Болезни, обусловленные нарушением синтеза функционирования белков. Влияние углеводного, жирового и белкового обмена на развитие эпилепсии

Белок имеет важную функцию в организме, так как является пластическим материалом, из которого идет строительство клеток, тканей и органов организма человека. Помимо этого, белок - основа гормонов, ферментов и антител, которые выполняют функции роста организмы и защищают его от воздействия негативных факторов окружающей среды. При нормальном обмене белка в организме, у человека высокий иммунитет, отличная память и выносливость. Белки влияют на полноценный обмен витаминов и минеральных солей. Энергетическая ценность 1 г белка составляет 4 ккал (16,7 кДж).

При недостатке белков в организме возникают серьезные нарушения: замедление роста и развития детей, изменения в печени взрослых, деятельности желез внутренней секреции, состава крови, ослабление умственной деятельности, снижение работоспособности и сопротивляемости к инфекционным заболеваниям.

Белковый обмен играет важную роль в процессе жизнедеятельности организма. Нарушение белкового обмена вызывает снижение активности, также понижается сопротивляемость к инфекциям. При недостаточном количестве белков в детском организме - возникает замедление роста, а также снижение концентрации. Необходимо понимать, что нарушения возможны на разных этапах синтеза белка, но все они опасны для здоровья и полноценного развития организма.

Этапы синтеза белков:

Всасывание и синтез;
Обмен аминокислот;
Конечный этап обмена.

На всех этапах могут существовать нарушения, которые имеют свои особенности. Рассмотрим их детальнее.

Первый этап: Всасывание и синтез

Основное количество белков человек получает из пищи. Поэтому при нарушении переваривания и всасывания развивается белковая недостаточность. Для нормального синтеза белков необходимо правильное функционирование системы синтеза. Нарушения этого процесса могут быть приобретенными или наследственными. Также уменьшение количества синтезируемого белка может быть связано с проблемами в работе иммунной системы. Важно знать, что нарушения в процессе всасывания белков приводит к алиментарной недостаточности (дистрофия тканей кишечника, голодание, несбалансированный состав пищи по аминокислотной составляющей). Также нарушение процессов синтезирования белков чаще всего ведут к изменению количества синтезированного белка или к образованию белка с измененной молекулярной структурой. В результате происходят гормональные изменения , дисфункция нервной и иммунной системы, также возможны геномные ошибки.

Второй этап: Обмен аминокислот

Нарушения обмена аминокислот также могут быть связаны с наследственными факторами. Проблемы на этом этапе чаще всего проявляются в нехватке тирозина. Это, в частности, провоцирует врожденный альбинизм. Более страшное заболевание, спровоцированное нехваткой тирозина в организме - наследственная тирозенемия. Хроническая форма заболевания сопровождается частой рвотой, общей слабостью, болезненной худобой (вплоть до возникновения анорексии). Лечение состоит в соблюдении специальной диеты с высоким содержание витамина D. Нарушения обмена аминокислот приводятк дисбалансу процессов трансаминирования (образования) и окислительного разрушения аминокислот. Влиять на негативное развитие этого процесса может голодание, беременность, заболевания печени, а также инфаркт миокарда.

Третий этап: конечный обмен

При конечных этапах белкового обмена, может возникнуть патология процесса образования азотистых продуктов и их конечного выведения с организма. Подобные нарушения наблюдаются при гипоксии (кислородном голодании организма). Также следует обращать внимание на такой фактор, как белковый состав крови. Нарушение содержания белков в плазме крови может указывать на проблемы с печенью. Также катализатором развития болезни могут быть проблемы с почками, гипоксия, лейкоз. Восстановлением белкового обмена занимается терапевт, а также врач-диетолог.

Симптомы нарушения белкового обмена

При большом наличии белка в организме, может быть его переизбыток. Это связано в первую очередь с неправильным питанием, когда рацион больного почти полностью состоит из белковых продуктов. Врачи выделяют следующие симптомы:

Снижение аппетита;
Развитие почечной недостаточности;
Отложение солей;
Нарушения стула.

Избыток белка также может привести к подагре и ожирению. Фактором риска при возникновения подагры может быть чрезмерное употребление в пищу большого количества мяса, особенно с вином и пивом. Подагрой чаще болеют мужчины пожилого возраста, для которых характерна возрастная гиперурикемия.

Симптомы подагры:

отечность и покраснение в области первого плюснефалангового сустава;
гипертермия до 39 С;
подагрический полиартрит,
подагрические узлы (тофусы) на локтях, стопах, ушах, пальцах.

Симптомы ожирения:

частая одышка;
значительное увеличение массы тела;
хрупкость костей;
гипертензия (повышенное гидростатическое давление в сосудах).

При наличии вышеуказанных проблем, необходимо снизить потребление белковых продуктов, пить больше чистой воды, заниматься спортом. Если же организму наоборот не хватает белков для синтеза, он реагирует на ситуацию следующим образом: возникает общая сонливость, резкое похудание, общая мышечная слабость и снижение интеллекта. Отметим, что в «группу риска» попадают вегетарианцы и веганы, которые по этическим причинам не употребляют животный белок. Людям, которые придерживаться подобного стиля питания, необходимо дополнительно принимать внутрь витаминные комплексы. Особенно обратить внимание на витамин B12 и D3.

Наследственные нарушения обмена аминокислот

Важно знать, что при наследственном нарушении синтеза ферментов, соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Если смотреть на клиническую картину проявления этого заболевания, то она определяется в первую очередь появлением большого колличества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а также дефицитом вещества, которое должно было образоваться.

Нарушения обмена тирозина

Тирозиноз - это наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена тирозина (необходимого для жизнедеятельности организма человека и животных, так как он входит в состав молекул белков и ферментов). Это заболевание проявляется тяжелым поражением печени и почек.Обмен тирозина в организме осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую первая, а также тирозин выделяются с мочой.

Нарушения белкового состава крови

Также стоит упомянуть о нарушениях белкового состава в крови. Изменения в количественном и качественном соотношении белков крови наблюдаются почти при всех патологических состояниях , которые поражают организм в целом, а также при врожденных аномалиях синтеза белков. Нарушение содержания белков плазмы крови может выражаться изменением общего количества белков (гипопротеинемия, гиперпротеинемия) или соотношения между отдельными белковыми фракциями (диспротеинемия) при нормальном общем содержании белков.

Гипопротеинемия возникает из-за снижения количества альбуминов и может быть приобретенной (при голодании, заболеваниях печени, нарушении всасывания белков) и наследственной. К гипопротеинемии может привести также выход белков из кровеносного русла (кровопотеря, плазмопотеря) и потеря белков с мочой.

Вернуться к номеру

Эпилепсия при врожденных нарушениях метаболизма у детей /Epilepsy in inborn errors of metabolism in children/

Авторы: Николь И. ВОЛЬФ, Томас БАСТ, Отдел детской неврологии, университетская детская больница, Хейдельберг, Германия; Роберт СУРТЕС, Неврологическое научное объединение, Институт детского здоровья, Университетский колледж, Лондон, Великобритания

Резюме

Хотя врожденные нарушения метаболизма встречаются достаточно редко, чтобы их можно было рассматривать как причину развития эпилепсии, приступы являются частыми симптомами метаболических нарушений. При некоторых таких нарушениях эпилепсия откликается на специфическое лечение диетой или добавками. Однако в большинстве случаев такое лечение не дает эффекта, и необходимо назначать общепринятую противоэпилептическую терапию, которая тоже часто бывает неэффективной. Редко типы приступов являются специфичными для тех или иных нарушений метаболизма, и на ЭЭГ они обычно не регистрируются. Для того чтобы поставить диагноз, нужно принимать во внимание другие симптомы и синдромы, а также в некоторых случаях и дополнительные методы обследования. Мы даем обзор наиболее важных симптомов эпилепсии, обусловленной врожденными нарушениями метаболизма, памяти, интоксикациями и нарушениями нейротрансмиттерных систем. Также мы рассматриваем витаминчувствительную эпилепсию и множество других нарушений метаболизма, возможно сходных по патогенезу, а также важность их симптомов для диагностики и лечения.

