Анализ данных по доказательной медицине. Статистика как инструмент доказательной медицины

Существует несколько определений доказательной медицины:

• Это новая технология сбора, анализа, синтеза и использования медицинской информации, позволяющей принимать оптимальные клинические решения.
• Это сознательное, четкое и беспристрастное использование лучших из имеющихся доказанных сведений для принятия решений о помощи конкретным больным.
• Это усиление традиционных навыков клинициста в диагностике, лечении, профилактике и других областях путем систематического формулирования вопросов и применения математических оценок вероятности и риска.

Следует сразу сказать, что термины "отсутствие доказательств", "не доказано" или "имеется недостаточно доказательств" не равнозначны терминам "доказано отсутствие эффекта" или "доказано отсутствие преимуществ". Формулировка "не доказано" может свидетельствовать о недостаточной изученности проблемы и целесообразности организации более крупных исследований или использования других методик сбора информации и проведения статистического анализа. В то же время нельзя забывать, что обратная формулировка "доказано" может свидетельствовать о статистических манипуляциях в интересах фирм-производителей.

Доказательная медицина основана на методах проведения исследований, использующихся в эпидемиологии.

J.М. Last, формулируя современное определение эпидемиологии, акцентирует внимание на отдельных словах в данном определении. Так, под "изучением" следует понимать проведение обсервационных (наблюдательных) и экспериментальных исследований, проверку гипотез и анализ результатов.
"Распространение болезней и факторов..." подразумевает изучение частоты случаев болезни, смерти, факторов риска, выполнения больным рекомендаций врача, организации медицинской помощи и ее эффективности.
"Целевая группа" - группа с точным числом людей и определенными возрастно-половыми, социальными и другими признаками.

В настоящее время современное понятие эпидемиологии обозначается термином "клиническая эпидемиология". Этот термин произошел от названий двух "родительских" дисциплин: клинической медицины и эпидемиологии.
"Клиническая", потому что стремится ответить на клинические вопросы и рекомендовать клинические решения, основанные на самых надежных фактах.
"Эпидемиология", поскольку многие из ее методов разработаны эпидемиологами, и помощь конкретному больному здесь рассматривается в контексте большой популяции, к которой принадлежит больной.

Клиническая эпидемиология - наука, позволяющая осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогнозов.

Цель клинической эпидемиологии – разработка и применение таких методов клинического наблюдения, которые дают возможность делать справедливые заключения с гарантированной оценкой влияния систематических и случайных ошибок . В этом заключается важнейший подход к получению информации, необходимой врачам для принятия правильных решений.

Основополагающий метод в эпидемиологии - сравнение. Оно проводится путем математических вычислений таких величин, как отношение шансов, отношение рисков развития изучаемых событий.

Однако, прежде чем производить сравнение, следует понять, что с чем мы будем сравнивать (апельсины с апельсинами, а не апельсины с пароходами), т.е. сформулировать задачу (проблему), предшествующую началу любого исследования. Чаще всего проблема формулируется в виде вопроса, на который необходимо найти ответ.

Например, гипотетически, нам (то есть практикующему врачу) представлено лекарственное средство, которое, по уверению химиков его синтезировавших, должно лечить пятку. Фармакологическая фирма, поставившая производство препарата на поток, также уверяет в инструкции, что заявленный эффект действительно имеет место быть.

Что может сделать практикующий врач при принятии решения о применении препарата?

Ответ "поверить химикам/фармакологам на слово" исключаем как тривиальный и чреватый последствиями. Наша задача - доступными практикующему врачу средствами проверить заявленное действие препарата на пятку (подтвредить или опровергнуть и т.п.). Разумеется, мы не будем испытывать препарат на лабораторных мышах, добровольцах, и пр. Предполагается, что перед "запуском в серию" кто-то это уже более-менее добросовестно сделал.

Сообразно задаче мы начнем формирование массива данных, служащих для ее решения:

1. Вначале произведем поиск информации.
2. Далее из полученного массива данных исключим нерелевантные статьи (нерелевантные - несоответствующие нашим интересам).
3. Оценим методологическое качество найденных исследований (насколько корректна методика сбора информации в исследовании, адекватны ли использованные методы статистического анализа и т. д.) и ранжируем в полученном массиве информацию по степени достоверности доказательств на основании существующих соглашений медицинской статистики и критериев достоверности, предложенных экспертами доказательной медицины.

   Согласно мнению Шведского совета по методологии оценки в здравоохранении, достоверность доказательств из различных источников не одинакова, и зависит от типа проведенного исследования. Тип проведенного исследования согласно международному соглашению Ванкуверской группы редакторов биомедицинских журналов (http://www.icmje.org/) обязательно должен быть тщательно описан; также должны быть указаны методы статистической обработки результатов клинических испытаний, продекларированы конфликты интересов, вклад автора в научный результат и возможность запроса у автора первичной информации по результатам исследования.

   Для обеспечения доказательности получаемых в исследованиях результатов должна быть выбрана "доказательная", т. е. адекватная задачам, методика исследования (дизайн исследования и методы статистического анализа) (табл. 1), которую мы будем учитывать при выборке информации из массива данных.

   Таблица 1. Выбор методики исследования в зависимости от цели исследования
   (описание терминов см Глоссарий методологических терминов)

   Задачи исследования	Дизайн исследования	Методы статистического анализа
   Оценка распространенности заболевания	Одномоментное исследование всей группы (популяции) с использованием строгих критериев распознавания болезни	Оценка доли, вычисление относительных показателей
   Оценка заболеваемости	Когортное исследование	Оценка доли, вычисление динамических рядов, относительных показателей
   Оценка факторов риска возникновения заболевания	Когортные исследования. Исследования "случай - контроль"	Корреляционный, регрессионный анализ, анализ выживаемости, оценка рисков, отношение шансов
   Оценка влияния на людей факторов окружающей среды, изучение причинно-следственных отношений в популяции	Экологические исследования популяции	Корреляционный, регрессионный анализ, анализ выживаемости, оценка рисков (добавочный риск, относительный риск, добавочный популяционный риск, добавочная доля популяционного риска), отношение шансов
   Привлечение внимания к необычному течению заболевания, результату лечения	Описание случая, серии случаев	Нет
   Описание результатов текущей клинической практики	Обсервационное ("до и после")	Среднее, стандартное отклонение, парный критерий Стьюдента (количественные данные). Критерий Мак-Нимара (качественные данные)
   Испытание нового метода лечения	Клиническое испытание I фазы ("до и после")	Среднее, стандартное отклонение, парный критерий Стьюдента. Критерий Мак-Нимара
   Сравнение двух методов лечения текущей клинической практики	Контролируемое проспективное. Рандомизированное (открытое, слепое, двойное слепое). Контролируемое ретроспективное. Контролируемое проспективное + ретроспективное (смешанный дизайн)	Критерий Стьюдента (количественные данные). Критерий χ 2 или z (качественные признаки). Критерий Каплана-Маерса (выживаемость)
   Сравнение нового и традиционного метода лечения	Клинические испытания II-IV фаз (контролируемое проспективное или рандомизированное)	Критерий Стьюдента. Критерий χ 2 . Критерий Каплана-Маерса

   Каждый тип исследований характеризуется определенными правилами сбора и анализа информации. Если эти правила соблюдены, любой вид исследования можно назвать качественным, независимо от того, будут ли они подтверждать или опровергать выдвинутую гипотезу. Более подробно статистические методы анализа, используемые для получения доказательств, представлены в книгах Петри А., Сэбина К. "Наглядная статистика в медицине" (М., 2003), Гланца С. "Медико-биологическая статистика" (М., 1999).

   Степень "доказательности" информации ранжируется следующим образом (по нисходящей):

   1. Рандомизированное контролируемое клиническое испытание;
   2. Нерандомизированное клиническое испытание с одновременным контролем;
   3. Нерандомизированное клиническое испытание с историческим контролем;
   4. Когортное исследование;
   5. "Случай-контроль";
   6. Перекрестное клиническое испытание;
   7. Результаты наблюдений.

   Результаты исследований, выполненных с использованием упрощенных методик или методик, несоответствующих задачам исследования, при некорректно выбранных критериях оценки могут привести к ложным выводам.

   Использование сложных методов оценки уменьшает вероятность ошибочного результата, но приводит к росту так называемых административных расходов (на сбор данных, создание баз данных, проведение методов статистического анализа).

   Так, например, в исследовании Е.Н. Фуфаева (2003) выявлено, что среди пациентов, имевших группу инвалидности до операции, сохранение инвалидности зарегистрировано у всех 100%. Среди пациентов, не имевших до кардиохирургической операции группы инвалидности, в 44% случаев после операции была определена группа инвалидности. На основании такого результата можно сделать ложные выводы о том, что кардиохирургические вмешательства ухудшают качество жизни пациентов. Однако при опросе оказалось, что удовлетворены результатами лечения 70,5% пациентов и 79,4% врачей, наблюдавших этих пациентов. Оформление же группы инвалидности обусловлено социальными причинами (льготы на получение лекарственных препаратов, оплату жилья и т. д.).

   Значимость социальной защиты в вопросах трудоспособности подтверждают результаты исследования, проведенного в США и не выявившего четкой взаимосвязи между клиническим состоянием (соматическим заболеванием) пациента и трудоспособностью.

   С целью сравнения показателей занятости после ТЛБА и АКШ было обследовано 409 пациентов (Hlatky М.А., 1998), из них перенесли ТЛБА 192 человек и 217 - АКШ. Было выявлено, что пациенты, которые перенесли ТЛБА, возвращались к работе на шесть недель быстрее пациентов, перенесших АКШ. Однако в долгосрочной перспективе влияние такого фактора, как вид операции, оказалось незначительным. В течение последующих четырех лет 157 пациентов (82%) из группы ТЛБА и 177 пациентов (82%) из группы АКШ вернулись к рабочей деятельности. Наиболее сильное влияние на показатель долгосрочной занятости оказали такие факторы, как возраст пациента к моменту начала исследования и степень покрытия медицинской страховкой оплаты медицинской помощи.

   Таким образом, медицинские факторы оказывали меньшее влияние на показатели занятости в долгосрочном плане, чем демографические и социальные. Полученные российскими и американскими исследователями результаты свидетельствуют о том, что часть традиционных и, казалось бы, простых методов оценки результатов лечения являются неприемлемыми для выбора приоритетов и принятия решений.

4. После этого произведём систематический обзор - мета-анализ , оценим уровень достоверности результатов, полученных в ходе исследований и сравним: есть ли преимущества изучаемых методов диагностики, лечения, методов оплаты услуг, целевых программ над сравниваемыми или использовавшимися ранее.

   Если мы будем включать информацию с низкой степенью достоверности, то этот момент в нашем исследовании необходимо обязательно оговаривать отдельно.

