Biosynthese gesättigter Fettsäuren. Biosynthese höherer Fettsäuren Bei der Synthese von Fettsäuren kommt es auf die richtige Reaktionsfolge an

Bisher wurde angenommen, dass die Spaltungsprozesse die Umkehrung von Syntheseprozessen sind, wozu auch die Synthese von Fettsäuren als Umkehrungsprozess zu ihrer Oxidation angesehen wurde.

Es wurde nun festgestellt, dass das mitochondriale System der Fettsäurebiosynthese, das einen leicht modifizierten Ablauf der β-Oxidationsreaktion beinhaltet, nur bereits im Körper vorhandene mittelkettige Fettsäuren verlängert, während die vollständige Biosynthese der Palmitinsäure aus Acetyl- CoA geht aktiv vor. außerhalb der Mitochondrien auf ganz andere Weise.

Betrachten wir einige wichtige Merkmale des Fettsäurebiosyntheseweges.

1. Die Synthese erfolgt im Zytosol, im Gegensatz zum Zerfall in der mitochondrialen Matrix.

2. Zwischenprodukte der Fettsäuresynthese sind kovalent an die Sulfhydrylgruppen des Acyltransferproteins (ACP) gebunden, während Zwischenprodukte der Fettsäurespaltung an Coenzym A gebunden sind.

3. Viele der Fettsäuresynthese-Enzyme in höheren Organismen sind in einem Multi-Enzym-Komplex namens Fettsäuresynthetase organisiert. Im Gegensatz dazu scheinen Enzyme, die den Abbau von Fettsäuren katalysieren, nicht zu assoziieren.

4. Die wachsende Fettsäurekette wird durch sukzessive Zugabe von Zwei-Kohlenstoff-Komponenten, die von Acetyl-CoA stammen, verlängert. Malonyl-APB dient als aktivierter Donor von Zwei-Kohlenstoff-Komponenten im Elongationsstadium. Die Dehnungsreaktion wird durch die Freisetzung von CO 2 ausgelöst.

5. Die Rolle des Reduktionsmittels bei der Synthese von Fettsäuren übernimmt NADPH.

6. An den Reaktionen ist auch Mn 2+ beteiligt.

7. Die Verlängerung unter der Wirkung des Fettsäure-Synthetase-Komplexes endet im Stadium der Palmitatbildung (C 16). Die weitere Elongation und die Einführung von Doppelbindungen erfolgen durch andere Enzymsysteme.

Bildung von Malonyl-Coenzym A

Die Synthese von Fettsäuren beginnt mit der Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA. Diese irreversible Reaktion ist ein entscheidender Schritt bei der Synthese von Fettsäuren.

Die Synthese von Malonyl-CoA wird durch katalysiert Acetyl-CoA-Carboxylase und erfolgt auf Kosten von ATR energy. Die CO 2 -Quelle für die Carboxylierung von Acetyl-CoA ist Bicarbonat.

Reis. Synthese von Malonyl-CoA

Acetyl-CoA-Carboxylase enthält als prosthetische Gruppe Biotin.

Reis. Biotin

Das Enzym besteht aus einer variablen Anzahl identischer Untereinheiten, die jeweils Biotin enthalten, Biotin-Carboxylase, Carboxybiotin-Transferprotein, Transcarboxylase, sowie das regulatorische allosterische Zentrum, d.h. repräsentiert Polyenzym-Komplex. Die Carboxylgruppe von Biotin ist kovalent an die ε-Aminogruppe des Lysinrests des Carboxybiotin-tragenden Proteins gebunden. Die Carboxylierung der Biotin-Komponente im gebildeten Komplex wird durch die zweite Untereinheit, Biotin-Carboxylase, katalysiert. Die dritte Komponente des Systems, die Transcarboxylase, katalysiert die Übertragung von aktiviertem CO2 von Carboxybiotin auf Acetyl-CoA.

Biotin-Enzym + ATP + HCO 3 – ↔ CO 2 ~ Biotin-Enzym + ADP + P i,

CO 2 ~ Biotin-Enzym + Acetyl-CoA ↔ Molonyl-CoA + Biotin-Enzym.

Die Länge und Flexibilität der Bindung zwischen Biotin und seinem Trägerprotein machen es möglich, die aktivierte Carboxylgruppe von einer aktiven Stelle des Enzymkomplexes zu einer anderen zu bewegen.

In Eukaryoten liegt Acetyl-CoA-Carboxylase als enzymatisch inaktives Protomer (450 kDa) oder als aktives fadenförmiges Polymer vor. Ihre gegenseitige Umwandlung wird allosterisch reguliert. Der wichtigste allosterische Aktivator ist Zitrat, wodurch das Gleichgewicht in Richtung der aktiven Faserform des Enzyms verschoben wird. Die optimale Orientierung von Biotin in Bezug auf Substrate wird in faseriger Form erreicht. Im Gegensatz zu Citrat verschiebt Palmitoyl-CoA das Gleichgewicht in Richtung der inaktiven Protomerform. Somit hemmt Palmitoyl-CoA, das Endprodukt, den ersten entscheidenden Schritt in der Fettsäurebiosynthese. Die Regulation der Acetyl-CoA-Carboxylase in Bakterien unterscheidet sich stark von der in Eukaryoten, da bei ihnen Fettsäuren in erster Linie Vorläufer von Phospholipiden und kein Reservebrennstoff sind. Citrat hat hier keine Wirkung auf die bakterielle Acetyl-CoA-Carboxylase. Die Aktivität der Transcarboxylase-Komponente des Systems wird durch Guaninnukleotide reguliert, die die Synthese von Fettsäuren mit dem Wachstum und der Teilung von Bakterien koordinieren.

