primäre Hämochromatose. Hämochromatose ist eine genetisch bedingte Lebererkrankung mit schwerwiegenden Komplikationen, Behandlung und Prognose

• Was ist Hämochromatose
• Was verursacht Hämochromatose
• Symptome einer Hämochromatose
• Diagnose der Hämochromatose
• Behandlung von Hämochromatose
• Welche Ärzte sollten Sie kontaktieren, wenn Sie an Hämochromatose leiden?

Was ist Hämochromatose

Die primäre Hämochromatose (PHC) ist eine autosomal-rezessive, HLA-assoziierte Erkrankung, die durch einen genetischen Defekt verursacht wird, der durch eine Stoffwechselstörung gekennzeichnet ist, bei der es zu einer erhöhten Eisenaufnahme im Magen-Darm-Trakt kommt.

Was verursacht Hämochromatose

Die Krankheit wurde erstmals 1871 von M. Troisier als ein Symptomkomplex beschrieben, der durch Diabetes mellitus, Hautpigmentierung, Leberzirrhose verbunden mit der Ansammlung von Eisen im Körper gekennzeichnet ist. 1889 führte Reclinghausen den Begriff "Hämochromatose" ein, der eines der Merkmale der Krankheit widerspiegelt: eine ungewöhnliche Farbe der Haut und der inneren Organe. Es wurde festgestellt, dass sich Eisen zunächst in den Parenchymzellen der Leber anreichert und dann in anderen Organen (Bauchspeicheldrüse, Herz, Gelenke, Hypophyse) abgelagert werden kann.

Häufigkeit. Populationsgenetische Studien haben die Vorstellung von PHC als seltene Krankheit verändert. Die Prävalenz des PHC-Gens beträgt 0,03-0,07% - so wurden bis vor kurzem 3-8 Fälle pro 100.000 Einwohner beobachtet. In der weißen Bevölkerung beträgt die Homozygotiehäufigkeit 0,3 %, die Heterozygotiehäufigkeit 8-10 %. Im Zusammenhang mit der Verbesserung der Diagnostik wird eine Zunahme der Inzidenz festgestellt. Die Inzidenzrate unter den Einwohnern der Europäischen Gemeinschaft liegt im Durchschnitt bei 1: 300. Laut WHO haben 10% der Bevölkerung eine Prädisposition für Hämochromatose. Männer erkranken etwa 10-mal häufiger als Frauen.

Pathogenese (was passiert?) während der Hämochromatose

Normalerweise enthält der Körper etwa 4 g Eisen, von denen g in der Zusammensetzung von Hämoglobin, Myoglobin, Katalase und anderen Atmungspigmenten oder Enzymen enthalten sind. Die Eisenreserven betragen 0,5 g, teilweise in der Leber, sind aber bei der histologischen Untersuchung auf Eisen mit herkömmlichen Methoden nicht sichtbar. Normalerweise enthält die tägliche Nahrung eines Menschen etwa 10–20 mg Eisen (90 % in freier Form, 10 % in Kombination mit Häm), von denen 1–1,5 mg absorbiert werden.

Die Menge an aufgenommenem Eisen hängt von seinen Reserven im Körper ab: Je höher der Bedarf, desto mehr Eisen wird aufgenommen. Die Resorption erfolgt primär im oberen Dünndarm und ist ein aktiver Prozess, bei dem Eisen gegen das Konzentrationsgefälle weitertransportiert werden kann. Die Übertragungsmechanismen sind jedoch unbekannt.

In den Zellen der Darmschleimhaut befindet sich Eisen im Zytosol. Ein Teil davon bindet und wird als Ferritin gespeichert, das anschließend entweder verwendet wird oder als Folge der Desquamation von Epithelzellen verloren geht. Ein Teil des für den Metabolismus in anderen Geweben bestimmten Eisens wird über die basolaterale Membran der Zelle transportiert und bindet an Transferrin, das wichtigste Eisentransportprotein im Blut. In Zellen wird Eisen in Form von Ferritin, einem Komplex des Proteins Apoferritin mit Eisen, abgelagert. Ansammlungen zerfallener Ferritinmoleküle sind Hämosiderin. Etwa ein Drittel der körpereigenen Eisenspeicher liegen in Form von Hämosiderin vor, das bei eisenbedingten Erkrankungen ansteigt.

Bei Hämochromatose steigt die Eisenaufnahme im Verdauungstrakt auf 3,0-4,0 mg. So beträgt seine überschüssige Menge, die sich innerhalb eines Jahres in den Zellen von Leber, Bauchspeicheldrüse, Herz und anderen Organen und Geweben ablagert, etwa 1 g. Letztendlich werden die intra- und extrazellulären Pools des Körpers mit Eisen übersättigt, wodurch freies Eisen in toxische intrazelluläre Reaktionen eintreten kann. Als starke Redoxsubstanz erzeugt Eisen freie Hydroxylradikale, die ihrerseits die Makromoleküle von Lipiden, Proteinen und DNA zerstören.

Eine erhöhte Ansammlung von Eisen in der Leber ist gekennzeichnet durch:

• Fibrose und Leberzirrhose mit anfänglich vorherrschender Eisenansammlung in Parenchymzellen, in geringerem Maße - in sternförmigen Retikuloendotheliozyten.
• Ablagerung von Eisen in anderen Organen, einschließlich Bauchspeicheldrüse, Herz, Hypophyse.
• Erhöhte Aufnahme von Eisen, was zu dessen Adsorption und Akkumulation führt.

Die Krankheit ist mit den sogenannten Missense-Mutationen verbunden, also Mutationen, die eine Veränderung der Bedeutung des Codons bewirken und zu einem Stopp der Proteinbiosynthese führen.

Die genetische Natur von PHC wurde von M. Simon et al. 1976, der bei Vertretern der europäischen Bevölkerung eine enge Assoziation der Krankheit mit bestimmten Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes aufdeckte. Für die klinische Expression muss der Patient zwei PHC-Allele haben (Homozygotie). Das Vorhandensein eines gemeinsamen HLA-Haplotyps bei dem Patienten weist auf einen heterozygoten Träger des PHC-Allels hin. Solche Personen können indirekte Anzeichen haben, die auf einen erhöhten Eisengehalt im Körper und das Fehlen klinisch signifikanter Symptome hinweisen. Der heterozygote Genträger überwiegt den homozygoten. Sind beide Elternteile heterozygot, ist eine pseudodominante Vererbung möglich. Bei Heterozygoten ist die Eisenresorption meist leicht erhöht, ein leichter Anstieg des Serumeisens ist nachweisbar, eine lebensbedrohliche Spurenelementüberladung wird jedoch nicht beobachtet. Wenn Heterozygote gleichzeitig an anderen Krankheiten leiden, die mit Störungen des Eisenstoffwechsels einhergehen, können klinische und morphologische Anzeichen des pathologischen Prozesses auftreten.

Die enge Verwandtschaft der Krankheit mit HLA-Antigenen ermöglichte die Lokalisierung des für PHC verantwortlichen Gens, das sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 in der Nähe des A-Locus des HLA-Systems befindet und mit dem A3-Allel und A3 B7 oder A3 B14 assoziiert ist Haplotypen. Diese Tatsache diente als Grundlage für die Forschung, die auf ihre Identifizierung abzielte.

Die hereditäre Hämochromatose wurde ursprünglich als einfache monogenetische Krankheit angesehen. Derzeit werden je nach Gendefekt und Krankheitsbild 4 Formen der PHC unterschieden:

• klassisches autosomal-rezessives HFE-1;
• jugendliches HFE-2;
• HFE-3 assoziiert mit einer Mutation im Typ-2-Transferrinrezeptor;
• autosomal dominante Hämochromatose HFE-4.

Die Identifizierung des HFE-Gens (in Verbindung mit der Entwicklung der Hämochromatose) war ein wichtiger Punkt für das Verständnis des Wesens der Krankheit. Das HFE-Gen codiert die Struktur eines aus 343 Aminosäuren bestehenden Proteins, dessen Struktur dem Molekül des MHC-Klasse-I-Systems ähnlich ist.Mutationen in diesem Gen wurden bei an Hämochromatose erkrankten Personen identifiziert. Träger des C282Y-Allels im homozygoten Zustand unter ethnischen Russen sind mindestens 1 pro 1000 Menschen. Die Rolle von HFE im Eisenstoffwechsel wird durch die Wechselwirkung von HFE mit dem Transferrinrezeptor (TfR) belegt. Die Assoziation von HFE mit TfR verringert die Affinität dieses Rezeptors für eisengebundenes Transferrin. Bei der C282Y-Mutation kann HFE überhaupt nicht an TfR binden, und bei der H63D-Mutation nimmt die Affinität zu TfR in geringerem Maße ab. Die dreidimensionale Struktur von HFE wurde unter Verwendung von Röntgenkristallographie untersucht, was es ermöglichte, die Art der Wechselwirkung zwischen HFE und der 2m-Leichtkette festzustellen, sowie die Lokalisierung von für Hämochromatose charakteristischen Mutationen zu bestimmen.

Die C282Y-Mutation führt zu einem Bruch der Disulfidbrücke in einer Domäne, die für die Bildung der korrekten räumlichen Struktur des Proteins und seine Bindung an 2m wichtig ist. Die größte Menge an HFE-Protein wird in den tiefen Krypten des Zwölffingerdarms produziert. Normalerweise besteht die Rolle des HFE-Proteins in Kryptonzellen darin, die Aufnahme von transferringebundenem Eisen zu modulieren. Bei einer gesunden Person führt ein Anstieg des Serumeisenspiegels zu einer erhöhten Eisenaufnahme durch tiefe Kryptenzellen (ein Prozess, der durch TfR vermittelt und durch HFE moduliert wird). Die C282Y-Mutation kann die TfR-vermittelte Eisenaufnahme durch kryptische Zellen stören und somit ein falsches Signal für das Vorhandensein von niedrigem Eisen im Körper erzeugen.

Aufgrund der Abnahme des intrazellulären Eisengehalts beginnen differenzierende Enterozyten, die zur Spitze der Zotten wandern, eine erhöhte Menge an DMT-1 zu produzieren, was zu einer erhöhten Eisenaufnahme führt. Das Hauptglied in der Pathogenese ist ein genetischer Defekt in den Enzymsystemen, die die Aufnahme von Eisen im Darm während seiner normalen Aufnahme mit der Nahrung regulieren. Eine genetische Verbindung mit dem HLA-A-System wurde nachgewiesen. Die Untersuchung des Kopplungsungleichgewichts unter Verwendung dieser Marker zeigte die Assoziation von Hämochromatose mit Az, B7, Bt4, D6, Siosh, D6, S126O.

Weitere Studien in diese Richtung und Haplotypanalysen legen nahe, dass das Gen zwischen D6 S2238 und D6 S2241 lokalisiert ist. Das mutmaßliche Gen für Hämochromatose ist homolog zu HLA, und die Mutation scheint eine funktionell wichtige Region zu beeinflussen. Das Gen, das den Eisengehalt im Körper steuert, befindet sich am A3HLA-Lokus auf dem 6. Chromosom. Dieses Gen codiert die Struktur eines Proteins, das mit dem Transferrinrezeptor interagiert und die Affinität des Rezeptors für den Transferrin-Eisen-Komplex reduziert. Somit unterbricht die Mutation des HFE-Gens die Transferrin-vermittelte Aufnahme von Eisen durch duodenale Enterozyten, was zu einem falschen Signal über das Vorhandensein von niedrigem Eisen im Körper führt, was wiederum zu einer erhöhten Produktion des eisenbindenden Proteins führt DCT-1 in den Zotten von Enterozyten und wie das Ergebnis eine erhöhte Aufnahme von Eisen ist.