Ключевые слова

врожденные нарушения метаболизма, нарушения памяти, нейротрансмиттеры, витаминчувствительная эпилепсия, эпилепсия.

Приступы — общий симптом для большого количества нарушений метаболизма, встречающихся в периоде новорожденности и в детском возрасте. Иногда приступы возникают только до тех пор, пока не назначено адекватное лечение, или же являются следствием острого декомпенсированного нарушения метаболизма, такого как, например, гипераммониемия или гипогликемия. В других случаях приступы являются основным проявлением заболевания и могут привести к медикаментозно-резистентной эпилепсии, как, например, при одном из синдромов дефицита креатинина и дефицита гуанидинацетатметилтрансферазы (ГАМТ). В некоторых случаях метаболических нарушений эпилепсию можно предупредить ранним назначением индивидуально подобранного «метаболического» лечения, которое стали применять после скринингового обследования новорожденных, страдающих фенилкетонурией (ФКУ) или дефицитом биотинидазы, в некоторых странах. При некоторых расстройствах, таких как глютеиновая ацидурия типа 1 (ГА 1), «метаболическая» терапия должна назначаться совместно с общепринятыми противоэпилептическими препаратами; однако при многих нарушениях метаболизма единственным средством для нивелирования приступов является монотерапия противоэпилептическими препаратами.

Эпилепсию при врожденных нарушениях метаболизма можно классифицировать по-разному. Одним из правильных вариантов является использование патогенетических механизмов для классификации: приступы могут быть обусловлены недостатком энергозатрат, интоксикациями, нарушениями памяти, повреждениями нейротрансмиттерных систем со случаями возбуждения или отсутствия торможения или могут быть связаны с мальформациями сосудов мозга (табл. 1). В других классификациях принимаются во внимание клинические проявления с акцентом на семиотику приступов, эпилептические синдромы и их проявления на ЭЭГ (табл. 2) или возраст, в котором случился дебют заболевания (табл. 3). Упорядочить эти виды эпилепсий означает определить те, которые поддаются и не поддаются такому же лечению, как и метаболические нарушения (табл. 4). В этом обзоре мы сделаем акцент на патогенезе и его роль в диагностике и лечении.

Эпилепсия, обусловленная врожденными нарушениями энергетического метаболизма

Митохондриальные нарушения

Митохондриальные нарушения часто сочетаются с эпилепсией, хотя точных данных в этой сфере мало, есть только несколько публикаций по этому поводу. В периоде новорожденности и детском возрасте эпилепсия выявляется в 20-60% случаев всех митохондриальных нарушений. В общей подгруппе, при синдроме Лейга, эпилепсия выявляется у половины всех пациентов. Согласно нашему опыту, эпилепсия — это общее заболевание с ранним началом и выраженной задержкой психомоторного развития, которая реже встречается при более легком течении заболевания, и при котором есть предоминантные белые включения на МРТ. Все приступы проявляются клинически.

Снижение продукции АТФ, главного биохимического последователя нарушенной дыхательной цепочки, возможно, вызовет неустойчивый мембранный потенциал и судорожную готовность нервной системы, потому что около 40% нейронов нуждаются в Na-К-АТФазе в процессе продукции АТФ и для сохранения мембранного потенциала. Одна из мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) обусловливает миоклоническую эпилепсию с прерывистыми красными волнами (МЭПКВ), с поврежденным кальциевым обменом, ведущим к повышенной судорожной готовности. Другой возможный механизм в настоящее время обсуждается, была показана важность митохондриального глютамата, который обусловливает раннюю миоклоническую энцефалопатию (РМЭ), которая может быть также обусловлена дисбалансом возбуждающих нейротрансмиттеров. Одно из первых митохондриальных нарушений, которое было описано, МЭПКВ, обусловлено мутацией в митохондриальной тРНК для лизина, присутствующей во второй декаде или позже как прогрессирующая миоклоническая эпилепсия с типичными изменениями на ЭЭГ — высокоамплитудными соматосенсорными потенциалами и фотосенситивностью. Клинически у пациентов бывают корковые миоклонусы, так же как и другие виды припадков. Другое митохондриальное нарушение, обусловленное мутацией митохондриальной тРНК для лейцина, митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (МЭЛИЭ), также часто приводит к приступам, особенно во время острых инсультоподобных эпизодов, когда возникают в вовлеченных областях коры фокальные приступы (рис. 1), приводящие к фокальному эпистатусу. Эта выраженная эпилептическая активность также ответственна за распространение повреждения, которое отмечается при некоторых острых эпизодах.

При начале митохондриальной энцефалопатии в периоде новорожденности или в детском возрасте миоклонические припадки частые, иногда с редкими единичными клиническими проявлениями (тремор век) и глубокой умственной отсталостью. ЭЭГ-паттерны колеблются от подавляющих вспышек до нерегулярных полиспайк-волновых пароксизмов во время миоклонуса. Однако могут иметь место и другие типы приступов — тонические, тонико-клонические, парциальные, гипо- и гипермоторные приступы или инфантильные спазмы. В одном исследовании выявлено, что 8% всех детей с инфантильными спазмами имеют митохондриальные нарушения. Эпистатус также наблюдался с судорогами или без них. Продолжительная парциальная эпилепсия, такая как фокальный эпистатус, часто встречается при болезни Альперса, некоторые случаи которой обусловлены мутацией в митохондриальной ДНК-полимеразе-гамма, вызванной митохондриальной деплецией. Болезнь Альперса должна быть заподозрена у детей с этим симптомом и должна дифференцироваться с энцефалитом Рамуссена.

Бессудорожный эпистатус или развитие гипоаритмии могут привести к постепенно развертывающейся деменции, которая может быть ошибочной при неизменном и не поддающемся лечению прогрессировании основного заболевания, однако они должны быть пролечены.

Нарушения метаболизма креатина

Нарушения метаболизма креатина включают в себя три различных дефекта: нарушение транспорта креатина в головной мозг из-за нарушения сцепленного транспортера креатина, нарушение синтеза креатина при дефектах ГАМТ (гуанидинацетатметилтрансфераза) и АГАТ (аргининглицин-амидинтрансфераза). Только дефицит ГАМТ постоянно ассоциируется с эпилепсией, которая резистентна к общепринятому лечению (рис. 2). Назначение добавок с креатином часто приводит к улучшению состояния. Однако у некоторых пациентов снижение токсических составляющих гуанидинацетата посредством ограничения употребления аргинина и добавками, содержащими орнитин, позволило достичь возможности контролировать эпилепсию. К тому же профилактическое лечение дает возможность предотвратить появление неврологических симптомов. Выделяют много типов приступов, они разнообразны. Для новорожденных характерен синдром Веста с атипичными абсансами, астатическими и генерализованными тонико-клоническими судорогами, с последующей общей генерализацией. Подобные находки могут быть нормой даже у взрослых пациентов, но у некоторых пациентов выявляется патологический сигнал с базальных ганглиев. Диагноз дефицита ГАМТ может быть сомнительным при биохимическом выявлении повышения экскреции с мочой составляющих гуанидина; все три нарушения допускаются, когда при протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга или СМПС выявляется отсутствие свободного креатина или креатинфосфата.