   Центр доказательной медицины в Оксфорде, предлагает следующие критерии достоверности медицинской информации:

   • Высокая достоверность – информация основана на результатах нескольких независимых клинических испытаний с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах.
   • Умеренная достоверность – информация основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых, близких по целям клинических испытаний.
   • Ограниченная достоверность – информация основана на результатах одного клинического испытания.
   • Строгие научные доказательства отсутствуют (клинические испытания не проводились) – некое утверждение основано на мнении экспертов.
5. И в заключение, оценив возможности использования результатов исследования в реальной практике, опубликуем результат:

   Это конечно шутка, но в каждой шутке есть доля правды.

   Обычно публикуются исследования, которые принесли положительные результаты, например, представляющие в выгодном свете новое лечение. Если рабочая гипотеза (задача, проблема) не подтверждается или не находит положительного решения, то исследователь, как правило, не публикует данные исследования. Это может быть опасным. Так, в 80-х годах ХХ века группа авторов исследовала антиаритмическое лекарственное средство. В группе пациентов, которые его получали, обнаружилась высокая летальность. Авторы расценили это как случайность, и, поскольку разработка этого антиаритмического лекарственного средства была прекращена, то публиковать материалы не стали. Позднее подобное антиаритмическое лекарственное средство - флекаинид - стало причиной гибели множества людей 1-2 .
   ________________________

   1. N Engl J Med. 1989 Aug 10;321(6):406-12, Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators.

Вышеприведенный алгоритм поиска и оценки доказательства был предложен D.L.Sackett с соавт (1997). Он может быть использован при любом исследовании, даже при оценке влияния фаз Луны на рост телеграфных столбов.

В настоящее время участие специалиста-статистика в планировании и анализе результатов клинических исследований является обычной и широко распространенной практикой. Возрастает роль анализа данных в обсуждении проекта в целом.

Применительно к проведению клинических исследований математическая статистика может помочь в формулировании цели, разработке дизайна, выборе методов рандомизации, определении необходимого числа пациентов для получения статистически значимого заключения, непосредственно при проведении анализа полученных результатов, формировании заключения.

Современные компьютерные технологии делают статистические методы доступными каждому врачу. Программа STATISTICA с удобным интерфейсом, реализованным в виде последовательно открывающихся диалоговых окон, позволит Вам провести как начальное исследование Ваших данных, так и углубленный анализ. С помощью STATISTICA Вы можете подготовить аналитический отчет, написать статью, подготовить презентацию и выступление на конференции.

STATISTICA позволяет быстро и качественно решить такие задачи как:

• Планирование медицинских исследований и подготовка данных
• Вычисление основных описательных характеристик исследуемых величин (среднее, стандартное отклонение, дисперсия, доверительные интервалы, ошибки среднего, медиана, квартили и др.)
• Наглядное представление данных: построение графиков презентационного качества (гистограммы, диаграммы рассеяния, графики ящики-усы, графики средних с ошибками, линейные графики и др.)
• Выявление статистически значимых различий между выборками
• Анализ зависимостей между факторами
• Анализ выживаемости (анализ времени жизни в одной и более группах, сравнение групп по времени жизни, оценка влияния факторов на время жизни пациентов)
• Вычисление необходимого объема выборки, анализ мощности критериев
• Прогнозирование исхода лечения
• и др.

Подробнее об основных задачах медицины

Определение необходимого объема выборки

Перед началом проведения исследования важно определить объем выборки, необходимый для выявления значимого эффекта.

Например, сколько пациентов необходимо включить в каждую из групп лечения, чтобы иметь 90%-мощность обнаружения значимого на уровне 5% различия в снижении артериального давления?

Анализ выживаемости, сравнение выживаемости в различных группах

Различалось ли время до наступления смерти, рецидива или т.п. в зависимости от типа лечения? Какие факторы влияли на выживаемость? Как оценить время исправной эксплуатации протеза?

Построить кривые Каплана-Мейера, а также протестировать гипотезу о равенстве выживаемости в группах с помощью критериев Гехана - Вилкоксона, Кокса-Ментела, F-критерия Кокса, логарифмического рангового критерия и др. можно в модуле Анализ выживаемости .

Кроме того, в рамках отраслевого решения STATISTICA может быть надстроена для получения системы, заточенной на решение задач Заказчика. Система автоматизирует и расширяет возможности STATISTICA (например, проведением мета-анализа и др.).

STATISTICA - полностью на русском языке!

STATISTICA является признанным стандартом анализа медицинских данных. Тысячи кандидатских и докторских диссертаций, множество исследований в медицине проведены с использованием программы STATISTICA .

STATISTICA — это мощная аналитическая система, предоставляющая пользователям исключительные возможности в области анализа биомедицинских данных, которая содержит огромное количество аналитических процедур, собранных в отдельные модули и представленные в виде последовательности открывающихся диалоговых окон.

Управление данными, запросы к базам данных, графика делаются в удобно открывающихся диалоговых окнах двумя щелчками мыши.
STATISTICA позволяет решать разнообразные задачи, возникающие при анализе медицинских данных, начиная от предварительного описательного анализа данных до углубленного понимания причин исследуемых явлений, проверки гипотез, оценки значимости эффектов и построения предсказательных моделей.

Статистические методы позволяют оценить степень влияния лекарств на течение болезни, сравнить различные лекарственные препараты, тестировать методики лечения, обработать результаты клинических испытаний лекарственных препаратов, понять этиологию заболевания, выявить наиболее значимые маркеры, оценить предсказательную ценность диагностических тестов, обнаружить побочные эффекты.

STATISTICA позволяет эффектно визуализировать данные, используя различные графические средства, проводить разведочный графический анализ, управлять данными и разрабатывать собственные приложения, готовить автоматические отчеты по результатам исследования.

Вы можете настроить “под себя” практически любой вид анализа STATISTICA , включая процедуры низкого уровня и пользовательского интерфейса.

Работа с базами данных, чистка, фильтрация данных, удаление выбросов, монотонные нетворческие процедуры делаются теперь одним щелчком мыши в удобном пользовательском интерфейсе.

Для решения медицинских задач наиболее часто используют следующие продукты и инструменты STATISTICA :

Благодаря усилиям StatSoft STATISTICA полностью переведена на русский язык и поддерживается курсами StatSoft, а также многочисленными книгами и учебными пособиями.

Мы проводим также регулярные бесплатные семинары и вебинары, на которых вы можете познакомиться с новейшими методиками исследования медицинских данных, нашими методами преподавания и оказания консалтинговых услуг. Вы можете познакомиться с некоторыми кейсами в разделе Примеры .

Первым шагом к консалтингу в StatSoft являются .

В рамках обучения в Академии Анализа Данных высококвалифицированные специалисты StatSoft проводят курсы лекций, как по основным принципам анализа данных, так и по углубленным статистическим методам доказательной медицины.

Пройдя обучение в StatSoft, Вы сможете перейти на новую ступень в проведении клинических испытаний, сможете критически воспринимать статьи, публикации, получите ответы на все интересующие вопросы анализа данных.

Мы приглашаем вас на курсы Академии Анализа Данных, доступные в удобное для вас время.

Курсы Академии Анализа Данных StatSoft в области медицины/фармакологии:

На наших курсах мы подробно объясним вам, как подготовить данные, ввести их в STATISTICA , импортировать из других программ, провести описательный и визуальный анализ, найти зависимости между переменными, построить объяснительные модели.

Подробно, шаг за шагом, мы учим вас работать в программе STATISTICA и объясняем, какие методы исследования нужно использовать для решения стоящей перед вами задачи.

Для понимания материала не требуется предварительного знания методов статистического анализа и математики. Все необходимые знания даются в ходе курса. Слушатели учатся вычислять и интерпретировать описательные статистики, визуализировать данные, строить таблицы сопряженности, находить зависимости и устанавливать общие закономерности.

Если вы хотите повысить свою квалификацию, провести аналитическое исследование, написать диссертацию, используя методы статистики, позвоните или напишите нам .

Обращаем Ваше внимание, что Вы можете составить индивидуальную программу обучения, выбрав интересующие Вас темы.

В рамках консалтинговых проектов , Академия Анализа Данных StatSoft оказывает помощь в проведении статистического анализа данных, решая задачи разных масштабов:

Разработка концепции и планирования статистического анализа клинических исследований

Анализ результатов клинических и доклинических исследований

Подготовка методик и аналитических отчетов об исследованиях

Индивидуальные консультации врачей в рамках подготовки научных статей и диссертационных работ

Всесторонний анализ биомедицинских данных включает исследования на биоэквивалентность, преимущество (superiority), не превосходство non-inferiority, эквивалентность, сопоставимость лекарственных препаратов, разработка и сравнение диагностических тестов, проверка методик, решение конкретных задач по анализу биомедицинских данных.

Постмаркетинговые исследования проводятся с помощью технологий Дейта Майнинг, позволяющих обнаружить побочные эффекты, нежелательные взаимодействия лекарственных препаратов на больших базах данных.

Мы осуществляем разработку SAP (Statistical Analysis Plan), планирование, мониторинг и статистический анализ исследований в соответствии с международными принципами и стандартами.

Принципы статистического исследования биомедицинских данных изложены в международных документах GCP и ICH, являются корпоративным стандартном СтатСофт (см. материалы ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use http://www.ich.org/home.html - E9 (Statistical Principles for Clinical Trials), ICH E3 (Structure and Content of Clinical Study Reports), E6 (Good Clinical Practices)).

Клинические исследования должны быть тщательно спланированы, обоснованы, всесторонне проверены, предварены ретроспективным анализом, мета-анализом, подробно описаны, представлены в ясных схемах, графиках и таблицах, применение статистических методов обосновано.

Только тщательно спланированные клинические исследования дают эффект, а разрабатываемый препарат или терапия действительно будет служить благу людей, а не нести в себе сиюминутный эффект.

Нашими клиентами являются крупнейшие медицинские центры в России и мире:

Университетская клиника КФУ
Саратовский областной кардиохирургический центр
Центр медицинских биотехнологий
ФБУН Саратовский НИИСГ Роспотребнадзора
Центр фармакоэкономических исследований
Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ
Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН
НИИ кардиологии МЗ РФ
ФГУП «Антидопинговый центр»
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена
НИИ неврологии РАМН
Московский НИИ диагностики и хирургии
НИИ нейрохирургии им. Бурденко
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова
Научный центр неврологии РАМН
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН
НИИ глазных болезней
НИИ инфоэкологии

и многие другие.

Из отзывов пользователей:

НИИ неврологии РАМН

Применение статистики в медицинских и биологических исследованиях не ограничивается анализом данных. Статистические методы следует использовать также на этапе планирования биологического эксперимента или медицинского исследования. Для анализа данных в биологическом эксперименте необходимо применение статистики, в противном случае выводы нельзя считать научно обоснованными.

Центр медицинских биотехнологий

Вы молодцы! Спасибо за атмосферу интеллектуального комфорта!

