Niedermolekulare Heparine in Tabletten. Klinische und wirtschaftliche Analyse der Verwendung von niedermolekularen Heparinen in der klinischen Routinepraxis

Unfraktioniertes Heparinüblicherweise aus der Darmschleimhaut oder der Rinderlunge gewonnen. Als Ergebnis dieser Extraktion werden die Polysaccharide zu einem heterogenen Gemisch mit einem Molekulargewicht von 300 bis 30.000 kDa abgebaut. Alle unfraktionierten Heparine sollten standardisiert werden.

Heparin mit niedrigem Molekulargewicht erhalten durch Fraktionierung, chemische Hydrolyse, Depolymerisation. Kommerzielle Zubereitungen haben ein durchschnittliches Molekulargewicht von 5000 kDa, d.h. von 1000 bis 10.000 kDa. Es sollte beachtet werden, dass NMH, die mit verschiedenen Methoden hergestellt wurden, individuelle pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften haben und nicht immer austauschbar sind. Je nach Wirkmechanismus unterscheidet sich die gerinnungshemmende Wirkung von LMWH von der Wirkung von herkömmlichem Heparin, weil:

Das Verhältnis von Antithrombin zu Antifaktor Xa sinkt von 1:1 auf 1:4;
pharmakokinetische Eigenschaften haben eine ausgeprägte Variabilität zwischen den Spezies, zumindest in Bezug auf die Proteinbindung;
verringerte Wechselwirkung mit Blutplättchen im Vergleich zu Heparin.

Heparin mit niedrigem Molekulargewicht einige Vorteile gegenüber Heparin haben. Bei subkutaner Verabreichung erreicht LMWH seine maximale Konzentration in 2-3 Stunden und die Halbwertszeit beträgt etwa 4 Stunden (d. h. 2-mal länger als die von Standard-Heparin). Mit dieser Einführung beträgt die Bioverfügbarkeit von LMWH 90 % und die von Heparin 20 %. LMWHs reagieren besser vorhersehbar auf die Verabreichung, was darauf hinweist, dass keine Notwendigkeit für eine kontinuierliche Überwachung besteht. LMWHs sind bei der Vorbeugung und Behandlung von Venenthrombosen genauso wirksam wie herkömmliches Heparin, verursachen jedoch mit viel geringerer Wahrscheinlichkeit Blutungskomplikationen.

Enoxaparin Natrium war das erste LMWH, das in den USA zur Prävention tiefer Venenthrombosen nach Hüftoperationen zugelassen wurde. Darüber hinaus ist Enoxaparin für die tägliche stationäre oder ambulante Anwendung zugelassen. Enoxaparin wurde bei der Behandlung von akuter Koronarinsuffizienz, einschließlich instabiler Angina pectoris und akutem Myokardinfarkt, mit Standard-Heparin verglichen. Studien haben gezeigt, dass Enoxaparin beim akuten Myokardinfarkt wirksamer ist als Heparin. Die Dosierung von Enoxaparin bei der Behandlung von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie beträgt 30 mg subkutan 2-mal täglich für 6 Tage oder länger, abhängig von der klinischen Situation. Nebenwirkungen: Blutungen, Thrombozytopenie und lokale Reizung.

Die Serumhalbwertszeit eines anderen NMG(Reviparin) beträgt 3,3 Stunden.

Thrombogene Wirkungen Thrombin spielen eine zentrale Rolle in der multifaktoriellen Pathogenese thrombotischer Erkrankungen. Die Inaktivierung dieses Enzyms oder das Aufhören seiner Bildung kann eine Thrombin-induzierte Thrombose hemmen.

Hirudin- Protein (7 kDa), bestehend aus 65 Aminosäuren. Dieses Protein wird aus den Speicheldrüsen des medizinischen Blutegels isoliert und ist ein spezifischer Thrombinantagonist. Ein aus Hefezellen isoliertes rekombinantes Analogon von Hirudin, Lepirudin, ist ebenfalls zur Verwendung zugelassen. Lepirudin und seine Analoga sind starke direkte Inhibitoren von Thrombin. Im Gegensatz zu Heparin (das Antithrombin III benötigt, um Thrombin zu hemmen), wirkt Lepirudin direkt auf Thrombin. Theoretisch ist die direkte Thrombinhemmung sicherer. es beeinflusst die Thrombozytenfunktion nicht. Darüber hinaus verursacht es keine Thrombozytopenie.

Niedermolekulare Heparine (LMWHs)

gerinnungshemmender Hirudin-Blutaktivator

Die Ergebnisse klinischer Studien weisen auf die Wirksamkeit von Heparin bei akutem Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, tiefer Venenthrombose der unteren Extremitäten und einigen anderen Erkrankungen hin. Da es jedoch nicht möglich ist, den Schweregrad der gerinnungshemmenden Wirkung genau vorherzusagen, sind regelmäßige und häufige Laboruntersuchungen erforderlich, um den Zeitpunkt der Blutgerinnung oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit zu bestimmen. Darüber hinaus hat Heparin Nebenwirkungen, insbesondere kann es Osteoporose und Thrombozytopenie verursachen und fördert auch die Thrombozytenaggregation. In diesem Zusammenhang wurden niedermolekulare Heparine (LMWHs) entwickelt, die aus „unfraktioniertem“ Heparin isoliert wurden.

Aus chemischer Sicht ist Heparin eine Mischung von Polymeren, die aus Saccharidresten bestehen, deren Molekulargewicht zwischen 5000 und 30.000 D liegt. Die Moleküle eines solchen Polymers haben Bindungsstellen mit Blutplasma-Antithrombin - einer bestimmten Pentasaccharidsequenz.

Abb.1.

Wenn Heparin mit Antithrombin interagiert, steigt die Aktivität des letzteren stark an. Dies schafft die Voraussetzungen für die Unterdrückung der Kaskade von Blutgerinnungsreaktionen, wodurch die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin realisiert wird. Zu beachten ist, dass „unfraktioniertes“ Heparin Polymere mit unterschiedlichen Kettenlängen enthält. Kleine Moleküle von Heparin verstärken die gerinnungshemmende Wirkung, indem sie die Aktivität von Faktor Xa unterdrücken, aber sie sind nicht in der Lage, die Wirkung von Antithrombin zu verstärken, das auf die Hemmung des Blutgerinnungsfaktors Pa abzielt. Gleichzeitig erhöhen Heparine mit längerer Kettenlänge die Aktivität von Antithrombin gegen Faktor Pa. Heparine, die Antithrombin aktivieren, machen ein Drittel derjenigen aus, aus denen "unfraktioniertes" Heparin besteht.

Aus chemischer Sicht sind LMWHs also ein heterogenes Gemisch sulfatierter Glykosaminoglykane. Medikamente auf LMWH-Basis haben gegenüber „unfraktioniertem“ Heparin eine Reihe von Vorteilen. Bei ihrer Verwendung ist es also möglich, die dosisabhängige gerinnungshemmende Wirkung genauer vorherzusagen, sie zeichnen sich durch eine erhöhte Bioverfügbarkeit bei subkutaner Verabreichung, eine längere Halbwertszeit und eine geringe Inzidenz von Thrombozytopenie aus, außerdem besteht keine Notwendigkeit bestimmen regelmäßig den Zeitpunkt der Blutgerinnung oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit.

Reis. 2.

Tabelle 1

Vergleichende Eigenschaften von UFH und LMWH

Alle NMH haben einen ähnlichen Wirkmechanismus, aber unterschiedliche Molekulargewichte bestimmen ihre unterschiedliche Aktivität gegen Gerinnungsfaktor Xa und Thrombin sowie unterschiedliche Affinitäten zu Plasmaproteinen.

