗАО «ЭкоНова», хроматографическая колонка 2Ч75 мм, сорбент обращено-фазовый - «Силасорб С18», подвижная фаза: элюент А-0,1% раствор трихлоруксусной кислоты, элюент Б - ацетонитрил, скорость потока - 100 мкл/мин, аналитические длины волн - 210, 220, 240, 250, 280 нм, температура термостата колонки -35єС, градиент - от 10%элюента Б до 80% за 30 мин, объем вводимой пробы - 2мкл. Спиртовые растворы исследуемых веществ вводят в хроматограф. Вещества идентифицируют по времени удерживания и по спектральным отношениям.

ВЭЖХ оказалась перспективной для контроля качества лекарственных веществ 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фенотиазина. Разработаны четыре варианта селективного разделения 16 производных данной группы, которые можно использовать для их идентификации, контроля чистоты и количественного определения в лекарственных формах (В.И.Прокофьева) .

1. 7 Методы количественного определения

1.7.1 Химические методы

Методы количественного определения препаратов фенотиазинового ряда разнообразны и базируются на свойствах соединений. Фармакопейным методом является метод кислотно-основного титрования в неводных средах. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе ский фиолетовый или метиловый оранжевый.

Используются также (ФС) варианты титрования в неводной среде без добавления ацетата ртути (II). Например, гидрохлориды 10-ацилпроизводных фенотиазина (морацизина гидрохлорид, этацизин) можно оттитровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым. Химизм этого процесса рассмотрен на примере определения эфедрина гидрохлорида. Не требуется добавления ацетата ртути (II) при определении хлорпромазина гидрохлорида в среде уксусного ангидрида при условии использования в качестве индикатора малахитового зеленого, при титровании прометазина гидрохлорида с индикатором кристаллическим фиолетовым, но в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:20), а также промазина гидрохлорида с тем же индикатором в смеси ледяной уксусной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1,5:20:5) .

Определить содержание производных фенотиазина можно алкалиметричеким методом, титруя 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Для извлечения выделяющегося органического основание добавляют хлороформ:

Восстановительные свойства производных фенотиазина положены в основу цериметрического определения. Сущность методик заключается в растворении навески (0,02-0,03) в 10 мл метанола, нагревании до кипения, охлаждении, прибавлении 10 мл разведенной серной кислоты и титровании 0,1 М раствором сульфата церия (IV) до исчезновения появляющегося после добавления первых капель титранта окрашивания. Таким образом, титрование выполняют без использования индикатора .

Йодометрическое определение хлорпромазина гидрохлорида основано на образовании полийодида. Описано его броматометрическое определение, суть которого состоит в титровании 0,1 М раствором бромата калия раствора навески в 2 М растворе хлороводородной кислоты в присутствии бромида калия до обесцвечивания появляющейся красной окраски. Йодометрическое определение промазина и хлорпромазина гидрохлоридов заключается в выделении эквивалентного количества йода после отделения и разложения образовавшегося продукта присоединения (RN)2 ICI:

(RN) 2 ·ICI+KI>2RN+KCI+I 2

Количественное определение левомепромазина выполняют методом двухфазного титрования с использованием титранта 0,01 М раствора лаурилсульфата натрия и индикатора диметилового желтого в присутствии хлороформа .

1.7.2 Физико-химические методы анализа

Известны также способы фотоколориметрического метода определения, который основан на реакции с концентрированной серной кислотой, реакцию с реактивом Манделина и реакцию со смесью растворов 18% хлороводородной кислоты и 1М мышьяковой кислоты. Фотометрирование проводят при л=508 нм в кювете 5,105; эталон сравнения-контроль реактивов. Расчет содержания препаратов производится по калибровочному графику .

1.8 Хранение

Все производные фенотиазина хранят по списку Б с учетом их гигроскопичности и способности легко окисляться. Хранить их следует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, залитыми парафином, в сухом месте, так как производные фенотиазина темнеют на свету .

Глава II . Фармакологическая характеристика

С введением в медицину производных фенотиазина открылась новая эра в фармакологии. Обладая широким спектром действия на различные функции организма, они находят широкое применение почти во всех областях медицины.

Производные фенотиазина обладают следующими фармакологическими свойствами.

1. Оказывают седативное действие, которое отличается по своему механизму от седативного действия, наступающего в результате применения бромистых препаратов и снотворных средств. Желая подчеркнуть особый характер седативного действия, вводят новые термины для его обозначения, а именно «транквиллизаторы» (от латинского tran-quillns - тихий, спокойный, безмятежный) или атарактики (от греческого - невозмутимый, непотрясаемый, не обеспокоенный никакой страстью). Общим в действии транквиллизаторов является свойство их в терапевтических дозах устранять патологические проявления тревожности и страха, уменьшать или снимать полностью эмоциональную напряженность, устранять расстройство настроения, бред, галлюцинацию, уменьшать элементы асоциальности в поведении больных, снижать повышенную возбудимость, особенно маниакального и гипманиакального характера. С появлением этой группы средств открылась возможность вмешиваться в психические процессы человека. Этот раздел фармакологии получил название нейро- или психофармакологии. Относительно механизма седативного действия производных фенотиазина подавляющее большинство исследователей высказывается за то, что оно связано с влиянием их на ретикулярную или сетчатую формацию среднего мозга. Менее вероятной является точка зрения, когда пытаются связать его седативное действие с влиянием на корковые процессы. Ретикулярная формация, получая раздражающие импульсы от афферентных нервных путей, идущих в кору головного мозга (специфическая проекционная система), сама тонизируется и превращается как бы в аккумулятор, оказывающий мощное тонизирующее («заряжающее» по И. П.Павлову) влияние на кору головного мозга (неспецифическая проекционная система). В случае отсутствия влияния ретикулярной формации на кору головного мозга кора теряет свой обычный тонус и впадает в состояние покоя. Наступает ее малая раздражимость по отношению к афферентным импульсам, идущим непосредственно к коре головного мозга. Полагают, что производные фенотиазина оказывают успокаивающее и угнетающее действие на ретикулярную формацию. Поэтому она становится невосприимчивой к афферентным импульсам, неспособной заряжаться и, следовательно, оказывать активирующее влияние на кору .