Ляшенко Алла Анатольевна,
Генеральный директор, кандидат биологических наук
Из отзыва на курс «Углубленный курс STATISTICA для медицинских приложений »

ФГОУ ВПО МГАВМиБ имени К.И. Скрябина

Большое спасибо - шикарный стартовый капитал для работы с 10 версией и для работы со студентами, много полезного в метод. отношении.

Новиков Виктор Эммануилович,
доцент по кафедре биофизики и радиобиологии

Сердикс, группа компаний Servier

Благодарю за отличную организацию курсов, интересную и увлекательную подачу материала.

Москвин Дмитрий Николаевич,
ООО «Сердикс», производственное предприятие группы фармацевтических компаний Servier в России

Очень благодарен преподавателю за четкое, понятное, наглядное, последовательное объяснение и ответы на возникающие вопросы. Сложные темы представлены так, что их может освоить и непосвященный человек. Организация курса тоже очень достойна.

Селезнев Дмитрий Михайлович,
медицинский советник

ГЛАВА V АНАЛИЗ МЕДИЦИНСКИХ ПУБЛИКАЦИЙ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

ГЛАВА V АНАЛИЗ МЕДИЦИНСКИХ ПУБЛИКАЦИЙ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Заглавие статьи. Интересное заглавие привлекает внимание. Если оно заинтересовало, можно приступать к дальнейшей работе над статьей. Особого интереса заслуживают статьи и обзоры, в названии которых заложена информация по принципу «за» и «против», поскольку помимо возможной интересной авторской позиции здесь будут приведены аргументы и контраргументы. Используя список рекомендуемой литературы, можно будет легко ознакомиться с первоисточниками и составить собственное мнение о проблеме (в качестве

примера в приложении приведена статья «Диуретики: доказанное и недоказанное»).

Вслед за заглавием всегда идет список авторов и название учреждения, в котором выполнена работа. Встреча со знакомой и известной фамилией и уважаемым учреждением позволяют заранее представить себе качественный уровень исследования. Если в статье приведены результаты РКИ, целесообразно потрать время и найти на сайте Росздрава информацию о том, имеет ли данное учреждение лицензию на проведение исследований. Наличие лицензии, а также опыт аналогичной работы позволяют с большим доверием отнестись к информации, изложенной в публикации.

Реферат позволяет получить расширенное представление о сути исследования, контингенте его участников и выводах. Если данные отвечают поставленной задаче по поиску информации, можно переходить к анализу статьи. При отсутствии реферата нужно сразу ознакомиться с выводами исследования, публикуемыми в конце статьи.

Заглавие, реферат и выводы должны дать представление о возможном научно-методическом уровне исследования, категории пациентов и возможности применения его результатов в условиях реальной практики (например, диагностические возможности поликлиники и специализированных центров существенно различаются в пользу последних).

Методы исследования - один из ключевых разделов публикации, поскольку именно он дает представление о качестве полученных результатов и выводов, поскольку плохо спланированное и выполненное с использованием нестандартных методик исследование не может быть основой для принятия решений.

В настоящее время сформированы методологические требования к качественно-выполненным клиническим исследованиям:

Наличие контрольной группы (плацебо, традиционная терапия, вмешательство сравнения);

Критерии включения и исключения пациентов из исследования;

Дизайн исследования (распределение пациентов, включенных в исследование, до и после рандомизации);

Описание метода рандомизации;

Описание принципов применения препарата (открытое, слепое, двойное слепое, тройное слепое);

. «слепая» и независимая оценка результатов лечения не только по конечным точкам, но и с учетом лабораторно-инструментальных показателей;

Представление результатов (особое внимание уделяется клинико-демографической сопоставимости контрольной и исследуемой групп);

Информация об осложнениях и побочных эффектах лечения;

Информация о числе больных, выбывших в ходе исследования;

Качественный и адекватный задачам статистический анализ с применением лицензированных статистических программ;

Представление результатов в той форме, которая может быть перепроверена (только проценты и дельта изменения показателя неприемлемы);

Указание на конфликт интересов (с какими организациями сотрудничает автор и кто был спонсором исследования).

Достаточно немного публикаций отвечает всем перечисленным требованиям, поэтому при анализе статей необходимо не просто констатировать имеющиеся недостатки, а оценить их влияние на достоверность полученных выводов.

Большинство экспертов в области доказательной медицины выделяют наиболее важные составляющие качественной медицинской публикации.

Использование рандомизации пациентов в исследовании.

В международных рецензируемых журналах сообщения о рандомизации приводятся в 90% статей о клинических исследованиях, однако только в 30% из них описан конкретный метод рандомизации. В настоящее время упоминание понятия «рандомизация», особенно в отечественных работах, стало признаком «хорошего» тона. Однако используемые методы часто таковыми не являются, и обеспечить однородность сравниваемых групп не могут. Иногда разница по количеству пациентов в группах сравнения указывает, что рандомизация вообще не проводилась. Нельзя отнести к методам рандомизации и «распределение пациентов по группам случайным образом». Использование некачественных методов рандомизации, явные огрехи в проведении или ее отсутствие делают бесполезным и бессмысленным дальнейшее изучение публикации, так как полученные выводы будут бездоказательны. Отсутствие качественной информации по интересующей проблеме лучше, чем использование некачественной в принятии решения. К сожалению, в реальной практике некачественные преобладают над качественными исследованиями.

Основные критерии оценки эффективности лечения. Очень важно, чтобы в публикации были использованы общепринятые «жесткие» и «суррогатные» конечные точки для конкретного заболевания. Нельзя согласиться с мнением В.В. Власова «К сожалению, подмена "конечных" результатов (истинных критериев оценки - клинических исходов) "промежуточными" (косвенными критериями оценки вроде снижения уровня глюкозы или холестерина в крови, артериального давления) весьма распространена». Сегодня для каждой нозологии существуют строго определенные суррогатные конечные точки, влияющие на прогноз заболевания. В ряде исследований достижение «жестких» конечных точек невозможно в принципе, поэтому оценка эффективности вмешательства по его влиянию на суррогатные конечные точки вполне допустима. Другое дело, что они должны быть выбраны корректно: например, для артериальной гипертензии, это уровень АД, а не состояние перекисного окисления липидов. Вообще работа над исследованием очередного изофермента, как правило, не имеет клинического значения по двум причинам: во-первых, кроме авторов их больше никто не определяет, во-вторых, связь с конечными «жесткими» точками практически никогда не доказана.

Значимость результатов исследования и их статистическая достоверность. Только то, что происходит с высокой вероятностью, статистически достоверно, причем вероятность необходимо задать до начала исследования. Клинически значимо то, что можно применить у широкого круга пациентов. По своей эффективности он достоверно превосходит, а по безопасности не уступает уже существующим альтернативным методам лечения и диагностики.

Большой размер выборки (число пациентов) в крупных РКИ позволяет статистически достоверно выявить даже небольшие эффекты от применения изучаемых лекарственных препаратов. Малый размер выборки, характерный для большинства публикаций, не позволяет этого сделать, поэтому малая выраженность эффекта в них означает, что лишь у малой части пациентов (1-2%) будет получен положительный эффект от вмешательства. Оценка безопасности вмешательства у небольшого числа пациентов считается неэтичной. Нельзя принимать решения, основываясь на «выраженной тенденции», они могут быть предметом дальнейшего научного исследования, но не основой для принятия клинических решений. Кроме этого, данные корреляционного и регрессионного анализов не могут быть положены в основу клинически значимых выводов, так как отражают направлен-

ность и выраженность связи показателей, а не изменение в результате вмешательства.

В последнее время появились определенные проблемы и с крупномасштабными исследованиями. Количество их участников иногда настолько велико, что даже незначительное отклонение признака в результате вмешательства может стать статистически достоверным. Например, в исследовании ALLHAT участвовали 33357 пациентов, из которых 15255 получали терапию хлораталидоном, а оставшиеся принимали амлодипин или лизиноприл. К окончанию исследования в группе на хлорталидоне было выявлено повышение глюкозы на 2,8 мг/дл (2,2%), а в группе амлодипина ее снижение на 1,8 мг/дл (1,3%). Эти изменения, которым в условиях реальной клинической практики могли и не придать никого значения, оказались статистически достоверными.

Отсутствие достоверных различий в эффективности сравниваемых методов исследования наиболее часто связано с малым числом пациентов в выборке. Недостаточная по размерам выборка делает отрицательный результат недостаточным для негативной оценки лечения, а в случае получения положительного эффекта вмешательства не позволяет с уверенностью рекомендовать его для широкой клинической практики.

Помимо оценки эффективности вмешательства по отношению к «жестким» и «суррогатным» конечным точкам важно знать о его влиянии на качество жизни (например, для пациента с болевым синдромом изменение этого показателя важнее, чем влияние на риск декомпенсации хронической сердечной недостаточности при применении НСПВС).

Доступность метода в условиях реальной клинической практики.

Врач должен решить, насколько сопоставима группа больных, включенных в исследование, с теми пациентами, к которым он собирается его применить (демографические характеристики, тяжесть и длительность заболевания, сопутствующая патология, пропорция мужчин и женщин, существующие противопоказания к диагностическим и/или терапевтическим мероприятиям, и т.д.).

Представленные выше сведения в основном касались исследований по оценке эффективности новых методов лечения. Публикации по проблемам диагностики и фундаментальным проблемам этиологии и патогенеза заболеваний имеют ряд отличий как по своей сути, так и по атрибутивным признакам, позволяющим считать их информативными с позиции доказательной медицины.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ

Диагностические процедуры могут быть использованы с разной целью:

Как обязательный стандарт обследования (например, измерение АД, определение веса, анализ крови и мочи и т.д.) проводят всем лицам, оказавшимся в медицинском учреждении в связи с любым заболеванием для исключения сопутствующей патологии (case finding);

В качестве скрининга для выявления больных в здоровой популяции (например, тест на фенилкетонурию в родильном доме или измерение АД для выявления лиц с артериальной гипертензией);

Для постановки и уточнения диагноза (например, ЭКГ и эзофагогастроэндоскопия при наличии болей в левой половине грудной клетки);

Для динамического контроля за эффективностью лечения (например, суточное мониторирование АД во время антигипертензивной терапии).

В этой связи необходимо наличие в статье четкой информации о цели предпринятого диагностического вмешательства.

Для оценки достоверности информации о преимуществах предлагаемого диагностического вмешательства необходимо ответить на ряд вопросов:

Проводилось ли сравнение предлагаемого метода с существующим «золотым стандартом» для конкретной патологии (например, ЭхоКГ с ЭКГ при ИБС, скорости измерения пульсовой волны с ультразвуковым определением толщины комплекса интима-медиа);

Является ли выбранный метод сравнения действительно «золотым стандартом»;

Проводилось ли сравнение диагностических вмешательств с использование слепого метода;

Приведены ли границы возможного применения диагностического метода (например, первые часы инфаркта миокарда для тропонинов, уровень гликированного гемоглобина и т.д.);

Достаточно ли широко представлена сопутствующая патология, влияющая на эффективность диагностического вмешательства;

Насколько воспроизводим диагностический метод, и является ли он «оператор» зависимым (например, морфометрия при ЭхоКГ).