LMWH-Zubereitungen unterscheiden sich in chemischer Struktur, Herstellungsverfahren, Halbwertszeit, spezifischer Wirkung und sind daher nicht austauschbar. LMWH wird durch Depolymerisation von Heparin gewonnen, das durch verschiedene Verfahren aus den Schleimhäuten von Schweinen isoliert wird. Beispielsweise wird Dalteparin durch Depolymerisation mit salpetriger Säure gewonnen, Enoxaparin wird durch Benzylierung mit anschließender alkalischer Depolymerisation gewonnen, um Tinzaparin zu erhalten, wird das Verfahren der enzymatischen Spaltung von "unfraktioniertem" Heparin mit Heparinase verwendet. Unter Verwendung verschiedener Depolymerisationsverfahren werden LMWHs verschiedener chemischer Strukturen mit einer unterschiedlichen Anzahl von Antithrombin-Bindungsstellen sowie anderen funktionellen chemischen Gruppen erhalten, die an den Reaktionen des Blut-Antikoagulans-Systems teilnehmen. Aufgrund der unterschiedlichen chemischen Struktur von NMH weisen die entsprechenden Medikamente dieser Reihe eine spezifische Aktivität gegen den Gerinnungsfaktor Xa auf.

Es sollte auch beachtet werden, dass LMWH-Präparate eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit haben, so dass das Dosierungsschema, der Verabreichungsweg und die Indikationen für die Verwendung von jedem von ihnen etwas unterschiedlich sind. Mit anderen Worten, LMWH-Zubereitungen sind nicht austauschbar, sie müssen gemäß den zugelassenen Indikationen verwendet werden.

Abb. 3.

Tabelle 2

Pharmakologische und klinische Wirkungen von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht

Ziel der LMWH-Aktion

Thrombin, Proteine, Makrophagen, Blutplättchen, Osteoblasten

Pharmakologisch

Eigenschaften

Verminderte Aktivität des Gerinnungsfaktors IIa; erhöhte Bioverfügbarkeit; vorhersagbarer gerinnungshemmender Effekt; schnelle glomeruläre Filtration; geringe Häufigkeit der Produktion von Antikörpern gegen LMWH; leichte Aktivierung von Osteoblasten

Besonderheiten

Anwendungen

LMWHs sind wirksam, wenn sie subkutan verabreicht werden; erfordern keine regelmäßige Bestimmung der Blutgerinnungszeit oder der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit; lange Halbwertszeit; die therapeutische Wirkung zeigt sich, wenn sie 1 Mal pro Tag eingenommen wird; geringe Inzidenz von durch Heparin verursachter Thrombozytopenie; geringe Inzidenz von Osteoporose.

Zusammen mit Antithrombin-vermittelten Wirkungen haben LMWHs eine Wirkung, die nichts mit Antithrombin zu tun hat, insbesondere bewirken sie die Freisetzung eines Gewebeinhibitors von Thromboplastin, unterdrücken die Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (wird von Blutplättchen und Endothelzellen ausgeschieden und verursacht Blutplättchenaggregation), eliminieren die prokoagulatorische Aktivität von Leukozyten, Verbesserung der Endothelfunktion usw.

Derzeit werden etwa 10 Arten von NMH in der klinischen Praxis zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombosen eingesetzt. Jeder von ihnen hat sein eigenes einzigartiges Spektrum an antithrombotischer Wirkung, das das Profil der klinischen Wirksamkeit bestimmt. Tabelle 3 enthält eine vergleichende Beschreibung der in Russland registrierten und verwendeten Arzneimittel dieser Gruppe.

Tisch 3

Vergleichende Eigenschaften von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht

NMH sind moderne wirksame Medikamente zur Behandlung und Vorbeugung verschiedener thromboembolischer Erkrankungen. LMWHs wirken auf verschiedene Mechanismen des Blutgerinnungssystems und haben auch eine positive Wirkung auf Blut- und Endothelzellen, indem sie ihre proagregierenden Eigenschaften schwächen. Der unbestrittene Vorteil von Arzneimitteln dieser pharmakologischen Reihe besteht darin, dass keine regelmäßigen und häufigen Blutentnahmen zur Bestimmung der Blutgerinnungszeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit erforderlich sind.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht

ich.ich Altgläubige

Fragt man irgendeinen Praktiker nach dem bekanntesten Medikament aus der Gruppe der Antikoagulanzien, so gibt es keinen Zweifel, dass die überwiegende Mehrheit der Ärzte Heparin nennen wird. Unfraktioniertes Heparin (UFH), das alle Phasen der Blutgerinnung beeinflusst, wird sowohl in der therapeutischen als auch in der chirurgischen Praxis zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombosen und Embolien eingesetzt.

Gleichzeitig hat NFG eine Reihe bekannter Nachteile. Eine davon ist auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels zurückzuführen: UFH ist in der Lage, unspezifische Bindungen mit Proteinen sowie Blut- und Gefäßzellen einzugehen, was bei einigen Patienten zu einer unvorhersehbaren gerinnungshemmenden Reaktion auf die Arzneimittelverabreichung führt und die Verabreichung sehr großer Dosen erforderlich macht von UFH in anderen (Heparinresistenz). Die Behandlung von UFH ist mit der Entwicklung von Thrombozytopenie (etwa 3 % an den Tagen 5–15 der Therapie) und Osteoporose (2–3 % der Patienten, die länger als 3 Monate behandelt werden) verbunden. Die Polysaccharide, aus denen das UFH-Molekül besteht, haben ein Molekulargewicht von 3.000 bis 30.000 Dalton.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWHs) werden durch verschiedene Verfahren der UFH-Depolymerisation hergestellt, d. h. sie sind Teil seiner Moleküle mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000–6000 Dalton. UFH und LMWH sind indirekte Thrombininhibitoren, da sie einen Cofaktor, Antithrombin, benötigen, um ihre gerinnungshemmende Wirkung auszuüben. Der Antithrombin-Heparin-Komplex inaktiviert Thrombin (Faktor II) und Faktor Xa 1000-mal schneller. Die Länge des UFH-Moleküls (>18 Zuckerreste) reicht aus, um sowohl die Gerinnungsfaktoren II und Xa als auch LMWH (kurzes Molekül) zu hemmen

Igor Iwanowitsch Staroverow -

Dok. Honig. Wissenschaften, Leiter. Klinische Abteilung für Notfallkardiologie, Institut für Kardiologie. A. L. Myasnikov RKNPK MH und SR RF, Moskau.

la) - nur zur Inaktivierung von Faktor Xa. Die geringe Größe des LMWH-Moleküls bestimmt die verbesserte Bioverfügbarkeit des Arzneimittels, die nach subkutaner Injektion 90 % erreicht, eine stabile und vorhersagbare gerinnungshemmende Wirkung sowie eine signifikante Verringerung des Auftretens von Osteoporose und Thrombozytopenie (Tabelle 1).

Aufgrund der Vorhersagbarkeit der Wirkung von LMWH ist eine Überwachung der Laborparameter während ihrer Anwendung nicht erforderlich (Tabelle 2) - die Dosis wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten berechnet.

LMWH können nur bedingt als neue Klasse von Antikoagulanzien bezeichnet werden, da die Erfahrung mit ihrer Verwendung in der klinischen Praxis mehr als 20 Jahre beträgt. Drei Vertreter dieser Gruppe sind heute am besten untersucht: Nadroparin (Fraksiparin), Dalteparin (Fragmin), Enoxaparin (Clexane) (Tabelle 3). Diese Medikamente ersetzen aktiv UFH aus der klinischen Praxis und werden zum Medikament der ersten Wahl bei der Behandlung und Prävention von Venenthrombosen, Lungenembolien und der Behandlung akuter Koronarsyndrome.

Kontraindikationen für die Ernennung von LMWH:

Unverträglichkeit gegenüber UFH, da LMWH durch chemische und enzymatische Depolymerisation aus UFH gewonnen wird;

Aktive Blutung. Wenn Sie an einer Krankheit oder einem Zustand mit erhöhtem Risiko leiden

Blutungen, es ist notwendig, den potenziellen Nutzen und das Risiko der Anwendung zu bewerten;

Eine Vorgeschichte von durch Heparin verursachter Thrombozytopenie. LMWH sollte nicht zur Behandlung verwendet werden.

LMWHs unterscheiden sich voneinander in Bezug auf pharmakokinetische, biologische und biophysikalische Eigenschaften, die mit den technologischen Merkmalen der Herstellung verbunden sind. Dies sollte vom Kliniker bei der Überprüfung der Ergebnisse klinischer Studien mit einem Medikament dieser Klasse berücksichtigt werden.

