Нарушения на протеиновия метаболизъм. Нарушаване на метаболизма на аминокиселините

Аминокиселините навлизат в кръвта и тъканите от храносмилателен тракт; в допълнение, те се образуват по време на разрушаването на тъканните протеини под действието на вътреклетъчни катепсини (протеинази).

Повечето от аминокиселините се използват в тялото като градивни елементи при синтеза на протеини. В допълнение, аминокиселините се използват за синтеза на пуринови и пиримидинови бази, хормони, топик, различни биологично активни пептиди (интерлевкини, растежни фактори и др.), Меланин, глюкоза, мастни киселинии редица други вещества. Глицинът и глутаматът играят ролята на невротрансмитери в ЦНС. Аминокиселините, които не се използват за горните цели, се окисляват до CO 2 и H 2 O с освобождаване на енергия. Обикновено, когато аминокиселините се окисляват, 10-15% от енергията, генерирана в тялото, се освобождава. Окисляването на аминокиселините се засилва от прекомерния им прием в организма, при гладуване, захарен диабет, хипертиреоидизъм, намален протеинов синтез и някои други състояния.

Окислението на аминокиселините се предхожда от отцепването на аминогрупата от тях и превръщането им в а-кето киселини. Според сегашните представи дезаминиранеаминокиселини се извършва на два етапа. Първоначално аминогрупата на аминокиселината се прехвърля към сс-кетоглутарова киселина. (трансаминиране). ATв резултат на това се образува глутаминова киселина и една или друга кето киселина (например пирогроздена киселина от аланин).

UNSD Алания

Процесът на трансаминиране се катализира от трансаминази, чийто коензим е пиридоксал фосфат. Образуваната по време на този процес глутаминова киселина претърпява окислително дезаминиране, т.е. разцепване на аминогрупата под действието на глутамат дехидрогеназа с образуването на амониев йон (NH (") и а-кетоглутарова киселина, която може отново да влезе в реакция на трансаминиране или да се окисли в цикъла на трикарбоксилната киселина. Кето киселини, образувани по време трансаминиране (например, пирогроздена) , също може да се окисли до CO 2 и H 2 O, като глюкоза и мастни киселини. Тъй като реакциите на трансаминиране и окислително дезаминиране могат да протичат както в права, така и в обратна посока, те играят роля не само при превръщането на аминокиселините в кетокиселини, но и при образуването на редица несъществени аминокиселини от кетокиселини в случай, че тялото почувства нужда от тях. Освен това, кетокиселините могат да се използват за синтеза на глюкоза.

Нарушаването на процеса на трансаминиране в целия организъм възниква при хиповитаминоза В6, с липса на а-кето киселини (гладуване, захарен диабет). Нарушаването на трансаминирането в определени органи, например в черния дроб, възниква по време на клетъчна некроза, която е придружена от освобождаване на трансаминази в кръвта. Същото явление се наблюдава при инфаркт на миокарда. В увредените клетки синтезът на протеиновата част на трансаминазите може да бъде нарушен.

Процесът на окислително дезаминиране намалява не само поради отслабването на трансаминирането, но и по време на хипоксия, хиповитаминоза B 2, PP, C, протеиново гладуване.

Нарушаването на процесите на трансаминиране и окислително дезаминиране на аминокиселини ограничава тяхното използване за синтеза на глюкоза, мастни киселини, несъществени аминокиселини, както и тяхното окисление с освобождаване на енергия. Това повишава съдържанието на свободни аминокиселини в кръвния серум и урината. (хипераминоацидемия и хипераминоацидурия),намален синтез на урея. Такива нарушения са особено изразени при обширно увреждане на хепатоцитите (вирусен и токсичен хепатит и др.), Тъй като в тези клетки метаболизмът на аминокиселините се извършва най-интензивно.

Заедно с гореспоменатата екстраренална хипераминоацидурия поради повишена

навлизането на аминокиселини от кръвта в урината, има бъбречна формахипераминокиселина-

rii,свързано с нарушена реабсорбция на аминокиселини в бъбречните тубули, докато съдържанието на аминокиселини в кръвния серум е нормално или дори намалено (вижте Глава 18). Хипераминоацидурия (физиологична) може да се наблюдава при малки деца поради функционална непълноценност (незрялост) на епитела на бъбречните тубули; при бременни жени се увеличава екскрецията с урината на хистидин и редица други аминокиселини.

Един от метаболитните пътища на аминокиселините е техният декарбоксилиране,който се състои в отцепване от аминокиселината CO 2 . Като резултат, биогенни амини:хистамин - от хистидин, серотонин - от 5-хидрокситриптофан, тирамин - от тирозин, γ-аминомаслена киселина (GABA) - от глутаминова киселина, допамин - от дихидроксифенилаланин и някои други.

NH,
| Ензим

HC \u003d C-CH "-C - COOH- HC \u003d C-CH, -CH g

-co g

L-хистидин

Този процес се катализира от декарбоксилази, чийто коензим е пиридоксал фосфат (витамин B c); с неговия дефицит се намалява образуването на биогенни амини. По-специално, образуването на γ-аминомаслена киселина, която е основният инхибиторен невротрансмитер, намалява, в резултат на това, често развитиеконвулсии. Биогенните амини имат висока физиологична активност. Заедно с GABA, серотонинът и допаминът също са невротрансмитери в ЦНС, тяхното повишено или намалено съдържание в мозъчната тъкан играе роля в патогенезата на някои форми на невропатология ( нервна депресия, паркинсонизъм, шизофрения). Повишеното образуване на серотонин в организма, най-изразено при карциноид (тумор, който се развива от ентерохромафинови клетки на червата), е придружено от спазъм на мускулите на бронхите и червата, диария, повишена агрегация на тромбоцитите; освен това серотонинът е мощен вазоконстриктор. Ролята на хистамина в развитието на болка,

развитие на възпаление и алергични реакции, включително анафилактичен шок.

Елиминирането на излишните биогенни амини става с участието на аминооксидази, които катализират превръщането им в алдехиди след елиминирането на аминогрупата под формата на NH. r Серотонинът се превръща в хидроксииндолоцетна киселина, която се екскретира в урината.

Наследствени метаболитни нарушения на някои аминокиселини.Има много заболявания, причинени от нарушен метаболизъм на аминокиселини. Заболяването на плода е свързано с нарушения на метаболизма на фенилаланин. нилкетонурия.Това води до мутация на гена, необходим за образуването на ензима фенил-аланин хидроксилаза, с участието на който се осъществява превръщането на фенилаланин в тирозин. При липса на този ензим има натрупване в тялото на фенилаланин и междинни продукти от неговия метаболизъм - фенил-пирогроздена, фенилоцетна и фенил-млечна киселини, които имат токсичен ефект върху мозъка на детето. Фенилпируватът се екскретира в урината, където може да бъде открит. Основните прояви на фенилкетонурия са умствена изостаналост, психоза, гърчове, екзема, миризма на мишка [Murry R. et al., 1993]. Възможно е да се предотврати развитието на заболяването само чрез ранно прехвърляне на детето на диета с много ниско съдържание на фенилаланин. Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин.

Едно от заболяванията, причинени от нарушение на метаболизма на тирозин е алкап-тонурия.Развитието му се свързва с генетично обусловен дефицит на ензима хомогентизинова киселина оксидаза, който е един от продуктите на метаболизма на тирозина. Във връзка с този дефект хомогентизиновата киселина се отделя в големи количества с урината, което й придава тъмнокафяв цвят. Освен това хомогентизиновата киселина се натрупва в съединителя ихрущялни тъкани, което също причинява тяхното тъмно оцветяване (охроноза).Може да се развие артрит. Предаването на дефектния ген се извършва по автозомно-рецесивен начин. Нарушенията в метаболизма на тирозин също са отговорни за заболявания като тирозин(тирозинемия) и албинизъм.

хистидинемия- заболяване, свързано със забавяне на превръщането на хистидин в уроканат поради дефицит на ензима хистидаза. AT

кръвта и урината показват повишено съдържание на хистидин. Повечето пациенти с хистидинемия се характеризират с умствена изостаналост и говорни дефекти. Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин.

цистиноза- наследствено заболяване, характеризиращо се с отлагане на цистинови кристали в много тъкани и органи, което е свързано с дисфункция на лизозомите. В урината съдържанието на всички аминокиселини е повишено. Смъртта настъпва в ранна детска възраст поради развитието на остра бъбречна недостатъчност.

11.6.5. Нарушаване на крайния етап на метаболизма на протеини и аминокиселини

Крайният продукт на метаболизма на протеините и аминокиселините е урея,отделя се от тялото с урината. Синтезът на урея се осъществява от хепатоцитите в орнитиновия цикъл. Образуването на урея е от голямо физиологично значение, тъй като този процес неутрализира силно токсичен продукт - амоняк, който се отделя от аминокиселините по време на тяхното дезаминиране и също навлиза в кръвта от червата. Неутрализиране на образувания в клетките амоняк различни тела, включително и в мозъка, се постига чрез реакцията амидиране,тези. добавянето му към аспарагиновата и особено глутаминовата киселина с образуването на амини аспарагин и глутамин. Процесът на амидиране, както и образуването на урея, се придружава от консумацията на енергия, чийто източник е АТФ.

Синтезът на урея намалява при продължително протеиново гладуване (липса на ензими), при чернодробни заболявания (цироза, остър хепатит). сщета Голям бройхепатоцити, отравяне с чернодробни отрови), както и с наследствени дефекти в синтеза на ензими, участващи в орнитиновия цикъл на образуване на урея (карбамил фосфат синтетаза, аргинин сукцинат синтетаза и аргинин сукцинат лиаза). Ако се наруши синтеза на урея, количеството й в кръвта и урината намалява и съдържанието на амоняк и аминокиселини се повишава, т.е. остатъчен азот (продуктивна хиперазотемия). Хиперамонемияиграе важна роля в патогенезата чернодробна енцефалопатияи кома.

Глава 11 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ТИПИЧНИТЕ МЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ

Излишъкът от амоняк може да бъде елиминиран до известна степен поради повишеното образуване на глутамин и добавянето към α-кетоглутаровата киселина, която в този случай се превръща в глутаминова киселина и нейното окисление в цикъла на трикарбоксилната киселина рязко намалява. В резултат на това се намалява образуването на АТФ.

Друга причина за натрупването на непротеинови азотни продукти в кръвта (креатинин, урея) е нарушение на отделителната функция на бъбреците при остра и хронична бъбречна недостатъчност или нарушение на пикочните пътища. Срещащи се в този случай хиперазотемияНаречен задържане.В същото време концентрацията на остатъчен азот в кръвта се повишава до 140-215 mmol / l, а съдържанието на непротеинови азотни продукти в урината намалява. Ретенционната хиперазотемия е един от факторите, които играят роля в развитието уремична кома.

Възможно развитие смесена (комбинирана) форма на хиперазотемия,при които повишеното разграждане на протеини в тъканите се комбинира с недостатъчна екскреция на азотни продукти в урината. Такава комбинация е възможна при остра бъбречна недостатъчност, която се е развила на базата на септичен аборт или обширна тъканна компресия (синдром на смачкване). Комбинираната форма на хиперазотемия е хипохлоремична хиперазотемия,произтичащи от неукротимо повръщане, стеноза на пилора и профузна диария.

11.7. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА МЕТАБОЛИЗМА НА НУКЛЕИНОВИТЕ КИСЕЛИНИ

Дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК) е основният компонент на хромозомите. Спецификата на неговата структура определя възможността за прехвърляне на наследствена информация от родители към потомство и от изходната клетка към дъщерните клетки в процеса на делене. Всички видове РНК (транскрипция) се синтезират върху ДНК молекула, включително информационна РНК, която е матрица за синтеза на протеини, специфични за даден организъм.

При обмена на нуклеинови киселини могат да се разграничат следните етапи: 1) разцепване на нуклеопротеините в червата с храна, последвано от абсорбция на продуктите в кръвта

тяхната хидролиза; 2) ендогенен синтез на ДНК и РНК; 3) разграждането на нуклеиновите киселини под действието на вътреклетъчните нуклеази с образуването на крайни продукти от техния метаболизъм и екскреция от тялото.