Der Baustein für die Synthese von Fettsäuren im Cytosol der Zelle ist Acetyl-CoA, das auf zwei Arten gebildet wird: Entweder als Ergebnis der oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat. (siehe Abb. 11, Stadium III) oder als Folge einer b-Oxidation von Fettsäuren (siehe Abb. 8).

Abbildung 11 - Schema der Umwandlung von Kohlenhydraten in Lipide

Erinnern Sie sich, dass die Umwandlung von während der Glykolyse gebildetem Pyruvat in Acetyl-CoA und seine Bildung während der b-Oxidation von Fettsäuren in Mitochondrien stattfindet. Die Synthese von Fettsäuren findet im Zytoplasma statt. Die innere Membran der Mitochondrien ist für Acetyl-CoA undurchlässig. Sein Eintritt in das Zytoplasma erfolgt nach Art der erleichterten Diffusion in Form von Citrat oder Acetylcarnitin, die im Zytoplasma in Acetyl-CoA, Oxalacetat oder Carnitin umgewandelt werden. Der Hauptweg für den Transfer von Acetyl-coA von den Mitochondrien zum Cytosol ist jedoch Citrat (siehe Fig. 12).

Anfänglich interagiert intramitochondriales Acetyl-CoA mit Oxalacetat, was zur Bildung von Citrat führt. Die Reaktion wird durch das Enzym Citratsynthase katalysiert. Das entstehende Citrat wird mit einem speziellen Tricarboxylat-Transportsystem über die Mitochondrienmembran in das Cytosol transportiert.

Im Cytosol reagiert Citrat mit HS-CoA und ATP, zerfällt wieder in Acetyl-CoA und Oxalacetat. Diese Reaktion wird durch ATP-Citrat-Lyase katalysiert. Bereits im Zytosol gelangt Oxalacetat unter Beteiligung des zytosolischen Dicarboxylat-Transportsystems zurück in die mitochondriale Matrix, wo es zu Oxalacetat oxidiert wird und damit den sogenannten Shuttle-Zyklus schließt:

Abbildung 12 – Schema des Transfers von Acetyl-CoA von den Mitochondrien zum Cytosol

Die Biosynthese gesättigter Fettsäuren erfolgt in entgegengesetzter Richtung zu ihrer b-Oxidation, das Wachstum von Kohlenwasserstoffketten von Fettsäuren erfolgt durch die sequentielle Addition eines Zwei-Kohlenstoff-Fragments (C 2) - Acetyl-CoA an ihre Enden (siehe Abb. 11, Stadium IV.).

Die erste Reaktion der Fettsäurebiosynthese ist die Carboxylierung von Acetyl-CoA, die CO 2 , ATP, Mn-Ionen erfordert. Diese Reaktion wird durch das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase katalysiert. Das Enzym enthält Biotin (Vitamin H) als prosthetische Gruppe. Die Reaktion verläuft in zwei Stufen: 1 - Carboxylierung von Biotin unter Beteiligung von ATP und II - Übertragung der Carboxylgruppe auf Acetyl-CoA, was zur Bildung von Malonyl-CoA führt:

Malonyl-CoA ist das erste spezifische Produkt der Fettsäurebiosynthese. In Gegenwart eines geeigneten Enzymsystems wird Malonyl-CoA schnell in Fettsäuren umgewandelt.

Es sollte beachtet werden, dass die Geschwindigkeit der Fettsäurebiosynthese durch den Zuckergehalt in der Zelle bestimmt wird. Eine Erhöhung der Glukosekonzentration im Fettgewebe von Menschen, Tieren und eine Erhöhung der Glykolyserate stimuliert die Synthese von Fettsäuren. Dies weist darauf hin, dass Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel eng miteinander verflochten sind. Eine wichtige Rolle spielt dabei die durch Acetyl-CoA-Carboxylase katalysierte Reaktion der Carboxylierung von Acetyl-CoA mit seiner Umwandlung in Malonyl-CoA. Die Aktivität des letzteren hängt von zwei Faktoren ab: dem Vorhandensein von Fettsäuren mit hohem Molekulargewicht und Citrat im Zytoplasma.

Die Akkumulation von Fettsäuren wirkt hemmend auf deren Biosynthese; hemmen die Aktivität der Carboxylase.

Eine besondere Rolle spielt Citrat, das ein Aktivator der Acetyl-CoA-Carboxylase ist. Gleichzeitig spielt Citrat die Rolle eines Bindegliedes zwischen Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Im Zytoplasma hat Citrat eine doppelte Wirkung bei der Stimulierung der Fettsäuresynthese: erstens als Acetyl-CoA-Carboxylase-Aktivator und zweitens als Quelle für Acetylgruppen.

Ein sehr wichtiges Merkmal der Fettsäuresynthese ist, dass alle Synthesezwischenprodukte kovalent an das Acyl-Carrier-Protein (HS-ACP) gebunden sind.

HS-ACP ist ein Protein mit niedrigem Molekulargewicht, das thermostabil ist, eine aktive HS-Gruppe enthält und Pantothensäure (Vitamin B3) in seiner prosthetischen Gruppe hat. Die Funktion von HS-ACP ähnelt der Funktion von Enzym A (HS-CoA) bei der b-Oxidation von Fettsäuren.

Während des Aufbaus der Fettsäurekette bilden Zwischenprodukte Esterbindungen mit ABP (siehe Abb. 14):

Der Fettsäurekettenverlängerungszyklus umfasst vier Reaktionen: 1) Kondensation von Acetyl-APB (C 2) mit Malonyl-APB (C 3); 2) Wiederherstellung; 3) Dehydratisierung und 4) zweite Gewinnung von Fettsäuren. Auf Abb. 13 zeigt ein Schema zur Synthese von Fettsäuren. Ein Zyklus der Fettsäurekettenverlängerung umfasst vier aufeinanderfolgende Reaktionen.