Tabelle 1. Charakterisierung von Heparinen

Eigenschaften von NFG LMWH

Bioverfügbarkeit, % 25-30 90-95

Plasmahalbwertszeit kürzer länger

Wirkung auf Blutplättchen ++ +/-

Auswirkung auf die Hämostase ++ +/-

Osteoporose ++ +/-

Thrombozytopenie ++

Tab. 2 Kontrolle der Antikoagulanzientherapie

Oral UFH LMWH Anticoa-

Verhütung

APTT oder Plasmaheparinkonzentration

Bezeichnungen: APTT – teilweise aktivierte Thromboplastinzeit (Zielwert – 2-facher Überschuss des normalen Werts); INR - international normalisiertes Verhältnis.

Tabelle 3. Merkmale der Pharmakokinetik von LMWH

Dalte-Enoxa-Nodra-parin parin parin

Parameter

Molekulargewicht (Durchschnitt)

Plasmahalbwertszeit, h

Verhältnis der Anti-Xa/Anti-Na-Aktivität

Bioverfügbarkeit, %

Tabelle 4. Komplikationsraten bei der Behandlung von TVT im Krankenhaus und zu Hause

Komplikationen von LMWH UFH LMWH UFH

(P=247) (P=253) (P=202) (P=198)

TELA, % 5,3 6,7 6,9 8,5

Groß 0,5 2,0 2,0 1,2

Blutung, %

Tod, % 6,9 8,0 4,0 6,3

Tabelle 5. Metaanalyse von UFH- versus LMWH-Studien

Komplikation LMWH (%) UFH (%) RR LMWH (%) UFH (%) RR

TVT 5,3 6,7 0,79 13,8 21,2 0,68

PE 0,3 0,7 0,44 1,7 4,1 0,43

Schwere Blutung (1992) 2,6 2,6 1,01 0,9 1,3 0,75

Bezeichnungen: RJ - mittleres Risiko.

Vorbeugung und Behandlung von Venenthrombosen und Embolien

Allein in den Vereinigten Staaten sterben zwischen 100.000 und 200.000 Patienten innerhalb eines Jahres an einer Lungenembolie (LE) (das ist mehr als die Zahl der Todesfälle im Zusammenhang mit Brustkrebs und der Todesfälle aufgrund von Verkehrsunfällen zusammengenommen). Diagnose während des Lebens eines Patienten mit Lungenembolie in weniger als 70 % der Fälle in chirurgischen Kliniken und weniger als 30 % in therapeutischen Kliniken. Anhand der unten aufgeführten klinischen und laborchemischen Parameter lässt sich die Risikogruppe der Patienten identifizieren, bei der die Gefahr einer tiefen Venenthrombose (TVT) und PE am höchsten ist:

Klinische Daten

Geschichte der Thromboembolie

Onkologie

Alter >70 Jahre

Fettleibigkeit

lang

immobilisiert

Position

Herzinsuffizienz

Chirurgie

Schwangerschaft

Phlebeurysma

Orale Kontrazeptiva

Lange Reisen (Flugzeug, Auto etc.)

Labordaten

Antithrombin-III-Mangel

Protein-C-Mangel

Protein B-Mangel

Cofaktor-2-Heparinmangel

Resistenz gegen aktiviertes Protein C

Hyperhomocysteia-Nämie

Hoher Faktor XI

Hoher Faktor VIII

Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung von LMWH sicher und nicht weniger wirksam ist als die Behandlung von PE mit UFH, und die Verbrauchereigenschaften von LMWH - der subkutane Verabreichungsweg und das Fehlen der Notwendigkeit einer Laborkontrolle - machen ihre Ernennung vorzuziehen. Dazu wird folgendes Behandlungsschema angewendet: Dalteparin 100 E/kg 2-mal täglich, Enoxaparin 100 E/kg 2-mal täglich, Nadroparin 90 E/kg 2-mal täglich.

Die Behandlungsdauer beträgt 5-10 Tage. In einer Reihe klinischer Studien wurde die Wirkung von UFH und LMWH auf TVT verglichen, indem Venogramme vor der Behandlung und am 10. Therapietag ausgewertet wurden. Eine 1996 von B. E^adiva durchgeführte Metaanalyse dieser Studien zeigte, dass bei 64 % der mit LMWH behandelten Fälle und bei 50 % der mit UFH behandelten Patienten eine Verringerung der Thrombusgröße festgestellt wurde. Eine Zunahme der Größe von Blutgerinnseln wurde bei 6 bzw. 12 % der Patienten beobachtet. Diese Unterschiede sind signifikant.

Die Reduktion des relativen Risikos für TVT und LE bei Anwendung von LMWH gegenüber UFH beträgt: für Fraxiparin 0,61 und 0,32, für Dalteparin 0,9 und 1,0, für Enoxaparin 0,96 bzw. 0,65.

Daher kann man der 2001 von MunteH1 geäußerten Meinung zustimmen, dass Fraxiparin das einzige LMWH ist, das zur Behandlung von TVT mit oder ohne PE wirksam ist.

Ende des letzten Jahrhunderts wurden zwei einfache Studien durchgeführt, in denen Patienten mit diagnostizierter DVT in zwei Gruppen eingeteilt wurden. Der erste wurde ins Krankenhaus eingeliefert und im Krankenhaus mit intravenösen Infusionen von UFH behandelt, und der zweite wurde zu Hause mit LMWH behandelt. Es stellte sich heraus, dass die Effizienz und Sicherheit

die Sicherheit der Behandlung der Patienten unterschied sich praktisch nicht (Tabelle 4).

Die Ergebnisse dieser Studien sind aus wirtschaftlicher und praktischer Sicht wichtig, da sie einen neuen Ansatz für die Behandlung einer großen Anzahl von Patienten mit TVT rechtfertigen. Das Aufkommen von langwirksamen NMH wie Fraxiparin forte, bei denen eine einzige subkutane Injektion pro Tag ausreicht, um die Wirkung zu erzielen, macht die Behandlung dieser Patienten zu Hause realistischer und wirtschaftlicher.

Thromboseprophylaxe in der Chirurgie

Die Themen der Thrombose- und Embolieprävention in der allgemeinen Chirurgie (Bauch-, Thorax-, Orthopädie, bei onkologischen Patienten) sind nach wie vor von großer Bedeutung. Die Wirksamkeit der Einführung von 5000 Einheiten wurde nachgewiesen. NFG subkutan 2 Stunden vor der Operation und 8-12 Stunden danach. Dies reduziert das Risiko einer venösen Thromboembolie um 70 % und einer tödlichen LE um 50 %. Die Thromboseprophylaxe mit Fraxiparin, Enoxaparin und Dalteparin erwies sich als vergleichbar wirksam wie UFH (Tabelle 5).

Akute Koronarsyndrome

Die Entwicklung akuter Koronarsyndrome (ACS) basiert auf einem einzigen pathogenetischen Mechanismus, wenn infolge einer Schädigung einer atherosklerotischen Plaque der Hauptgerinnungsaktivator im Blut erscheint -

Gewebefaktor (TF). TF bindet an die Faktoren VII und VIIa und aktiviert die Faktoren X und Xa, was zu Thrombinämie und Fibrinbildung führt. Daher ist die Verwendung von Medikamenten während der Exazerbation der koronaren Herzkrankheit, die die Aktivität und Bildung der Hauptgerinnungsfaktoren - Thrombin (Faktor II) und Faktor Xa - hemmen, eine pathogenetisch begründete Methode zur Behandlung von Thrombosen im Lumen der Koronararterie.