Нарушаване на асимилацията на входящитес храна на нуклеинови киселини и продукти от тяхната хидролизане е от съществено значение, тъй като всички високо организирани същества са в състояние да синтезират необходимите за тях нуклеинови киселини от метаболитите, присъстващи в клетките. Нуклеотидите, пуриновите и пиримидиновите бази, които са влезли в кръвта от червата, не са включени нито в синтезираните нуклеинови киселини, нито в пуринови и пиримидинови коензими, като ATP и NAD, но се разцепват, за да образуват крайни продукти - пикочна киселинаи урея. Но при парентерално приложение на нуклеозиди и нуклеотиди те се включват в молекулите на ДНК и РНК.

11.7.1. Нарушаване на ендогенния синтез на ДНК и РНК

Образуването на нови ДНК и РНК молекули се случва не само в растящ организъм, но и при възрастен. Това се доказва от включването в техните молекули на радиоактивния изотоп на фосфора (: 12 P), въведен в тялото. Синтезът на ДНК протича най-интензивно в тези тъкани, където непрекъснато протича клетъчна регенерация (костен мозък, лигавица стомашно-чревния тракти т.н.). Преди соматичната клетка да навлезе в митоза (в S фаза на митотичния цикъл), количеството на ДНК в ядрото се удвоява, което е необходимо условиеудвояване на броя на хромозомите. Синтезът на нови РНК молекули се среща във всички клетки, но най-интензивно протича в органи, които синтезират голямо количество протеини (костен мозък и лимфоидни органи, черен дроб, стомашна и чревна лигавица, панкреас).

За осъществяването на синтеза на нуклеинови киселини е необходимо наличието в клетките на достатъчно количество пуринови и пиримидинови бази, рибоза и дезоксирибоза, както и макроергични фосфорни съединения. Материалът за синтеза на пуринови и пиримидинови бази са едновъглеродни фрагменти на някои аминокиселини и техните производни (аспарагинова киселина, глицин, серия,

Част II. ТИПИЧНИ ПАТОЛОГИЧНИ ПРОЦЕСИ

глутамин), както и амоняк и CO 2 (фиг. 99). Рибозата се образува от глюкоза в пентозния цикъл, по-късно може да се превърне в дезоксирибоза.

Най-изразените нарушения на синтеза на ДНК възникват при дефицит на фолиева киселина и вит В 9 .

При дефицит на фолиева киселинаизползването на едновъглеродни фрагменти от аминокиселини за синтеза на пуринови и пиримидинови основи е нарушено.

Витамин B 12 е необходим за образуването на някои коензимни форми на фолиева киселина, чийто дефицит нарушава превръщането на диоксиуридин монофосфат в дезокситимидилат чрез метилиране с N 5, N 10 - метилентетрахидрофолат в реакция, катализирана от тимидилат синтетаза. В резултат на това се нарушава синтезата на тимидин, което ограничава образуването на нови ДНК молекули. Синтезът на РНК с дефицит на витамин В12 и фолиева киселина не се нарушава. Намаленото образуване на ДНК инхибира навлизането на клетките в митоза поради удължаването на синтетичната фаза на митотичния цикъл. Забавянето на митозите води до забавяне клетъчни деления, в резултат на което се инхибира процесът на физиологична регенерация в костния мозък и други бързо обновяващи се тъкани. Забавянето на митозите е придружено от увеличаване на размера на клетката, което очевидно е свързано с удължаване на интерфазата. Тези промени са най-силно изразени в хемопоетичната тъкан. костен мозък: появяват се гигантски еритробласти - мегалобласти, при узряването им се образуват големи еритроцити - мегалоцити. Откриват се и увеличени миелоцити, метамиелоцити и по-зрели гранулоцити. Гигантски клетки се появяват и в други тъкани: лигавицата на езика, стомаха и червата и вагината. Поради забавянето на процесите на регенерация се развива тежка форма на анемия. (злокачествена анемия),левкопения и тромбоцитопения, атрофични промени в лигавицата на храносмилателния тракт.

Дефицитът на витамин В12 при хората възниква при продължително вегетарианска диета, в нарушение на абсорбцията му в червата поради спиране на производството вътрешен факторЗамък в стомаха, с атрофия на лигавицата му в резултат на увреждане от автоантитела; друг-

Аз глицин
Аспартат приаз

(Ю. И. Барашнев, Ю. Е. Велтишчев, 1978 г.)

1. Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините, придружени от повишаване на концентрацията им в кръвта и урината: фенилкетонурия, хистидинемия, триптофанурия, кленов сироп, орнитинемия, цитрулинемия и др. Наследяването е предимно автозомно рецесивно. Развитието на болестта се основава на нарушение на синтеза или структурата на определени ензими.

2. Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините, придружени от увеличаване на екскрецията им в урината без промяна на нивото в кръвта: хомоцистинурия, хипофосфатазия, аргиносукцинатна ацидурия и др. При тези ензимопатии се нарушава обратната абсорбция в бъбреците, което води до до увеличаване на съдържанието им в урината.

3. Наследствени нарушения на аминокиселинните транспортни системи: цистинурия, триптофанурия, болест на Hartnep и др. Тази група включва ензимопатии, чието развитие се дължи на намаляване на реабсорбцията на аминокиселини в бъбреците и червата.

4. Вторична хипераминоцидурия: синдром на Fanconi, фруктоземия, галактоземия, болест на Wilson-Konovalov и др. При тези състояния възниква вторична генерализирана хипераминоацидурия в резултат на вторични тубулни нарушения.

Фенилкетонурия (PKU)

Описан за първи път през 1934 г. от Folling под името "фенилпирувинова имбецилност". Типът на наследяване е автозомно рецесивен. Честотата на заболяването е 1:10 000-1:20 000 новородени. Пренаталната диагностика е възможна с използването на генетични сонди и биопсия на хорионни въси.

Развитието на класическата клинична картина при PKU се причинява от дефицит на фенилаланин хидроксилаза и дефицит на дихидроптерин-2 редуктаза, ензим, който осигурява хидроксилиране на фенилаланин. Техният дефицит води до натрупване на фенилаланин (ФА) в телесните течности (схема 1). Както знаете, FA е незаменима аминокиселина. Постъпва с храната и не се използва за синтез на протеини, той се разгражда по пътя на тирозина. При PKU има ограничение в превръщането на FA в тирозин и съответно ускоряване на превръщането му във фенилпировинова киселина и други кетонови киселини.

Схема 1. Варианти на нарушения на метаболизма на фенилаланин.

Съществуването на различни клинични и биохимични варианти на PKU се обяснява с факта, че фенилаланин хидроксилазата е част от мултиензимна система.

Има следните форми на PKU:

1. Класически

2. Скрит.

3. Нетипичен.

Развитието на атипични и скрити форми PKU се свързва с дефицити на фенилаланин трансаминаза, тирозин трансаминаза и парахидроксифенилпирувинова киселина оксидаза. Атипичната PKU обикновено не е придружена от увреждане на нервната система в резултат на късно развитиеензимен дефект.

При жени с фенилкетонурия е възможно раждането на деца с микроцефалия, умствена изостаналост, нарушения в развитието на отделителната система, поради което е необходимо да се предпише диетична терапия по време на бременност.

Клинични симптоми при пациенти с PKU

При раждането бебето с фенилкетонурия изглежда здраво. Заболяването при тези деца се проявява през първата година от живота.

1. Интелектуален дефект. Нелекуваното дете губи около 50 IQ точки до края на първата година от живота си. При пациентите няма връзка между нивото на ФА и степента на интелектуалния дефект.

2. конвулсивен синдром(4 50%), екзема, хипопигментация.

3. Нарушаване на координацията на движението.

4. Забавяне в развитието на статичните и двигателните функции.

5. Поражението на пирамидните пътища и стриопалидарната система. Клинични проявленияКласическата PKU е рядка в страни с програма за неонатален скрининг за това заболяване.

При деца с фенилкетонурия има повишено ниво на FA метаболити в урината. Увеличаването на съдържанието на FA и недостатъчно окислени продукти от неговия метаболизъм във физиологичните течности води до увреждане на нервната система. Определена роля в тези нарушения играе дисбалансът на аминокиселините (дефицит на тирозин, който обикновено участва активно в изграждането на протеиновия компонент на миелина). Демиелинизацията е характерен патоморфологичен признак на фенилкетонурия. Нарушаване на съотношението на аминокиселините в

кръвта води до нарушаване на нивото на свободните аминокиселини в мозъка, което причинява деменция, хиперкинеза и други неврологични симптоми.

Пирамидалните симптоми се дължат на нарушение на процесите на миелинизация. Селективният характер на лезията на нервната система се обяснява с особеностите на миелинизацията, засегнати са филогенетично най-младите отдели, които изпълняват сложни и диференцирани функции. При недостатъчно образуване на меланин от тирозин се свързват сини очи и светла кожа. Миризмата на "мухъл" ("мишка", "вълк") се дължи на наличието на фенилоцетна киселина в урината. Кожни прояви (ексудативна диатеза, екзема) са свързани с освобождаването на абнормни метаболити. Липсата на образуване на адренергични хормони от тирозин води до артериална хипотония.

Трябва да се отбележи, че с PKU в патологичен процесучаства черният дроб, но естеството на морфологичните нарушения не е специфично: има признаци на тъканна хипоксия, нарушени окислителни и протеин-синтезиращи функции и липидно претоварване. Наред с това се наблюдават компенсаторно-адаптивни промени: високо съдържание на гликоген, митохондриална хиперплазия. Генерализираната хипераминоацидемия при PKU може да се обясни с вторично нарушение на метаболизма на аминокиселините поради увреждане на хепатоцитите. много ензими, участващи в метаболизма на аминокиселините, са локализирани в черния дроб.

При нелекувани пациенти с класическа PKU се наблюдава значително намаляване на концентрацията на катехоламини, серотонин и техните производни в урината, кръвта и цереброспиналната течност. Следователно, в комплексно лечение PKU изисква корекция на медиатора, тъй като частичен интелектуален дефект може да бъде свързан с невротрансмитерни нарушения.

Критерии за диагностика на класическата форма на фенилкетонурия:

1. Плазмено ниво на ФК над 240 mmol/l.

2. Вторичен дефицит на тирозин.

3. Повишени нива на FA метаболити в урината.

4. Намалена толерантност към погълнатата мас.

Методи за диагностициране на фенилкетонурия:

1. Тест за поваляне с FeCl 3 - at положителен анализпоявява се синьо-зелен цвят на урината.

2. В кръвта откриването на излишък от фенилаланин е възможно с помощта на бактериалния бърз тест Goldfarb или теста на Guthrie (тъй като фенилпировиновата киселина може да отсъства в урината през първите дни от живота).

PKU се лекува с диета с ограничено съдържание на FA (предписват се предимно зеленчукови ястия, мед, плодове). Продукти като мляко, млечни продукти, яйца, риба трябва да бъдат напълно изключени по време на престоя на пациенти с PKU на остра диета. Назначен специални препарати(цимогран, лофеналак) и вит.

Оптималното време за изследване на новородени е 6-14 дни от живота, началото на терапията е не по-късно от 21 дни от живота. Трябва да се помни, че изследването на първия ден не изключва фалшиво положителни или фалшиво отрицателни резултати (повторното изследване се извършва до 21 дни от живота). Ефективността на лечението се оценява от интелектуално ниворазвитие на пациента. Трябва да се отбележи, че лечението, започнало след една година, не нормализира напълно интелигентността (може би това се дължи на развитието на необратими промени в мозъка).

Нарушаване на трансаминирането и окислителното дезаминиране.Процесите на трансаминиране и дезаминиране са от универсално значение за всички живи организми и всички аминокиселини: трансаминирането води до образуването на аминокиселини, дезаминирането води до тяхното разрушаване.

Същността на реакцията на трансаминиране е обратим пренос на аминогрупа от аминокиселина към α-кетокиселина без междинно образуване на свободен амоняк. Реакцията се катализира от специфични ензими: аминотрансферази или трансаминази, кофактори на които са фосфорилирани форми на пиридоксин (пиридоксал фосфат и пиридоксаминофосфат).