Врачи переоценивают воспроизводимость результатов исследований, связанных с оценкой изображения (ультразвуковых, рентгенологических, радиоизотопных, электрокардиографических и эндоскопических);

На основании каких тестов разграничивалась норма и патология.

Понятие нормы и точки разделения должны быть четко сформулированы. Точкой разделения называют величину физиологического показателя, которая служит границей, разделяющей лиц на здоровых и больных. Так, за нормальный уровень АД могут быть приняты значения 140/90 и 130/80 мм рт.ст. Естественно, что в зависимости от этого могут быть получены существенные различия, например по частоте гипертрофии левого желудочка с использованием любой оценочной диагностической методики. Точка разделения (х2) позволяет оценить чувствительность, специфичность и прогностическую ценность диагностического вмешательства. Повышение значений точки разделения снижает чувствительность, но повышает специфичность и прогностическую ценность положительного диагностического вмешательства. Соответственно при уменьшении значения точки разделения влево (х1) повышаются чувствительность и прогностическая ценность отрицательного результата, но снижаются специфичность и прогностическая ценность положительного результата диагностического теста. Для описания изменений результатов исследования в зависимости от выбора точки разделения используют называемый ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic analysis), которая позволяет оценить риск ложноположительных результатов.

При анализе публикаций по диагностическим вмешательствам необходимо оценить:

Насколько убедительно доказано, что использование нового диагностического теста в сочетании с другими стандартными для данной патологии тестами повышает эффективность диагностики. Неэффективное диагностическое вмешательство не повысит и результативность диагностики при его добавлении к существующей «батарее диагностических тестов». Критерием полезности диагностического теста является возможность с его помощью положительно повлиять на исход заболевания (например, за счет более раннего или более надежного выявления патологии);

Возможно ли применение нового диагностического вмешательства в условиях реальной повседневной клинической практики;

Каков риск от нового диагностического вмешательства (даже рутинное диагностическое вмешательство имеет свой риск осложнений, например велоэргометрия, и тем более коронарография при ИБС);

Какова стоимость нового диагностического вмешательства при сравнении с уже существующими, и особенно с «золотым стандартом» (например, стоимость ЭКГ и ЭхоКГ для определения гипертрофии левого желудочка существенно различаются, но последний метод гораздо точнее);

Насколько детально описаны процедура проведения диагностического вмешательства (подготовка пациента, техника проведения диагностического вмешательства, способы хранения полученной информации).

ПУБЛИКАЦИИ О ТЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Наиболее сложными для анализа являются публикации, касающиеся течения заболевания, поскольку они требуют от врача знаний в области неинфекционной эпидемиологии.

Важными вопросами, на которые должен ответить врач, анализируя качество представленной информации, являются:

Какой принцип был положен в формирование исследуемой группы пациентов (скорая помощь; стационар общего или специализированного профиля, поликлиника);

Есть ли четкие диагностические критерии для отнесения пациентов к исследуемой группе? Например, в медицинской литературе нет четкого определения понятия вегетососудистой дистонии. Таким образом, в исследуемую группу могут попасть совершенно разные пациенты;

Четко ли сформулированы ли критерии исхода заболевания и соответствуют ли они принятым в настоящее время. Только документированный смертельный исход является очевидным, хотя и здесь на причину смерти может оказывать серьезное влияние место, где она констатирована (дома или в стационаре, проводилось вскрытие или нет). Для всех остальных случаев должны быть разработаны четкие критерии, желательно, чтобы конечные точки оценивал независимый комитет экспертов («streaming committee»);

Каким образом было организовано проспективное наблюдение за течением заболевания (обращаемость к врачу, госпитализации, смерть).

Полнота отслеживания является ключевым моментом качественного исследования по течению заболевания. Если в ходе наблюдение выбывает более 10% больных, то результаты такого исследования считаются сомнительными. При выбытии более 20% пациентов результаты исследования вообще не представляют никакой научной ценности, так как в группах с высоким риском развития осложнений и смертностью их просто не удастся отследить. Специальному независимому комитету необходимо анализировать причины выбытия каждого пациента:

Кто и как (вслепую или нет) оценивал исход заболевания;

Учтено ли влияние сопутствующей патологии на конечные точки. Если нет, то имеющиеся результаты существенно искажаются клинико-демографическими особенностями исследуемой группы;

Как и с какой точностью рассчитывалась прогностическая значимость симптомов и событий. Вероятность развития изучаемых событий (смертность, выживаемость, развитие осложнений) является основным результатом. Она может быть представлена в виде вероятности или частоты в долях от единицы (0,35), в процентах (35%), промилле (35?), отношения шансов (3,5:6,5). Обязательно указывают доверительный интервал, который позволит корректно экстраполировать полученные результаты на реальный контингент пациентов. При этом практически всегда необходима стандартизация полученных данных по полу, возрасту и другим клинико-демографическим показателям;

Влияют ли полученные результаты о течении заболевания на выбор диагностического и лечебного вмешательства;

Соответствует ли характеристика участников исследования тому контингенту пациентов, с которым врач сталкивается в условиях реальной клинической практики.

Приведенные выше критерии оценки исследований о течении заболеваний применимы только к проспективным наблюдениям. Ретроспективные наблюдения практически никогда не выдерживают критики с позиции неинфекционной эпидемиологии и доказательной медицины. Именно по этой причине результаты подобных исследований (особенно отечественные), выполненные в 70-80-х годах прошлого столетия, не представляют никакой ценности.

МЕДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ИЗУЧЕНИЮ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗУ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Такие исследования относятся к области фундаментальных медицинских знаний. В их основе лежит анализ причинно-следственных связей и большинство ошибок в них связано с игнорированием известного принципа «появление чего-либо после события не означает, что это произошло вследствие этого события». Классическим примером причинно-следственных связей является выявление дозазависимых эффектов. Любая доказательная связь должна быть понятной и объяснимой с позиций эпидемиологии и общемедицинских знаний.

В отличие от экспериментальных исследований, клинические имеют единственную возможность получения данных об этиологии и патогенезе заболеваний через проведение эпидемиологических (проспективных и «случай-контроль») исследований. Ключевую роль при их интерпретации и оценке достоверности результатов имеет систематическая ошибка вследствие недоучета смещения отбора пациентов. Преднамеренное исключение определенной группы пациентов может привести к совершенно необъяснимым с точки зрения логики результатам. Если подобное происходит, необходимо еще раз проанализировать клинико-демографические особенности исследуемой популяции.

Среди эпидемиологических исследований наиболее надежными, свободными от многих возможных ошибок являются проспективные исследования. Вместе с тем они чрезвычайно дороги и редко проводятся. Значительно чаще генез заболеваний изучают в исследованиях типа «случай-контроль» (ИСК). В таблице приведены основные требования, предъявляемые к исследованиям этиологии и патогенеза заболеваний. Основные стандарты проведения подобных исследований хорошо известны (Horwitz R.I., Feinstein A.R. Methodologic standards and contradicting results in case-control research. Am J Med 1979;

. заранее определенный метод отбора обследуемых определяется до начала исследования с четким указанием критериев включения и исключения пациентов из исследования;

. четко определенный изучаемый причинный фактор развития заболевания и метод его выявления;

. неискаженный сбор данных. Лица, собирающие информацию о пациентах, не должны знать, с какой целью ведется сбор. Классическим

примером последствий целенаправленного сбора информации является увеличение числа пациентов с кашлем при приеме ингибиторов АПФ почти в 5 раз по сравнению с группой пациентов, которые самостоятельно сообщали о его возникновении;

. отсутствие различий при сборе анамнеза в группах сравнения. Необходимо использовать формализованные и при необходимости валидизированные опросники. Если используется переводной опросник, необходимо подтверждение точности перевода его обратным переводом;

. отсутствие излишних ограничений при формировании групп сравнения;

. отсутствие различий в диагностическом обследовании групп сравнения. Контрольная группа гарантировано не должна иметь изучаемой патологии. Следовательно, должен быть разработан набор высокоинформативных диагностических тестов для каждой патологии;

. отсутствие различий по частоте и характеру обследования на догоспитальном этапе ведения групп сравнения;

. отсутствие различий в демографических характеристиках групп сравнения;

. отсутствие различий в других факторах риска, кроме изучаемого, в группах сравнения.

В идеале для решения поставленных задач необходимо проведение проспективного исследования. Однако на это потребуются годы и десятилетия, тем более если речь идет о редкой патологии. Так, если болезнь развивается за 10 лет у 2 из 1000, то для выявления 10 случаев надо отследить как минимум 5000 человек на протяжении 10 лет. В таких случаях используют исследования, организованные по принципу «случай-контроль» (ИСК). В них сравнивают частоту какого-либо фактора (например, ожирения) у больных с интересующей патологией и другими заболеваниями. Для уточнения роли факторов риска могут сравниваться популяции в различных регионах с разной выраженностью присутствия этого фактора. Наименее надежными источниками для выявления причинно-следственных отношений являются исследования отдельных случаев заболевания или описание групп больных.

При выявлении недостатков в публикации необходимо попытаться понять, что послужило их причиной: незнание основ планирования исследования и математической статистики, заведомо неправильная интерпретация данных, увлеченность автора («если факты мешают теории, то их можно отбросить») или интерес спонсора исследования.

Типичными ошибками при проведении исследований являются:

Отсутствие «опытной» (с анализируемым вмешательством) и «контрольной» (получающая плацебо или «традиционное», «стандартное» лечение). При отсутствии контрольной группы статья бесполезна (иногда даже вредна) и ее читать не следует. В настоящее время можно говорить о следующей закономерности: применяя такие средства, как гомеопатия, иглорефлексотерапия, липосакция, биологически активные добавки, авторы получают впечатляющие результаты, однако качество исследования при этом низкое;

Отсутствие критериев исключения не дает полноценной возможности сравнить однородность опытной и контрольной групп;

Не приведены количество и причины выбытия пациентов в ходе исследования. Статьи с выбытием более 20% пациентов можно не читать;

Отсутствие «ослепления» исследования;

Отсутствие деталей статического анализа. Приведение только общепринятых показателей (средняя, среднеквадратичное отклонение, проценты, дельта) бывает недостаточным, особенно при малочисленных группах. Оценить достаточность числа больных для отрицательного результата исследования можно с помощью специальных таблиц. В ячейке, соответствующей частоте событий в группе лечения и в контрольной группе, представлено число больных в каждой группе, необходимое для выявления снижения частоты на 5%, 10%, 25%, 50% и т.д. Если в рассматриваемом материале число больных меньше, значит эффект мог быть не обнаружен только из-за малого числа пациентов;

Недоучет сопутствующих факторов (confounding factors), например пола, возраста, курения, употребления алкоголя и т.д. Хорошо известно, что эффективность одних β-адреблокаторов, например атенолола, снижается у курильщиков, а других (бисопролол) - нет. Статистический анализ должен быть скорректирован с учетом таких факторов, потенциально влияющих на оцениваемый параметр. Эта процедура называется стандартизацией по одному или нескольким показателям.