Die Untersuchung der Wirksamkeit von Dalteparin bei ACS ohne BT-Streckenhebung wurde in 32 großen Studien durchgeführt. In der Studie von RH-S wurde Heparin mit niedrigem Molekulargewicht während des Zeitraums des Krankenhausaufenthalts des Patienten (Tage 1–6) und nach der Entlassung aus dem Krankenhaus (Tage 6–40) zu Hause untersucht. Am 6. Tag war der Gesamtpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Revaskularisation) um 62 % niedriger als bei Patienten, die Aspirin erhielten. Am 40. Tag fehlen diese Unterschiede jedoch bereits.

heulte. In der FRIC-Studie wurde die Behandlung mit NMH in der Akutphase mit UFH verglichen. Am 6. Krankheitstag waren beide Medikamente in Bezug auf die Anzahl der Koronarereignisse ungefähr gleich wirksam - 9,3 bzw. 7,6 %. Die Fortführung der Behandlung mit Dalteparin bis zum 45. Krankheitstag zeigte die Vorteile der Therapie gegenüber Acetylsalicylsäure. Verlängerung der Therapie mit Dalteparin (5000 Einheiten)

2 mal täglich) bis zu 3 Monaten (FRISC II) führte danach nicht zu einer Verbesserung der Prognose

3 und 6 Monate Beobachtung.

Die Studie von Enoxaparin bei Patienten mit ACS in der ESSENCE-Studie zeigte die Vorteile von LMWH gegenüber UFH. Der Gesamtendpunkt nahm bis Tag 14 (19,8 % bzw. 16,6 %) und Tag 30 (23,3 % bzw. 19,8 %) sowie ein Jahr später (35,7 % bzw. 32 %) signifikant ab.

Das Ergebnis der TIMI 11 B-Studie bestätigte den Nutzen von LMWH mehr als

UFH Die Zahl der Endpunkte bis zum 8. und 43. Krankheitstag nahm vor dem Hintergrund von Enoxaparin ab (12,4 und 14,5 % bzw. 17,3 und 19,7 %).

Nadroparin war bei Patienten mit ACS wirksamer als Placebo und zeigte in der FRAXIS-Studie eine mit UFH vergleichbare Wirksamkeit.

Dalteparin 120 E/kg alle 12 Stunden subkutan für 5-8 Tage;

Enoxaparin 1 mg/kg subkutan alle 12 Stunden für 2-8 Tage bis zu 12,5 Tage;

Nadroparin 86 E/kg subkutan alle 12 Stunden für 4-8 Tage.

Die Verwendung von NMH bei der Behandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung wurde in Europa und dann in den Vereinigten Staaten obligatorisch, was sich in den einschlägigen Fachempfehlungen widerspiegelt (ESC für 2002 und ACC / ANA für 2003). e

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Von meinen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen oder bereits eingetreten sind und niedermolekulare Heparine verschrieben bekommen haben, höre ich Sätze von „dickes Blut verdünnen“ und von „Blutstillung verbessern“. Darüber hinaus stellt sich bei Nachfragen oft heraus, dass sie solche Sätze von Gesundheitspersonal aufgeschnappt haben. Die Krankenschwester nimmt Blut zur Analyse und keucht: „Oh, was hast du für dickes Blut, so etwas habe ich noch nie gesehen!“. Der Arzt, der sich nachdenklich die unverständlichen Schnörkel in 20 Gentests und einem halben Dutzend Koagulogrammtests angeschaut und die verständlichen Wörter „Mutation“ und fette Zahlen gesehen hat, die über die Grenzen des Referenzintervalls hinausgehen, erklärt: „Ja, die Hämostase ist ein Blödsinn . Die Gerinnbarkeit ist hoch und Mutationen ... "

Nun, das ist alles. Darüber hinaus sind alle "positiven" Veränderungen in den Analysen ein Beweis für die Richtigkeit der Termine und den Erfolg der Behandlung und "negativ" (ganz zu schweigen von den Schwangerschaftskomplikationen) - ein Beweis für die Heimtücke und Schwere der Krankheit.

Und in der Tat, was wünschen sich die Menschen normalerweise von einer Schwangerschaft? Ich wage vorzuschlagen: damit es komplikationslos abläuft und ein rundum gesundes Baby zur Welt kommt. Grundsätzlich ist es egal, was dort in den Analysen passiert, wenn alles gut geht und gut endet. Ein am Ende gesundes Kind und das Ausbleiben von Komplikationen sind wichtige Outcomes (Kriterien, „Endpunkte“), Analysen sind zweitrangig („Surrogat“). Werfen wir einen Blick in die Küche der wissenschaftlichen Medizin, die PubMed-Datenbank – was ist an diesem Problem in Bezug auf grundlegende, klinische Ergebnisse interessant?

Die Verabredung von Heparinen während der Schwangerschaft kann theoretisch 2 Ziele verfolgen.

Erhöhung der Wahrscheinlichkeit der Geburt eines gesunden Babys.
Prävention venöser thromboembolischer Komplikationen (VTEC).

Auf venöse thromboembolische Komplikationen gehen wir nicht ein.

Die Anwendung von LMWH bei Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten. Randomisierte multizentrische Studie in mehreren Krankenhäusern in Deutschland und Österreich.

Ann Intern Med. 5. Mai 2015;162(9):601-9. Niedermolekulares Heparin für Frauen mit unerklärlichem wiederholtem Schwangerschaftsverlust: eine multizentrische Studie mit einem Minimierungs-Randomisierungsschema. Schleussner E et al.; Gruppe ETHIG II.

Die Beobachtung wurde für 449 schwangere Frauen durchgeführt. 2 Gruppen schwangerer Frauen, eine erhielt Multivitamine, die andere Multivitamine + Dalteparin (Fragmin)

Unterschiede bei der Durchführung der Schwangerschaft bis zu einer Laufzeit von 24 Wochen, der Geburt eines lebenden Kindes und der Entwicklung von Spätkomplikationen der Schwangerschaft wurden nicht festgestellt.

Fazit: Die Anwendung von LMWH bei Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten erhöht nicht die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft und der Geburt eines gesunden Kindes.

NMH reduzieren das Risiko plazentaabhängiger Schwangerschaftskomplikationen. Metaanalyse der Ergebnisse von 6 RCTs.

Blut. 6. Februar 2014;123(6):822-8. Metaanalyse von niedermolekularem Heparin zur Vorbeugung wiederkehrender Plazenta-vermittelter Schwangerschaftskomplikationen. Rodger MA et al., Studiengruppe für niedermolekulares Heparin für Plazenta-vermittelte Schwangerschaftskomplikationen.

Die Zusammenfassung beginnt mit dem Satz: "Eine 35-jährige Frau mit schweren plazentabedingten Komplikationen in zwei vergangenen Schwangerschaften stellt die Frage: Werden niedermolekulare Heparine helfen, plazentabedingte Komplikationen in der nächsten Schwangerschaft zu verhindern?" Um diese Frage zu beantworten, führten die Autoren eine Metaanalyse von Studien aus der Medline-Datenbank, OVID und dem Cochrane RCT-Register zu diesem Thema durch.

Das Ergebnis der Studie:

NMH reduzieren das Risiko plazentaabhängiger Schwangerschaftskomplikationen. Schwere plazentaabhängige Komplikationen (Präeklampsie, Fehlgeburt für mehr als 20 Wochen, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht) in der LMWH-Gruppe entwickelten sich bei 18,7% der schwangeren Frauen, in der Gruppe ohne LMWH - bei 42,9%. (Insgesamt wurden 848 schwangere Frauen beobachtet).

In der Diskussion stellen die Autoren fest, dass offenbar Die Ernennung von LMWH reduziert das Risiko eines frühen Schwangerschaftsverlusts nicht. Dies belegen die Daten ihrer Metaanalyse (obwohl der Schwerpunkt der Studie Spätverluste waren) und die Ergebnisse einer Reihe von Studien der letzten Jahre (siehe unten). Anscheinend, sagen die Autoren, geht es um ganz andere Mechanismen dieser Verluste. Heparine können in der Spätschwangerschaft eine Thrombose der Plazentagefäße verhindern, in der Frühphase sind sie jedoch machtlos – es gibt keinen „Anwendungspunkt“.