Die potentielle Toxizität erklärt sich aus seiner Fähigkeit, als Metall mit variabler Wertigkeit wertvolle Reaktionen freier Radikale auszulösen, die zu toxischen Schäden an Organellen und genetischen Strukturen der Zelle, einer erhöhten Kollagensynthese und der Entstehung von Tumoren führen. Heterozygote zeigen einen leichten Anstieg des Serumeisens, aber keine übermäßige Eisenakkumulation oder Gewebeschädigung.

Dies kann jedoch passieren, wenn Heterozygote auch an anderen Krankheiten leiden, die mit Störungen des Eisenstoffwechsels einhergehen.

Sekundäre Hämochromatose entwickelt sich häufig vor dem Hintergrund von Blutkrankheiten, tardiver kutaner Porphyrie, häufigen Bluttransfusionen und der Einnahme eisenhaltiger Medikamente.

Symptome einer Hämochromatose

Merkmale klinischer Manifestationen:

Klinische Manifestationen der Krankheit entwickeln sich nach Beginn des Erwachsenenalters, wenn die Eisenspeicher im Körper 20-40 g oder mehr erreichen.

Es gibt drei Stadien in der Entwicklung der Krankheit:

• ohne das Vorhandensein einer Eisenüberladung mit einer genetischen Veranlagung;
• Eisenüberladung ohne klinische Manifestationen;
• klinisches Stadium.

Der Krankheitsbeginn ist schleichend. Im Anfangsstadium überwiegen für einige Jahre Beschwerden über starke Schwäche, Müdigkeit, Gewichtsverlust und eine Abnahme der Sexualfunktion bei Männern. Oft gibt es Schmerzen im rechten Hypochondrium, Gelenke aufgrund von Chondrokalzinose großer Gelenke, Trockenheit und atrophische Veränderungen in der Haut, Hoden.

Das fortgeschrittene Stadium der Erkrankung ist durch die klassische Trias gekennzeichnet. Pigmentierung der Haut, Schleimhäute, Leberzirrhose und Diabetes.

Pigmentierung ist eines der häufigsten und frühen Symptome der Hämochromatose. Ihre Schwere hängt von der Dauer des Prozesses ab. Ein bronzefarbener, rauchiger Hautton ist an exponierten Körperstellen (Gesicht, Hals, HÄNDE), an zuvor pigmentierten Stellen, in den Achselhöhlen, an den Genitalien stärker sichtbar.

Bei den meisten Patienten wird Eisen hauptsächlich in der Leber abgelagert. Bei fast allen Patienten wird eine Lebervergrößerung beobachtet. Die Konsistenz der Leber ist dicht, die Oberfläche ist glatt, in einigen Fällen wird der Schmerz palpiert. Splenomegalie wird bei 25-50% der Patienten festgestellt. Extrahepatische Zeichen sind selten, Paardiabetes tritt bei 80 % der Patienten auf. Er ist oft insulinabhängig.

Endokrine Störungen werden in Form einer Unterfunktion der Hypophyse, der Epiphyse, der Nebennieren, der Schilddrüse (1/3 der Patienten) der Keimdrüsen beobachtet. Bei mehr als 80 % der Patienten treten verschiedene Arten von Endokrinopathien auf. Die häufigste Form der Pathologie ist Diabetes mellitus.

Die Ablagerung von Eisen im Herzen mit PCH wird in 90-100% der Fälle beobachtet, klinische Manifestationen einer Herzschädigung werden jedoch nur bei 25-35% der Patienten gefunden. Die Kardiomyopathie geht mit einer Vergrößerung des Herzens, Rhythmusstörungen und der allmählichen Entwicklung einer refraktären Herzinsuffizienz einher.

Vielleicht eine Kombination von Hämochromatose mit Arthropathie, Chondrokalzinose, Osteoporose mit Calciurie, neuropsychiatrischen Störungen, Tuberkulose, tardiver kutaner Porphyrie.

Verteilen Sie latent (einschließlich Patienten mit einer genetischen Veranlagung und minimaler Eisenüberladung), mit schweren klinischen Manifestationen und terminaler Hämochromatose. Häufiger sind hepatopathische, kardiopathische, endokrinologische Formen: langsam fortschreitend, schnell fortschreitend und eine Form mit fulminantem Verlauf.

Das latente Stadium der PHC wird bei 30-40% der Patienten beobachtet, was während einer familiengenetischen Untersuchung von Verwandten der Patienten oder während eines Bevölkerungsscreenings festgestellt wird. Einige dieser Personen der höheren Altersgruppe haben minimale Symptome in Form von leichter Schwäche, erhöhter Müdigkeit, Schweregefühl im rechten Hypochondrium, Pigmentierung der Haut an offenen Körperstellen, verminderter Libido und leichter Hepatomegalie.

Das Stadium fortgeschrittener klinischer Manifestationen ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein eines asthenovegetativen Syndroms, Bauchschmerzen, manchmal ziemlich intensiv, Arthralgie, verminderte Libido und Potenz bei 50% der Männer und Amenorrhoe bei 40% der Frauen. Außerdem können Gewichtsverlust, Herzschmerzen und Herzklopfen beobachtet werden. Eine objektive Untersuchung zeigt Hepatomegalie, Melasma, Pankreasfunktionsstörung (insulinabhängiger Diabetes mellitus).

Im Endstadium von HCH werden Anzeichen einer Dekompensation von Organen und Systemen in Form der Bildung von portaler Hypertonie, der Entwicklung von hepatozellulärer sowie rechts- und linksventrikulärer Herzinsuffizienz, diabetischem Koma, Erschöpfung beobachtet. Die Todesursachen solcher Patienten sind in der Regel Blutungen aus Krampfadern der Speiseröhre, hepatozelluläres und Herzversagen, aseptische Peritonitis, diabetisches Koma.

Bei solchen Patienten besteht eine Prädisposition für die Entwicklung eines Tumorprozesses (das Risiko seiner Entwicklung bei Menschen über 55 Jahren ist 13-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung).

Juvenile Hämochromatose ist eine seltene Form der Krankheit, die in jungen Jahren (15-30 Jahre) auftritt und durch eine schwere Eisenüberladung, begleitet von Symptomen einer Leber- und Herzschädigung, gekennzeichnet ist.

Diagnose der Hämochromatose

Diagnosefunktionen:

Die Diagnose basiert auf multiplen Organläsionen, Krankheitsfällen bei mehreren Familienmitgliedern, erhöhten Eisenspiegeln, Eisenausscheidung im Urin, hohen Konzentrationen von Transferrin, Ferritin im Blutserum. Die Diagnose ist wahrscheinlich in Verbindung mit Diabetes mellitus, Kardiomyopathie, Hypogonadismus und typischer Hautpigmentierung. Laborkriterien sind Hyperferrämie, ein Anstieg des Transferrin-Sättigungsindex (mehr als 45 %). Starke Erhöhung des Ferritinspiegels im Blutserum, Ausscheidung von Eisen im Urin (Entferaltest). Nach intramuskulärer Injektion von 0,5 g Desferal steigt die Eisenausscheidung auf 10 mg/Tag (bei einer Rate von 1,5 mg/Tag), der NTJ-Koeffizient (Eisen/OJSS) steigt an. Mit der Einführung von Gentests in die Praxis hat die Zahl der Personen mit Hämochromatose ohne klinische Anzeichen einer Eisenüberladung zugenommen. Führen Sie eine Studie zum Vorhandensein der Mutationen C282Y/H63D in der Risikogruppe für die Entwicklung einer Eisenüberladung durch. Wenn der Patient ein homozygoter C282Y/H63D-Träger ist, kann die Diagnose einer hereditären Hämochromatose als gesichert betrachtet werden.

Unter den nicht-invasiven Untersuchungsmethoden kann die Ablagerung eines Spurenelements in der Leber mittels MRT bestimmt werden. Die Methode basiert auf einer Abnahme der Intensität des Signals der mit Eisen überladenen Leber. In diesem Fall ist der Grad der Signalintensitätsabnahme proportional zu den Eisenreserven. Mit der Methode können Sie die übermäßige Ablagerung von Eisen in der Bauchspeicheldrüse, im Herzen und in anderen Organen bestimmen.

Die Leberbiopsie zeigt eine reichliche Eisenablagerung, was zu einem positiven Perls-Test führt. In einer spektrophotometrischen Untersuchung beträgt der Eisengehalt mehr als 1,5 % der Trockenmasse der Leber. Wichtig ist die quantitative Messung des Eisengehalts in Leberbiopsieproben durch Atomabsorptionsspektrometrie mit anschließender Berechnung des hepatischen Eisenindex. Der Index stellt das Verhältnis der Eisenkonzentration in der Leber (in µmol/g Trockengewicht) zum Alter des Patienten (in Jahren) dar. Bei PHC bereits in den frühen Stadien ist dieser Indikator gleich oder größer als 1,9-2,0 und erreicht den angegebenen Wert bei anderen Erkrankungen, die durch Hämosiderose der Leber gekennzeichnet sind, nicht.

Im latenten Stadium der Erkrankung ändern sich funktionelle Lebertests praktisch nicht, und laut histologischer Untersuchung werden Hämosiderose 4. Grades, Fibrose der Portaltrakte ohne ausgeprägte Anzeichen einer entzündlichen Infiltration beobachtet.

Im Stadium fortgeschrittener klinischer Manifestationen entsprechen histologische Veränderungen in der Leber normalerweise einer Pigmentseptum- oder kleinknotigen Zirrhose mit massiven Ablagerungen von Hämosiderin in Hepatozyten und weniger signifikant in Makrophagen, Gallengangsepithel.

Die histologische Untersuchung im Endstadium der Krankheit zeigt ein Bild einer generalisierten Hämosiderose mit Schädigung der Leber (durch die Art der mono- und multilobulären Zirrhose), des Herzens, der Bauchspeicheldrüse, der Schilddrüse, der Speichel- und Schweißdrüsen, der Nebennieren, der Hypophyse und anderer Organe.

Eine Eisenüberladung wurde bei einer Reihe angeborener oder erworbener Erkrankungen beobachtet, von denen HHC abgegrenzt werden muss.

Klassifizierung und Ursachen der Entwicklung des Zustands der Eisenüberladung:

• Familiäre oder angeborene Formen der Hämochromatose:
  • Angeborene HFE-assoziierte Hämochromatose:
    • homozygot für C282Y;
    • gemischte Heterozygotie für C282Y/H63D.
  • angeborene HFE-nicht-assoziierte Hämochromatose.
  • Juvenile Hämochromatose.
  • Eisenüberladung bei Neugeborenen.
  • Autosomal dominante Hämochromatose.
• Erworbene Eisenüberladung:
  • Hämatologische Erkrankungen:
    • Anämie aufgrund von Eisenüberladung;
    • Thalassämie major;
    • sideroblastische Anämie;
    • chronische hämolytische Anämie.
• Chronische Lebererkrankungen:
  • Hepatitis C;
  • alkoholische Lebererkrankung;
  • nichtalkoholische Stratohepatitis.

Die Krankheit muss auch von der Blutpathologie (Thalassämie, sideroblastische Anämie, hereditäre Atransferrinämie, mikrozytäre Anämie, tardive kutane Porphyrie), Lebererkrankungen (alkoholische Leberschäden, chronische virale Hepatitis, nichtalkoholische Steatohepatitis) abgegrenzt werden.

Behandlung von Hämochromatose

Merkmale der Behandlung von Hämochromatose:

Gezeigt wird eine proteinreiche Ernährung ohne eisenhaltige Lebensmittel.