Дефицит ГЛУТ-1

Нарушение транспорта глюкозы в мозг через кровь обусловлено мутацией доминантного гена транспортера глюкозы 1 (ГЛУТ-1). Обычно происходит мутация de novo, хотя в некоторых семьях описывается аутосомно-доминирующее наследование. Клинические проявления медикаментозно-резистентной эпилепсии начинаются на первом году жизни и дополняются развитием микроцефалии и нарушениями интеллекта. Частой находкой является атаксия, а также случаются двигательные расстройства, такие как дистония. Симптомы могут развиваться стремительно, на ЭЭГ могут выявляться повышенные генерализованные или локальные эпилептиформные изменения, регрессирующие после приема пищи. Церебральная визуализация в норме. Этот диагноз следует подозревать, если обнаружен сниженный уровень глюкозы в крови (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

Гипогликемия

Гипогликемия — частое и легко поддающееся коррекции метаболическое нарушение, приводящее к приступам, поэтому должна исключаться у всех пациентов с приступами. Пролонгированные приступы, вызванные гипогликемией, могут вызвать склероз гиппокампа и впоследствии эпилепсию теменной доли; у новорожденных доминирует поражение височной доли. Гипогликемия также может обусловить определенные метаболические заболевания, например дефекты глюконеогенеза, поэтому необходимо проводить дополнительные обследования. Каждому ребенку с гипогликемией необходимо назначать анализы глюкозы крови, бета-гидроксибутирата, аминокислот, ацилкарнитина, аммония, инсулина, гормона роста, кортизола, кетоновых тел в мозге, органических кислот.

Нарушения функции нервной системы, вызванные нарушением памяти

Многие нарушения памяти ассоциированы с эпилепсией и тяжело поддаются лечению. Эпилепсия — ведущий симптом болезни Тая — Сачса с миоклонусом, атипичными абсансами и двигательными припадками.

Сиалидоз 1 типа приводит к развитию прогрессирующей миоклонической эпилепсии, характерным симптомом является ретинальный симптом «вишневой косточки». При различных нейрональных сероидных липофусцинозах (НСЛ, болезнь Баттена) эпилепсия встречается в большинстве случаев. При инфантильных формах (НСЛ-1) приступы начинаются и заканчиваются на первом году жизни и проявляются в виде миоклонических, атопических и тонико-клонических судорог. На ЭЭГ регистрируется ранняя глубокая депрессия. Диагноз подтверждается быстро прогрессирующей деменцией и развитием комплекса двигательных расстройств почти сразу после развития эпилепсии. На МРТ при НСЛ выявляется атрофия коры, мозжечка и белого вещества и вторичный патологический сигнал с белого вещества (рис. 3). Электроретинограммы сильно разреженные, а вызванные потенциалы исчезают быстро. Более легкие варианты похожи на поздно начинающиеся ювенильные формы заболевания.

Клинические проявления поздних инфантильных форм (НСЛ-2) обычно возникают на втором году жизни. Развивается преходящее замедление функции речи, но это развитие приступов заставило проводить дальнейшие исследования. Приступы могут быть генерализованными, тонико-клоническими, атоническими и миоклоническими; у детей может быть клиника миоклонико-астатической эпилепсии. На ЭЭГ выявляются спайки с медленной фотостимуляцией (рис. 4). Выявляются высокоамплитудные потенциалы со зрительно вызванным и соматосенсорным ответом. Приступы часто резистентны к лечению. Ранним клиническим диагностическим симптомом является наличие активных миоклонусов, которые могут быть ошибочно приняты за мозжечковую атаксию.

Диагностика НСЛ-1 и НСЛ-2 в настоящее время основана на определении активности ферментов, таких как пальмитеил-протеин-тиоэстераза (НСЛ-1) или трипептидил-пептидаза (НСЛ-2), в каплях крови или лейкоцитах или при анализах генных мутаций (НСЛ-1, НСЛ-2, и при поздних инфантильных вариантах СЛН-5, СЛН-6, СЛН-8). Ювенильная форма (НСЛ-3) также вызывает развитие эпилепсии, хотя она развивается не сразу и не является одним из ранних клинических симптомов.

Токсические эффекты

Нарушение цикла мочевины

Во время раннего развития гипераммониемии, перед тем как наступает глубокая кома, часто развиваются судороги, особенно у новорожденных. При хорошем контроле метаболизма эпилепсия — редкий симптом при таких нарушениях.

Нарушения обмена аминокислот

При нелеченой фенилкетонурии эпилепсия развивается приблизительно у четверти или половины всех пациентов. Синдром Веста с гипсаритмией и инфантильными судорогами является наиболее частым синдромом у новорожденных, который полностью регрессирует при назначении симптоматической терапии. Судороги могут сопровождаться болезнью «кленового сиропа» в неонатальном периоде; на ЭЭГ выявляется «гребнеподобный» ритм, сходный с ритмом в центральных областях мозга. При назначении адекватной диеты эпилепсия не развивается. При некоторых редких нарушениях обмена аминокислот эпилепсия может быть одним из главных симптомов.

Нарушения обмена органических кислот

Различные органические ацидурии могут приводить к приступам или эпизодам острой декомпенсации. Наиболее важными являются метилмалоновая ацидемия и пропионовая ацидемия. При адекватном лечении приступы редки, и они отражают персистирующее поражение мозга. При глютаровой ацидурии 1 типа приступы могут развиваться в остром случае, но они проходят после начала адекватного лечения. При дефиците 2-метил-3-гидроксибутират-СоА-дегидрогеназы, который недавно описан как врожденное нарушение кислоты, отвечающей за брахиоцефальное ожирение и нарушение обмена изолейцина, выраженная эпилепсия проявляется часто.

Нарушения пуринового и пиримидинового обменов

При дефиците аденилсукцината, чьи эффекты de novo вызывают синтез пуринов, эпилепсия часто развивается на первом году жизни или в неонатальном периоде. У пациентов дополнительно обнаруживаются выраженные психомоторные нарушения и аутизм. Модифицированный тест Браттона — Маршалла используется для исследования мочи. Нет адекватного лечения этого заболевания, поэтому прогноз в большинстве случаев неблагоприятный. Также приступы развиваются у половины из всех пациентов с дефицитом дигидропиримидин дегидрогеназы.

