Tumorsuppressorgene. Onkogenese-Präventionsmechanismen
Einführung.
Die Karzinogenese ist ein mehrstufiger Prozess der Akkumulation von Mutationen und anderen genetischen Veränderungen, die zur Störung wichtiger zellulärer Funktionen führen, wie z. auf das unwirksame Funktionieren von Faktoren der spezifischen und unspezifischen Antitumorimmunität . Nur die Gesamtheit solcher Veränderungen, die in der Regel als Ergebnis einer ziemlich langen Evolution neoplastischer Klone erworben wurden, während der Zellen mit den erforderlichen Eigenschaften ausgewählt wurden, kann die Entwicklung eines bösartigen Neoplasmas sicherstellen. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens mehrerer genetischer Veränderungen in einer Zelle steigt stark an, wenn die Systeme, die die Integrität des Genoms kontrollieren, gestört sind. Daher sind Mutationen, die zu einer genetischen Instabilität führen, auch ein integraler Schritt der Tumorprogression. Darüber hinaus sind einige angeborene Anomalien genetischer Kontrollsysteme ein Faktor, der das unvermeidliche Auftreten eines Neoplasmas vorherbestimmt: Sie erhöhen die Wahrscheinlichkeit verschiedener onkogener Mutationen in jeder Zelle des Körpers so sehr, dass das Individuum früher oder später in einigen der Zellen von Der proliferierende Klon wird unter dem Druck der Selektion definitiv die notwendige Kombination von Veränderungen ansammeln und ein Tumor wird gebildet.
Signifikante Fortschritte beim Verständnis der Mechanismen der Karzinogenese sind mit der Entdeckung von Onkogenen und Protonkogenen verbunden, und dann - Tumorsuppressoren und Mutator-Gene. Onkogene sind zelluläre oder virale (durch ein Virus in eine Zelle eingeführte) Gene, deren Expression zur Entwicklung eines Neoplasmas führen kann. Proto-Onkogene sind normale zelluläre Gene, deren Verstärkung oder Modifikation ihrer Funktion sie zu Onkogenen macht. Tumorsuppressoren (Antionkogene, rezessive Tumorgene) sind zelluläre Gene, deren Inaktivierung die Wahrscheinlichkeit von Neoplasmen dramatisch erhöht und die Wiederherstellung der Funktion im Gegenteil das Wachstum von Tumorzellen unterdrücken kann. Es sollte beachtet werden, dass die sogenannten "Mutator"-Gene, die als Tumorsuppressoren betrachtet werden, d.h. Gene, deren Funktionsstörung auf die eine oder andere Weise die Häufigkeit des Auftretens von Mutationen und/oder anderen genetischen Veränderungen erhöht, können das Wachstum neoplastischer Zellen nicht beeinflussen. Ihre Inaktivierung erhöht jedoch die Wahrscheinlichkeit verschiedener onkogener Mutationen so stark, dass die Tumorbildung nur noch eine Frage der Zeit ist.
Die Zugehörigkeit zu Onkogenen oder Tumorsuppressoren wird durch mehrere Kriterien bestimmt: a) die regelmäßige Natur von Änderungen in der Struktur und/oder Expression eines gegebenen Gens in Zellen bestimmter oder verschiedener Tumore; b) das Auftreten bestimmter Formen von Tumoren in jungem oder jungem Alter bei Individuen mit vererbten germinalen (d. h. in der Keimzelle auftretenden) Mutationen dieses Gens; c) ein starker Anstieg des Auftretens von Tumoren bei transgenen Tieren, die entweder die aktivierte Form dieses Gens exprimieren – im Fall von Onkogenen, oder inaktivierende Mutationen („Knockout“) dieses Gens tragen – im Fall von Tumorsuppressoren; d) die Fähigkeit, in in vitro kultivierten Zellen eine morphologische Transformation und/oder unbegrenztes Wachstum (Onkogene) oder eine Unterdrückung des Zellwachstums und/oder die Schwere von Anzeichen einer Transformation (Tumorsuppressoren) zu bewirken.
Die letzten zwei Jahrzehnte waren durch die rasante Entdeckung immer neuer Onkogene und Tumorsuppressoren gekennzeichnet. Bis heute sind etwa hundert potenzielle Onkogene (zellulär und viral) und etwa zwei Dutzend Tumorsuppressoren bekannt. Genetische Ereignisse, die zur Aktivierung von Protoonkogenen oder zur Inaktivierung von Tumorsuppressoren führen, wurden beschrieben. Es wurde festgestellt, dass der Wirkmechanismus viraler Onkogene mit der Aktivierung zellulärer Proto-Onkogene (Retroviren) oder der Inaktivierung von Tumorsuppressoren ( DNA enthaltende Viren) . Es wurden Veränderungen in Onkogenen und Tumorsuppressoren identifiziert, die für bestimmte Formen menschlicher Neoplasmen charakteristisch sind, einschließlich hochspezifischer Anomalien, die für die Diagnose verwendet werden (Tabellen 1, 2).
Tabelle 1.
Einige Veränderungen in Protoonkogenen, die für menschliche Neoplasmen charakteristisch sind
| Proto-Onkogen | Proteinfunktion | Änderungen | Neubildungen* |
| ERBB1 (EGF-R) | Rezeptortyrosinkinase | Genamplifikation und Überexpression | Glioblastome und andere neurogene Tumoren |
| ERBB2 (HER2) | Rezeptortyrosinkinase | Brustkrebs | |
| PDGF-Rb | Rezeptortyrosinkinase | chromosomale Translokationen, die chimäre TEL/PDGF-Rb-, CVE6/PDGF-Rb-Gene produzieren, die permanent aktivierte Rezeptoren codieren | chronische myelomonozytäre Leukämie, akute myeloische Leukämie |
| SRC | Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase | Mutationen in Codon 531, die die negative Regulation der Kinaseaktivität aufheben | einige Dickdarmtumoren im Spätstadium |
| K-RAS, N-RAS, H-RAS | ist an der Übertragung von mitogenen Signalen und der Regulation morphogenetischer Reaktionen beteiligt | Mutationen an den Codons 12, 13, 61, die eine dauerhaft aktivierte GTP-gebundene Form von Ras verursachen | 60-80 % der Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs; 25-30% verschiedener solider Tumore und Leukämien |
| PRAD1/cyclinD1 | reguliert den Zellzyklus | Amplifikation und/oder Genüberexpression | Brust- und Speicheldrüsenkrebs |
| C-MYC | Transkriptionsfaktor, reguliert den Zellzyklus und die Telomeraseaktivität | a) chromosomale Translokationen, die das Gen unter die Kontrolle regulatorischer Elemente von Immunglobulingenen bewegen; b) Amplifikation und/oder Genüberexpression; proteinstabilisierende Mutationen |
a) Burkitt-Lymphom b) viele Formen von Neubildungen |
| CTNNB1 (Beta-Catenin) | a) ein Transkriptionsfaktor, der c-MYC und Cyclin D1 reguliert; b) Bindung mit Cadherin, beteiligt sich an der Bildung von Klebekontakten |
Mutationen, die die Menge an Beta-Catenin erhöhen, das nicht an E-Cadherin gebunden ist, das als Transkriptionsfaktor fungiert | erbliche adenomatöse Polyposis des Dickdarms; |
| BCL2 | hemmt die Apoptose, indem es die Permeabilität von Mitochondrien- und Kernmembranen reguliert | chromosomale Translokationen, die das Gen unter die Kontrolle regulatorischer Elemente von Immunglobulin-Genen bewegen | follikuläres Lymphom |
| ABL | reguliert den Zellzyklus und die Apoptose | chromosomale Translokationen, die zur Bildung von chimären BCR/ABL-Genen führen, deren Produkte die Zellproliferation stimulieren und die Apoptose unterdrücken | alle chronisch myeloischen Leukämien, einige akute lymphoblastische Leukämien |
| MDM2 | inaktiviert p53 und pRb | Amplifikation und/oder Genüberexpression | Bestandteil von Osteosarkomen und Weichteilsarkomen |
* Kursivschrift kennzeichnet erbliche Krankheitsformen, die durch Mutationen in Keimzellen entstehen. In anderen Fällen treten Mutationen in somatischen Zellen auf, die Tumore bilden.
