Medicinska referenčna knjiga geotar. Protamin-cink-insulin za injiciranje (protamin-zink-insulinum pro injectionibus) Obstajajo tri možnosti za dolgodelujoči insulin.

Srednjedolgodelujoči insulini (nevtralni protamin Hagedorn [NPH], lente) in dolgodelujoči insulini (protamin cink insulin [PCI], insulin glargin, insulin detemir) se pogosto uporabljajo za zdravljenje sladkorne bolezni pri psih in mačkah doma; tabela 6. -6). NPH (Humulin N, Novolin N) je rekombinantni humani insulin, lente (Vetsulin, Kaninsulin) je prečiščen insulin prašičjega izvora, PCI (protamin cink) je rekombinantni humani insulin, insulina glargin (Lantus) in detemir (Levemir) pa sta insulinska analoga. . Pripravki NPH in PCI vsebujejo ribje beljakovine protamin in cink za upočasnitev absorpcije insulina in podaljšanje njegovega učinka (Davidson et al 1991). Hitrost absorpcije insulina iz Lente v podkožnem depoju je odvisna od vsebnosti cinka in velikosti kristalov cinka in insulina. Večji kot so kristali, počasnejša je absorpcija in daljše delovanje. Lente-insulin ne vsebuje tujih beljakovin (na primer protamina). Lente-insulin je mešanica treh delov kratkodelujočega amorfnega cinkovega insulina in sedmih delov dolgodelujočega kristalnega cinkovega insulina. Inzulin Lente velja za insulin s srednje dolgim ​​delovanjem, čeprav lahko plazemske koncentracije ostanejo povišane več kot 14 ur po subkutanem dajanju pri nekaterih psih (Graham et al, 1997). Proizvajalec prašičjega lente insulina trenutno priporoča, da vialo močno stresate, dokler ne dobite homogene mlečne suspenzije, preden jo povlečete v brizgo.

Insulin NCP, glargin in detemir so pripravki, ki vsebujejo 100 enot insulina (to je 100 enot na ml raztopine). Inzulin lente, pridobljen iz prašičev, in protamin-cink-insulin je odobrila ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) za zdravljenje sladkorne bolezni pri psih oziroma mačkah, prav tako pripravke insulina U40 (tj. ki vsebujejo 40 enot insulina na ml rešitev). ). Za dajanje insulinskih pripravkov je treba uporabiti ustrezne insulinske brizge (na primer insulinsko brizgo s 40 ali 100 enotami). Injekcijski peresniki so na voljo z insulinom NPH, insulinom prašičji lente, insulinom glargin in detemir.

Prašičji inzulin lente in rekombinantni humani inzulin NPH sta učinkovita pri zdravljenju sladkorne bolezni pri psih (Lorenzen, 1992; Monroe et al 2005). Pri obeh zdravilih so možne težave s predolgim ​​delovanjem, vendar niso zelo pogoste (Hess in Ward, 2000; Fleeman et al, 2009a). Težave s prekratkodelujočim insulinom kljub uporabi dvakrat na dan so pogostejše kot dolgodelujoče težave, zlasti z insulinom NPH (glejte Zapleti zdravljenja z insulinom; Palm et al, 2009). Zaradi tega se prašičji lente-insulin šteje za prvo zdravilo izbire za zdravljenje sladkorne bolezni pri psih doma. Nekaj ​​časa prašičji insulin lente ni bil na voljo v ZDA in veterinarji so morali uporabljati alternativna zdravila, najpogosteje NPH ali detemir. Na srečo je insulin Pork Tape zdaj spet na voljo v ZDA.

Rekombinantni humani insulin PCI se pogosto uporablja za zdravljenje sladkorne bolezni pri mačkah, vendar so objavljene izkušnje z njegovo uporabo pri psih omejene. V nedavni študiji je bila PCI dvakrat na dan učinkovita pri izboljšanju ali vzdrževanju nadzora glikemije pri večini psov s sladkorno boleznijo, vključenih v to študijo, pri čemer je bilo več kot 80 % lastnikov zadovoljnih z zdravljenjem (Della-Maggiore et al, 2012). Vendar so bile pogoste težave s predolgim ​​delovanjem PCI, z najnižjimi vrednostmi glukoze na začetku in koncu krivulje koncentracije, nedoslednostjo koncentracije pri posameznih psih in težavami pri doseganju idealne hiperglikemične kontrole v obdobju študije (60 dni) pri nekaterih psih ( Slike 6-5). Vnos insulinskih pripravkov z delovanjem več kot 12 ur vsakih 12 ur lahko povzroči hipoglikemijo in učinek Somogy. Dolgotrajne težave s PCI onemogočajo njegovo rutinsko uporabo pri psih z novo odkrito sladkorno boleznijo, vendar je morda primeren za živali, pri katerih so učinki NPH ali lente-insulina prekratki za dobro kontrolo sladkorne bolezni.