При окончательном принятии решения о возможности использования опубликованных данных врач должен сопоставить, насколько выводы исследования соответствуют существующим представлениям. Выбор в пользу нового метода или подхода в лечении и диагности-

ке должен базироваться не на желании врача удовлетворить свой профессиональный интерес (в данном случае за счет здоровья пациента), а на стройной и бесспорной системе доказательств его преимущества и безопасности.

Критический подход к научным данным является основой силы прогресса в любой сфере знаний, в том числе и медицине.

Литература

1. How to Read Clinical Journals: 1. Why to Read them and How to start

Reading them Critically. Can Med Ass J 1981; 124:555-558.

2. Currie B.F. Continuing education from medical periodicals. J Med Educ

3. Statistical Methods in Cancer Research: Part 2. The design and analysis of cohort studies. IARC Sci Publ. N.82. Lyon:WHO, IARC,1987: 1-406.

4. Bailar J.C., Louis T.A., Lavori P.W., Polansky M. A classification for

biomedical research reports. N Engl J Med 1984; 311: 23: 1482-1487.

5. Brown G.W., Baca G.M. A classicification of original articles. Am J Dis Child 1986; 140: 641-645.

6. How to Read Clinical Journals: 2.To Learn about a Diagnostic Tesr. Can Med Ass J 1981;124:703-710.

7. Der Simonian R., Charette L.J., McPeck B., Mosteller F. Reporting on methods of clinical trials. N Engl J Med 1982; 306: 1332-7.

8. Detsky A.S., Sackett D.L. When was a «negative» clinical trial big enough? How many patients you needed depends on what you found. Arch Int

Med 1985; 145: 709-12.

9. CONSORT Group. Improving the quality of reporting of randomised

controlled trials: the CONSORT statement. JAMA 1996; 276: 637-9.

10. Feinstein A.R. Meta-analysis: Statistical alchemy for the 21st century. J

Clin Epidemiol 1995; 48: 71-9.

11. User"s guides to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid? JAMA 1993; 270: 2598-601.

12. Guyatt G.H., Sackett D.L., Cook D.J. User"s guides to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patients. JAMA 1994; 271: 59-63.

13. Rosenbaum P.R. Discussing hidden bias in observational studies. Ann

Int Med 1991; 115: 901-5.

14. Schultz K.F., Chalmers I., Altman D.G., Grimes D.A., Dore C.J. The methodologic quality of randomisation as assessed from reports of trials in specialist and general medical journals. Online J Clin Trails, 1995 (doc N 197).

Проблемы здоровья и экологии

диобиологии, проф. Е. Б. Бурлаковой. Эти данные формируют новые представления о биологической эффективности хронического воздействия излучений на человека и однозначно свидетельствуют о неправомочности экстраполяции эффектов больших доз ионизирующей радиации на область малых доз.

Развитие новых концепций важно для формирования взвешенных планов развития атомной энергетики и справедливой социальной политики по отношению к ликвидаторам Чернобыльской катастрофы и жителям загрязненных радионуклидами районов.

При оценке действия излучений на здоровье человека следует иметь в виду, что ионизирующая радиация - космогенный фактор среды обитания. Хорошо известно, что природный радиационный фон необходим для, роста, развития и существования разнообразных живых существ, в том числе млекопитающих. Понимание радиобиологических закономерностей связано с проникновением в суть феномена жизни, связи живого и космоса. Есть немало загадок в эффектах ионизирующей радиации, в том числе положительное или отрицательное воздействие облученных биологических объектов на необлученные. Представляет безусловный интерес мысль, высказанная А. М. Кузиным в его последней записке к сотрудникам: «Жизнь, живое тело - это метаболизирующая система структур на молекулярном уровне, составляющих единое целое благодаря информации, непрерывно доставляемой вторичным, биогенным излучением, возникающим под влиянием атомной радиации природного радиоактивного фона космического и земного происхождения».

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Кудряшов, Ю. Б. Радиационная биофизика. Ионизирующие излучения / Ю. Б. Кудряшов.- М.: изд. Моск. ун-та, 2004. - 580 с.

2. Ярмоненко, С. П. Радиобиология человека и животных / С. П. Ярмоленко, А. А. Вайнсон. - М.: Высш. шк., 2004. - 550 с.

3. Mothersill, C. Low-dose radiation effects: Experimental hematology and the changing paradigm / C. Mothersill, C. Seymour // Experimental Hematology. - 2003. - № 31. - С. 437-445.

4. Ли, Д.Е. Действие радиации на живые клетки / Д. Е. Ли. - М.: Госатомиздат, 1966. - 288 с.

5. Тимофеев-Ресовский, Н. В. Применение принципа попадания в радиобиологии / Н. В. Тимофеев-Ресовский, В. И. Иванов, В. И. Корогодин. - М.: Атомиздат, 1968. - 228 с.

6. Гончаренко, Е. Н. Химическая защита от лучевого поражения / Е. Н. Гончаренко. - М.: изд. Моск. ун-та, 1985. - 248 с.

7. Национальный доклад «20 лет после Чернобыльской катастрофы: последствия в Республике Беларусь и их преодоление» / Комитет по проблемам последствий катастрофы на Чернобыльской АЭС при Совете Министров Республики Беларусь; под ред. В. Е. Шевчука, В. Л. Гуравского. - 2006. - 112 с.

8. Vozianov, A. Health erects of Chornobyl accident, Eds / А Vozianov, V. Bebeshko, D. Bayka. - Kyiv.: «DIA», 2003. - 508 с.

9. Кузин, А. М. Структурно-метаболическая гипотеза в радиобиологии / А. М. Кузин. - М.: Наука, 1970. - 170 с.

10. Кузин, А. М. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии / А. М. Кузин. - М.: Наука, 1986. - 20 с.

11. Князева, Е. Н. Основания синергетики / Е. Н. Князева, С. П. Курдимов. - СПб.: Изд-во Алетейя, 2002. - 31 с.

12. Степанова, С. И. Биоритмологические аспекты проблемы адаптации / С. И. Степанова. - М.: Наука,1986. - 244 с.

13. Немонотонность метаболического ответа клеток и тканей млекопитающих на воздействие ионизирующей радиации / И. К. Коломийцев [и др.] // Биофизика. - 2002. - Т. 47, Вып. 6. - С. 1106-1115.

14. Kolomiytseva, I. K. Nonmonotonous changes in metabolic parameters of tissues and cells under action ionizing radiation on animals / I. K. Kolomiytseva, Т. Р. Markevich, L. N. Potekhina // J. Biol. Physics. - 1999. - № 25. - С. 325-338.

15. Бурлакова, Е. Б. Новые аспекты закономерностей действия низкоинтенсивного облучения в малых дозах/ Е. Б. Бурлакова, А. Н. Голощапов, Г. П. Жижина, А. А. Конрадов // Радиац. биология. Радиоэкология. - 1999. - Т. 39. - С. 26-34.

Поступила 18.04.2008

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДАННЫХ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (обзор литературы)

А. Л. Калинин1, А. А. Литвин2, Н. М. Тризна1

1Гомельский государственный медицинский университет 2Гомельская областная клиническая больница

Приведен краткий обзор принципов доказательной медицины и мета-анализа. Важным аспектом доказательной медицины является определение степени достоверности информации.

Количественное объединение данных различных клинических исследований с помощью мета-анализа позволяет получить результаты, которые невозможно получить из отдельных клинических исследований. Чтение и изучение систематических обзоров и результатов мета-анализа позволяет более эффективно ориентироваться в большом количестве публикуемых статей.

Ключевые слова: доказательная медицина, мета-анализ.

Проблемы здоровья и экологии

USE OF DATA OF EVIDENCE BASED MEDICINE IN CLINICAL PRACTICE

(literature review)

A. L. Kalinin1, A. A. Litvin2, N. M. Trizna1

1Gomel State Medical University 2Gomel Regional Clinical Hospital

The purpose of article is the review of principles of evidence based medicine and the meta-analysis. A prominent aspect of evidence based medicine is definition of degree of reliability of the information.

Quantitative association of the given various clinical researches by means of the meta-analysis allows to receive results which cannot be received from separate clinical researches. Reading and studying of systematic reviews and results of the meta-analysis allows to be guided more effectively in a considerable quantity of published articles.

Key words: evidence based medicine, meta-analysis.

Ни один практический врач не обладает достаточным опытом, позволяющим свободно ориентироваться во всем многообразии клинических ситуаций. Можно полагаться на мнения экспертов, авторитетные руководства и справочники, однако это не всегда надежно из-за так называемого эффекта запаздывания: перспективные медицинские методы внедряются в практику спустя значительное время после получения доказательств их эффективности . С другой стороны, информация в учебниках, руководствах и справочниках зачастую устаревает еще до их публикации, а возраст проводящего лечение опытного врача отрицательно коррелирует с эффективностью лечения .

Время полужизни литературы отражает интенсивность прогресса. Для медицинской литературы этот период равен 3,5 лет . Только 1015% информации, публикуемой сегодня в медицинской печати, в дальнейшем будут иметь научную ценность. Ведь если предположить, что хотя бы 1% из публикуемых ежегодно 4 миллионов статей имеют какое-то отношение к лечебной практике врача, ему пришлось бы прочитывать каждый день около 100 статей. Известно, что только 10-20% всех медицинских вмешательств, использующихся в настоящее время, были основаны на надежных научных доказательствах .

Возникает вопрос: почему хорошие доказательные данные врачи не применяют на практике? Оказывается, что 75% врачей не понимают статистики, 70% не умеет критически оценивать опубликованные статьи и исследования . В настоящее время, чтобы практиковать доказательными данными, врач должен обладать знаниями, необходимыми для оценки достоверности результатов клинических испытаний, иметь оперативный доступ к различным источникам информации (прежде всего международным журналам), иметь доступ к электронным базам данных (Medline), владеть английским языком .

Целью этой статьи является краткий обзор принципов доказательной медицины и ее составляющей - мета-анализа, позволяющего более быстро ориентироваться в потоке медицинской информации.

Термин «Evidence Based Medicine» впервые был предложен в 1990 г. группой канадских ученых из Университета Мак Мастера в Торонто. Термин быстро прижился в англоязычной научной литературе, однако тогда еще не существовало четкого его определения. В настоящее время наиболее распространенным является следующее определение: «Доказательная медицина (evidence based medicine) - это раздел медицины, основанный на доказательствах, предполагающий поиск, сравнение, обобщение и широкое распространение полученных доказательств для использования в интересах больных» .