Tabelle 2.
Formen menschlicher Tumoren, die durch Inaktivierung bestimmter Tumorsuppressoren und Mutatorgene entstehen
| Gen | Proteinfunktion | Neubildungen* |
| p53 | Transkriptionsfaktor; reguliert den Zellzyklus und die Apoptose, kontrolliert die Integrität des Genoms | Li-Fraumeni-Syndrom und die meisten Formen von sporadischen Tumoren |
| INK4a-ARF | Hemmung von Cdk4**, Aktivierung von p53** | hereditäre Melanome und |
| Rb | kontrolliert den Eintritt in die S-Phase, indem es die Aktivität des Transkriptionsfaktors E2F reguliert | erblichRetinoblastom |
| TbR-II | Typ-2-Rezeptor für das Zytokin TGF-b | erblich und sporadischen Dickdarmkrebs |
| SMAD2, SMAD3 | Signal von aktivierten TGF-b-Rezeptoren an Smad4 | Dickdarm-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsenkrebs |
| SMAD4/DPC4 | Transkriptionsfaktor; vermittelt die Wirkung des Zytokins TGF-b, was zur Aktivierung von Cdk-Inhibitoren führt - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | juvenile hamartomatöse Polyposis des Magens und Darms; verschiedene Formen von sporadischen Tumoren |
| E-Cadherin | beteiligt sich an interzellulären Interaktionen; initiiert Signalisierung, die p53, p27KIP1 aktiviert | erblich bedingter Magenkrebs und viele Formen von sporadischen Tumoren |
| APC | bindet und zerstört zytoplasmatisches Beta-Catenin, verhindert die Bildung von Transkriptionskomplexen Beta-Catenin/Tcf | hereditäre adenomatöse Polyposis und sporadische Dickdarmtumoren |
| VHL | unterdrückt die Expression des VEGF-Gens (Vascular Endothelial Growth Factor) und anderer Gene, die während einer Hypoxie aktiviert werden | von Hippel-Lindau-Syndrom (multiple Hämangiome); klarzelliges Karzinom der Niere |
| WT1 | Transkriptionsfaktor; Bindung an p53, moduliert die Expression von p53-responsiven Genen | hereditäre Nephroblastome (Wilms-Tumor) |
| PTEN/MMAC1 | Phosphatase; stimuliert die Apoptose, indem es die Aktivität des PI3K-PKB/Akt-Signalwegs unterdrückt | Cowden-Krankheit (mehrere Hamartome); viele sporadische Tumoren |
| NF1 (Neurofibromin) | Protein der GAP-Familie, wandelt das ras-Onkogen von der aktiven in die inaktive Form um | Neurofibromatose Typ 1 |
| NF2 (Merline) | beteiligt sich an Wechselwirkungen der Membran mit dem Zytoskelett | Neurofibromatose Typ II; sporadische Meningeome, Mesotheliome und andere Tumoren |
| BRCA1 | erhöht die Aktivität von p53 und anderen Transkriptionsfaktoren durch Bindung an RAD51 ist an der Erkennung und/oder Reparatur von DNA-Schäden beteiligt | verschiedene Formen von sporadischen Tumoren |
| BRCA2 | ein Transkriptionsfaktor mit Histonacetyltransferase-Aktivitäten; Die Bindung an RAD51 ist an der DNA-Reparatur beteiligt | erbliche Tumore der Brust und der Eierstöcke; verschiedene Formen von sporadischen Tumoren |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | Reparatur ungepaarter DNA-Abschnitte (Mismatch Repair) | Nicht-Polyposis-Krebs des Dickdarms und der Eierstöcke; viele sporadische Tumoren |
*
Kursivschrift kennzeichnet erbliche Krankheitsformen, die durch Mutationen in Keimzellen entstehen.
**
Der INK4a/ARF-Locus codiert zwei Proteine: p16 INK4a, ein Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen Cdk4/6, und p19 ARF (Alternative Reading Frame), ein alternatives Leserahmenprodukt, das durch die Bindung von p53 und Mdm2 deren Interaktion blockiert und verhindert Abbau von p53. Deletionen und viele Punktmutationen am INK4a/ARF-Locus verursachen eine gleichzeitige Inaktivierung der Suppressoraktivitäten dieser beiden Proteine.
Allerdings schien das Wissen über jedes der Onkogene oder Tumorsuppressoren lange Zeit getrennt und weitgehend unabhängig zu sein. Und erst in den letzten Jahren hat sich ein allgemeines Bild herausgebildet, das zeigt, dass die überwiegende Mehrheit der bekannten Proto-Onkogene und Tumorsuppressoren Bestandteile mehrerer gemeinsamer Signalwege sind, die den Zellzyklus, die Apoptose, die Genomintegrität, morphogenetische Reaktionen und steuern Zelldifferenzierung. Offensichtlich führen Veränderungen in diesen Signalwegen letztlich zur Entstehung bösartiger Neubildungen. informiert über die wichtigsten Angriffspunkte von Onkogenen und Tumorsuppressoren.
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Obwohl die Regulation der Zellproliferation komplex und noch nicht ausreichend erforscht ist, ist es bereits offensichtlich, dass es in der Norm neben dem System, das die Proliferation stimuliert, ein System gibt, das sie stoppt.
Suppressorgene
Bald nach der Entdeckung der ersten Onkogene tauchten Berichte über die Existenz einer anderen Klasse onkoassoziierter Gene auf, deren Verlust oder Unterdrückung ebenfalls zur Entstehung von Tumoren führt.Diese Gene werden Suppressorgene genannt (andere Namen sind Anti-Onkogene, rezessive Tumorgene, Tumorsuppressoren).
In unveränderten Zellen unterdrücken Suppressorgene die Zellteilung und stimulieren ihre Differenzierung. Mit anderen Worten, wenn Proto-Onkogene Proteine kodieren, die die Zellproliferation stimulieren, dann hemmen Proteine von Suppressorgenen im Gegensatz dazu die Proliferation und/oder fördern die Apoptose.
Mutationen in solchen Genen führen zur Unterdrückung ihrer Aktivität, zum Verlust der Kontrolle über die Proliferationsprozesse und in der Folge zur Entstehung von Krebs. Es sollte jedoch bedacht werden, dass die physiologische Funktion von Anti-Onkogenen die Regulation der Zellproliferation und nicht die Verhinderung der Tumorentwicklung ist.
Im Gegensatz zu dominant wirkenden Onkogenen sind Veränderungen in Antionkogenen rezessiv, und die Inaktivierung beider Genallele (Kopien) ist für die Tumortransformation notwendig.
Daher werden die Gene dieser Gruppe auch als „rezessive Krebsgene“ bezeichnet.
Die Identifizierung von Anti-Onkogenen begann mit der Entdeckung des Rb-Gens (Retinoblastom-Gen), dessen angeborene Mutationen die Entwicklung von Retinoblastomen verursachen. In den frühen 1970er Jahren stellte E. A. Knudson (1981) fest, dass etwa 40 % der Retinobpastomie im Säuglingsalter (im Durchschnitt mit 14 Monaten) auftritt und diese Tumoren normalerweise bilateral sind (in der Netzhaut beider Augen).
Wenn solche Patienten von der Retinobpastomie geheilt wurden, entwickelten viele von ihnen im Jugendalter ein Osteosarkom und im Erwachsenenalter ein Hautmelanom. In den meisten Fällen war die Natur der Krankheit erblich.