TABELA 6-6. SKUPNI INZULIN ZA ZDRAVLJENJE SLADKORNE BOLESTI PRI PSIH IN MAČKAH

Vir: Nelson RW, Couto CG: interna medicina za male živali izd. 5, St. Louis, 2014, Mosby Elsevier, str. 784.

DKA, diabetična ketoacidoza; v / m, intramuskularno; noter / noter, intravenozno; NPH, PCI, protamin-cink-insulin; PC, subkutano.

analogi insulina. Nedavno je bila tehnologija rekombinantne DNA uporabljena za proizvodnjo insulinskih analogov, ki se bolje ujemajo s komponentami eksogenega izločanja, bazalnega in izločenega med obroki. Analogi hitrodelujočega insulina vključujejo insulin lispro (Humalog), insulin aspart (Novolog) in insulin glulisin (Apidra). Relativno počasno absorpcijo običajnega insulina so pripisali tvorbi heksamera molekul insulina, ko cink dodamo običajni raztopini za redčenje insulina (Hirsch, 2005). Heksameri molekul insulina počasi disociirajo, preden se absorbirajo v kri. Z zamenjavo določenih aminokislin v molekuli insulina se lahko zmanjša nagnjenost k povezovanju, ne da bi to vplivalo na kinetiko interakcije insulina z receptorjem. Insulin lispro nastane z obračanjem naravnega aminokislinskega zaporedja verige B na mestih B28 (prolin) in B29 (lizin), insulin aspart nastane z zamenjavo prolina z asparaginsko kislino na mestu B28, insulin glulisin pa z zamenjavo asparagina z lizinom na položaju B3 in lizina z glutaminsko kislino na položaju B29 (Lindholm et al, 2002; Home, 2012; sl. 6-6). Zaradi teh sprememb se insulin lispro, insulin aspart in insulin glulisin v raztopini obnašajo kot monomeri in se hitro absorbirajo, s čimer se pospeši njihova farmakodinamika in zmanjša delovanje v primerjavi s kratkodelujočim konvencionalnim kristalnim insulinom (Howey et al 1994; Home et al , 1999; Lindholm et al, 1999). Insulin lispro in insulin aspart se trenutno jemljeta pred obroki in se pogosto uporabljata za uravnavanje glukoze v krvi pri diabetičnih ljudeh po obroku; običajno jih jemljemo trikrat na dan pred vsakim glavnim obrokom (zajtrk, kosilo in večerja). Vlogo teh insulinov pri zdravljenju psov s sladkorno boleznijo doma, če sploh, je treba še ugotoviti. Zaradi izredno kratkodelujočega delovanja insulina lispro in insulina aspart ju je treba za uravnavanje glikemije uporabljati v kombinaciji z dolgodelujočimi insulinskimi pripravki. Nedavna študija je pokazala podobno učinkovitost insulina lispro in običajnega kristalnega insulina za zdravljenje DKA pri psih (Sears et al 2012).