Gibt es einen Zusammenhang zwischen Thrombophilie (traditionell sind nur Polymorphismen von II- und V-Faktoren gemeint) und Schwangerschaftskomplikationen? Die Autoren bemerken einen leichten Anstieg des Risikos für einen fetalen Verlust bei Vorliegen eines Leiden-Polymorphismus und keinen Anstieg des Risikos bei Vorliegen eines Prothrombin-Gen-Polymorphismus. Außerdem, es gab keinen Zusammenhang zwischen der Trägerschaft dieser Polymorphismen und der Entwicklung plazentaabhängiger Komplikationen. Und das bedeutet, dass Thrombophilie vorliegt oder nicht – dies wird die Wirksamkeit von LMWH bei der Verringerung des Risikos plazentaabhängiger Komplikationen wahrscheinlich nicht beeinträchtigen.

Wie Sie sehen, sprechen wir hier nicht über Analysen zur Risikoabschätzung und zur Entscheidung über die Verschreibung von Antikoagulanzien. Die Risikobewertung basiert wiederum auf der Geschichte. Und LMWH ist in bestimmten Situationen extrem wichtig! Aber nur nicht, um „das Blut zu verdünnen“.

Kaandorp SP. Aspirin plus Heparin oder Aspirin allein bei Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten. N Engl J Med 2010; 362 (17):1586-1596.
Clark P; Mitarbeiter der Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN). SPIN-Studie (Scottish Pregnancy Intervention): eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie mit niedermolekularem Heparin und niedrig dosiertem Aspirin bei Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten. Blut 2010; 115 (21):4162-4167.
Laskin CA. Niedermolekulares Heparin und Aspirin bei wiederholtem Schwangerschaftsverlust: Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten HepASA-Studie. J Rheumatol 2009; 36 (2):279-287.
Fawzy M. Behandlungsoptionen und Schwangerschaftsausgang bei Frauen mit idiopathischer wiederkehrender Fehlgeburt: eine randomisierte placebokontrollierte Studie. Arch Gynecol Obstet 2008; 278 (1):33-38.
Badawy AM, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht bei Patienten mit wiederkehrenden frühen Fehlgeburten unbekannter Ätiologie. J Obstet Gynaecol 2008; 28 (3):280-284.
Dolitzky M. Eine randomisierte Studie zur Thromboseprophylaxe bei Frauen mit unerklärlichen aufeinanderfolgenden wiederholten Fehlgeburten Fertil Steril 2006; 86 (2):362-366.
Visser J. Thromboprophylaxis für wiederholte Fehlgeburten bei Frauen mit oder ohne Thrombophilie. HABENOX: eine randomisierte multizentrische Studie. Thromb Haemost2011; 105 (2):295-301.

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Fraxiparin (Fraxiparin)	Injektion, 3800 IE (Anti-Xa) in 0,4 ml, in Spritze	10	Frankreich, Glaxo und Sanofi	2000 - (Durchschnitt 2890↗) - 4239	157↘
Fraxiparin (Fraxiparin)	Injektion, 5700 IE (Anti-Xa) in 0,6 ml, in Spritze	10	Frankreich, Glaxo und Sanofi	2900 - (durchschnittlich 3057↘) - 8950	319↘
Fraxiparin (Fraxiparin)	Injektion, 7600 IE (Anti-Xa) in 0,8 ml, in Spritze	10	Frankreich, Glaxo und Sanofi	2800 - (durchschnittlich 4734↗) - 6354	102↘

Fraxiparin Forte (Fraxiparin Forte)	Injektion, 11.400 IE (Anti-Xa) in 0,6 ml, in Spritze	10	Frankreich, Glaxo	2857 - (durchschnittlich 3330↗) - 6595	7↘
Zubereitungen, die Sulodexid enthalten (Sulodexid, ATC-Code (ATC) B01AB11)
Gängige Formen der Freigabe (mehr als 100 Angebote in Moskauer Apotheken)
Schiff fällig F	Kapseln 250 LE	50	Italien, Alpha Wassermann	2177 - (Durchschnitt 2579↗) - 3611	524↘
Schiff fällig F	Injektionslösung, 600 LE in 2 ml, in einer Ampulle	10	Italien, Alpha Wassermann	1299 - (Mitte 1791↗) - 2527	541↘
Enoxaparin enthaltende Zubereitungen (Enoxaparin-Natrium, ATC-Code (ATC) B01AB05)
Gängige Formen der Freigabe (mehr als 100 Angebote in Moskauer Apotheken)
Name	Freigabe Formular	Verpackung, Stk	Herstellungsland	Preis in Moskau, r	Angebote in Moskau
Clexan (Clexan)		2	Frankreich, Aventis	für 2 Stück: 374- (Durchschnitt 369) -1802 ; für 10 Stück: 1609- (Durchschnitt 1767) - 1876	186↘
Clexan (Clexan)		10	Frankreich, Aventis	2300 - (Durchschnitt 2855↗) - 3250	282↘
Clexan (Clexan)		2	Frankreich, Aventis	650 - (durchschnittlich 842↗) - 1008	358↘
Clexan (Clexan)	Injektionslösung, 8.000 IE (Anti-Xa) in 0,8 ml, in einer Spritze	10	Frankreich, Aventis	3692 - (durchschnittlich 4468↘) - 5121	251↘
Seltene Formen der Freisetzung (weniger als 100 Angebote in Moskauer Apotheken)
Anfibra (Anfibra)	Injektionslösung 10000 Anti-Xa IE/ml 0,4 ml	10	Russland, Veropharm	1500- (Durchschnitt 1999) -2400	48↗
Hämapaxan (Hemapaxan)	Injektionslösung, 2.000 IE (Anti-Xa) in 0,2 ml, in einer Spritze	6	Italien, Pharmako	822 - (durchschnittlich 910↘) - 1088	54↘
Hämapaxan (Hemapaxan)	Injektionslösung, 4.000 IE (Anti-Xa) in 0,4 ml, in einer Spritze	6	Italien, Pharmako	960 - (Durchschnitt 1028↘) - 1166	49↗
Hämapaxan (Hemapaxan)	Injektionslösung, 6.000 IE (Anti-Xa) in 0,6 ml, in einer Spritze	6	Italien, Pharmako	1130 - (Durchschnitt 1294↘) - 1400	54↘
Dalteparin enthaltende Zubereitungen (Dalteparin-Natrium, ATC-Code (ATC) B01AB04)
Seltene Formen der Freisetzung (weniger als 100 Angebote in Moskauer Apotheken)
Name	Freigabe Formular	Verpackung, Stk	Herstellungsland	Preis in Moskau, r	Angebote in Moskau
Fragmin (Fragmin)	Injektionslösung, 5.000 IE (Anti-Xa) in 0,25 ml, in einer Glasspritze	10	Deutschland, Apotheke	1450 - (Durchschnitt 2451↗) - 4300	29↘
Fragmin (Fragmin)	Injektion, 2500 IE (Anti-Xa) in 0,25 ml, in einer Glasspritze	10	Deutschland, Apotheke	1127 - (Mitte 1289) - 1659	73↘
Fragmin	Injektionslösung 7500ME 0,3ml	10	Deutschland, Wetter	8511	1↘
Fragmin (Fragmin)	Injektionslösung, 10.000 IE (Anti-Xa) in 1 ml, in einer Ampulle	10	Belgien, Pfizer	2450 - (Durchschnitt 2451↘) - 4300	29↘
Antithrombin III enthaltende Zubereitungen (Antithrombin III, ATC-Code (ATC) B01AB02)
Seltene Formen der Freisetzung (weniger als 100 Angebote in Moskauer Apotheken)
Name	Freigabe Formular	Verpackung, Stk	Herstellungsland	Preis in Moskau, r	Angebote in Moskau
	Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung, 500 IE in einer Durchstechflasche	1	Österreich, Baxter	7000 - (Durchschnitt 9139↘) - 19400	47↘
Antithrombin III human (Antithrombin III human)	Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung, 1000 IE in einer Durchstechflasche	1	Österreich, Baxter	9592 - (Durchschnitt 35700↗) - 36700	48↗
Bemiparin enthaltende Zubereitungen (Bemiparin-Natrium, ATC-Code (ATC) B01AB12)
Seltene Formen der Freisetzung (weniger als 100 Angebote in Moskauer Apotheken)
Name	Freigabe Formular	Verpackung, Stk	Herstellungsland	Preis in Moskau, r	Angebote in Moskau
Cibor 2500 (Cibor 2500)	Injektion, 2500 IE (Anti-Xa) in 0,2 ml, in einer Glasspritze	2 und 10	Spanien, ROVI	440-2230	22↘
Cibor 3500 (Cibor 3500)	Injektion, 3500 IE (Anti-Xa) in 0,5 ml, in einer Glasspritze	2 und 10	Spanien, ROVI	für 2 Stück: 630 -700; für 10 Stück: 2759 - (durchschnittlich 3160) - 3780	37↗

Fraxiparin (Nadroparin) - offizielle Gebrauchsanweisung. Verschreibungspflichtiges Medikament, Informationen nur für medizinisches Fachpersonal!