Um zu erklären, warum phänotypisch identische Tumoren entweder sporadisch oder erblich sind, formulierte A. Knudson die „Two-Hit“ (Mutations)-Hypothese. Der Autor schlug vor, dass im Falle einer erblichen Form des Tumors eine Mutation (erster Schlaganfall) in Retinoblasten von einem der Elternteile auf das Kind übertragen wird.
Kommt es in einer dieser Zellen, der Netzhaut, zu einer zweiten Mutation (zweiter Schlaganfall) (also bereits mit der Mutation), entsteht sehr häufig (bei 95 % der Patienten) ein Tumor. Bei einem sporadischen Tumor erben Kinder nicht das mutierte Allel des Gens, sondern sie haben zwei unabhängige Mutationen in beiden Allelen (Kopien) eines der Retinoblasten, was ebenfalls zur Entstehung eines Tumors führt.
Daher haben Patienten der ersten Gruppe gemäß der Hypothese von A. Knudson eine angeborene und eine erworbene Mutation, während Patienten der zweiten Gruppe beide erworbene Mutationen haben.
Aufgrund der Tatsache, dass bei hereditären Retinoblastomen Veränderungen im Bereich von Chromosom 13 (13ql4) festgestellt wurden. Es wurde vermutet, dass das Gen "Prädisposition für Retinoblastom" (Rb) an dieser Stelle des Genoms lokalisiert ist. Anschließend wurde dieses Gen isoliert.
Es stellte sich heraus, dass beide Allele in Zellen von sowohl erblichen als auch sporadischen Retinooblastomen inaktiviert waren, aber bei erblichen Formen hatten alle Körperzellen auch angeborene Mutationen dieses Gens.
Damit wurde deutlich, dass die beiden von A. Knudson postulierten Mutationen, die für die Entstehung von Retinobpastomen notwendig sind, in unterschiedlichen Allelen desselben Rb-Gens vorkommen. Bei Vererbung werden Kinder mit einem normalen und einem defekten Rb-Allel geboren.
Ein Kind, das ein vererbtes Allel des mutierten Rb-Gens trägt, hat es in allen somatischen Zellen, ist völlig normal. Wenn jedoch eine erworbene Mutation auftritt, geht die zweite (normale) Kopie (Alele) des Gens in Retinoblasten verloren, und beide Kopien des Gens werden defekt.
Bei sporadischem Auftreten eines Tumors in einem der Retinoblasten tritt eine Mutation auf und beide normalen Allele in Rb gehen verloren.Das Endergebnis ist das gleiche: die Netzhautzelle, die beide normalen Kopien des Rb-Gens verloren hat. und derjenige, der den Rest des Normalen verloren hat, führt zu Retinoblastom.
Muster, die bei der Untersuchung des Rb-Gens aufgedeckt wurden. insbesondere die Assoziation mit erblichen Tumorformen und die Notwendigkeit, beide Allele zu beeinflussen (die rezessive Natur der Manifestation von Mutationen) wurden als Kriterien bei der Suche und Identifizierung anderer Tumorsuppressoren verwendet.
Zur Gruppe der gut untersuchten klassischen Tumorsuppressoren, die durch einen Two-Hit-Mechanismus inaktiviert werden, gehören das WT1-Gen (Wilms-Tumor 1), dessen Inaktivierung zu 10–15 % zur Entstehung eines Nephroblastoms (Wilms-Tumor) prädisponiert, Neurofibromatose-Gene ( NF1 und NF2) und das Anti-Onkogen DCC (deletiert bei Dickdarmkrebs) ist ein Gen, das bei Dickdarmkrebs inaktiviert ist.
Der Hauptvertreter der Antionkogene ist jedoch das p53-Suppressor-Gen, das normalerweise eine konstante DNA-Kontrolle in jeder einzelnen Zelle bietet und das Auftreten schädlicher Mutationen, einschließlich tumorigener, verhindert. Beim Menschen befindet es sich auf Chromosom 17.
Die physiologischen Funktionen von p53 bestehen darin, Fehler zu erkennen und zu korrigieren, die während der DNA-Replikation unter einer Vielzahl von Belastungen und intrazellulären Störungen auftreten: ionisierende Strahlung, Überexpression von Onkogenen, Virusinfektion, Hypoxie, Hypo- und Hyperthermie, verschiedene Störungen der Zellarchitektur ( eine Zunahme der Anzahl der Kerne, Veränderungen des Zytoskeletts) usw.
Die oben genannten Faktoren aktivieren p53, sein Produkt – p53-Protein – kontrolliert streng die Aktivität von Proto-Onkogenen bei der Regulierung des Zellzyklus und bewirkt entweder einen Stopp der Reproduktion abnormaler Zellen (vorübergehend, um Schäden zu beseitigen oder irreversibel) oder ihr Tod, wodurch ein Zelltodprogramm ausgelöst wird - die Apoptose, die die Möglichkeit der Ansammlung genetisch veränderter Zellen im Körper ausschließt (Abb. 3.4). Somit spielt die Normalform des p53-Gens eine wichtige Schutzfunktion als „molekularer Polizist“ oder „Wächter des Genoms“ (D. Lane).
Mutationen können zur Inaktivierung des Suppressor-Gens53 und zum Auftreten einer veränderten Form des Proteins führen, das auf mehr als 100 Gene abzielt. Zu den wichtigsten gehören Gene, deren Produkte den Zellzyklus in seinen verschiedenen Phasen zum Stillstand bringen; Gene, die Apoptose induzieren; Gene, die die Zellmorphologie und/oder -migration regulieren, und Gene, die die Angiogenese und Telomerlänge usw. kontrollieren.
Daher verursachen die Folgen der vollständigen Inaktivierung eines solchen multifunktionalen Gens das gleichzeitige Auftreten einer ganzen Reihe charakteristischer Eigenschaften einer neoplastischen Zelle. Dazu gehören eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber wachstumshemmenden Signalen, Immortalisierung, eine Erhöhung der Überlebensfähigkeit unter widrigen Bedingungen, genetische Instabilität, Stimulierung der Neoangiogenese, Blockierung der Zelldifferenzierung usw. (Abb. 3.4).
Reis. 3.4. Sicherheitsfunktionen des p53-Suppressorgens [Zaridze D.G. 2004].
Dies erklärt offensichtlich die hohe Häufigkeit des Auftretens von p53-Mutationen in Neoplasmen - sie ermöglichen es, mehrere Stadien der Tumorprogression auf einmal in einem Schritt zu überwinden.
Die Mutation des p53-Gens ist die häufigste genetische Störung, die bösartigem Wachstum innewohnt, und wird in 60 % der Tumoren von mehr als 50 verschiedenen Typen nachgewiesen. Terminale (in der Keimzelle auftretende und vererbte) Mutationen in einem der Allele des p53-Gens können die Anfangsstadien der Karzinogenese verschiedener, oft primär multipler Tumoren auslösen (Li-Fraumeni-Syndrom) oder bereits entstehen und selektiert werden während des Tumorwachstums, wodurch seine Heterogenität bereitgestellt wird.
Das Vorhandensein eines mutierten p53-Gens in einem Tumor bestimmt eine schlechtere Prognose bei Patienten im Vergleich zu denen, bei denen das mutierte Protein nicht nachgewiesen wird, da Tumorzellen, in denen p53 inaktiviert ist, widerstandsfähiger gegen Bestrahlung und Chemotherapie sind.
Mutator-Gene
Die Hemmung der Aktivität von Suppressorgenen, die die Apoptose und/oder den Zellzyklus kontrollieren, hebt das Verbot der Proliferation von Zellen mit verschiedenen genetischen Veränderungen auf, was die Wahrscheinlichkeit von onkogenen Zellklonen erhöht. Diese Gruppe von Genen wird „Wächter“ genannt.Daneben wurde eine Reihe von Genen identifiziert, die auf die Erkennung und Reparatur (Reparatur) von DNA-Schäden spezialisiert sind, die genetische Instabilität und Krebsentstehung verursachen können. Solche Gene werden "Hausmeister" oder Mutatorgene genannt.