Механизм действия заключается в том, что они блокируют стимулирующее действие адреналина на ретикулярную формацию. В седативном действии производных фенотиазина важная роль принадлежит системе гипофиз - кора надпочечников .

2. Производные фенотиазина обладают свойством уже в малых дозах усиливать (потенцировать) действие наркотических и снотворных средств (производных жирного ряда), противосудорожных, центральных и местных обезболивающих средств и др. С появлением производных фенотиазина открываются широкие возможности и перспективы для дальнейшего улучшения обезболивающих свойств уже существующих и широко применяемых средств .

3. Гипотермические свойства получили уже широкое использование при гипотермии. Снижает температуру у теплокровных животных ниже нормы; усиливает ее снижение под влиянием охлаждения .

4. Производные фенотиазина обладают сильным противорвотным действием и в этом отношении превосходят все известные до сих пор средства .

5. Антигистаминное действие у некоторых производных фенотиазина весьма выраженное; оно широко используется в медицинской практике наряду с другими противогистаминными средствами .

6.?Производные фенотиазина угнетают или полностью подавляют интерорецептивпые рефлексы с внутренних органов на дыхание, кровообращение и другие функции организма.

Производные фенотиазина обладают холинолитическими свойствами (периферическим и центральным), антиаритмическим, расширяющим действием на коронарные сосуды, ганглиоблокирующим (маловыраженным) и др.

Таблица 2. Свойства производных фенотиазина

Лекарственное в ещество	Химическая структура	Описание	Форма выпуска	Применение
Promazine Hydrochloride- промазина гидрохлорид (Пропазин)	10-алкилпроизводные фенотиазина 10-(3?-диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Т.пл.177-181єС	Таблетки и драже по 0,025 и 0,05г; 2,5% раствор в ампулах по 2 мл.	В психиатрической практике применяют для поддерживающей терапии. Кроме того, назначают при злокачественной гипертермии и портфирии.
Promethazine Hydrochloride- прометазина гидрохлорид (Дипразин)	10-(2?-диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид		Таблетки по 0,005 и 0,01г для детей и по 0,025 г; драже по 0,025 и 0,05 г; 2,5% раствор в ампулах по 2мл; лиофилизированный порошок для инъекционных растворов в ампулах по 0,05 г (50 мг	Назначают при лечении аллергических заболеваний. Заболеваниях ЦНС. сопровождающихся повышениием проницаемости сосудов
Chlorpromazine Hydrochloride- хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин)	2-хлор-10-(3?-диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен. Т.пл. 195-198єС	Таблетки, покрытые оболочкой по 0,01 г для детей; драже по 0,025; 0,05; 0,1 и 0,25 г; 2,5% раствор в ампулах по 1,2,5 и 10 мл	К основным показаниям относятся шизофрения и другие психозы. Применяют для потенцирования наркоза, при искусственной гипотермии, для устранения тяжелой рвоты
Levomepromazine - левомепрома-зин (Тизерцин)	2-метокси-10-(3?-диметиламино-2?-метилпропил)фенотиазина гидрохлорид	Желтовато-белый, слегка гигроскопичный порошок. Неустойчив к свету и воздуху	Таблетки по 0,025 г; 2,5% раствор в ампулах по 1 мл (№5)	Применяют при психозах с психомоторным возбуждением, при невралгии тройничного нерва, зудящих дерматозах.
Trifluoperazine Hydrochloride- трифлуоперазина гидрохлорид (Трифтазин)	2-трифторметил-10--фенотиазина гидрохлорид	Белый или слегка зеленовато-желтоватый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 232-240єС	Таблетки по 0,001; 0,005 и 0,01 г (№50); 0,2% раствор в ампулах по 1мл.	Основными показаниями являются шизофрения и другие психозы. При невротических расстройствах.
Moracizine Hydrochloride- морацизина гидрохлорид (Этмозин)	10-ацилпроизводные фенотиазина 2-карбэтоксиамино-10-(3?-морфолилпропионил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок	Таблетки по 0,025 и 0,1 г (№50); 2,5% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл.	Применяют для купирования угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая стойкую желудочковую тахикардию
Ethacizine- этацизин	2-карбэтоксиамино-10-(3?-диэтиламинопропионил) фенотиазина гидрохлорид	Белый кристаллический порошок. Т.пл. 199-208єС	Таблетки по 0,05 г (№10, 50); 2,5% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл.	Применяют для купирования угрожающих жизни желудочковых аритмий.