Нарушения нейротрансмиттерных систем

Некетотическая гипергликемия

Обычно это нарушение недостаточного расщепления глицина проявляется рано, в неонатальном периоде, летаргией, гипотонией, икотой (которая обнаруживается до рождения), офтальмоплегией и вегетативными нарушениями. При усугублении комы развиваются апноэ и частые фокальные миоклонические судорожные подергивания. В течение последующих 5 месяцев (обычно более чем через 3) развивается тяжелая, трудно поддающаяся лечению эпилепсия с миоклоническими судорожными припадками, в большинстве случаев включающая в себя инфантильные спазмы или парциальные моторные припадки. Развитие тяжелой задержки умственного развития и тетраплегии также доказано. В первые дни и недели на ЭЭГ выявляется нормальная фоновая активность, но появляются участки эпилептических острых волн (так называемые вспышки угнетения), сменяющиеся высокоамплитудной медленной активностью и затем гипсаритмией в течение 3 месяцев, в случае если новорожденный выживает. Диагностика базируется на высокой концентрации глицина во всех жидкостях тела и ликворе (> 0,08), что подтверждается сниженной активностью печеночной системы расщепления глицина. На МРТ может быть нормальная картина или агенезия или гипоплазия мозолистого тела. Глицин — это один из крупных ингибиторов нейротрансмиттеров в головном и спинном мозге. Избыточное угнетение структур головного и спинного мозга дает в клинике заболевания появление первых симптомов. Однако глицин также может быть коантагонистом экзотоксического глютаматного НМДА-рецептора. В физиологических условиях коантагонист размещается на НМДА-рецепторе не полностью, и его связывание является обязательным условием для прохождения иона через рецептор. Предполагается, что избыток глицина насыщает коантагонист-связывающий участок НМДА-рецептора, вызывая избыточное возбуждение нейротрансмиссии и постсинаптической токсичности. Возбуждающее токсическое действие избыточно активного НМДА-рецептора является, очевидно, причиной эпилепсии и частично — тетраплегии и задержки умственного развития. Специфическое лечение нецелесообразно, хотя снижение уровня глицина назначением бензоата натрия обеспечивает выживаемость. У некоторых пациентов представлены терапевтические испытания НМДА-антагонистов с некоторыми проявлениями на ЭЭГ и частыми приступами. Тяжелая эпилепсия у выживших пациентов, как правило, лечится общепринятыми противоэпилептическими средствами. Вальпроевая кислота не используется теоретически, так как она ингибирует печеночную систему расщепления глицина.

Нарушения метаболизма ГАМК

Дефицит ГАМК-трансаминазы — довольно редкая патология, описанная только у 3 пациентов. Судороги отмечаются с рождения. Уровень ГАМК в ЦСЖ и плазме при этом повышается. До взрослого возраста дожили только 2 пациента. Пока нет схемы лечения этого заболевания. Дефицит сукцинат-полуальдегид-дегидрогеназы вызывает тяжелую задержку умственного развития. Почти у половины пациентов развиваются эпилепсия и другие неврологические симптомы, в основном атаксия. Биохимический признак — накопление в жидкостях организма 4-гидрооксибутирата. Противоэпилептический препарат вагабатрин, который необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, эффективен у многих пациентов, но у некоторых может вызвать ухудшение состояния.

Мальформации в головном мозге

Среди пероксисомных нарушений тяжелый синдром Зельвегера характеризуется мальформациями в коре головного мозга. Полимикрогирия фронтальной и оперкулярной областей встречается часто, и пахигирия также иногда встречается. Типичными являются врожденные кисты в каудоталамических узлах (рис. 5). Эпилепсия при синдроме Зельвегера типично включает в себя парциальные моторные припадки, которые поддаются лечению стандартными противоэпилептическими препаратами и указывают, в какой области мозга имеется мальформация. Нарушение О-гликозилирования (синдром Валкера — Варбурга, заболевание мышц глаз, мозга, мышечная дистрофия Фукуямы) приводит к мальформациям мозга, включая лиссэнцефалию (рис. 6). У пациентов часто имеются припадки, не поддающиеся лечению. На ЭЭГ обнаруживается патологическая бета-активность.

Витаминзависимые эпилепсии

Пиридоксинзависимая эпилепсия и дефицит пиридокс(ам)инфосфат-оксигеназы

Феномен пиридоксинзависимой эпилепсии известен с 1954 г., но молекулярную основу ее надо было еще выяснить. Возможным метаболическим маркером для этого заболевания, похоже, была пипеколиновая кислота в плазме и ЦСЖ, уровень которой увеличивался перед назначением пиридоксина и снижался во время лечения, хотя все равно не достигал нормы. При изучении генетики в некоторых семьях была выявлена цепочка, включающая хромосому 5q-31.

В классификации пиридоксинзависимой эпилепсии выделяют типичную, рано начинающуюся, появляющуюся в первые дни жизни, и атипичную, поздно начинающуюся, проявляющуюся к 34-летнему возрасту. При раннем начале могут быть пренатальные судороги, возникающие в срок гестации около 20 недель. Часто встречается (в 1/3 случаев) неонатальная энцефалопатия с повышенной тревожностью, раздражительностью и чувствительностью к внешним раздражителям. Она может сопровождаться системным поражением, таким как респираторный дистресс-синдром, тошнота, абдоминальные нарушения, метаболический ацидоз. Многие приступы начинаются в первые дни жизни и не поддаются стандартному лечению. Могут отмечаться структурные мозговые нарушения, такие как гипоплазия задней части мозолистого тела, церебральная гипоплазия или гидроцефалия и другие нарушения, как, например, геморрагии или органические поражения белого вещества мозга. Определяется четкая (до минут) реакция в виде прекращения судорожной активности на в/в введение 100 мг пиридоксина. Однако у 20% новорожденных с пиридоксинзависимой эпилепсией первая доза пиридоксина может вызвать угнетение: новорожденные становятся гипотоничными и в течение нескольких часов спят, реже развивается апноэ, нарушения функций сердечно-сосудистой системы и изоэлектрическая картина на ЭЭГ. Церебральное угнетение от первой дозы пиридоксина более характерно при назначении новорожденным антиконвульсантов.

Наоборот, при поздно начинающейся пиридоксинзависимой эпилепсии не развиваются энцефалопатия и структурные мозговые нарушения. У детей старше 3-летнего возраста приступы развиваются на любом году жизни. Часто они развиваются в контексте фебрильных состояний и могут трансформироваться в эпистатус. Обычно противоэпилептические препараты оказывают положительный эффект, но затем все равно становится трудно контролировать эти приступы. Пиридоксин в суточной дозе 100 мг per os обеспечивает прекращение судорожной активности на 2-дневный срок. При поздно начавшейся пиридоксинзависимой эпилепсии церебрального угнетения не отмечается.

В настоящее время единственным подтверждением диагноза пиридоксинзависимой эпилепсии является прекращение приступов при назначении пиридоксина. Лечение проводится пожизненно, и суточная доза пиридоксина составляет 15-500 мг/кг. Постоянным симптомом пиридоксинзависимой эпилепсии являются трудности в учебе, особенно при изучении языков. Прекращение лечения на несколько месяцев или лет вызывает развитие тяжелых двигательных расстройств, трудности в учебе, чувствительные нарушения. Каждому новорожденному при наличии приступов, даже с диагностированной перинатальной асфиксией или сепсисом, необходимо назначать пиридоксин.

Пиридокс(ам)инфосфат-оксидаза (ПФО) катализирует превращение пиридоксинфосфата в активный кофактор — пиридоксальфосфат. Дефицит ПФО обусловливает неонатальные приступы, похожие на таковые при пиридоксиндефицитной эпилепсии с ранним дебютом, но они не поддаются лечению пиридоксином, а лечатся пиридоксальфосфатом в суточной дозе 10-50 мг/кг. Пиридоксальфосфат — это кофактор для различных ферментов в процессе синтеза нейротрансмиттеров и распада треонина и глицина. Биохимическим маркером заболевания служит снижение концентрации гомованильной кислоты и 5-гидроксииндолацетата (продукт распада допамина и серотонина) и повышение концентрации 3-метокситирозина, глицина и треонина в ликворе. Прогноз лечения дефицита ПФО не выяснен. Предполагается, что при отсутствии лечения наступает летальный исход.

Фолиевозависимые приступы

Это редкое заболевание, лечение которого проводится фолиевой кислотой. Молекулярная основа этой патологии не ясна. Во всех случаях до настоящего времени в ликворе обнаруживается неопределенное вещество. Новорожденным с фолиевозависимой эпилепсией необходимо пробное назначение фолиевой кислоты в том случае, если нет эффекта от пиридоксина и пиридоксальфосфата.