Sie induzieren nicht direkt eine maligne Zelltransformation, sondern fördern die Tumorentwicklung, da die Inaktivierung der Funktion von Thiutator-Genen die Rate und Wahrscheinlichkeit verschiedener onkogener Mutationen und/oder anderer genetischer Veränderungen so stark erhöht, dass die Tumorbildung nur noch eine Frage der Zeit ist .
Die physiologische Funktion von Mutatorgenen besteht darin, DNA-Schäden zu erkennen und die Integrität des Genoms aufrechtzuerhalten, indem Reparatursysteme aktiviert werden, um die ursprüngliche normale DNA-Struktur wiederherzustellen.
Daher werden sie auch als DNA-Reparaturgene bezeichnet. Es wurde festgestellt, dass die Inaktivierung solcher Gene zu einer Störung der DNA-Reparatur führt, eine große Anzahl von Mutationen in der Zelle akkumuliert und die Wahrscheinlichkeit der Reproduktion von Zellvarianten mit verschiedenen genetischen Störungen stark zunimmt.
In diesem Zusammenhang kommt es in Zellen mit defekten Mutatorgenen zu einer hohen genetischen Instabilität und dementsprechend vermehrt zu spontanen oder induzierten genetischen Veränderungen (Genmutationen, Chromosomentranslokationen etc.), gegen die Krebs auftritt.
Es werden erbliche Formen von Neubildungen beschrieben, die mit angeborenen Mutationen von Genen verbunden sind, deren Produkte das Funktionieren von Reparatursystemen nicht gewährleisten. Die am besten untersuchten Gene dieser Gruppe sind BRCA1 und BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 und XPA, XRV usw.
Die Gene BRCA1 und BRCA2 (Breasl Cancer 1 und 2) wurden erstmals als Gene identifiziert, deren angeborene Mutationen mit erblichen Formen von Brustkrebs assoziiert sind.
Bei Frauen mit terminalen Mutationen eines der Allele des BRCA1-Gens beträgt das Lebenszeitrisiko, an Brustkrebs zu erkranken, etwa 85 %, das des Eierstocks etwa 50 %, und auch die Wahrscheinlichkeit, an Dickdarm- und Prostatatumoren zu erkranken, ist höher .
Bei terminalen Mutationen des BRCA2-Gens ist das Risiko, an Brusttumoren zu erkranken, etwas geringer, tritt aber häufiger bei Männern auf. Die Gene BRCA1 und BRCA2 verhalten sich wie klassische Tumorsuppressoren: Zur Initiierung des Tumorwachstums ist neben der angeborenen Mutation in einem der Allele auch die Inaktivierung des zweiten Allels notwendig, die bereits in der Körperzelle stattfindet.
Bei angeborenen heterozygoten Mutationen der MSH2-, MLH1-, MSH6- und PMS2-Gene entwickelt sich das Lynche-Syndrom. Sein Hauptmerkmal ist das Auftreten von Dickdarmkrebs in jungen Jahren (das sogenannte erbliche nicht-polypöse Korektalkarzinom) und / oder Eierstocktumoren.
Die überwiegende Lokalisation von Tumoren im Darm ist mit dem höchsten Proliferationspotential von Zellen am Boden von Darmkrypten und der Möglichkeit eines häufigeren Auftretens von Mutationen verbunden, die normalerweise durch Reparatursysteme korrigiert werden.
Wenn diese Gene inaktiviert werden, erholen sich schnell proliferierende Zellen des Darmepithels daher nicht, sondern akkumulieren eine Reihe von Mutationen in Proto-Onkogenen und Anti-Onkogenen, die für die Krebsentwicklung entscheidend sind, schneller als langsam proliferierende Zellen.
Terminale heterozygote Mutationen der Gene der XPA-Familie führen zur Entstehung von Xeroderma pigmentosa, einer Erbkrankheit mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber ultravioletter Strahlung und zur Entwicklung multipler Hauttumoren in Gebieten mit Sonneneinstrahlung.
Das menschliche Genom enthält mindestens mehrere Dutzend Tumorsuppressor- und Mutatorgene, deren Inaktivierung zur Entstehung von Tumoren führt. Mehr als 30 von ihnen wurden bereits identifiziert, bei vielen sind die Funktionen bekannt, die in der Zelle ausgeführt werden (Tab. 3.2).
Tabelle 3.2. Hauptmerkmale einiger Tumorsuppressoren und Mutatorgene.
Die meisten von ihnen verhindern durch die Regulierung des Zellzyklus, der Apoptose oder der DNA-Reparatur die Ansammlung von Zellen mit genetischen Anomalien im Körper. Tumorsuppressoren mit anderen Funktionen, insbesondere der Steuerung morphogenetischer Reaktionen der Zelle und der Angiogenese, wurden identifiziert.
Die entdeckten Gene sind noch lange nicht erschöpfend auf der Liste der existierenden Tumorsuppressoren. Es wird angenommen, dass die Anzahl der Anti-Onkogene der Anzahl der Onkogene entspricht.
Die Untersuchung ihrer Struktur und Funktion in primären menschlichen Tumoren ist jedoch mit großen technischen Schwierigkeiten verbunden. Solche Studien erweisen sich selbst für die führenden Labors der Welt als unerträglich. Gleichzeitig ist die Zuordnung einiger Gene zur Kategorie der Onkogene oder Antionkogene eher bedingt.
Abschließend ist festzustellen, dass das Konzept eines Onkogens und eines Antionkogens zum ersten Mal in der Geschichte der Onkologie es ermöglichte, die Hauptrichtungen der Forschung zur Karzinogenese zu kombinieren.
Es wird angenommen, dass fast alle bekannten krebserzeugenden Faktoren zu einer Schädigung von Proto-Onkogenen, Suppressorgenen und deren Funktionen führen, was letztendlich zur Entwicklung eines bösartigen Neoplasmas führt. Dieser Vorgang ist in Abbildung 3.5 schematisch dargestellt.
Reis. 3.5. Schema der Hauptstadien der Karzinogenese [Moiseenko V.I. et al., 2004].
Es sollte auch betont werden, dass eine normale differenzierte Zelle irgendeines Gewebes keiner Tumortransformation unterzogen werden kann, da sie nicht mehr an der Zellteilung teilnimmt, sondern eine spezialisierte Funktion ausübt und schließlich apoptotisch stirbt.
Verletzungen in der Struktur von Genen können ohne sichtbare Auswirkungen auftreten. Jede Sekunde teilen sich im menschlichen Körper, der aus 100 Billionen Zellen besteht, etwa 25 Millionen Zellen.
Dieser Prozess wird unter der strengen Kontrolle eines Komplexes molekularer Systeme durchgeführt, deren Funktionsmechanismen leider noch nicht vollständig geklärt sind. Es wird geschätzt, dass jedes der ungefähr 50.000 Gene in einer menschlichen Zelle im Laufe des Lebens des Organismus etwa 1 Million Mal spontanen Störungen ausgesetzt ist.
Onkogene und Antionkogene machen weniger als 1 % der identifizierten Mutationen aus, während der Rest der genetischen Störungen in der Natur von "Rauschen" ist. Gleichzeitig werden fast alle Verstöße durch Genomreparatursysteme behoben und beseitigt.
In den seltensten Fällen wird die normale Struktur des veränderten Gens nicht wiederhergestellt, das von ihm codierte Proteinprodukt und seine Eigenschaften ändern sich, und wenn diese Anomalie grundlegender Natur ist und wichtige potenzielle Onkogene und/oder Antionkogene betrifft, Zelltransformation wird möglich.
Gleichzeitig können einige der mutierten Zellen überleben, aber eine einzige Exposition des Karzinogens gegenüber der DNA-Struktur reicht nicht aus, um eine Tumortransformation in ihnen zu bewirken. Es muss davon ausgegangen werden, dass bis auf seltene Ausnahmen (z. B. bei virusinduzierter Karzinogenese) 4-5 Mutationen unabhängig voneinander in einer Zelle zusammenfallen müssen, damit Krebs entstehen kann.