Заключение

Фенотиазин -- гетероциклическое соединение, содержащее в цикле атомы серы и азота. Производные фенотиазина - вещества основного характера, который обусловлен наличием в структуре молекулы гетероциклического атома азота и третичного атома азота в алифатическом радикале. По химической структуре и характеру выраженного фармакологического действия производные фенотиазина делятся на две группы: 10-алкилпроизводные и 10-ацилпроизводные. Характер заместителя при N10 влияет и на фармакологический эффект. Они обладают нейролептическим (аминазин), антигистаминным (дипразин) или антиаритмическим (этмозин) действием.

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в?присутствии катализатора -- иода или хлорида?алюминия.?Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения этого радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10) и получение гидрохлорида органического основания.

Для обнаружения посторонних примесей используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Допустимое содержание примесей устанавливают по количеству, расположению, размеру, и интенсивности пятен на хроматограмме в сравнении со свидетелями. Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Большинство лекарственных веществ группы фенотиазина являются солями сильных минеральных кислот и органических азотистых оснований. Основания выделяются из растворов препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака.

Как соли азотистых оснований они взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (Майера, Драгендорфа, Бушарда, Вагнера, танином, пикриновой кислотой и др.). Некоторые из осадков хорошо кристаллизуются и имеют определенную Т.пл. Поскольку основания препаратов группы фенотиазина не кристаллические, а аморфные или маслообразные, определение Т.пл. комплексов с общеалкалоидными реактивами значимо в анализе их качества. ГФ рекомендует определение Т.пл. пикрата трифтазина.

Наиболее важным свойством препаратов группы фенотиазина, определяющим анализ их качества, является чрезвычайно легкая способность к окислению. Окрашивание зависит от характера радикала при С2 и не зависит от характера окислителя. В качестве окислителей национальными фармакопеями используются различные реактивы.

Для испытания подлинности производных фенотиазина используют спектрофотометрию в УФ-области. Производные фенотиазина обнаруживают два максимума светопоглощения при 250-255 и 300-315 нм. Измерение проводят в 0,5 М растворе серной кислоты и фиксируют характерные полосы поглощения.

В ИК-спектрах производных фенотиазина обнаруживают определенные характеристические частоты, отражающие типы связей и функциональные группы в молекулах. ИК-спектр сравнивают со спектрами, имеющимися в специальных справочниках.

Также производные фенотиазина определяют методом газожидкостной хроматографии. Обнаружение проводят по параметрам удерживания (времени или объему удерживания или относительному времени удерживания). В качестве внутреннего стандарта используют имизин.

Метод тонкослойной хроматографии (ТСХ), применяется для идентификации подлинности производных фенотиазина. Основные пятна хроматограмм испытуемого и стандартного растворов должны быть идентичными по размерам, окраске и величины Rf.

ВЭЖХ оказалась перспективной для контроля качества лекарственных веществ 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фенотиазина. Спиртовые растворы исследуемых веществ вводят в хроматограф. Вещества идентифицируют по времени удерживания и по спектральным отношениям.

Нормативным методом количественного определения индивидуальных препаратов является кислотно-основное титрование в неводной среде. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе ский фиолетовый или метиловый оранжевый. Используются также (ФС) варианты титрования в неводной среде без добавления ацетата ртути (II). можно оттитровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым.

Определить содержание производных фенотиазина можно алкалиметричеким методом, титруя 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).

Восстановительные свойства производных фенотиазина положены в основу цериметрического определения. Сущность методик заключается в растворении навески в метаноле, нагревании до кипения, прибавлении разведенной серной кислоты и титровании 0,1 М раствором сульфата церия (IV) до исчезновения появляющегося после добавления первых капель титранта окрашивания. Таким образом, титрование выполняют без использования индикатора.

Йодометрическое определение производных фенотиазина заключается в выделении эквивалентного количества йода после отделения и разложения образовавшегося продукта присоединения.

Броматометрическое определение, суть которого состоит в титровании 0,1 М раствором бромата калия раствора навески в 2 М растворе хлороводородной кислоты в присутствии бромида калия до обесцвечивания появляющейся красной окраски.

Количественное определение левомепромазина выполняют методом двухфазного титрования с использованием титранта 0,01 М раствора лаурилсульфата натрия и индикатора диметилового желтого в присутствии хлороформа. Также используют для количественного определения физико-химические методы. Спектрофотометрический метод основан на количественной оценке поглощения растворов препаратов в ультрафиолетовой области. Фотометрирование проводят при л=508 нм. Расчет содержания препаратов производится по калибровочному графику.

Чувствительностью препаратов группы фенотиазина к окислению обусловлена необходимость их хранения в герметично закрытых склянках темного стекла, в защищенном от света сухом месте. Растворы для инъекций стабилизируют добавлением антиоксидантов (смесь натрия сульфита и др.).

Нейролептические и седативные средства, производные фенотиазина - промазина гидрохлорид, хлорпромазина гидрохлорид, трифлуоперазина гидрохлорид назначают при психических заболеваниях. У прометазина гидрохлорида более выражена противогистаминная активность. Поэтому его используют при аллергических заболеваниях. Левомепромазин - нейролептическое и противорвотное средство, обладающее также седативной и противогистаминной активностью. Назначают его при психозах, неврозах, невритах различной этиологии. Морацизина гидрохлорид и этацизин применяют при нарушениях сердечного ритма.