Дефицит биотинидазы и голокарбоксилазсинтазы

Биотинидаза — кофактор различных карбоксилаз. В моче накапливаются разные метаболиты и часто развивается лактат-ацидоз. При дефиците биотинидазы развиваются эндогенные нарушения обмена биотина. Эпилепсия начинается обычно после 3-4-месячного возраста, и часто отмечаются инфантильные спазмы, атрофия зрительного нерва и потеря слуха. Ключом к диагнозу является наличие алопеции и дерматита. Приступы обычно купируются при назначении биотина в дозе 5-20 мг/сут. При дефиците голокарбоксилазсинтазы симптомы появляются в неонатальном периоде. Судороги отмечаются лишь у 25-50% больных. Биотин эффективен в вышеописанной дозировке, хотя у некоторых детей необходимо применять более высокие дозы.

Смешанные нарушения

Дефицит кофактора молибдена и сульфит-оксидазы

Эти редкие врожденные нарушения метаболизма обычно проявляются в неонатальном периоде энцефалопатией, трудно поддающимися лечению судорогами (чаще миоклоническими) и смещением хрусталика. На МРТ выявляются кисты в белом веществе мозга и выраженная атрофия. Легкий скрининговый тест — это простой тест с использованием сульфитных полосок, проводящийся путем опускания их в порцию только что собранной мочи. В фибробластах обнаруживается дефицит различных ферментов. Схем лечения данной патологии пока нет.

Болезнь Менкеса

Дети с таким дефектом рецессивной Х-хромосомы всегда страдают эпилепсией, часто с резистентными к лечению инфантильными спазмами. Диагноз подтверждается при выявлении низкого уровня меди и церулоплазмина в сыворотке крови. Назначение подкожного введения гистидината меди может вызвать прекращение приступов и приостановить развитие заболевания.

Дефицит биосинтеза серина

Биосинтез серина нарушается при дефиците двух ферментов: 3-фосфатглицератдегидрогеназы и 3-фосфосеринфосфатазы. Был описан только один случай возникновения этой патологии в старшей возрастной группе. Вообще это довольно редко встречающееся заболевание. Дети с данной патологией рождаются с микроцефалией. Приступы у них развиваются на первом году жизни, чаще это синдром Веста. Приступы регрессируют при назначении добавок с серином per os. Ключом к правильному диагнозу служит обнаружение низкого уровня серина в ликворе. На МРТ выявляется атрофия белого вещества мозга и демиелинизация.

Врожденные нарушения процесса гликозилирования (ВНГ)

У детей с ВНГ 1а типа (дефицит фосфоманномутазы) эпилепсия встречается редко, иногда только в виде острых инсультоподобных эпизодов. Однако это частый синдром при ВНГ типа 1. У пациентов с другими подтипами ВНГ 1 типа описаны единичные случаи приступов. Клиническая картина приступов вариабельна в зависимости от подгрупп. Лечение стандартными противоэпилептическими препаратами проводится в зависимости от клинической картины приступов. Диагноз ставится на основании изоэлектрического фокусирования трансферрина, что входит в комплекс обследования детей с неуточненной эпилепсией и задержкой умственного развития.

Врожденные нарушения возбудимости мозга

Концепция врожденных нарушений метаболизма состоит в том, что это название подразумевает нарушение потока веществ через клеточные мембраны. Нейронная возбудимость заканчивается возникновением мембранного потенциала, который поддерживается энергозависимым ионным насосом (Na-K-АТФаза и К/Сl-транспортер) и модулируется ионным потоком через белковые каналы. Они постоянно закрыты и открываются (и тем самым обеспечивают поток ионов через мембрану) в ответ на действие лигандов (таких, как нейротрансмиттеры) или изменение мембранного потенциала. Генетические дефекты ионных каналов могут быть причиной разных эпилептических синдромов. Так, в некоторых случаях, таких как следствие нарушений метаболизма, может развиваться первичная эпилепсия.

Генетические дефекты альфа-2-субъединицы-Na-K-АТФазы 1 — это одна из причин семейной мигрирующей гемиплегии у детей. В обоих случаях высока вероятность возникновения эпилепсии. В одной семье пытались выяснить, были ли семейные спазмы изолированным заболеванием или же они идут в сочетании с мигрирующей гемиплегией. Генетические дефекты К/Сl-транспортера 3 — одна из причин синдрома Андерманна (болезнь Чарлевокса, или агенезия мозолистого тела в сочетании с периферической невропатией). При этом заболевании также часто развивается эпилепсия.

Лигандные нарушения закрытых ионных каналов также могут проявляться эписиндромом. Генетические дефекты нейронных рецепторов к никотинацетилхолину (альфа-4- или бета-2-субъединиц) — одна из причин аутосомно-доминантной лобной эпилепсии. Наследственные дефекты альфа-1-субъединицы ГАМК-А рецептора — одна из причин миоклонической ювенильной эпилепсии. Мутации в ген-коде гамма-2-субъединицы этого рецептора вызывают генерализованные эпилептические фебрильные плюс-судороги (ГЭФС+), тяжелую миоклоническую эпилепсию новорожденных (ТМЭН) и абсансы у детей.

Другие врожденные каналопатии также могут проявляться эписиндромами. Дефекты в вольтаж-закрытых калиевых каналах — одна из причин семейных неонатальных спазмов. Нарушения в вольтаж-закрытых хлорных каналах — одна из причин ювенильных абсансов, миоклонической ювенильной эпилепсии и генерализованной эпилепсии с приступами grand-mal. Мутации в генах, кодирующих различные альфа-субъединицы вольтаж-закрытых калиевых каналов мозга, обусловливают неонатальные инфантильные спазмы (тип II альфа-субъединица), ГЭФС+ и ТМЭН. Так как ГЭФС+ и ТМЭН—аллельные нарушения в двух различных локусах и обе формы эпилепсии могут встречаться у членов одной семьи, ТМЭН считается наиболее тяжелой фенотипией в спектре ГЭФС+-эпилепсии.

Заключение

Врожденные нарушения метаболизма редко проявляются эпилепсией. Однако эпилептический синдром часто характерен для других метаболических расстройств. Каким же пациентам необходимо скрининговое обследование и при наличии каких нарушений метаболизма? Ответ на этот вопрос, конечно же, не прост. Метаболические расстройства должны быть заподозрены, если эпилепсия резистентна к стандартному лечению и если есть такие симптомы, как задержка умственного развития и двигательные нарушения. Иногда выявляемые данные обследования пациентов являются характерными для определенного метаболического нарушения, например, типичная МРТ-картина при митохондриальных нарушениях. Если первый приступ имеет место во взрослом возрасте пациента, спектр метаболических расстройств более узок по сравнению с таковым у детей.

У детей те или иные диагностические методы используются в зависимости от возраста. В неонатальном периоде всем необходимо назначать пиридоксин- или пиридоксальфосфат с диагностической целью, даже в том случае, если приступы обусловлены сепсисом или перинатальной асфиксией. Если приступы не поддаются лечению стандартными противоэпилептическими препаратами, необходимо пробное назначение фолиевой кислоты. При наличии врожденной миоклонической энцефалопатии часто предполагают врожденное нарушение метаболизма, хотя иногда уточнить его характер не удается. Дополнительные обследования назначают, если выявляются ухудшение на ЭЭГ, проведенной перед приемом пищи (ГЛУТ-1-дефицит), двигательные расстройства (дефицит креатина), изменения со стороны кожи и волос (болезнь Менкеса и дефицит биотинидазы), дисморфологические симптомы (синдром Зельвегера), другие расстройства (митохондриальные болезни). Пациенты с парциальной эпилепсией (если это не синдром Рамуссена) и резистентным к противоэпилептическим препаратам эпистатусом должны пройти обследование на предмет митохондриальных нарушений, особенно деплецию митохондриальной ДНК, часто встречающуюся при болезни Альперса. Базовые обследования метаболизма должны включать в себя такие анализы, как уровень глюкозы в сыворотке крови и ликворе, уровень лактата, аммония и аминокислот в крови и ликворе, определение уровня мочевой кислоты.