Insulin glargin (Lantus) in insulin detemir (Levemir) sta dolgodelujoča (bazalna) insulinska analoga, za katera je značilna počasna dolgotrajna absorpcija iz podkožja in namenjena zaviranju nastajanja glukoze v jetrih; običajno se dajejo enkrat na dan pred spanjem in se uporabljajo v medicini v kombinaciji s kratkodelujočimi insulinskimi analogi, ki se dajejo pred obroki. V molekuli insulina glargina je aminokislinski ostanek asparagina na položaju A21 verige A nadomeščen z glicinom, dva ostanka arginina pa sta dodana na C-konec verige insulina B; te modifikacije premaknejo izoelektrično točko s pH 5,4 na nevtralni pH (Pieber et al, 2000). Ta premik poveča topnost insulina glargin pri rahlo kislem pH in zmanjša njegovo topnost pri fiziološkem pH v primerjavi z naravnim humanim insulinom. Raztopina v viali z glarginom je kisla, zaradi česar je glargin topen in suspendiran (tj. raztopina je bistra in viale ni treba stresati, preden jo potegnete v brizgo). Zaradi odvisnosti od pH se glargin ne sme redčiti ali mešati s sestavinami, ki bi lahko spremenile pH raztopine. Glargin na mestu injiciranja tvori mikroprecipitate v podkožnem tkivu, iz katerih se počasi sprošča in absorbira v kri. Pri ljudeh počasno, neprekinjeno sproščanje insulina glargin iz teh mikroprecipitatov povzroči razmeroma konstanten profil koncentracije glede na čas v 24 urah brez izrazitega vrha koncentracije insulina v serumu.

koncentracija glukoze v krvi (µg/ml)

dan 1 dan 14 dan 30 dan 60

RIŽ. 6-5.Škatla povprečne glukoze v 10 urah pri 17 psih s sladkorno boleznijo, zdravljenih z različnimi odmerki rekombinantnega humanega protamin cinkovega insulina (PTC) dvakrat na dan 60 dni. 10-urna povprečna koncentracija glukoze je povprečje šestih meritev v 10-urnem obdobju. Mediani čas od dajanja insulina do najnižje vrednosti seruma je bil 8-10 ur in 54 % od 68 krivulj koncentracije glukoze je imelo najnižjo vrednost na začetku ali koncu 10-urnega intervala vzorčenja. Vodoravna črta predstavlja mediano, polja predstavljajo interkvartilni razpon (tj. 25. do 75. percentil), črte v obliki črke T predstavljajo glavni nabor podatkov, krogi pa podatke izven obsega. (Vir: Della-Maggiore A, et al.: Učinkovitost protamin cinkovega rekombinantnega humanega insulina za nadzor hiperglikemije pri psih z diabetesom mellitusom J Vet Intern Med 26:109, 2012.) a, P = 0,0003 v primerjavi z rezultati na 1. dan.

RIŽ. 6-6. Aminokislinska struktura človeškega proinzulina, spojnega peptida (C-peptid) in insulina. Molekula insulina je sestavljena iz verig A in B, povezanih z dvema disulfidnima mostovoma. (Vir: Masharani U, Karam JH: Pancreatic hormones and diabetes mellitus V Gardner DA, Shoback D, uredniki: Greenspanova osnovna in klinična endokrinologija izd. 9, New York, 2011, McGraw-Hill, z dovoljenjem.)

Pri ljudeh počasno, enakomerno sproščanje insulina glargina iz teh mikroprecipitatov ustvarja razmeroma konstantne krivulje koncentracije v odvisnosti od časa v 24 urah brez izrazitih vrhov insulina v serumu. Učinek insulina glargin na zniževanje glukoze je podoben učinku humanega insulina, začetek delovanja po subkutanem dajanju je počasnejši kot pri insulinu NPH in njegovo trajanje je daljše (Owens et al 2000). Trenutno se insulin glargin priporoča kot bazalni insulin (tj. dolgodelujoči insulin, ki se uporablja za zaviranje proizvodnje glukoze v jetrih) in se daje enkrat na dan pred spanjem v kombinaciji z drugimi hitrodelujočimi analogi insulina ali drugimi hipoglikemičnimi zdravili pri ljudeh s sladkorno boleznijo ( Rosenstock et al 2000; 2001). Insulin glargin se pogosto uporablja za zdravljenje sladkorne bolezni pri mačkah, vendar so objavljene izkušnje z njegovo uporabo pri psih omejene. Grafi časa do ukrepanja iz študije treh zdravih psov kažejo na dolgoročni učinek insulina glargin, kar lahko povzroči težave pri dajanju dvakrat na dan (Mori et al, 2008; slike 6-7). V nedavni študiji je dajanje insulina glargin dvakrat na dan zagotovilo učinkovito urejenost glikemije pri večini psov s sladkorno boleznijo, vključenih v študijo (Fracassi et al, 2012; slike 6-8). Oseminpetdeset (33 %) psov je doseglo dobro ali zmerno urejenost glikemije do 24. tedna študije. Odmerki insulina, potrebni za urejenost glikemije, so bili podobni tistim, opisanim za insulin NPH lente in PCI (tabeli 6-7). Čas najnižje ravni glukoze je bil različen, zato je možno, da je delovanje insulina glargin pri psih s sladkorno boleznijo tako kratkotrajno kot dolgotrajno (sliki 6-9). Avtorji so domnevali, da so poročane stopnje uspešnosti za druge vrste insulina (npr. NPH in Lente) nekoliko višje kot pri insulinu glargin. Naše izkušnje z insulinom glargin pri psih so bile različne in nekoliko razočarajoče. V večini primerov nam ni uspelo doseči dobre urejenosti glikemije. Insulin glargin ne štejemo za prvo izbiro za zdravljenje sladkorne bolezni pri psih, menimo pa ga za pse s prekratko delujočim insulinom NPH in lente ali predolgo delujočim insulinom detemir (glejte "Zapleti insulinske terapije").