Aderlass ist die einfachste Methode, um überschüssiges Eisen aus dem Körper zu entfernen. Normalerweise werden 300-500 ml Blut mit einer Häufigkeit von 1-2 Mal pro Woche entnommen. Die Anzahl der Phlebotomien wird in Abhängigkeit von Hämoglobinspiegel, Bluthämatokrit, Ferritin und der Menge an überschüssigem Eisen berechnet. Dabei wird berücksichtigt, dass 500 ml Blut 200-250 mg Eisen enthalten, hauptsächlich im Hämoglobin der Erythrozyten. Die Blutung hält an, bis der Patient eine leichte Anämie entwickelt. Eine Modifikation dieser extrakorporalen Technik ist die Cytapherese (CA) (Entfernung des zellulären Anteils des Blutes mit Rückführung von Autoplasma in einem geschlossenen Kreislauf). Neben der mechanischen Entfernung von Blutzellen wirkt CA entgiftend und hilft, die Schwere degenerativ-entzündlicher Prozesse zu reduzieren. Jeder Patient unterzieht sich 8-10 CA-Sitzungen mit einem weiteren Übergang zur Erhaltungstherapie mit CA oder Hämoexfusionen in Höhe von 2-3 Sitzungen für 3 Monate.

Die medikamentöse Behandlung basiert auf der Verwendung von Deferoxamin (Desferal, Desferin), 10 ml einer 10% igen Lösung intramuskulär oder intravenös per Tropf. Das Medikament hat eine hohe spezifische Aktivität gegenüber Fe3+-Ionen. Gleichzeitig sind 500 mg Desferal in der Lage, 42,5 mg Eisen aus dem Körper zu entfernen. Die Kursdauer beträgt 20-40 Tage. Gleichzeitig werden Zirrhose, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz behandelt. Das häufig beobachtete anämische Syndrom bei Patienten mit HCH bei gleichzeitig überhöhtem Eisengehalt im Lebergewebe limitiert den Einsatz einer efferenten Therapie. Unsere Klinik hat ein Schema für den Einsatz von rekombinantem Erythropoietin vor dem Hintergrund von CA entwickelt. Das Medikament fördert eine erhöhte Verwertung von Eisen aus dem Depot des Körpers, wodurch die Gesamtreserven des Mikroelements abnehmen und der Hämoglobinspiegel ansteigt. Rekombinantes Erythropoietin wird in einer Dosis von 25 &mgr;g/kg Körpergewicht vor dem Hintergrund von CA-Sitzungen verabreicht, die 10–15 Wochen lang zweimal wöchentlich durchgeführt werden.

Vorhersage:

Die Prognose wird durch das Ausmaß und die Dauer der Überlastung bestimmt.

Der Krankheitsverlauf ist lang, besonders bei älteren Menschen. Eine rechtzeitige Therapie verlängert das Leben um mehrere Jahrzehnte. Die Überlebensrate für 5 Jahre bei behandelten Patienten ist 2,5- bis 3-mal höher als bei unbehandelten Patienten. Das Risiko, ein HCC zu entwickeln, steigt bei Patienten mit HCC in Gegenwart einer Leberzirrhose um das 200-fache. Die häufigste Todesursache ist Leberversagen.

Ätiologie und Auftreten der hereditären Hämochromatose. Hereditäre Hämochromatose (MIM Nr. 235200) ist eine Eisenspeicherkrankheit, die bei manchen Personen mit homozygoten oder zusammengesetzten heterozygoten Mutationen im HFE-Gen auftritt. Die meisten Patienten (90–95 %) mit hereditärer Hämochromatose sind homozygot für die Cys282Tyr-Mutation; die restlichen 5–10 % der Patienten sind zusammengesetzte Heterozygoten für Cys282Tyr und eine andere Mutation, His63Asp. Homozygotie für die His63Asp-Mutation führt nicht zu einer klinischen Hämochromatose, es sei denn, es gibt zusätzliche Ursachen für eine Eisenüberladung.

Trägerfrequenz in Weiß nordamerikanische Populationen beträgt etwa 11 % für Cys282Tyr und etwa 27 % für His63Asp, was bedeutet, dass etwa 1 von 330 Personen homozygot für die Cys282Tyr-Mutation und ein weiterer 1 von 135 für pathogene Mutationen im HFE-Gen zusammengesetzt heterozygot ist. Die Häufigkeit dieser Mutationen ist bei Mongoloiden, Negroiden und amerikanischen Indianern viel geringer.

klinische Penetranz hereditäre Hämochromatose schwer zu definieren; Schätzungen schwanken zwischen 10 % und 70 %, je nachdem, ob hereditäre Hämochromatose als Organpathologie definiert ist, die durch Eisenakkumulation oder biochemische Hinweise auf erhöhte Ferritinsättigung und Transferrinspiegel verursacht wird.

In der Familie Forschung Beispielsweise waren 75 bis 90 % der homozygoten Verwandten der Patienten asymptomatisch. Populationsstudien schätzen die Penetranz der hereditären Hämochromatose basierend auf einer biochemischen Bestätigung auf 25 bis 50 %, aber die Penetranz kann höher sein, wenn eine Leberbiopsie zum Nachweis einer okkulten Zirrhose durchgeführt wird.

Egal was Durchdringung ist klar, dass Männer häufiger betroffen sind als Frauen, und Cys282Tyr/His63Asp-Compound-Heterozygote haben ein signifikant geringeres Risiko für hereditäre Hämochromatose als Cys282Tyr-Homozygote. Obwohl der genaue Wert der Penetranz bei Cys282Tyr-Homozygoten noch bestimmt werden muss, ist klar, dass die Penetranz unvollständig ist.

Die Pathogenese der hereditären Hämochromatose

Erblich- eine Krankheit, die mit überschüssigem Eisen verbunden ist. Eisenvorräte werden hauptsächlich durch die Aufnahme aus der Nahrung durch Enterozyten des Dünndarms und die Freisetzung von körpereigenem Eisen aus Makrophagen, die Erythrozyten phagozytieren, bestimmt.

Befreiung Drüse Enterozyten und Makrophagen werden durch das zirkulierende Eisenstoffwechselhormon Hepcidin reguliert, das in der Leber synthetisiert wird und die Aufnahme von Eisen blockiert, wenn genügend davon vorhanden ist. Das mutierte HFE-Protein stört die Hepcidin-Signalgebung, was zu einer Stimulierung von Enterozyten und Makrophagen zur Freisetzung von Eisen führt. Daher nimmt der Körper trotz seines Überschusses weiterhin Eisen auf und verwendet es wieder.

Symptome von Exzess Drüse entwickelt sich nur bei einer kleinen Anzahl von Personen mit zwei Mutationen im HFE-Gen. Frühe Symptome sind Müdigkeit, Gelenkschmerzen, verminderte Libido und Bauchschmerzen. Weitere Anzeichen sind der Nachweis einer erhöhten Transferrin-Sättigung mit Eisen oder Ferritin bei einer Routineuntersuchung. Späte Anzeichen einer Eisenüberladung sind Hepatomegalie, Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom, Diabetes mellitus, Kardiomyopathie, Hypogonadismus, Arthritis und verstärkte Hautpigmentierung. Bei Männern treten die Symptome im Alter zwischen 40 und 60 Jahren auf.

Das bedenken sie Frauen Symptome treten halb- oder zehnmal seltener auf als bei Männern, Symptome treten möglicherweise auch in der Postmenopause nicht auf. Die Prognose für Patienten, die diagnostiziert und behandelt werden, bevor sich eine Zirrhose entwickelt, ist ausgezeichnet. Zirrhotische Patienten, die eine wirksame Aderlassbehandlung erhalten, haben immer noch ein 10-30%iges Risiko, einen Lebertumor zu entwickeln.

Merkmale der phänotypischen Manifestationen der erblichen Hämochromatose:
Erkrankungsalter: 40–60 Jahre bei Männern; bei postmenopausalen Frauen
Müdigkeit, Schwäche, Hyperpigmentierung („Bronzehaut“), Diabetes mellitus, Zirrhose, Kardiomyopathie
Hohe Sättigung des Serumtransferrins mit Eisen
Hohes Serumferritin

Behandlung der hereditären Hämochromatose

Einzelpersonen Bei Risikogruppen-Genotypen sollten die Serum-Ferritin-Spiegel jährlich überwacht werden. Wenn der Ferritinspiegel 50 ng/ml übersteigt, ist eine Phlebotomie indiziert, um etwas Blut zu entfernen und die empfohlene normale Ferritinkonzentration aufrechtzuerhalten. Der Aderlass wird wiederholt, bis eine normale Ferritinkonzentration erreicht ist. Die Unfähigkeit, innerhalb von 3 Monaten nach Beginn des Aderlasses normale Ferritinspiegel zu erreichen, ist ein schlechtes prognostisches Zeichen.

Einmal die Konzentration Ferritin unter 50 ng/ml abfällt, wird bei Männern alle 3–4 Monate und bei Frauen alle 6–12 Monate eine Erhaltungsblutung durchgeführt. Bei Patienten mit klinischen Manifestationen und einer anfänglichen Ferritinkonzentration von mehr als 1000 ng / ml wird eine Leberbiopsie durchgeführt, um das Vorliegen einer Zirrhose abzuklären. Blutende Patienten mit biochemischen Anomalien sollten wöchentlich durchgeführt werden, bis der Hämatokritwert 75 % des Ausgangswerts beträgt und die Ferritinkonzentration unter 50 ng/ml liegt.

Risiken der Vererbung erblicher Hämochromatose

hereditäre Hämochromatose ist eine autosomal-rezessive Erkrankung mit unvollständiger Penetranz. Die Geschwister des Patienten haben eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, zwei Mutationen zu haben. Das Kind des Patienten ist ein obligater Träger mit einem Risiko von 5 %, zwei Mutationen zu haben, wenn beide Elternteile Kaukasier sind. Aufgrund der sehr geringen Penetranz dieser Krankheit wird ein Screening der gesamten Bevölkerung auf das Vorhandensein von HFE-Genmutationen nicht als angemessen erachtet.

Allerdings aufgrund der Verbreitung Krankheiten, der Unsicherheit der Penetranz und der Verfügbarkeit einfacher und wirksamer Behandlungen kann es gerechtfertigt sein, die Serumtransferrinsättigung und die Ferritinkonzentration bei erwachsenen Männern nordeuropäischer Abstammung einmal zu messen.

Ein Beispiel für erbliche Hämochromatose. SF, ein 30-jähriger ehemals gesunder Mann europäischer Abstammung, wird zur Beratung an eine Genetikklinik überwiesen, da bei seinem 55-jährigen Vater gerade eine durch erbliche Hämochromatose verursachte Leberzirrhose diagnostiziert wurde. Anamnese und körperliche Untersuchungsdaten sind normal.

Sättigung Transferrin Eisen war 48 % (normal 20-50 %). Serum-Ferritinspiegel sind ebenfalls normal (< 300 нг/мл), активность аминотрансфераз печени не нарушена. Учитывая, что отец С.Ф. - облигатный носитель гемохроматоза, а его мать имела популяционный риск быть носительницей 11%, априорный риск унаследовать два мутантных аллеля HFE 5,5%. С.Ф. решил проверить свой ген HFE на наличие двух частых вариантов гемохроматоза.

Hämochromatosen sind eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen eine übermäßige Aufnahme von Eisen allein oder in Kombination mit einer parenteralen Eisenüberladung zu einer zunehmenden Anreicherung dieses Elements im Körper führt. Eisen wird in Hepatozyten, Herz, Bauchspeicheldrüse, Synovialmembranen, Haut und Hypophyse abgelagert. Die Ansammlung von Eisen in den Zellen schädigt diese und führt zu Funktionsstörungen der betroffenen Organe.