Диагноз метаболического нарушения у пациента с приступами дает возможность правильно подобрать лечение и тем самым улучшить состояние пациента. Часто, несмотря ни на что, должны назначаться и противоэпилептические препараты. Если нет возможности назначить специфическое лечение, назначаются неспецифические противоэпилептические препараты; при некоторых вариантах приступов целесообразно назначение любого из противоэпилептических препаратов, кроме вальпроевой кислоты. Она не применяется в случаях митохондриальных расстройств, нарушений в цикле мочевины и с осторожностью назначается при многих других нарушениях метаболизма. Уточнение диагноза помогает не только определиться с тактикой лечения, но и дает возможность рассказывать членам семьи пациента, что является наиболее важным в изменении состояния пациента.

Список литературы

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glycine encephalopathy (nonketotic hyperglycinaemia): review and update // J Inherit Metab Dis, 2004; 27: 417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR of Zellweger syndrome // AJNR, 1997; 18: 1163-70.

3. Baxter P. Epidemiology of pyridoxine dependent and pyridoxine responsive seizures in the UK // Arch. Dis. Child., 1999; 81: 431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Pyridoxine-dependent seizures: demographic, clinical, MRI and psychometric features, and effect of dose on intelligence quotient // Dev Med Child Neurol., 1996; 38: 998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Benign familial neonatal-infantile seizures: characterization of a new sodium channelopathy // Ann Neurol, 2004; 55: 550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Clinical and laboratory findings in twins with neonatal epileptic encephalopathy mimicking aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency // Neuropediatrics, 2002; 33: 113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. A calcium signalling defect in the pathogenesis of a mitochondrial DNA inherited oxidative phosphorylation deficiency // Nat Med 1999; 5: 951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Autosomal dominant glut-1 deficiency syndrome and familial epilepsy // Ann Neurol, 2001; 50: 476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Screening for adenylosuccinate lyase deficiency: clinical, biochemical and molecular findings in four patients // Neuropediatrics, 2002; 33: 186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family // Nat Genet, 1998; 18: 53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. De novo SCN1A mutations are a major cause of severe myoclonic epilepsy of infancy // Hum Mutat, 2003; 21: 615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy // Am J Hum Genet., 2001; 68: 1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Neonatal epileptic encephalopathy // Lancet, 2003; 361: 1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Biotinidase deficiency: early neurological presentation // Dev Med Child Neurol 1994; 36: 268-70.

15. Cooper J.D. Progress towards understanding the neurobiology of Batten disease or neuronal ceroid lipofuscinosis // Curr Opin Neurol, 2003; 16: 121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. A gene for pyridoxine-dependent epilepsy maps to chromosome 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67: 991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy // Nat Genet, 2002; 31: 184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA abnormalities // Ann Neurol, 2001; 49: 377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. The nicotinic receptor beta 2 subunit is mutant in nocturnal frontal lobe epilepsy // Nat Genet, 2000; 26: 275-6.

20. de KoningT.J., Klomp L.W. Serine-deficiency syndromes // Curr Opin Neurol, 2004; 17: 197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Hereditary motor and sensory neuropathy with agenesis of the corpus callosutn // Ann Neurol., 2003; 54: 9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24: 343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantile hepatocerebral syndromes associated with mutations in the mitochondrial DNA polymerase- g A // Brain, 2005; 128: 723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Atypical presentations of pyridoxine-dependent seizures: a treatable cause of intractable epilepsy in infants // Ann Neurol, 1985; 17: 117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Glycosylation defects: a new mechanism for muscular dystrophy? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin and newer interventions in succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency // Ann Neurol, 2003; 54(Suppl 6):S66-S72.

27. Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Clinical and biochemical characteristics of congenital disorder of glycosylation type Ic, the first recognized endoplasmic reticulum defect in N-glycan synthesis // Ann Neurol, 2000; 47: 776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Long-term use of high-dose benzoate and dextromethorphan for the treatment of nonketotic hyperglycinemia // J Pediatr, 1998; 1 32: 709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Truncation of the GABA(A)-receptor γ2 subunit in a family with generalized epilepsy with febrile seizures plus // Am J Hum Genet., 2002; 70: 530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutations in CLCN2 encoding a voltage-gated chloride channel are associated with idiopathic generalized epilepsies // Nat Genet, 2003; 33: 527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. The K-CI cotrans-porter KCC3 is mutant in a severe peripheral neuropathy associated with agenesis of the corpus callosum // Nat Genet, 2002; 32: 384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine // Pediatrics, 1954; 13: 140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Slowly progressive spread of the stroke-like lesions in MELAS // Neurology, 2003; 61: 1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Neuronal hyperexcitability in stroke-like episodes of MELAS syndrome // Neurology, 2002; 59: 816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Arginine:gly-cine amidinotransferase deficiency: the third inborn error of creatine metabolism in humans // Am J Hum Genet, 2001; 69: 1127-33.

36. Jaeken J. Genetic disorders of gamma-aminobutyric acid, glycine, and serine as causes of epilepsy // J Child Neurol, 2002; 17(Suppl 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Lecture. Congenital disorders of glycosylation (CDC): it"s all in it! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropylacetate (valproate) and glycine metabolism // Lancet 1977; 2: 617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1 -deficiency: barbiturates potentiate haploinsufficiency in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46: 677-83.

40. Kunz W.S. The role of mitochondria in epileptogenesis // Curr. Opin. Neurol., 2002; 15: 179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Pyridoxal phosphate-responsive epilepsy with resistance to pyridoxine // Pediatr Neurol., 2002; 26: 146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproate in nonketotic hyperglycinemia // Pediatrics, 1980; 65: 624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Mutations in the palmitoyl-protein thioesterase gene (PPT; CLN1) causing juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis with granular osmiophilic deposits // Hum Mol Genet, 1998; 7: 291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Impaired mitochon-drial glutamate transport in autosomal recessive neonatal myoclonic epilepsy // Am J Hum Genet., 2004; 76: 334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLC mutations associated with Alp-ers" syndrome and mitochondrial DNA depletion // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Clinical spectrum of suc-cinic semialdehyde dehydrogenase deficiency // Neurology, 2003; 60: 1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal fluid of two patients with pyridoxine-dependent epilepsy // Ann Neurol., 2000; 48: 121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalities // Ann Neurol., 1996; 39: 343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Spasms in children with definite and probable mitochondrial disease // Eur J Neurol., 2004; 11: 103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Characterization of seizures associated with biotinidase deficiency // Neurology, 1993; 43: 1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. X-linked creatine-transporter gene (SLC6A8) defect: a new creatine-deficiency syndrome // Am I Hum Genet, 2001; 68: 1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Lack of creatine in muscle and brain in an adult with GAMT deficiency // Ann Neurol, 2003; 53: 248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Improving treatment of guanidinoacetate methyltransferase deficiency: reduction of guanidinoacetic acid in body fluids by arginine restriction and ornithine supplementation // Mol Genet Metab, 2001; 74: 413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. GLUT-1 deficiency syndrome caused by haploinsufficiency of the blood-brain barrier hexose carrier // Nat Genet, 1998; 18: 188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantile spasms and Menkes disease // Epileptic Disord, 2000; 2: 227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of new-borns // Nat. Genet., 1998; 18: 25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Severe myoclonic epilepsy of infancy: extended spectrum of GEFS+? // Epilepsia, 2001; 42: 837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Myoclonus epilepsy and ragged-red fibres (MERRF). 2. Electrophysiological studies and comparison with other progressive myoclonus epilepsies // Brain, 1989; 112: 1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. A missense mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha 4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy // Nat Genet 1995; 11: 201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Cuanidinoacetate methyltransferase deficiency: the first inborn error of creatine metabolism in man // Am J. Hum Genet, 1996; 58: 914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Alternating hemiplegia of childhood or familial hemiplegic migraine? A novel ATP1A2 mutation // Ann Neurol, 2004; 55: 884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. Epilepsy in peroxisomal. Diseases // Epilepsia, 1997; 38: 182-8.

