Роль микросомальных ферментов печени. VIII

Как уже говорилось, длительное применение фенобарбитала приводит к изменению пигментного метаболизма печени. Многие другие лекарственные препараты, лекарственные вещества, и продукты могут повышать активность цитохрома Р-450 и соответственно, изменять время полужизни лекарства - объекта. Примеры факторов, могущих вызывать клинически значимые взаимодействия: курение сигарет, хронический алкоголизм, прием рифампицина и некоторых противосудорожных лекарственных средств (барбитуратов, фенитоина, карбамазепина). Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс относительно медленный и может занимать от нескольких дней до нескольких месяцев. Он также может ускорять метаболизм самого индуктора - это ауто-индукция.

Два препарата - индуктора широко применяются в практике отделения интенсивной терапии - это рифампицин и фенобарбитал. В отличие от фенобарбитала, развитие действия которого как индуктора требует по крайней мере, нескольких недель, рифампицин как индуктор действует быстро и такое его действие может быть обнаружено уже через 2-4 дня и достигать своего максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином, может приводить к более выраженным взаимодействиям с варфарином, циклоспорином, глюкокортикоидами, кетоконазолм, теофиллином, хинидином, дигитоксином и верапамилом, что требует пристального наблюдения за пациентом и частую коррекцию доз препарата - объекта. Цитохром может также индуцироваться противосудорожными препаратами, рифампицином, глюкокортикоидами и некоторыми антибиотиками из группы макролидов. Это также может приводить к появлению лекарственных взаимодействий.

ИНГИБИРОВАНИЕ МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ПЕЧЕНИ

Ингибирование ферментов группы цитохромов - это самый частый механизм, ответственный за возникновение лекарственных взаимодействий в практике отделений интенсивной терапии. Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата – объекта. Этот эффект заключается в удлинении времени полужизни лекарства-объекта и соответственно, повышать его концентрацию. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов, это например макролидный антибиотик эритромицин. Для угнетения сразу нескольких изоформ ферментов могут потребоваться большие концентрации ингибитора. Флюконазол угнетает активность цитохрома 2-9 в дозе 100 мг в день, но если дозу повысить до 400 мг, то будет угнетаться активность цитохрома 3-4. Че6м выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 часа от момента назначения ингибиторов. Время развития максимального угнетения активности ферментов зависит как от самого ингибитора, так и от лекарства - объекта. Поскольку изоформы фермента отличаются по генам, воздействию окружающей Среды, возраста человека, имеющихся заболеваний при воздействии одного и того же ингибитора степень угнетения активности фермента у разных пациентов может варьировать. Примерно 5% всех жителей США имеют генетический дефицит изоформы цитохрома 2-6, который участвует в метаболизме бета - блокаторов, нейролептиков и антидепрессантов. У этих пациентов не бывает ингибирования этой формы фермента хинидином, что наблюдается у всей остальной популяции. Ингибирование изоформы 3А встречается часто и вызывается большим количеством препаратов, часто применяющихся в практике отделения интенсивной терапии. Это могут быть: кетоконазол, флюконазол, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем, нифедипин, никардипин, флуоксетин, хинидин, верапамил и эритромицин. Это быстро обратимые ингибиторы. Путь введения лекарственного препарата влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Например, если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее.

ИЗМЕНЕНИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ

Высокополярные вещества или растворимые в воде метаболиты жирорастворимых веществ выделяются почками, однако нельзя забывать, что в меньшей степени они выделяются печенью, с потом и грудным молоком. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.

Препараты, снижающие скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объема, либо снижения артериального давления, либо сосудистого тонуса почечных артерий. Снижение СКФ препаратом – объектом, например, фуросемидом, может, в свою очередь, ограничить пассивную фильтрацию лекарства – мишени, например, аминогликозидов, что приводит к повышению их концентрации в крови. В это же самое время нефротоксичные препараты, такие, как те же аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме других препаратов, таких, как дигоксин, которые выводятся практически только почками. Хотя это – непрямое взаимодействие, оно имеет огромное значение для пациентов ОИТ, и его можно избежать путем тщательного подбора доз препаратов.

Многие растворимые в воде органические кислоты активно секретируются в первую очередь в проксимальной части канальца. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов – это уникальная система. Ингибирование этих специфических систем лекарственными препаратами могут привести к накоплению препарата – мишени. Конкуренция за транспортные системы эндогенными (например, мочевая кислота) и экзогенными веществами (пенициллинами, пробенецидом, нестероидными противовспалительными препаратами, метотрексатом, сульфаниламидами и цефалоспоринами) может привести к развитию клинически значимых лекарственных взаимодействий. Примером такого взаимодействия можно проследить на примере хинидина и дигоксина. Как уже говорилось ранее, изменения метаболизма дигоксина в органах и тканях могут возникать при одновременном назначении этих двух препаратов. Происходит относительное изменение объема распределения препарата и одновременно взаимодействие другого рода – конкуренция за транспортные системы в почках. Снижение выведения дигоксина почками и одновременное изменение метаболизма препарата могут привести к удвоению концентрации препарата в крови. Этот тип лекарственного взаимодействия в прошлом использовался в терапевтических целях. Препарат пробенецид использовался для повышения концентрации в организме пенициллина. Реабсорбция отфильтрованных и выделенных лекарственных препаратов происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках. На этот процесс влияют изменения концентрации препаратов, объемная скорость диуреза, и рН мочи по сравнению с таковым для сыворотки крови. При изменении рН мочи в дистальной части канальцев изменяется транспорт органических оснований и кислот. Эти ионизированные вещества не проходят через мембрану канальцев почек напрямую, что увеличивает скорость их экскреции. Важный и клинически значимый пример таких взаимодействий – это использование бикарбоната натрия для ощелачивания мочи и ускорения выведения аспирина или салицилатов при отравлении этими веществами. Поскольку рН изменяется в логарифмической зависимости, при возрастании этого показателя на одну единицу приводит к ускорению почечной экскреции в десять раз. Урикозурический эффект пробенецида связан с блокированием препаратом активной реабсорбции эндогенной мочевой кислоты из проксимальной части почечных канальцев.

Аспирин также угнетает реабсорбцию мочевой кислоты, однако если его применять совместно с пробенецидом, то аспирин ликвидирует урикозурический эффект последнего. Непрямые лекарственные взаимодействия могут влиять как на механизмы экскреции, так и реабсорбции. Литий реабсорбируется в почках вместе с натрием, по одному и тому же механизму. При уменьшении внутрисосудистого объема, например, при использовании тиазидовых диуретиков, компенсаторно увеличивается реабсорбция натрия и лития в проксимальных канальцах, что в некоторых ситуациях может привести к накоплению в организме токсичных количеств лития.

Печень - это важный орган, от правильного функционирования которого зависит самочувствие и здоровье человека. Энзимы - ферменты печени, которые участвуют в биохимических процессах, протекающих в организме.

Медицинские показания

Данный орган вырабатывает несколько видов ферментов:

1. Секреторные.
2. Экскреторные.
3. Индикаторные.

Концентрация энзимов в крови меняется, если:

• поврежден рассматриваемый орган;
• наблюдается развитие патологий.

Биохимический анализ крови - один из эффективных методов диагностики болезней печени. Многие ферменты, продуцируемые данным органом, поступают в кровь. При некоторых патологиях количество одних элементов в плазме крови уменьшается, а других - увеличивается.

Анализ крови при заболевании печени помогает медикам сузить круг патологий, при необходимости направить пациента на дополнительное обследование, поставить диагноз. Метод показывает, в какой концентрации в сыворотке крови присутствуют ферменты каждой из 3-х групп:

1. Секреторные - некоторые из них участвуют в процессе холинэстераза и свертывания крови. При патологиях их концентрация снижается.
2. Экскреторные выделяются с желчью. При нарушениях в работе органа их уровень увеличивается.
3. Индикаторные выполняют внутриклеточные функции, располагаются в митохондриях (АсАТ, ГДГ), цитозоле клеток (АлАТ, ЛДГ, АсАТ). Их концентрация в сыворотке крови при поражениях печени увеличивается. Норма АлАТ - 5-43 Е/л, а АсАТ - 5-40 Е/л. Значение первого показателя может увеличиваться в 20-100 и более раз при остром паренхиматозном гепатите. Активность АсАТ повышается незначительно.

В крови при заболеваниях печени увеличивается концентрация индикаторных энзимов:

• ГлДГ;

Медики, проводя обследование печени, учитывают показатели АЛТ и АСТ. Норма первого:

• у мужчин (10-40 Ед/л);
• у женщин (12-32 Ед/л).

При заболевании гепатитом концентрация АЛТ резко увеличивается до возникновения симптоматики. Поэтому своевременное обследование позволяет оперативно приступить к лечению.

Норма АСТ:

• у мужчин (15-31 Ед/л);
• у женщин (20-40 Ед/л).

Концентрация этого вещества увеличивается при повреждении гепатоцитов. Показатели АЛТ и АСТ - метод диагностики, который называется коэффициентом де Ритиса (DRr). Медики определяют их соотношение для подбора эффективной схемы лечения. АЛТ к АСТ в норме должно быть 1:3.

Дополнительные исследования

Если после оценки результатов анализа крови на АСТ и АЛТ нельзя поставить точный диагноз, то проводят дополнительные анализы для проверки печени. Для этого определяют концентрацию:

• ГлДГ;

В норме показатели ГГТ - до 38 Ед/л (у женщин) и до 55 Ед/л (у мужчин). Увеличение концентрации больше чем в 10 раз наблюдается при диабете и болезнях желчевыводящих путей. Норма ГлДГ - до 3 Ед/л (у женщин) и до 4 Ед/л (у мужчин). Концентрация увеличивается при тяжелых отравлениях, онкологии, инфекционных процессах. Норма ЛДГ - 140-350 Ед/л.

ЩФ (щелочная фосфотаза) участвует в процессе пищеварения, выводится с желчью. В норме ее концентрация в сыворотке крови - 30-90 Ед/л (у мужчин может достигать 120 Ед/л). При увеличении интенсивности обменных процессов уровень ЩФ возрастает до 400 Ед/л.

Плохие анализы крови не повод для паники. Врач после постановки диагноза назначает лечение с учетом особенностей течения заболевания и организма пациента. Один из препаратов, которые прописывают для нормализации ферментов, - Галстена. Нельзя заниматься самолечением, принимая лекарство без консультации с квалифицированным специалистом. Народные средства используют по рекомендации лечащего врача.

Почему повышается уровень трансаминаз?

Трансаминазы - микросомальные энзимы, которые содержатся во всех клетках и необходимы для аминотрансфераза. Благодаря им происходит обмен азотсодержащих соединений с углеводами. Трансаминаза АЛТ активна в печени, а АСТ - в мышечной ткани. Увеличение уровня этих веществ в крови наблюдается при патологиях печени (вирусных гепатитах) и инфаркте миокарда.

При гепатите у пациента может отсутствовать желтуха, уровень билирубина в норме, но концентрация трансфераз повышается. Это может свидетельствовать о следующих патологиях:

• механической желтухе;
• опухолевых процессах в печени;
• холестазе;
• остром вирусном, токсическом или хроническом гепатите.

Из-за инфаркта миокарда уровень аминотрансаминаз за несколько суток может повыситься в 20 раз, а при стенокардии их концентрация не меняется. Количество аминотрансаминаз в крови может повышаться временно при подагре, обширных мышечных травмах, миопатиях, ожогах, миозитах, болезнях, связанных с распадом эритроцитов.

Показания DR (коэффициент де Ритиса) помогают в диагностике следующих патологий:

• вирусный гепатит - DR до 1;
• хронический гепатит или дистрофия печени - DR 1 и выше;
• алкогольная болезнь печени (гепатит, жировая дистрофия или цирроз печени) - DR 2 и выше, а кровяной альбумин до 35 г/л;
• инфаркт миокарда - DR выше 1,3.

Патологии и симптоматика

Диагностика цирроза печени и гепатита С включает биохимический анализ крови. С его помощью медики определяют:

• уровень билирубина;
• концентрацию ферментов печени;
• содержание сывороточных белков.

Допустимые значения:

• билирубин (1,7-17 мкмоль/л);
• СДГ (до 17 ед.);
• АСТ, АЛТ (до 40 ед.);
• фруктозо-1-фосфатальдолаз (до 1 ед.);
• урокиназ (до 1 ед.).

Билирубин при циррозе печени повышается. Учитывают 3 показателя (измеряются в мкмоль/л):

• прямая фракция (норма - до 4,3);
• непрямая фракция (норма - до 17,1);
• сумма фракций (норма - до 20,5).

Анализ крови при циррозе печени дополнительно предполагает определение уровня ЩФ (норма - до 140 ед.), γ-ГГТ (норма для женщин - до 36 ед., для мужчин - до 61 ед.), альбуминов (в норме - до 50 г/л). Рекомендуется проводить коагулограмму (специальный тест). Печень синтезирует большое количество белков, которые влияют на свертываемость крови. Пациентам, предрасположенным к патологиям печени, необходимо знать:

• как проверить печень;
• какие анализы нужно сдать;
• признаки и симптомы заболеваний органа.

Нормализовать уровень ферментов позволяет устранение причин, которые привели к увеличению концентрации первых. Могут потребоваться дополнительные анализы при циррозе печени и других патологиях. Какие анализы нужно сдать, определяет лечащий врач.

Кроме медикаментозного лечения, пациентам советуют откорректировать питание:

• исключить из рациона соленое, жирное, острое и копчености;
• отказаться от кофе и спиртного;
• включить в меню молочную продукцию и органическую пищу;
• принимать гепатопротекторы.