Klinisch-pharmakologische Gruppe:

Direkt wirkendes Antikoagulans - Heparin mit niedrigem Molekulargewicht

pharmakologische Wirkung

Nadroparin Calcium ist ein niedermolekulares Heparin (LMWH), das durch Depolymerisation aus Standardheparin gewonnen wird, ist ein Glykosaminoglykan mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4300 Dalton.

Zeigt eine hohe Bindungsfähigkeit an das Plasmaprotein Antithrombin III (AT III). Diese Bindung führt zu einer beschleunigten Hemmung von Faktor Xa, was der Grund für das hohe antithrombotische Potential von Nadroparin ist.

Andere Mechanismen, die für die antithrombotische Wirkung von Nadroparin sorgen, umfassen die Aktivierung des Gewebefaktor-Umwandlungsinhibitors (TFPI), die Aktivierung der Fibrinolyse durch direkte Freisetzung des Gewebe-Plasminogen-Aktivators aus Endothelzellen und die Veränderung der rheologischen Eigenschaften des Blutes (Verringerung der Blutviskosität und Erhöhung der Blutviskosität). Membranpermeabilität von Blutplättchen und Granulozyten).

Nadroparin Calcium ist durch eine höhere Anti-Xa-Faktor-Aktivität im Vergleich zu Anti-IIa-Faktor oder antithrombotischer Aktivität gekennzeichnet und hat sowohl eine sofortige als auch eine verlängerte antithrombotische Aktivität.

Verglichen mit unfraktioniertem Heparin hat Nadroparin eine geringere Wirkung auf die Thrombozytenfunktion und -aggregation und eine geringe Wirkung auf die primäre Hämostase.

In prophylaktischen Dosen verursacht Nadroparin keine ausgeprägte Abnahme der APTT.

Durch Kurbehandlung während der Zeit der maximalen Aktivität ist es möglich, die APTT auf einen 1,4-fach höheren Wert als der Standard zu steigern. Diese Verlängerung spiegelt die verbleibende antithrombotische Wirkung von Nadroparin-Calcium wider.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften werden auf der Grundlage von Änderungen der Anti-Xa-Faktor-Aktivität im Plasma bestimmt.

Saugen

Nach s / c-Verabreichung wird Cmax im Blutplasma nach 3-5 Stunden erreicht, Nadroparin wird fast vollständig resorbiert (etwa 88%). Bei intravenöser Verabreichung wird die maximale Anti-Xa-Aktivität in weniger als 10 Minuten erreicht, T1 / 2 beträgt etwa 2 Stunden.

Stoffwechsel

Es wird hauptsächlich in der Leber durch Desulfatierung und Depolymerisation metabolisiert.

Zucht

Nach s / c-Verabreichung beträgt T1 / 2 etwa 3,5 Stunden.Die Anti-Xa-Aktivität hält jedoch mindestens 18 Stunden nach Injektion von Nadroparin in einer Dosis von 1900 Anti-Xa ME an.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Bei älteren Patienten verlangsamt sich die Elimination von Nadroparin aufgrund der physiologischen Verschlechterung der Nierenfunktion. Eine mögliche Niereninsuffizienz bei dieser Patientengruppe erfordert eine Abklärung und eine entsprechende Dosisanpassung.

In klinischen Studien zur Pharmakokinetik von Nadroparin bei intravenöser Verabreichung an Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades wurde eine Korrelation zwischen der Nadroparin-Clearance und der Kreatinin-Clearance festgestellt. Beim Vergleich der erhaltenen Werte mit denen bei gesunden Probanden wurde festgestellt, dass AUC und T1 / 2 bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CC 36-43 ml / min) auf 52% bzw. 39% erhöht waren. und die Plasma-Clearance von Nadroparin war auf 63 % der normalen Werte reduziert.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CC 10-20 ml / min) wurden AUC und T1 / 2 auf 95 % bzw. 112 % erhöht und die Plasma-Clearance von Nadroparin auf 50 % der Normalwerte reduziert. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CC 3-6 ml / min) und unter Hämodialyse waren AUC und T1 / 2 auf 62% bzw. 65% erhöht und die Plasmaclearance von Nadroparin auf 67% der Normalwerte reduziert.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CC > 30 ml/min u< 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz übersteigt die Akkumulation von Nadroparin bei der Anwendung von Fraxiparin zur Vorbeugung von Thromboembolien nicht diejenige bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die Fraxiparin in therapeutischen Dosen einnehmen. Wenn Fraxiparin angewendet wird, um eine Dosisreduktion bei dieser Patientenkategorie zu verhindern, ist dies nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die Fraxiparin in prophylaktischen Dosen erhalten, ist eine Dosisreduktion um 25 % erforderlich.

LMW-Heparin wird in ausreichend hohen Dosen in die arterielle Leitung der Dialyseschleife injiziert, um eine Blutgerinnung in der Dialyseschleife zu verhindern. Pharmakokinetische Parameter ändern sich nicht grundlegend, außer im Falle einer Überdosierung, wenn der Übergang des Arzneimittels in den systemischen Kreislauf aufgrund der Endphase des Nierenversagens zu einer Erhöhung der Anti-Xa-Faktor-Aktivität führen kann.

Indikationen für die Verwendung des Arzneimittels FRAXIPARIN

Prävention thromboembolischer Komplikationen (während chirurgischer und orthopädischer Eingriffe; bei Patienten mit hohem Thromboserisiko bei akuter Atemwegs- und/oder Herzinsuffizienz auf der Intensivstation;
Behandlung von Thromboembolie;
Verhinderung der Blutgerinnung während der Hämodialyse;
Behandlung von instabiler Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt.

Dosierungsschema

Bei subkutaner Verabreichung wird das Arzneimittel vorzugsweise bei liegendem Patienten in das subkutane Gewebe der anterolateralen oder posterolateralen Oberfläche des Abdomens abwechselnd von der rechten und linken Seite verabreicht. Das Einführen in den Oberschenkel ist erlaubt.

Um einen Wirkstoffverlust bei der Verwendung von Spritzen zu vermeiden, sollten Luftblasen vor der Injektion nicht entfernt werden.

Die Nadel sollte senkrecht und nicht schräg in die eingeklemmte Hautfalte zwischen Daumen und Zeigefinger eingeführt werden. Die Falte sollte während der gesamten Dauer der Arzneimittelverabreichung beibehalten werden. Reiben Sie die Injektionsstelle nach der Injektion nicht.

Zur Vorbeugung von Thromboembolien in der allgemeinen chirurgischen Praxis beträgt die empfohlene Dosis von Fraxiparin 0,3 ml (2850 Anti-Xa ME) subkutan. Das Medikament wird 2-4 Stunden vor der Operation verabreicht, dann 1 Mal pro Tag. Die Behandlung wird für mindestens 7 Tage oder während des gesamten Zeitraums mit erhöhtem Thromboserisiko fortgesetzt, bis der Patient in ein ambulantes Regime überführt wird.

Zur Vorbeugung von Thromboembolien während orthopädischer Operationen wird Fraxiparin subkutan in einer Dosis verabreicht, die abhängig vom Körpergewicht des Patienten in Höhe von 38 Anti-Xa I.E./kg festgelegt wird und am 4. postoperativen Tag auf bis zu 50 % erhöht werden kann. Die Anfangsdosis wird 12 Stunden vor der Operation verschrieben, die 2. Dosis - 12 Stunden nach dem Ende der Operation. Darüber hinaus wird Fraxiparin weiterhin 1 Mal pro Tag während des gesamten Zeitraums mit erhöhtem Thromboserisiko angewendet, bis der Patient in ein ambulantes Regime überführt wird. Die Mindestdauer der Therapie beträgt 10 Tage.