Abbildung 13 - Schema zur Synthese von Fettsäuren

In der ersten Reaktion (1) - der Kondensationsreaktion - reagieren Acetyl- und Malonylgruppen miteinander zu Acetoacetyl-ABP unter gleichzeitiger Freisetzung von CO 2 (C 1). Diese Reaktion wird durch das kondensierende Enzym b-Ketoacyl-ABP-Synthetase katalysiert. Das von Malonyl-APB abgespaltene CO 2 ist dasselbe CO 2 , das an der Acetyl-APB-Carboxylierungsreaktion beteiligt war. Somit tritt als Ergebnis der Kondensationsreaktion die Bildung einer Verbindung mit vier Kohlenstoffatomen (C 4 ) aus Komponenten mit zwei (C 2 ) und drei Kohlenstoffatomen (C 3 ) auf.

In der zweiten Reaktion (2), einer durch b-Ketoacyl-ACP-Reduktase katalysierten Reduktionsreaktion, wird Acetoacetyl-ACP in b-Hydroxybutyryl-ACB umgewandelt. Das Reduktionsmittel ist NADPH + H + .

In der dritten Reaktion (3) des Dehydratisierungszyklus wird aus b-Hydroxybutyryl-APB ein Wassermolekül abgespalten, um Crotonyl-APB zu bilden. Die Reaktion wird durch b-Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase katalysiert.

Die vierte (letzte) Reaktion (4) des Zyklus ist die Reduktion von Crotonil-APB zu Butyryl-APB. Die Reaktion läuft unter der Wirkung von Enoyl-ACP-Reduktase ab. Die Rolle des Reduktionsmittels übernimmt dabei das zweite Molekül NADPH + H + .

Dann wiederholt sich der Reaktionszyklus. Nehmen wir an, dass Palmitinsäure (C 16) synthetisiert wird. In diesem Fall wird die Bildung von Butyryl-ACB erst durch den ersten von 7 Zyklen abgeschlossen, in denen jeweils die Anlagerung des Molonyl-ACB-Moleküls (C 3 ) beginnt - Reaktion (5) an das Carboxylende der wachsende Fettsäurekette. Dabei wird die Carboxylgruppe in Form von CO 2 (C 1 ) abgespalten. Dieser Vorgang lässt sich wie folgt darstellen:

C 3 + C 2 ® C 4 + C 1 - 1 Zyklus

C 4 + C 3 ® C 6 + C 1 - 2 Zyklus

C 6 + C 3 ® C 8 + C 1 -3 Zyklus

C 8 + C 3 ® C 10 + C 1 - 4 Zyklus

C 10 + C 3 ® C 12 + C 1 - 5 Zyklus

C 12 + C 3 ® C 14 + C 1 - 6 Zyklus

C 14 + C 3 ® C 16 + C 1 - 7 Zyklus

Es können nicht nur höher gesättigte Fettsäuren synthetisiert werden, sondern auch ungesättigte. Einfach ungesättigte Fettsäuren werden aus gesättigten als Ergebnis einer durch Acyl-CoA-Oxygenase katalysierten Oxidation (Entsättigung) gebildet. Im Gegensatz zu pflanzlichen Geweben haben tierische Gewebe eine sehr begrenzte Fähigkeit, gesättigte Fettsäuren in ungesättigte umzuwandeln. Es wurde festgestellt, dass die beiden häufigsten einfach ungesättigten Fettsäuren, Palmitoolsäure und Ölsäure, aus Palmitin- und Stearinsäure synthetisiert werden. Im Körper von Säugetieren, einschließlich des Menschen, können beispielsweise Linolsäure (C 18:2) und Linolensäure (C 18:3) nicht aus Stearinsäure (C 18:0) gebildet werden. Diese Säuren werden als essentielle Fettsäuren klassifiziert. Zu den essentiellen Fettsäuren gehört auch Arachinsäure (C 20:4).

Neben der Desaturierung von Fettsäuren (Bildung von Doppelbindungen) kommt es auch zu deren Verlängerung (Elongation). Darüber hinaus können diese beiden Prozesse kombiniert und wiederholt werden. Die Verlängerung der Fettsäurekette erfolgt durch sequentielle Addition von Zwei-Kohlenstoff-Fragmenten an das entsprechende Acyl-CoA unter Beteiligung von Malonyl-CoA und NADPH + H + .

Abbildung 14 zeigt die Umwandlungswege von Palmitinsäure in den Desaturierungs- und Elongationsreaktionen.

Abbildung 14 - Schema der Umwandlung von gesättigten Fettsäuren

in ungesättigt

Die Synthese jeder Fettsäure wird durch die Spaltung von HS-ACP von Acyl-ACB unter dem Einfluss des Deacylase-Enzyms vervollständigt. Zum Beispiel:

Das resultierende Acyl-CoA ist die aktive Form der Fettsäure.

Die Synthese von Fettsäuren findet im Zytoplasma der Zelle statt. In Mitochondrien erfolgt hauptsächlich die Verlängerung bestehender Fettsäureketten. Es wurde festgestellt, dass Palmitinsäure (16 Kohlenstoffatome) im Zytoplasma von Leberzellen und in den Mitochondrien dieser Zellen aus bereits im Zytoplasma der Zelle synthetisierter Palmitinsäure oder aus Fettsäuren exogenen Ursprungs, d.h. Aus dem Darm werden Fettsäuren mit 18, 20 und 22 Kohlenstoffatomen gebildet. Die erste Reaktion der Fettsäurebiosynthese ist die Carboxylierung von Acetyl-CoA, die Bicarbonat-, ATP- und Manganionen erfordert. Diese Reaktion wird durch das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase katalysiert. Das Enzym enthält Biotin als prosthetische Gruppe. Die Reaktion verläuft in zwei Stufen: I - Carboxylierung von Biotin unter Beteiligung von ATP und II - Übertragung der Carboxylgruppe auf Acetyl-CoA, was zur Bildung von Malonyl-CoA führt. Malonyl-CoA ist das erste spezifische Produkt der Fettsäurebiosynthese. In Gegenwart eines geeigneten Enzymsystems wird Malonyl-CoA schnell in Fettsäuren umgewandelt. Die Abfolge der Reaktionen, die während der Synthese von Fettsäuren ablaufen:

Dann wiederholt sich der Reaktionszyklus. Im Vergleich zur β-Oxidation weist die Fettsäurebiosynthese eine Reihe charakteristischer Merkmale auf: Die Fettsäuresynthese findet hauptsächlich im Cytosol der Zelle statt, und die Oxidation findet in Mitochondrien statt; Teilnahme am Prozess der Biosynthese von Fettsäuren Malonyl-CoA, das durch Bindung von CO2 (in Gegenwart von Biotin-Enzym und ATP) mit Acetyl-CoA gebildet wird; an allen Stufen der Synthese von Fettsäuren ist ein Acyl-tragendes Protein (HS-ACP) beteiligt; während der Biosynthese wird das D (–)-Isomer der 3-Hydroxysäure gebildet und nicht das L (+)-Isomer, wie es bei der β-Oxidation von Fettsäuren der Fall ist; notwendig für die Synthese von Fettsäuren Coenzym NADPH.

50. Cholesterin-Cholesterin - eine organische Verbindung, ein natürlicher Fettalkohol (lipophiler Alkohol), der in den Zellmembranen aller tierischen Organismen enthalten ist, mit Ausnahme von kernfreien (Prokaryoten). Unlöslich in Wasser, löslich in Fetten und organischen Lösungsmitteln. biologische Rolle. Cholesterin spielt in der Zusammensetzung der Zellplasmamembran die Rolle eines Doppelschicht-Modifikators, der ihr eine gewisse Starrheit verleiht, indem es die "Packungsdichte" von Phospholipidmolekülen erhöht. Somit ist Cholesterin ein Fluiditätsstabilisator der Plasmamembran. Cholesterin öffnet die Biosynthesekette von Steroid-Sexualhormonen und Kortikosteroiden, dient als Grundlage für die Bildung von Gallensäuren und Vitaminen der Gruppe D, ist an der Regulierung der Zellpermeabilität beteiligt und schützt rote Blutkörperchen vor der Wirkung hämolytischer Gifte. Cholesterin-Austausch. Freies Cholesterin wird in der Leber und in Organen, die Steroidhormone synthetisieren (Nebennieren, Hoden, Eierstöcke, Plazenta), oxidiert. Dies ist der einzige Prozess zur irreversiblen Entfernung von Cholesterin aus Membranen und Lipoproteinkomplexen. Jeden Tag werden 2-4% des Cholesterins für die Synthese von Steroidhormonen verbraucht. In Hepatozyten werden 60-80% des Cholesterins zu Gallensäuren oxidiert, die als Teil der Galle in das Lumen des Dünndarms ausgeschieden werden und an der Verdauung (Emulgierung von Fetten) teilnehmen. Zusammen mit Gallensäuren wird eine kleine Menge freies Cholesterin in den Dünndarm abgegeben, das teilweise mit Kot entfernt wird, und der Rest wird aufgelöst und zusammen mit Gallensäuren und Phospholipiden von den Wänden des Dünndarms absorbiert. Gallensäuren sorgen für die Zersetzung von Fetten in ihre Bestandteile (Emulgierung von Fetten). Nach Ausführung dieser Funktion werden 70-80 % der verbleibenden Gallensäuren im letzten Abschnitt des Dünndarms (Ileum) absorbiert und gelangen durch das Pfortadersystem in die Leber. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass Gallensäuren eine weitere Funktion haben: Sie sind das wichtigste Stimulans, um die normale Funktion (Motilität) des Darms aufrechtzuerhalten. Nicht vollständig gebildete (naszierende) Lipoproteine ​​hoher Dichte beginnen mit der Synthese in der Leber. Schließlich wird HDL im Blut aus speziellen Proteinen (Apoproteinen) von Chylomikronen, VLDL und Cholesterin gebildet, die aus Geweben stammen, einschließlich aus der Arterienwand. Einfacher lässt sich der Cholesterinkreislauf wie folgt erklären: Lipoproteincholesterin transportiert Fett von der Leber zu verschiedenen Körperteilen, wobei es die Blutgefäße als Transportsystem nutzt. Nach der Abgabe von Fett kehrt Cholesterin in die Leber zurück und wiederholt seine Arbeit erneut. primäre Gallensäuren. (Cholic und Chenodesoxycholic) werden in Leberhepatozyten aus Cholesterin synthetisiert. Sekundär: Desoxycholsäure (ursprünglich im Dickdarm synthetisiert). Gallensäuren werden in den Mitochondrien der Hepatozyten und außerhalb davon aus Cholesterin unter Beteiligung von ATP gebildet. Die Hydroxylierung während der Säurebildung erfolgt im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten. Die primäre Synthese von Gallensäuren wird durch im Blut vorhandene Gallensäuren gehemmt (verlangsamt). Wenn jedoch die Aufnahme von Gallensäuren in das Blut beispielsweise aufgrund einer schweren Darmschädigung unzureichend ist, kann die Leber, die nicht mehr als 5 g Gallensäuren pro Tag produzieren kann, die Menge nicht wieder auffüllen Gallensäuren, die der Körper benötigt. Gallensäuren sind die Hauptteilnehmer des enterohepatischen Kreislaufs beim Menschen. Sekundäre Gallensäuren (desoxycholisch, lithocholisch, ursodeoxycholisch, allocholisch und andere) werden im Dickdarm unter dem Einfluss der Darmflora aus primären Gallensäuren gebildet. Ihre Zahl ist gering. Desoxycholsäure wird ins Blut aufgenommen und von der Leber in die Galle ausgeschieden. Lithocholsäure wird wesentlich schlechter resorbiert als Desoxycholsäure.