Выполнив данную курсовую работу, можно сделать вывод, что производные фенотиазина имеют большое значение для медицины, так как, используются самостоятельно, а также в составе других лекарственных препаратов в психиатричекой и кардиологической практиках. Также применяют для купирования рвоты, потенцирования наркоза, при различных формах аллергии, лечение морской и воздушной болезни и др. Фенотиазин и его производные легко окисляются, проявляя восстановительные свойства, вступают в электрофильное замещение, являясь ароматическим соединением. Что очень важно для получения, идентификации и количественного определения этих веществ.

Литература

1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: Учебн.пособие.-М: ГЭОТАР-МЕД.2004-640 с.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Учебное пособие изд.2. Москва «Медпресс информ» 2008.

3. Карташов В.А.,Чернова Л.В. Физико-химические методы анализа в фармацевтической и токсикологической химии. Учебно-методическое пособие для студентов фармацевтического факультета - Майкоп: издатель А.А. Григоренко, 2009.-58 с.

4. Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической химии: учебное пособие. В 2-х ч. Ч.1. Лекарственные средства гетероциклического ряда - Томск: СибГМУ, 2010.-196 с.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.-1216 с.

6. Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций» Санкт-Петербургская Государственная Химико-фармацевтическая Академия (СПХФА)

7. Курс лекций по фармацевтической химии

8. http://www.himhelp.ru/

9. http://medlib.tomsk.ru/fulltext/72374.pdf курс лекций

10. http://ru.wikipedia.org/wiki/%D4%E5%ED%EE%F2%E8%E0%E7% E8%ED

11. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4742.html

12. http://dosmed.ru/

13. Вергейчик Т.Х. Токсикологическая химия: учебник; под ред. Проф. Е.Н. Вергейчика. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 400с.

14. Глушенко Н.Н., Плетенева Т.В. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений -- М.: «Академия», 2004 -- 384 с.

15. Логинова Н.В. Полозов Г.И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие - Мн.: БГУ, 2003 - 250 с.

16. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учеб. -- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 -- 944 с.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Препараты фенотиазинового ряда, характеристика, токсикологическое значение и метаболизм. Изолирование производных фенотиазина из биологического материала. Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте и их количественное определение.

реферат , добавлен 07.06.2011


Фенотиазины как исторически первый класс антипсихотических средств, по своей химической структуре представляющие трициклические молекулы, их классификация и типы. Связь "структура-действие". Фармацевтический анализ фенотиазина и его производных.

реферат , добавлен 10.05.2011


Сведения о синтетическом получении фурановых веществ. Фармакологическое действие фурагина - антибактериального препарата, производного нитрофурана. Его физические и химические свойства. Контроль качества лекарственного сырья, определение подлинности.

реферат , добавлен 25.11.2016


Связь между структурой и фармацевтическим действием. Кислотно-основные свойства производных 5-нитрофурана. Применение, формы выпуска и хранение лекарственных средств, содержащих производные фурана. Противопоказания и возможные побочные явления.

курсовая работа , добавлен 24.05.2014


Общая характеристика лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты. Химическое строение таблеток бензонала и порошка тиопентала натрия. Хроматографический анализ производных барбитуровой кислоты. Реакции идентификации лекарственных средств.

курсовая работа , добавлен 13.10.2017


Латинское название, формула папаверина. Применение его в медицине. Основания для назначения папаверина. Физические и химические свойства, фармакологическое действие лекарственного средства. Противопоказания и побочный эффект. Количественное определение.

контрольная работа , добавлен 25.11.2016


Производные, химия имидазола. Получение, строение, химические свойства имидазола. Неконденсированные и конденсированные производные имидазола. Пуриновые основания. Производные тиазола. Производные пенициллина.

курсовая работа , добавлен 29.05.2004


Латинское и русское название, формула никотиновой кислоты, ее фармакологическое действие, физические и химические свойства. Основные способы добычи витамина РР. Контроль качества лекарственного сырья, определение подлинности и применение в медицине.

курсовая работа , добавлен 25.11.2016


Характеристика лекарственных средств производных аминобензойных кислот: номенклатура, свойства, значение в медицине. Требования нормативных документов к качеству эфиров аминобензойной кислоты. Способы получения местноанестезирующих лекарственных средств.

презентация , добавлен 31.10.2013


Производные изоксазола, их свойства, использование в синтезе природных соединений и аналогов. Стереоконтроль в нитрилоксидном синтезе изоксазолов и 2-изоксазолинов. Реакции модификации производных изоксазола. Восстановительное расщепление изоксазолов.

В основе химической структуры производных фенотиазина лежит шестичленный цикл с двумя гетероатомами, называемый тиазином.

Номенклатура применяемых за рубежом препаратов этого ряда превышает 50 наименований. Из них в нашей стране используется более 20 соединений.

Наряду с ростом потребления производных фенотиазина растет и число отравлений соединениями этого ряда - аминазином, дипразином, левомепромазином, этаперазином, адреналином и др. Отмечаются комбинированные отравления производными фенотиазина и производными барбитуровой кислоты, мепробаматом, производными 1,4- бензодиазепина. Количество отравлений производными фенотиазина достигают ежегодно 1-2% от общего числа отравлений.