SIG (mg/kg/min.)	Čas, min. trajanje učinka NPH trajanje učinka glargina	Konc. glukoza v krvi (mol/l)	Teden raziskovanja
RIŽ. 6-7 Graf delovanja v odvisnosti od časa za nevtralni protamin Hagedorn (NPH) in insulin glargin v 24 urah Rezultati so predstavljeni kot povprečje ± standardna napaka srednje hitrosti infundiranja glukoze (GRI), potrebne za vzdrževanje normalne koncentracije glukoze pri treh zdravih psi, ne diabetiki po subkutanem (SC) dajanju 0,5 E/kg NPH ali 0,5 E/kg glargina ob času 0. Višje vrednosti SIG kažejo na močnejše delovanje insulina. (Vir: Mori A, et al. Primerjava časovno-delovalnih profilov insulina glargin in insulina NPH pri normalnih in diabetičnih psih et Rec 170:52, 2012, kot je bilo spremenjeno).		RIŽ. 6-8 Škatla prikazujejo spremembo povprečne glukoze v 24 urah pri 12 psih s sladkorno boleznijo, zdravljenih z različnimi odmerki insulina glargin dvakrat na dan 24 tednov. 12-urna povprečna koncentracija glukoze je povprečje sedmih meritev v 12-urnem obdobju. Zapis za interpretacijo okvirčkov kot na sl. 6-5. (Vir: Fracassi F, et ah Uporaba insulina glargin pri psih z diabetesom mellitusom Vet Rec 170: 52, 2012.) * = Str< 0,05.

Insulin detemir je tudi dolgodelujoči analog bazalnega insulina, iz molekule katerega je bil odstranjen aminokislinski ostanek treonin na položaju B30, 14-ogljikova maščobna kislina (miristinska kislina) pa je bila pritrjena na lizin na položaju B29 insulina. veriga B. Podaljšano trajanje delovanja je posledica močne vezave insulinskih molekul med seboj, pa tudi vezave na albumin v podkožju in krvi preko verige maščobnih kislin, vezane na lizin na položaju B29. Vezava na albumin povzroči zmanjšanje koncentracije prostega insulina detemir v krvi in ​​upočasni distribucijo insulina v periferna ciljna tkiva (Hamilton-Wessler et al 1999). Insulin detemir je bistra, brezbarvna, nevtralna vodna raztopina, ki je ni treba stresati, preden jo potegnete v brizgo. Proizvajalec ne priporoča redčenja ali mešanja insulina detemir z drugimi insulinskimi pripravki. Redčimo ga lahko z razredčilom insulina NovoRapid (aspart) in Levemir (detemir) proizvajalca Novo Nordisk.