Нарушенията на реакцията на трансаминиране могат да възникнат по няколко причини: на първо място, дефицит на пиридоксин (бременност, потискане на чревната флора, частично синтезираща витамин от сулфаниламидни препарати, инхибиране на синтеза на пиридоксал фосфат по време на лечение с фтивазид). Намаляване на активността на трансаминазите се получава и когато протеиновият синтез е ограничен (гладуване, тежки заболяваниячерен дроб). Ако възникне некроза в отделни органи (миокарден или белодробен инфаркт, панкреатит, хепатит и др.), Тогава поради разрушаването на клетките тъканните трансаминази навлизат в кръвния поток и повишаването на тяхната активност в кръвта при тази патология е една от диагностични тестове. При промяна на скоростта на трансаминиране значителна роля играе нарушението на съотношението между субстратите на реакцията, както и хормоните, особено гликокортикоидите и хормона щитовидната жлезастимулиране на този процес.

Инхибирането на окислителното дезаминиране, което води до натрупване на неизползвани аминокиселини, може да причини повишаване на концентрацията на аминокиселини в кръвта - хипераминоацидемия. Последицата от това е повишена екскреция на аминокиселини от бъбреците ( аминоацидурия) и промяна в съотношението на отделните аминокиселини в кръвта, създавайки неблагоприятни условияза синтеза на протеинови структури. Нарушаването на дезаминирането възниква при липса на компоненти, пряко или косвено участващи в тази реакция (липса на пиридоксин, рибофлавин, никотинова киселина; хипоксия; дефицит на протеин по време на гладуване).

нарушения на декарбоксилирането.Като много важна, макар и не универсална посока на протеиновия метаболизъм, декарбоксилирането протича с образуването на CO 2 и биогенни амини. Само някои аминокиселини се декарбоксилират: хистидин - с образуването на хистамин, тирозин - тирамин, 1-глутаминова киселина - γ -аминомаслена киселина , 5-хидрокситриптофан - серотонин, производни на тирозин (3,4-диоксифенилаланин) и цистин (1-цистеинова киселина) - съответно 3,4-диоксифенилетиламин ( допамин) и таурин.

Известно е, че биогенните амини имат специфична биологична активност и увеличаването на тяхното количество може да причини редица патологични явленияв тялото. Причината за това увеличение може да бъде не само повишеното декарбоксилиране на съответните аминокиселини, но и инхибирането на аминоокислението и нарушеното свързване с протеини. Така например при хипоксични състояния, исхемия и разрушаване на тъканите (травма, радиация и др.), Окислителните процеси са отслабени, което допринася за повишено декарбоксилиране. Появата на голямо количество биогенни амини в тъканите (особено хистамин и серотонин) може да причини значително нарушаване на локалното кръвообращение, повишена съдова пропускливост и увреждане на нервния апарат.

Наследствени метаболитни нарушения на някои аминокиселини.Преминаването на аминокиселините през определени метаболитни пътища се определя от наличието и активността на съответните ензими. наследствено разстройствоСинтезът на ензими води до факта, че съответната аминокиселина не се включва в метаболизма, а се натрупва в тялото и се появява в биологични среди: урина, изпражнения, пот, цереброспинална течност. Клинична картинаТакова заболяване се определя, първо, от появата на твърде много от веществото, което трябва да се метаболизира с участието на блокирания ензим, и второ, от дефицита на веществото, което трябва да се образува.

Известни са доста такива генетично определени нарушения на метаболизма на аминокиселините; всички те се унаследяват рецесивно. Някои от тях са представени в табл. четири.

Това е най-голямата група наследствени метаболитни заболявания. Почти всички от тях се унаследяват по автозомно-рецесивен начин. Причината за заболяването е недостатъчността на един или друг ензим, отговорен за синтеза на аминокиселини. Болестите са придружени от повръщане и дехидратация, летаргично състояние или възбуда и конвулсии. В по-късна възраст се наблюдава спад в умствената и физическо развитие.

Наследствените заболявания с нарушен метаболизъм на аминокиселините включват фенилкетонурия, албинизъм и др.

Фенилкетонурия (PKU) е описан за първи път от A. Fehling през 1934 г. При пациентите е нарушено превръщането на аминокиселината фенилаланин в тирозин поради рязко намаляване на активността на ензима фенилаланин хидроксилаза. В резултат на това съдържанието на фенилаланин в кръвта и урината на пациентите се увеличава значително. Освен това фенилаланинът се превръща във фенилпирогроздена киселина, която е невротропна отрова и нарушава образуването на миелиновата обвивка около аксоните на централната нервна система.

Фенилкетонурия се среща в среден световен мащаб с честота 1 на 1000 новородени. Съществуват обаче значителни разлики между популациите по този показател: 1:2600 в Турция, 1:4500 в Ирландия, 1:30000 в Швеция, 1:119000 в Япония. Честотата на хетерозиготно носителство в повечето европейски популации е 1:100.

Локусът (фенилхидроксилаза) се намира в дългото рамо на 12-та хромозома. Понастоящем молекулярно-генетичната диагностика и откриването на хетерозиготно носителство са възможни за повечето семейства. Заболяването се унаследява по автозомно-доминантен начин. Известни са няколко форми на фенилкетонурия, които се различават по тежестта на протичане на заболяването. Това се дължи на наличието на 4 алела на гена и техните комбинации.

Дете с фенилкетонурия се ражда здраво, но през първите седмици, поради приема на фенилаланин в тялото с майчиното мляко, се развива свръхвъзбудимост, конвулсивен синдром, склонност към дерматит, урината и потта на пациентите имат характерна "миша" миризма , но основните симптоми на PKU са конвулсивни припадъци и олигофрения.

Повечето пациенти са руси със светла кожа и сини очи, което се определя от недостатъчен синтез на пигмент меланин. Диагнозата на заболяването се установява въз основа на клинични данни и резултати от биохимичен анализ на урина (за фенилпировинова киселина) и кръв (за фенилаланин). За тази цел няколко капки кръв върху филтърна хартия се подлагат на хроматография и се определя съдържанието на фенилаланин. Понякога се използва тест по Фелинг - към 2,5 ml прясна урина на детето се добавят 10 капки от 5% разтвор на железен трихлорид и оцетна киселина. Появата на синьо-зелен цвят показва наличието на болестта.

Методът за лечение на фенилкетонурия в момента е добре разработен. Състои се в предписване на диета на пациента (зеленчуци, плодове, конфитюр, мед) и специално обработени протеинови хидролизати с ниско съдържание на фенилаланин (лофелак, кетонил, минофен и др.). В момента са разработени методи за пренатална диагностика. Ранната диагностика и превантивното лечение предотвратяват развитието на заболяването.

Албинизъм (окулокутанен) описано през 1959 г. Заболяването се дължи на липсата на синтез на ензима тирозиназа. Характеризира се с обезцветяване на кожата, косата, очите, независимо от расата и възрастта. Кожата на пациентите е розово-червена, изобщо не се слънчеви бани. Има предразположеност към злокачествени новообразувания. Косата е бяла или жълтеникава. Ирисът е сиво-син, но може да бъде и розовеещ поради отразяването на светлината от очното дъно. Пациентите се характеризират с тежка фотофобия, зрението им е намалено и не се подобрява с възрастта.

Албинизмът се среща с честота 1 на 39 000 и се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Генът се намира на дългото рамо на 11-та хромозома.

наследствени заболявания,свързани с нарушение

въглехидратния метаболизъм

Известно е, че въглехидратите влизат в състава на редица биологично активни вещества - хормони, ензими, мукополизахариди, които изпълняват енергийни и структурни функции. В резултат на нарушение на въглехидратния метаболизъм се развива гликогенова болест, галактоземия и др.

Гликогенова болест свързани с нарушение на синтеза и разграждането на гликоген - животинско нишесте. Гликогенът се образува от глюкоза по време на гладуване; Обикновено той се превръща обратно в глюкоза и се абсорбира от тялото. Ако тези процеси са нарушени, човек развива тежки заболявания - различни видове гликогенози. Те включват болестта на Gierke, болестта на Pompe и др.

Гликогеноза (I тип - Болест на Gierke). Болните в черния дроб, бъбреците и чревната лигавица натрупват голямо количество гликоген. Трансформацията му в глюкоза не се случва, т.к. няма ензим глюко-6-фосфатаза, който регулира нивата на кръвната захар. В резултат на това пациентът развива хипогликемия, гликогенът се натрупва в черния дроб, бъбреците и чревната лигавица. Болестта на Gierke се унаследява по автозомно-рецесивен начин.

Непосредствено след раждането основните симптоми на заболяването са гликогемични припадъци и хепатомегалия (уголемяване на черния дроб). Забавянето на растежа се отбелязва от 1-вата година от живота. Външният вид на пациента е характерен: голяма глава, "лице на кукла", къс врат, изпъкнал корем. Освен това се отбелязват кървене от носа, забавено физическо и сексуално развитие и мускулна хипотония. Интелигентността е нормална. Нивата на пикочната киселина се повишават в кръвта, така че подаграта може да се развие с възрастта.

Като лечение се използва диетотерапия: често хранене, високо съдържание на въглехидрати и ограничаване на мазнините в диетата.

Гликогеноза (II тип - Болест на Помпе) е по-тежко. Гликогенът се натрупва както в черния дроб, така и в скелетните мускули, миокарда, белите дробове, далака, надбъбречните жлези, съдовите стени и невроните.

След 1-2 месеца новородените развиват мускулна слабост, дефицит на 1,4-глюкозидаза в черния дроб и мускулите. В същия период се появяват кардиомегалия (уголемяване на сърцето) и макроглосия (анормално уголемяване на езика). Често пациентите развиват тежка форма на пневмония поради натрупване на секрет в дихателните пътища. Децата умират през първата година от живота.

Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Генът се намира на дългото рамо на 17-та хромозома. Диагностицирането на заболяването е възможно още преди раждането на детето. За целта се определя активността на ензима 1,4-глюкозидаза в амниотичната течност и нейните клетки.

Галактоземия. При това заболяване галактозата се натрупва в кръвта на пациента, което води до увреждане на много органи: черен дроб, нервна система, очи и др. Симптомите на заболяването се появяват при новородени след приемане на мляко, тъй като галактозата е компонентмлечна захар лактоза. Хидролизата на лактозата произвежда глюкоза и галактоза. Последният е необходим за миелинизацията на нервните влакна. При излишък на галактоза в тялото, тя обикновено се превръща в глюкоза с помощта на ензима галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза. При намаляване на активността на този ензим се натрупва галактозо-1-фосфат, който е токсичен за черния дроб, мозъка и лещата на окото.

Заболяването се проявява от първите дни от живота чрез храносмилателни разстройства, интоксикация (диария, повръщане, дехидратация). При пациентите черният дроб се увеличава, развива се чернодробна недостатъчност и жълтеница. Открива се катаракта (помътняване на лещата на окото), умствена изостаналост. При аутопсията на децата, починали през първата година от живота, се установява цироза на черния дроб.

Най-точните методи за диагностициране на галактоземия са определяне активността на ензима галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза в еритроцитите, както и галактозата в кръвта и урината, където нивата му са повишени. С изключване на млякото (източник на галактоза) от храната и ранна диета, болните деца могат да се развиват нормално.

Типът на наследяване на галактоземията е автозомно рецесивен. Генът се намира на късото рамо на 9-та хромозома. Заболяването се среща с честота 1 на 16 000 новородени.

Наследствени заболявания, свързани с нарушението

липиден метаболизъм

Наследствените заболявания на липидния метаболизъм (липидозите) се разделят на два основни вида:

1) вътреклетъчен, при който липидите се натрупват в клетките на различни тъкани;

2) заболявания с нарушен метаболизъм на съдържащите се в кръвта липопротеини.

Болестта на Гоше, болестта на Ниман-Пик и амавротичната идиотия (болест на Тей-Сакс) са сред най-изследваните наследствени заболявания на липидния метаболизъм от първия тип.