Bei Patienten mit hohem Thromboserisiko (normalerweise auf Intensivstationen / Ateminsuffizienz und / oder Atemwegsinfektion und / oder Herzinsuffizienz /) wird Fraxiparin 1-mal täglich subkutan in einer Dosis verschrieben, die in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten festgelegt wird. Fraxiparin wird während des gesamten Zeitraums des Thromboserisikos angewendet.

Fraxiparin-Dosis bei einmal täglicher Verabreichung:

Bei der Behandlung von instabiler Angina pectoris und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt wird Fraxiparin 2-mal täglich (alle 12 Stunden) subkutan verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel 6 Tage. In klinischen Studien wurde Patienten mit instabiler Angina pectoris/Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt Fraxiparin in Kombination mit Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 325 mg pro Tag verschrieben.

Die Anfangsdosis wird als einzelne intravenöse Bolusinjektion verabreicht, nachfolgende Dosen werden subkutan verabreicht. Die Dosis wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht in Höhe von 86 Anti-Xa IE / kg eingestellt.

Bei der Behandlung von Thromboembolien sollten orale Antikoagulanzien (sofern keine Kontraindikationen vorliegen) so früh wie möglich gegeben werden. Die Therapie mit Fraxiparin wird nicht abgebrochen, bis die Zielwerte des Prothrombinzeitindikators erreicht sind. Das Medikament wird 2 mal täglich (alle 12 Stunden) subkutan verschrieben, die übliche Dauer des Kurses beträgt 10 Tage. Die Dosis hängt vom Körpergewicht des Patienten ab und beträgt 86 IE Anti-Xa/kg Körpergewicht.

Dosis bei 2-mal täglicher Verabreichung, Dauer 10 Tage

Verhinderung der Blutgerinnung im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse

Die Dosis von Fraxiparin sollte für jeden Patienten individuell unter Berücksichtigung der technischen Bedingungen der Dialyse festgelegt werden.

Fraxiparin wird zu Beginn jeder Sitzung einmalig in die arterielle Leitung der Dialyseschleife verabreicht. Bei Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko sind die empfohlenen Anfangsdosen körpergewichtsabhängig, aber ausreichend für eine 4-stündige Dialysesitzung.

Injektion in die arterielle Leitung der Dialyseschleife zu Beginn der Dialysesitzung

Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko kann die Hälfte der empfohlenen Dosis des Arzneimittels angewendet werden.

Wenn die Dialysesitzung länger als 4 Stunden dauert, können zusätzliche kleine Dosen von Fraxiparin verabreicht werden.

Bei der Durchführung nachfolgender Dialysesitzungen sollte die Dosis in Abhängigkeit von den beobachteten Wirkungen ausgewählt werden.

Der Patient sollte während des Dialyseverfahrens auf mögliche Blutungen oder Anzeichen einer Thrombusbildung im Dialysesystem beobachtet werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (mit Ausnahme von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion). Vor Beginn der Behandlung mit Fraxiparin wird empfohlen, die Nierenfunktionsindikatoren zu überwachen.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (CC > 30 ml/min u< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

Nebeneffekt

Nebenwirkungen werden je nach Häufigkeit des Auftretens dargestellt: sehr oft (> 1/10), oft (> 1/100,< 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Aus dem Blutgerinnungssystem: sehr oft - Blutungen verschiedener Lokalisationen, häufiger bei Patienten mit anderen Risikofaktoren.

Aus dem blutbildenden System: selten - Thrombozytopenie; sehr selten - Eosinophilie, reversibel nach Absetzen des Arzneimittels.

Aus dem Verdauungssystem: häufig - erhöhte Aktivität von Lebertransaminasen (normalerweise vorübergehend).

Allergische Reaktionen: sehr selten - Angioödem, Hautreaktionen.

Lokale Reaktionen: sehr oft - die Bildung eines kleinen subkutanen Hämatoms an der Injektionsstelle; in manchen Fällen treten dichte Knötchen auf (was nicht auf eine Einkapselung von Heparin hinweist), die nach einigen Tagen verschwinden; sehr selten - Hautnekrose, normalerweise an der Injektionsstelle. Der Entwicklung einer Nekrose geht gewöhnlich eine Purpura oder ein infiltrierter oder schmerzhafter erythematöser Fleck voraus, der von allgemeinen Symptomen begleitet sein kann oder auch nicht (in solchen Fällen sollte die Behandlung mit Fraxiparin sofort abgebrochen werden).

Andere: sehr selten - Priapismus, reversible Hyperkaliämie (verbunden mit der Fähigkeit von Heparinen, die Sekretion von Aldosteron zu unterdrücken, insbesondere bei Risikopatienten).

Kontraindikationen für die Verwendung des Arzneimittels FRAXIPARIN

Thrombozytopenie bei Verwendung von Nadroparin in der Vorgeschichte;
Anzeichen einer Blutung oder ein erhöhtes Blutungsrisiko in Verbindung mit einer beeinträchtigten Hämostase (mit Ausnahme von DIC, die nicht durch Heparin verursacht wird);
organische Erkrankungen mit Blutungsneigung (z. B. akutes Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür);
Verletzungen oder chirurgische Eingriffe am Gehirn und Rückenmark oder an den Augen;
intrakranielle Blutung;
akute septische Endokarditis;
schwere Niereninsuffizienz (KK<30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
Kinder und Jugendliche (bis 18 Jahre);
Überempfindlichkeit gegen Nadroparin oder andere Bestandteile des Arzneimittels.

Fraxiparin sollte in Situationen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind, mit Vorsicht angewendet werden: bei Leberversagen, bei Nierenversagen, bei schwerer arterieller Hypertonie, bei Magengeschwüren in der Vorgeschichte oder anderen Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko, bei Durchblutungsstörungen der Aderhaut und der Netzhaut, in der postoperativen Phase nach Operationen am Gehirn und Rückenmark oder an den Augen, bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg, mit einer Therapiedauer, die die empfohlene (10 Tage) überschreitet, im Falle einer Nichteinhaltung mit den empfohlenen Behandlungsbedingungen (insbesondere eine Erhöhung der Dauer und Dosis für die Kur), wenn es mit Arzneimitteln kombiniert wird, die das Blutungsrisiko erhöhen.

Die Verwendung des Arzneimittels FRAKSIPARIN während der Schwangerschaft und Stillzeit

Derzeit liegen nur begrenzte Daten zur Penetration von Nadroparin durch die Plazentaschranke beim Menschen vor. Daher wird die Anwendung von Fraxiparin während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus.

Derzeit liegen nur begrenzte Daten zur Ausscheidung von Nadroparin in die Muttermilch vor. In diesem Zusammenhang wird die Anwendung von Nadroparin während der Stillzeit (Stillen) nicht empfohlen.

In tierexperimentellen Studien wurde keine teratogene Wirkung von Nadroparin-Calcium festgestellt.

Anwendung bei Verletzungen der Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Studien zur Anwendung des Arzneimittels durchgeführt.

Anwendung bei Verletzungen der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz zur Behandlung von Thromboembolien oder zur Vorbeugung von Thromboembolien bei Patienten mit hohem Thromboserisiko (mit instabiler Angina pectoris und Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) sollte die Dosis um 25 % reduziert werden Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist das Medikament kontraindiziert.

spezielle Anweisungen

Besonderes Augenmerk sollte auf spezifische Gebrauchsanweisungen für jedes Arzneimittel gelegt werden, das zur Klasse der niedermolekularen Heparine gehört, weil. sie können in verschiedenen Dosierungseinheiten (ED oder mg) verwendet werden. Aus diesem Grund ist der Wechsel von Fraxiparin mit anderen NMH während einer Langzeitbehandlung nicht akzeptabel. Es ist auch darauf zu achten, welches Medikament verwendet wird - Fraxiparine oder Fraxiparine Forte, weil. dies wirkt sich auf das Dosierungsschema aus.