Своевременно сданные анализы при раке печени позволяют оперативно начать лечение.

В запущенном состоянии заболевание способно спровоцировать летальный исход. Обнаружив симптомы цирроза, нельзя заниматься самолечением. Рекомендуется обратиться за помощью к врачу, сдать необходимые анализы при раке печени. Опасно такое состояние во время беременности. В этот период пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врачей (обследование печени). При необходимости будущей маме потребуется лечь на сохранение либо проводится медикаментозное прерывание беременности.

Как распознать синдром Жильбера: симптомы, диагностика и лечение

Существует множество заболеваний печени, которые могут быть врожденного или приобретенного характера, излечимые или системные, что чередуют стадии ремиссии и рецидива. Синдром Жильбера — это врожденная аномалия, в результате которой организм не способен утилизировать билирубин, что приводит к его чрезмерному накоплению. Все это сопровождается характерной симптоматикой, требующей комплексного лечения.

Чтобы болезнь Жильбера можно было своевременно подавить, пациенту нужно начинать терапию при первых тревожных симптомах. Заболевание излечить полностью еще не удавалось ни одному врачу, а все медикаментозные средства и физиопроцедуры нацелены на устранение клинической картины. Риски осложнений невысоки, но все же существуют, поэтому очень важно грамотно подходить в борьбе с патологией.

Как проявляется синдром Жильбера?

Генетическое отклонение синдром Жильбера очень важно выявить своевременно, чтобы избыток билирубина не привел к серьезным последствиям. В целом, визуально определить болезнь можно по желтушности кожного покрова и слизистых оболочек, это возможно и для медицинского специалиста, и для самого пациента. Также стоит оценивать свое внутреннее самочувствие и состояние.

Своевременное обращение к врачу подразумевает обследование в клинике при первых проявлениях первичных признаков. Вторичные симптомы, как правило, свидетельствуют о халатном отношении к своему здоровью.

Обращаться к врачу нужно при первых же тревожных признаках, независимо от того, впервые возникла такая болезнь или речь идет об очередном обострении синдрома Жильбера. Как правило, симптоматика связана с нарушением работы печени.

Первичные симптомы

В большинстве случаев такое заболевание является врожденной патологией, годами протекающей в латентной форме без симптомов и рецидивов. И только под влиянием определенных условий синдром Жильбера проявляется типичной клинической картиной.

Первичное проявление патологии подразумевает следующие симптомы:

• умеренная желтушность кожи и слизистой оболочки, которая возникает периодически;
• желтеют белки глаз;
• окрашивание желтым оттенком ладоней рук, носогубного треугольника, подмышек и ступней ног.

Долгое время заболевание может не выдавать себя видимыми проявлениями, практически не отражаясь на здоровье и самочувствии. Поспособствовать могут негативные факторы воздействия, стрессы, неправильное питание, болезни печени, вредные экологические условия, отравления, инфекции, падение иммунитета и др.

Вторичные симптомы

Если заболевание на стадии первичного проявления не было подавлено грамотным лечением, наступает вторая стадия рецидива. К вторичным признакам относят:

• нарушение сна;
• головокружение;
• повышенная утомляемость и беспричинная усталость;
• горечь во рту;
• частый метеоризм;
• тошнота, периодически возникающая рвота;
• изжога;
• отсутствие аппетита;
• болевой синдром в правом подреберье, где располагается печень (характер боли — тупая и ноющая);
• тяжесть в животе;
• диарея или запоры;
• вздутие в кишечнике;
• заметное увеличение печени, реже селезенки.

Как правило, около 60% пациентов с таким диагнозом замечают увеличение печени, в то время как у 10% людей также увеличивается селезенка. Желтуха — это самый тяжелый симптом синдрома Жильбера, но в целом заболевание редко приводит к последствиям и сопутствующим патологиям.

Диагностика

Как правило, такая патология проявляется в подростковом возрасте, когда организм подвержен нагрузкам, а печень может давать сбой. Диагностические процедуры проводятся по стандартному плану, трудностей с постановкой диагноза не возникает. Возрастная категория пациентов с синдромом Жильбера — от 12 до 30 лет, когда человек может замечать эпизоды желтушности разной степени.

Где можно провести?

Проводить диагностику можно в любом диагностическом центре на частной основе. В таких заведениях специалисты обладают новейшими разработками и инновационными технологиями для максимально упрощенного, но точного получения информации. Такие услуги будут проводиться на платной основе, бесплатное обследование предоставляют городские поликлиники.

Как проходит и какие процедуры включает?

Полный сценарий диагностических мероприятий в случае подозрения на болезнь Жильбера подразумевает два этапа:

1. Лабораторные анализы — сдача общего анализа крови и кала, биохимический анализ крови и на билирубин, сдача кала на поиск серкобилина, проведение пробы фенобарбиталом и никотиновой кислотой, а также проба организма на голодание.
2. Инструментальные анализы — ультразвуковое исследование печени и других органов системы ЖКТ, биопсия частички печени с целью проведения гистологии, компьютерная томография для получения других деталей.

Как правило, назначение на обследование выдает врач гепатолог или гастроэнтеролог, генетиков в область знаний по поводу синдрома Жильбера не вовлекают. Редко диагностика требует анализа эпителия и крови со слизистой оболочки во рту пациента.

Цена

Стоимость анализов на выявление такого заболевания может варьировать в зависимости от разновидности самого анализа, количества его показателей, количества проводимых проб и тестов, использования разного оборудования, а также от ценовой политики диагностического центра.

Лечение

Весь курс терапии будет направлен на одну цель — понижение уровня билирубина, благодаря чему можно добиться стадии ремиссии заболевания на долгие годы. В противном случае нарушенное количество пигмента крайне негативно отразиться на состоянии и работе печени. Основной упор нужно делать на питание и отказ от вредных привычек.

Как лечит заболевание официальная медицина?

Только при помощи определенных препаратов можно не просто уменьшить число пигмента, но и устранить другие симптомы и вытекающие проявления синдрома Жильбера. Обычно курс медикаментозного лечения предполагает прием следующих групп лекарственных средств:

• препараты индукторы микросомальных ферментов, в составе которых содержится фенобарбитал, понижающий непрямой билирубин;
• препараты гепатопротекторы для защиты и восстановления клеток и тканей печени;
• желчегонные средства для очищения печени и смежных органов пищеварения;
• ферменты и сорбенты;
• лекарственные средства противорвотного действия;
• препараты пропульсанты для улучшения перистальтики в кишечнике.

Перечисленные средства не способны вылечить само заболевание, они направлены на понижение степени выраженности симптомов. Усилить действие препаратов и ускорить наступление ремиссии можно при помощи физиопроцедур. При таком диагнозе и только взрослым пациентам врачи могут назначить сеансы фототерапии, в результате облучения лампой разрушается и быстрее выводится лишний билирубин.

Можно ли вылечить Синдром Жильбера народными методами?

Так как в ходе прогрессирования болезни страдает печень, многие специалисты склоняются к нетрадиционному лечению, чтобы уберечь пораженный орган от негативного воздействия со стороны лекарственных средств. Помимо лечения народными средствами важно придерживаться диеты, а также исключить все факторы влияния на печень. Самый верный способ подавление патологии — это применение целебных трав.

В лечении печени используют следующие растения:

• кукурузные рыльца;
• полынь;
• расторопша;
• ясменник пахучий;
• барбарис;
• пижма;
• цикорий;
• девясил;
• одуванчик;
• плоды шиповника;
• бессмертник;
• чистотел;
• календула;
• ромашка.

Расторопшу чаще всего используют в виде масел, другие растения врачи рекомендуют чередовать, формируя сборы для заваривания. Травы смешивают, в стакане кипятка заваривают столовую ложку сырья, настаиваются 15-30 минут и отцеживают от осадка. Принимать отвар нужно перед каждым приемом пищи по четверти-половине стакана 2-4 раза в день, курс лечения длится около 1-3 месяцев. Узнать больше о методах чистки печени травами.

Особенности питания во время лечения, диета

Продукты питания больше всего воздействуют на работу печени, поэтому пациентам с любыми заболеваниями этого органа назначают диетический режим питания. Чаще всего используют методику диеты №5, которая не только указывает правильные и запретные продукты, но и предлагает множество рецептов блюд для сбалансированного и полноценного питания.

Диета строится на следующих принципах:

• кушать нужно только теплую пищу, питьевая вода также употребляется теплой;
• запретными являются холодные напитки, газировка, кофе и крепкий чай;
• все блюда должны быть отварными или запеченными, приготовленными на пару;
• запрещены любые кислые продукты и фрукты, не прошедшие термической обработки;
• употреблять пищу нужно маленькими порциями до 6 раз в сутки;
• острые приправы, соусы, кетчуп, майонез не должны присутствовать в рационе;
• запретными считаются продукты с содержанием холестерина, эфиров, тугоплавящихся жиров;
• куриные яйца также вредны для печени;
• в список противопоказаний попадают хлебобулочные продукты, сдоба;
• отказаться нужно от жирных сортов рыбы и мяса;
• в сутки нужно выпивать от 2 л чистой воды и больше;
• предпочтение нужно отдавать растительной пище.

Также помочь печени справляться со своими функциями, защищаться от воздействия токсинов и ядов могут такие продукты, как свежий натуральный мед, кисломолочные продукты низкой жирности, оливковое или льняное масло, травяные чаи и настой шиповника. Запрещено кушать позднее, чем за 3 часа до сна.

Меры предосторожности

Чтобы курс лечения был эффективным, а период ремиссии продлился как можно дольше, врачи дают несколько рекомендаций по поводу профилактики обострений. Для этого нужно соблюдать несколько правил, а именно:

• исключение длительного нахождения под прямыми лучами солнца;
• исключение переохлаждения или перенагрева;
• отказ от чрезмерных физических нагрузок;
• отказ от любых вредных привычек;
• исключение лечения антибактериальными и другими сильнодействующими препаратами;
• соблюдение правил здорового питания без жареного, жирного, острого и копченого в еде.

Кроме того питание должно быть частым, между приемами пищи не должно быть долгих перерывов, тоже самое касается и употребления воды. Полезно будет пить аптечные минеральные воды, такие как Ессентуки или Боржоми, но исключительно без газа. Особое внимание уделяют психоэмоциональному состоянию, так как неврозы, стрессы, депрессии сказываются негативно на работе печени.

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформация, метаболизм). Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, биотрансформация может происходить в лёгких, почках, стенке кишечника, коже и других тканях.

Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации (первая фаза биотрансформации), а затем – конъюгации (вторая фаза биотрансформации).

Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее исходных веществ. На этом основано создание так называемых пролекарств (prodrugs). Синтезирует неактивное (малоактивное) соединение, которое хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, и при биотрансформации превращается в активный метаболит.

Например, пролекарство эналаприл хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Активный метаболит эналанрила – эналаприлат – оказывает выраженное гипотензивное действие. Эналаприлат применяют также в виде самостоятельного лекарственного препарата, но эналаприлат плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его вводят внутривенно (например, при гипертензивном кризе).

Пролекарство леводопа после назначения внутрь всасывается в кишечнике, проникает через гематоэнцефалический барьер и в ткани мозга превращается в активный дофамин, который оказывает противопаркинсоническое действие (назначение дофамина в качестве противопаркинсонического средства неэффективно, так как дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Метаболиты могут быть токсичнее исходных веществ. Так, один из метаболитов парацетамола (обезболивающее средство) – Ν-ацетил-парабензохинонимин – при передозировке парацетамола может вызывать некроз печени (при терапевтических дозах быстро инактивируется путём конъюгации с глутатионом).

Конъюгаты обычно малоактивны и малотоксичны.

В результате биотрансформации липофильные неполярные вещества обычно превращаются в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма.

Различают специфическую и неспецифическую биотрансформацию. При специфической биотрансформации отдельный фермент воздействует на одно или несколько соединений, проявляя при этом высокую субстратную специфичность.

Например, метанол (метиловый спирт) окисляется алкогольдегидрогеназой. При этом образуются высокотоксичные соединения – формальдегид и муравьиная кислота. Этанол (этиловый спирт) также окисляется алкогольдегидрогеназой. Аффинитет этанола к алкогольдегидрогеназе значительно выше, чем аффинитет метанола. Поэтому этанол может замедлять биотрансформацию метанола и таким образом уменьшать токсичность метанола.

Суксаметоний (деполяризующий миорелаксант) и прокаин (местный анестетик) гидролизуются холинэстеразой плазмы крови. Прокаин может замедлять гидролиз суксаметония и пролонгировать его действие.

Большинство лекарственных веществ подвергается неспецифической биотрансформации под влиянием ферментов печени, локализованных в гладкоповерхностных участках эндоплазматического ретикулума клеток печени. При выделении этих фрагментов эндоплазматического ретикулума их назвали микросомами. Поэтому и ферменты, локализованные в этих участках, называют микросомальными ферментами (в основном оксидазы смешанных функций – изоферменты цитохрома Р450).

Микросомальные ферменты не обладают высокой субстратной специфичностью, но действуют в основном на липофильные неполярные вещества, которые легко проникают в гепатоциты. Микросомальные ферменты превращают липофильные неполярные вещества в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Микросомальные ферменты окисляют и некоторые эндогенные вещества (например, стероидные гормоны).

В том случае когда ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, насыщены, в единицу времени метаболизируется постоянное количество вещества (биотрансформация нулевого порядка). Если ферменты, обеспечивающие биотрансформацию, не насыщены (биотрансформация большинства веществ), в единицу времени метаболизируется постоянная доля вещества (биотрансформация первого порядка).

Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих лекарственных веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин (табл. 2). Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение двух недель). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для назначения внутрь) действие последних может ослабляться.