На сегодняшний день доказательная медицина (ДМ) - это новый подход, направление или технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации научной информации. Доказательная медицина предусматривает добросовестное, объяснимое и основанное на здравом смысле использование наилучших современных достижений для лечения каждого пациента . Основная цель внедрения принципов доказательной медицины в практику здравоохранения - оптимизация качества оказания медицинской помощи с точки зрения безопасности, эффективности, стоимости и других значимых факторов.

Важным аспектом доказательной медицины является определение степени достоверности информации: результатов исследований, которые берут за основу при составлении систематических обзоров. Центр доказательной медицины в Оксфорде разработал следующие определения степени достоверности представляемой информации :

A. Высокая достоверность - информация основана на результатах нескольких независимых клинических испытаний (КИ) с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах.

Проблемы здоровья и экологии

B. Умеренная достоверность - информация основана на результатах, по меньшей мере, нескольких независимых, близких по целям КИ.

C. Ограниченная достоверность - информация основана на результатах одного КИ.

D. Строгие научные доказательства отсутствуют (КИ не проводились) - некое утверждение основано на мнении экспертов.

Согласно современным оценкам, достоверность доказательств из разных источников не одинакова и убывает в следующем порядке :

1) рандомизированное контролируемое КИ;

2) нерандомизированное КИ с одновременным контролем;

3) нерандомизированное КИ с историческим контролем;

4) когортное исследование;

5) исследование типа «случай - контроль»;

6) перекрестное КИ;

7) результаты наблюдений;

8) описание отдельных случаев.

Тремя «китами» достоверности в клинической медицине являются: случайная слепая выборка испытуемых в группы сравнения (слепая рандомизация); достаточная величина выборки; слепой контроль (в идеале - тройной). Нужно специально подчеркнуть, что неправильный, но повсеместно употребляемый термин «статистическая достоверность» с его пресловутым р <... не имеет к вышеизложенному определению достоверности никакого отношения . Достоверные исследования свободны от так называемых систематических ошибок (возникающих от неправильной организации исследования), тогда как статистика (р <...) позволяет учесть лишь случайные ошибки .

В клинической медицине «золотым стандартом» процедуры проверки эффективности вмешательств и процедур стали рандомизированные контролируемые испытания (РКИ). Процесс «ослепления» участников испытания призван устранить систематическую ошибку субъективной оценки результата, ибо человеку свойственно видеть то, что он хочет, и не видеть того, чего он видеть не желает. Рандомизация должна решать проблему разнообразия испытуемых, обеспечивая генетическую полноту «абстрактного представителя генеральной совокупности», на которого потом можно переносить полученный результат. Специально проведенные исследования показали, что отсутствие рандомизации или ее неверное проведение приводят к переоценке эффекта до 150%, либо к его недооценке на 90% .

Чрезвычайно важно подчеркнуть, что технология РКИ позволяет получить четыре варианта ответов о действии вмешательства вообще без

знания его механизма. Оно позволяет обоснованно с позиций доказательной медицины утверждать, что вмешательство 1) действенно; 2) бесполезно; 3) вредно; или, в худшем случае, что 4) на сегодняшний день ничего об эффективности данного вида вмешательства сказать нельзя. Последнее происходит тогда, когда интересующее нас вмешательство, в силу малочисленности участников эксперимента, не позволило получить в РКИ статистически значимый результат .

Таким образом, ДМ отвечает на уже упомянутые вопросы: действует (вредно или полезно) / не действует (бесполезно) / неизвестно; но не отвечает на вопросы «каким образом и почему действует». На них может ответить только фундаментальное исследование. Иными словами, ДМ для своих целей может обойтись без фундаментальных исследований, тогда как фундаментальные исследования для внедрения своих результатов в повседневную медицинскую практику не могут обойтись без процедуры проверки эффекта по стандартам ДМ.

Для оптимизации анализа доказательной информации используют такие специальные методы работы с информацией, как систематический обзор и мета-анализ . Мета-анализ (metaanalysis) - применение статистических методов при создании систематического обзора в целях обобщения результатов, включенных в обзор исследований. Систематические обзоры иногда называют мета-анализом, если этот метод применялся в обзоре . Мета-анализ проводят для того, чтобы обобщить имеющуюся информацию и распространить ее в понятном для читателей виде. Он включает определение основной цели анализа, выбор способов оценки результатов, систематизированный поиск информации, обобщение количественной информации, анализ ее с помощью статистических методов, интерпретацию результатов .

Существует несколько разновидностей мета-анализа . Кумулятивный мета-анализ позволяет построить кумулятивную кривую накопления оценок при появлении новых данных. Проспективный мета-анализ - попытка разработки метаанализа планируемых испытаний. Такой подход может оказаться приемлемым в областях медицины, где уже существует сложившаяся сеть обмена информацией и совместных программ, например, разработанная ВОЗ электронная информационная система мониторинга качества стоматологической помощи населению «Oratel». На практике вместо проспективного мета-анализа часто применяют проспективно-ретроспективный мета-анализ, объединяя новые результаты с ранее опубликованными. Мета-анализ индивидуальных данных основан на изучении результатов лечения отдельных больных,

Проблемы здоровья и экологии

для его проведения необходимо сотрудничество многих исследователей и жесткое соблюдение протокола. В ближайшем будущем мета-анализ индивидуальных данных, вероятнее всего, будет ограничиваться изучением основных заболеваний, лечение которых требует крупномасштабных централизованных капиталовложений .

Главным требованием к информативному мета-анализу является наличие адекватного систематического обзора, в котором в котором изучаются результаты многочисленных исследований по определенной проблеме по алгоритму:

Выбор критериев для включения оригинальных исследований в мета-анализ;

Оценка гетерогенности (статистической неоднородности) оригинальных исследований;

Собственно мета-анализ (обобщенная оценка величины эффекта);

Анализ чувствительности выводов.

Результаты мета-анализа обычно представляют как график в виде точечных оценок с указанием доверительного интервала и отношения шансов ^dds ratio), суммарного показателя, отражающего выраженность эффекта (рисунок 1). Это позволяет показать вклад результатов отдельных исследований, степень неоднородности этих результатов и обобщенную оценку величины эффекта. Результаты мета-регрессионного анализа можно представить в виде графика, по оси абсцисс которого отложены значения анализируемого показателя, а по оси ординат - величина лечебного эффекта . Кроме того, следует указать результаты анализа чувствительности по ключевым параметрам (в том числе сравнение результатов применения моделей постоянных и случайных эффектов, если эти результаты не совпадают).

Рисунок 1 - Воронкообразный график, позволяющий выявить систематическую ошибку, связанную с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования

На графике представлены данные метаанализа, посвященного оценке эффективности одного из методов лечения . Относительный риск (ОР) в каждом исследовании сопоставлен с размером выборки (весом исследования). Точки на графике группируются вокруг средневзвешенного значения ОР (показано стрелкой) в виде симметричного треугольника (воронки), внутри которого размещаются данные большинства исследований. В опубликованных материалах небольших исследований эффект лечения оказывается завышенным по сравнению с более крупными исследованиями. Асимметричное распределение точек означает, что некоторые небольшие исследования с отрицательными результатами и значи-

тельной дисперсией не были опубликованы, т. е. возможна систематическая ошибка, связанная с преимущественным опубликованием положительных результатов. График показывает, что небольших (10-100 участников) исследований, в которых ОР превышал 0,8, значительно меньше, чем аналогичных исследований, в которых этот показатель был ниже 0,8, а данные средних и крупных исследований расположены практически симметрично. Таким образом, некоторые небольшие исследования с отрицательными результатами, вероятно, не были опубликованы. Кроме того, график позволяет легко выявить исследования, результаты которых существенно отличаются от общей тенденции .

Проблемы здоровья и экологии

В большинстве случаев при проведении мета-анализа используют обобщенные данные о сравниваемых группах больных в том виде, в каком они приводятся в статьях. Но иногда исследователи стремятся более детально оценить исходы и факторы риска у отдельных больных. Эти данные могут быть полезны при анализе

выживаемости и многофакторном анализе. Мета-анализ данных о конкретных больных стоит дороже и требует больше времени, чем мета-анализ групповых данных; для его проведения необходимо сотрудничество многих исследователей и жесткое соблюдение протокола (рисунок 2).

А. Графическое представление результатов стандартного мета-анализа. Относительный риск прогрессирования в каждом исследовании и его обобщенная оценка представлены в виде точек, а доверительные интервалы (ДИ; обычно 95% ДИ) изображены горизонтальными линиями. Исследования представлены в соответствии с датой публикации. Относительный риск <1 означает снижение числа исходов в группе лечения по сравнению с группой контроля. Тонкие линии представляют совокупные индивидуальные результаты, нижняя линия - объединенные результаты.

Б. Результаты кумулятивного мета-анализа данных, полученных в тех же исследованиях. Точки и линии обозначают, соответственно, значения относительного риска и 95% ДИ обобщенных данных после включения в анализ каждого дополнительного исследования. Если доверительный интервал пересекает линию OR = 1, то наблюдаемый эффект статистически недостоверен при выбранном уровне значимости 0,05 (95%). Если нет существенной неоднородности данных, при добавлении последующего исследования ДИ сужается.

N - число больных в исследовании; N - суммарное число больных.

Рисунок 2 - Результаты стандартного и кумулятивного мета-анализа данных, полученных в одних и тех же исследованиях

В большинстве сводных таблиц мета-анализа обобщенные данные по всем испытаниям приводятся в виде ромба (нижняя горизонтальная линия с точкой). Расположение ромба по отношению к вертикальной линии отсутствия эффекта является основным в понимании эффективности испытаний. Если ромб перекрывает линию отсутствия эффекта, можно сказать, что между двумя видами лечения нет разницы в воздействии на частоту первичного исхода.

Важным понятием для правильной трактовки результатов мета-анализа является определение гомогенности испытаний. На языке мета-анализа гомогенность означает, что результаты каждого отдельного испытания сочетаются с результатами других. Гомогенность можно

оценить одним взглядом по расположению горизонтальных линий (рисунок 2). Если горизонтальные линии перекрывают друг друга можно сказать, что эти исследования гомогенны.

Для оценки гетерогенности испытаний используется числовое значение критерия %2 (в большинстве форматов мета-анализа обозначается как «Chi-squared for homogeneity»). Статистика %2 для гетерогенности групп объясняется следующим практическим правилом: критерий х2 в среднем имеет значение, равное числу степеней свободы (число испытаний в мета-анализе минус один). Поэтому значение X2, равное 9,0, для набора из 10 испытаний показывает отсутствие доказательств статистической гетерогенности .

Проблемы здоровья и экологии

При существенной гетерогенности результатов исследований целесообразно использовать регрессионный мета-анализ, который позволяет учитывать несколько характеристик, влияющих на результаты изучаемых исследований. Например, детальная оценка исходов и факторов риска у отдельных больных необходима при анализе выживаемости и многофакторном анализе. Результаты регрессионного мета-анализа представляются в виде коэффициента наклона с указанием доверительного интервала.

Для проведения компьютерного мета-анализа в Интернете представлено программное обеспечение.