При пероральном введении производные фенотиазина быстро всасываются из ЖКТ и их действие проявляется через 30-60 минут, а при парентеральном введении - через 15-20 минут. Максимум концентрации в крови наблюдается через 2-4 часа при пероральном введении и через 1-2 час – при внутривенном. Производные фенотиазина всасываются преимущественно из кишечника. Гидрофобный характер фенотиазинов способствует взаимодействию их с белками (95 –99% для аминазина). Кажущийся объем распределения для аминазина составляет 8л/кг (у левомепромазина – 30 л/кг), что указывает на локализацию производных фенотиазина в тканях органов (печень, почки, мозг). Производные фенотиазина легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

При отравлениях производными фенотиазина наблюдаются сухость слизистых полости рта, тахикардия, падение АД, нарушение формулы крови. Летальный исход наступает от паралича центра дыхания и циркуляторной недостаточности. Секционная картина нехарактерна и в ряде случаев существенную роль играют осложнения: тяжелый бронхит, жировая дистрофия печени. Следует отметить, что производные фенотиазина проникают через плаценту и воздействуют на плод.

Количество принятых с целью самоубийства препаратов составляет, как правило, 3-5 г. Смерть наступала в период от 4 часов до 5 дней. Токсические концентрации производных фенотиазина для взрослого человека варьируют от 15 до 150 мг/кг в зависимости от структуры, возраста, пола. Наиболее чувствительны к этой группе соединений дети. Так, наблюдались случаи смерти детей до 2-3,5 лет после приема 0,025-0,125 г аминазина и дипразина.

Различают 10- алкилпроизводные, т.е. к N 10 присоединена группа, состоящая из 2 – 3 углеродных атомов и диалкиламиногруппа (аминазин, дипразин, левомепромазин), ядро пиперидина (тиоридазин) – это, в основном, нейролептики (для дипразина характерна сильная противогистаминная активность). 10 – ацилпроизводные – к N 10 присоединена ацильная группа и диалкиламиногруппа (этмозин, этаперазин).

Физико-химические свойства. Основания не растворяются в воде, растворяются в хлороформе, этаноле, эфире. Соли растворяются в хлороформе, воде, этаноле, но не растворяются в эфире и бензоле. Величина константы распределения основания аминазина для CHCl 3 /вода равна 12,3, а для соли (хлороводородной) – 16,6.

Основной характер производных фенотиазина обусловлен наличием гетероциклического атома азота (рК вн + = 4) и третичного атома азота в алифатическом радикале (рК вн + = 9,1 – 9,8).

Изолирование производных фенотиазина традиционными методами подкисленной водой или спиртом приводит к значительным потерям. Так, по методу А.А. Васильевой из биоматериала извлекается около 15%, а по методу В.Ф. Крамаренко только около 1,5% производных фенотиазина.

В основе современного метода изолирования фенотиазинов из биоматериала лежит модифицированный Е.М. Саломатиным метод Стаса-Отто. Выход анализируемых соединений составляет около 50%.

Производные фенотиазина изолируют из биоматериала (желудок, печень, почки) спиртом, подкисленным щавелевой кислотой. Эфиром экстрагируют примеси из кислой среды, водную фазу подщелачивают до рН 13 и экстрагируют производные фенотиазина (эфиром). Вместо спирта можно использовать ацетонитрил, что позволяет ускорить в 5-6 раз изолирование.

Для обнаружения производных фенотиазина в моче и крови 2-5 мл их подщелачивают 50% NaOH до рН=13 и смесь кипятят 10 минут. Полученный гидролизат охлаждают и экстрагируют н-гептаном, содержащим 3% изоамилового спирта. Гептановые извлечения объединяют и промывают водой, насыщенной гептаном, после чего исследуют.

В качестве предварительного теста при обнаружении фенотиазинов в моче используется реактив FPN (смесь 5% раствора FeCl 3 , 20% раствора HClO 4 и 50% раствора HNO 3 в соотношении 5:45:50). При этом 1 мл мочи смешивают с 1 мл реактива и наблюдают красное или красно-фиолетовое окрашивание (реакцию дают также салицилаты и желчные кислоты). При отрицательном результате пробы дальнейшие исследования не проводятся.

Наиболее чувствительными осадительными реактивами для производных фенотиазина являются реактив Драгендорфа и фосфорномолибденовая кислота.

Для идентификации производных фенотиазина в настоящее время широко используются физико-химические методы анализа. Наиболее доступными из них являются спектрофотометрия в УФ- и видимой областях спектра.

Хотя УФ-спектры производных фенотиазина подобны, тем не менее, они могут быть использованы для дифференцирования этих соединений. УФ- спектры производных фенотиазина характеризуются двумя максимумами: 250 – 265 нм и 300 – 315 нм. Если производные во 2-м положении не содержат заместителя или содержат метоксигруппу (дипразин, левомепромазин) максимумы наблюдаются при 250-254 нм; при наличии Cl во 2-м положении (аминазин, этаперазин, френолон) - при 255-256 нм; если во 2-м положении имеется метилмеркаптогруппа (тиоридазин) максимум наблюдается при 263 нм.

Основными метаболитами фенотиазинов являются сульфоксиды, спектральные характеристики которых в УФ-области более информативны, т.к. в отличие от нативных соединений, они имеют по 3-4 максимума абсорбции.