Таблица 2. Лекарственные средства, влияющие на синтез микросомальных ферментов печени

Взаимодействие ряда лекарственных веществ в процессе их распределения в организме можно рассматривать как один из важных фармакокинетических этапов, который характеризует их биотрансформацию, ведущую в большинстве случаев к образованию метаболитов.

Метаболизм (биотрансформация) - процесс химической модификации лекарственных веществ в организме .

Метаболические реакции подразделяют на несинтетические (когда лекарственные вещества претерпевают химические превращения, подвергаясь окислению, восстановлению и гидролитическому расщеплению или нескольким из этих превращений) - I фаза метаболизма и синтетические (реакция конъюгации и др.) - II фаза. Обычно несинтетические реакции представляют собой лишь начальные стадии биотрансформации, а образующиеся продукты могут участвовать в синтетических реакциях и затем элиминировать.

Продукты несинтетических реакций могут обладать фармакологической активностью. Если активностью обладает не само вещество, введенное в организм, а какой-либо метаболит, то его называют пролекарством.

Некоторые лекарственные вещества, продукты метаболизма которых обладают важной в терапевтическом отношении активностью
Лекарственное вещество	Активный метаболит
Аллопуринол	Аллоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая кислота*	Салициловая кислота
Ацетогексамид	Гидроксигексамид
Глютетимид	4-гидроксиглютетимид
Диазелам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
Имипрамин	Дезипрамин
Кортизон	Гидрокортизон
Лидокаин	Дезэтиллидокаин
Метилдопа	Метилнорадреналин
Преднизон*	Преднизолон
Пропранолол	4-гидроксипролранолол
Спиронолактон	Канренон
Тримеперидин	Нормеперидин
Фенацетин*	Ацетаминофен
Фенилбутазон	Оксифенбутазон
Флуразепам	Дезэтилфлуразепам
Хлоралгидрат*	Трихлорэтанол
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид
* пролекарства, терапевтическое действие оказывают главным образом продукты их метаболизма.

Несинтетические метаболические реакции лекарственных веществ катализируются микросомальными ферментными системами эндоплазматического ретикулума печени или немикросомальных ферментных систем. К таким веществам относятся: амфетамин, варфарин, имипрамин, мепробамат, прокаинамид, фенацетин, фенитоин, фенобарбитал, хинидин.

В синтетических реакциях (реакциях конъюгации) лекарственное вещество или метаболит - продукт несинтетической реакции, соединяясь с эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной кислотами, глицином, глутамином), образуют конъюгаты. Они, как правило, не обладают биологической активностью и, будучи высокополярными соединениями, хорошо фильтруются, но плохо реабсорбируются в почках, что способствует их быстрому выведению из организма.

Самыми распространенными реакциями конъюгации являются : ацетилирование (основной путь метаболизма сульфаниламидов, а также гидралазина, изониазида и прокаинамида); сульфатирование (реакция между веществами с фенольными или спиртовыми группами и неорганическим сульфатом. Источником последнего могут быть серосодержащие кислоты, например цистеин); метилирование (инактивируются некоторые катехоламины, ниацинамид, тиоурацил). Примеры различных типов реакций метаболитов лекарственных веществ приведены в таблице.

Типы реакций метаболизма лекарственных веществ
Тип реакции	Лекарственное вещество
I. НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума или немикросомальными ферментами)
Окисление
Алифатическое гидроксилирование, или окисление боковой цепочки молекулы	Тиолентал, метогекситал, пентазоцин
Ароматическое гидроксилирование, или гидроксилирование ароматического кольца	Амфетамин, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенилбутазон, хлорпромазин
O-дезалкилирование	Фенацетин, кодеин
N-дезалкилирование	Морфин, кодеин, атропин, имипрамин, изопреналин, кетамин, фентанил
S-дезалкилирование	Производные барбитуровой кислоты
N-окисление	Аминазин, имипрамин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминирование	Фенамин, гисгамин
Десульфирование	Тиобарбитураты, тиоридазин
Дегалогенизация	Галотан, метоксифлуран, энфлуран
Восстановление
Восстановление азогруппы	Сульфаниламид
Восстановление нитрогруппы	Нитразепам, хлорамфеникол
Восстановление карбоновых кислот	Преднизолон
Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой	Этанол, хлоралгидрат
Эфирный гидролиз	Ацетилсалициловая кислота, норзпинефрин, кокаин, прокаинамид
Амидный гидролиз	Лидокаин, пилокарпин, изониазид новокаинамид фентанил
II. СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Конъюгация с глюкуроновой кислотой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды
Конъюгация с сульфатами	Изопреналин, морфин, парацетамол, салициламид
Конъюгация с аминокислотами:
глицином	Салициловая кислота, никотиновая кислота
глугатионом	Изоникотиновая кислота
глутамином	Парацетамол
Ацетилирование	Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, тиоурацил, никотиновая кислота

Превращение некоторых лекарственных веществ, принятых перорально, существенно зависит от активности ферментов, вырабатываемых микрофлорой кишечника, где гидролизуются нестойкие сердечные гликозиды, что существенно снижает их кардиальный эффект. Ферменты, вырабатываемые резистентными микроорганизмами, катализируют реакции гидролиза и ацетилирования, вследствие которых антимикробные средства теряют свою активность.

Существуют примеры, когда ферментативная активность микрофлоры способствует образованию лекарственных веществ, которые проявляют свою активность. Так, фталазол (фталилсульфатиазол) вне организма практически не проявляет противомикробной активности, но под влиянием ферментов микрофлоры кишечника гидролизуется с образованием норсульфазола и фталевой кислоты, оказывающих противомикробный эффект. При участии ферментов слизистой оболочки кишечника гидролизуются резерпин и ацетилсалициловая кислота.

Однако главным органом, где осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, является печень. После всасывания в кишечнике они через воротную вену попадают в печень, где и подвергаются химическим превращениям.

Через печеночную вену лекарственные вещества и их метаболиты поступают в системное кровообращение. Совокупность этих процессов называют «эффектом первого прохождения», или пресистемной элиминацией, в результате которой количество и эффективность вещества, поступающего в общий кровоток, может изменяться.

Следует иметь в виду, что при пероралъном приеме лекарств их биодоступностъ индивидуальна для каждого пациента и варьирует для каждого препарата . Вещества, подвергающиеся значительным метаболическим превращениям при первом прохождении в печени, могут не оказывать фармакологического эффекта, например лидокаин, нитроглицерин. Кроме того, метаболизм первого прохождения может осуществляться не только в печени, но и в других внутренних органах. Например, хлорпромазин сильнее метаболизируется в кишечнике, чем в печени.

На течение пресистемной элиминации одного вещества часто оказывают влияние другие лекарственные вещества. Например, аминазин снижает «эффект первого прохождения» пропранолола, в результате концентрация β-адреноблокатора в крови повышается.

Всасывание и пресистемная элиминация определяют биологическую доступность и, в значительной степени, эффективность лекарственных веществ .

Ведущую роль в биотрансформации лекарственных веществ играют ферменты эндоплазматической сети клеток печени, которые нередко называют микросомальными ферментами. Известно более 300 лекарственных веществ, способных изменять активность микросомальных ферментов . Вещества, повышающие их активность, получили название индукторов .

Индукторами ферментов печени являются: снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др.

Активными индукторами ферментных систем печени также считаются пищевые добавки, малые дозы алкоголя, кофе, хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран). В небольших дозах некоторые лекарственные средства, например фенобарбитал, фенилбутазон, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция).

При совместном назначении двух лекарственных веществ, одно из которых индуцирует печеночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора - снизить. Классический пример такого взаимодействия - сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Специальными исследованиями доказано, что в 14% случаев причиной кровотечений при лечении антикоагулянтами является отмена лекарственных веществ, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Очень большой индуцирующей активностью микросомальных ферментов печени обладает антибиотик рифампицин, несколько меньшей - фенитоин и мепробамат.

Фенобарбитал и другие индукторы ферментов печени не рекомендуется применять в сочетании с парацетамолом и другими лекарственными веществами, продукты биотрансформации которых токсичнее исходных соединений. Иногда индукторы ферментов печени используют для ускорения биотрансформации соединений (метаболитов), чужеродных для организма. Так фенобарбитал, который способствует образованию глюкуронидов, можно использовать для лечения желтухи с нарушенной конъюгацией билирубина с глюкуроновой кислотой.

Индукцию микросомальных ферментов часто приходится рассматривать как нежелательное явление, поскольку ускорение биотрансформации лекарств приводит к образованию неактивных или менее активных соединений и уменьшению терапевтического эффекта. Например, рифампицин может снизить результативность лечения глюкокортикостероидами, что приводит к повышению дозы гормонального препарата.

Значительно реже в результате биотрансформации лекарственного вещества образуются более активные соединения, В частности, при лечении фуразолидоном в течение 4-5 дней в организме накапливается двуоксиэтилгидразин, который блокирует моноаминооксидазу (МАО) и альдегиддегидрогеназу, катализирующую окисление альдегидов в кислоты. Поэтому пациентам, принимающим фуразолидон, не следует употреблять спиртные напитки, так как концентрация в крови уксусного альдегида, образующегося из этилового спирта, может достичь такого уровня, при котором развивается выраженное токсическое действие этого метаболита (синдром ацетальдегида).

Лекарственные вещества, снижающие или полностью блокирующие активность ферментов печени, получили название ингибиторов .

К лекарственным веществам, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации лекарственных веществ, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого лекарственного вещества, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий. Так, антагонист гистаминовых H2-репепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также β-адреноблокаторов, что приводят к выраженной брадикардии и артериальной гипотензии. Возможно угнетение метаболизма антикоагулянтов непрямого действия хинидином. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные эффекты могут иметь тяжелое течение. Хлорамфеникол угнетает обмен толбутамида, дифенилгидантоина и неодикумарина (этил бискумацетата). Описано развитие гипогликемической комы при комбинированной терапии хлорамфениколом и толбутамидом. Известны летальные случаи при одновременном назначении больным азатиоприна или меркаптопурина и аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу и замедляющего метаболизм иммуносупрессивных препаратов.

Способность одних веществ нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, дисульфирам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Подобным образом действуют также метронидазол и противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины.

Своеобразную блокаду активности фермента используют при отравлении метиловым спиртом, токсичность которого определяется формальдегидом образующимся в организме под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы. Он катализирует также превращение этилового спирта в уксусный альдегид, причем сродство фермента к этиловому спирту выше, чем к метиловому. Поэтому, если в среде находятся оба спирта, фермент катализирует главным образом биотрансформацию этанола, и формальдегид, обладающий значительно более высокой токсичностью, чем уксусный альдегид, образуется в меньшем количестве. Таким образом, этиловый спирт можно использовать в качестве противоядия (антидота) при отравлении метиловым спиртом.

Этиловый спирт изменяет биотрансформацию многих лекарственных веществ . Однократное его применение блокирует инактивацию различных лекарственных веществ и может усиливать их действие. В начальной стадии алкоголизма активность микросомальных ферментов печени может увеличиваться, что ведет к ослаблению действия лекарственных веществ вследствие ускорения их биотрансформации. Напротив, на более поздних стадиях алкоголизма, когда многие функции печени нарушены, следует учитывать, что действие лекарственных веществ, биотрансформация которых в печени нарушена, может заметно усилиться.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печеночного кровотока. Известно, что факторы лимитирующие метаболизм препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) - это величина печеночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые лекарственные вещества, уменьшающие регионарное печеночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы препаратов и повышают их содержание в плазме крови.

К взаимодействиям, снижающим концентрацию лекарственных веществ, относятся:

Уменьшение всасывания в ЖКТ.

Индукция печеночных ферментов.

Снижение клеточного захвата.

I.Уменьшение всасывания в ЖКТ.

Анионообменная смола холестирамин связывает в ЖКТ препараты тиреоидных гормонов и сердечные гликозиды, препятствуя тем самым их всасыванию. Возможно, это средство взаимодействует и с другими препаратами, поэтому желательно, чтобы между приемом холестирамина и других средств прошло не меньше 2 ч.

Ионы алюминия, содержащиеся в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, также препятствуя их всасыванию.

Двухвалентные ионы железа тоже подавляют всасывание тетрациклинов.

Каолин/пектин в суспензии связывает дигоксин, уменьшая его всасывание в 2 раза. Однако этот эффект не проявляется, если каолин/пектин принимать не раньше чем через 2 ч после дигоксина.

Кетоконазол - это слабое основание, диссоциирующее только в кислой среде. Поэтому Н2-блокаторы (ранитидин, фамотидин и др.), снижающие кислотность желудочного содержимого, препятствуют диссоциации и всасыванию кетоконазола.

На всасывание флуконазола снижение кислотности желудочного содержимого не влияет.

Аминосалициловая кислота при приеме внутрь по неясному пока механизму снижает всасывание рифампицина.

II.Индукция печеночных ферментов.

Если главный путь элиминации препарата - метаболизм, то ускорение метаболизма приводит к снижению концентрации препарата в органах-мишенях. Большая часть лекарственных веществ метаболизируется в печени - органе с большой клеточной массой, высоким кровотоком и содержанием ферментов. Первая реакция в метаболизме многих препаратов катализируется микросомальными ферментами печени, связанными с цитохромом Р450 и содержащимися в эндоплазматическом ретикулуме. Эти ферменты окисляют молекулы лекарственных средств с помощью различных механизмов - гидроксилирования ароматического кольца, N-деметилирования, О-деметилирования и сульфоокисления. Молекулы продуктов этих реакций обычно более полярны, чем молекулы их предшественников, и потому легче удаляются почками.