Klassifizierung von Hämochromatosen

Hereditäre Hämochromatosen

• Erbliche Hämochromatose, verursacht durch Mutationen in den Genen HFE (Hämochromatose Typ 1), HJV (HFE2) und HAMP (Hämochromatose Typ 2), TFR2 (Hämochromatose Typ 3).
• Hämochromatose verursacht durch Mutationen im Gen, das für das Transportprotein Ferroportin kodiert.
• Familiäre Aceruloplasminämie.
• Atransferrinämie.
• Ataxie Friedreich.

Erworbene Hämochromatosen

• Mit refraktärer Anämie (z. B. Thalassämie, erbliche Mikrosphärozytose, aplastische und Sideroblastenanämie).
• Bei chronischen Lebererkrankungen (alkoholische Zirrhose, chronische Virushepatitis B und C, Zustand nach portokavalem Shunt).
• Übermäßige Eisenaufnahme im Magen-Darm-Trakt (z. B. Bantu-Hämochromatose, Einnahme von eisenhaltigen Medikamenten).
• Späte kutane Porphyrie.
• Bei Thalassämie, sideroblastischer und hyporegenerativer Anämie mit beschleunigter Zerstörung hämatopoetischer Zellen und häufigen Bluttransfusionen in Kombination mit einer erhöhten Eisenaufnahme im Magen-Darm-Trakt ist eine übermäßige Anreicherung möglich.

Wenn wir berücksichtigen, dass eine Dosis Blut zur Transfusion 200 mg Eisen enthält, erhält der Patient bei einer Transfusion von 4 Dosen pro Monat in 2 Jahren etwa 20 g Eisen - eine Menge, die die begrenzte Fähigkeit des Patienten übersteigt retikuloendothelialen System, um es aus dem Körper zu entfernen.

Parenterale Eisenüberladung

• Mehrere Transfusionen von Blut oder roten Blutkörperchen.
• Übermäßige parenterale Verabreichung von Eisenpräparaten. Hämodialyse (selten nach Auftreten von rekombinantem Erythropoetin).

Eisenstoffwechsel

Der Gesamteisengehalt im Körper beträgt ca. 4-5 g, davon sind 60 % Hämoglobin, 10 % Myoglobin, Cytochrome, Katalase und Peroxidase; weniger als 1 % ist Eisen, das mit Transferrin, Myozyten und Zellen anderer Organe assoziiert ist. Etwa ein Drittel dieser Reserven befindet sich in der Leber, hauptsächlich Ferritin, und ist eine interne Eisenreserve, die bei Bedarf verbraucht wird.

Eisenaufnahme. Ein gesunder Erwachsener nimmt durchschnittlich 10-15 mg Eisen pro Tag zu sich. Nur 10 % dieser Menge werden im Zwölffingerdarm und im proximalen Teil des Jejunums resorbiert. Das in Fleisch enthaltene Häm-Eisen wird viermal besser aufgenommen als das in Gemüse und Getreide enthaltene anorganische Eisen. Es gibt keinen physiologischen Mechanismus, um Eisen in signifikanten Mengen aus dem Körper zu entfernen. Daher ist die normale Aufnahme von Eisen im Darm streng reguliert, um nur die Menge bereitzustellen, die notwendig ist, um seine Verluste mit den horchenden Zellen des Epithels des Magen-Darm-Trakts und der Haut und bei Frauen auch mit Menstruationsblut zu decken. Ein Mann verliert 1 mg Eisen pro Tag, eine Frau 1,5 mg.

Transport und Lagerung von Eisen

Transferrin bezieht sich auf Plasma-Beta-Globuline; es transportiert Eisen(III)-Ionen aus dem Gastrointestinaltrakt zu Retikulozyten und Geweben zur Speicherung und von den Geweben zum Knochenmark. Die Rate der Transferrinsynthese in der Leber hängt von der Gesamtmenge an Eisen im Körper ab und nicht vom Hämoglobinspiegel. Daher ist der reduzierte Transferringehalt bei Hämochromatose auf eine Erhöhung der Eisenspeicher zurückzuführen. Darüber hinaus sinkt der Transferrinspiegel bei Entzündungen, ineffektiver Erythropoese und Lebererkrankungen. Normalerweise sind etwa 30 % des Transferrins mit Eisen gesättigt.

Ferritin ist ein intrazelluläres Protein, das aus 24 Untereinheiten besteht und anorganisches Eisen bindet. Wenn der Komplex vollständig mit Eisen gesättigt ist, beträgt der Eisenanteil 23 %. Ferritin kommt in Makrophagen, Retikulozyten, Darmschleimhaut, Hoden, Nieren, Herz, Bauchspeicheldrüse, Skelettmuskel und Plazenta vor.

Hämosiderin wird durch Spaltung von Häm und anschließende Denaturierung und Polymerisation von Ferritin gebildet und ist eine stabilere Speicherform von Eisen. Die Freisetzung von Eisen aus Ferritin und Hämosiderin wird durch Aderlass stimuliert.

Ursachen der Hämochromatose

Im Körper eines gesunden Menschen werden nur 10 % des gesamten in der Nahrung enthaltenen Eisens verwertet, und diese Menge reicht völlig aus, um den täglichen Bedarf an diesem Element zu decken. Wenn eine Person an Hämochromatose erkrankt ist, sammelt sich zu viel Eisen in den Geweben ihres Körpers an - von 50 bis 80 g statt der üblichen 5-6 g.Ein hoher Eisengehalt in Leberzellen führt zu einer Schädigung dieses Organs, zu Narbenbildung und Zirrhose.

Dies ist eine Erbkrankheit, bei der eine Person ein abnormales Gen von einem ihrer Elternteile erbt. Wenn im Körper nur ein Hämochromatose-Gen vorhanden ist, kann die Eisenmenge im Körper im Vergleich zur Norm leicht erhöht sein, was jedoch noch nicht zur Entwicklung der Krankheit führt. Wenn eine solche Person jedoch Alkohol missbraucht, kann dies zu einer übermäßigen Eisenansammlung beitragen und Gewebeschäden verursachen.

Pathogenese. Hämochromatose kann erblich (primär) und erworben (sekundär, verbunden mit übermäßiger Eisenaufnahme, zum Beispiel als Folge wiederholter Bluttransfusionen oder hoher Eisengehalte in der Nahrung) sein. Normalerweise enthält der Körper 3-4 g Eisen, während bei erblicher Hämochromatose die Menge dieses Spurenelements mehr als 20 g erreichen kann.

In 90 % der Fälle ist die hereditäre Hämochromatose mit dem Ersatz eines Tyrosinrests durch einen Cysteinrest an der 282. Position des HFE-Gens auf Chromosom 6 verbunden (die sogenannte C282Y-Mutation). Die Vererbung der Anomalie ist autosomal-rezessiv. Etwa 10 % der Europäer sind heterozygote Träger und etwa 1 % homozygot, die die Krankheit entwickeln können. Glücklicherweise zeigen nicht alle homozygoten Träger eine klinische Erkrankung.

Die genauen Mechanismen der überschüssigen Eisenakkumulation sind noch nicht vollständig verstanden. Es wird vermutet, dass die Pathogenese der Hämochromatose eine geschwächte Expression des HLF-Gens auf der Zelloberfläche und eine erhöhte Affinität von Transferrinrezeptoren für Transferrin beinhaltet. Überschüssiges Eisen kann Zellen und Gewebe oxidativ schädigen.

Bei homozygoten Trägern des Gens für hereditäre Hämochromatose steigt die Inzidenz einer Leberzirrhose bei einem Konsum von mehr als 60 g Alkohol pro Tag um das 9-fache. Es wird angenommen, dass Alkohol die eiseninduzierte oxidative Schädigung von Leberzellen verstärkt.

Eisen (Fe) ist ein essentielles Element, das für die Synthese von Hämoglobin (Hb)-Molekülen in Erythrozyten und Myoglobin in Muskeln benötigt wird. Eisen ist auch Bestandteil von Cytochromen und anderen Enzymen. Außerdem spielt Fe eine wichtige Rolle bei der bakteriellen Virulenz. Die Bildung von Fe-Komplexen mit Proteinen (Lactoferrin, Siderocalin, Lipocalin, einige Akute-Phase-Proteine) ist einer der Abwehrmechanismen gegen pathogene Mikroorganismen.

Etwa 25 % Fe lagern sich in einem Komplex mit Proteinen ab. Das Protein Ferritin kommt in den Zellen der Darmschleimhaut, der Leber, des Knochenmarks, der Erythrozyten und des Plasmas vor; hat eine "Tasche", die 4500 Fe 3+ -Ionen pro 1 Molekül bindet. Ferritin-Eisen wird leichter freigesetzt (ca. 600 mg) als Eisenhämosiderin (250 mg in Leber- und Knochenmarksmakrophagen).

Fe-Mangel verursacht Anämie, und überschüssiges Fe kann zu oxidativen Schäden an Zellen beitragen. Daher ist die Eisenhomöostase streng reguliert, einschließlich der Prozesse der Aufnahme, des Recyclings, des Füllens oder Entleerens des Fe-Depots. Die Hauptrolle bei der Regulation dieser Prozesse spielt das hepatische Peptidhormon Hepcidin. Seine Expression wird durch einen Überschuss an Fe verstärkt und durch einen Rückkopplungsmechanismus bei Fe-Mangel gehemmt. Das HFE-Protein, Typ-2-Transferrin-Rezeptor (TFR2) und Hämojuvelin (HJV) sind an der Regulation der Hepcidin-Expression beteiligt. Die Hepcidinsynthese wird durch Entzündungen (stimuliert durch IL-6) und überschüssiges Fe (stimuliert durch Transferrin-Eisen) erhöht; nimmt bei Hypoxie (stimulierte Erythropoese) und Fe-Mangel ab. Die Aktivierung der Hepcidin-Expression erfolgt unter der Wirkung von Matriptase-2, einer mit der Zellmembran assoziierten Serinprotease, die Hämojuvelin spaltet. Hämochromatose ist eine Krankheit, die durch eine übermäßige fortschreitende Ansammlung von Fe im Körper gekennzeichnet ist, das sich in den Zellen des Parenchyms der Leber, der Bauchspeicheldrüse und anderer Organe ablagert. Bei Männern tritt die Krankheit 5-10 Mal häufiger auf als bei Frauen. Die primäre (idiopathische, hereditäre) Hämochromatose entwickelt sich am häufigsten (1:500) und wird autosomal-rezessiv vererbt. In 80-90% der Fälle wird eine homozygote Cys282Tyr-Mutation im HFE-Gen festgestellt, die zur Einstellung der Synthese von intaktem Hepcidin führt. 4-5 % der Patienten mit Hämochromatose sind heterozygot für die Cys282Tyr-Mutation und gleichzeitig heterozygot für die His63Asp-Mutation des HFE-Gens (compound heterozygotes). Weniger häufig ist die Hämochromatose mit einer Mutation im Hepcidin-Gen selbst (Typ 2A), im HJV-Gen (Typ 2B) oder im TRF2-Gen (Typ 3) oder im Zielmolekül von Hepcidin, dem Transportprotein Ferroportin (Typ 4 ). Bei jeder Mutation wird überschüssiges Fe im Darm absorbiert, da das Fehlen von Hepcidin einen schweren Fe-Mangel vortäuscht. Die Serumkonzentration von Fe, Ferritin und Transferrinsättigung steigt an. Nach frühzeitiger Diagnose kann überschüssiges Fe (etwa 25-50 g im Vergleich zur Norm von 2-5 g bei einer gesunden Person) durch wöchentliche Blutspenden für 1-2 Jahre normalisiert werden (Serum-Ferritin-Norm liegt unter 50 μg / l, der Prozentsatz der Transferrin-Sättigung beträgt weniger als 50 %).