Objavljene izkušnje z insulinom detemir pri psih s sladkorno boleznijo so omejene. Nedavna študija kaže, da je insulin detemir trenutno najdaljše delujoča oblika insulina za pse s sladkorno boleznijo. Grafi delovanja v odvisnosti od časa pri treh zdravih psih so pokazali dolgoročni učinek insulina detemir v 16 urah, z vrhom delovanja 8-12 ur po subkutanem dajanju (Sako et al, 2011, slika 6-10). V isti študiji je bil insulin detemir učinkovitejši pri nadzoru glikemije pri petih diabetičnih psih po 5 dneh zdravljenja kot insulin NPH ali glargin. Odmerki insulina NPH so bili od 0,41 do 0,63 E/kg, glargina in detemirja od 0,34 do 0,54 E/kg in od 0,07 do 0,23 E/kg. Manjša potreba po insulinu detemir je verjetno posledica njegovega dolgega delovanja v kombinaciji z odmerjanjem dvakrat na dan. Sako in drugi (2011) so predlagali, da insulin detemir predstavlja večje tveganje za hipoglikemijo v primerjavi z insulinom NPH in glarginom. V neobjavljeni študiji je insulin detemir učinkovito izboljšal nadzor glikemije pri 13 psih s sladkorno boleznijo, ki so jim v obdobju 4–24 mesecev (mediana 10 mesecev) doma merili raven glukoze (Ford et al, 2010). Deset od 13 psov je predhodno prejelo insulin NPH ali lente s slabimi rezultati. Povprečni in mediani odmerki insulina za zadnji teden vrednotenja so bili 0,45 in 0,22 U/kg na injekcijo. Pri približno 2 % meritev glukoze je bila zaznana biokemična hipoglikemija (koncentracija manjša od 60 mg/dl oz. 3,4 mmol/l), ki se je pri vsakem psu pojavila v povprečju 7-5 krat v celotni študiji. Naše izkušnje z insulinom detemir pri psih so različne, a boljše kot z insulinom glargin. Absorpcija insulina detemir z mesta subkutane injekcije je različna. Pri nekaterih psih s sladkorno boleznijo je absorpcija počasna in dolgotrajna, kar ima za posledico relativno ravne krivulje koncentracije (slika 6-11). Pri drugih psih je absorpcija podobna tisti, ki jo opazimo pri pripravkih insulina s srednje dolgim ​​delovanjem, kot je lente, kar ima za posledico krivulje koncentracije glukoze v obliki črke U (glejte sliko 6-24). Najpogostejša težava z insulinom detemir je bila hipoglikemija in indukcija protiregulacije glukoze (tj. učinek Somogyi), kadar se daje dvakrat na dan (glejte "Preveliko odmerjanje insulina in protiregulacija glukoze [učinek Somogyi]"). Inzulina detemir ne štejemo kot prvo izbiro za zdravljenje sladkorne bolezni pri psih, upoštevamo pa ga v primerih, ko je delovanje insulina NPH ali lente prekratko. Naš začetni odmerek insulina detemir je 0,1 E/kg dvakrat na dan.

TABELA 6-7. PRIMERJAVA ODMERKOV INZULINA, POTREBNIH ZA NADZOR GLIKEMIJE PRI PSIH S SLADKORNO BOLEZNO

NPH, nevtralni protamin Hagedorn; N/S, ni prijavljeno; PCI, protamin-cink-insulin.

*Tehtanje psov< 15 кг.

†Psi ≥ 15 kg.

‡UCD, 2013: odmerek insulina, potreben za nadzor glikemije pri 15 od 24 psov s sladkorno boleznijo, zdravljenih z insulinom detemir na veterinarski kliniki Univerze v Kaliforniji, Davis; 9 od 24 psov ni uspelo doseči nadzora glikemije z insulinom detemir.

Število MHC (%)

čas za doseganje minimuma, h

RIŽ. 6-9. Grafi, ki prikazujejo število ploskev glukoze v krvi (MHC) 12 psov s sladkorno boleznijo, zdravljenih z različnimi odmerki insulina glargin dvakrat na dan 24 tednov, ko je bila najnižja raven glukoze pred (0) ali po 2, 4, 6, 8, 10 ali 12 urah po injiciranju insulina oz. (

Trenutno se uporablja tudi kombinacija insulina in protamin-cink-insulina. Pri hkratnem dajanju insulina in protamin-cink-insulina (injiciranje poteka z eno iglo, vendar z dvema brizgama), se spremeni samo smer igle pod kožo.

Pri tej kombinaciji se z uvedbo insulina krvni sladkor zniža v prvih 5-6 urah, postopno naraščajoč učinek protamin-cink-insulina pa zagotavlja nadaljnje znižanje krvnega sladkorja čez dan.

Moskovski obrat endokrinih pripravkov proizvaja suspenzije insulina in cinka z dolgotrajnim delovanjem.

Po navodilih: suspenzija insulina različnih oblik v acetatnem pufru s pH 7,1 - 7,3. Kot konzervans 0,3% raztopina fenola. Pripravki so pripravljeni iz kristalnega in amorfnega insulina.