Экспрессия некоторых изоферментов цитохрома Р450 регулируется, и их содержание в печени может увеличиваться под действием некоторых лекарственных средств.

Типичное вещество, вызывающее индукцию микросомальных ферментов печени, - это фенобарбитал. Так же действуют и другие барбитураты. Индуцирующий эффект фенобарбитала проявляется уже в дозе 60 мг/сут.

Индукцию микросомальных ферментов печени вызывают также рифампицин, карбамазепин, фенитоин, глутетимид; она наблюдается у курильщиков, при воздействии хлорсодержащих инсектицидов типа ДДТ и постоянном употреблении алкоголя.

Фенобарбитал, рифампицин и другие индукторы микросомальных ферментов печени вызывают снижение сывороточной концентрации многих лекарственных средств, и в том числе - варфарина, хинидина, мексилетина, верапамила, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина, дексаметазона, метилпреднизолона, преднизолона (активного метаболита преднизона), стероидных пероральных контрацептивов, метадона, метронидазола и метирапона. Эти взаимодействия имеют большое клиническое значение. Так, если у больного на фоне непрямых антикоагулянтов достигается должный уровень свертываемости крови, но одновременно он принимает какой-либо индуктор микросомальных ферментов печени, то при отмене последнего (например, при выписке) сывороточная концентрация антикоагулянта возрастет. В результате может возникнуть кровоточивость.

Существуют значительные индивидуальные различия в индуцируемости ферментов метаболизма лекарственных средств. У одних больных фенобарбитал резко повышает этот метаболизм, у других - почти не влияет.

Фенобарбитал не только вызывает индукцию некоторых изоферментов цитохрома Р450 , но и усиливает печеночный кровоток, стимулирует секрецию желчи и транспорт органических анионов в гепатоцитах.

Некоторые лекарственные вещества могут усиливать также конъюгацию других веществ с билирубином.

III.Снижение клеточного захвата.

Производные гуанидина, используемые для лечения артериальной гипертонии (гуанетидин и гуанадрел), переносятся в адренергические нейроны благодаря активному транспорту биогенных аминов. Физиологическая роль этого транспорта - обратный захват адренергических медиаторов, но с его помощью могут переноситься против концентрационного градиента и многие другие сходные по структуре соединения, включая производные гуанидина.

Ингибиторы обратного захвата норадреналина препятствуют захвату этих препаратов адренергическими нейронами, блокируя тем самым их действие. Мощными ингибиторами обратного захвата норадреналина являются трициклические антидепрессанты. В связи с этим при одновременном приеме трициклических антидепрессантов (дезипрамина, имипрамина, протриптилина, нортриптилина и амитриптилина) и гуанетидина либо гуанадрела гипотензивный эффект последних почти полностью подавляется. Доксепин и хлорпромазин в меньшей степени блокируют обратный захват норадреналина, но и они оказывают дозозависимое антагонистическое действие по отношению к производным гуанидина. Так же влияет и эфедрин. У больных с тяжелой артериальной гипертонией подобные лекарственные взаимодействия могут приводить к неэффективности лечения, гипертоническому кризу и инсульту.

Гипотензивный эффект клонидина также частично подавляется трициклическими антидепрессантами. Клонидин действует на сердечно-сосудистый центр продолговатого мозга, вызывая снижение симпатического тонуса. Именно здесь его эффект и блокируется трициклическими антидепрессантами.

Смотрите также:

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Перечисленные механизмы абсорбции (всасывания) «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них (пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз). Так, в ротовой полости и в желудке главным образом реализуется пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы.

В тонком кишечнике нет препятствий для реализации всех механизмов всасывания; какой из них доминирует, зависит от лекарственного средства.

В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания лекарственных средств через кожу.

Применение любого лекарства с лечебной или профилактической целью начинается с его введения в организм или нанесения на поверхность тела. От путей введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. Существующие пути введения обычно подразделяют на ЭНТЕРАЛЬНЫЕ (то есть через пищеварительный тракт: введения через рот, под язык, в 12-перстную кишку, в прямую кишку или ректально), и ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ (то есть минуя пищеварительный тракт: в/венное введение, в/артериальное, в/мышечное, п/кожное, ингаляции - аэрозоли, газы, порошки); интратекальное или субарахноидальное введение; наконец, - местное применение лекарств: внутриматочное, введение во влагалище, введение в мочевой пузырь, внутрибрюшинное и т. д.).

От пути введения лекарственного средства во многом зависит, сможет ли оно попасть к месту действия (в биофазу) (например, в очаг воспаления) и оказать лечебный эффект.

II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ

После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятсяв разные органы и ткани. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в организме равномерно или неравномерно. Следует сказать, что большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть - относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза). Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются: 1) растворимость в липидах,

2) степень связывания с белками плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока.

Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые лекарственные средства легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах организма. Распределение лекарственных средств, плохо проникающих через клеточные мембраны (ионизированные лекарственные вещества), осуществляется не столь равномерно.

Проницаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в организме. Так развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств - слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.

Иногда распределение лекарственного вещества зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткане, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.

Такая избирательность действия обусловлена сродством тетрациклинов к биологическим субстратам костной ткани, а именно образованием тетрациклинкальциевых комплексов по типу хелатов (hela - клешня рака). Данные факты важно помнить, особенно педиатрам и акушер-гинекологам.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо (акрихин). Происходит это за счет связывания лекарственного вещества с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.

Некоторые средства для наркоза в силу своей липофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.

Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистных оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов.

Наиболее наглядно влияние состояния гемодинамики на распределение лекарственных средств прослеживается в условиях патологии. Дело в том, что нарушения гемодинамики могут существенно изменять кинетику распределения. Так, при геморрагическом шоке или при застойной сердечной недостаточности перфузия большинства органов уменьшается. Нарушение скорости гломерулярной фильтрации и печеночного кровотока приводят к снижению соответственно почечного и печеночного клиренса, что сразу же скажется возрастанием концентрации препарата в плазме крови. Соответственно, будут увеличены интенсивность и длительность действия препарата. В качестве примера можно указать на увеличение продолжительности действия тиопентала при шоке.

Многие лекарственные вещества обладают сильным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови. Наиболее важными в этом отношении являются альбумины и в меньшей степени кислые альфа-гликопроитеиды. Такое средство лекарства приводит в конечном счете к тому, что после всасывания оно может циркулировать в крови не только в свободной форме, но и в форме, связанной с белками. Это так называемое, ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОЕ (внеклеточное) депо лекарственного вещества, его своеобразный резервуар в крови. Фракция связанного с белками плазмы препарата является временным депо и предупреждает резкие колебания концентрации несвязанного вещества в крови и жидких средах организма. Связывание лекарственных ввеществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию в тканях и в месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат может проходить через мембраны. Вещество же, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Связывание с белками снижает диффузию лекарственного вещества в клетку и поэтому замедляет процесс метабонизма. Связывание с белками снижает количество лекарственного вещества, способного фильтроваться в почечных клубочках, в результате чего замедляется и процесс его выведения (экскреция).

Практически ощутимо, если лекарственное вещество связывается с белками очень активно, то есть более чем на 90%. Сила взаимодействия белков крови и лекарства выражается сродством или аффинитетом. Из этого определения (положения) вытекают важный вывод:

Если А - лекарство,

а О - белок, то А + В = АО

Как видно из данного уравнения, свободная и связанная части лекарственного вещества находятся в состоянии динамического равновесия. Так как лекарство активно только лишь в свободном состоянии, то в связи с белком оно неактивно. Несколько упрощенное сравнение можно допустить, что в свободном состоянии лекарство действует на фармакологические рецепторы тканей как ключ к замку, а в связи с белком - этот ключ не работает.

От степени аффинитета, то есть силы связывания лекарства с белком зависит:

1) скорость поступления лекарственного вещества в ткани. Поскольку активность лекарственного вещества определеяется частью, способной к диффузии, то препараты с высокой степенью аффинитета, высоким сродством к белкам, такие, как длительно действующие сульфаниламиды (аффинитет > 90%), действуют медленно и содержатся в интерстициальной (межклеточной) жидкости и в клетках тканей в невысоких концентрациях.

Другим примером является сердечный гликозид (дигитоксин), связывающийся с белками на 97%. После приема этого препарата внутрь он начинает действовать лишь через 5-6-7 часов.

2) От степени аффинитета лекарственные средства с белками плазмы зависит длительность их действия. Дигитоксин после 1-кратного приема оказывает фармакологический эффект в течение 2-3 дней, а остаточное его действие реализуется даже через несколько недель (14-21 день). Если при хронической сердечной недостаточности, связываеия лекарств с белками плазмы снижается, то при хронической легочной недостаточности или в послеоперационном периоде повышается (примерно на 10%). У больных со сниженной функции почек процент связывания с белками кислых лекарственных средств со свойствами кислот уменьшается.

3) Степень аффинитета лекарства с белками крови влияет на различие эффектов лекарственных веществ у людей с различной патологией. Например, при развитии у больного с ожоговой болезнью глубокой гипопротеинемии фракция свободного лекарственного вещества увеличивается, что в такой ситуации требует снижения терапевтических доз препарата. Аналогичная ситуация может развиться при голодании, когда, если не будет снижена доза лекарства, на обычную его дозу разовьется токсический эффект (аналогично и при лучевой болезни).

4) Одновременное применение препаратов, связывающихся с одними и теми же радикалами белковых молекул может вызвать эффект конкуренции их за связь с белками. Если в таком случае эти препараты обладают различной связывающейся способностью, то есть различным аффинитетом, может произойти внезапное повышение концентрации одного из них, иногда до опасного уровня. Так, если больной получает непрямой антикоагулянт (препарат типа фенилина, неодокумарина), коагуляционный потенциал которого, скоррегирован, то при дополнительном введении (воспаление суставов) салицилатов или бутадиона в плазме крови может значительно повыситься уровень свободного препарата (антикоагулянта) вследствие вытеснения его салицилатом (бутадионом) из комплекса с белками. В результате возникает риск кровотечения. Схематично это можно отобразить следующим образом:

А + О = АО + В = ВО + А, где В - бутадион.

Эти фармакокинетические данные стали известны лишь в последние годы.

Какова же дальнейшая судьба лекарственных средств в организме? После сывания и распределения препараты могут:

1) метаболизироваться под влиянием адекватных ферментов;

2) изменяться спонтанно, превращаясь в другие вещества без воздействия ферментов;

3) либо могут выводиться из организма (или экскретироваться) в неизменном виде.

Некоторые лекарственные вещества, спонтанно изменяются (эмбихин), превращаясь в другие вещества при соответствующих изменениях кислотности среды в организме. Таким образом, в живом организме лекарственные вещества подвергаются определенным изменениям или БИОТРАНСФОРМАЦИИ. Под биотрансформацией (или превращением, или метаболизмом) понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их переводу в более простые, ионизированные, более полярные и, следователно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. Другими словами, какой бы структурой ксенобиотик не обладал, встречающийся с ним адекватный фермент переводит его в состояние, удобное для выведения из организма (как правило ксенобиотик становится менее липофильным) или в состояние для использования в качестве энергетического и пластического материала (кокарбоксилаза, натрия нуклеинат). Хотя некоторые лекарственные вещества биотрансформируясь, образуют метаболиты, более активные по сравнению с вводимыми в организм веществами, подавляющее большинство лекарств инактивируется, разлагается, трансформируется до более простых, фармакологически менее активных и менее токсичных метабонитов. Биотрансформация введенных лекарств происходит преимущественно в печени, но может в почках, стенке кишечника, легких, мышцах и других органах. Процессы биотрансформации сложны и обычно включают ряд последовательлных стадий, каждая из которых опосредуется определенным ферментом крови.

Различают два (2) типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ и СИНТЕТИЧЕСКИЕ.

1. К несинтетическим реакциям относятся ОКИСЛЕНИЕ, ВОССТАНОВЛЕНИЕ и ГИДРОЛИЗ. Все несинтетические реакции метаболизма, называемые также метаболической трансформацией лекарственных препаратов, также можно разделить в зависимости от локализации 2-х основных биотрансформирующих систем на 2 группы:

а) основная группа реакций, по которым биотрансформируются большинство лекарственных средств, это реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов или МИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции;

б) реакции, катализируемые ферментами другой локализации, НЕМИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции.

То есть, если микросомальная биотрансформирующая система, представлена ферментами эндоплазматического ретикулуна гепатоцитов печени, то немикросомальная система - ферментами иной локализации.

Микросомальные реакции окисления или восстановления лекарственных средств, а точнее их отдельных активных групп в структуре лекарственной молекулы, происходят при участии монооксигеназных систем, основными компонентами которых являются цитохром Р-450 и никотин-амидаденин-динуклеотид фосфорированный восстановленный (НАДФ Н).

Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной монооксигеназной системы. В большинстве случаев фармакологическая активность таких метаболитов становится меньше активности исходного вещества.

Дальнейшее окисление лекарственных веществ происходит под влиянием других окислительных ферментов, таких как ОКСИДАЗЫ и РЕДУКТАЗЫ, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода.

Микросомальные ферменты в основном катализируют процессы окисления многих лекарственных средств, то реакции ВОССТАНОВЛЕНИЯ и ГИДРОЛИЗА этих средств, связаны не только с микросомальными, но и немикросомальнми энзимами. Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных средств, они все же играют важную роль в их метаболизме. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит также в печени, но может протекать в плазме крови и другиз тканях (желудке, кишечнике, легких). В качестве примера можно привести биотрансформацию ацетилхолина в плазме крови, осуществляемую ферментом ЭСТЕРАЗОЙ, в нашем случае - АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗОЙ. По таким реакциям биотрансформируются ряд общеупотребительных лекарств, напрмер, аспирин и сульфаниламиды.