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  Im Vergleich zur β-Oxidation Biosynthese fettig Säuren hat eine Reihe von charakteristischen Merkmalen: Synthese fettig Säuren wird hauptsächlich im Zytosol der Zelle durchgeführt, und die Oxidation ...


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  Biosynthese Triglyceride (Triacylglycerine). Biosynthese fettig Säuren Fett kann sowohl aus den Abbauprodukten von Fett als auch aus Kohlenhydraten synthetisiert werden.


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  BIOSYNTHESE TRIGLYCERIDE. Die Synthese von Triglyceriden erfolgt aus Glycerin und fettig Säuren(hauptsächlich Stearin, pa.


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  Biosynthese fettig Säuren. Synthese fettig Säuren


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  Biosynthese fettig Säuren. Synthese fettig Säuren findet im Zytoplasma der Zelle statt. In Mitochondrien kommt Udli hauptsächlich vor.

Da die Fähigkeit von Tieren und Menschen, Polysaccharide zu speichern, ziemlich begrenzt ist, kann Glukose, die in Mengen gewonnen wird, die den unmittelbaren Energiebedarf und die "Speicherkapazität" des Körpers übersteigen, ein "Baustoff" für die Synthese von Fettsäuren und Glycerin sein. Fettsäuren wiederum werden unter Beteiligung von Glycerin in Triglyceride umgewandelt, die im Fettgewebe abgelagert werden.

Ein wichtiger Prozess ist auch die Biosynthese von Cholesterin und anderen Sterolen. Der Cholesterin-Syntheseweg ist zwar quantitativ nicht so bedeutend, aber aufgrund der Tatsache, dass im Körper aus Cholesterin zahlreiche biologisch aktive Steroide gebildet werden, von großer Bedeutung.

Synthese von höheren Fettsäuren im Körper

Der Mechanismus der Fettsäurebiosynthese bei Tieren und Menschen sowie die diesen Prozess katalysierenden enzymatischen Systeme sind derzeit ausreichend untersucht. Die Synthese von Fettsäuren in Geweben erfolgt im Zytoplasma der Zelle. In Mitochondrien ist es vor allem die Verlängerung bestehender Fettsäureketten 1 .

1 In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass isolierte Mitochondrien eine vernachlässigbare Fähigkeit haben, markierte Essigsäure in langkettige Fettsäuren einzubauen. Beispielsweise wurde festgestellt, dass Palmitinsäure hauptsächlich im Zytoplasma von Leberzellen und in den Mitochondrien von Leberzellen auf der Basis von bereits im Zellzytoplasma synthetisierter Palmitinsäure oder auf der Basis von Fettsäuren exogenen Ursprungs synthetisiert wird d. h. aus dem Darm aufgenommen, werden Fettsäuren mit 18, 20 und 22 Kohlenstoffatomen gebildet. Gleichzeitig sind die Reaktionen der Fettsäuresynthese in den Mitochondrien im Wesentlichen Rückreaktionen der Fettsäureoxidation.

Die extramitochondriale Synthese (basisch, hauptsächlich) von Fettsäuren unterscheidet sich in ihrem Mechanismus stark von dem Prozess ihrer Oxidation. Der Baustein für die Synthese von Fettsäuren im Zytoplasma der Zelle ist Acetyl-CoA, das hauptsächlich aus mitochondrialem Acetyl-CoA stammt. Es wurde auch festgestellt, dass das Vorhandensein von Kohlendioxid oder einem Bicarbonat-Ion im Zytoplasma wichtig für die Synthese von Fettsäuren ist. Außerdem wurde festgestellt, dass Citrat die Synthese von Fettsäuren im Zytoplasma der Zelle stimuliert. Es ist bekannt, dass Acetyl-CoA, das während der oxidativen Decarboxylierung in Mitochondrien gebildet wird, nicht in das Zytoplasma der Zelle diffundieren kann, da die Mitochondrienmembran für dieses Substrat undurchlässig ist. Es wurde gezeigt, dass mitochondriales Acetyl-CoA mit Oxalacetat interagiert, was zur Bildung von Citrat führt, das ungehindert in das Zytoplasma der Zelle eindringt, wo es zu Acetyl-CoA und Oxalacetat gespalten wird:

Daher fungiert Citrat in diesem Fall als Träger des Acetylradikals.

Es gibt einen anderen Weg, um intramitochondriales Acetyl-CoA in das Zytoplasma der Zelle zu transferieren. Dies ist der Weg, an dem Carnitin beteiligt ist. Es wurde oben erwähnt, dass Carnitin bei der Oxidation von Fettsäuren die Rolle eines Trägers von Acylgruppen vom Zytoplasma zu den Mitochondrien spielt. Offenbar kann es diese Rolle auch im umgekehrten Prozess spielen, also bei der Übertragung von Acylradikalen, einschließlich des Acetylradikals, von den Mitochondrien in das Zytoplasma der Zelle. Wenn es jedoch um die Fettsäuresynthese geht, ist dieser Acetyl-CoA-Weg nicht der Hauptweg.

Der wichtigste Schritt zum Verständnis des Prozesses der Fettsäuresynthese war die Entdeckung des Enzyms Acetyl-CoA-Carboxylase. Dieses komplexe biotinhaltige Enzym katalysiert die ATP-abhängige Synthese von Malonyl-CoA (HOOC-CH 2 -CO-S-CoA) aus Acetyl-CoA und CO 2 .