Болест на Гоше характеризиращ се с натрупване на цереброзиди в клетките на нервната и ретикулоендотелната система, поради дефицит на ензима глюкоцереброзидаза. Това води до натрупване на глюкоцереброзид в клетките на ретикулоендотелната система. Големите клетки на Гоше се намират в клетките на мозъка, черния дроб и лимфните възли. Натрупването на цереброзид в клетките на нервната система води до тяхното разрушаване.

Разпределете детските и юношеските форми на заболяването. Детската се проявява в първите месеци от живота със забавяне на умственото и физическото развитие, увеличаване на корема, черния дроб и далака, затруднено преглъщане, спазъм на ларинкса. Възможна дихателна недостатъчност, инфилтрация (уплътняване на белите дробове с клетки на Гоше) и конвулсии. Смъртта настъпва през първата година от живота.

Ювенилната форма на болестта на Гоше е най-честата. Тя удря децата различни възрастии е хроничен. Болестта обикновено се проявява през първата година от живота. Появяват се пигментация на кожата (кафяви петна), остеопороза (намаляване на костната плътност), фрактури, костни деформации. Тъканите на мозъка, черния дроб, далака, костния мозък съдържат голямо количество глюкоцереброзиди. В левкоцитите, клетките на черния дроб и далака активността на глюкозидазата е намалена. Типът на наследяване е автозомно рецесивен. Генът се намира на дългото рамо на 1-ва хромозома.

Болест на Ниман-Пик поради намаляване на активността на ензима сфингомиелиназа. В резултат на това сфингомиелинът се натрупва в клетките на черния дроб, далака, мозъка и ретикулоендотелната система. Поради дегенерация нервни клеткинарушаване на нервната система.

Има няколко форми на заболяването, които се различават клинично (време на поява, ход и тежест на неврологичните прояви). Има обаче общи симптоми за всички форми.

Болестта често се проявява в ранна възраст. Детето има увеличени лимфни възли, размера на корема, черния дроб и далака; отбелязват се повръщане, отказ от храна, мускулна слабост, загуба на слуха и зрението. При 20-30% от децата се открива петно ​​с черешов цвят на ретината на окото (симптом на „черешова костилка”). Поражението на нервната система води до изоставане в невропсихическото развитие, глухота, слепота. Устойчивостта към инфекциозни заболявания е рязко намалена. Децата умират в ранна възраст. Унаследяването на заболяването е автозомно рецесивно.

Диагнозата на болестта на Ниман-Пик се основава на откриването на повишени нива на сфингомиелин в кръвната плазма и цереброспиналната течност. В периферната кръв се откриват големи, гранулирани, пенести Pick клетки. Лечението е симптоматично.

Амавротична идиотия (заболяване Теа-Сакса) също се отнася до заболявания, свързани с нарушен липиден метаболизъм. Характеризира се с отлагането на ганглиозиден липид в клетките на мозъка, черния дроб, далака и други органи. Причината е намаляване на активността на ензима хексозаминидаза А в организма. В резултат на това аксоните на нервните клетки се разрушават.

Заболяването се проявява през първите месеци от живота. Детето става летаргично, неактивно, безразлично към другите. Закъснение умствено развитиеводи до намаляване на интелигентността до степен на идиотизъм. Има мускулна хипотония, конвулсии, характерен симптом на "черешова костилка" на ретината. До края на първата година от живота настъпва слепота. Причина - атрофия зрителни нерви. По-късно се развива пълна неподвижност. Смъртта настъпва на 3-4 годишна възраст. Типът на наследяване на заболяването е автозомно рецесивен. Генът се намира на дългото рамо на 15-та хромозома.

наследствени заболяваниясъединителната тъкан

Съединителната тъкан в тялото изпълнява поддържащи, трофични и защитни функции. Сложната структура на съединителната тъкан е генетично обусловена. Патологията в неговата система е причина за различни наследствени заболявания и се причинява до известна степен от нарушения на структурата на структурните протеини - колагени.

Повечето заболявания на съединителната тъкан са свързани с дефекти на опорно-двигателния апарат и кожата. Те включват синдром на Марфан, мукополизахаридози.

Синдром на Марфан принадлежи към броя на наследствените метаболитни заболявания и се характеризира със системно увреждане на съединителната тъкан. Унаследява се по автозомно-доминантен начин с висока пенетрантност и различна степен на експресивност. Това е свързано със значителен клиничен и свързан с възрастта полиморфизъм. Синдромът е описан за първи път от V. Marfan през 1886 г. Причината за заболяването е мутация в гена, отговорен за синтеза на протеина фибрилин на съединителната тъкан. Блокирането на неговия синтез води до повишена разтегливост на съединителната тъкан.

Различават се пациенти със синдром на Марфан висок растеж, дълги пръсти, деформация на гръдния кош (фуниевидна, киловата, сплескана), плоски стъпала. Често има феморални и ингвинална херния, хипоплазия (недоразвитие) на мускулите, мускулна хипотония, замъглено зрение, промени във формата и размера на лещата, миопия (до отлепване на ретината), хетерохромия (различно оцветяване на ириса); сублуксация на лещата, катаракта, страбизъм.

В допълнение към горното, синдромът на Марфан се характеризира с вродени сърдечни дефекти, разширение на аортата с развитие на аневризма. Често има нарушения на дихателната система, лезии на стомашно-чревния тракт и отделителната система.

Лечението е предимно симптоматично. Масажът има положителен ефект физиотерапияи в някои случаи операция. Ранното диагностициране на заболяването е от голямо значение. Честотата на синдрома на Марфан в популацията е 1:10 000 (1:15 000).

Американският президент Ейбрахам Линкълн, великият италиански цигулар и композитор Николо Паганини са страдали от синдрома на Марфан.

Мукополизахаридози представени от цяла група наследствени заболявания на съединителната тъкан. Те се характеризират с нарушение в организма на метаболизма на киселинни гликозаминогликани, което е свързано с дефицит на лизозомни ензими. В резултат на това патологичните метаболитни продукти се отлагат в съединителната тъкан, в черния дроб, далака, роговицата и в клетките на централната нервна система. Първата информация за мукополизахаридозата се появява през 1900 г., а след това през 1917-1919 г.

При мукополизахаридози се засягат мускулно-скелетната система, вътрешните органи, очите и нервната система. Клиничните признаци на заболяването са: изоставане в растежа, къс врат и торс, деформация на костите, намален интелект, груби черти на лицето с големи устни и език, пъпна и ингвинална херния, сърдечни дефекти, изоставане в умственото развитие от нормата.

Типът на наследяване на заболяването е автозомно рецесивен. Генът е картографиран върху късото рамо на 4-та хромозома.

Общо се разграничават 8 основни вида мукополизахаридози в зависимост от намаляването на активността на различни ензими и характеристиките на клиничните признаци. За да се определи вида на заболяването, се изследват биохимичните показатели на киселинните глюкозаминоглюкани в кръвта и урината на пациентите.

Лечение: диетотерапия, физиотерапия (електрофореза, магнитотерапия, масаж, физиотерапия и др.), хормонални и сърдечно-съдови средства.

наследствени нарушенияобмен в еритроцитите

Хемолитична анемия включват заболявания, причинени от намаляване на нивата на хемоглобина и съкращаване на живота на еритроцитите. В допълнение, причината за заболяването може да бъде:

Разрушаване на мембраната на еритроцитите.

Нарушаване на активността на ензимите на еритроцитите (ензими, гликолиза на пентозофосфатния цикъл и др.).

Нарушаване на структурата или синтеза на хемоглобина.

Най-често срещаната форма на наследствена хемолитична анемия при хората е наследствената микросфероцитоза. - Хемолитична анемия на Minkow небесен шофьор. Заболяването е описано през 1900 г. В около половината от случаите се среща при новородени. Диагнозата се поставя на възраст 3-10 години. Заболяването се причинява от генетични аномалии на еритроцитите и е свързано с вроден дефицит на липиди в тяхната мембрана. В резултат на повишената пропускливост на мембраната натриевите йони навлизат в клетката и се губи АТФ. Еритроцитите придобиват сферична форма. Променените червени кръвни клетки се разрушават в далака с образуването на токсичен протеин - билирубин.

При това заболяване се отбелязват жълтеница, анемия, спленомегалия (разкъсване на далака), промени в скелета. Заболяването може да протече в две форми – хронична и остра, при които хемолизата се увеличава, причинявайки анемия.

При деца в първите месеци от живота често се появява "ядрена жълтеница". Причината е поражението на мозъчните ядра поради високото съдържание на билирубин. В по-напреднала възраст високото ниво на билирубин води до образуване на камъни и развитие на холелитиаза.

Пациентите се характеризират с увеличаване на далака и черния дроб, деформация на скелета и нарушение на местоположението на зъбите.

Начинът на унаследяване е автозомно-доминантен с непълна пенетрантност. Генът е картографиран върху късото рамо на 8-та хромозома.

Наследствени аномалиициркулиращи протеини.Хемоглобинопатии- Това са заболявания, свързани с наследствено нарушение на синтеза на хемоглобин. Различават се количествени (структурни) и качествени форми. Първите се характеризират с промяна в първичната структура на протеините на хемоглобина, което може да доведе до нарушаване на неговата стабилност и функция. При качествени форми структурата на хемоглобина остава нормална, само скоростта на синтез на глобинови вериги се намалява.

Таласемия. Тази патология се причинява от намаляване на скоростта на синтез на полипептидни вериги на нормален хемоглобин А. Заболяването е описано за първи път през 1925 г. Името му идва от гръцкото "Talas" - Средиземно море. Смята се, че произходът на повечето носители на гена на таласемията е свързан със средиземноморския регион.

Таласемията се среща в хомо- и хетерозиготни форми. Според клиничната картина е обичайно да се разграничават големи, междинни, малки и минимални форми. Нека се спрем на един от тях.

Хомозиготна (голяма) таласа миа, известна още като Кули анемия причинени от рязко намаляване на образуването на хемоглобин HbA 1 и увеличаване на количеството на хемоглобин F.

Клинично заболяването се проявява до края на първата година от живота на детето. Характеризира се с монголоидно лице, извисяващ се тип череп и изоставане във физическото развитие. При тази патология в кръвта на пациента се откриват целеви еритроцити с ниско съдържание на Hb, съкратена продължителност на живота и повишена осмотична стабилност. Болните имат увеличен далак и по-рядко черен дроб.

Според тежестта на заболяването се разграничават няколко форми на таласемия. Тежката таласемия завършва с бърза смърт през първите месеци от живота на детето. При хронично болните деца живеят до 5-8 години, а при леките форми болните доживяват до зряла възраст.

сърповидно-клетъчна анемия - най-честата наследствена болест, причинена от промяна в структурата на молекулата на хемоглобина. Хората със сърповидно-клетъчна анемия в повечето случаи умират преди да достигнат зряла възраст. При условия на ниско парциално налягане на кислорода техните червени кръвни клетки приемат формата на сърп. При родителите на пациента еритроцитите са с леко променена форма, но не страдат от анемия.

За първи път това заболяване е открито през 1910 г. от J. Herrick при студент, който страда от тежка форма на анемия. В кръвта на пациента той открива червени кръвни клетки с необичайна форма на полумесец.

През 1946 г. Нобеловият лауреат Л. Полинг и колеги провеждат биохимичен и генетичен анализ на хемоглобина на болни и здрави хора и показват, че хемоглобините на нормалните и сърповидноклетъчните еритроцити се различават по подвижност в електрическо поле и разтворимост. Оказа се, че хемоглобинът при хора с признаци на сърповидноклетъчен е смес от равни количества нормален и мутирал хемоглобин. Стана ясно, че мутацията, причиняваща сърповидно-клетъчна анемия, е свързана с промяна в химичната структура на хемоглобина. По-нататъшни изследвания показват, че в случай на сърповидно-клетъчна анемия, глутаминовата киселина е заменена с валин в шестата двойка нуклеотиди на гена, кодиращ бета веригата на човешкия хемоглобин. При хетерозиготите променения хемоглобин е 20-45%, при хомозиготите - 60-99% от общия хемоглобин.

При тази патология се отбелязва бледност на кожата и лигавиците, жълтеникавост. При 60% от децата черният дроб е увеличен. Има и шумове в областта на сърцето и др. Заболяването протича под формата на редуващи се кризи и ремисии.