Die Kombination der Aktivierung von Onkogenen und der Inaktivierung von Anti-Onkogenen wird als die gefährlichste angesehen, wenn die Autonomisierung des proliferativen Signals mit Zusammenbrüchen in den Mechanismen der Zellzykluskontrolle kombiniert wird.
Deshalb sind die meisten bösartigen Tumore dadurch gekennzeichnet, dass sich mit zunehmendem Alter Genomstörungen häufen und zur Induktion des Tumorprozesses führen können. Dies kann auch durch die allmähliche Entwicklung einiger bösartiger Tumore bestätigt werden: Präkanzerose, Dysplasie, Krebs in situ und Krebs sowie experimentelle Studien.
Wir haben die wichtigsten Gene vorgestellt, deren Proteinprodukte zur Umwandlung einer normalen Zelle in eine Krebszelle beitragen, und die Gene, deren Proteinprodukte dies verhindern.
Natürlich wurden zusätzlich zu den aufgelisteten viele andere Onkogene und Suppressorgene entdeckt, die auf die eine oder andere Weise mit der Kontrolle des Zellwachstums und der Reproduktion in Zusammenhang stehen oder andere zelluläre Eigenschaften beeinflussen.
Offensichtlich erwarten uns in den kommenden Jahren weitere wichtige Entdeckungen der Mechanismen des malignen Wachstums und der Rolle von Tumorsuppressoren und Tumoren in diesen Prozessen.
Wenn von Onkogenen kodierte Proteine zur Entstehung beitragen, dann kommen Mutationen hinzu Tumorsuppressorgene durch einen anderen Mechanismus und mit dem Verlust der Funktion beider Allele des Gens zur Malignität beitragen.
Tumorsuppressorgene sehr heterogen. Einige von ihnen unterdrücken tatsächlich Tumore, indem sie den Zellzyklus regulieren oder aufgrund von Zell-zu-Zell-Kontakt eine Wachstumshemmung verursachen; Tumorwachstumssuppressorgene dieser Art sind CCC, da sie das Zellwachstum direkt regulieren.
Sonstiges Tumorsuppressorgene, "Wischer"-Gene, sind an der Reparatur von DNA-Abbrüchen beteiligt und erhalten die Integrität des Genoms aufrecht. Der Verlust beider Allele von Genen, die an der DNA-Reparatur oder dem Chromosomenabbau beteiligt sind, führt indirekt zu Krebs und ermöglicht die Akkumulation nachfolgender Sekundärmutationen, sowohl in Proto-Onkogenen als auch in anderen Tumorsuppressorgenen.
Die meisten Produkte Tumorsuppressorgene identifiziert und beschrieben. Da Tumorsuppressorgene und ihre Produkte vor Krebs schützen, hofft man, dass ihr Verständnis letztendlich zu verbesserten Krebstherapien führen wird.
Tumorsuppressorgene:
1. Tumorsuppressorgen RB1 Schlüsselwörter: Genfunktionen: p110-Synthese, Zellzyklusregulation. Tumoren in der Pathologie des Gens: Retinoblastom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Brustkrebs.
2. : Genfunktionen: p53-Synthese, Zellzyklusregulation. Krankheiten aufgrund von Genpathologien: Li-Fraumeni-Syndrom, Lungenkrebs, Brustkrebs, viele andere.
3. Tumorsuppressorgen DCC: Genfunktionen: Dcc-Rezeptor, reduziertes Zellüberleben in Abwesenheit eines Überlebenssignals von seinem Neutrino-Liganden. Krankheiten im Zusammenhang mit Genpathologie: Darmkrebs.
4. Tumorsuppressorgen VHL: Genfunktionen: Synthese von Vhl, Teil der Formen des zytoplasmatischen Zerstörungskomplexes mit APC, der normalerweise die Induktion des Blutgefäßwachstums in Gegenwart von Sauerstoff hemmt. Erkrankungen im Zusammenhang mit Genpathologie: Hippel-Lindau-Syndrom, klarzelliges Nierenkarzinom.
5. Tumorsuppressorgene BRCA1, BRCA2: Genfunktionen: Synthese von Brcal, Brca2, Chromosomenreparatur als Reaktion auf doppelte DNA-Brüche. Krankheiten in der Pathologie des Gens: Brustkrebs, Eierstockkrebs.
6. Tumorsuppressorgene MLH1, MSH2: Genfunktionen: Synthese von Mlhl, Msh2, Reparatur von Nukleotidfehlpaarungen zwischen DNA-Strängen. Krankheiten im Zusammenhang mit Genpathologie: Darmkrebs.
Anti-Onkogene (oder Tumorwachstumsunterdrücker-Gene) sind Gene, die für regulatorische Schlüsselproteine kodieren, deren Verlust zu einer Verletzung der Kontrolle der Zellproliferation führt. Die meisten der identifizierten Anti-Onkogene in normalen Zellen sind Regulatoren (Faktoren) des Prozesses der Transkription von zellulären Genen, die vermutlich zugunsten der Verstärkung von Zelldifferenzierungsprogrammen wirken, im Gegensatz zu Proliferationsprogrammen.
Proteine, die von einer Gruppe von Suppressorgenen (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16 usw.) kodiert werden, sind direkt am Prozess der Zellteilung beteiligt und kontrollieren ihren Eintritt in die eine oder andere Phase des Zellzyklus Der Verlust der Aktivität solcher Gene provoziert letztendlich eine unregulierte Zellproliferation.
So sind neben der Aktivierung von Onkogenen Störungen in der Funktion von Tumorsuppressorgenen entscheidend für die Initiierung tumorigener Prozesse, die den Ablauf des Zellzyklus beeinflussen, die Differenzierung und den programmierten Zelltod regulieren, d.h. den natürlichen Prozess ihres Todes, die sogenannte Apoptose. Wirken die meisten veränderten Proto-Onkogene aus genetischer Sicht als dominante Faktoren, so wirken Tumorwachstumssuppressorgene meist rezessiv.
Strukturelle und funktionelle Veränderungen in Oncosuppressoren sowie in Onkogenen können das Ergebnis von Punktmutationen in den codierenden und regulatorischen Regionen des Gens, Insertionen oder Deletionen sein, die Störungen im Proteinleseprozess, Änderungen in ihrer Konfiguration oder Modulation von verursachen Proteinexpression (Produktbildung während der Zellsynthese). Verlust von Funktionen von Anti-N-ncogenes in Tumorzellen tritt als auf
in der Regel durch Inaktivierung beider Allele. Es wird angenommen, dass der Verlust eines Allels infolge einer Deletion die Möglichkeit fataler rezessiver Mutationen im verbleibenden schafft (Theorie von Knadsen). Aber es gibt Ausnahmen von dieser Regel: Beispielsweise wurde für p53 die Existenz von Mutationen mit dominanten Eigenschaften gezeigt. Germinale (vererbte) rezessive Mutationen in einem der beiden Anti-Onkogen-Allele können die Grundlage für eine erbliche Prädisposition für Krebs sein.
In experimentellen Studien wurde festgestellt, dass die Inaktivierung des Antionkogens infolge gleichzeitiger Störungen in den entsprechenden Genorten paariger Chromosomen (Mutationen auf dem einen und Deletionen auf dem anderen) durch Einführen eines Wildtypallels (d. h. strukturell bedingt) aufgehoben werden kann unverändert, intakt), was die Grundlage für wissenschaftliche Entwicklungen auf dem Gebiet der Gene _terall_n tumors_ darstellt.
Zusätzlich zum Funktionsverlust des Gens als Ergebnis einer Mutation oder Deletion kann eine Inaktivierung des α-Suppressor-Gens aufgrund einer Hypermethylierung der dieses Gen codierenden DNA-Sequenz auftreten. Auf diese Weise werden charakteristischerweise einige Gene aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren inaktiviert, die den Ablauf und die Geschwindigkeit der Zellzyklusphasen regulieren, beispielsweise p/6 und p15.