Diese Reaktion verläuft in zwei Schritten:

Es wurde festgestellt, dass Citrat als Aktivator der Acetyl-CoA-Carboxylase-Reaktion wirkt.

Malonyl-CoA ist das erste spezifische Produkt der Fettsäurebiosynthese. In Gegenwart eines geeigneten enzymatischen Systems wird Malonyl-CoA (das wiederum aus Acetyl-CoA gebildet wird) schnell in Fettsäuren umgewandelt.

Das Enzymsystem, das höhere Fettsäuren synthetisiert, besteht aus mehreren Enzymen, die auf bestimmte Weise miteinander verbunden sind.

Derzeit ist der Vorgang der Fettsäuresynthese in E. coli und einigen anderen Mikroorganismen im Detail untersucht worden. Der Multienzymkomplex, genannt Fettsäuresynthetase, in E. coli besteht aus sieben Enzymen, die mit dem sogenannten Acyl-Transfer-Protein (ACP) assoziiert sind. Dieses Protein ist relativ thermostabil, hat freies HS-rpynny und ist in fast allen Stadien an der Synthese höherer Fettsäuren beteiligt. Das relative Molekulargewicht von APB beträgt etwa 10.000 Dalton.

Das Folgende ist eine Abfolge von Reaktionen, die während der Synthese von Fettsäuren ablaufen:

Dann wiederholt sich der Reaktionszyklus. Nehmen wir an, dass Palmitinsäure (C 16) synthetisiert wird; in diesem Fall vervollständigt die Bildung von Butyryl-ACB nur den ersten von sieben Zyklen, von denen jeder mit der Addition eines Malonyl-ACB-Moleküls an das Carboxylende der wachsenden Fettsäurekette beginnt. Dabei werden das HS-APB-Molekül und die distale Carboxylgruppe von Malonyl-APB in Form von CO 2 abgespalten. Beispielsweise interagiert im ersten Zyklus gebildetes Butyryl-APB mit Malonyl-APB:

Die Fettsäuresynthese wird durch die Spaltung von HS-ACP von Acyl-ACB unter dem Einfluss des Deacylase-Enzyms vervollständigt, zum Beispiel:

Die Gesamtgleichung für die Synthese von Palmitinsäure kann wie folgt geschrieben werden:

Oder, da die Bildung eines Moleküls Malonyl-CoA aus Acetyl-CoA ein Molekül ATP und ein Molekül CO 2 verbraucht, kann die Gesamtgleichung wie folgt dargestellt werden:

Die Hauptschritte der Biosynthese von Fettsäuren lassen sich als Diagramm darstellen.

Im Vergleich zur β-Oxidation weist die Fettsäurebiosynthese eine Reihe charakteristischer Merkmale auf:

• die Synthese von Fettsäuren erfolgt hauptsächlich im Zytoplasma der Zelle und Oxidation - in den Mitochondrien;
• Teilnahme am Prozess der Biosynthese von Fettsäuren Malonyl-CoA, das durch Bindung von CO 2 (in Gegenwart von Biotin-Enzym und ATP) mit Acetyl-CoA gebildet wird;
• an allen Stufen der Synthese von Fettsäuren ist ein Acyl-tragendes Protein (HS-ACP) beteiligt;
• die Notwendigkeit für die Synthese von Fettsäuren Coenzym NADPH 2. Letzteres wird im Körper teilweise (50%) in den Reaktionen des Pentosezyklus (Hexosemonophosphat "Shunt") gebildet, teilweise - als Folge der Reduktion von NADP mit Malat (Apfelsäure + NADP-Brenztraubensäure + CO 2). + NADPH2);
• Die Wiederherstellung der Doppelbindung in der Enoyl-ACP-Reduktase-Reaktion erfolgt unter Beteiligung von NADPH 2 und dem Enzym, dessen prosthetische Gruppe Flavinmononukleotid (FMN) ist;
• bei der Synthese von Fettsäuren entstehen Hydroxyderivate, die in ihrer Konfiguration zur D-Reihe von Fettsäuren gehören, und bei der Oxidation von Fettsäuren entstehen Hydroxyderivate der L-Reihe.

Bildung von ungesättigten Fettsäuren

Säugetiergewebe enthalten ungesättigte Fettsäuren, die vier Familien zugeordnet werden können, die sich in der Länge der aliphatischen Kette zwischen der endständigen Methylgruppe und der nächsten Doppelbindung unterscheiden:

Es wurde festgestellt, dass die beiden häufigsten einfach gesättigten Fettsäuren – Palmitoolsäure und Ölsäure – aus Palmitin- und Stearinsäure synthetisiert werden. In das Molekül dieser Säuren wird in den Mikrosomen von Leber- und Fettgewebszellen unter Beteiligung von spezifischer Oxygenase und molekularem Sauerstoff eine Doppelbindung eingeführt. Bei dieser Reaktion dient ein Sauerstoffmolekül als Akzeptor für zwei Elektronenpaare, von denen ein Paar zum Substrat (Acyl-CoA) und das andere zu NADPH 2 gehört:

Gleichzeitig sind die Gewebe von Menschen und einer Reihe von Tieren nicht in der Lage, Linol- und Linolensäure zu synthetisieren, sondern müssen sie mit der Nahrung aufnehmen (die Synthese dieser Säuren wird von Pflanzen durchgeführt). In diesem Zusammenhang werden Linolsäure und Linolensäure, die zwei bzw. drei Doppelbindungen enthalten, als essentielle Fettsäuren bezeichnet.