Бесплатные программы:

RevMan (Review Manager) находится по адресу: http://www.cc-ims.net/RevMan;

Meta-Analysis version 5.3: http://www.statistics. com/content/freesoft/mno/metaana53.htm/;

EPIMETA: http://ftp.cdc.gov/pub/Software/ epimeta/.

Платные программы:

Comprehensive Meta-Analysis: http://www. meta-analysis.com/;

MetaWin: http://www.metawinsoft.com/;

WEasyma: http://www.weasyma.com/.

Статистические пакеты программ, в которых предоставлена возможность проведения мета-анализа:

SAS: http://www.sas.com/;

STATA: http://www.stata. com/;

SPSS: http://www.spss.com/ .

Таким образом, количественное объединение данных различных клинических исследований с помощью мета-анализа позволяет получить результаты, которые невозможно извлечь из отдельных клинических исследований. Чтение и изучение систематических обзоров и результатов мета-анализа позволяет более быстро ориентироваться в лавине публикуемых статей и с точки зрения доказательной медицины выбирать из них те немногие, которые действительно заслуживают нашего времени и внимания. Вместе с тем необходимо осознавать, что метаанализ - не «палочка-выручалочка», решающая проблему научной доказательности, и не стоит заменять им клинические рассуждения.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Systematic reviews and meta-analysis for the surgeon scientist / S. S.Mahidl // Br. J. Surg. - 2006. - Vol. 93. - P. 1315-1324.

2. A comparison of results of meta-analyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts / E. T.Antman // JAMA. - 1992. - Vol. 268, N 2. - P. 240-248.

3. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t / D. L. Sack-ett // BMJ. - 1996. - Vol. 312. - P. 71-72.

4. Egger, M. Meta-analysis: potentials and promise / M. Egger,

S. G. Davey // BMJ. - 1997. - Vol. 315. - P. 1371-1374.

5. Юрьев, К. Л. Доказательная медицина. Кокрановское сотрудничество / К. Л. Юрьев, К. Н. Логановский // Укр. мед. ча-сопис. - 2000. - № 6. - С. 20-25.

6. The Cochrane database of systematic reviews. - London: BMJ Publishing Group and Update Software, 1995. - 260 p.

7. Davies, H. Что такое мета-анализ? / H. Davies, I. Crombie // Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 1999. - № 8. - C. 10-16.

8. Egger, M. Meta-analysis: principles and procedures / M. Egger, S. G. Davey, A. N. Phillips // BMJ. - 1997. - Vol. 315. - P. 1533-1537.

9. Lewis, S. Forest plots: trying to see the wood and the trees / S. Lewis, M. Clarke // BMJ. - 2001. - Vol. 322. - P. 1479-1480.

10. Bero, L. The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining, and disseminating systematic reviews of the effects of health care / L. Bero, D. Rennie // JAMA. - 1995. - Vol. 274. - P. 1935-1938.

11. Does the inclusion of grey literature influence estimates of intervention effectiveness reported in meta-analyses? / L. Mc. Auley // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 1228-1231.

12. Fleiss, J. L. The statistical basis of meta-analysis / J. L. Fleiss // Stat. Methods Med. Res. - 1993. - Vol. 2. - P. 121-145.

13. Greenland, S. Invited commentary: a critical look at some popular meta-analytic methods / S. Greenland // Am. J. Epidemiol. -

1994. - Vol. 140. - P. 290-296.

14. Guidelines for meta-analyses evaluating diagnostic tests / L. Irwig // Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol. 120. - P. 667-676.

15. Stewart, L. A. Practical methodology of meta-analyses (overviews) using updated individual patient data. Cochrane Working Group / L. A. Stewart, M. J. Clarke // Stat. Med. - 1995. - Vol. 14. - P. 2057-2579.

16. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины / Т. Грин-хальх; пер. с англ. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 240 с.

17. Olkin, I. Statistical and theoretical considerations in meta-analysis / I. Olkin // J. Clin. Epidemiol. - 1995. - Vol. 48. - P. 133-146.

18. Villar, J. Predictive ability of meta-analyses of randomised controlled trials / J. Villar, G. Carroli, J. M. Belizan // Lancet. -

1995. - Vol. 345. - P. 772-776.

19. Deeks, J .J. Systematic reviews in health care: Systematic reviews of evaluations of diagnostic and screening tests / J. J. Deeks // BMJ. - 2001. - Vol. 323. - P.157-162.

Поступила 01.02.2008

УДК 616.12-005.8-0.53.8-08

СТРУКТУРА ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА, ВОЗРАСТНЫЕ И ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И СМЕРТНОСТИ НА ГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ ЛЕЧЕНИЯ

Н. В. Василевич

Гомельский государственный медицинский университет

Прослежена структура, динамика развития острого инфаркта миокарда в зависимости от пола, возраста, сроков поступления в стационар, тяжести повреждения миокарда на госпитальном этапе лечения.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, пол, возраст, летальность.

Д остаточно часто результаты исследований, в которых оценивается эффективность одного и того же лечебного или профилактического вмешательства или диагностического метода при одном и том же заболевании, различаются. В связи с этим возникает необходимость относительной оценки результатов разных исследований и интеграции их результатов с целью получения обобщающего вывода.К одной из самых популярных и быстро развивающихся методик системной интеграции результатов отдельных научных исследований сегодня относится методика мета-анализа.

Мета-анализ – это количественный анализ объединенных результатов эколого-эпидемиологических исследований по оценке воздействия одного и того же фактора окружающей среды. Он предусматривает количественную оценку степени согласованности или расхождения результатов, полученных в разных исследованиях.

Введение

В соответствии с концепцией доказательной медицины научно обоснованными признаются результаты лишь тех клинических исследований, которые проведены на основе принципов клинической эпидемиологии, позволяющих свести к минимуму как систематические ошибки, так и случайные ошибки (с помощью корректного статистического анализа полученных в исследовании данных) .

Международная эпидемиологическая ассоциация характеризует такой род исследования, как методику «объединения результатов различных научных трудов, складывающихся из качественного компонента (например, использование таких заранее определенных критериев включения в анализ, как полнота данных, отсутствие явных недостатков в организации исследования и т.д.) и количественного компонента (статистическая обработка имеющихся данных)» – методика мета-анализа .

Первый в науке мета-анализ был проведен Карлом Пирсоном (Karl Pearson) в 1904 году. Собрав вместе исследования он решил побороть проблему уменьшения мощности исследования в малых выборках. Анализируя результаты этих исследований, он получил, что мета-анализ может помочь получить более точные данные исследований .

Несмотря на то, что мета-анализ сейчас повсеместно применяется в области эпидемиологии и в медицинских исследованиях. Работы, в которых применялся мета-анализ не выходили свет до 1955 года. В 1970-х годов, более сложные аналитические методы были внедрены в учебных исследованиях, работами Гласса, Шмидта и Хантера (Gene V. Glass, Frank L. Schmidt and John E. Hunter .

Оксфордский Словарь Английского языка дает нам понять, что первое применения этого термина произошло в 1976 году Глассом. Основа этого метода была развита такими учеными как: Ражду, Хеджес, Купер, Олкин, Хантер, Коен, Чалмерс и Шмидт (Nambury S. Raju, Larry V. Hedges, Harris Cooper, Ingram Olkin, John E. Hunter, Jacob Cohen, Thomas C. Chalmers, and Frank L. Schmidt) .

Мета-анализ: количественный подход к исследованию

Цель мета-анализа - выявление, изучение и объяснение различий (вследствие наличия статистической неоднородности, или гетерогенности) в результатах исследований .

К несомненным преимуществам мета-анализа относятся возможность увеличения статистической мощности исследования, а, следовательно, точности оценки эффекта анализируемого вмешательства. Это позволяет более точно, чем при анализе каждого отдельно взятого небольшого клинического исследования, определить категории больных, для которых применимы полученные результаты .

Правильно выполненный мета-анализ предполагает проверку научной гипотезы, подробное и четкое изложение применявшихся при мета-анализe статистических методов, достаточно подробное изложение и обсуждение результатов анализа, а также вытекающих из него выводов. Подобный подход обеспечивает уменьшение вероятности случайных и систематических ошибок, позволяет говорить об объективности получаемых результатов .

Подходы к выполнению мета-анализа

Существуют два основных подхода к выполнению мета-анализа.

Первый из них заключается в статистическом повторном анализе отдельных исследований путем сбора первичных данных о включенных в оригинальные исследования наблюдениях. Очевидно, что проведение данной операции далеко не всегда возможно.

Второй (и основной) подход заключается в обобщении опубликованных результатов исследований, посвященных одной проблеме. Такой мета-анализ выполняется обычно в несколько этапов, среди которых важнейшими являются:

· выработка критериев включения оригинальных исследований в мета-анализ

· оценка гетерогенности (статистической неоднородности) результатов оригинальных исследований

· проведение собственно мета-анализа (получение обобщенной оценки величины эффекта)

· анализ чувствительности выводов

Необходимо отметить, что этап определения круга включаемых в мета-анализ исследований часто становится источником систематических ошибок мета-анализа. Качество мета-анализа существенно зависит от качества включенных в него исходных исследований и статей .

К основным проблемам при включении исследований в мета-анализ относятся такие, как различия исследований по критериям включения и исключения, структуре исследования, контролю качества.

Существует также смещение, связанное с преимущественным опубликованием положительных результатов исследования (исследования, в которых получены статистически значимые результаты, чаще публикуются, чем те, в которых такие результаты не получены).

Поскольку мета-анализ основан главным образом на опубликованных данных, следует обращать особое внимание на недостаточную репрезентативность отрицательных результатов в литературе. Включение в мета-анализ неопубликованных результатов также представляет значительную проблему, так как их качество неизвестно в связи с тем, что они не проходили рецензирование .

Основные методы

Выбор метода анализа определяется типом анализируемых данных (бинарные или непрерывные) и типом модели (фиксированных эффектов, случайных эффектов).

Бинарные данные обычно анализируются путем вычисления отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР) или разности рисков в сопоставляемых выборках. Все перечисленные показатели характеризуют эффект вмешательств. Представление бинарных данных в виде ОШ удобно использовать при статистическом анализе, но этот показатель достаточно трудно интерпретировать клинически. Непрерывными данными обычно являются диапазоны значений изучаемых признаков или нестандартизованная разница взвешенных средних в группах сравнения, если исходы оценивались во всех исследованиях одинаковым образом. Если же исходы оценивались по-разному (например, по разным шкалам), то используется стандартизованная разница средних (так называемая величина эффекта) в сравниваемых группах .

Одним из первых этапов мета-анализа является оценка гетерогенности (статистической неоднородности) результатов эффекта вмешательства в разных исследованиях .

Для оценки гетерогенности часто используют критерии χ2 с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех исследованиях и с уровнем значимости 0,1 для повышения статистической мощности (чувствительности) теста .