Graduierte Spritzen dienen zur Auswahl der Dosis in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten.

Fraxiparin ist nicht zur intramuskulären Verabreichung bestimmt.

Da bei der Anwendung von Heparin die Möglichkeit besteht, eine Thrombozytopenie (Heparin-induzierte Thrombozytopenie) zu entwickeln, ist es während der gesamten Behandlung mit Fraxiparin erforderlich, die Blutplättchenkonzentration zu überwachen. Seltene Fälle von manchmal schwerer Thrombozytopenie wurden berichtet, die mit einer arteriellen oder venösen Thrombose einhergehen könnten, was in den folgenden Fällen unbedingt zu berücksichtigen ist: mit Thrombozytopenie; mit einer signifikanten Abnahme des Blutplättchenspiegels (um 30-50% im Vergleich zu normalen Werten); mit negativer Dynamik durch Thrombose, für die der Patient behandelt wird; mit DI. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Fraxiparin abgesetzt werden.

Thrombozytopenie ist immunallergischer Natur und tritt normalerweise zwischen dem 5. und 21. Tag der Therapie auf, kann aber früher auftreten, wenn der Patient eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie in der Vorgeschichte hatte.

Bei Vorliegen einer heparininduzierten Thrombozytopenie in der Anamnese (vor dem Hintergrund der Anwendung von konventionellen oder niedermolekularen Heparinen) kann Fraxiparin bei Bedarf verschrieben werden. In dieser Situation ist jedoch eine strenge klinische Überwachung und mindestens eine tägliche Messung der Thrombozytenzahl angezeigt. Wenn eine Thrombozytopenie auftritt, sollte Fraxiparin sofort abgesetzt werden. Wenn Thrombozytopenie vor dem Hintergrund von Heparinen (reguläres oder niedriges Molekulargewicht) auftritt, sollte die Möglichkeit der Verschreibung von Antikoagulanzien anderer Gruppen in Betracht gezogen werden. Wenn andere Medikamente nicht verfügbar sind, kann ein anderes niedermolekulares Heparin verwendet werden. In diesem Fall sollte die Anzahl der Blutplättchen täglich überwacht werden. Wenn nach einem Wechsel des Arzneimittels weiterhin Anzeichen einer anfänglichen Thrombozytopenie beobachtet werden, sollte die Behandlung so schnell wie möglich beendet werden.

Es muss daran erinnert werden, dass die Kontrolle der Thrombozytenaggregation auf der Grundlage von In-vitro-Tests bei der Diagnose einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie von begrenztem Wert ist.

Bei älteren Patienten muss vor Beginn der Therapie mit Fraxiparin die Nierenfunktion überprüft werden.

Heparine können die Sekretion von Aldosteron unterdrücken, was zu einer Hyperkaliämie führen kann, insbesondere bei Patienten mit erhöhten Kaliumspiegeln im Blut oder bei Patienten, bei denen das Risiko einer Hyperkaliämie besteht (Diabetes mellitus, chronisches Nierenversagen, metabolische Azidose oder gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Hyperkaliämie verursachen können). während einer Langzeittherapie). Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko, eine Hyperkaliämie zu entwickeln, sollte der Kaliumspiegel im Blut überwacht werden.

Das Risiko spinaler/epiduraler Hämatome ist bei Patienten mit Epiduralkathetern oder gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die die Hämostase beeinflussen (NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmer, andere Antikoagulanzien), erhöht. Das Risiko ist wahrscheinlich auch bei traumatischen oder wiederholten Epidural- oder Spinalpunktionen erhöht. Die Frage der kombinierten Anwendung von neuraxialer Blockade und Antikoagulanzien sollte individuell nach Abwägung des Verhältnisses von Wirksamkeit / Risiko entschieden werden. Bei Patienten, die bereits Antikoagulanzien erhalten, sollte die Notwendigkeit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie begründet werden.

Bei Patienten, bei denen eine elektive Operation mit Spinal- oder Epiduralanästhesie geplant ist, sollte die Notwendigkeit der Einführung von Antikoagulanzien begründet werden. Wenn sich der Patient einer Lumbalpunktion oder Spinal- oder Epiduralanästhesie unterzieht, sollte ein ausreichender Zeitraum zwischen der Verabreichung von Fraxiparin und dem Einführen oder Entfernen des Spinal-/Epiduralkatheters oder der Nadel eingehalten werden. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist notwendig, um Anzeichen und Symptome neurologischer Störungen zu erkennen. Wenn Verletzungen des neurologischen Status des Patienten festgestellt werden, ist eine dringende angemessene Therapie erforderlich.

Zur Vorbeugung oder Behandlung von venösen Thromboembolien sowie zur Vorbeugung der Blutgerinnung im extrakorporalen Kreislaufsystem während der Hämodialyse wird die gleichzeitige Anwendung von Fraxiparin mit Arzneimitteln wie Acetylsalicylsäure, anderen Salicylaten, NSAIDs und Thrombozytenaggregationshemmern nicht empfohlen. Weil dies kann das Blutungsrisiko erhöhen.

Fraxiparin sollte bei Patienten, die orale Antikoagulanzien, systemische Kortikosteroide und Dextrane erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Wenn Patienten, die Fraxiparin erhalten, orale Antikoagulanzien verschrieben werden, sollte ihre Anwendung fortgesetzt werden, bis sich die Prothrombinzeit auf den erforderlichen Wert stabilisiert hat.

Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Kontrollmechanismen

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Fraxiparin auf die Verkehrstüchtigkeit oder andere Mechanismen vor.

Überdosis

Symptome: Das Hauptzeichen einer Überdosierung sind Blutungen; Es ist notwendig, die Anzahl der Blutplättchen und andere Parameter des Blutgerinnungssystems zu überwachen.

Behandlung: Leichte Blutungen erfordern keine spezielle Therapie (normalerweise reicht es aus, die Dosis zu reduzieren oder die nachfolgende Verabreichung zu verschieben). Protaminsulfat hat eine ausgeprägte neutralisierende Wirkung in Bezug auf die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin, jedoch kann in einigen Fällen die Anti-Xa-Aktivität teilweise wiederhergestellt werden. Der Einsatz von Protaminsulfat ist nur in schweren Fällen notwendig. Dabei ist zu berücksichtigen, dass 0,6 ml Protaminsulfat etwa 950 Anti-Xa ME von Nadroparin neutralisiert. Die Dosis von Protaminsulfat wird unter Berücksichtigung der nach der Einführung von Heparin verstrichenen Zeit mit einer möglichen Verringerung der Dosis des Gegenmittels berechnet.

Wechselwirkung

Das Risiko, eine Hyperkaliämie zu entwickeln, steigt mit der Anwendung von Fraxiparin bei Patienten, die Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAIDs, Heparine (mit niedrigem Molekulargewicht oder unfraktioniert), Cyclosporin und Tacrolimus, Trimethoprim erhalten.

Fraxiparin kann die Wirkung von Arzneimitteln verstärken, die die Hämostase beeinflussen, wie Acetylsalicylsäure und andere NSAIDs, Vitamin-K-Antagonisten, Fibrinolytika und Dextran.

Thrombozytenaggregationshemmer (außer Acetylsalicylsäure als Analgetikum und Antipyretikum, d. h. in einer Dosis von mehr als 500 mg; NSAIDs): Abciximab, Acetylsalicylsäure als Thrombozytenaggregationshemmer (d. h. in einer Dosis von 50–300 mg) für kardiale und neurologische Indikationen erhöhen Beraprost, Clopidogrel, Eptifibatid, Iloprost, Ticlopidin, Tirofiban das Blutungsrisiko.

Abgabebedingungen aus Apotheken

Das Medikament wird auf Rezept abgegeben.

Geschäftsbedingungen der Lagerung

Liste B. Das Medikament sollte außerhalb der Reichweite von Kindern und fern von Heizgeräten bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C aufbewahrt werden. nicht einfrieren. Haltbarkeit - 3 Jahre.

Die Anweisungen für Fraxiparine werden aus den Materialien der pharmazeutischen Website Vidal zitiert.

Informationen zu Medikamentenpreisen werden laut Website analysiert