Так, например, УФ-спектр сульфоксида аминазина имеет 4 максимума абсорбции при =238, 274, 299 и 340 нм.

Cульфоксиды получают окислением соответствующих фенотиазинов смесью H 2 O 2 и CH 3 COOH при 60С. Спектроскопия производных фенотиазина и их сульфоксидов в УФ-области позволяет идентифицировать их и дифференцировать от других групп токсикологически важных веществ.

Для целей судебно-химического исследования вещественных доказательств, биологических жидкостей и тканей человека особое значение имеют наиболее быстрые и специфические методы анализа - ТСХ и ГЖХ. Они позволяют одновременно проводить очистку, идентификацию и количественное определение исследуемых соединений.

ТСХ производных фенотиазина проводят на пластинке с закрепленным (или незакрепленным) слоем силикагеля в различных системах растворителей (метанол: н-бутанол =6: 4; бензол: диоксан: 25% раствор аммиака = 70:25:5). Для проявления хроматограмм используют смесь 50% серной кислоты и этанола (1:1). Чувствительность реагента - 0,5-1 мкг в пятне.

В тех случаях, когда ТСХ не позволяет разделить близкие по физико-химическим свойствам производные фенотиазина наиболее оптимальным становится использование ГЖХ.

Ниже приведены наиболее характерные реакции окрашивания с производными фенотиазина. В основе реакций окрашивания лежат процессы окисления (FeCl 3 , HClO 4 + NaNO 2 , реактивы Фреде, Манделина), конденсации с альдегидами в присутствии водоотнимающих средств (реактив Марки) и др. Окраска продуктов окисления зависит от радикала R 2: аминазин и дипразин с окислителями дают малиновое окрашивание, левомепромазин – фиолетовое, тиоридазин – зеленое или голубое. Окраска обусловлена образованием катион-радикалов. Наиболее устойчивая окраска наблюдается в сильнокислых сернокислых растворах.

Аминазин (Хлорпромазин)

Реакции обнаружения:

С конц. HNO 3 (фиолетовое, переходящее в пурпурное и далее в красное окрашивание).

С 2% раствором FeCl 3 (малиновое окрашивание).

Реакция Витали-Морена (пурпурное с фиолетовым оттенком окрашивание).

С реактивом Манделина (темно-пурпурное, быстро исчезающее окрашивание).

Дипразин (Пипольфен)

Реакции обнаружения:

С реактивом Марки (бледно-пурпурное окрашивание).

С конц. HNO 3 (красно-желтое окрашивание).

С 2% раствором FeCl 3 (грязно-сиреневое окрашивание).

Реакция Витали-Морена (пурпурно-фиолетовое окрашивание).

С реактивом Манделина (темно-пурпурное окрашивание).

Левомепромазин (Тизерцин)

Реакции обнаружения:

С конц. H 2 SO 4 (фиолетовое или розово-фиолетовое окрашивание).

С HClO 4 и NaNO 2 (фиолетовое окрашивание).

С H 2 PtCl 6 (ярко-зеленое окрашивание).

С 2% раствором FeCl 3 (розово-фиолетовое окрашивание).

С реактивом Марки (фиолетовое или розово-фиолетовое окрашивание).

Реакция Витали-Морена (красно-оранжевое окрашивание).

Тиоридазин (Сонапакс)

Реакции обнаружения:

С конц. H 2 SO 4 (голубое окрашивание).

С HClO 4 и NaNO 2 (зелено-голубое окрашивание).

С реактивом Марки (окрашивание цвета морской волны).

С H 2 PtCl 6 (бледно-сиреневое окрашивание).

С 2% раствором FeCl 3 (голубовато-зеленое окрашивание).

Реакция Витали-Морена (пурпурное окрашивание).

Количественное определение проводят физико-химическими методами: спектроскопические (УФ- спектрофотометрия, фотометрия в видимой области спектра) и хроматографические. Для УФ- спектрофотометрического определения требуется высокая степень очистки от соэкстрактивных веществ (измерение оптической плотности проводят при 250 – 255 нм в 0,5н растворе серной кислоты).

В качестве окислителей для образования окрашенных соединений применяют концентрированную серную кислоту (при наличии соэкстрактивных веществ происходит их обугливание), реактив Манделина и конц. серная кислота; 18 % раствор HCl и 1М раствор мышьяковой кислоты (в этом способе не происходит обугливание соэкстрактивных веществ).

Для газохроматографического определения производных фенотиазина используются среднеполярные НЖФ ОV –225 (содержит 25% метильных, фенильных, цианопропильных групп), стеклянные микроколонки при 200 – 250 0 С, температура инжектора – 250 – 300 0 С. Для регистрации наиболее подходящими являются селективные азотно-фосфорные детекторы и электронно-захватные (для хлорсодержащих соединений) детекторы. Внутренний стандарт – имизин. Одновременно метод ГЖХ позволяет проводить качественное обнаружение и количественное определение.

Метаболизм производных фенотиазина.

1.Окисление атома серы в фенотиазиновом ядре (до моно- и дисульфоксида).

2. Трансформация в радикалах R 1 и R 2 .

В зависимости от строения радикала R 2 для левомепромазина характерно О- деметилирование, а для тиоридазина – S- деметилирование.