Sekundäre Hämochromatose tritt auf, wenn die Fe-Verwertung beeinträchtigt ist (z. B. erhöhte Resorption mit ineffektiver Erythropoese bei β-Thalassämie oder sideroblastischer Anämie), Lebererkrankungen (z. B. alkoholische Zirrhose, portokavaler Shunt), Atransferrinämie, kutane Porphyrie tardive und exzessive orale oder parenterale Gabe (häufige Bluttransfusionen, die der zweite Grund für die Verletzung der Verwendung von Fe sind, verlängerte Hämodialyse, Injektionen von Fe-Präparaten).

Eine vermehrte Anreicherung von Fe (insbesondere in Form von Hämosiderin [Hämosiderose]) verursacht toxische Zellschädigungen. Zu den Mechanismen der schädigenden Wirkung gehören: a) Eisen-vermittelte Bildung freier Radikale (Lipidperoxidation von Zellmembranen); b) DNA-Schädigung; c) erhöhte durch Eisen initiierte Kollagensynthese. Nachdem der Fe-Gehalt in der Leber die Norm um das 20-fache überschritten hat, entwickelt sich eine Leberfibrose, die sich in eine Zirrhose verwandelt. Das Risiko, an Leberzellkrebs zu sterben, ist 200-mal höher. Siderose verursacht Pankreasfibrose und führt zu β-Zellschäden, Insulinmangel und Diabetes mellitus. Die Ansammlung von Melanin und Hämosiderin in der Haut, insbesondere an exponierten Körperstellen, führt zu einer Hyperpigmentierung („Bronze-Diabetes“). Siderose im Herzen wird von Kardiomyopathie, Arrhythmie und Herzinsuffizienz begleitet und führt in jungen Jahren zum Tod. Fe beschleunigt den Metabolismus von Ascorbinsäure (Vitamin C); Vitamin-C-Mangel trägt zur Entstehung von Gelenkschäden (Pseudogicht) bei.

Ursachen der hereditären Hämochromatose

Überschüssiges Plasmaeisen aufgrund erhöhter Resorption im Gastrointestinaltrakt oder übermäßiger parenteraler Verabreichung führt zu seiner allmählichen Akkumulation in den Zellen der Zielorgane, drohender Toxizität und der Entwicklung einer Hämochromatose.

Serumeisen, das sich im Überschuss im Gewebe ansammelt, ist nicht stark an Transferrin gebunden (Eisen nicht an Transferrin gebunden). Sein Gehalt nimmt immer dann zu, wenn die Fähigkeit des Transferrins, Eisen aus dem Gastrointestinaltrakt oder dem retikuloendothelialen System zu binden, unzureichend wird. Ein Teil des nicht an Transferrin gebundenen Eisens (sogenanntes „labiles Plasmaeisen“) wird unreguliert durch Zellmembranen transportiert, was zu einer übermäßigen Eisenansammlung in vielen Organen führt. Die Schwere der Organschädigung hängt von der Rate und dem Ausmaß der Eisenüberladung im Plasma ab. Bei Eisenüberladung durch Bluttransfusionen und bei juvenilen Formen der Hämochromatose überwiegen frühe Gewebeschädigungen< сердца и эндокринных желез. При других, не столь тяжелых формах перегрузки железом обычно поражается печень.

Hepatozyten, die Hepcidin, einen vom HAMP-Gen kodierten Regulator der Eisenhomöostase, synthetisieren und sezernieren, kontrollieren den Eisenspiegel im Blut so, dass er innerhalb enger physiologischer Grenzen bleibt. Hepcidin gelangt in den Blutkreislauf und interagiert mit Ferroportin, einem Eisentransporter, der auf der Oberfläche von Makrophagen und Darmzellen exprimiert wird, die reich an diesem Spurenelement sind. Dadurch wird Ferroportin internalisiert und zerstört. Eisen in Form von Ferritin wird in der Zelle für die zukünftige Verwendung gespeichert. Eine reduzierte Freisetzung von Eisen aus den Speichern reduziert seinen Spiegel im Blut auf nicht toxisch, wodurch die Synthese von Hepcidin stimuliert wird; Gleichzeitig wird die Aktivität von Ferroportin allmählich wiederhergestellt.
Wie die Empfindlichkeit von Hepatozyten gegenüber Eisen vermittelt wird, ist noch nicht aufgeklärt. Es ist möglich, dass das HFE-Genprodukt und der Transferrin-2-Rezeptor, die an der Eisenaufnahme beteiligt sind, sowohl transferrinvermittelt als auch nicht davon abhängig, eine Rolle bei der Signaltransduktion spielen. Die Details dieses Mechanismus sind noch unklar, aber beide Proteine ​​sind wichtig für die Hepcidin-Expression. Eine Verletzung ihrer Funktion führt zu einem Mangel an Hepcidin und einer Überladung des Gewebes mit Eisen.

Die Hepcidinsynthese kann durch genetische und erworbene Faktoren nachteilig beeinflusst werden. Ein Hepcidinmangel wird durch Deletionen der HAMP-, HJV-, HFE- und TFR2-Gene festgestellt. Trotz der genetischen Vielfalt der derzeit bekannten hereditären Hämochromatosen sind sie alle auf das Vorhandensein von ungebundenem Eisen im Blut aufgrund eines Mangels an Hepcidin zurückzuführen. Neben genetischen Faktoren wird die Synthese und Sekretion von Hepcidin durch Alkoholmissbrauch, toxische und virale Leberschäden (z. B. Hepatitis C), akutes und chronisches Leberversagen und autoimmune Lebererkrankungen gehemmt.

Möglich ist auch eine angeborene oder erworbene „Hepcidin-Unempfindlichkeit“, bei der die Wechselwirkung zwischen Hepcidin und Ferroportin gestört ist. Mutationen im Ferroportin-Gen verursachen eine Art Hämochromatose.

Alle genannten Arten der Eisenüberladung haben die gleichen Grundmerkmale. Erstens steigt der Eisenspiegel im Plasma an, was sich biochemisch durch eine erhöhte Sättigung von Transferrin mit Eisen manifestiert. Eisen dringt in die Zellen der Zielorgane ein, was sich in einem Anstieg des Ferritinspiegels im Serum äußert.

Eine Erhöhung der Konzentration von nicht Transferrin-gebundenem Eisen und dessen Aufnahme durch Zielorganzellen führt zu einer übermäßigen Anreicherung von Eisen in Geweben mit überwiegender Ablagerung in Hepatozyten, was zur Entwicklung von Leberfibrose und -zirrhose führt. Immer mehr experimentelle Beweise deuten darauf hin, dass Eisen die Lipidperoxidation stimuliert, möglicherweise durch die Bildung freier Radikale. Dabei werden lysosomale, mikrosomale und andere Zellmembranen geschädigt, was zum Zelltod führt. Eisen fungiert als Cofaktor für Prolyl-4-Hydroxylase und Lysylhydroxylase, zwei der wichtigsten Enzyme, die an der Kollagensynthese beteiligt sind, und einige Forscher glauben, dass erhöhte Eisenspiegel im Gewebe zu einer übermäßigen Kollagenablagerung und Leberfibrose beitragen. Darüber hinaus kann eine Eisenüberladung die Expression mehrerer Gene in Hepatozyten erhöhen, wie z. B. derjenigen, die Ferritin und Prokollagen codieren.

Eisen wird auch in den Zellen anderer Organe abgelagert, was zu Herzinsuffizienz, Diabetes, Hypogonadismus und Arthritis führen kann.

Vorfall

Die Prävalenz homozygoter und heterozygoter Formen der hereditären Hämochromatose, die durch Mutationen im HER-Gen verursacht werden, beträgt 1:250 bzw. 1:8-1:10 unter Einwohnern der Vereinigten Staaten nordeuropäischer Herkunft. Bei Schwarzen und Asiaten ist diese Form der Hämochromatose selten. Männer sind häufiger krank (5-10 mal). In etwa 70 % der Fälle treten die ersten Krankheitssymptome im Alter von 40-60 Jahren auf. Bis zum 20. Lebensjahr manifestiert sich die Hämochromatose selten klinisch.

Genetik

Die phänotypische Manifestation von Mutationen hängt vom Einfluss vieler Faktoren ab: der Eisenmenge in der Nahrung, der Einnahme von eisenhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln, verlängerter Hämodialyse, Alkoholmissbrauch, der Intensität der Menstruation, der Anzahl der Schwangerschaften und der beschleunigten Erythropoese.

In 10-15% der Fälle mit Symptomen, die einer hereditären Hämochromatose ähneln, gibt es keinen Ersatz von Cystein für Tyrosin in Position 282.

Zu den weiteren Ursachen der hereditären Hämochromatose zählen neben Mutationen im HFE-Gen auch Mutationen im Gen, das für den Transferrinrezeptor 2 (TFR2) kodiert, Gene, die für Hämojuvelin (HJV) und Hepcidin (HAMP) kodieren (juvenile Hämochromatose). Neonatale Hämochromatose ist eine seltene Erkrankung, die anscheinend durch eine intrauterine Virusinfektion verursacht wird, die zu einer erhöhten Eisenaufnahme durch die fötale Leber führt.

Die Ursache der hereditären Hämochromatose kann auch eine verminderte Eisenausscheidung aus dem Gewebe sein. Bei Säugetieren hängt die Ausscheidung von Eisen aus den Zellen von der Aktivität des Membran-Eisenträgerproteins Ferroportin und Plasma-Ceruloplasmin ab, das FeJ+ zu Fe3+ oxidiert und dabei hilft, Eisen an Transferrin zu binden. Erbliche oder erworbene Faktoren, die die Funktion dieser Proteine ​​stören, führen zu einer Eisenüberladung im Körper. Verstöße gegen die Eisenabgabe an Transferrin führen zu einer unzureichenden Sättigung mit Eisen. Eine ineffiziente Entfernung von Eisen aus den Zellen verursacht dessen übermäßige Akkumulation und führt zu Organschäden.

Hämochromatose, die durch Mutationen im Ferroportin-Gen verursacht wird, wird autosomal-dominant vererbt. Es wurde beschrieben, dass mehrere Mutationen im Ferroportin-Gen Hämochromatose verursachen, einschließlich der Substitution von Aspartat durch Alanin an Position 77. Die Krankheit manifestiert sich durch die allmähliche Akkumulation von Eisen in den retikuloendothelialen Zellen der Milz und der Leber. Gleichzeitig steigt der Ferritingehalt im Serum stetig an, es entwickeln sich eine mäßige Anämie und relativ leichte Schädigungen innerer Organe. Diese Art der Hämochromatose kommt in allen Regionen der Welt und in allen ethnischen Gruppen vor. Bisher wurden 32 Familien mit Ferroportin-Genmutationen beschrieben, die eine Störung der Eisenzirkulation im Körper verursachen, insbesondere Makrophagen des retikuloendothelialen Systems, die normalerweise Eisen in großen Mengen aus veralteten Erythrozyten aufnehmen und abgeben.

Hypo- oder Aceruloplasminämie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine Ansammlung von Eisen im Gehirn und in inneren Organen, einschließlich Leber und Bauchspeicheldrüse, gekennzeichnet ist. Ursache sind Mutationen im Coeruloplasmin-Gen, das eine wichtige Rolle im Eisenstoffwechsel im Gehirn spielt. Aufgrund der verminderten Eisenausscheidung aus den Zellen werden häufig Eisenmangelanämie, neurologische Störungen, Netzhautdegeneration und Diabetes mellitus beobachtet.