63. Tharp B.R. Unique EEC pattern (comb-like rhythm) in neonatal maple syrup urine disease // Pediatr. Neurol., 1992; 8: 65-8.

64. Thomson A.M. Glycine is a coagonist at the NMDA receptor/channel complex // Prog Neurobiol., 1990; 35: 53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folinic acid-responsive neonatal seizures // J. Child Neurol, 1999; 14: 529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Inborn errors of the purine nucleotide cycle: adenylosuccinase deficiency // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20: 193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency // Hum Genet., 1999; 104: 1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Novel mutations in the Na+, K+-ATPase pump gene ATP1A2 associated with familial hemiplegic migraine and benign familial infantile convulsions // Ann Neurol., 2003; 54: 360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. EEC features of glut-1 deficiency syndrome // Epilepsia, 2002; 43: 941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. e al. MutantGABA(A) receptor γ2-subunit in childhood absence epilepsy and febrile seizures // Nat Genet 2001; 28: 49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitochondrial disorders: a proposal for consensus diagnostic criteria in infants and children // Neurology, 2002; 59: 1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. A clinical investigation of 228 patients with phenylketonuria in mainland China // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30(Suppl 2): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Progressive infantile neuro-degeneration caused by 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency: a novel inborn error of branched-chain fatty acid and isoleucine metabolism // Pediatr. Res., 2000; 48: 852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progressive myoclonic epilepsy // Cerebellum, 2004; 3: 156-71.

Ученые обнаружили, что повышение выработки белка, который задействован в механизме формирования долгосрочной памяти, предотвращает приступы эпилепсии. В ходе исследования ученым удалось с помощью генной инженерии значительно увеличить синтез белка eEF2 у лабораторных мышей. Связь между действием этого белка и эпилепсией не была известна ранее, что дает надежду на развитие новых возможностей в лечении заболевания.

Исследование проводилось в Хайфском университете (Израиль) совместно с учеными Миланского и ряда других европейских университетов. Профессор Коби Розенблюм, научный руководитель исследования, говорит: «С помощью изменения генетического кода нам удалось предотвратить развитие эпилепсии у мышей, которые должны были родиться с этим заболеванием, а также вылечить мышей, которые уже страдали этим заболеванием».

Эпилепсия — неврологическое заболевание, при котором происходит внезапная и неконтролируемая активность в нервных клетках коры головного мозга, что выражается в эпилептических припадках разной частоты и мощности. Применяемые сегодня препараты для терапии эпилепсии позволяют устранить или сократить количество приступов болезни только у части пациентов. В некоторых случаях для прибегают к мини-инвазивным нейрохирургическим операциям, которые дают хорошие результаты. Однако они тоже могут быть использованы не для всех пациентов.

Интересно, что изначально израильские ученые планировали провести исследование по изучению механизмов, которые влияют на процесс образования долгосрочной памяти. Целью ученых было изучить молекулярные механизмы, которые способствуют формированию долгосрочной памяти и находятся в гипоталамусе (участке головного мозга). Для этого они сосредоточились на изучении белка eEF2 , который принимает участие в процессах формирования памяти и образования новых клеток нервной системы. С помощью методов генной инженерии ученым удалось достичь усиленной выработки белка, что привело к изменению деятельности нервных клеток, ответственных за образование эпилептических приступов.

Для того чтобы проверить, как влияет выработка данного белка на развитие приступов эпилепсии, мышей поделили на две группы. Первая группа имела генную мутацию и, соответственно, усиленно вырабатывала белок eEF2 , а вторая контрольная группа мышей была без каких-либо генетических изменений. Мышам обеих групп ученые ввели раствор, который вызывает эпилептические приступы. Это привело к эпилептическим припадкам у мышей из контрольной группы, а мыши с генетической мутацией не развили признаков эпилепсии.

Однако ученые на этом не остановились и решили проверить влияние мутации при наследственной эпилепсии. Для этого они скрестили мышей с мутацией гена eEF2 с мышами, который имели ген, ответственный за развитие эпилепсии. По результатам эксперимента, у мышей, имеющих мутацию белка, не наблюдались приступы эпилепсии. На протяжении всего исследования мыши проходили различные тексты, определяющие моторные, когнитивные и поведенческие функции. Все они сохранялись в норме у мышей, которые имели мутацию данного белка.

«Результаты исследования дают нам больше понимания о процессах возбуждения и торможения в гипоталамусе, нарушение которых связано с различными патологиями нервной системы, — говорит профессор Розенблюм, — мы продолжаем исследования в этом направлении, чтобы лучше понять причину развития эпилептических припадков. Это позволит в будущем создать новые методы лечения болезни».

Эпилепсия относится к неврологическим расстройствам, у которой множество причин. Все, что нарушает нормальное функционирование нейронов головного мозга — заболевания, травмы ЦНС и аномалии развития мозга — может вызвать появление судорожного синдрома.

Эпилепсия может возникнуть из-за нарушений проводимости нервных импульсов в головном мозге, дисбаланса нейротрасмиттеров в ЦНС, а также в результате сочетания указанных факторов. Исследователи считают, что у некоторых пациентов с эпилепсией имеется чрезмерно высокий уровень возбуждающих нейротрансмиттеров, которые усиливают нейронную активность, в то время как у других пациентов, наоборот, отмечается низкий уровень ингибирующих нейротрансмиттеров, которые подавляют нейронную активность в мозге. В обоих случаях возникает чрезмерно высокая нейронная активность, которая приводит к эпилепсии.

В некоторых случаях при травме головного мозга или после инсульта либо другой неврологической патологии ткань мозга восстанавливается таким образом, что образуется очаг патологической импульсации — возникает эпилепсия. Кроме того, врожденные аномалии также могут сопровождаться нарушением проводимости нервных импульсов в мозге, что является причиной эпилепсии.

В некоторых случаях причиной эпилепсии могут быть изменения в так называемой глиальной ткани мозга. Эти клетки регулируют концентрацию химических веществ в мозге, что влияет на проведение нервных импульсов.

Примерно в половине случаев судорог их причина остается неизвестной. Однако, в других случаях судороги могут быть связаны с инфекцией, травмой ЦНС или другими определенными причинами.

Генетические факторы

Исследователи считают, что генетические нарушения могут быть одним из важных факторов риска эпилепсии. Некоторые типы эпилепсии связаны с аномалиями некоторых специфичных генов. Многие другие типы эпилепсии имеют семейную предрасположенность, что предполагает генетическое влияние на появление эпилепсии. Однако, очевидно, что для многих форм эпилепсии генетические аномалии играют лишь частичную роль, возможно, повышая чувствительность пациента к судорогам, которые запускаются экзогенными факторами.