Gegenwärtig wird die Suche nach Tumorwachstumssuppressorgenen äußerst breit durchgeführt.
Bei Tumoren verschiedener Typen wurden spezifische Deletionen einiger chromosomaler Regionen identifiziert. Die Beziehung solcher Deletionen zur Tumorentwicklung wird oft als "funktioneller Verlust eines Tumorsuppressorgens" bezeichnet.
Um chromosomale Regionen zu identifizieren, die behaupten, potenzielle Anti-Onkogene zu sein, wird häufig ein Screening auf Schrodekie durchgeführt.
cHat geasTmtn) oder KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) von normaler und Tumor-DNA während der elektrophoretischen Trennung. Als Verlust der Heterozygotie (Loss o! lego21205Yu - OH) wird der Verlust eines der beiden Allele in der Tumor-DNA im Vergleich zur DNA einer normalen Körperzelle angesehen.
Derzeit sind etwas mehr als zehn Anti-Oncosene bekannt. Verstöße gegen Anti-Onkogene werden in etwa 90 % der menschlichen Tumoren gefunden. Bei jedem spezifischen Tumor ist das Spektrum genetischer Veränderungen individuell, dennoch werden bestimmte Muster bei Verletzungen einzelner Gene oder ihrer Cluster beobachtet, die Anlass geben, sie mit der Entwicklung oder dem Fortschreiten einer bestimmten Pathologie in Verbindung zu bringen. Eine der Voraussetzungen für das Tumorwachstum ist eine Verletzung des Regulationsprozesses der Zellteilung. Es sollte betont werden, dass Änderungen in der komplexen Kette der Zellzykluskontrolle, die durch die Beteiligung des einen oder anderen Oncosuppressors vermittelt werden, in verschiedenen Stadien des Zyklus auftreten können und mit der Entwicklung verschiedener histologischer Tumortypen verbunden sind.
Dieses Kapitel diskutiert die derzeit bekanntesten Tumorsuppressorgene, mögliche Mechanismen ihrer Wirkung und Beteiligung an proliferativen Prozessen.
Das p53-Gen ist einer der am besten untersuchten Vertreter aus der Gruppe der Suppressorgene, die derzeit eine wichtige Rolle bei der Induktion und Progression des Tumorwachstums spielen. Das multipotente p53-Gen ist an einer Reihe wichtiger Prozesse der Zellvitalität beteiligt. Es befindet sich auf Chromosom 17 (17p13) und kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der die Produktion und Funktion von Proteinen sicherstellt, die die Zellteilung steuern. Im p53-Protein können drei Regionen unterschieden werden: eine I-terminale Region, die eine Transkriptionsaktivierungsdomäne enthält, eine zentrale Region, die eine spezifische DNA-Bindungsdomäne enthält, und eine C-terminale Region, die eine multifunktionelle Domäne enthält |19].
Während des Wachstums und der Teilung normaler Zellen häufen sich ständig Störungen in der Primärstruktur der DNA durch natürliche Mutagenese oder Fehler im Prozess ihrer Verdopplung (DNA-Replikation). In bestimmten Phasen des Zellzyklus arbeitet ein spezielles System zu ihrer Eliminierung, einschließlich einer Kette von Reparaturproteinen. Die Induktion von p53 bewirkt eine Verzögerung des Zellzyklus mit anschließender Reparatur von Schäden oder natürlichem Zelltod, wodurch die Störung der Integrität des Genoms und der Erwerb eines Tumorphänotyps verhindert werden.
Das Protein p53 kontrolliert an mehreren Kontrollpunkten den korrekten Ablauf des Zellzyklus (Abb. 3.1). Mehr untersucht ist der Weg, der zum Zellzyklusarrest in Phase 01 führt, wo eine der zentralen Rollen dem ILAP1-Gen (p21) zukommt. Das p53-Gen aktiviert die Transkription des p21-Proteins, das einer der Inhibitoren von Cyclin-Cabinase-Kinase (COK)-Komplexen ist, die den Zellzyklus regulieren. Gleichzeitig ist p53 nicht nur an der Regulation der Phase 01 beteiligt, sondern ist auch an der Regulation der Phase 02 und der Mitose selbst beteiligt. Als Reaktion auf Störungen im Prozess der DNA-Duplikation am Kontrollpunkt des Eintritts in die 02-Phase oder als Reaktion auf Störungen in der Bildung der mitotischen Spindel tritt am mitotischen Kontrollpunkt eine p53-Induktion auf.
Darüber hinaus reguliert p53 selbst die DNA-Reparatur und -Replikation, indem es direkt an eine Reihe von Proteinen bindet, die an diesem Prozess beteiligt sind. Der genaue Weg, der DNA-Schädigung und p53-Aktivierung verbindet, ist unbekannt. Es wird angenommen, dass es die Produkte des BCCA1-Suppressor-Gens (breas! cannse azzoaaHes! gepe I) sowie das ATM-Protein (a(axla leang]ec:a5]a &epe) enthält, das DNA-Schäden „erkennt“ und aktiviert p53 (Reis, 3.2).
Eine weitere Folge der p53-Aktivierung ist der natürliche, programmierte Zelltod oder die Apoptose. Das p53-Gen kann Apoptose verursachen, assoziiert oder nicht assoziiert mit der Aktivierung der Transkription von Zielgenen. Im ersten Fall aktiviert p53 die Transkription des BAX-Gens und ähnlicher Gene, die Proteine hemmen, die eine antiapoptotische Wirkung haben (zum Beispiel das ALL-2-Onkogen). Außerdem aktiviert p53 die Transkription des MVM2-Gens, dessen Produkt durch Bindung an das p53-Protein dessen Fähigkeit hemmt, die Transkription anderer Zielgene zu aktivieren, wodurch eine negative Selbstregulation bereitgestellt wird. Es wurde gezeigt, dass die p53-Induktion einen Zellzyklusarrest in O1 oder Apoptose verursacht, abhängig von einer Reihe von Faktoren, von denen die wichtigsten der Zelltyp, die Konzentration von Wachstumsfaktoren, das Expressionsniveau von CV-Suppressorgenen, AIR und (oder) sind. E2P-Transkriptionsfaktor, Expression einer Reihe viraler Proteine usw. .
Die Inaktivierung von p53 verleiht den Zellen einen großen selektiven Vorteil bei der Proliferation. Eine Verletzung der Funktion von p53 durch Punktmutationen, Deletionen, Komplexbildung mit einem anderen zellulären Regulator oder Veränderungen der intrazellulären Lokalisation führt zum Verlust der suppressiven Eigenschaften und stimuliert den Tumorprozess. Bei der Untersuchung von Tumoren unterschiedlicher Histogenese wurde festgestellt, dass in einem großen Prozentsatz der Fälle beide p53-Allele inaktiviert sind - eines als Ergebnis von Punktmutationen, das andere aufgrund von Deletionen.
Mutationen in p53 sind die häufigsten genetischen Störungen, die bei verschiedenen Tumoren registriert werden.
| VKSA1 |
| Geldautomat |
| r27K!R1 |
| Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S |
Die Aktivierung von Onkogenen allein reicht für die Entstehung von Tumoren beim Menschen nicht aus, da eine unkontrollierte Zellteilung durch Suppressor-Gene (Rb, p-53, APC-Gene) verhindert wird, die die Zellmitose an Checkpoints stoppen. Am ersten Kontrollpunkt erfolgt die Reparatur von DNA-Schäden, da der G1/S-Kontrollmechanismus die DNA-Replikation blockiert. Sind die Reparaturprozesse gestört, wird Apoptose induziert. Am zweiten Kontrollpunkt hemmt der G2/M-Kontrollmechanismus die Mitose, bis die Replikation abgeschlossen ist.