В составе R 1 тиоридазина содержится N- метилпиперидиновый цикл и в этом случае происходит N- деметилирование. Кроме того, для всех производных фенотиазина, имеющих в составе R 1 диалкиламиногруппу, характерно N- деметилирование с образованием аминопроизводных, которые в последующем подвергаются дезаминированию.

3. Ароматическое гидроксилирование в положениях 3 и 7 с последующим образованием коньюгатов с глюкуроновой кислотой. Образование гидроксипроизводных зависит от радикала R 2: аминазин в результате окисления образует 7- гидроксипроизводное, а левомепромазин и тиоридазин – 3,7- гидроксипроизводные.

Основные количества производных фенотиазина выводятся с мочой в виде метаболитов. Период полувыведения составляет 10 – 30 час.

Производные фенотиазина относятся к нейролептикам. В основе строения данной группы соединений лежит фенотиазиновое кольцо.

Физико-химические свойства

При взаимодействии с кислотами фенотиазины образуют соли, легко растворимые в воде, спирте, хлороформе, но практически нерастворимые в эфире и бензоле.

Основания представляют собой сиропообразную массу, нерастворимую в воде, но растворимую а спирте, эфире, хлороформе, этилацетате.

Абсорбция производных фенотиазина в УФ-области спектра наличие 2 максимумов:

л мах. 1. 250-260 нм (е 35000) 2. 300-315 нм (е 4500)

УФ-спектры отражают только электронную структуру фенотиазиновой части молекулы.

Исключение представляют те производные, которые во 2-ом положении содержат радикалы со свободными n-электронами (тиоридазин, левомепромазин).

Сульфоксиды фенотиазинов имеют в отличие от нативных (основных) соединений 4 максимума в УФ-области: 230,265,285 и 400 нм.

Поведение в организме

Всасываются фенотиазины как вещества основного характера преимущественно из кишечника. Гидрофобный характер оснований фенотиазинов способствует взаимодействию их с белками. Кажущийся объем, распределения (Vр) приближается к 100%, поэтому, фенотиазины локализуются в тканях органов (мозг, печень, почки). Выводятся почками, в моче обнаруживается в основном в виде метаболитов.

• 1 путь - трансформация в радикалах R 1 и R 2
• а) N-O-S-деметилирование, которое приводит к увеличению полярности соединений;
• б) окисление N 10 -боковой цепи.
• 2 путь - сульфоокисление

Сульфоокисление - образование сульфоксидов со степенью окисления 4 и 6.

3 путь - ароматическое гидроксилирование в положениях 3, 6 с последующим конъюгировапием с глюкуроновой кислотой.

Анализ фенотиазинов

Обнаружение проводят по общей схеме идентификации лекарственных соединений:

ГХ-анализ

Разделение производных фенотиазина проводят на фазе средней полярности OV-225 (3-5% на хроматоне), в стеклянных микроколонках длиной 1-2 м при 200-250 о С. Температура инжектора 250-300 о С. Детектор азотнофосфорный (чувствительность 0,006мкг/мкл), а для хлорсодержащих - по захвату электронов (чувствительность - 0,001). Внутренний стандарт - имизин.

Фотометрия в видимой области спектра

В основу этих методов положено измерение поглощения окрашенных продуктов реакции пр. фенотиазина:

с конц. H 2 SO 4 - эта методика нашла наиболее широкое применение. Недостаток метода - возможность обугливания при наличии соэкстрактивных веществ, особенно при использовании гнилостно-разложившегося биологического материала (аминазин, дипразин);

с реактивом Манделина и конц. H 2 SO 4 . Методика используется для производных фенотиазина, которые с конц. H 2 SO 4 дают нестабильное окрашивание с невоспроизводимыми значениями оптической плотности (тиоридазин, левомепромазин);

с 18% р-ром соляной кислоты и 1 м р-ром мышьяковой к-ты. Реакция не уступает по чувствительности первым двум методам, однако мягкие условия окисления исключают возможность обугливания соэкстрактивных веществ (тиоридазин, френолон).

Фотометрия в УФ-области спектра

Этот метод требует высокой степени очистки извлечения и обычно сочетается с ТСХ. Измерение проводят при л мах 250-255нм в раствора 0,5 н. H 2 SO 4 .

Выделение из биологического материала (метод Соломатина)

соединения основного характера

Биоматериал + 100% этанол + щавелевая кислота до рН = 2-3 образование растворимых в воде оксалатов фенотиазинов настаивают 3 раза по 2 часа вытяжка упаривание + 100% спирт очищенный от белков раствор упаривание + вода фильтрование очищенный раствор + эфир органическая фаза исследование на фенотиазины.

Изолирование из мочи и крови

Раздельно 5-10 мл мочи и 2 мл крови + 50% NaOH до рН 13 10 минут на водяной бане гидролизат охлаждается до комнатной температуры и дважды извлекается н-гептаном, содержащим 3% изоамилового спирта промывают водой, насыщенной гептаном и делят на две равные части в одной части проводится обнаружение производных фенотиазина методом тонкослойной хроматографии, а в другой - количественное определение.

Экстракт из крови полностью расходуется на количестввенное определение, т.к. содержит меньшее количество соэкстрактивных веществ.