Няма специални методи за лечение. Важно е да се предпази пациентът от излагане на фактори, които провокират развитието на заболяването (хипоксия, дехидратация, студ и др.).

Човешки хромозомни заболявания

Хромозомните заболявания са голяма групавродени наследствени заболявания с множество вродени малформации. Те се основават на хромозомни или геномни мутации. Тези два различни типа мутации се наричат ​​общо "хромозомни аномалии" за краткост.

Извършено е изолиране на най-малко три хромозомни заболявания като клинични синдроми на вродени аномалии на развитието, преди да се установи тяхната хромозомна природа.

Най-често срещаното заболяване, тризомия 21, е клинично описано през 1866 г. от английския педиатър Л. Даун и е наречено "синдром на Даун". В бъдеще причината за синдрома многократно е била подложена на генетичен анализ. Бяха направени предположения за доминантна мутация, за вродена инфекция, за хромозомна природа.

Първото клинично описание на синдрома на Х-хромозомната монозомия като отделна форма на заболяването е направено от руския клиницист N.A. Шерешевски през 1925г., а през 1938г. Г. Търнър също описва този синдром. По името на тези учени монозомията на Х-хромозомата се нарича синдром на Шерешевски-Търнър.

Аномалиите в системата на половите хромозоми при мъжете (тризомия XXY) като клиничен синдром са описани за първи път от G. Klinefelter през 1942 г. Изброените заболявания стават обект на първите клинични и цитогенетични изследвания, проведени през 1959 г.

Етиологичните фактори на хромозомната патология са всички видове хромозомни мутациии някои геномни мутации. Въпреки че геномните мутации в животинския и растителния свят са разнообразни, при хората са открити само 3 вида геномни мутации: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. От всички варианти на анеуплоидия се откриват само тризомия за автозоми, полизомия за полови хромозоми (три-, тетра- и пентазомия) и само монозомия X възниква от монозомия.

Що се отнася до хромозомните мутации, всичките им видове (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) са открити при хората. Хромозомните заболявания включват заболявания, причинени от геномни мутации или структурни промени в отделните хромозоми.

Класификацията на хромозомната патология се основава на 3 принципа, които ви позволяват точно да характеризирате формата на хромозомната патология.

Първият принцип - етиологичен - характеризиране на хромозоми или геноми мутации (триплоидия, проста тризомия на хромозома 21, частична монозомия и т.н.), като се вземе предвид специфична хромозома. За всяка форма на хромозомна патология се установява коя структура участва в патологичния процес (хромозома, сегмент) и от какво се състои генетичното заболяване (липса или излишък на хромозомен материал). Диференциацията на хромозомната патология въз основа на клиничната картина не е значима, тъй като различните хромозомни аномалии се характеризират с голяма общност от нарушения в развитието.

Вторият принцип е определяне на вида на клетките, в които ла мутация (в гамети или зигота). Гаметичните мутации водят до пълни форми на хромозомни заболявания. При такива индивиди всички клетки носят хромозомна аномалия, наследена от гаметата. Ако възникне хромозомна аномалия в зиготата или в ранните етапи на разцепване (такива мутации се наричат ​​соматични, за разлика от гаметичните), тогава организмът се развива с клетки с различна хромозомна конституция (два вида или повече). Такива форми на хромозомни заболявания се наричат ​​мозайка. За появата на мозаечни форми, според клиничната картина, съвпадаща с пълни форми, имате нужда от поне 10% клетки с необичаен набор.

Третият принцип е идентифициране на поколението, в което ла мутация : възниква отново в гаметите на здрави родители (спорадични случаи) или родителите вече са имали такава аномалия (наследствени или семейни форми). От поколение на поколение се предават не повече от 3-5. % от тях. Хромозомните аномалии са отговорни за приблизително 50% от спонтанните аборти и 7% от всички мъртвородени деца.

Всички хромозомни заболявания обикновено се разделят на две групи.

Болести, свързани с аномалииброй хромозоми

Тази група включва три подгрупи:

Болести, причинени от нарушение на броя

Заболявания, свързани с увеличаване или намаляване на броя на половите X- и Y-хромозоми.

3. Заболявания, причинени от полиплоидия

Многократно увеличение на хаплоидния набор от хромозоми.

Заболявания, свързани със структурнинарушения

(аберации)хромозоми

Техните причини са:

Транслокациите са обменни пренареждания между нехомоложни хромозоми.

Делециите са загуба на сегмент от хромозома.

Инверсиите са завъртания на 180 градуса на сегмент от хромозома.

Дупликации - дублиране на участък от хромозома

Изохромозомия - Хромозоми с повтарящ се генетичен материал в двете ръце.

Появата на пръстеновидни хромозоми (свързване на две крайни делеции в двете рамена на хромозомата).

Понастоящем са известни повече от 700 заболявания, причинени от структурни аномалии на хромозомите при хората. Наличните данни показват, че около 25% се дължат на автозомни тризомии, 46% - на патология на половите хромозоми. Структурните корекции представляват 10,4%. Най-честите хромозомни пренареждания са транслокации и делеции.

Болести, свързани с хромозомни аберации

Синдром на Даун (тризомия 21-ви хромозома). Най-често срещаното заболяване с количествено разстройство на хромозомите е тризомия 21 (наличие на 47 хромозоми вместо 46 поради допълнителна хромозома 21-ва двойка). Тризомия 21 или Синдром на Даун,среща се с честота 1 на 700-800 раждания, няма никаква времева, етническа или географска разлика при една и съща възраст на родителите. Това заболяване е една от най-често срещаните и изследвани човешки патологии. Честотата на раждане на деца с болестта на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата.

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, при жените на 45 години това е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при рано раждащи жени (до 18-годишна възраст). Ето защо, за популационни сравнения на раждаемостта на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на раждащите жени по възраст (делът на жените, които раждат след 30-35 години от общия брой жени раждане). Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна на икономическата ситуация в страната). Известно е увеличаване на честотата на синдрома на Даун с увеличаване на възрастта на майката, но повечето деца със синдром на Даун все още се раждат от майки на възраст под 30 години. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастните жени.

В литературата се описва "групирането" на раждането на деца със синдром на Даун на определени интервали в някои страни (градове, провинции). Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на хромозомно неразпадане, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори ( вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Клинично синдромът на Даун е описан през 1866 г. Генетичната му природа е дешифрирана много по-късно - през 1959 г., когато Lejeune и колеги откриват допълнителна хромозома 21 в кариотипа на тези пациенти. По-редки цитогенетични варианти на болестта на Даун - транслокация и мозайка - също описано. Транслокационният вариант представлява около 3% от случаите. Броят на хромозомите в кариотипа на такива пациенти е нормален - 46, тъй като допълнителната 21-ва хромозома е транслокирана (преместена) в друга автозома. Мозаечните варианти представляват 2% от всички случаи.

Съотношението на момчета и момичета със синдром на Даун е 1:1.

Клиничните симптоми на синдрома на Даун са разнообразни: това са вродени малформации и нарушения на постнаталното развитие на нервната система и вторичен имунен дефицити т.н. Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерено тежка пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много от симптомите на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Комплекти от квалифициран педиатър правилна диагнозаСиндром на Даун в родилния дом в поне 90% от случаите. От краниофациалните дисморфии се отбелязва монголоиден разрез на очите (по тази причина синдромът на Даун отдавна се нарича монголоидизъм), брахицефалия, кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език , и деформирани ушни миди. Мускулната хипотония се комбинира с разхлабване на ставите. Често има вродени сърдечни дефекти, типични промени в дерматоглифите (четири пръста или "маймуна", гънка на дланта, две кожни гънки вместо три на малкия пръст). Стомашно-чревни нарушения са редки.

Синдромът на Даун се диагностицира въз основа на комбинация от няколко симптома. Наличието на 4-5 от тях надеждно показва синдрома на Даун: 1) сплескване на профила на лицето (90%); 2) липса на сукателен рефлекс (85%); 3) мускулна хипотония (80%); 4) Монголоиден разрез на палпебралните фисури (80%); 5) излишна кожа на шията (80%); 6) разхлабени стави (80%); 7) диспластичен таз (70%); 8) диспластични (деформирани) ушни миди (60%); 9) клинодактилия на малкия пръст (60%); 10) четирипръстна флексия (напречна линия) на дланта (45%). Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната.

Реакцията на децата със синдром на Даун на влиянието на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често боледуват от пневмония и трудно понасят детските инфекции. Имат дефицит на телесно тегло, изразена хиповитаминоза.

Вродените малформации на вътрешните органи, намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години. Последица от променен имунитет и недостатъчност на системите за възстановяване (за увредена ДНК) е левкемия, която често се среща при пациенти със синдром на Даун.

Умственото развитие на пациентите със синдром на Даун изостава. Умствената изостаналост може да достигне ниво на имбецилност без специални методи на обучение. Коефициентът на интелигентност за различните деца може да варира от 25 до 75. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни, търпеливи в ученето.

Диагнозата на този синдром не създава особени затруднения. Важен проблем в момента е радикалната промяна в общественото мнение и мнението на специалистите относно способността за учене на тези деца, необходимостта от развиващо обучение и интегриране в средата на здрави връстници, важността на разработването и прилагането на специални програми за тяхното социално развитие. адаптация и творческо развитие.

90% от децата със синдром на Даун, родени в Русия, са оставени от родителите си на грижите на държавата. Родителите често не знаят, че с подходящо обучение такива деца могат да станат пълноправни членове на обществото.

Медицинските грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно. Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храната трябва да е пълноценна. Необходима е внимателна грижа за болно дете, защита от действието на вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Големият успех в спасяването на живота на деца със синдром на Даун и тяхното развитие се осигурява от специални методи на обучение, укрепване на физическото здраве от ранна детска възраст, някои форми на лекарствена терапия, насочени към подобряване на функциите на централната нервна система. Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии, да създадат семейства.

Синдром на Патау (тризомия 13-та хромозома) описан през 1960 г. при деца с множество вродени малформации. Среща се при новородени с честота 1:5000 - 1:7000. Заболяването се причинява от тризомия на 13-та хромозома при 80-85% от пациентите със синдром на Патау. Неразпадането на хромозомите по време на мейозата се случва най-често при майката. Момчетата и момичетата със синдром на Патау се раждат с еднаква честота.

Характерно усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: среща се в почти 50% от случаите. Синдромът на Патау е придружен от множество вродени малформации на мозъка и лицето. Това е патогенетично единична група от ранни (и следователно тежки) нарушения в образуването на мозъка, очните ябълки, костите на мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена. Чело наклонено, ниско; очните фисури са тесни, мостът на носа е хлътнал, ушните миди са ниски и деформирани. Типичен симптом на синдрома на Патау са цепнатините Горна устнаи небцето (обикновено двустранно). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти в преградите на сърцето, непълна ротация на червата, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи (при момичетата това е удвояване на матката и влагалището, при момчетата това е крипторхизъм - задържане на тестисите по време на спускане в скротума), панкреатични дефекти жлези. Като правило се наблюдава полидактилия (по-често двустранна и на ръцете). Глухотата се открива при 80-85% от пациентите. При раждането болните деца се отличават с ниско тегло, въпреки че се раждат на термин.

Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Patau умират през първите седмици или месеци от живота си (95% умират преди 1 година). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция за увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от пациентите) и дори до 10 години (2-3% от пациентите).

Терапевтичните грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (според жизнените показания), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги са дълбоки идиоти.

Синдром на Едуардс (тризомия 18-та хромозома). Описан през 1960 г. Едуардс. Честотата на пациентите сред новородените е 1:5000 - 1:7000. Съотношението на момчетата и момичетата със синдром на Едуардс е 1:3. Все още не са известни причините за преобладаването на болните момичета. В почти всички случаи синдромът на Едуардс се причинява от проста тризомична форма (гаметична мутация в един от родителите).