Pathophysiologie der hereditären Hämochromatose verursacht durch Mutationen im HFE-Gen

Die Entdeckung einer Verbindung zwischen dem HFE-Gen und Hämochromatose diente als Anregung für die Untersuchung seiner Rolle bei Störungen des Eisenstoffwechsels. Zusätzlich zu der Tatsache, dass die Hepcidin-Expression bei Hämochromatose reduziert ist, die durch HFE-Genmutationen verursacht wird, wird das HFE-Protein in Duodenalkrypten-Enterozyten gefunden, wo es mit β 2 -Mikroglobulin- und Transferrin-Rezeptoren assoziiert ist. Es gibt Hinweise darauf, dass das HFE-Protein die Transferrin-vermittelte Eisenaufnahme durch Kryptenzellen erleichtert, während das Produkt des mutierten HFE-Gens diese Fähigkeit nicht besitzt, was zu einem relativen Eisenmangel in Kryptenzellen führt. Dies kann wiederum die Expression des DMT1-Proteins erhöhen, eines zweiwertigen Kationenträgers, der für die Eisenaufnahme im Zwölffingerdarm verantwortlich ist.

Symptome und Anzeichen einer Hämochromatose

Müdigkeit, Pigmentierung der Haut, Lebervergrößerung, verminderte sexuelle Aktivität und Verlust der Körperbehaarung werden bei dieser Krankheit festgestellt. Darüber hinaus entwickeln die Patienten häufig Diabetes. Die Krankheit tritt in der Regel im Erwachsenenalter zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr auf und betrifft häufiger Männer, da Frauen während der Menstruation regelmäßig Eisen verlieren. Bei Frauen entwickelt sich die Krankheit nach Beginn der Menopause oder wenn die Menstruation sehr knapp ist.

Arthritis der kleinen Gelenke der Extremitäten, Herzläsionen mit Rhythmusstörungen und fortschreitende dekompensierte Herzinsuffizienz können beobachtet werden.

Krankheitsbild. Bei erblicher Hämochromatose in einem frühen Krankheitsstadium sind Schläfrigkeit, Gewichtsverlust, Hautverdunkelung, Herzinsuffizienz, verminderte Libido, Bauch- und Gelenkschmerzen sowie Diabetessymptome möglich. Die ausgeprägtesten körperlichen Anzeichen sind Hepatomegalie, Hautpigmentierung, Hodenatrophie, Verlust der Körperbehaarung und Arthropathie. Symptome einer Hämochromatose aufgrund von Bluttransfusionen bei chronischer Anämie treten in jungen Jahren auf. Der typische Thalassämie-Patient, der mehr als 100 Bluttransfusionen erhalten hat, hat während der Adoleszenz ein verzögertes Wachstum und eine verzögerte Pubertät sowie eine Leberfibrose. Viele Patienten sterben in jungen Jahren an Herzversagen.

Leber Bei der erblichen Hämochromatose ist sie zuerst betroffen - bei Vorliegen von Hämochromatosesymptomen wird bei 95% der Patienten eine Hepatomegalie festgestellt. Hepatomegalie kann jedoch ohne Symptome mit normalen biochemischen Parametern der Leberfunktion beobachtet werden. Häufig ist bei Hämochromatose die Aktivität von ALT und AST auch bei Leberzirrhose normal oder nur leicht erhöht. Dies liegt an der relativen Sicherheit von Hepatozyten in allen Stadien der Erkrankung. Rötung der Handflächen, Besenreiser, Verlust der Körperbehaarung und Gynäkomastie sind häufig. Symptome einer portalen Hypertension sind seltener als bei einer alkoholischen Zirrhose. Etwa 30 % der Patienten mit Zirrhose entwickeln ein hepatozelluläres Karzinom. Das erhöhte Risiko, an einem hepatozellulären Karzinom zu erkranken, könnte darauf zurückzuführen sein, dass eine chronische Eisenüberladung der Hepatozyten zu einer Schädigung ihrer DNA führt.

Hautpigmentierung in den frühen Stadien der Krankheit kann fehlen, entwickelt sich aber bei den meisten Patienten später. Der dunkle metallische Hautton ist auf Ablagerungen von Melanin in der Dermis zurückzuführen. Außerdem lagert sich Eisen in der Haut ab, vor allem im Bereich der Schweißdrüsen. Die Pigmentierung ist im Gesicht, Hals, Außenflächen der Unterarme, Handrücken, Schienbeine und Füße, Genitalien und im Bereich von Narben stärker ausgeprägt. Yu-15% der Patienten haben eine Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut. Die Haut ist in der Regel atrophisch und trocken.

Endokrine Störungen

1. Diabetes mellitus in den späteren Stadien der Krankheit entwickelt sich bei 30-60% der Patienten. Zu den Risikofaktoren gehören das Vorhandensein von Diabetes in der unmittelbaren Familie, das Vorhandensein einer Leberzirrhose und eine direkte Schädigung der Betazellen der Bauchspeicheldrüse durch Eisenablagerung. Komplikationen des Diabetes mellitus sind möglich: Retino-, Nephro- und Neuropathie. Der exokrine Teil des Pankreas ist bei hereditären Hämochromatosen nicht betroffen.
2. Verminderter Sexualtrieb und Hodenatrophie. Hypogonadismus wird häufig beobachtet, was höchstwahrscheinlich auf eine Schädigung der Hypophyse oder des Hypothalamus mit einer gestörten Sekretion gonadotroper Hormone zurückzuführen ist. Leberschäden, Alkoholkonsum und andere Faktoren tragen zu einer Abnahme der Sexualfunktion bei.
3. Andere endokrine Erkrankungen (Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose und Hypoparathyreoidismus) sind weniger häufig.

Arthropathie etwa 20 % der Patienten leiden darunter. Eine Arthropathie entwickelt sich häufig bei Patienten über 40 Jahren und kann die erste Manifestation einer Hämochromatose sein.

1. Am häufigsten tritt eine deformierende Osteoarthritis der Metakarpophalangeal- und proximalen Interphalangealgelenke der Hände und später der Knie-, Hüft-, Hand- und Schultergelenke auf.
2. Pseudogicht (Chondrokalzinose) wird bei etwa der Hälfte der Patienten mit Arthropathien beobachtet. Am häufigsten sind die Kniegelenke betroffen, manchmal auch das Handgelenk und die Fingergrundgelenke.
3. Die Pathogenese der deformierenden Arthrose ist unbekannt. Eisenablagerungen in Synovialzellen können zur Akkumulation von Calciumpyrophosphat prädisponieren.

Herzfehler. Das Herz ist diffus vergrößert. Da Eisen auch im Reizleitungssystem des Herzens abgelagert wird, sind Arrhythmien möglich, insbesondere Tachyarrhythmien, Leitungsstörungen und eine Abnahme der Amplitude der EKG-Wellen.

infektiöse Komplikationen. Patienten mit Hämochromatose haben ein erhöhtes Risiko für schwere bakterielle Infektionen, insbesondere solche, die durch Yersinia enterocolitica verursacht werden. Yersinia pseudotuberculosis, Vibrio vulnificus, Neisseria ssp., gramnegative Enterobakterien, Staphylococcus aureus und Listeria monocytogenes. Fälle von Sepsis, Meningitis, Enterokolitis, Peritonitis und abdominalen Abszessen wurden beschrieben. Das Risiko dieser Infektionen wird durch den Verzehr von rohen Meeresfrüchten erhöht, daher sollten sie vermieden werden. Es wird angenommen, dass die erhöhte Verfügbarkeit von Eisen die Anfälligkeit des Körpers für Infektionen erhöht, da die meisten Bakterien Eisen zum Wachstum benötigen.

Komplikationen. Wenn sich überschüssiges Eisen im Herzmuskel ablagert, kann dies zu Herzversagen führen. Mit der Entwicklung von Diabetes sind Komplikationen wie Schäden an Nieren, Blutgefäßen, Netzhaut und Nervenfasern möglich. In 35 % der Fälle kann ein primärer Leberkrebs auftreten.

Diagnose der Hämochromatose

Hämochromatose wird vermutet, wenn Tests sehr hohe Eisenwerte im Blut zeigen. Zur Sicherung der Diagnose wird der Eisengehalt im Lebergewebe bestimmt, wofür eine Leberbiopsie durchgeführt wird. Es ist auch notwendig, die nahen Verwandten des Patienten zu untersuchen - Vater, Mutter, Brüder und Schwestern.

Der Ausgang der Krankheit hängt von der rechtzeitigen Diagnose und angemessenen Behandlung ab. Wenn eine Person ein Gen geerbt hat, das Hämochromatose verursacht, sollte die Behandlung so bald wie möglich begonnen werden, während die Leber noch intakt ist. In Fällen, in denen die Diagnose vor der Entwicklung einer Zirrhose gestellt wurde, ist eine günstige Prognose der Erkrankung möglich, wenn alle medizinischen Empfehlungen befolgt werden.

Die Diagnose basiert auf Melasma (graubraun), Hepatomegalie, Hyperferrämie (über 40 µm/l), Hyperferritinämie (über 300 µg/l), Myokardschädigung, Arthropathie. Sie wird durch histologische Untersuchung von auf Eisen gefärbten Leberbiopsieproben (Eisenablagerung in Hepatozyten und Kupffer-Zellen) bestimmt.

Behandlung von Hämochromatose

Eine der Methoden, um den Körper von überschüssigem Eisen zu befreien, ist Aderlass. Dem Patienten werden wöchentlich 500 ml Blut entnommen, bis die Blutuntersuchung (Hämoglobingehalt) zeigt, dass der Eisenspiegel gesunken ist. Manchmal wird eine erneute Biopsie der Leber durchgeführt, um zu überprüfen, wie stark der Eisengehalt im Lebergewebe abgenommen hat.

Eine weitere erfolgreich eingesetzte Methode zur Behandlung der Hämochromatose ist die medikamentöse Therapie mit Deferoxamin. Wenn es in den Körper eingeführt wird, bildet das Medikament mit Eisen eine komplexe Verbindung und fördert dessen Entfernung aus dem Körper. Geben Sie dieses Tool intramuskulär oder intravenös (Tropf) ein. Während der Behandlung ist es notwendig, die Ausscheidung von Eisen im Urin zu kontrollieren.

Die Behandlung der hereditären Hämochromatose beschränkt sich auf die Entfernung von überschüssigem Eisen und die Beseitigung von Funktionsstörungen der betroffenen Organe (Herz, Leber) sowie die Behandlung von Diabetes.

Aderlass- der beste Weg, um Eisen zu entfernen; 500 ml Blut enthalten 250 mg Eisen.

Komplexbildner, wie Deferoxamin, entfernen nur 10-20 mg Eisen pro Tag. Sie werden bei Anämie, Hypoproteinämie und schweren Herzerkrankungen eingesetzt, wenn Aderlass kontraindiziert ist, aber es ist schwierig, mit dieser Methode ein negatives Eisengleichgewicht im Körper zu erreichen. Bei refraktärer Anämie kann es bei frühzeitiger Behandlung das Risiko von Herzschäden deutlich reduzieren, die Pubertät stimulieren und die Gesamtprognose verbessern. Subkutane Infusionen von Deferoxamin in der Nacht tragen zur Ausscheidung von Eisen in Form komplexer Verbindungen im Urin und wahrscheinlich auch in der Galle und dann mit dem Kot bei. Die empfohlene Dosis beträgt 40-80 mg/kg/Tag. Wenn die Tagesdosis 50 mg / kg überschreitet, steigt die Wahrscheinlichkeit allergischer Reaktionen sowie von Seh- und Hörkomplikationen, einschließlich Verschlechterung des Dämmerungssehens, eingeschränkter Gesichtsfelder, irreversibler Veränderungen der Netzhautpigmentierung, Optikusneuropathie, Taubheit. Darüber hinaus trägt Deferoxamin zur Entwicklung infektiöser Komplikationen bei, einschließlich Sepsis, die durch gramnegative Bakterien und Abszesse verursacht wird. In diesem Fall fungiert es als Siderophor und liefert Eisen an Bakterien, die es für ihr Wachstum verwenden. Derzeit werden komplexbildende Medikamente für die orale Verabreichung entwickelt, einschließlich solcher auf der Basis von β-Hydroxypyridin.