Dadurch wird die Stabilität des Genoms gewährleistet. Im Falle von Mutationen erhalten Suppressorgene für beide Allele ein rezessives Merkmal, die Aktivität ihrer Proteine nimmt stark ab, eine Zelle mit genetischen Zusammenbrüchen erkennt die Eigenschaft der unkontrollierten Vermehrung und erstellt einen Klon ihrer eigenen Nachkommen. Eine Erklärung für die Bildung von rezessiven Suppressor-Genen wird von Knudson gegeben, der eine Hypothese der Karzinogenese vorschlug, die als "Zwei-Treffer"-Theorie bekannt ist. Seine Essenz ist wie folgt: Ein Allel des rezessiven Suppressor-Gens wird von den Eltern geerbt ("erster Schlag") und das zweite ist das Ergebnis einer Mutation ("zweiter Schlag"). Knudsons Hypothese wurde durch zytogenetische oder molekulare Untersuchungen einiger Tumoren bestätigt.
7. Rolle bei der Karzinogenese von Genen, die die DNA-Reparatur und Apoptose regulieren.
Während der Karzinogenese tragen Mutationen in den für die DNA-Reparatur und Apoptose verantwortlichen Genen, die zu einer Abnahme der Aktivität der entsprechenden Enzyme führen, zu einer Erhöhung der Instabilität des Tumorzellgenoms bei. Darüber hinaus, zusammen mit unkontrollierter Vermehrung aufgrund geringer Aktivität oder Verschwinden von Genen,
die Apoptose regulieren (bcl-2, bac), kommt es zu einem starken Anstieg der Zahl der Tumorzellen.
8. Die Beziehung zwischen dem Tumor und dem Körper. Paraneoplastisches Syndrom. Mechanismen der Antitumorresistenz des Körpers.
Die Beziehung zwischen Tumor und Körper ist sehr vielfältig und widersprüchlich. Einerseits schafft der Organismus, der die äußere Umgebung für den Tumor darstellt, die notwendigen Bedingungen für seine Existenz und sein Wachstum (z. B. durch die Bereitstellung seiner Blutversorgung), andererseits wirkt er seiner Entwicklung mit einem größeren oder entgegen geringerer Erfolg.
Die Tumorentstehung ist ein interaktiver Prozess (Aggressionsakte des Tumors wechseln sich ab mit „Gegenmaßnahmen“ des Organismus). Der Ausgang dieses Kampfes wird einerseits durch das enorme Potenzial der „Aggressivität“ des Tumors und andererseits durch die begrenzten Schutzressourcen des Körpers vorbestimmt.
Immunschutz. Nicht jeder im Körper entstandene Klon von Tumorzellen wird zu einem bösartigen Tumor. Der Organismus verfügt über gewisse, wenn auch begrenzte Gegenmaßnahmen. In den ersten Stadien arbeitet ein System sogenannter natürlicher unspezifischer Resistenzen, die in der Lage sind, eine kleine Anzahl (von 1 bis 1000) Tumorzellen zu eliminieren. Es umfasst natürliche Killer - große granuläre Lymphozyten, die 1 bis 2,5% der gesamten Population peripherer Lymphozyten ausmachen, und Makrophagen. Die spezifische Antitumorimmunität entwickelt sich normalerweise zu spät und ist nicht sehr aktiv. Spontane Tumore bei Tieren und Menschen sind schwach antigen und überwinden diese Barriere leicht. In einigen Fällen scheint es jedoch eine bedeutende Rolle spielen zu können.
Das paraneoplastische Syndrom ist eine Manifestation der generalisierten Wirkung eines Tumors auf den Körper. Seine Formen sind vielfältig - ein Zustand der Immunsuppression (erhöhte Anfälligkeit für Infektionskrankheiten), eine Tendenz zur Erhöhung der Blutgerinnung, Herz-Kreislauf-Insuffizienz, Muskeldystrophie, einige seltene Dermatosen, reduzierte Glukosetoleranz, akute Hypoglykämie bei großen Tumoren und andere. Eine der Manifestationen des paraneoplastischen Syndroms ist das sogenannte
Krebskachexie (allgemeine Erschöpfung des Körpers), die in einem Zeitraum nahe dem Endstadium auftritt und häufig bei Magen-, Bauchspeicheldrüsen- und Leberkrebs beobachtet wird
Sie ist gekennzeichnet durch einen Verlust an Körpergewicht, vor allem durch vermehrten Abbau von Skelettmuskelproteinen (teilweise Myokard, sowie Abbau von Fettdepots), begleitet von einer Abneigung gegen Nahrungsmittel (Anorexie) und einer Veränderung des Geschmacksempfindens Ursache der Kachexie ist ein erhöhter (manchmal um 20-50 %) Energieverbrauch, offenbar bedingt durch ein hormonelles Ungleichgewicht.
Die Mechanismen der Antitumorresistenz können je nach Stadium und Faktor der Karzinogenese bedingt in drei verallgemeinerte Haupttypen eingeteilt werden:
1. Antikarzinogen, gerichtet auf das Stadium der Wechselwirkung eines karzinogenen (ursächlichen) Faktors mit Zellen, Organellen, Makromolekülen.
2. Antitransformation, gerichtet auf das Stadium der Transformation einer normalen Zelle in eine Tumorzelle und deren Hemmung.
3. Antizellulär, gerichtet auf das Stadium der Umwandlung der Bildung einzelner Tumorzellen in eine Zellkolonie - einen Tumor.
Antikarzinogene Mechanismen werden durch drei Gruppen repräsentiert. Die 1. Gruppe umfasst antikanzerogene Mechanismen, die gegen chemische krebserzeugende Faktoren wirken:
1. Inaktivierungsreaktionen von Karzinogenen: a) Oxidation mit Hilfe unspezifischer Oxidasen von Mikrosomen, wie polyzyklischen Kohlenwasserstoffen; b) Wiederherstellung mit Hilfe von Mikrosomenreduktasen, zB Aminoazofarbstoffen - Dimethylaminoazobenzol, o-Aminoazotoluol; c) Dimethylierung – enzymatisch oder nicht-enzymatisch; d) Konjugation mit Glucuron- oder Schwefelsäure unter Verwendung von Enzymen (Glucuronidase-Sulfatase);
2. Eliminierung von eso- und endogenen krebserzeugenden Stoffen aus dem Körper in der Zusammensetzung von Galle, Kot, Urin;
3. Pinozytose und Phagozytose krebserregender Stoffe, begleitet von ihrer Neutralisierung;
4. Bildung von Antikörpern gegen Karzinogene wie Haptene;
5. Hemmung freier Radikale durch Antioxidantien.
Die 2. Gruppe umfasst antikarzinogene Mechanismen, die gegen biologische ätiologische Faktoren wirken - onkogene Viren:
1. Hemmung onkogener Viren durch Interferone;
2. Neutralisierung onkogener Viren mit spezifischen Antikörpern. Die dritte Gruppe von antikarzinogenen Mechanismen wird durch Mechanismen repräsentiert, die gegen physikalische karzinogene Faktoren wirken - ionisierende Strahlung. Die wichtigsten unter ihnen sind die Reaktionen zur Hemmung der Bildung und Inaktivierung von freien Radikalen (antiradikalische Reaktionen) und Peroxiden - Lipid und Wasserstoff (antiperoxidische Reaktionen), die anscheinend "Vermittler" sind, durch die ionisierende Strahlung zumindest teilweise erkennt seinen tumorerzeugenden Einfluss. Antiradikale und Antiperoxid-Reaktionen werden durch Vitamin E, Selen, Glutathion-Disulfid-System (bestehend aus reduziertem und oxidiertem Glutathion), Glutathion-Peroxidase (die Lipid und Wasserstoffperoxid abbaut), Superoxid-Dismutase, die das Superoxid-Anion-Radikal inaktiviert, und Katalase bereitgestellt. das Wasserstoffperoxid abbaut.
Antitransformationsmechanismen
Aufgrund dieser Mechanismen wird die Transformation einer normalen Zelle in eine Tumorzelle gehemmt.