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с нормална продължителност на бременността (раждане на термина). Най-характерните признаци на синдрома са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и половите органи. Долихоцефална (удължена) форма на черепа; Долна челюсти отворът на устата е малък; палпебралните фисури са тесни и къси; ушните миди са деформирани и ниско разположени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно стъпало (петата изпъква, сводът увисва), първият пръст е по-къс от втория. гръбначна хернияи цепната устна са редки (5% от случаите на синдром на Edwards).

Децата със синдром на Едуардс умират в ранна възраст (90% преди 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна обструкция, сърдечно-съдова недостатъчност).

Синдроми, дължащи се наинтрахромозомни

преструктуриране

Този тип хромозомно пренареждане (заедно с делеции, дупликации и инверсии) включва частична тризомия и монозомия на автозоми.

Синдром "котешки вик" свързано с делеция на късото рамо на 5-та хромозома. Описан за първи път от J. Lejeune през 1963 г. Неговият знак е необичайният вик на децата, напомнящ мяукане или вик на котка. Това се дължи на патологията на ларинкса или гласни струни. Този плач обаче изчезва с възрастта.

Клиничната картина на синдрома варира значително. Най-типичният, в допълнение към "котешкия вик", е умствено и физическо изоставане, микроцефалия (ненормално намалена глава).

Външният вид на пациентите е особен: лице с форма на луна, микрогения (малки размери на горната челюст), епикантус (вертикална гънка на кожата във вътрешния ъгъл палпебрална фисура), високо небце, плосък гръб на носа, страбизъм. Ушните миди са разположени ниско и деформирани. Има и вродени сърдечни дефекти, патология на опорно-двигателния апарат, синдактилия на краката (пълно или частично сливане на съседни пръсти), плоски стъпала, плоскостъпие и др., мускулна хипотония.

Повечето деца умират в ранна възраст. В същото време са известни описания на пациенти на възраст над 50 години. Популационната честота на синдрома на "котешкия плач" е 1:40 000 - 1:50 000 новородени. Размер на изтриване в различни поводиразлично.

Синдром на Wolff-Hirshhorn описан за първи път през 1965 г. При 80% от новородените, страдащи от него, цитологичната основа този синдроме делеция на късото рамо на 4-та хромозома. Отбелязва се, че повечето делеции се появяват отново, около 13% се появяват в резултат на транслокации при родителите. По-рядко в генома на пациентите, в допълнение към транслокацията, има и пръстенни хромозоми. Наред с деленията на хромозомите, патологията при новородени може да бъде причинена от инверсии, дублиране, изохромозоми.

Заболяването се характеризира с множество вродени малформации, умствена изостаналост и психомоторно развитие.

Новородените имат малко тегло при нормална продължителност на бременността. Сред външните признаци се отбелязват: микроцефалия, нос с форма на клюн, епикантус, антимонголоиден разрез на очите (пропускане на външните ъгли на палпебралните фисури), необичайни ушни миди, цепнатина на устната и небцето, малка уста, деформация на краката и т.н.

Честотата на този синдром е ниска - 1:100 000 раждания.

Жизнеспособността на децата е рязко намалена, повечето умират преди навършване на 1 година. Описан е само 1 пациент на възраст 25 години.

Синдроми с числовианомалии на половите хромозоми

Синдром на Шерешевски-Търнър за първи път описан от N.A. Шерешевски през 1925 г., а по-късно, през 1938 г., Х.Х. Търнър , Причината за заболяването е нарушение на дивергенцията на половите хромозоми. Само жените са болни, при тях липсва една Х хромозома (45 XO).

Честотата на поява на синдрома е 1:3000 новородени момичета. Отбелязва се, че само при 20% от жените бременността с болен плод се запазва докрай и се ражда живо бебе. В други случаи се стига до спонтанен аборт или мъртво раждане.

Синдромът се характеризира с: нисък ръст, полов инфантилизъм, соматични разстройства. При децата още през първата година от живота има изоставане в растежа, което става най-ясно видимо към 9-10-годишна възраст. Средната височина на болните възрастни жени е средно 135 см. Те имат аномалии в развитието на скелета: къс врат със странични кожни гънки, къс и широк гръден кош, прекомерна подвижност на лакътните и коленните стави, скъсяване на 4 -5-ти пръсти на ръцете. Външният вид на пациентите е характерен: микрогнатия (недоразвитие на долната челюст), епикантус, ниско поставени деформирани уши, високо твърдо небце и др. Страбизъм, катаракта, слухови дефекти, аномалии на отделителната система (удвояване на бъбреците, пикочните пътища ) често се отбелязват.

Важна характеристика на това заболяване е сексуалният инфантилизъм. Вътрешните и външните гениталии са недоразвити, в пубертета липсват или са слабо развити вторичните полови белези, вагината и матката са недоразвити, липсва менструация, болните са безплодни. В литературата обаче има данни за раждането на деца при жени със синдром на Шерешевски-Търнър.

В 50% от случаите пациентите страдат от умствена изостаналост, те са пасивни, склонни към психогенни реакции и психози.

Продължителността на живота е близка до нормалната. Лечението е насочено към стимулиране на растежа и намаляване на сексуалния инфантилизъм (продължителни курсове на полови хормони и др.).

Синдром на Х-хромозомна полизомия аз в жените. Синдромът включва тризомия (кариотип 47, XXX), тетразомия (48, XXXX), пентазомия (49, XXXXX). Най-честата тризомия е 1 на 1000 родени момичета. Клиничната картина е доста разнообразна. Има леко намаление на интелигентността, повишена вероятност от развитие на психоза и шизофрения с неблагоприятен тип курс. Плодовитостта на такива жени страда в по-малка степен.

При тетра- и пентазомия - X се увеличава степента на умствена изостаналост, отбелязват се соматични аномалии, недоразвитие на гениталиите. Диагнозата на синдрома на полизомия X включва определяне на половия хроматин и изследване на кариотипа на пациента. Няма рационално лечение.

Синдром на Клайнфелтер описан през 1942 г. от Н. Клайнфелтер. Боледуват само момчета. Честотата на поява е 2 на 1000 новородени момчета. Установено е, че пациентите имат допълнителна Х хромозома (кариотип 47, XXY, вместо 46, XY). Наред с това има варианти на полизомия с голям брой X- и Y-хромозоми, които също се наричат ​​​​синдром на Klinefelter.

Преди раждането заболяването не е клинично диагностицирано. Генетичните аномалии се появяват по време на пубертета под формата на недоразвитие на тестисите и вторични полови белези.

Мъжете със синдром на Клайнфелтер се характеризират с висок ръст, евнухоиден тип тяло ( широк таз, тесни рамене), гинекомастия (повече от нормалното развитие на гърдите), слаб растеж на окосмяване по лицето, подмишниции на челото. Тестисите са намалени по размер, има полов инфантилизъм, склонност към затлъстяване. В същото време при пациентите е нарушена сперматогенезата и те са безплодни. Умственото им развитие изостава, но понякога интелектът е нормален.

Увеличаването на броя на Х-хромозомите в генотипа е придружено от увеличаване на умствената изостаналост, психичните разстройства, антисоциалното поведение и алкохолизма.

Синдром на дисомия Y - хромозома (47, XYY) е описано през 1961 г. Среща се с честота 1 на 1000 новородени момчета. Мъжете с набор от хромозоми 47 XYY не се различават от нормата във физическото и умственото развитие. Има леко увеличение на ръста - около 185 см. Понякога се наблюдава леко намаляване на интелигентността, склонност към агресивни и антисоциални прояви. Според някои данни в местата за лишаване от свобода има 10 пъти повече мъже с генотип XYY, отколкото мъже с нормален генотип.

Фактори, които увеличават риска от раждане на деца с

хромозомни заболявания

През последните десетилетия много изследователи се обърнаха към причините за хромозомните заболявания. Няма съмнение, че образуването на хромозомни аномалии (както хромозомни, така и геномни мутации) става спонтанно. Резултатите от експерименталната генетика са екстраполирани и се приема индуцирана мутагенеза при хора (йонизираща радиация, химически мутагени, вируси). Но истинските причини за появата на хромозомни и геномни мутации в зародишните клетки или в ранните етапи на развитие на ембриона все още не са дешифрирани.

Тествани са много хипотези за неразпадане на хромозомите (сезонност, расов и етнически произход, възраст на майката и бащата, забавено оплождане, ред на раждане, натрупване в семейството, лечение на майки с лекарства, лоши навици, нехормонална и хормонална контрацепция, вирусни заболявания при жените). В повечето случаи тези хипотези не са потвърдени, но не е изключено генетично предразположение към заболяването. Въпреки че в повечето случаи неразпадането на хромозомите при хората е спорадично, може да се предположи, че то е генетично обусловено до известна степен. За това свидетелстват следните факти:

потомство с тризомия се появява отново при същите жени с честота най-малко 1%;

роднини на пробанд с тризомия 21 или друга анеуплоидия имат леко повишен риск от раждане на дете с анеуплоидия;

кръвното родство на родителите може да увеличи риска от тризомия в потомството;

честотата на зачевания с двойна анеуплоидия може да бъде по-висока от предвидената, в съответствие с честотата на индивидуалната анеуплоидия.

Възрастта на майката е един от биологичните фактори, които повишават риска от неразпадане на хромозомите, въпреки че механизмите на това явление са неясни. Рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване поради анеуплоидия постепенно нараства с възрастта на майката, но особено рязко след 35 години. При жените над 45 години всяка 5-та бременност завършва с раждане на дете с хромозомно заболяване. Възрастовата зависимост е най-ясно изразена при тризомия 21 (болест на Даун). За анеуплоидията на половите хромозоми възрастта на родителите или няма никакво значение, или нейната роля е много незначителна.

С възрастта се увеличава и честотата на спонтанните аборти, които до 45-годишна възраст нарастват 3 пъти и повече. Тази ситуация може да се обясни с факта, че спонтанните аборти се дължат до голяма степен (до 40-45%) на хромозомни аномалии, чиято честота зависи от възрастта.

Болести с наследствена предразположеност

(многофакторно)

Заболяванията с наследствена предразположеност, за разлика от генните, се обуславят както от наследствени, така и до голяма степен от фактори на околната среда. Тази група заболявания в момента представлява 92% от общия брой на наследствените патологии на човека. С възрастта честотата на заболяванията нараства. В детска възраст процентът на пациентите е най-малко 10%, а при възрастните - 25-30%.

Най-често срещаните мултифакторни заболявания включват: ревматизъм, исхемична болест на сърцето, хипертония и пептична язва, цироза на черния дроб, захарен диабет, бронхиална астма, псориазис, шизофрения и др.

Болестите с наследствена предразположеност са свързани с действието на много гени, затова се наричат ​​още мултифакторни.

Тъй като са многофакторни системи, те са трудни за генетичен анализ. Едва напоследък напредъкът в изследването на човешкия геном и картографирането на неговите гени открива възможността за идентифициране на генетичната предразположеност и основните причини за развитието на мултифакторни заболявания.

Наследствената предразположеност може да бъде моно- или полигенна. В първия случай се причинява от мутация на един ген, за проявата на която е необходим определен външен фактор, а във втория случай - от комбинация от алели на няколко гена и комплекс от фактори на околната среда.

Клиничната картина и тежестта на протичането на многофакторните човешки заболявания в зависимост от пола и възрастта са много различни. Въпреки това, с цялото им разнообразие, се разграничават следните общи характеристики:

1. Висока честота на заболяванията сред населението. Така около 1% от населението страда от шизофрения, 5% от диабет, алергични заболявания - повече от 10%, хипертония - около 30%.

Клиничният полиморфизъм на заболяванията варира от латентни субклинични форми до изразени прояви.

Характеристиките на наследяването на болестите не съответстват на моделите на Мендел.

Степента на проявление на заболяването зависи от пола и възрастта на пациента, интензивността на работата на неговата ендокринна система, неблагоприятните фактори на външната и вътрешната среда, например лошо хранене и др.

Генетичната прогноза при мултифакторни заболявания зависи от следните фактори:

колкото по-ниска е честотата на заболяването в популацията, толкова по-висок е рискът за роднините на пробанда;

колкото по-силна е тежестта на заболяването при пробанда, толкова по-голям е рискът от развитие на заболяването при неговите роднини;

рискът за роднините на пробанда зависи от степента на връзка със засегнатия член на семейството;

рискът за роднините ще бъде по-висок, ако пробандът принадлежи към по-малко засегнатия пол;

Събират се емпирични данни за популацията и фамилната честота на всяко заболяване или малформация, за да се оцени рискът при мултифакторна патология.