Alle anderen in Säugetieren vorkommenden mehrfach ungesättigten Säuren werden aus vier Vorläufern (Palmitoleinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure) durch weitere Kettenverlängerung und/oder Einführung neuer Doppelbindungen gebildet. Dieser Prozess findet unter Beteiligung von mitochondrialen und mikrosomalen Enzymen statt. Beispielsweise erfolgt die Synthese von Arachidonsäure nach folgendem Schema:

Die biologische Rolle mehrfach ungesättigter Fettsäuren wurde im Zusammenhang mit der Entdeckung einer neuen Klasse physiologisch aktiver Verbindungen – Prostaglandine – weitgehend geklärt.

Biosynthese von Triglyceriden

Es besteht Grund zu der Annahme, dass die Geschwindigkeit der Fettsäurebiosynthese weitgehend durch die Bildungsgeschwindigkeit von Triglyceriden und Phospholipiden bestimmt wird, da freie Fettsäuren in geringen Mengen in Geweben und Blutplasma vorhanden sind und sich normalerweise nicht anreichern.

Die Synthese von Triglyceriden erfolgt aus Glycerin und Fettsäuren (hauptsächlich Stearin-, Palmitin- und Ölsäure). Der Weg der Biosynthese von Triglyceriden in Geweben verläuft über die Bildung von Glycerin-3-phosphat als Zwischenprodukt. In den Nieren, aber auch in der Darmwand, wo das Enzym Glycerolkinase stark aktiv ist, wird Glycerol durch ATP zu Glycerol-3-phosphat phosphoryliert:

In Fettgewebe und Muskel ist die Bildung von Glycerin-3-phosphat aufgrund der sehr geringen Aktivität der Glycerolkinase hauptsächlich mit Glykolyse oder Glykogenolyse verbunden 1 . 1 In Fällen, in denen der Glukosegehalt im Fettgewebe niedrig ist (z. B. während des Hungerns), wird nur eine geringe Menge Glycerol-3-Phosphat gebildet und freie Fettsäuren, die während der Lipolyse freigesetzt werden, können nicht für die Triglycerid-Resynthese verwendet werden, sodass Fettsäuren austreten Fettgewebe . Im Gegensatz dazu trägt die Aktivierung der Glykolyse im Fettgewebe zur Akkumulation von Triglyceriden darin sowie ihrer konstituierenden Fettsäuren bei. Es ist bekannt, dass beim glykolytischen Abbau von Glucose Dihydroxyacetonphosphat gebildet wird. Letzteres kann sich in Gegenwart von zytoplasmatischer NAD-abhängiger Glycerolphosphat-Dehydrogenase in Glycerol-3-Phosphat umwandeln:

In der Leber werden beide Wege zur Bildung von Glycerol-3-Phosphat beobachtet.

Das auf die eine oder andere Weise gebildete Glycerin-3-phosphat wird durch zwei Moleküle des CoA-Derivats der Fettsäure (d. h. "aktive" Formen der Fettsäure) 2 acyliert. 2 Bei manchen Mikroorganismen, wie E. coli, sind die Acylgruppen-Spender nicht die CoA-Derivate, sondern die ACP-Derivate der Fettsäure. Als Ergebnis wird Phosphatidsäure gebildet:

Beachten Sie, dass Phosphatidsäure, obwohl sie in äußerst geringen Mengen in Zellen vorhanden ist, ein sehr wichtiges Zwischenprodukt für die Biosynthese von Triglyceriden und Glycerophospholipiden ist (siehe Schema).

Werden Triglyceride synthetisiert, so wird Phosphatidsäure mit Hilfe einer spezifischen Phosphatase (Phosphatidat-Phosphatase) dephosphoryliert und 1,2-Diglycerid entsteht:

Die Biosynthese von Triglyceriden wird durch die Veresterung des resultierenden 1,2-Diglycerids mit dem dritten Acyl-CoA-Molekül abgeschlossen:

Biosynthese von Glycerophospholipiden

Die Synthese der wichtigsten Glycerophospholipide ist hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum der Zelle lokalisiert. Zunächst wird Phosphatidsäure durch eine reversible Reaktion mit Cytidintriphosphat (CTP) in Cytidindiphosphatdiglycerid (CDP-Diglycerid) umgewandelt:

Dann wird in nachfolgenden Reaktionen, die jeweils durch das entsprechende Enzym katalysiert werden, Cytidinmonophosphat aus dem CDP-Diglycerid-Molekül durch eine von zwei Verbindungen verdrängt – Serin oder Inositol, wodurch Phosphatidylserin oder Phosphatidylinositol oder 3-Phosphatidyl-Glycerol-1 gebildet wird. Phosphat. Als Beispiel geben wir die Bildung von Phosphatidylserin an:

Phosphatidylserin wiederum kann zu Phosphatidylethanolamin decarboxyliert werden:

Phosphatidylethanolamin ist die Vorstufe von Phosphatidylcholin. Durch die sequentielle Übertragung von drei Methylgruppen von drei Molekülen S-Adenosylmethionin (Donor von Methylgruppen) auf die Aminogruppe des Ethanolaminrestes entsteht Phosphatidylcholin:

Es gibt einen anderen Weg für die Synthese von Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylcholin in tierischen Zellen. Dieser Weg verwendet ebenfalls CTP als Träger, aber nicht Phosphatidsäure, sondern Phosphorylcholin oder Phosphorylethanolamin (Schema).

Biosynthese von Cholesterin

Bereits in den 1960er Jahren haben Bloch et al. in Experimenten mit Acetat, das an den Methyl- und Carboxylgruppen mit 14 C markiert war, zeigte sich, dass beide Kohlenstoffatome der Essigsäure in ungefähr gleichen Mengen im Lebercholesterin enthalten sind. Außerdem ist bewiesen, dass alle Kohlenstoffatome des Cholesterins aus Acetat stammen.