В основе синтетических реакций лежит образование парных эфиров лекарственных средств с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, а также с глицином и глутатионом, что помогает созданию вы

сокополярных соединений, хорошо растворимых в воде, мало растворимых в липидах, плохо проникающих в ткани и в большинстве случаев фармакологически неактивных. Естественно, что эти метаболиты хорошо выводятся из организма. Таким образом, синтетические реакции ведут к образованию, синтезу нового метаболита и осуществляется с помощью реакций коньюгации, ацетилирования, метилирования и пр.

В качестве примера, биотрансформации лекарственных средств по синтетическим реакциям можно привести следующую иллюстрацию. В печени взрослых антибиотик левомицетин подвергается коньгации с клюкуроновой кислотой на 90% и только на 10% его экскретируется с мочой в неизменном виде. Образующиеся глюкурониды легко биотрансформируются и выводятся. Таким же путем из органинзма выводятся эстрогенные и глюкокортикоидные препараты, алкалоиды опия, салицилаты, барбитураты и другие средства.

С точки зрения эволюции более древний путь биотрансформации - это присоединение к ксенобиотику (коньюгация) высокополярных групп: глюкуроновой кислоты, сульфата, глицина, фосфата, ацетила, эпоксидной группы, делающих ксенобиотики более растворимыми в воде. Эволюционно более молодой путь - окислительно-восстановительный (реакции окисления, восстановления, гидролиза) рассматривается как начальная фаза биотрансформации. Продукты окисления или восстановления (I фаза) обычно подвергаются затем коньюгированию (II фаза). Таким образом, можно сказать, что реакции I фазы биотрансформации лекарственных средств обычно являются несинтетическими, тогда как реакции II фазы - синтетические.

Как правило, только после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать исинными реакциями дезинтоксикации ксенобиотиков, в том числе и лекарств.

С практической точки зрения важным является то обстоятельство, что с помощью ряда средств можно активно влиять на процессы микросомального преобразования лекарств. Замечено, что под влиянием лекарственных средств может развиваться как ИНДУЦИРОВАНИЕ (возрастание активности), так и ДЕПРЕССИЯ микрогомальных ферментов. Веществ, стимулирующих биотрансформацию путем индукции синтеза ферментативных белков печени, значительно больше, чем веществ, подавляющих этот синтез. К таким веществами индукторам, которых в настоящее время описано более 200, относят фенобарбитал, барбитураты, гексобарбитал, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, димедрол, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды и инсектициды.

В активации этими веществами ферментов печени участвует микросомальная глюкуронилтрансонфаза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Важно помнить, что индукторами усиливается не только метаболизм лекарств в печени, но и их выведение с желчью.

Все эти вещества ускоряют процессы метаболизма печени в 2-4 раза лишь за счет индуцирования синтеза микросомальных ферментов. При этом ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними или на их фоне лекарственных препаратов, но и их самих. Однако есть и большая группа веществ (ингибиторы), подавляющих и даже разрушающих цитохром Р-450, то есть основной микросомальный фермент. К числу такимх лекарственных средств относится группа местных анестетиков, антиаритмических средств (анаприлин или индерал, вискен, эралдин), а также циметицин, левомицетин, бутадион, антихолинэстеразные средства, ингибиторы МАО. Эти вещества пролонгируют эффекты препаратов, введенных вместе с ними. Кроме того, многие из ингибиторов вызывают явление аутоингибирования метаболизма (верапамил, пропранолол). Из сказанного следует, что надо при комбинации лекарств у больного учитывать такую возможность. Например, индукция микросомальных ферментов печеночных клеток фенобарбиталом лежит в основе применения этого препарата для устранения гипербилирубинемии у новорожденных с гемолитической болезнью.

Снижение эффективности лекарственных средств при их повторном применении называется толерантностью. Использование того же фенобарбатала в качестве снотворного приводит к постепенному развитию привыкания, т. е. к толерантности, что диктует необходимость повышения дозы лекарства. Особым видом привыкания является тахифилаксия.

ТАХИФИЛАКСИЯ - возникающее очень быстро привыкание, иногда уже после первого введения вещества. Так, введение эфедрина внутривенно повторно с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой иньекции. Аналогичная ситуация прослеживается при закапывании растворов эфедрина в нос.

Вещества-индукторы, активируя микросомальные ферменты, способствуют усиленному выделению из организма витамина Д, в результате чего может развиться размягчение костей и произойти патологический перелом. Все это примеры взаимодействия лекарств.

Необходимо также помнить, что фармакологические средства можно разделить на 2 группы по скорости инактивации в печени: первые окисляются с малой скоростью, например, дифенин, карбамазенин; вторые - со средней или большой скоростью, например, имизин, изадрин, лидокаин, анаприлин.

Кроме того, метаболизм лекарственных веществ зависит как от вида и рода животных, расовой принадлежности больного, так и от возраста, пола, питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации лекарств меньше, если в пище много белков - метаболизм усилен), состояния нервной системы, пути применения, от одновременного использования других лекарственных средств.

Более того, важно помнить, что у каждого человека своя, генетически детерминированная скорость биотрансформации. По этому поводу можно сослаться на пример с алкоголем, когда имеется индивидуальная особенность работы алькогольдегидрогеназы у индивидуума. Эти особенности индивидуальной работы ферментов в зависимости от генотипа изучает фармакогенетика.

Великолепным примером генетической зависимости может служить инактивация противотуберкулезного средства изониазида (фтивазида) путем ацетилирования. Установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. Имеются лица, которые медленно инактивируют изониазид. При этом его концентрации в организме снижаются более постепенно, чем у людей с быстрой инактивацией препарата. Среди европейской популяции медленных ацетиляторов, по данным некоторых авторов отмечается 50-58, 6%, а быстрых - до 30-41, 4%. При этом, если народы Кавказа и шведы в основном быстрые ацетиляторы, то эскимосы - наоборот - относятся к медленным ацетиляторам.

Зависимость индивидуальной биотрансформации и изучает наука ФАРМАКОГЕНЕТИКА.

У медленных ацетиляторов определенная доза лекарственного средства дает более высокую концентрацию в крови, а потому у них может быть больше побочных эффектов. Действительно изониазид содает у 20% больных с туберкулезом, медленных ацетиляторов, осложнения в виде периферической нейропатии, а у быстрых ацетиляторов - только в 3% случаев.

Заболевания печени меняют биотрансформацию лекарственных веществ в данном органе. Для веществ, медленно трансформирующихся в печени, важную роль играет функция печеночных клеток, уровень активности которых снижается при гепатите, циррозе, уменьшая инактивацию этих веществ. Такие многофакторные особенности биотрансформации лекарств делают необходимым изучение данной проблемы в каждом конкретном случае.

Последним этапом взаимодействия лекарств с живым организмом является их выведение или ЭКСКРЕЦИЯ.

Лекарственные препараты, за исключением препаратов для ингаляционного наркоза, как правило, экскретируются не через те структуры, в которых происходила абсорбция (всасывание). Основными путями экскреции являются почки, печень, ЖКТ, легкие, кожа, слюнные железы, потовые железы, молоко матери. Нас в клиническом плане особенно интересуют почки.

Выведение лекарств почками определяется тремя процессами, осуществляемыми в нефроне:

1) пассивной клубочковой ФИЛЬТРАЦИЕЙ;

2) пассивной диффузией через канальцы или РЕАБСОРБЦИЕЙ;

3) активной канальцевой СЕКРЕЦИЕЙ.

Как видим, для лекарств характерны все физиологические процессы в нефроне. Неионизированные лекарственные вещества, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в почечных клубочках, но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. Таким образом, только очень небольшое количество препарата появляется в моче.

Ионизированные лекарственные вещества, плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации и не реабсорбируются.

Пассивная диффузия - двунаправленный процесс, и лекарственные вещества могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении в зависимости от концентрации их и pH среды (например, акрихин, салицилаты).

Значение pH мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты быстро экиминируются при щелочной реакции мочи, например барбитураты и салицилаты, а слабые основания быстро экскретируются при кислой среде (фенамин). Поэтому при остром отравлении барбитуратами необходимо подщелачивать мочу, что достигается в/венным введением растворов гидрокарбоната натрия (соды), последнее улучшает экскрецию снотворного.

Если же значение pH мочи не соответствует оптимальнму для экскреции лекарственного средства значению, действие этих лекарственных веществ может быть пролонгировано.

При щелочной реакции мочи канальцевая реабсорбция слабых кислот минимальна, так как основная масса этих веществ находится в ионизированном состоянии в щелочной среде. Аналогичная ситуация в отношении слабых оснований при кислой реакции мочи. Выведение слабых оснований и кислот может быть ускорено, если высокий диурез поддерживается введением маннитола и диуретиков (мочегонных), а также корригируется значением pH мочи до оптимального применительно к данному препарату.

При патологии почек способность их экскретировать лекарственные вещества снижается. В результате даже при использовании нормальных доз препаратов уровень их в крови повышается и пролонгируется действие лекарств. В связи с этим при назначении препаратов типа, аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, гентамицин), кумариновых антикоагулянтов, больным со сниженной функцией почек (почечная недостаточность), требуется особый режим наблюдения.

В заключении данного раздела несколько слов о термине «ЭЛИМИНАЦИЯ». В литературе часто термины «элиминация» и «экскреция» употребляют как синонимы. Но необходимо помнить, что ЭЛИМИНАЦИЯ - это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических (биотрансформация) и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Следствием недостаточности экскреции или элиминации может быть накопление или кумуляция лекарственного средства в организме, в его тканях. Кумуляция - (аккумулятор - накопитель) есть следствие недостаточности экскреции и элиминации, и, как правило, связана с патологией органа экскреции (печени, ЖКТ и др.) или с усилением связывания с белками плазмы, что снижает количество вещества, способного фильтроваться в клубочках.

Имеются три (3) основных пути борьбы с кумуляцией:

1) уменьшение дозы лекарственного вещества;

2) перерыв в назначении лекарств (2-3-4 дня-2 недели);

3) на первом этапе введение большой дозы (дозы насыщения), а потом перевод больного на низкую, поддерживающую дозу. Таким образом, используют, например, сердечные гликозиды (дигитоксин).

Преферанская Нина Германовна
Ст. преподаватель кафедры фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова

Гепатопротекторы препятствуют разрушению клеточных мембран, предотвращают повреждение печеночных клеток продуктами распада, ускоряют репаративные процессы в клетках, стимулируют регенерацию гепатоцитов, восстанавливают их структуру и функции. Они применяются для лечения острых и хронических гепатитов, жировой дистрофии печени, цирроза печени, при токсических повреждениях печени, в том числе связанных с алкоголизмом, при интоксикации промышленными ядами, лекарственными препаратами, тяжелыми металлами, грибами и других поражениях печени.

Одним из ведущих патогенетических механизмов поражения гепатоцитов является избыточное накопление свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов при воздействии токсинов экзогенного и эндогенного происхождения, приводя, в конечном итоге, к повреждению липидного слоя клеточных мембран и разрушению клеток печени.

Лекарственные средства, применяемые для лечения заболеваний печени, обладают разными фармакологическими механизмами защитного действия. Гепатопротекторное действие большинства препаратов связывают с ингибированием ферментативного перекисного окисления липидов, с их способностью нейтрализовать различные свободные радикалы, оказывая при этом антиоксидантный эффект. Другие препараты являются строительным материалом липидного слоя клеток печени, оказывают мембраностабилизирующий эффект и восстанавливают структуру мембран гепатоцитов. Третьи индуцируют микросомальные ферменты печени, повышают скорость синтеза и активность этих ферментов, способствуют усилению биотрансформации веществ, активируют метаболические процессы, что способствует быстрому выведению из организма чужеродных токсичных соединений. Четвертые препараты обладают широким спектром биологической активности, содержат комплекс витаминов и незаменимых аминокислот, повышают устойчивость организма к воздействию неблагоприятных факторов, уменьшают токсические эффекты, в том числе и после принятия алкоголя и др.

Выделить препараты с каким-то одним механизмом действия очень трудно, как правило, эти препараты обладают одновременно несколькими из перечисленных выше механизмов. В зависимости от происхождения они подразделяются на препараты: растительного происхождения, синтетические лекарственные средства, животного происхождения, гомеопатические и биологически активные добавки к пище. По составу их различают на монокомпонентные и комбинированные (комплексные) препараты.

Лекарственные средства, преимущественно ингибирующие перекисное окисление липидов

К ним относятся препараты и фитопрепараты плодов расторопши пятнистой (остро-пестрой). Растительные флавоноидные соединения, выделенные из плодов и млечного сока расторопши пятнистой, содержат комплекс изомерных полигидроксифенолхроманонов, главными из которых являются силибинин, силидианин, силикристин и др. Свойства расторопши известны на протяжении более 2000 лет, она использовалась в Древнем Риме для лечения различных отравлений. Гепатопротекторное действие биофлавоноидов, выделенных из плодов расторопши пятнистой обусловлено его антиоксидантными, мембраностабилизирующими свойствами и стимуляцией репаративных процессов в печеночных клетках.

Основным активным биофлавоноидом в расторопше пятнистой является силибинин. Он оказывает гепатопротекторное и антитоксическое действие. Взаимодействует с мембранами гепатоцитов и стабилизирует их, предотвращая потерю трансаминаз; связывает свободные радикалы, ингибирует процессы перекисного окисления липидов, предупреждает разрушение клеточных структур, при этом уменьшается образование малонового диальдегида и поглощение кислорода. Препятствует проникновению в клетку ряда гепатотоксических веществ (в частности, яда бледной поганки). Стимулируя РНК-полимеразу, увеличивает биосинтез белков и фосфолипидов, ускоряет регенерацию поврежденных гепатоцитов. При алкогольных поражениях печени блокирует выработку ацетальдегида и связывает свободные радикалы, сохраняет запасы глутатиона, способствующего процессам детоксикации в гепатоцитах.