Полигенният характер на заболяванията с наследствено предразположение се потвърждава с помощта на генеалогични, близначни и популационно-статистически методи. Доста обективен и чувствителен двоен метод. При използването му се прави сравнение на конкордантността на еднояйчни и двуяйчни близнаци или сравнение на конкордантността на монозиготни близнаци, отгледани заедно или поотделно. Доказано е, че конкордантността на монозиготните близнаци е по-висока от тази на двуяйчните близнаци за редица заболявания на сърдечно-съдовата система (хипертония, миокарден инфаркт, инсулт, ревматизъм). Това показва генетично предразположение към тези заболявания. Проучването на естеството на злокачествените новообразувания при монозиготни близнаци показа ниска конкордантност (11%), но в същото време е 3-4 пъти по-висока от тази при двуяйчните близнаци. Очевидно стойността външни фактори(особено канцерогенен) за появата на рак е много по-наследствен.

Използвайки метода на близнаците, наследствена предразположеност към определени инфекциозни заболявания(туберкулоза, полиомиелит) и много общи заболявания (исхемична болест на сърцето, ревматизъм, захарен диабет, пептична язва, шизофрения и др.).

Разпространението на мултифакторни заболявания в различните човешки популации може да варира значително поради разликите в генетичните фактори и факторите на околната среда. В резултат на генетични процеси, протичащи в човешките популации (селекция, мутации, миграции, генетичен дрейф), честотата на гените, определящи наследствената предразположеност, може да се увеличи или намали до пълното им премахване.

Успехите на програмата "Човешки геном", изолирането и декодирането на молекулярната организация на гените, изследването на причините за тяхната патология несъмнено ще допринесат за разработването на превантивни мерки и идентифицирането на групи хора, предразположени към многофакторни заболявания.

ТЕМ А № 8 Медицинско генетично консултиране

В момента броят на децата с тежки наследствени заболявания в страните от бившия ОНД надхвърля един милион. За лечението им се харчат огромни суми. В тази връзка от голямо значение е диагностиката, профилактиката и лечението на наследствени и вродени заболявания при децата.

Най-ефективният метод за предотвратяване на наследствена патология е медицинското генетично консултиране, чиято основна цел е да се определи прогнозата за раждане на болни деца в семейството, както и консултиране за по-нататъшно семейно планиране.

Първата медико-генетична консултация е организирана в края на 20-те години на миналия век. в Москва, най-големият местен невролог и генетик S.N. Давиденков в Института за невропсихиатрична профилактика.

Първият кабинет за медико-генетично консултиране е организиран през 1941 г. от J. Neil в Университета на Мичиган (САЩ). в Русия през 1932 г. под ръководството на С. Г. Левит е създаден медицински генетичен институт.

Интензивното развитие на медико-генетичните грижи у нас и в чужбина започва през 60-70-те години. XX век, което се свързва както с увеличаването на дела на наследствените заболявания, така и с напредъка в изучаването на хромозомната патология и метаболитните заболявания. По данни от 1995 г. на територията на Руската федерация има 70 медико-генетични институции, услугите на които се използват от около 80 хиляди семейства.

Основен цел медицинско генетично консултиране - превенция на раждането на болно дете. Основен задачи медико-генетичните консултации са:

Установяване на точна диагноза на наследствена патология.

Пренатална (пренатална) диагностика на вродени и наследствени заболявания различни методи(ултразвукови, цитогенетични, биохимични, молекулярно-генетични).

Определяне на вида на наследяване на заболяването.

Оценка на риска от болно дете и съдействие при вземане на решение.

Пропаганда на медицинските генетични знания сред лекарите и населението.

повод за медицинско генетично консултиране може да бъде:

Раждането на дете с вродени малформации, умствена и физическа изостаналост, слепота и глухота, конвулсии и др.

Спонтанни аборти, спонтанни аборти, мъртвородени.

родствени бракове.

Неблагоприятен ход на бременността.

Работата на съпрузите във вредно предприятие.

Несъвместимост на семейните двойки по Rh фактор на кръвта.

Възрастта на жените е над 35 години, а на мъжете - 40 години.

Медико-генетичната консултация включва 4 етапа: диагностика; прогноза; заключение; съвет.

Работата започва с изясняване на диагнозата на заболяването. Точната диагноза е задължително условие за всяка консултация. В някои случаи диагнозата на наследствена патология може да бъде установена от лекар дори преди насочване към консултация. Това се отнася за добре проучени и доста често срещани наследствени заболявания, като болестта на Даун, диабет, хемофилия, мускулна дистрофия и др. По-често диагнозата е неясна.

В медико-генетичните консултации диагнозата се уточнява чрез използване на съвременни генетични, биохимични, имуногенетични и други методи.

Един от основните методи е генеалогичният метод, т.е. съставяне на родословие за семейна двойка, подала заявка за консултация. На първо място, това се отнася за тези на съпрузите, в чието родословие е имало наследствена патология. Внимателното събиране на родословието дава определена информация за диагностицирането на заболяването.

В по-сложни случаи, например, когато детето се роди с множество малформации, правилната диагноза може да се постави само чрез специални методи на изследване. В процеса на диагностика често се налага да се изследва не само пациентът, но и други членове на семейството.

След установяване на диагнозата се определя прогнозата за потомството, т.е. големината на повтарящия се риск от раждане на болно дете. Основата за решаването на този проблем са теоретични изчисления, използващи методите на генетичен анализ и вариационна статистика или емпирични таблици на риска. Това е ролята на генетика.

Предаването на наследствени заболявания е възможно по няколко начина, в зависимост от характеристиките на предаването на наследствената патология. Например, ако едно дете има заболяване, като един от родителите, това показва доминиращ тип наследство. В този случай, при пълно проникване на гена, засегнатите членове на семейството ще предадат болестта на половината от децата си.

Наследствената патология при дете на здрави родители показва рецесивен тип наследство. Рискът от раждане на болно дете при родители с рецесивно заболяване е 25%. По данни от 1976 г. при хората са известни 789 рецесивно наследствени заболявания и 944 унаследени според доминантния тип.

Наследствената патология може да бъде свързана с пола (X-свързан тип наследяване). При тези условия рискът от заболяване при момчетата и носителство при момичетата е 50%. Понастоящем са известни около 150 такива заболявания.

В случай на мултифакторни заболявания, генетичното консултиране е доста точно. Тези заболявания се причиняват от взаимодействието на много гени с факторите на околната среда. Броят на патологичните гени и техният относителен принос към заболяването в повечето случаи е неизвестен. За изчисляване на генетичния риск се използват специално разработени емпирични рискови таблици за мултифакторни заболявания.

Генетичният риск до 5% се счита за нисък и не е противопоказание за повторно раждане на дете в семейството. Рискът от 6 до 20% се счита за среден и в този случай се препоръчва цялостен преглед за по-нататъшно семейно планиране. Генетичният риск над 20% се счита за висок риск. По-нататъшното раждане в това семейство не се препоръчва.

При хромозомни заболявания вероятността от повторно раждане на болно дете е изключително ниска и не надвишава 1% (при липса на други рискови фактори).

За транслокационната форма на болестта на Даун е важно да се определи кой родител носи балансирана транслокация при изчисляване на риска. Например, при транслокация (14/21), стойността на риска е 10%, ако майката е носител, и 2,5%, ако бащата е носител. При транслокация на 21-ва хромозома към нейния хомолог рискът от раждане на болно дете е 100%, независимо кой родител е носител на транслокацията.

За да се определи рискът от повторно раждане на дете с патология, е важно да се установят хетерозиготни носители на мутантния ген. Това е от особено значение при автозомно-рецесивно унаследяване, при свързано с пола унаследяване и при тясно свързани бракове.

В някои случаи хетерозиготно носителство се установява чрез анализ на родословието, както и чрез клинични и биохимични анализи. Така че, ако бащата има рецесивно заболяване, свързано с Х-хромозомата (например хемофилия), тогава с вероятност от 100% дъщеря му ще бъде хетерозиготна за този ген. Заедно с това, намаляването на антихемофилния глобулин в кръвния серум на дъщерите на хемофилен баща може да служи като доста убедително доказателство за хетерозиготно носителство на гена на хемофилията.

В момента някои наследствени заболявания се установяват с помощта на ДНК диагностика.

Хетерозиготните носители на дефектни гени трябва да избягват тясно свързани бракове, които значително увеличават риска от раждане на деца с наследствена патология.

Заключението на медико-генетичното консултиране и съветите на родителите (последните два етапа) могат да бъдат комбинирани. В резултат на проведените генетични изследвания генетикът дава заключение за съществуващото заболяване, представя вероятността от заболяване в бъдеще и дава подходящи препоръки. Това отчита не само степента на риска от болно дете, но и тежестта на наследствено или вродено заболяване, възможността за пренатална диагностика и ефективността на лечението. В същото време всички решения за по-нататъшно семейно планиране се вземат само от съпрузите.

Леон Е. Розенберг

Редица вродени метаболитни нарушения се характеризират с отлагане или натрупване в тъканите на прекомерно количество отделни метаболити. Най-често това отразява нарушение на процесите на гниене на веществото, но в някои случаи механизмът на заболяването остава неизвестен. При много заболявания се натрупват големи молекули, като гликоген, сфинголипиди, муколипиди, холестеролни естери и мукополизахариди (виж гл. 313, 315 и 316), с други - метали, като желязо и мед (виж гл. 310 и 311). И накрая, има група от заболявания, при които се натрупват относително малки органични молекули. Тази група включва подагра (виж гл. 309), както и редица заболявания аминокиселинен метаболизъм.

Алкаптонурия

Определение. Алкаптонурия е рядко нарушение на тирозиновия катаболизъм. Дефицитът на ензима хомогентизинова киселина оксидаза води до отделяне на големи количества от тази киселина в урината и натрупване на пигмент (окислена хомогентизинова киселина) в съединителната тъкан (охроноза). След много години охронозата причинява развитието на специална форма на дегенеративен артрит.

Етиология и патогенеза. Хомогентизиновата киселина е междинен продукт при превръщането на тирозина във фумарат и ацетоацетат. При пациенти с алкаптонурия в черния дроб и бъбреците се намалява активността на оксидазата на хомогентизинова киселина, ензим, който катализира отварянето на фенолния пръстен с образуването на малеилацетооцетна киселина. В резултат на това хомогентизиновата киселина се натрупва в клетките и телесните течности. Количеството на последния в кръвта на пациентите се увеличава леко, тъй като много бързо се екскретира от бъбреците. С урината могат да се отделят до 3-7 g хомогентизинова киселина на ден, което практически няма патофизиологично значение. Въпреки това, хомогентизиновата киселина и нейните окислени полимери се свързват с колаген, което води до повишено натрупване на сив или синьо-черен пигмент. В същото време механизмите за развитие на дистрофични промени в хрущяла, междупрешленните дискове и други образувания на съединителната тъкан са неизвестни, но могат да бъдат просто химическо дразнене на съединителната тъкан или нарушение на нейния метаболизъм.

Алкаптонурия е първото човешко заболяване с установено автозомно-рецесивно унаследяване. Засегнатите хомозиготи се срещат с честота приблизително 1: 200 000. Хетерозиготните носители са клинично здрави и не отделят хомогентизинова киселина в урината дори след натоварване с тирозин.