Obstajajo tri vrste dolgodelujočega insulina

1. Insulin-cink-suspenzija amorfnega insulina (ICS-A). Trajanje delovanja 10 - 12 ur. Največji učinek je prvih 7 ur.
2. Insulin-cink-suspenzija kristalnega insulina (ICS-K). Trajanje delovanja je od 24 do 30 - 36 ur. Največji učinek po 12 - 18 urah.
3. Insulin-cink-suspenzija (ICS) je mešanica amorfne in kristalne insulin-cink-suspenzije v razmerju 3:7. Trajanje delovanja je do 20-24 ur. Največje delovanje po 8-10 urah.

Uvedba teh zdravil samo subkutano. Ni jih mogoče dajati intravensko. 1 ml vsebuje 40 enot insulina.

Trajanje delovanja kristalne suspenzije cinka in insulina presega trajanje amorfne. Mešanica teh pripravkov, ICS-K in ICS-A, je zagotovila enakomernost delovanja in trajanje delovanja, in kot so pokazala opazovanja, se je za mnoge bolnike izkazala za najbolj priročno.

V nekaterih primerih je mogoče uporabiti amorfno in kristalno suspenzijo cink-insulina v drugih razmerjih. Sprejemljive so tudi kombinacije suspenzije insulina cinka s hitrodelujočim insulinom.

"hiperglikemični sindrom"
L.N.Anosova

Poglej tudi:

Suspenzija protamin-cink-nizulina za injiciranje - zdravilo skupine inzulina.

pripravek dolgodelujočega insulina s protaminom.

Sinonim: Insulin Ultralente.

Obrazec za sprostitev. Hermetično zaprte viale po 5 ml z aktivnostjo 40 U v 1 ml.

Farmakokinetika. Ima podaljšan učinek. Hipoglikemični učinek se pojavi 6-8 ur po dajanju, doseže največ po 12-17 urah, traja do 24-30 ur.Podaljšan učinek je posledica počasne absorpcije zdravilo iz skladišča.

Aplikacija. Pri sladkorni bolezni z zmernim in hudim potekom, zlasti v primerih visoke nočne glikemije in glukozurije. Odmerek se izbere strogo individualno glede na glikemični in glukozurični profil, daje se samo subkutano (intravensko dajanje je kontraindicirano), običajno zjutraj pred zajtrkom. Zaradi počasnega delovanja se predpisuje v kombinaciji z vodno raztopino kristalnega insulina ali z enim od srednjedolgodelujočih insulinov (insulin B, suspenzija amorfnega cinka in insulina). V redkih primerih je potrebna kombinacija treh vrst insulina: rednega (6-urno delovanje), vmesnega (10-12-urnega delovanja) in daljšega delovanja. Odmerki teh zdravila izbrani strogo individualno. Priporočljivo je predpisati dolgodelujoče insulinske pripravke po doseganju kompenzacije sladkorne bolezni z vodno raztopino kristalnega insulina. Ne mešajte različnih insulinskih pripravkov v isti brizgi.

Pred uporabo je treba vialo s suspenzijo protamin-cink-insulin stresati, dokler ne nastane enotna zmes.

Kontraindikacije za imenovanje. Koma in predkoma, nalezljive bolezni, porodno in kirurško obdobje zdravljenje bolniki s sladkorno boleznijo. V prihodnosti, ko se stanje izboljša, lahko bolnikom ponovno predpišemo zdravljenje z dolgodelujočim insulinom.

Stranski učinek. Alergijske reakcije in hipoglikemična stanja, lipodistrofija na mestih injiciranja.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili. cm.

Cecgtypbz ghjtfvby-wbyr-ybcekbyf lkz by]trwbb - ghtgfhft uheggs bycekbyf. ghtgfhft bycekbyf ghjkjyubhjdfyyjuj ltqctdbz c ghjtfvbyjv. Cbyjybv: Insulinum ultralente. Ajhvf dsgecrf. Uthvttbxtcrb pfrhstst akfrjys gj 5 vk c frtbdyjctm. 40 TL d 1 vk. Afhvfrjrbyttbrf. Jrfpsdftt ghjkjyubhjdfyyjt ltqctdbt. Cftrwbq. Ghbvtytybt. Ghb cf)