Силибинин (Silibinin). Синонимы: Силимарин, Силимарин Седико быстрорастворимый, Силегон, Карсил, Легалон. Выпускается в драже 0,07 г, капсулах 0,14 г и суспензии 450 мл. Силимарин – это смесь изомерных флавоноидных соединений (силибинина, силидианина, силикристина) с преобладающим содержанием силибинина. Биофлавоноиды активируют синтез белков и ферментов в гепатоцитах, воздействуют на метаболизм в гепатоцитах, оказывают стабилизирующее воздействие на мембрану гепатоцитов, ингибируют дистрофические и потенцируют регенеративные процессы в печени. Силимарин препятствует накоплению гидроперекисей липидов, уменьшает степень повреждения клеток печени. Заметно снижает повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови, уменьшает степень жировой дистрофии печени. Стабилизируя клеточную мембрану гепатоцитов, замедляет поступление в них токсических продуктов метаболизма. Силимарин активирует обмен веществ в клетке, результатом чего является нормализация белоксинтетической и липотропной функции печени. Улучшаются показатели иммунологической реактивности организма. Силимарин практически не растворяется в воде. Благодаря слабокислым свойствам, может образовывать соли со щелочными веществами. Более 80% препарата выделяется с желчью в виде глюкуронидов и сульфатов. В результате расщепления кишечной микрофлорой выделившегося с желчью силимарина до 40% вновь реабсорбируется, что создает его кишечно-печеночный кругооборот.

Силибор – препарат, содержащий сумму флавоноидов из плодов расторопши пятнистой (Silibbum marianum L). Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой по 0,04 г.

Силимар , сухой очищенный экстракт, получаемый из плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum L), содержит флаволигнаны (силибинин, силидианин и др.), а также другие вещества, в основном флавоноиды, 100 мг в одной таблетке. Силимар обладает рядом свойств, обусловливающих его защитное действие на печень при воздействии различных повреждающих агентов. Он проявляет антиоксидантные и радиопротекторные свойства, усиливает детоксикационную и внешнесекреторную функции печени, оказывает спазмолитическое и небольшое противовоспалительное действие. При острой и хронической интоксикации, вызываемой четыреххлористым углеродом, Силимар оказывает выраженное гепатозащитное действие: подавляет нарастание индикаторных ферментов, тормозит процессы цитолиза, препятствует развитию холестаза. У больных с диффузными поражениями печени, в том числе алкогольного генеза, препарат нормализует функционально-морфологические показатели гепатобилиарной системы. Силимар уменьшает жировую дегенерацию клеток печени и ускоряет их регенерацию за счет активации РНК-полимеразы.

Гепатофальк планта – комплексный препарат, содержащий экстракты из плодов расторопши, чистотела и термелика. Фармакологический эффект комбинированного растительного препарата определяется совокупным действием его компонентов. Препарат оказывает гепатопротективное, спазмолитическое, анальгезирующее, желчегонное (холеретическое и холекинетическое) действие. Стабилизирует мембраны гепатоцитов, повышает синтез белка в печени; оказывает отчетливое спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру; обладает антиоксидантной, противовоспалительной и антибактериальной активностью. Препятствует проникновению в клетку ряда гепатотоксических веществ. При алкогольных поражениях печени блокирует выработку ацетальдегида и связывает свободные радикалы, сохраняет запасы глутатиона, способствующего процессам детоксикации в гепатоцитах. Алкалоид хелидонин, содержащийся в чистотеле, обладает спазмолитическим, анальгезирующим и желчегонным действием. Куркумин – действующее вещество термелика яванского оказывает желчегонное (как холеретическое, так и холекинетическое) и противовоспалительное действие, снижает насыщенность желчи холестерином, обладает бактерицидной и бактериостатической активностью в отношении золотистого стафилококка, сальмонелл и микобактерий.

Гепабене содержит экстракт расторопши пятнистой со стандартизированным количеством флавоноидов: 50 мг силимарина и не менее 22 мг силибинина, а также экстракт дымянки аптечной, содержащей не менее 4,13 мг алкалоидов дымянки аптечной в пересчете на протопин. Лечебные свойства Гепабене определяются оптимальным сочетанием гепатопротекторного действия экстракта расторопши пятнистой и нормализующего секрецию желчи и моторику желчевыводящих путей влияния дымянки аптечной Основным действующим веществом дымянки лекарственной является производное фумаровой кислоты – алкалоид протопин. Нормализует как слишком слабое, так и повышенное желчевыделение, снимает спазм сфинктера ОДДИ, нормализует моторную функцию желчевыводящих путей при их дискинезии, как по гиперкинетическому, так и по гипокинетическому типу. Эффективно восстанавливает дренажную функцию желчевыводящих путей, предупреждая развитие застоя желчи и образование конкрементов в желчном пузыре. При приеме препарата может возникать послабляющее действие и увеличиваться диурез. Выпускается в капсулах. Применяют внутрь, во время еды по одной капсуле 3 раза в сутки.

Сибектан , в одной таблетке которого содержится: экстракт из пижмы, жома плодов расторопши пятнистой, зверобоя, березы по 100 мг. Препарат оказывает мембраностабилизирующее, регенерирующее, антиоксидантное, гепатопротекторное и желчегонное действие. Нормализует липидный и пигментный обмен, усиливает детоксикационную функцию печени, тормозит процессы липопероксидации в печени, стимулирует регенерацию слизистых оболочек и нормализует моторику кишечника. Принимают за 20–40 мин. до еды по 2 таблетки 4 раза в сутки. Курс 20–25 дней.

Лекарственные средства, преимущественно восстанавливающие структуру мембран гепатоцитов и оказывающие мембраностабилизирующий эффект Повреждение гепатоцитов часто сопровождается нарушением целостности мембран, это приводит к попаданию ферментов из поврежденной клетки в цитоплазму. Наряду с этим повреждаются межклеточные связи, ослабевает связь между отдельными клетками. Нарушаются важные процессы для организма – всасывание триглицеридов, необходимых для образования хиломикронов и мицелл, снижается желчеобразование, продукция белков, нарушается обмен веществ и способность гепатоцитов выполнять барьерную функцию. При приеме препаратов этой подгруппы происходит ускорение регенерации клеток печени, усиливается синтез белков и фосфолипидов, которые являются пластическим материалом мембран гепатоцитов, нормализуется обмен фосфолипидов клеточных мембран. Эти препараты проявляют антиоксидантное действие, т.к. в печени взаимодействуют со свободными радикалами и переводят их в неактивную форму, что препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В состав данных препаратов входят эссенциальные фосфолипиды, которые являются пластическим материал для поврежденных клеток печени, состоящих на 80% из гепатоцитов.

Эссенциале Н и эссенциале форте Н . Выпускается в капсулах, содержащих по 300 мг «эссенциальных фосфолипидов», для приема внутрь во время еды. Препарат обеспечивает печень высокой дозой готовых к усвоению фосфолипидов, которые проникают в клетки печени, внедряются в мембраны гепатоцитов и нормализуют ее функции, в том числе и детоксикационную. Восстанавливается клеточная структура гепатоцитов, тормозится формирование соединительной ткани в печени, все это способствует регенерации печеночных клеток. Ежедневный прием препарата способствует активации фосфолипидзависимых ферментных систем печени, уменьшает уровень энергозатрат, улучшает метаболизм липидов и белков, преобразует нейтральные жиры и холестерин в легко метаболизирующиеся формы, стабилизируются физико-химические свойства желчи. При острых и тяжелых формах поражения печени (печеночная предкома и кома, некроз клеток печени и токсические ее поражения, при операциях в области гепатобиларной зоны и др.) используют раствор для внутривенного медленного введения в ампулах из темного стекла по 5 мл, содержащий 250 мг «эссенциальных фосфолипидов». Вводят 5–10 мл в день, при необходимости дозу увеличивают до 20 мл/день. Нельзя смешивать с другими препаратами.

Эссливер форте – комбинированный препарат, содержащий эссенциальные фосфолипиды 300 мг и комплекс витаминов: тиамина мононитрат, рибофлавина, пиридоксина, токоферола ацетата по 6 мг, никотинамида 30 мг, цианкобаламина 6 мкг, оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое и гипогликемическое действие. Регулирует проницаемость биомембран, активность мембраносвязанных ферментов, обеспечивая физиологическую норму процессов окислительного фосфорилирования в клеточном метаболизме. Восстанавливает мембраны гепатоцитов путем структурной регенерации и методом конкурентного ингибирования перекисных процессов. Ненасыщенные жирные кислоты, встраиваясь в биомембраны, принимают на себя токсикогенные воздействия вместо мембранных липидов печени и нормализуют функцию печени, повышают ее дезинтоксикационную роль.

Фосфоглив – в одной капсуле содержится 0,065 г фосфатидилхолина и 0,038 г динатриевой соли глицерризиновой кислоты. Препарат восстанавливает клеточные мембраны гепатоцитов с помощью глицерофосфолипидов. В молекуле фосфатидилхолина соединены глицерин, высшие жирные кислоты, фосфорная кислота и холин, все необходимые вещества для построения клеточных мембран. Молекула глициризиновой кислоты схожа со строением гормонов коры надпочечников (например, кортизоном), за счет этого она обладает противовоспалительными и антиаллергическими свойствами, обеспечивает эмульгирование фосфатидилхолина в кишечнике. Содержащаяся в ее структуре глюкуроновая кислота связывает и инактивирует образующиеся токсичные продукты. Применяют внутрь по 1–2 капсулы 3 раза в сутки в течение месяца. Дозу можно увеличит до 4 капсул за один прием и 12 капсул в сутки.

Ливолин форте – комбинированный препарат, в одной капсуле которого содержится 857,13 мг лецитина (300 мг фосфатидилхолина) и комплекс необходимых витаминов: Е, В1, В6 – по 10 мг, В2 – 6 мг, В12 – 10 мкг и РР – 30 мг. Входящие в состав фосфолипиды являются основными элементами в структуре клеточной оболочки и митохондрий. При применении препарата регулируется липидный и углеводный обмен, улучшается функциональное состояние печени, активируется ее важнейшая детоксикационная функция, сохраняется и восстанавливается структура гепатоцитов, тормозится формирование соединительной ткани печени. Входящие витамины выполняют функцию коэнзимов в процессах окислительного декарбоксилирования, дыхательного фосфорилирования, обладают антиоксидантным действием, защищают мембраны от воздействия фосфолипаз, препятствуют образованию перекисных соединений и ингибируют свободные радикалы. Применяют по 1–2 капсулы 2–3 раза в день во время еды, курс 3 месяца, при необходимости курс повторяют.

Препараты, улучшающие метаболические процессы в организме Они обеспечивают детоксикацию клеток, стимулируют регенерацию клеток за счет повышения активности микросомальных ферментов печени, улучшения микроциркуляции и питания клеток, а также улучшают метаболические процессы в гепатоцитах.

Средство, влияющее на метаболические процессы, Тиоктовая кислота (липоевая кислота, липамид, тиоктацид). Фармакологическое действие – гиполипидемическое, гепатопротективное, гипохолестеринемическое, гипогликемическое. Тиоктовая кислота участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и a-кетокислот. По характеру биохимического действия она близка к витаминам группы В. Участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует обмен холестерина, улучшает функцию печени. Применяют внутрь, в начальной дозе 200 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки, поддерживающая доза 200–400 мг/сут. При применении препарата могут наблюдаться диспепсия, аллергические реакции: крапивница, анафилактический шок; гипогликемия (в связи с улучшением усвоения глюкозы). При тяжелых формах диабетической полинейропатии вводят в/в по 300–600 мг или в/в капельно, в течение 2–4 нед. В дальнейшем переходят на поддерживающую терапию таблетированными формами – 200–400 мг/сут. После в/в введения возможны побочные нежелательные реакции – такие, как развитие судорог, диплопии, точечных кровоизлияний в слизистые и кожу, нарушение функции тромбоцитов; при быстром введении ощущение тяжести в голове, затруднение дыхания.

Альфа-липоевая кислота является коферментом окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, нормализует энергетический, углеводный и липидный обмены, регулирует метаболизм холестерина. Улучшает функции печени, снижает повреждающее влияние на нее эндогенных и экзогенных токсинов. Применяют внутрь в/м и в/в. При в/м инъекции доза, вводимая в одно место, не должна превышать 2 мл. В/в введение капельное, предварительно разбавив 1–2 мл 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. При тяжелых формах полинейропатии – в/в по 12–24 мл ежедневно в течение 2–4 нед., затем переходят на поддерживающую терапию внутрь 200–300 мг/сут. Препарат светочувствителен, поэтому ампулы из упаковки необходимо доставать только непосредственно перед использованием. Раствор для инфузии пригоден для введения в течение 6 час., если он защищен от воздействия света.

Эспа-липон выпускается в таблетках, покрытых оболочкой и в растворах для инъекций. Одна таблетка содержит 200 мг или 600 мг, этилендиаминовой соли альфа-липоевой кислоты, а в 1 мл раствора его содержится 300 мг или 600 мг, ампулы соответственно по 12 мл и 24 мл. При применении препарата происходит стимулирование окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты, a-кетокислот, регулирование липидного и углеводного обмена, улучшаются функции работы печени, происходит защита от неблагоприятного действия эндо- и экзо-факторов.