Trotz der Tatsache, dass ein Ascorbinsäuremangel die Auswirkungen einer Eisenüberladung verschlimmert, ist seine Anwendung bei Hämochromatose kontraindiziert. Fälle von plötzlichem Tod wurden bei Patienten beschrieben, die Komplexbildner in Kombination mit Ascorbinsäure erhielten. Der Grund kann ein starker Eisenfluss aus retikuloendothelialen Zellen in Myokardiozyten oder eine Schädigung der Zellmembranen aufgrund einer erhöhten Lipidperoxidation sein.

Vorhersage. Bei regelmäßigem Aderlass nimmt die Größe von Leber und Milz ab, die Hyperpigmentierung der Haut nimmt ab, die Aktivität von Aminotransferasen normalisiert sich, die Glukosetoleranz wird wiederhergestellt und die Symptome einer Herzinsuffizienz hören auf. Die Entfernung von Eisen aus dem Körper hat keinen Einfluss auf Hypogonadismus, Arthropathie und portale Hypertension. Der Schweregrad der Leberfibrose kann abnehmen, aber die Zirrhose ist bereits irreversibel. Bei einem Drittel der Patienten mit hereditärer Hämochromatose mit Leberzirrhose entwickelt sich trotz einer Therapie, die darauf abzielt, Eisen aus dem Körper zu entfernen, ein hepatozelluläres Karzinom. Wenn die Behandlung begonnen wird, während noch keine Zirrhose besteht, kann diese Komplikation in der Regel vermieden werden. Das hepatozelluläre Karzinom bei Hämochromatose ist meistens multizentrisch und daher inoperabel; der Serumspiegel von Alpha-Fetoprotein ist nur bei 30-40% der Patienten erhöht.

Leber-Transplantation- Methode der Wahl bei spät erkannter Hämochromatose (d. h. bei Vorliegen einer dekompensierten Zirrhose). Die Patienten werden sorgfältig auf Herzerkrankungen, Arrhythmien, linksventrikuläre Dysfunktion und zum Ausschluss eines hepatozellulären Karzinoms untersucht. Das Überleben der Patienten nach einer Lebertransplantation ist schlechter als bei anderen Lebererkrankungen. Dies ist höchstwahrscheinlich auf eine unerkannte Herzerkrankung und ein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen bei Patienten mit Hämochromatose zurückzuführen. Schübe der Hämochromatose in einer transplantierten Leber treten normalerweise nicht auf.

Früherkennung der hereditären Hämochromatose bei Familienmitgliedern und eine rechtzeitige Behandlung sind äußerst wichtig, da sie irreversible Schäden an Zielorganen, die Entwicklung von Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom verhindern können. Die Untersuchung von Angehörigen eines Patienten mit hereditärer Hämochromatose basiert auf den folgenden Prinzipien.

Nach Diagnosestellung der Erkrankung bei einem Familienmitglied wird allen Verwandten ersten Grades eine medizinisch-genetische Beratung empfohlen. Wenn der Patient jung ist und Kinder hat, beginnt er damit, mögliche HFE-Genmutationen beim zweiten Ehepartner zu identifizieren – dies ermöglicht die Vorhersage des Genotyps der Kinder. Wenn der zweite Ehepartner eine Mutation aufweist, sollten die Kinder ebenfalls getestet werden. Wenn erwachsene Verwandte des Patienten Cystein durch Tyrosin an der 282. Position in der Homozygotie oder gemischten Heterozygotie ersetzen, werden die Serumkonzentration von Eisen, die Spiegel von Ferritin und Transferrin bestimmt. Bei erhöhten Ferritin- oder Transferrinspiegeln ist ein therapeutischer Aderlass angezeigt. Bei normalen ALT- und AST-Spiegeln und normalen Ferritinspiegeln< 1000 мкг/л в биопсии печени необходимости нет.

Etwa ein Zehntel der Bevölkerung hat eine Prädisposition für diese Krankheit. Bei Männern tritt die Hämochromatose zehnmal häufiger auf.

Die Gründe

Die Hauptursache der Hämochromatose ist eine Mutation des Gens, das für die korrekte Bildung des eisenbindenden Proteins verantwortlich ist. Dieses Protein wird von allen Körpergeweben außer dem Gehirn produziert.

Aufgrund einer Genmutation Die Proteinaufnahme von Eisen ist beeinträchtigt. Dies wird als Signal für einen Abfall des Eisengehalts im Körper wahrgenommen, stimuliert eine erhöhte Proteinsynthese, was die Aufnahme und Ansammlung von Eisen erhöht.

Ein solcher Gendefekt ist aber von Geburt an im Körper vorhanden Hämochromatose beginnt normalerweise im Erwachsenenalter wenn das Volumen des angesammelten Eisens 30–40 g bei einer Gehaltsrate von etwa 4 g erreicht.

Arten

Primär oder erblich. Es gibt eine Stoffwechselstörung, unkontrollierte Aufnahme von Eisen durch die Zellen der Magen-Darm-Trakt-Membran und Ablagerung in Haut, Gelenken, Leber, Bauchspeicheldrüse, Herz, Hypophyse. Dies führt zu Zellschädigungen und einer Vermehrung des Bindegewebes. Diese Toxizität von Eisen kann durch seine Fähigkeit erklärt werden, bei Übersättigung Reaktionen freier Radikale in Zellen auszulösen, was zu Schäden an Organellen, erhöhter Kollagenbildung und der Entstehung von Tumoren führt. Diese Prozesse treten bei der üblichen Aufnahme von Eisen aus der Nahrung auf.

Sekundär . Es entsteht mit einer erhöhten Eisenaufnahme im Körper. Abhängig von den Gründen gibt es Arten von sekundärer Hämochromatose:

• Posttransfusion (tritt nach massiven wiederholten Bluttransfusionen auf);
• alimentär (begleitet von chronischer Lebererkrankung);
• metabolisch (verbunden mit Stoffwechselstörungen bei bestimmten Krankheiten - Thalassämie, Virus, Porphyrie, Thrombose des Pankreasgangs, onkologische Erkrankungen);
• gemischt (tritt bei einigen Arten von Anämie und Thalassämie auf).

Hämochromatose kann nach anderen Kriterien klassifiziert werden:

• latent mit leichten Symptomen;
• mit einer entwickelten Klinik;
• terminal mit Zeichen der Dekompensation vieler Organe, Erschöpfung, häufige Blutungen im Magen-Darm-Trakt.

Formen der Hämochromatose nach den vorherrschenden klinischen Anzeichen:

• hepatopathisch (langsam fortschreitend);
• kardiopathisch (schnell fortschreitend);
• endokrinologisch (mit fulminantem Verlauf).

Symptome

Vom Ausbruch der Krankheit bis zum Auftreten schwerer Symptome vergehen mehrere Jahre. Zu diesem Zeitpunkt können mehrere Phasen verfolgt werden:

• Ein Zustand ohne Überlastung des Körpers mit Eisen.
• Phase der Eisenüberladung, jedoch ohne ausgeprägte Symptome.
• Deutlich zum Ausdruck gebrachte Krankheit.

Die Hauptsymptome zu Beginn der Krankheit sind Schwäche, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Schmerzen im Leberbereich, in den Gelenken, bei Männern- das Verschwinden der Libido, aber das Hauptsymptom wird sein Veränderung der Hautfarbe. Es wird blassgrau, trocken und verdunkelt sich dann immer mehr bis zu einer braunen (bronzenen) Farbe. Der Grad der Färbung hängt von der Dauer der Krankheit ab.

In den frühen Stadien der Hämochromatose überwiegen die charakteristischen Symptome einer Schädigung eines der Organe (meistens), in der Zukunft erscheint ein gemischtes Bild der Symptome. Bei 80% der Patienten werden die ersten Anzeichen von Diabetes mellitus beobachtet - erhöhter Durst und Polyurie. Andere Anzeichen einer Schädigung des endokrinen Systems sind eine Abnahme der Funktion der endokrinen Drüsen.

Diese Kombination – Hautverfärbung, Zirrhose und Diabetes – wird als klassische Trias bei Hämochromatose bezeichnet. Arthropathien entwickeln sich, häufiger die Gelenke der Hand, seltener - größere Gelenke, begleitet von anhaltenden Schmerzen. Gelenkschäden sind typisch für Patienten, die älter als 50 Jahre sind. Es gibt Anzeichen einer Herzschädigung - Arrhythmie. Bei jungen Patienten ist sie häufig die Todesursache.

Eine Komplikation während der Hämochromatose wird sein Leberversagen. Ein Drittel der Patienten erkranken an Leberkrebs, mit zunehmendem Alter steigt diese Wahrscheinlichkeit. Dazu gehören auch Blutungen aus den Venen der Speiseröhre oder des Magens, erhöhte Anfälligkeit für verschiedene Infektionen und Diabetes.

Diagnose

Die Diagnose basiert auf charakteristischen Symptomen, der Bestimmung des Ausmaßes des Eisenstoffwechsels, den Ergebnissen eines biochemischen Bluttests, einer Leberbiopsie und einer genetischen Analyse.

Der am besten verfügbare Test zur Bestimmung einer Eisenüberladung ist Überprüfung des Transferrin-Sättigungsindex. Wenn es die zulässigen Werte überschreitet, muss es durchgeführt werden genetische Analyse auf das Vorhandensein einer Genmutation.

Behandlung

Die Hauptrichtung der Behandlung besteht darin, die Eisenmenge im Körper zu reduzieren und die Entwicklung von Komplikationen zu verhindern.

Um die Eisenreserven zu reduzieren, werden folgende Maßnahmen ergriffen:

• Aderlass bis zu 500 ml auf einmal, normalerweise einmal pro Woche;
• Ausschluss von eisenreichen Lebensmitteln von der Ernährung;
• Kontrolle über die Aufnahme von Vitamin C, seine Aufnahme sollte minimal sein;
• Hämosorption, Plasmaphorese.

In einigen Fällen wird Hämochromatose operiert (Leberzirrhose oder Leberkarzinom, schwere Arthropathie).

Der Grad der Wirksamkeit der Behandlung wird anhand der im Urin ausgeschiedenen Eisenmenge (Entferaltest), anhand von Indikatoren des Eisenstoffwechsels und der Bluteigenschaften beurteilt.

Verhütung

Es gibt keine Möglichkeit, Hämochromatose zu verhindern. Die Hauptrolle spielt die frühestmögliche Erkennung und Diagnose der Krankheit.

Vorhersage

Bei frühzeitiger Diagnose der Krankheit, vor der Entwicklung einer Zirrhose, die Prognose ist günstig.

Wenn die Diagnose nicht rechtzeitig gestellt wird, ist die Prognose ungünstig und die Lebenserwartung mit dieser Krankheit beträgt nicht mehr als fünf Jahre.

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Hämochromatose ist eine Erbkrankheit, die fast alle Systeme und Organe betrifft. Dies ist eine schwere Pathologie, die auch Bronzediabetes oder Pigmentzirrhose genannt wird.