Некоторые типы эпилепсии сегодня связаны с дефективными генами, отвечающими за функционирование ионных каналов - «ворот», которые регулируют входящий и исходящий поток ионов из клеток, и регулируют импульсацию в нейронах. Другой ген, который отсутствует у пациентов с прогрессивной миоклонической эпилепсией, отвечает за синтез белка цистатина В. Другой ген, который поражен при такой тяжелой форме эпилепсии, как болезнь ЛаФора, связан с геном, который помогает разрушать углеводы.

Хотя аномальные гены иногда могут приводить к эпилепсии, они также могут влиять на течение заболевания и по другому. Например, в одном исследовании было показано, что у многих пациентов с эпилепсией имеется аномально активный ген, который повышает устойчивость к лекарствам. Это объясняет почему у некоторых пациентов противосудорожная терапия неэффективна.

Аномалия генов, отвечающих за нейронную миграцию — критически важный этап в развитии ЦНС — может привести к появлению анормальных скоплений нейронов в мозге, что становится причиной эпилепсии, даже у людей, не имевших родственников с этой болезнью.

Другие заболевания

Во многих случаях эпилепсия возникает как результат поражения мозга другими заболеваниями. Например, опухоли головного мозга, алкоголизм, болезнь Альцгеймера часто ведут к появлению эпилепсии, так как при этом может нарушаться нормальная работа мозга. Инсульты, инфаркт миокарда и другие состояния, связанные с нарушением кровоснабжения мозга, могут в некоторых случаях способствовать появлению эпилепсии. Примерно 32% всех случаев заболевания эпилепсией у пожилых людей связано с цереброваскулярными заболеваниями, при которых нарушается кровоснабжение мозга. Менингит, СПИД, вирусный энцефалит и другие инфекционные заболевания, а также такое состояние, как гидроцефалия, при котором имеет место нарушение циркуляции цереброспинальной жидкости в мозге, могут стать причиной эпилепсии.

Эпилепсия также может быть связана с разными расстройствами развития и метаболизма, включая церебральный паралич, нейрофиброматоз, нарушения метаболизма пирувата, туберозный склероз, синдром Ландау-Клеффнера и аутизм. Обычно, эпилепсия является одни из симптомов указанных заболеваний.

Травмы головы

В некоторых случаях травмы головы могут привести к появлению эпилепсии. Фактически, примерно 5% всех случаев эпилепсии являются следствием травмы головы. Тяжелая травма головы ведет к появлению эпилепсии примерно у 15% взрослых и у 30% детей. Травмы с проникновением в вещество мозга, например, пулевые ранения, приводят к эпилепсии в 25-50%. Посттравматические судороги могут появиться через 20 лет после травмы головы.

Родовые травмы и нарушения развития

Развитие головного мозга весьма чувствительно к разным поражающим факторам. Инфекция матери, плохое питание, гипоксия — одни из факторов, которые влияют на развитие головного мозга ребенка. Эти состояния могут привести к церебральному параличу, который часто сопровождается эпилепсией. Примерно 20% судорог у детей являются следствием церебрального паралича или других неврологических нарушений. Аномалия генов, отвечающих за развитие мозга, также может способствовать эпилепсии.

Отравления

Судороги могут быть в результате отравления свинцом, угарным газом и другими токсическими веществами. Также они могут быть вследствие употребления наркотиков и передозировки антидепрессантов.

Судороги могут быть спровоцированы недостатком сна, приемом алкоголя, стрессом и гормональными изменениями во время менструального цикла. Эти факторы не приводят к эпилепсии, но могут вызвать первые приступы судорог. Недостаток сна — один из важных триггеров судорог при эпилепсии. У некоторых пациентов вспышки света также могут привести к приступу судорог. Также к триггерам судорог относятся курение, так как никотин влияет на рецепторы нейтротрансмиттеров в головном мозге.

Несмотря на то, что врожденные нарушения процесса метаболизма встречаются весьма редко, чтобы их возможно было рассматривать как причину развития эпилепсии, эпилептический приступ является частым признаком метаболических нарушений. Во время некоторых таких метаболических нарушений болезнь устраняется специальным лечением диетой и добавками.

Однако в большинстве случаев такое лечение не дает прогресса, и требуется назначать общепринятую классическую противоэпилептическую терапию, которая весьма часто становиться низкоэффективной. При этом не так часто типы эпилептических приступов являются особыми для тех или иных метаболических нарушений, и с помощью электроэнцефалографии обычно не фиксируются.

Для определения качественного диагноза, нужно иметь в виду другие симптоматические признаки и синдромы, а также не нужно исключать случаев, связанных с дополнительными методами .

Предлагается перечень наиболее значимых симптомов эпилептических приступов, обусловленных врожденными метаболическими нарушениями, нарушениями памяти, периодическими интоксикациями и весьма частыми нарушениями нейротрансмиттерных систем.

Так же не следует забывать о витамино-чувствительной эпилепсии и некоторые других метаболических нарушениях, возможно похожих по патогенезу, и важность их признаков для лечения и диагностики. И так классифицируем эпилепсию по метаболическим нарушениям: эпилепсия при врожденных нарушениях метаболизма, где приступы могут быть причиной недостатка энергозатрат, выраженными интоксикациями, периодическими нарушениями памяти, повреждениями нейротрансмиттерных систем со случаями отсутствия торможения или возбуждения, которые могут быть связаны с мальформациями сосудов мозга.

Сюда же относятся приступы связанные с энергетическим дефицитом, которые в свою очередь обусловлены гипоклемией, дефицитом в дыхательной цепочке, а так же дефицитом креатина и митохондриальными нарушениями. В свою очередь эпилептические приступы, связанные с токсическими нарушениями, обусловлены аминокислопатией, органическими ацидуриями, дефектами цикла мочевины.

В качестве примера рассмотрим нарушение метаболизма креатина, которое состоит из трех различных причин. Среди которых нарушение транспорта креатина в головной мозг вызванное нарушением сцепленного транспортера креатина, следующее — это нарушение синтеза креатина вследствие дефекта гуанидинацетат метилтрансфераза и заключительная причина это аргининглицин-амидинтрансфераза.

Однако только дефицит гуанидинацетат метилтрансфераза постоянно ассоциируется с эпилепсией, которая резистентная к общепринятой терапии.

Превентивное назначение добавок с креатином весьма часто приводит к улучшению состояния пациента. Но все же у некоторых пациентов понижение токсических составляющих гуанидинацетата путем ограничения количества употребления аргинина с добавками, которые содержат орнитин, позволило достичь возможности контролировать эпилептические приступы.

К этому следует добавить , которое имеет возможность практически полностью предотвратить появление неврологических симптомов. Современная медицина выделяет множество типов эпилептических приступов, которые в свою очередь также разнообразны.

Приступы есть симптомом для большого количества метаболических нарушений, встречающихся в эпилепсии. Весьма часто эпилептические приступы возникают только тогда, пока не назначена адекватная терапия, или же являются последствиями острого декомпенсированного нарушения метаболизма, к которым можно отнести, например, гипогликемия или гипераммониемия.

А в некоторых случаях эпилептический приступ является общим проявлением заболевания и могут вести к медикаментозно-резистентной эпилепсии, такой как например, синдром дефицита креатинина и дефицита гуанидинацетат метилтрансферазы.

В других случаях эпилепсию, вызванную метаболическими нарушениями предупреждают ранним назначением индивидуально подобранного «метаболического» лечения, которое используют после скринингового обследования пациентов, страдающих фенилкетонурией или дефицитом биотинидазы.

При таких расстройствах, как глютеновая ацидурия первого типа, «метаболическая» терапия назначается совместно со стандартными противоэпилептическими препаратами; но не следует забывать, что при многих метаболических нарушениях единственным средством для локализации эпилептических приступов будет монотерапия противоэпилептическими препаратами.