Адеметионин (Гептрал) является предшественником физиологических тиоловых соединений, участвующих в многочисленных биохимических реакциях. Это эндогенное вещество, обнаруженное почти во всех тканях и жидкостях организма, получено синтетическим путем, обладает гепатопротективным, детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифиброзирующим и нейропротекторным действием. Его молекула включена в большинство биологических реакций, в т.ч. как донор метильной группы в реакциях метилирования, в составе липидного слоя клеточной мембраны (трансметилирование); как предшественник эндогенных тиоловых соединений – цистеина, таурина, глютатиона, коэнзима А (транссульфатирование); как предшественник полиаминов – путресцина, стимулирующего регенерацию клеток, пролиферацию гепатоцитов, спермидина, спермина, входящих в структуру рибосом (аминопропилирование). Обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации, стимулирует детоксикацию желчных кислот – повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных желчных кислот. Стимулирует синтез в них фосфатидилхолина, повышает подвижность и поляризацию мембран гепатоцитов. Гептрал включается в биохимические процессы организма, одновременно стимулируя выработку эндогенного адеметионина, в первую очередь в печени и мозге. Проникая через гематоэнцефалический барьер, проявляет антидепрессивное действие, которое развивается в первую неделю и стабилизируется в течение второй недели лечения. Терапия гептралом сопровождается исчезновением астенического синдрома у 54% пациентов и уменьшением его интенсивности у 46% больных. Антиастенический, антихолестатический и гепатопротективный эффекты сохранялись в течение 3 месяцев после прекращения лечения. Выпускается в таблетках по 0,4 г лиофилизированного порошка. Поддерживающая терапия внутрь 800–1600 мг/сут. между приемами пищи, глотать, не разжевывая, желательно в первой половине дня. При интенсивной терапии в первые 2–3 недели лечения назначают в/в 400–800 мг/сут. (очень медленно) или в/м, порошок растворяют только в специальном прилагаемом растворителе (раствор L-лизина). Основные побочные эффекты при приеме внутрь – изжога, боль или неприятные ощущения в эпигастральной области, диспептические явления, возможны аллергические реакции.

Орнитина аспартат (гепа-Мерц гранулы) . Фармакологическое действие – дезинтоксикационное, гепатопротективное, способствует нормализации КОС организма. Участвует в орнитиновом цикле мочевинообразования (образование мочевины из аммиака), утилизирует аммонийные группы в синтезе мочевины и снижает концентрацию аммиака в плазме крови. При приеме препарата активируется выработка инсулина и соматотропного гормона. Препарат выпускается в гранулах для приготовления растворов, для приема внутрь. 1 пакетик содержит 3 г орнитина аспартата. Применяют внутрь, по 3–6 г 3 раза в сутки после еды. Концентрат для инфузий, в ампулах по 10 мл, в 1 мл которого содержится 500 мг орнитина аспартата. Вводят в/м по 2–6 г/сут. или в/в струйно по 2–4 г/сут.; кратность введения 1–2 раза в сутки. При необходимости в/в капельно: 25–50 г препарата разводят в 500–1500 мл изотонического раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы или дистиллированной воды. Максимальная скорость инфузии 40 кап./мин. Продолжительность курса лечения определяется динамикой концентрации аммиака в крови и состоянием больного. Курс лечения можно повторять каждые 2–3 мес.

Гепасол А , комбинированный препарат, в 1 л раствора содержится: 28,9 г L-аргинина, 14,26 г L-яблочной кислоты, 1,33 г L-аспарагиновой кислоты, 100 мг никотинамида, 12 мг рибофлавина и 80 мг пиридоксина.

Действие основано на влиянии L-аргинина и L-яблочной кислоты на процессы метаболизма и обмена веществ в организме. L-аргинин способствует превращению аммиака в мочевину, связывает токсичные ионы аммония, образующиеся при катаболизме белков в печени. L-яблочная кислота необходима для регенерации L-аргинина в этом процессе и в качестве энергетического источника для синтеза мочевины. Рибофлавин (В2) превращается во флавин-мононуклеотид и флавин-аденин-динуклеотид. Оба метаболита фармакологически активны и в составе коферментов играют важную роль в окислительно-восстановительных реакциях. Никотинамид переходит в депо в форме пиридин нуклеотида, который играет важную роль в окислительных процессах организма. Совместно с лактофлавином никотинамид участвует в промежуточных процессах метаболизма, в форме трифосфопиридина нуклеотида – в синтезе белка. Снижает уровень сывороточных липопротеинов очень низкой плотности и низкой плотности и в тоже время повышает уровень липопротеинов высокой плотности, поэтому используется в терапии гиперлипидемий. D-пантенол, как кофермент А, являясь основой промежуточных процессов метаболизма, участвует в метаболизме углеводов, глюконеогенезе, катаболизме жирных кислот, в синтезе стерола, стероидных гормонов и порфирина. Пиридоксин (В6) является составной частью групп многих ферментов и коферментов, играет значительную роль в процессах метаболизма углеводов и жиров, необходим для образования порфирина, а также синтеза Hb и миоглобина. Терапия устанавливается индивидуально, с учетом исходной концентрации аммиака в крови и назначается в зависимости от динамики состояния больного. Обычно назначают в/в капельное введение 500 мл раствора со скоростью 40 кап./мин. Введение препарата может повторяться каждые 12 ч и до 1,5 л в сутки.

Аргинин содержится в гепатопротекторных препаратах Сарженор и Цитраргин .

Цитрат бетаина Бофур – в его состав входит бетаин и цитрат (анион лимонной кислоты). Бетаин – аминокислота, производное глицина с метилированной аминогруппой, присутствующая в печени и почках человека, основной липотропный фактор. Способствует профилактике жирового перерождения печени и снижает уровень холестерина в крови, увеличивает дыхательные процессы в пораженной клетке. Цитрат представляет собой важное звено в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Выпускается в гранулах по 250 г для приема внутрь.

К индукторам микросомальных ферментов печени относятся также флумецинол (зиксорин) и производное барбитуровой кислоты фенобарбитал, обладающий противосудорожным и снотворным действием.

Препараты животного происхождения Гепатамин , комплекс белков и нуклеопротеидов, выделенных из печени крупного рогатого скота; Сирепар – гидролизат экстракта печени; Гепатосан – препарат, получаемый из печени свиньи.

Препараты животного происхождения, содержат комплекс белков, нуклеотидов и других активных веществ, выделенных из печени крупного рогатого скота. Они нормализуют метаболизм в гепатоцитах, повышают ферментативную активность. Обладают липотропным эффектом, способствуют регенерации паренхиматозной ткани печени и оказывают детоксикационное действие.

Растительное сырье для улучшения функции печени и пищеварения

Лив-52 , содержащий соки и отвары многих растений, обладает гепатотропным действием, способствует улучшению функции печени, аппетита и отхождению газов из кишечника.

Тыквеол содержит жирное масло, полученное из семян тыквы обыкновенной, в состав которого входят каротиноиды, токоферолы, фосфолипиды, флавоноиды; витамины: В1, В2,С, Р, РР; жирные кислоты: насыщенные, ненасыщенные и полинасыщенные – пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая и др. Препарат оказывает гепатопротекторное, антиатеросклеротическое, антисептическое, желчегонное действие. Выпускается во флаконах по 100 мл и в пластиковых флаконах-капельницах по 20 мл. Применяют по 1 ч. ложке за 30 мин. до еды 3–4 раза в день, курс лечения 1–3 месяца.

Бонджигар выпускается в сиропе и твердых желатиновых капсулах, содержит смесь растительных компонентов, обладающих противовоспалительным, гепатопротекторным, мембраностабилизирующим, детоксицирующим и липотропным действием. Предотвращает поражение и нормализует функции печени, защищает ее от действия повреждающих факторов и накопления токсических продуктов метаболизма. Применяют внутрь, после еды, по 2 столовые ложки сиропа или 1–2 капсулы 3 раза в день в течение 3 недель.

Гомеопатические препараты

Гепар композитум – комплексный препарат, содержащий фитокомпоненты: Lycopodium и Carduus marianus, суис-органные препараты печени, поджелудочной железы и желчного пузыря, катализаторы и серу, поддерживает метаболические функции печени.

Хепель – в состав этого препарата входит расторопша пятнистая, чистотел, плаун булавовидный, чемерица, фосфор, колоцинт и др. Антигомотоксический препарат обладает антиоксидантной активностью, защищает гепатоциты от повреждения свободных радикалов, а также антипролиферативным и гепатопротекторным действием. Выпускается в таблетках, применяют под язык по 1 таблетке 3 раза в день.

Комплексный гомеопатический препарат Галстена применяется в комплексном лечении острых и хронических заболеваний печени, заболеваний желчного пузыря (хронический холецистит, постхолецистэктомический синдром) и хронического панкреатита. Выпускается во флаконах по 20 мл. Назначают детям до 1 года по 1 капле, до 12 лет – 5 капель, взрослым – 10 капель. В острых случаях возможен прием каждые полчаса-час до наступления улучшения состояния, но не более 8 раз, после чего принимать 3 раза в день.

Биологически активные добавки к пище (БАД) Овесол – комплексный препарат, содержащий вытяжку овса молочной спелости в сочетании с желчегонными травами и маслом куркумы. Выпускается в виде капель по 50 мл и таблеток по 0,25 г. Ежедневный прием препарата по 1 таблетке 2 раза во время еды в течение месяца улучшает дренажные функции желчевыводящих путей, устраняет застой и нормализует биохимический состав желчи, препятствует образованию желчных камней. БАД бережно очищает печень от шлаков и токсичных продуктов эндогенного и экзогенного происхождения, улучшает метаболическую функцию печени, способствует вымыванию песка.

Гепатрин – в его составе три главных компонента: экстракт расторопши, экстракт артишока и эссенциальные фосфолипиды. БАД применяется с профилактической целью, для защиты клеток печени от повреждения при применении лекарств, алкоголя, от неблагоприятного воздействия эндо-, экзотоксинов и употребления чрезмерно жирной пищи. Выпускается в капсулах по 30 штук.

Эссенциал ойл – высококачественный рыбий жир, полученный из гренландского лосося методом холодной обработки и стабилизированный от окисления витамином Е. В одной капсуле содержатся: ненасыщенные жирные кислоты (омега-3): 180 мг эйкзапентаеновой кислоты, 120 мг докозагексаеновой к-ты и 1мг D-альфа-токоферола. В качестве БАД употреблять взрослым по 1–3 капсуле в день во время еды. Курс приема 1 месяц.

Гепавит Лайф формула содержит комплекс витаминов группы В и жирорастворимые витамины А, Е, К, фосфолипидный комплекс, активирующий функции печени, активные компоненты растительного сырья, обладающие антиоксидантным, желчегонным, детоксикационным действием. Выпускается в капсулах (таблетках), применяют по 1 капс. (табл.) 1–2 раза в сутки.

Тыквэйнол – БАД , изготовленная на основе пищевых масел морского и растительного происхождения – эйконола и тыквеола, полученных по отечественным технологиям с использованием щадящих режимов переработки сырья. Тыквэйнол содержит комплекс биологически активных веществ: насыщенные и полиненасыщенные жирные кислоты – эйкозапентаеновую, докозагексаеновую, линоленовую, линолевую, пальмитиновую, стеариновую, арахидоновую и др., каротиноиды, токоферолы, фосфолипиды, стерины, фосфатиды, флавоноиды, витамины А, D, Е, F, В1, В2, С, Р, РР. Благодаря сочетанию активных соединений морского и растительного происхождения способствует очищению организма от жировых и известковых отложений, улучшению кровообращения, повышению эластичности кровеносных сосудов, укреплению сердечной мышцы, предупреждению инфаркта миокарда, улучшению зрения, исчезает шум в голове, а также оказывает гепатопротекторное, желчегонное, противоязвенное, антисептическое действие; тормозит чрезмерное развитие клеток предстательной железы; способствует снижению воспалительных процессов и ускорению регенерации тканей при заболеваниях слизистой желудочно-кишечного тракта, слизистой полости рта, желчевыводящих путей, мочеполовой системы и кожи. При приеме БАД улучшается состав желчи, нормализуется нарушенное функциональное состояние желчного пузыря, снижается риск возникновения желчекаменной болезни и холецистита. Нормализует секреторную и моторноэвакуаторную функции желудка и улучшает обмен веществ. При лечебном приеме необходимо уменьшить содержание растительного масла в суточном рационе на 10 г. С профилактической целью Тыквэйнол рекомендуется употреблять курсами по 2 г в день в течение не менее 1 месяца два раза в год, в осенне-зимний и весенний периоды года. Особенно необходим Тыквэйнол людям, подверженным умственным и физическим перегрузкам, студентам и школьникам для повышения обучаемости и толерантности к нагрузкам. В дозе по 1 г в день Тыквэйнол полезен всем здоровым людям для профилактики.