Diese beinhalten:
1. Antimutationsmechanismen, die eine Funktion zellulärer Enzymsysteme zur DNA-Reparatur sind, Schäden, „Fehler“ der DNA (Gene) beseitigen und dadurch die Gen-Homöostase aufrechterhalten; 2. Anti-onkogene Mechanismen, die eine Funktion spezieller zellulärer Gene sind – Onkogen-Antagonisten und daher Anti-Onkogene genannt. Ihre Wirkung beschränkt sich auf die Unterdrückung der Zellvermehrung und die Stimulierung ihrer Differenzierung. Das Vorhandensein von Anti-Onkogenen in normalen Zellen wird durch die Experimente der Gruppe von E. Stanbridge und Kollegen belegt. Sie führten ein normales Chromosom (Paar 11 aus einer menschlichen Zelle) in eine Williams-Tumorzelle ein. Als Ergebnis wurden die Tumorzellen in normale Zellen umgewandelt. Ein indirektes Argument zugunsten von Anti-Onkogenen ist das Fehlen eines solchen Gens (das sogenannte Rb-Gen) im 13. Chromosomenpaar in Retinoblastomzellen und in ihren normalen Vorläufern – Netzhautzellen.
Antizelluläre Mechanismen
Diese Mechanismen werden ab dem Moment der Bildung der ersten Blastomzellen aktiviert. Sie zielen auf die Hemmung und Zerstörung einzelner Tumorzellen und Tumoren im Allgemeinen ab. Faktoren, die antizelluläre Antitumormechanismen beinhalten, sind antigene und "zelluläre" Fremdheit von Tumoren. Es gibt zwei Gruppen von antizellulären Mechanismen: immunogene und nicht-immunogene.
1. Immunogene antizelluläre Mechanismen sind die Funktionen des Immunsystems, das die sogenannte Immunüberwachung der Konstanz der antigenen Zusammensetzung von Geweben und Organen des Körpers durchführt. Sie werden in spezifische und unspezifische unterteilt.
Spezifische immunogene Mechanismen umfassen zytotoxische Wirkung, Wachstumshemmung und Zerstörung von Tumorzellen: a) durch Immunkiller-T-Lymphozyten; b) Immunmakrophagen mit Hilfe der von ihnen sezernierten Faktoren: Makrophagen-Lysin, lysosomale Enzyme, Komplementfaktoren, wachstumshemmende Komponente von Interferon, Tumornekrosefaktor; c) K-Lymphozyten, die Fc-Rezeptoren für Immunglobuline besitzen und dadurch Affinität und Zytotoxizität für IgG-belegte Tumorzellen aufweisen. Unspezifische immunogene Mechanismen. Dazu gehören eine unspezifische zytotoxische Wirkung, Hemmung und Lyse von Tumorzellen: a) Natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die wie K-Lymphozyten eine Art von Lymphozyten sind, denen die charakteristischen Marker von T- und B-Lymozyten fehlen; b) unspezifisch aktiviert (z. B. unter dem Einfluss von Mitogenen, PHA usw.); c) unspezifisch aktivierte Makrophagen (zB unter dem Einfluss von BCG oder Bakterien, Endotoxine, insbesondere Lipopolysaccharide aus gam-negativen Mikroorganismen) mit Hilfe von Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin-1, Interferon etc. sezerniert Sie; e) "Kreuz"-Antikörper.
2. Nicht-immunogene antizelluläre Faktoren und Mechanismen.
Dazu gehören: 1) Tumornekrosefaktor, 2) allogene Hemmung, 3) Interleukin-1, 4) Keyon-Hemmung, 5) Lipoprotein-induzierte Karzinolyse, 6) Kontakthemmung, 7) Labrozytose, 8) regulatorische Wirkung von Hormonen.
Tumornekrosefaktor. Produziert von Monozyten, Gewebemakrophagen, T- und B-Lymphozyten, Granulozyten, Mastzellen. Verursacht Zerstörung und Tod von Tumorzellen. Interlekin-1 (IL-1). Der Mechanismus der Antiblastomwirkung von IL-1 ist mit der Stimulation von K-Lymphozyten, T-Killer-Lymphozyten und der Synthese von IL-2 verbunden, was wiederum die Reproduktion und das Wachstum von T-Lymphozyten (einschließlich T-Killer) stimuliert. , Aktivierung von Makrophagen, die Bildung von y-Interferon und , vielleicht teilweise durch pyrogene Wirkung. allogene Hemmung. In Bezug auf Tumorzellen ist dies die Unterdrückung der Vitalaktivität und die Zerstörung ihrer umgebenden normalen Zellen. Es wird angenommen, dass die allogene Hemmung auf der zytotoxischen Wirkung von Antigenen Histon-inkompatibler Metaboliten und dem Unterschied in der Membranoberfläche beruht.Keylon-Hemmung. Keylons sind gewebespezifische Inhibitoren der Zellvermehrung, einschließlich Tumorzellen. Durch Lipoproteine induzierte Karzinolyse. Karzinolyse ist die Auflösung von Tumorzellen. Der Anteil an u-Lipoproteinen hat eine spezifische onkolytische Wirkung. Diese Fraktion hat keine lytische Wirkung auf auto-, homo- und heterologe normale Zellen.
Kontaktbremsung. Es wird angenommen, dass cyclische Nukleotide, cyclisches Adenosin-3,5-monophosphat (cAMP) und cyclisches Guanosin-3,5-monophosphat (cGMP) an der Verwirklichung des Phänomens der Kontakthemmung beteiligt sind.
Eine Erhöhung der cAMP-Konzentration aktiviert die Kontaktinhibition. Gegen,
cGMP hemmt die Kontakthemmung und stimuliert die Zellteilung. Labrozytose. Die Karzinogenese geht mit einer Zunahme der Anzahl von Mastzellen (Mastzellen) einher, die Heparin produzieren, das die Bildung von Fibrin auf der Oberfläche von Tumorzellen (fixiert und im Blut zirkulierend) hemmt. Dies verhindert die Entwicklung von Metastasen aufgrund der Hemmung der Umwandlung einer Krebszellenembolie in eine zelluläre - eine Thromboembolie. Regulatorischer Einfluss von Hormonen. Hormone wirken regulierend auf die Antiblastomresistenz des Körpers. Charakteristisch für diesen Effekt ist seine Vielfältigkeit in Abhängigkeit von der Dosis des Hormons und der Art des Tumors. Es stellt sich die Frage: Warum trotz solch starker antizellulärer Mechanismen, die sich gegen eine Tumorzelle richten, bleibt diese oft bestehen und verwandelt sich in ein Blastom? Dies geschieht, weil die Ursachen, die Tumore verursachen, gleichzeitig (lange vor der Entwicklung des Tumors) eine Immunsuppression verursachen. Der resultierende Tumor wiederum potenziert selbst die Immunsuppression. Es sollte beachtet werden, dass eine Immunsuppression, die im Zusammenhang mit der Wirkung von Karzinogenen entstanden ist, zum Beispiel erblicher T-Immunmangel (mit Wiskott-Aldrich-Syndrom usw.), sowie erworben (verwendet während einer Organtransplantation oder Entwicklung während Organ Transplantation oder Entwicklung während einer Behandlung mit Zytostatika) erhöht das Risiko, einen Tumor zu entwickeln, stark. So erhöht die Immunsuppression während einer Organtransplantation das Risiko, einen Tumor zu entwickeln, um das 50- bis 100-fache. Verhindert die Zerstörung und fördert im Gegenteil die Erhaltung von Tumorzellen und eine Reihe anderer Phänomene: antigene Vereinfachung; Reversion von Antigenen - das Auftreten von embryonalen Antigenproteinen, für die der Körper eine angeborene Toleranz hat; die Entstehung spezieller Antikörper, die Tumorzellen vor T-Lymphozyten schützen und als "blockierende" Antikörper bezeichnet werden.