Хроматографичесткая очистка и обнаружение в тонких слоях

Из аликвоты органического экстракта удаляют в токе теплого воздуха органический растворитель. Сухой остаток + хлороформ

НФ: Силуфол

ПФ: бензол: диоксан: аммиак ЛИБО этилацетат: ацетон: аммиак

В качестве метчиков наносят аминазин (обязательно) и те производные фенотиазина, которые были обнаружены в процессе предварительного исследования.

Д: одну пластинку опрыскивают раствором конц. H 2 SO 4 в этаноле (1:9) и при положительном результате на второй пластинке обнаружение проводят прокапыванием реактивом Марки.

ТСХ-скрининг

Общая система

НФ: силикагель КСК

ПФ: ацетон: хлороформ: аммиак: диоксан

Частная система

НФ: силикагель КСК

ПФ: ацетон: хлороформ

Д: 57% раствор HClO4 + 0.5% NaNO2 розово-фиолетовый

Качественное обнаружение.

С растворами йодида висмута в йодиде калия и фосфорно-молибденовой кислоты получаются аморфные осадки.

С концентрированной серной кислотой возникает устойчивое пурпурно-красное окрашивание.

С формалинсерной кислотой аминазин дает пурпурно-красное окрашивание, усиливающееся при стоянии.

С концентрированной азотной кислотой возникает быстро исчезающее пурпурно-красное окрашивание.

С 5% раствором золотохлористоводородной кислоты (после 3--4-кратной обработки остатка основания аминазина 0,1 н. раствором НС1) выделяется темно-красный аморфный осадок, переходящий через 20-50 минут в характерный кристаллический.

Обнаружение фенотиазинов.

Фенотиазины часто обнаруживают с помощью тонкослойной хроматографии щелочных экстрактов мочи, но при пероральном поступлении в организм специфическая идентификация этого соединения может оказаться невозможной, если для анализа имеется только моча. Фенотиазины, принимаемые в низких дозах, например флуфеназин, невозможно обнаружить в моче ни одним из известных методов.

Качественный анализ

а) Реакции осаждения

Общеалкалоидные осадающие реактивы (часто реактив Драгендорфа) +соль Рейнеке, Bi, Au

б) Микрокристаллические реакции

5% раствор хлорного золота дает характерные кристаллические осадки +соль Рейнеке дает характерные кристаллические осадки

окисление солями металлов, имеющих высшую степень окисления (FeCl 3 и HPtCl 4). В основе теста лежит реакция многих из этих соединений с ионами трехвалентного железа в кислой среде. Предпринимается для исследования мочи, содержимого желудка и остатков веществ с места происшествия.

• а) Реактив FPN (FeCl 3 + HClO 4 + HNO 3), Цвета, варьирующиеся от розового, красного или оранжевого до фиолетового или синего, могут свидетельствовать о присутствии фенотиазинов или их метаболитов. Моча пациентов, регулярно принимающих в лечебных целях традиционные фенотиазины, например хлорпромазин, обычно дает положительную реакцию. Чувствительность Хлорпромазин, 25 мг/л.
• б) Элениум + HPtCl 4 > фиолетовый осадок; Тиоридазин - серо-розовый осадок; Левомепромазин -ярко-зеленое окрашивание.

Количественное определение

Количественное определение производных фенотиазина проводится без предварительной хроматографической очистки и разделения только в случае, когда установлено отсутствие в биообъекте других веществ основного характера. При их наличии для количественного определения производных фенотиазина проводят хроматографическую очистку методом ТСХ. Для этого на хроматографическую пластинку на стартовую линию, наносят в виде сплошной полосы шириной 1 см всю аликвоту экстракта для количественного определения и хроматографируют. По окончании хроматографирования в УФ-свете отмечают зону соединения с соответствующим Rf, параллельно метчикам, снимают слой сорбента, содержащего соединение скальпелем в пробирку. Элюирование проводят 10 мл раствора 25% аммиака в этаноле (1:1) элюат отделяют фильтрованием через стеклянный фильтр № 4, упаривают досуха в токе холодного воздуха. Сухой остаток растворяют в 5 мл 0,1 н раствора HCl, затем добавляют 4 мл 0,01 н НCl.

В случае отсутствия других веществ основного характера вторую часть гептанового извлечения (кровь, моча) реэкстрагируют 5 мл 0,1 н. HCl, а затем 4 мл 0,01 н НCl. Солянокислые растворы объединяют.

К объединенному солянокислому раствору добавляют 12 мл ацетатного буферного раствора (рН 3,5), 2 мл насыщенного раствора метил-оранжа и 5 мл хлороформа. Полученная смесь взбалтывается в делительной воронке - при наличии производных фенотиазина хлороформный слой окрашивается в желтый цвет (гелиантаты производных фенотиазина, извлекаемые хлороформом). Хлороформный слой отделяется и определяется оптическая плотность окрашенного раствора (фотоэлектроколориметр ФЭК-56 и др., кювета 10 мм, светофильтр синий с максимумом пропускания при 400 нм).

Для построения калибровочной кривой готовят стандартные растворы в 0,01 н НСl производных фенотиазина с содержанием 1 , 2-10 мкг/мл производных: фенотиазина и исследуют их вышеприведенной процедурой. На основании результатов определения оптической плотности строится калибровочный график. Вышеприведенным методом изолируется до 60% производных фенотиазина из крови и до 80% из мочи.