Unter den genetischen Anomalien gilt diese Krankheit als eine der häufigsten. Die meisten Fälle wurden in den Ländern Nordeuropas registriert.

Statistik und Krankengeschichte

Für die Entstehung der Krankheit ist ein mutiertes Gen verantwortlich, das bei 5 % der Bevölkerung vorhanden ist, aber nur 0,3 % entwickeln die Krankheit. Die Prävalenz bei Männern ist 10-mal höher als bei Frauen. In den meisten Fällen treten die ersten Symptome im Alter von 40-60 Jahren auf.

Der ICD-10-Krankheitscode lautet U83.1.

1871 erschienen erstmals Informationen über die Krankheit. Ein Komplex wurde von M. Troisier mit Symptomen von Diabetes, Zirrhose und Hautpigmentierung beschrieben.

1889 wurde der Begriff "Hämochromatose" eingeführt, der eines der Merkmale der Krankheit widerspiegelt: Die Dermis und die inneren Organe nehmen eine ungewöhnliche Farbe an.

Gründe für die Entwicklung

Die primär hereditäre Hämochromatose wird autosomal-rezessiv vererbt. Es basiert auf HFE-Mutationen. Dieses Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 6.

Der Defekt führt zu einer Verletzung der Eisenaufnahme durch die Zwölffingerdarmzellen. Daher erscheint ein falsches Signal über das Auftreten von Eisenmangel im Körper.

Dies führt zu einer verstärkten Bildung von eisenbindendem Protein und einer erhöhten Aufnahme von Eisen im Darm. Anschließend lagert sich das Pigment auf vielen Organen ab, gefolgt vom Tod aktiver Elemente und der Entwicklung sklerotischer Prozesse.

Die Krankheit kann sich in jedem Alter manifestieren. Es gibt bestimmte Voraussetzungen:

• Stoffwechselstörung. Oft wird die Krankheit vor dem Hintergrund einer Leberzirrhose oder beim Rangieren darin festgestellt.
• Erkrankungen der Leber. Vor allem, wenn sie viraler Natur sind, zum Beispiel Hepatitis B und C, die länger als 6 Monate nicht behandelt wurden.
• Überwucherung des Lebergewebes mit Fett.
• Präsenz bzw.
• Die Einführung spezifischer intravenöser Medikamente, die eine Erhöhung der Eisenkonzentration hervorrufen.
• Dauerhafte Hämodialyse.

Formen der Krankheit

Es gibt drei Arten von Krankheiten:

• Erblich (primär). In der Grundschule sprechen wir von Mutationen in den Genen, die für den Eisenstoffwechsel verantwortlich sind. Diese Form ist die häufigste. Es wurde ein Zusammenhang zwischen erblicher Hämochromatose und angeborenen Enzymdefekten festgestellt, die zu einer Eisenakkumulation führen.

Foto der Diagnose einer hereditären Hämochromatose

• Neonatal tritt bei Neugeborenen auf. Die Gründe für die Entwicklung einer solchen Pathologie sind bis heute nicht geklärt.
• Sekundär entwickelt sich vor dem Hintergrund anderer Erkrankungen, die mit Durchblutungs- und Hautproblemen einhergehen. Es entwickelt sich vor dem Hintergrund der Einnahme einer großen Anzahl von eisenhaltigen Medikamenten.

Der letztere Typ kann posttransfusionalen, alimentären, metabolischen und gemischten Ursprungs sein.

Stufen

Es gibt drei Hauptphasen:

• Zuerst. Es gibt Verstöße im Eisenstoffwechsel, aber seine Menge bleibt unter dem akzeptablen Niveau.
• Zweite. Es gibt eine übermäßige Ansammlung von Eisen im Körper. Es gibt keine besonderen klinischen Anzeichen, aber dank Laborforschungsmethoden wird es möglich, schnell eine Abweichung von der Norm festzustellen.
• Dritte. Alle Symptome der Krankheit beginnen fortzuschreiten. Die Krankheit betrifft die meisten Organe und Systeme.

Symptome einer Hämochromatose

Die Krankheit manifestiert sich am deutlichsten bei Menschen im reifen Alter, wenn der Gehalt an Gesamteisen kritische Werte erreicht.

Abhängig von den vorherrschenden Symptomen werden mehrere Formen der Hämochromatose unterschieden:

• Leber,
• Herzen,
• Hormonsystem.

Zunächst klagt der Patient über erhöhte Müdigkeit, verminderte Libido. Sie sind vielleicht nicht sehr stark. Allmählich wird die Haut trockener, es gibt Verletzungen in großen Gelenken.

Im fortgeschrittenen Stadium wird ein Symptomkomplex gebildet, der durch eine Veränderung der Hautfarbe zu einem Bronzeton, die Entwicklung einer Leberzirrhose und Diabetes mellitus dargestellt wird. Die Pigmentierung betrifft hauptsächlich die Gesichtspartie, den oberen Bereich der Hand, den Bereich in der Nähe des Bauchnabels und der Brustwarzen. Nach und nach fallen die Haare aus.

Eine übermäßige Ansammlung von Eisen in Geweben und Organen führt bei Männern zu Hodenatrophie. Die Gliedmaßen werden ödematös und es tritt ein starker Gewichtsverlust auf.

Komplikationen

Die Leber kommt ihren Funktionen nicht mehr nach. Daher beginnt es, sich weniger an der Verdauung, Dekontamination und dem Stoffwechsel zu beteiligen. Es gibt Verletzungen der Herzfrequenz, eine Abnahme der Kontraktilität des Herzmuskels.

Der Körper wird für andere Krankheiten prädisponiert, da das Immunsystem den Stress nicht bewältigen kann.

Häufige Komplikationen sind:

• . Es kommt zum Absterben eines Teils der Herzgegend aufgrund von Durchblutungsstörungen. Pathologie kann vor dem Hintergrund einer Herzinsuffizienz auftreten.
• Diabetiker u. Durch Toxine kommt es zu Hirnschäden, die sich bei Diabetes häufen.
• Das Auftreten von Tumoren in der Leber.

Wenn Bakterien in die Blutbahn gelangen, kann sich eine Sepsis entwickeln. Es führt zu einer schweren Vergiftung des gesamten Organismus und zu einer erheblichen Verschlechterung des Zustands des Patienten. Als Folge einer Sepsis ist die Wahrscheinlichkeit des Todes hoch.

Einige Patienten haben Hypogonadismus als Komplikation. Dies ist eine Krankheit, die mit einer Abnahme der Produktion von Sexualhormonen verbunden ist. Diese Pathologie führt zu sexuellen Störungen.

Diagnose

Diagnostische Maßnahmen werden bei multiplen Organläsionen und bei der Erkrankung mehrerer Familienmitglieder verordnet. Dabei wird auf das Erkrankungsalter geachtet.

Bei einer erblichen Form treten die Symptome im Alter von 45-50 Jahren auf. Bei früherem Auftreten von Anzeichen sprechen sie von Hämochromatose des zweiten Typs.

Unter den nicht-invasiven Methoden wird es häufig verwendet. Es kommt zu einer Abnahme der Intensität des mit Eisen überladenen Lebersignals. Darüber hinaus hängt seine Stärke von der Menge des Mikroelements ab.

Wenn eine reichliche Abscheidung von Fe beobachtet wird, ergibt sich eine positive Perls-Reaktion. Mit einer spektrophotometrischen Untersuchung kann festgestellt werden, dass der Eisengehalt mehr als 1,5 % der Trockenmasse der Leber beträgt. Die Färbeergebnisse werden je nach Anteil der gefärbten Zellen visuell ausgewertet.

Darüber hinaus können sie Folgendes ausführen:

• gemeinsames Röntgen,
• EchoCG.

Blut Analyse

Ein allgemeiner Bluttest ist nicht aussagekräftig. Es wird nur benötigt, um eine Anämie auszuschließen. Am häufigsten gegeben, was gezeigt wird:

1. Ein Anstieg des Bilirubins über 25 µmol pro Liter.
2. Anstieg der ALAT über 50.
3. Bei Diabetes mellitus steigt die Glukosemenge im Blut um 5,8.

Bei Verdacht auf Hämochromatose wird ein spezielles Schema angewendet:

• Zunächst wird ein Transferrin-Konzentrationstest durchgeführt. Die Spezifität des Tests beträgt 85 %.
• Ferritin-Dosierungstest. Wenn das Ergebnis positiv ist, fahren Sie mit dem nächsten Schritt fort.
• Aderlass. Dies ist eine Diagnose- und Behandlungsmethode, die darauf abzielt, eine bestimmte Menge Blut zu entnehmen. Es zielt darauf ab, 3 gr zu entfernen. Drüse. Wenn es dem Patienten danach besser geht, ist die Diagnose bestätigt.

Behandlung

Therapeutische Methoden hängen von den Merkmalen des Krankheitsbildes ab. Achten Sie darauf, eine Diät einzuhalten, die keine Lebensmittel mit Eisen und anderen Substanzen enthält, die zur Aufnahme dieses Spurenelements beitragen.

Daher unter striktem Verbot:

• Nieren- und Lebergerichte,
• Alkohol,
• Mehlprodukte,
• Meeresfrüchte.

In kleinen Mengen können Sie Fleisch und mit Vitamin C angereicherte Lebensmittel essen. Es ist möglich, Kaffee und Tee in der Ernährung zu verwenden, da Tannine die Aufnahme und Ansammlung von Eisen verlangsamen.

Die oben beschriebene Phlebotomie hat auch eine therapeutische Wirkung. Die Dauer des Aderlasses zu therapeutischen Zwecken beträgt nicht weniger als 2 Jahre, bis das Ferrin auf 50 Einheiten abfällt. Gleichzeitig wird die Hämoglobindynamik überwacht.

Manchmal wird Zytophorese verwendet. Die Essenz der Methode besteht darin, Blut durch einen geschlossenen Kreislauf zu leiten. In diesem Fall wird das Serum gereinigt. Danach kehrt das Blut zurück. Um das gewünschte Ergebnis zu erzielen, werden 10 Verfahren in einem Zyklus durchgeführt.

Zur Behandlung werden Chelatoren eingesetzt, die helfen, Eisen schneller aus dem Körper auszuscheiden. Ein solcher Effekt wird nur unter wachsamer Anleitung eines Arztes durchgeführt, da bei längerem Gebrauch oder unkontrolliertem Gebrauch eine Trübung der Augenlinse festgestellt wird.

Wenn die Hämochromatose durch das Wachstum eines bösartigen Tumors kompliziert wird, wird eine chirurgische Behandlung verordnet. Bei fortschreitender Zirrhose wird eine Lebertransplantation verordnet. Arthritis wird mit plastischer Chirurgie behandelt.

Prognose und Prävention

Wenn eine Krankheit auftritt, müssen Sie Folgendes tun, um Komplikationen zu vermeiden:

1. Befolgen Sie eine Diät.
2. Nimm eisenbindende Medikamente.

Wenn keine Hämochromatose vorliegt, aber erbliche Voraussetzungen vorliegen, müssen die Empfehlungen des Arztes bei der Einnahme von Eisenpräparaten strikt befolgt werden. Zur Vorbeugung kommt es auch auf ein familiäres Screening und die Früherkennung des Ausbruchs der Krankheit an.

Die Krankheit ist gefährlich und zeichnet sich durch einen fortschreitenden Verlauf aus. Bei rechtzeitiger Therapie ist es möglich, das Leben um mehrere Jahrzehnte zu verlängern.

Ohne medizinische Versorgung beträgt die Überlebenszeit selten mehr als 5 Jahre. Bei Komplikationen ist die Prognose ungünstig.

Videovortrag über Leberhämochromatose: