Zilt: navodila za uporabo, cena, ocene, analogi, indikacije za uporabo. Interakcija z drugimi orodji

Preračunano v klopidogrel (Clopidogrel), ena tableta tega zdravila vsebuje 75 miligramov zdravilne učinkovine.

Poleg tega Zilt vsebuje takšne pomožne komponente, kot so: hidrogenirano ricinusovo olje (4 mg.), preželatiniziran škrob (12 mg.), brezvodna laktoza (108,1 mg.), mikrokristalna celuloza (30 mg.), kot tudi 6000 makrogol (8 mg.).

Sestava filmske ovojnice zdravila v obliki tablet vsebuje naslednje elemente: propilen glikol (0,4 mg.), hipromeloza (5,6 mg.), rdeč železov oksid (0,04 mg.), titanov dioksid (1,46 mg.), kot tudi smukec (0,5 mg).

Obrazec za sprostitev

Tablete okrogle bikonveksne oblike, prekrite z rožnato filmsko lupino, ki so pakirane v pretisnih omotih po 7 kosov, se nato dajo v kartonske škatle po 2,4 ali 12 pretisnih omotov. Na prerezu tablete Zilt lahko vidite grobo belo maso z lupino.

farmakološki učinek

Zilt se nanaša na zdravila, ki vplivajo na človeško telo antiagregacijski učinek .

Farmakodinamika in farmakokinetika

Tako imenovani predzdravilo klopidogrel Po kemijski strukturi spada med aktivni metaboliti in je zaviralec agregacije trombocitov . zdravilna spojina selektivno zavira vezava adenozin difosfati (skrajšano ADP . tiste. prosti nukleotid , katerega kemična sestava vsebuje fosforna kislina, riboza, tako dobro, kot adenin ) Z trombocitni receptorji P2Y12 .

Poleg tega zdravilo vpliva na posredovano Aktivacija ADP GPIIb/IIIa (glikoproteinski kompleks) , s tem zaviranje agregacije trombocitov . Omeniti velja, da je proces agregacija trombocitov je ireverzibilen in se ne ustavi med njihovim življenjskim ciklom, ki običajno traja od 7 do 10 dni. To pomeni obnovitev funkcionalnosti trombocitov se zgodi istočasno, ko se posodobijo.

Ker pod vplivom ADP poveča blokado aktivacije trombocitov , združevanje trombocitov lahko poteka tudi pod pogojem, da indukcija razen Agonisti ADP . Pri jemanju tega zdravila se zmanjša Učinkovitost ADP ki nastaja v vsaki aktivni trombociti. Opazen zaviranje agregacije trombocitov je mogoče opaziti že prvi dan jemanja zdravila v odmerku 75 mg.

Pet dni po zadnjem odmerku zdravila agregacija trombocitov , pa tudi trajanje krvavitve se povrne na prejšnjo raven. Zdravilo pomaga preprečiti razvoj zapletov aterotrombotične narave pri bolnikih, ki trpijo za Zilt je še posebej učinkovit v primeru poraza periferni, cerebralni, tako dobro, kot koronarne arterije .

Enkraten dnevni odmerek zdravila Zilt (75 mg) se hitro absorbira. Največja vsebnost v krvi klopidogrel dosegli v 45 minutah. ledvice odstranitev polovice zdravila iz telesa, črevesje - njegova druga polovica.

Indikacije za uporabo Zilta

Indikacije za uporabo Zilta so naslednji primeri:

preprečevanje zapleti aterotrombotični tip pri bolnikih, ki so bili pred kratkim podvrženi, pa tudi po;
arterijske bolezni ;
začinjeno koronarni sindrom .

Treba je opozoriti, da se to zdravilo uporablja pri zdravljenju dveh skupin bolnikov s koronarnim sindromom:

pri dvigovanju ST segment , tj. v primeru t.i akutni infarkt ;
z nestabilnim angina pektoris , kot tudi pri infarkt brez zobca Q ko ni dviga ST segment.

Poleg tega se Zylt uporablja v kombinaciji z acetilsalicilna kislina pri trombolitik terapevtsko obravnavo bolnikov.

Kontraindikacije

Zyllt je kontraindiciran:

ob ;
z akutnimi oblikami krvavitev na primer, intrakranialna krvavitev;
pri disfunkcija jeter;
pri laktozna intoleranca ;
pri pomanjkanje laktaze ;
med in med obdobjem ;
bolniki, mlajši od 18 let.

Zdravilo je treba jemati previdno v prvih dneh po srčni infarkt . Ker aktivne komponente, ki sestavljajo Zilt, izboljšajo krvavitev, ne smemo ga predpisovati bolnikom po prebolelih kirurški posegi ,hude poškodbe ali z drugimi patološka stanja . Enako pravilo je treba upoštevati pri bolnikih z motnje delovanja ledvic, , kot tudi pri odpoved jeter.

Stranski učinki

Pri uporabi zdravila se redko lahko pojavijo tako splošni in specifični neželeni učinki s strani. živčni, dihalni, mišični, srčno-žilni in avtonomni sistem, tako dobro, kot organov hematopoeze, prebavil in čutil kako:

bolečina v prsnem košu;
sinkopa;
hiperestezija;
odpoved srca;
periferni;
disperzija;
bruhanje;
ali ;
hepatitis;
slabokrvnost;
nevtropenija;
motnja okusa;
purpura;
epistaksa;
krvavitev v želodcu;
intrakranialna krvavitev;
hemotoraks;
artralgija;
pljučnica;
vnetje sinusov;
konjunktivitis;
kožni izpuščaj;
krvavitev v sečnem traktu;
in kašelj.

Poleg tega so pri jemanju zdravila Zilt posamezni primeri pojava neželenih učinkov, kot so: membranska nefropatija, angioedem, , tako dobro, kot bronhospazem .

Tablete Zilt, navodila za uporabo (metoda in odmerjanje)

V skladu z navodili za uporabo zdravila Zilt se zdravilo jemlje ne glede na vnos hrane v odmerku, ki je odvisen od resnosti bolezni, zdravstvenega stanja bolnika in priporočil zdravnika.

Pri zdravljenju posledic srčni infarkt in možganska kap Zdravilo Zilt se jemlje po eno tableto (75 mg) enkrat na dan. pri , koronarni sindrom brez dvigovanja ST segment a in infarkt brez zobca Q zdravljenje se začne z enkratnim odmerkom zdravila v tako imenovanem polnilnem odmerku, ki je enak 300 mg. V prihodnosti bolnik vzame 75 mg. zdravilni izdelek. Potek zdravljenja z zdravilom lahko doseže 12 mesecev, pozitiven učinek pa opazimo do tretjega meseca jemanja Zilta.

Slabo pri dvigovanju ST segment priporočljivo je tudi jemanje udarnega odmerka na začetku zdravljenja v kombinaciji z acetilsalicilna kislina in nato vzemite 75 mg. zdravila dnevno. Treba je poudariti, da pri zdravljenju bolnikov, starejših od 75 let, začetni polnilni odmerek ni uporabljen.

Preveliko odmerjanje

Če je odmerek zdravila večkrat prekoračen, se lahko pojavijo simptomi hemoragičnih zapletov.

Interakcija

Zyllt ni priporočljivo jemati skupaj trombolitična sredstva, tako dobro, kot in ker je del zdravila klopidogrel povečuje tveganje za krvavitev . Zdravilo vpliva na učinkovitost acetilsalicilna kislina .

Zaradi tega je treba sočasno neprekinjeno zdravljenje z obema zgoraj navedenima zdraviloma izvajati največ 12 mesecev. Razvojno tveganje peptični ulkus se poveča pri sočasnem jemanju zdravila Zylt in protivnetna zdravila ki ne vsebujejo steroidi .

Pri jemanju zdravila s Tolbutamin in fenitoin možno zvišanje ravni krvi CY2C9 (encim citokrom P450), poleg Sylta zavira dejavnost tega encim .

Pogoji prodaje

Zdravilo lahko kupite v lekarni le na recept.

Pogoji shranjevanja

Temperatura skladiščenja - 25 °C. Hraniti izven dosega otrok.

Uporabno do datuma

Posebna navodila

Zdravilo poveča trajanje krvavitev zato ga je treba uporabljati zelo previdno pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za krvavitev, na primer po operacije, poškodbe in z drugimi patološka stanja. Med zdravljenjem z zdravilom Zilt je treba te kazalnike spremljati hemostaza kot aktivnost in število trombocitov .

To zdravilo ne vpliva na sposobnost vožnje vozil in tudi ne zmanjša reakcije pri delu s potencialno nevarnimi mehanizmi ali napravami.

Analogi Zilta

Naključje v kodi ATX 4. stopnje:

Glavni analogi zdravila Zilt vključujejo naslednja zdravila:

Aggregal;
Dethromb;
kardutol;
Clopidex;
klopilet;
Listab 75;
Deplatt-75;
kardogrel;
Clopigrant;
klopidogrel;
otroci

Med nosečnostjo (in dojenjem)

Da bi se izognili negativnim posledicam za zdravje matere in razvoj otroka, zdravila ni priporočljivo uporabljati pri zdravljenju žensk. Zaradi klopidogrel Med dojenjem lahko prehaja v materino mleko. Zdravila Zyllt ne smete jemati.

V tem članku si lahko preberete navodila za uporabo zdravila Sylt. Predstavljeni so pregledi obiskovalcev spletnega mesta - potrošnikov tega zdravila, pa tudi mnenja zdravnikov specialistov o uporabi Zilta v njihovi praksi. Velika prošnja za aktivno dodajanje vaših mnenj o zdravilu: ali je zdravilo pomagalo ali ni pomagalo znebiti bolezni, kakšni zapleti in neželeni učinki so bili opaženi, morda jih proizvajalec ni navedel v opombi. Analogi Zylta v prisotnosti obstoječih strukturnih analogov. Uporablja se za zdravljenje tromboze, embolije, redčenje krvi ter preprečevanje kapi in srčnega infarkta pri odraslih, otrocih, pa tudi med nosečnostjo in dojenjem. Sestava zdravila temelji na klopidogrelu.

Sylt- antiagregant. Klopidogrel (aktivna sestavina zdravila Zilt) je predzdravilo, ki selektivno zavira vezavo adenozin difosfata (ADP) na trombocitne receptorje P2Y12 in posledično z ADP posredovano aktivacijo kompleksa glikoproteina GP2b / 3a, kar vodi do zaviranja agregacije trombocitov.

Zatiranje agregacije trombocitov je ireverzibilno in se nadaljuje skozi celoten življenjski cikel celic (približno 7-10 dni), zato stopnja obnovitve normalne funkcije trombocitov ustreza hitrosti njihove obnove. Zaradi blokade povečane aktivacije trombocitov z ADP je zavirano tudi združevanje trombocitov, ki ga povzročijo agonisti, ki niso ADP.

Aktivni presnovek nastane pod delovanjem izoencimov CYP450, od katerih se nekateri lahko razlikujejo po polimorfizmu ali jih lahko zavirajo druga zdravila, zato pri vseh bolnikih ni opaziti ustreznega zaviranja agregacije trombocitov.

Pri zdravljenju z zdravilom Zilt v odmerku 75 mg na dan od 1. dneva zdravljenja pride do znatne supresije z ADP povzročene agregacije trombocitov, ki se postopoma povečuje v 3-7 dneh in nato doseže konstantno raven (ko je Css dosežen). V ravnotežnem stanju je stopnja zaviranja agregacije trombocitov pri uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg na dan v povprečju znašala od 40 do 60%. Po prekinitvi klopidogrela sta se agregacija trombocitov in čas krvavitve postopoma vrnila na izhodiščno vrednost v mediani 5 dneh.