Später wurden dank der Arbeit von Linen, Redney, Polyak, Cornforth, A. N. Klimov und anderen Forschern die wichtigsten Details der enzymatischen Synthese von Cholesterin geklärt, die mehr als 35 enzymatische Reaktionen umfasst. Bei der Synthese von Cholesterin können drei Hauptstufen unterschieden werden: Die erste ist die Umwandlung von aktivem Acetat zu Mevalonsäure, die zweite die Bildung von Squalen aus Mevalonsäure und die dritte die Cyclisierung von Squalen zu Cholesterin.

Betrachten wir zunächst die Stufe der Umwandlung des aktiven Acetats in Mevalonsäure. Der erste Schritt bei der Synthese von Mevalonsäure aus Acetyl-CoA ist die Bildung von Acetoacetyl-CoA durch eine reversible Thiolase-Reaktion:

Die anschließende Kondensation von Acetoacetyl-CoA mit einem dritten Acetyl-CoA-Molekül unter Beteiligung von Hydroxymethylglutaryl-CoA-Synthase (HMG-CoA-Synthase) ergibt dann die Bildung von β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA:

Beachten Sie, dass wir diese ersten Schritte bei der Synthese von Mevalonsäure bereits berücksichtigt haben, als wir uns mit der Bildung von Ketonkörpern befasst haben. Ferner β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA, unter dem Einfluss von NADP-abhängiger Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), als Ergebnis der Reduktion einer der Carboxylgruppen und der Spaltung von HS-KoA, wird in Mevalonsäure umgewandelt:

Die HMG-CoA-Reduktase-Reaktion ist die erste praktisch irreversible Reaktion in der Cholesterin-Biosynthesekette und verläuft mit einem signifikanten Verlust an freier Energie (etwa 33,6 kJ). Es wurde festgestellt, dass diese Reaktion die Geschwindigkeit der Cholesterinbiosynthese begrenzt.

Neben dem klassischen Biosyntheseweg von Mevalonsäure gibt es einen zweiten Weg, bei dem nicht β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA, sondern β-Hydroxy-β-methylglutaryl-S-APB als Zwischensubstrat gebildet wird. Die Reaktionen dieses Weges sind offenbar identisch mit den Anfangsstadien der Fettsäurebiosynthese bis zur Bildung von Acetoacetyl-S-APB. Acetyl-CoA-Carboxylase, ein Enzym, das Acetyl-CoA in Malonyl-CoA umwandelt, ist auf diesem Weg an der Bildung von Mevalonsäure beteiligt. Das optimale Verhältnis von Malonyl-CoA und Acetyl-CoA für die Synthese von Mevalonsäure ist zwei Moleküle Acetyl-CoA pro Molekül Malonyl-CoA.

Die Beteiligung von Malonyl-CoA, dem Hauptsubstrat der Fettsäurebiosynthese, an der Bildung von Mevalonsäure und verschiedenen Polyisoprenoiden wurde für eine Reihe von biologischen Systemen gezeigt: Tauben- und Rattenleber, Milchdrüse von Kaninchen, zellfreie Hefeextrakte. Dieser Weg der Biosynthese von Mevalonsäure wird hauptsächlich im Zytoplasma von Leberzellen festgestellt. Eine wesentliche Rolle bei der Bildung von Mevalonat spielt dabei die Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase, die in der löslichen Fraktion der Rattenleber gefunden wurde und in einigen kinetischen und regulatorischen Eigenschaften nicht mit dem mikrosomalen Enzym identisch ist. Es ist bekannt, dass die mikrosomale Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase das Hauptglied in der Regulation des Mevalonsäure-Biosyntheseweges von Acetyl-CoA unter Beteiligung von Acetoacetyl-CoA-Thiolase und HMG-CoA-Synthase ist. Die Regulierung des zweiten Weges der Mevalonsäure-Biosynthese unter einer Reihe von Einflüssen (Hungern, Fütterung mit Cholesterin, Einführung eines Tensids - Triton WR-1339) unterscheidet sich von der Regulierung des ersten Weges, an dem mikrosomale Reduktase beteiligt ist. Diese Daten weisen auf die Existenz von zwei autonomen Systemen für die Biosynthese von Mevalonsäure hin. Die physiologische Rolle des zweiten Weges wurde noch nicht vollständig untersucht. Es wird angenommen, dass es nicht nur für die Synthese von Substanzen nichtsteroidaler Natur, wie der Seitenkette von Ubichinon und der einzigartigen Base N 6 (Δ 2 -Isopentyl)-Adenosin einiger tRNAs, sondern auch für die von gewisser Bedeutung ist Biosynthese von Steroiden (A. N. Klimov, E D. Polyakova).

Im zweiten Schritt der Cholesterinsynthese wird Mevalonsäure zu Squalen umgewandelt. Die Reaktionen der zweiten Stufe beginnen mit der Phosphorylierung von Mevalonsäure mit Hilfe von ATP. Als Ergebnis wird ein 5 "-Pyrophosphorsäureester und dann ein 5"-Pyrophosphorsäureester von Mevalonsäure gebildet:

5"-Pyrophosphomevalonsäure bildet durch anschließende Phosphorylierung der tertiären Hydroxylgruppe ein instabiles Zwischenprodukt - 3"-Phospho-5"-pyrophosphomevalonsäure, die decarboxyliert und unter Verlust von Phosphorsäure zu Isopentenylpyrophosphat wird. Letzteres isomerisiert zu Dimethylallylpyrophosphat:

Diese beiden isomeren Isopentenylpyrophosphate (Dimethylallylpyrophosphat und Isopentenylpyrophosphat) kondensieren dann unter Freisetzung von Pyrophosphat und bilden Geranylpyrophosphat. An Geranylpyrophosphat wird wiederum Isopentenylpyrophosphat addiert, wobei als Ergebnis dieser Reaktion Farnesylpyrophosphat erhalten wird.