Клинични проявления. Алкаптонурия може да остане неразпозната до зряла възраст, когато повечето пациенти развиват дистрофични увреждания на ставите. До този момент способността на урината на пациентите да потъмнява при изправяне, както и лека промяна в цвета на склерата и ушите може да не привличат внимание. Последните прояви (обезцветяване) обикновено са най-ранни външни признацизаболявания и се появяват след 20-30 годишна възраст. Характеризира се с огнища на сиво-кафява пигментация на склерата и генерализирано потъмняване на ушите, антихеликса и накрая къдрицата. Ушният хрущял може да се фрагментира и да се удебели. Охронният артрит се проявява с болка, скованост и известно ограничение на обхвата на движение в бедрото, коляното и раменни стави. Появяват се периодични пристъпи на остър артрит, които могат да наподобяват ревматоиден артрит, но малките стави обикновено остават непокътнати. Често късните прояви се свеждат до ограничена подвижност и анкилоза на лумбосакралния гръбнак. Пигментация на сърдечните клапи, ларинкса, тъпанчеи кожата. Понякога при пациенти с бъбречни или простататаобразуват се пигментни камъни. По-възрастните пациенти са по-склонни да имат дистрофични променина сърдечно-съдовата система.

Диагностика. Трябва да се подозира алкаптонурия при лица, чиято урина потъмнява до черна при изправяне, но този симптом рядко се наблюдава при модерни тоалетни. Диагнозата обикновено се поставя въз основа на триадата от симптоми: дегенеративен артрит, охронна пигментация и почерняване на урината след алкализиране. Наличието на хомогентизинова киселина в урината може да се предположи и въз основа на други тестове: с добавяне на железен хлорид урината става лилаво-черна, реактивът на Бенедикт е кафяв, а наситеният разтвор на сребърен нитрат е черен. Резултатите от тези скрининг тестове могат да бъдат потвърдени чрез хроматографски, ензимни или спектрофотометрични определяния на хомогентизинова киселина. Патогномоничните признаци се откриват рентгеново лумбаленгръбначен стълб. Рентгенографията показва дегенерация и плътна калцификация на междупрешленните дискове, както и стесняване на междупрешленните пространства.

Лечение. Няма специфично лечение за охронен артрит. Ставните симптоми биха могли да бъдат облекчени чрез намаляване на натрупването и отлагането на хомогентизинова киселина чрез ограничаване на хранителния прием на фенилаланин и тирозин, но продължителността на заболяването изключва подобни опити. Тъй като окислението и полимеризацията на хомогентизиновата киселина in vitro се предотвратява от аскорбиновата киселина, се предполага, че тя може да се използва като агент, който намалява образуването и отлагането на пигмент. Ефикасността на това лечение не е установена. Симптоматично лечениеподобно на това при остеоартрит (гл. 274).

цистиноза

Определение. Цистинозата е рядко заболяване, характеризиращо се с натрупване на свободен цистин в лизозомите на различни телесни тъкани. Това води до появата на цистинови кристали в роговицата, конюнктивата, костния мозък, лимфните възли, левкоцитите и вътрешни органи. Известни са три форми на заболяването: инфантилна (нефропатична), причиняваща развитие на синдрома на Fanconi и бъбречна недостатъчност през първите 10 години от живота, ювенилна (междинна), при която увреждането на бъбреците се проявява през вторите 10 години от живота и възрастен (доброкачествен), характеризиращ се с отлагане на цистин в роговицата, но не и в бъбреците.

Етиология и патогенеза. Основният дефект при цистинозата е нарушение на "изтичането" на цистин от лизозомите, а не нарушение на неговото разпадане. Този "отлив" е активен АТФ-зависим процес. При инфантилната форма съдържанието на цистин в тъканите може да надвишава нормата повече от 100 пъти, а при възрастната - над 30 пъти. Вътреклетъчният цистин е локализиран в лизозомите и не се обменя с други вътреклетъчни и извънклетъчни групи аминокиселини. Концентрацията на цистин в плазмата и урината не се повишава значително.

Степента на натрупване на цистинови кристали при различните пациенти варира в зависимост от формата на заболяването и методите за обработка на тъканни проби. Натрупването на цистин в бъбреците при инфантилни и ювенилни форми на заболяването е придружено от бъбречна недостатъчност. Бъбреците стават бледи и набръчкани, капсулата им се слива с паренхима и границата между кортикалната и медулата изчезва. Микроскопията разкрива нарушение на целостта на нефрона; гломерулите са хиалинизирани, слоят на съединителната тъкан е увеличен, нормалният епител на тубулите е заменен с кубовидни клетки. Стесняването и скъсяването на проксималните тубули причинява тяхната деформация под формата на лебедова шия, което е типично, но не е патогномонично за цистинозата. При инфантилни и ювенилни форми на заболяването понякога се отбелязват фокална депигментация и дегенерация на периферните части на ретината. Цистиновите кристали могат също да се отложат в конюнктивата и хориоидеяоко.

Всяка форма на цистиноза се наследява, очевидно, като автозомно рецесивен признак. Задължителните хетерозиготи за вътреклетъчно съдържание на цистин заемат междинна позиция между здрави и болни, но клинични симптомите нямат.

Клинични проявления. При инфантилната форма на заболяването нарушенията обикновено се появяват на възраст 4-6 месеца. Растежът на детето се забавя, повръща, трескаво състояние, витамин D-резистентен рахит, полиурия, дехидратация и метаболитна ацидоза се присъединяват. Генерализирана проксимална тубулна дисфункция (синдром на Fanconi) води до хиперфосфатурия и хипофосфатемия, бъбречна глюкозурия, обща аминоацидурия, хипоурикемия и често хипокалиемия. Прогресията на гломерулна недостатъчност може да бъде повлияна от пиелонефрит и интерстициална фиброза. Смъртта от уремия или случайна инфекция обикновено настъпва преди навършване на 10 години. През първите няколко години от живота се забелязва фотофобия поради отлагания на цистин в роговицата, а дегенерацията на ретината може да се появи дори по-рано.

За разлика от това, при възрастната форма на заболяването се развива само очна патология. Основните симптоми включват фотофобия, главоболиеи усещане за парене или сърбеж в очите. Функцията на гломерулите и тубулите на бъбреците, както и целостта на ретината са запазени. Признаците на ювенилната форма на заболяването заемат междинна позиция между тези крайни форми. При тези пациенти в процеса участват както очите, така и бъбреците, но последните страдат леко до втората 10-годишнина от живота. Въпреки това, въпреки че бъбреците страдат по-малко, отколкото при инфантилната форма на заболяването, пациентите в крайна сметка умират от бъбречна недостатъчност.

Диагностика. Трябва да се подозира цистиноза при всяко дете с резистентен на витамин D рахит, синдром на Fanconi или гломерулна недостатъчност. Шестоъгълни или правоъгълни цистинови кристали могат да бъдат открити в роговицата (чрез изследване с прорезна лампа), в периферна кръв или левкоцити от костен мозък или в биопсии на ректалната лигавица. Диагнозата се потвърждава от количествено определянецистин в левкоцити от периферна кръв или във фибробластна култура. Инфантилната форма на заболяването се диагностицира пренатално от повишено нивоцистин в клетъчна култура от амниотична течност.

Лечение. форма за възрастние доброкачествен и не изисква лечение. Симптоматичното лечение на бъбречно заболяване при инфантилна или ювенилна цистиноза не се различава от това при други видове хронична бъбречна недостатъчност: осигуряване на достатъчен прием на течности, за да се избегне дехидратация, коригиране на метаболитната ацидоза и прием на допълнителни количества калций, фосфат и витамин D, които са насочени в борбата с рахита. Тези дейности могат да подпомогнат растежа, развитието и добро здравеболни деца. Правени са опити за използване на два вида по-специфично лечение, но те не са съпроводени с голям успех. Диетата с изчерпване на цистин не предотвратява прогресирането на бъбречната патология. По същия начин, използването на сулфхидрилни реагенти (пенициламин, димеркапрол) и редуциращи агенти (витамин С) не е придружено от дългосрочен ефект.

Най-обещаващото лечение на нефропатичната цистиноза е бъбречната трансплантация. Този метод е прилаган при лечението на повече от 20 деца с последен етапбъбречна недостатъчност. При пациенти, които са претърпели операция и са избегнали имунологични проблеми, бъбречната функция се нормализира. Трансплантираните бъбреци не развиват типична цистиноза функционални нарушения(например синдром на Fanconi или гломерулна недостатъчност). Въпреки това, понякога те повторно натрупват малко цистин, вероятно поради миграция на интерстициални или мезангиални клетки гостоприемници.

Първична хипероксалурия

Определение. Първична хипероксалурия е общоприетото наименование за две редки заболявания, характеризиращи се с хронична уринарна екскреция на излишни количества оксалова киселина, камъни в бъбрецитеот калциев оксалат и нефрокалциноза. Като правило, с една или друга форма на заболяването, вече в ранните годиниживотът се развива бъбречна недостатъчности пациентите умират от уремия. При аутопсията се откриват широко разпространени огнища на отлагания на калциев оксалат както в бъбреците, така и в екстрареналните тъкани. Това състояние се нарича оксалоза.

Етиология и патогенеза. Метаболитната основа на първичната хипероксалурия се крие в нарушаването на метаболитните пътища на глиоксилата. При тип I хипероксалурия се увеличава екскрецията на оксалат с урината, както и окислени и редуцирани форми на глиоксилат. Ускореният синтез на тези вещества се обяснява с блокадата на алтернативния път на метаболизма на глиоксилата. В черния дроб, бъбреците и далака се намалява активността на β-кетоглутарат глиоксилат карболигаза, която катализира образуването на β-хидрокси-β-кетоадипинова киселина. Полученото увеличение на глиоксилатния пул води до увеличаване както на окислението на глиоксилата до оксалат, така и на неговата редукция до гликолат. И двете двувъглеродни киселини се екскретират в излишък с урината. При тип II хипероксалурия се увеличава екскрецията с урината не само на оксалат, но и на L-глицеринова киселина. В същото време в левкоцитите (и вероятно в други клетки) няма активност на дехидрогеназата на D-глицеринова киселина, ензим, който катализира редукцията на хидроксипируват до D-глицеринова киселина в катаболитни реакции на сериновия метаболизъм. Вместо това натрупаният хидроксипируват се редуцира от лактат дехидрогеназата до L-изомера на глицерата, който се екскретира в урината. Редукцията на хидроксипируват по някакъв начин се свързва с окисляването на глиоксилата до оксалат, т.е. с образуването увеличени количествапоследният. И двете заболявания изглежда се наследяват като автозомно рецесивни черти. При хетерозиготи клинични симптомилипсва.

Патогенезата на образуването на камъни в бъбреците, нефрокалцинозата и оксалозата е пряко свързана с неразтворимостта на калциевия оксалат. Извън бъбреците големи натрупвания на оксалат се намират в сърцето, стените на артериите и вените, пикочно-половия тракт при мъжете и в костите.

Клинични проявления. Нефролитиазата и оксалозата могат да се появят още през първата година от живота. При повечето пациенти бъбречната колика или хематурия се появяват на възраст между 2-10 години, а уремията се развива преди 20-годишна възраст. С появата на уремия пациентите могат да изпитат остри спазмипериферни артерии и некроза на стените им, което води до съдова недостатъчност. Тъй като бъбречната функция намалява, екскрецията на оксалат намалява. При късна поява на симптомите пациентите могат да достигнат възраст 50-60 години, въпреки повтарящата се нефролитиаза.

Диагностика. При здрави деца или възрастни дневната екскреция на оксалат не достига 60 mg на 1,73 m2 телесна повърхност. При пациенти с хипероксалурия тип I или II тази цифра надвишава нормата 2-4 пъти. Два вида първична хипероксалурия могат да бъдат разграничени от резултатите от определянето на други органични киселини: тип I се характеризира с екскреция на гликолова киселина, а тип II - L-глицеринова киселина. Необходимо е да се изключи дефицит на пиридоксин или хроничен процесв илеум, тъй като тези състояния могат да бъдат придружени и от отделяне на излишни количества оксалат.

Лечение. Няма задоволително лечение. Нивата на оксалат в урината могат временно да бъдат намалени чрез увеличаване на скоростта на уриниране. Може да намалее и след въвеждането на големи дози пиридоксин (100 mg / ден), но дългосрочният му ефект е слабо изразен. Честотата на пристъпите на бъбречна колика намалява, очевидно, с диета с високо съдържаниефосфат, но екскрецията на оксалат не се променя. Трансплантацията на бъбрек също не помага, тъй като отлагането на калциев оксалат нарушава функцията на трансплантирания орган.