Ливер Райт содержит экстракта печени 300 мг, холина битартрат 80 мг, экстракта расторопши 50 мг, инозитола 20 мг; цистеина 15 мг; витамина В12 6 мкг. Предупреждает гепатотоксическое действие ацетальдегида, продукта метаболизма алкоголя, восстанавливает клеточные эндоплазматические мембраны, состоящие из фосфоглицеридов, синтезируемых на основе инозитола и холина, снижает уровень молочной кислоты в крови за счет улучшения метаболизма при участии цистеина, способствует накоплению глютатиона в результате действия цистеина, что предупреждает перекисное окисление липидов, улучшает мик

Это действие препарата в месте его приложения +может привести к рефлекторному ответу +может быть побочным -это разновидность резорбтивного действия

Это всегда побочное действие -определяется дозой вещества +определяется концентрацией вещества

Действие вещества развивающееся после его поступления в системный кровоток называется :

Резорбтивным -рефлекторным -этиотропным -местным +общим

Факторы воздействующие на лекарство в желудке :

Пепсин -панкреатические ферменты +кислая среда -умеренно щелочная среда -фермент инсулиназа

Количество лекарства, поступившее в системный кровоток -соотношение между назначенной дозой и массой человека +предположительный объем жидкости организма, необходимый для равномерного распределения введенной дозы лекарственного вещества +отношение между принятой дозой и концентрацией вещества в крови

Объем крови, в котором растворено лекарство

Любому прямому действию +действию нежелательному в процессе лечения -любому рефлекторному

Синергистическому -антагонистическое +идиосинкразии +действию, вызывающему аллергию

Перенос лекарства через мембрану со стороны низкой

концентрации в пространство с большей концентрацией осуществляется :

Пассивной диффузией -облегченной диффузией -пиноцитозом +активным транспортом

Транспортом с затратами энергии -фагоцитозом +транспортом с участием переносчиков

Биологический смысл реакций биотрансформации с участием цитохромов Р -450:

Окислить молекулу лекарственного вещества

Ацетилирование лекарственного вещества означает :

Присоединение остатка уксусной кислоты с участием ацетил-КоА -присоединение глюкуроновой кислоты -синоним микросомального окисления -то же, что и гидролиз -присоединение гидроксильных групп +вид конъюгации

Вид химического превращения, происходящего в печени

Быстрее обезвреживаются печенью +меньше обезвреживаются печенью +имеют другие показатели биодоступности +не разрушаются ферментами ЖКТ

Легче проникают через гематоэнцефалический барьер

К понятию « полипрагмазия » имеет отношение следующее явление :

Сенсибилизация -толерантность

Необоснованное назначение большого количества лекарств -абстиненция -идиосинкразия

Процессам микросомального окисления веществ в печени присущи следующие черты :

Способность к индукции +возможность ингибирования +неспецифичность субстрата

Строгая химическая специфичность субстрата -присоединение метильных радикалов -присоединение остатка уксусной кислоты

Термин « привыкание » соответствует :

Усилению действия лекарства при повторном введении -понятию «лекарственная зависимость» +понятию «толерантность»

Ослаблению действия лекарства при повторном применении -понятию «абстиненция»

Выберите вариант ответа который соответствует наиболее быстрому удалению лекарства почками :

Вещество слабо фильтруется и слабо реабсорбируется -вещество хорошо фильтруется и хорошо реабсорбируется

Вещество хорошо фильтруется и секретируется канальцами, но не

реабсорбируется -вещество хорошо фильтруется, хорошо реабсорбируется и секретируется канальцами

Привыкание к лекарственному веществу может быть следствием :

Индукции микросомальных ферментов печени -подавления цитохромов Р-450 -повышения чувствительности рецепторов

Снижения чувствительности рецепторов органов - мишеней -снижения метаболизма данного лекарственного вещества

Если какое - то вещество ингибирует систему микросомального окисления печени то можно ожидать :

Снижения скорости метаболизма лекарств +пролонгирования эффекта препаратов +возможной кумуляции веществ -укорочения периода элиминации

Снижения эффективности действия препаратов

Индукция микросомальных ферментов печени может :

Потребовать уменьшения дозы некоторых веществ +потребовать увеличения дозы некоторых веществ

Способствовать проникновению веществ через гемато-

энцефалический барьер +способствовать удалению чужеродных веществ из организма

Препятствовать удалению чужеродных веществ из организма

Лекарственное средство попадает в кровоток минуя печеночный барьер при применении в виде :

Капсул +таблеток под язык

Внутривенных инъекций -настоев внутрь +ингаляций

Ускорение выведения лекарственного вещества с мочой достигается при :

Увеличении фильтрации в клубочках -усилении канальцевой реабсорбции -применении альдостерона и вазопрессина +активации канальцевой секреции в почках

Повышении степени связывания лекарства с белками

Понятие « фармакокинетика » включает :

Абсорбцию вещества +распределение вещества в организме +биотрансформацию вещества -взаимодействие с рецепторами -эффекты действия -механизм действия +экскрецию вещества +период полужизни вещества

Механизм побочных эффектов вещества

При назначении ацетилсалициловой кислоты наряду с

противовоспалительным действием может возникнуть язва желудка . Этот эффект можно охарактеризовать как :

Симптоматическое действие +побочное действие -канцерогенность -эмбриотоксичность +ульцерогенное действие

Понятие « гистогематические барьеры » включает :

Гематоофтальмический барьер -мембраны лизосом +плацентарный барьер +гематоэнцефалический барьер

Пресистемная элиминация лекарства – это :

Процесс удаления вещества из крови почками +удаление лекарства до его попадания в общий кровоток -секреция вещества железами желудка

Биотрансформация вещества в печени после всасывания в кровь

Пролонгирование эффектов лекарственных веществ достигается при :

Создании депо в жировой ткани -нарушении всасывания в кишечнике +увеличении связывания с белками плазмы

Повышении клубочковой фильтрации в почках -усилении биотрансформации в печени

Вторичными внутриклеточными посредниками в действии лекарств могут быть :

Циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ) -активаторы ионных каналов +ионы кальция -аденилатциклаза

Процесс метаболической трансформации лекарств включает :

Окисление -метилирование

Восстановление +гидролиз -ацетилирование

Реакция конъюгации лекарств подразумевает :

Окисление +взаимодействие с глюкуроновой кислотой

Взаимодействие с глутатионом +ацетилирование -взаимодействие с хлористоводородной кислотой -гидролиз

Понятие « аффинитет » подразумевает :

Способность образовывать комплексы с циторецепторами -вид комбинированного действия лекарств +сродство вещества к рецептору

Способность вещества вызывать сенсибилизацию организма

К вторичным передатчикам (« мессенджерам ») относятся :

Циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ) -аденилатциклаза +диацилглицерол (ДАГ)

Лиганды мембранных рецепторов +ионизированный кальций +инозитол 1,4,5-трифосфат (НФ3)

К препаратам - дженерикам относятся :

Оригинальные препараты, впервые появившиеся на фармацевтическом рынке +воспроизведенные лекарственные препараты

Наиболее дорогие препараты из данной фармакологической группы -препараты, классифицируемые по особенностям своего химического строения

Ферменты печени (энзимы, активные белковые соединения) находятся внутри ее клеток. За счет них орган очищает кровь от токсинов (100 л в час), которые поступают из кишечника вместе с питательными веществами. Печень обезвреживает яды и выводит их из организма. Оставляет только соединения, которые необходимы для нормального обмена веществ. Когда структура клеток железы повреждается, большое количество энзимов попадает в кровь. Это свидетельствует о патологических изменениях, нарушении и необходимости срочного лечения.

Ферменты печени и их значение

Печеночные ферменты - это вещества, за счет которых существует организм. С учетом того, сколько и каких химических реакций в печени катализируют энзимы, их подразделяют на виды.

Аланинаминотрансфераза

Энзим содержится во внутренней среде гепатоцитов железы. Отвечает за выработку гликогена (форма запаса углеводов в организме). Если развивающийся инфекционный процесс повреждает мембрану гепатоцитов, то аланинаминотрансфераза просачивается в кровь. Аномальный уровень позволяет судить о происхождении неполадок в органе. Их может вызвать , наркотики, алкогольная болезнь и т. д.

У человека, не пьющего алкоголь, но имеющего цирроз, уровень АЛТ будет ниже, чем АСТ.

Печеночные ферменты в крови повышаются не только по причине . Например, их уровень может вырасти в результате сердечной патологии. Поэтому диагноз ставится с учетом истории болезни пациента и результатов других анализов.

Аспартатаминотрансфераза

В отличие от АЛТ, этот фермент печени, принимающий участие в обмене аминокислот, есть в клетках прочих органов (легких, сердца, почек, поджелудочной, мышцах скелета). Поэтому аномально высокая активность трансаминаз в кровотоке может указывать на заболевание одного или даже нескольких из этих органов.

Щелочная фосфатаза

Энзим сокращенно называют ЩФ. Он находится в оболочке клеток внутрипеченочных .

Энзимы (ферменты печени) продуцируются в большом количестве и поступают в кровь. Когда нарушаются функции данного органа, некоторые энзимы повышаются или снижаются в крови и это указывает на заболевание.

Клетки имеют тонкие выросты, за счет них образуется кайма, похожая на ресницы. В этой каемке располагается ЩФ. Как только желчные каналы в печени повреждаются, данный фермент попадает в кровоток.

Щелочная фосфатаза обеспечивает отделение фосфатных веществ от сложных эфиров и их доставку в ткани организма. Содействует желчевыводящему процессу.

Гамма-глутамилтрансфераза

Группа печеночных энзимов участвует в обмене аминокислот. Фермент находится во внутренней среде гепатоцитов, в их оболочке и под ней (в части клетки с неизменной структурой). Избыток энзима обнаруживается при болезнях печени и поджелудочной.

Холинэстераза

Вещество отвечает за расщепление холина (витамин В4). Обеспечивает регенерацию клеток железы, приводит в норму жировой обмен. Локализуется холинэстераза во внутренней полужидкой среде клеток печени.

Расшифровка биохимии крови: норма и патология

Берется с целью уточнения заболеваний органа и оценки работы желчевыводящих путей:

• Аминотрансферазы - нормальное значение соотношения по коэффициенту де Ритиса 1,3. При печеночной недостаточности цифра падает. Норма АСТ равняется от 15 до 40 Ед/л. При гибели гепатоцитов активность фермента повышается в 5-10 раз. Норма АЛТ в кровотоке от 10 до 40 Ед/л. Увеличение объема энзимов в 5 и более раз говорит об остром заболевании печени.
• Щелочная фосфатаза - у здорового человека находится в пределах от 30 до 90 Ед/л. Выросшее в 2-3 раза значение говорит о поражении костной ткани или начале печеночной недостаточности.
• Глутамилтрансфераза - допустимым считается показатель от 167 до 1800 нмоль/л в зависимости от пола. Его рост в два и более раза свидетельствует об инфекции. Данный фермент чувствителен к алкоголю, что учитывается при проведении дифференциальной диагностики.
• Холинэстераза - у здоровых людей уровень вещества равняется от 5800 до 11800 Ед/л (по-разному у мужчин и женщин). Резкое снижение его количества указывает на хроническую болезнь железы.

Причины повышения ферментов

Ферменты печени АЛТ и АСТ повышаются из-за разрушения печеночных тканей. Такие патологические изменения вызывают онкологические новообразования, вирусный, и другие виды , цирроз. Уровень аминотрансфераз также повышается при инфаркте миокарда, травмах мышц и остром панкреатите.

Объем щелочной фосфатазы вырастает при , а также у женщин во время беременности и у подростков. Аномальный уровень энзима глутамилтрансферазы наблюдается при и . Без биохимического анализа сложно выявить, что стало причиной нарушения ферментных процессов. Повышенный уровень холинэстеразы отмечается при алкогольном воздействии.

Почему снижается уровень энзимов

Количество холинэстеразы снижается при циррозе, гепатите, в протоках. Если снижаются микросомальные ферменты печени (гамма-глутамилтрансфераза), значит, у больного самая тяжелая разновидность цирроза, декомпенсированный тип. ГГТ также снижается у женщин по причине приема некоторых противозачаточных таблеток.

Сниженный уровень аминотрансфераз не является для биохимических процессов, протекающих в человеческой печени, опасным. Только высокий уровень АЛТ и АСТ должен вызывать беспокойство.

Дополнительные симптомы

Повышение объема в крови может указывать на нарушение антитоксической функции печени или развитие гемолитической анемии. Рост обычно свидетельствует о непроходимости желчевыводящих протоков. Из-за этого вещество не выводится с печеночным секретом, а частично всасывается в кровоток.

Как нормализовать функцию печени

Самостоятельно восстановить работу печени невозможно. Проблему способен решить лечащий врач. Учитывая первопричину болезни и ориентируясь на результаты биохимического анализа, специалист составит эффективную схему лечения. При патологическом уровне печеночных энзимов обычно прописывают . Она позволяет разгрузить органы пищеварения, устранить излишки жировых скоплений, очистить организм от токсинов и шлаков. За восстановление гепатоцитов отвечает белок, поэтому в ежедневном меню больного должны присутствовать его богатые источники.

Литература

• Камышников, В. С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили. Справочное пособие / В. С. Камышников. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 320 с.
• Козлова, Н. М. Комплексные функциональные, метаболические, иммунологические и морфологические нарушения при заболеваниях желчевыводящих путей и их медикаментозная коррекция: Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Иркутский государственный медицинский университет. Иркутск, 2007.
• Овчинников, Ю. А. Полная первичная структура аспартат-аминотрансферазы / Ю. А. Овчинников, А. Е. Браунштейн, Ц. А. Егоров, О. Л. Поляновский, Н. А. Алданова, М. Ю. Фейгина и др. // Доклад АН СССР. –1972. – 728-731 с.
• Семенова, Е. В. Диагностика и комплексное лечение повреждений печени: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / НИИ им. Н. В. Склифософского. Москва, 1993.
• Филлипович, Ю. Б. Белки и их роль в процессах жизнедеятельности. Книга для чтения по органической химии. Пособие для учащихся. – М.: Просвещение, 1975. – 216-234 с.
• Цыган В. Н. Патологическая физиология системы пищеварения. Учебное пособие / В. Н. Цыган, Е. В. Зиновьев, А. В. Дергунов, О. Ю. Пахальская. – СПб.: СпецЛит, 2017. – 8-35 с.