Источниками гетерогенности результатов разных исследований принято считать дисперсию внутри исследований (обусловленную случайными отклонениями результатов разных исследовании от единого истинного фиксированного значения эффекта), а также дисперсию между исследованиями (обусловленную различиями между изучаемыми выборками по характеристикам больных, заболеваний, вмешательств, приводящими к несколько разным значениям эффекта - случайными эффектами).

Если предполагается, что дисперсия между исследованиями близка к нулю, то каждому из исследований приписывается вес, величина которого обратно пропорциональна дисперсии результата данного исследования.

Дисперсия внутри исследований в свою очередь определяется как

где μ — среднее внутри исследований .При нулевой дисперсии между исследованиями можно использовать модель фиксированных (постоянных) эффектов. В этом случае предполагается, что изучаемое вмешательство во всех исследованиях имеет одну и ту же эффективность, а выявляемые различия между исследованиями обусловлены только дисперсией внутри исследований. В этой модели пользуются методом Мантела-Ханзела.

Метод Мантела-Ханзела

В таблице представлены пропорции пациентов в Нью-Йорке и в Лондоне, которым был поставлен диагноз шизофрения.

— взвешенное среднее отдельных отношений шансов по группам. Критерий хи-квадрат Мантела-Ханзела проверки значимости общей меры связи основан на взвешенном среднем g разностей между пропорциями.

Статистика хи-квадрат Мантела-Ханзела задается выражением

с 1 степенью свободы.

Для того, чтобы статистика имела распределение хи-квадрат с 1 степенью свободы, каждая из четырех сумм ожидаемых частот

должна отличаться не менее чем на 5 как от своего минимума, так и от своего максимума.

Значит, чтобы с уверенностью пользоваться для статистики распределением хи-квадрат с 1 степенью свободы, вовсе не обязательно иметь большие маргинальные частоты. Число наблюдений в таблице может быть даже равно двум, как в случае связанных пар. Единственное, что нужно при этом – достаточно большое число таблиц, чтобы каждая сумма ожидаемых частот была велика.

Другие подходы к выполнению мета-анализа

Модель случайных эффектов предполагает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть разной.

Данная модель учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между разными исследованиями. В этом случае суммируются дисперсии внутри исследований и дисперсия между исследованиями. Целью мета-анализа непрерывных данных обычно является представление точечных и интервальных (95% ДИ) оценок обобщенного эффекта вмешательства .

Существует также ряд других подходов к выполнению мета-анализа: байесовский мета-анализ, кумулятивный мета-анализ, многофакторный мета-анализ, мета-анализ выживаемости.

Байесовский мета-анализ позволяет рассчитать априорные вероятности эффективности вмешательства с учетом косвенных данных. Такой подход особенно эффективен при малом числе анализируемых исследований. Он обеспечивает более точную оценку эффективности вмешательства в модели случайных эффектов за счет объяснения дисперсии между разными исследованиями .

Кумулятивный мета-анализ - частный случай байесовского мета-анализа - пошаговая процедура включения результатов исследований в мета-анализ по одному в соответствии с каким-либо принципом (в хронологической последовательности, по мере убывания методологического качества исследования и т.д.). Он позволяет рассчитывать априорные и апостериорные вероятности в итерационном режиме по мере включения исследований в анализ .

Регрессионный мета-анализ (логистическая регрессия, регрессия взвешенных наименьших квадратов, модель Кокса и др.) используется при существенной гетерогенности результатов исследований. Он позволяет учесть влияние нескольких характеристик исследования (например, размера выборки, дозы препарата, способа его введения, характеристик больных и др.) на результаты испытаний вмешательства. Результаты регрессионного мета-анализа обычно представляют в виде коэффициента наклона с указанием ДИ .

Следует заметить, что мета-анализ может выполняться для обобщения результатов не только контролируемых испытаний медицинских вмешательств, но и когортных исследований (например, исследований факторов риска). Однако при этом следует учитывать высокую вероятность возникновения систематических ошибок .

Особый вид мета-анализа — обобщение оценок информативности диагностических методов , полученных в разных исследованиях. Цель такого мета-анализа - построение характеристической кривой взаимной зависимости чувствительности и специфичности тестов (ROC-кривой) с использованием взвешенной линейной регрессии .

Устойчивость. После получения обобщенной оценки величины эффекта возникает необходимость определить ее устойчивость. Для этого выполняется так называемый анализ чувствительности.

В зависимости от конкретной ситуации его можно проводить на основе нескольких различных методов, например:

· Включение и исключение из мета-анализа исследований, выполненных на низком методологическом уровне

· Изменение параметров данных, отбираемых из каждого анализируемого исследования, например, если в каких-либо исследованиях сообщается о клинических исходах в первые 2 нед. заболевания, а в других исследованиях - о клинических исходах в первые 3-4 нед. заболевания, то допустимо сравнение клинических исходов не только для каждого из этих периодов наблюдения, но и для суммарного периода наблюдения длительностью до 4 нед.

· Исключение из мета-анализа наиболее крупных исследований. Если величина эффекта того или иного анализируемого вмешательства при анализе чувствительности существенно не изменяется, то имеются основания полагать, что выводы первичного мета-анализа достаточно обоснованы.

Для качественной оценки наличия такой систематической ошибки мета-анализа обычно прибегают к построению воронкообразной диаграммы рассеяния результатов отдельных исследований в координатах (величина эффекта, размер выборки). При полном выявлении исследований эта диаграмма должна быть симметричной. Вместе с тем существуют и формальные методы оценки существующей асимметрии .

Результаты мета-анализа обычно представляются графически (точечные и интервальные оценки величин эффектов каждого из включенных в мета-анализ исследований; пример на рис.1) и в виде таблиц с соответствующими статистиками.

Заключение

В настоящее время мета-анализ представляет собой динамическую, многоаспектную систему методов, позволяющую теоретически и методологически убедительным способом объединять в одно целое данные различных научных исследований.

Мета-анализ по сравнению с первичным исследованием, требует относительно мало ресурсов, что позволяет не участвующим в исследованиях врачам, получить клинически доказанную информацию.

Главным условием использования мета-анализа является доступность необходимой информации о статистических критериях, используемых в обозреваемых исследованиях. Без сообщения в публикациях точных значений необходимой информации, перспективы применения мета-анализа будут весьма ограниченными. С увеличением доступности такой информации будет продолжаться реальное расширение мета-аналитических исследований и совершенствование его методологии.

Таким образом, тщательно выполненный мета-анализ может выявить области, требующие дальнейших исследований.

Список использованной литературы :

1. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология.- М.: МедиаСфера, 1998.- 350с.
2. Chalmers TC , Lau J. Meta-analytic stimulus for changes in clinical trials. Stat Methods Med Res. 1993 ; 2: 161 -172.
3. Greenland S . Quantitative methods in the review of epidemiologic literature. Epidemiol Rev. 1987 ; 9: 1 -30.
4. Stephen B. Thacker, MD, MSc. Meta-analysis. A Quantitative Approach to Research Integration. JAMA. 1988;259(11):1685-1689.
5. Peipert JF , Phipps MG. Observational studies. Clin Obstet Gynecol. 1998 ; 41: 235 -244.
6. Petitti D. Meta-Analysis, Decision Analysis, and Cost Effectiveness Analysis. New York, NY: Oxford University Press; 1994.
7. Sipe TA , Curlette WL. A meta-synthesis of factors related to educational chievement. Int J Educ Res. 1997 ; 25: 583 -598.
8. Shapiro S. Meta-analysis/shmeta-analysis. Am J Epidemiol. 1994;140:771-778.
9. Schmidt LM, Gotzsche PC. Of mites and men: reference bias in narrative review articles: a systematic review. J Fam Pract. 2005;54(4):334–338.
10. Lu G, Ades AE. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons. Statist Med 2004;23:3105-24.
11. Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Statist Med 2002;21:2313-24.
12. Hedges LK, Olkin I. Statistical Methods for Meta-Analysis. San Diego, CA: Academic Press; 1986.
13. Berry SM. Understanding and testing for heterogeneity across 2×2 tables: application to meta-analysis. Statist Med 1998;17:2353-69.
14. Higgins JPT, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med. 2002;21(11):1539–5.
15. Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327:557–560.
16. Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst. 1959;22(4):719–748.
17. Cochran WG. The combination of estimates from different experiments. Biometrics. 1954;10(1):101–129.
18. Efron B. Empirical Bayes methods for combining likelihoods. JASA 1996;91:538-50.
19. Morris CN. Parametric empirical Bayes inference: theory and applications. JASA 1983;78:47-55.
20. Thompson SG, Higgins JP. How should meta-regression analyses be undertaken and interpreted? Stat Med. 2002;21(11):1559–1573.
21. Hum Reprod. 1997 ; 12: 1851 -1863.
22. Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций, Финансы и статистика, 1989.
23. Schlesselman JJ . Risk of endometrial cancer in relation to use of combined oral contraceptives. Hum Reprod. 1997 ; 12: 1851 -1863.
24. Hopewell S, McDonald S, Clarke M, Egger M. Grey literature in meta-analyses of randomized trials of health care interventions. Cochrane Database Syst Rev. 2007.

Талдау мете бұл дәлел дәрігерліктің аспабы

Турдалиева Б.С., Рахматуллаева Н.У., Тен В.Б., Раушанова А.М.,

Мусаева Б.А., Омарова Д.Б.

Асфендияров С.Ж. атындағы ҚазҰМУ

Дәлелді медицина орталығы

Алматы, Казахстан

Түійн Бiр ауру бойынша бағаланған зерттеу нәтижелері ылғи бiр емдiк, алдын алу немесе диагностикалық әдiстiң тиiмдiлiгi жиi жеткiлiктi өзгешеленедi.

Әртүрлi зерттеулердiң нәтижелерiнiң салыстырмалы бағасы және олардың жалпылауыш қорытындының нәтижелерi осыған байланысты пайда болатын қажеттiлiк кiрiгуiн мақсаты.

Ең әйгiлi және жеке ғылыми зерттеулердiң нәтижелерiнiң жүйелiк кiрiгуiнiң жылдам дамитын әдiстемелерiнiң бiрiне бүгiн мета — талдау әдiстеме жатады.

Мета — талдау — бұл экологтiң эпидемиологиялық зерттеулер бiрiккен нәтижелерiнiң сандық талдауы — қоршаған ортаның ылғи бiр факторының әсерiнiң бағасы. Ол келiсушiлiктiң дәрежесi немесе әртүрлi зерттеу алған нәтижелердiң айырмашылығының сандық бағасын ескередi.

A meta-analysis as a tool for evidence-based medicine

Turdalieva B.S., Rakhmatullayeva N.U., Ten V.B., Raushanova A.M.,

Musaeva B.A., Omarova D.B.
KazNMU оf S.D.Asfendiyarov, Almaty, Kazakhstan
Abstract Quite often, the results of studies that evaluated the effectiveness of the same therapeutic or preventive intervention or a diagnostic method for the same disease are different.