Zilt pomaga preprečevati razvoj aterotrombotičnih zapletov pri bolnikih z aterosklerotičnimi lezijami žil katere koli lokalizacije, zlasti z lezijami cerebralnih, koronarnih ali perifernih arterij.

Spojina

Klopidogrel hidrosulfat + pomožne snovi.

Farmakokinetika

Po enkratni in večkratni peroralni uporabi v odmerku 75 mg na dan se Zylt hitro absorbira. Klopidogrel in glavni presnovek v obtoku sta reverzibilno vezana na beljakovine v plazmi pod pogoji (98 % oziroma 94 %). Ta vez je nenasičena v širokem območju koncentracij. Klopidogrel se obsežno presnavlja v jetrih. Presnavlja se na dva načina: prvega posredujejo esteraze in vodi do hidrolize s tvorbo farmakološko neaktivnega presnovka - derivata karboksilne kisline (85 % metabolitov v obtoku), drugega pa katalizirajo različni izoencimi citokroma P450. Na začetku se klopidogrel pretvori v vmesni presnovek, 2-oksoklopidogrel. Nadaljnja presnova v 2-okso-klopidogrel povzroči nastanek aktivnega presnovka klopidogrela, tiolnega derivata. V pogojih in vitro to pot posredujejo izoencimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Aktivni tiolni presnovek, izoliran v pogojih in vitro, hitro in nepovratno sodeluje z receptorji trombocitov in blokira njihovo agregacijo. V 120 urah po zaužitju označenega klopidogrela se ga približno 50 % izloči skozi ledvice in 46 % skozi črevesje. Farmakokinetika aktivnega presnovka pri nekaterih skupinah bolnikov (starejši bolniki, otroci, bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic in jeter) ni raziskana.

Indikacije

Preprečevanje aterotrombotičnih zapletov pri odraslih bolnikih:

z miokardnim infarktom (trajanje od nekaj dni do 35 dni), z ishemično možgansko kapjo (trajanje od 7 dni do 6 mesecev) ali z diagnozo okluzivne periferne arterijske bolezni;
z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez tvorbe zobca Q), vključno z bolniki, ki so bili podvrženi perkutanemu koronarnemu posegu stentiranja v kombinaciji z acetilsalicilno kislino;
z akutnim koronarnim sindromom z elevacijo spojnice ST (akutni miokardni infarkt) z medikamentoznim zdravljenjem in možnostjo trombolitične terapije v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.

Preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih zapletov, vključno z možgansko kapjo, pri atrijski fibrilaciji (atrijska fibrilacija):

pri odraslih bolnikih z atrijsko fibrilacijo (atrijsko fibrilacijo), ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za razvoj žilnih zapletov, ne morejo jemati posrednih antikoagulantov in imajo majhno tveganje za krvavitev (v kombinaciji z acetilsalicilno kislino).

Obrazec za sprostitev

Filmsko obložene tablete 75 mg.

Navodila za uporabo in režim odmerjanja

Zdravilo se jemlje peroralno, ne glede na vnos hrane, 1-krat na dan.

Odrasli in starejši bolniki z normalno aktivnostjo izoencima CYP2C19

Pri miokardnem infarktu, ishemični kapi ali diagnosticirani periferni arterijski okluzivni bolezni je priporočljivo jemati Zilt 1 tableto (75 mg) 1-krat na dan.

Pri akutnem koronarnem sindromu brez elevacije ST (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez zobca Q) je treba zdravljenje z zdravilom Zyllt začeti z enim polnilnim odmerkom 300 mg in nato nadaljevati z odmerkom 75 mg 1-krat na dan (v kombinacija z acetilsalicilno kislino v odmerku 75-325 mg na dan). Ker je uporaba acetilsalicilne kisline v velikih odmerkih povezana z večjim tveganjem za krvavitev, priporočeni odmerek acetilsalicilne kisline ne sme preseči 100 mg. Največji ugoden učinek je opazen do 3. meseca zdravljenja. Optimalno trajanje zdravljenja za to indikacijo ni bilo uradno določeno. Rezultati kliničnih študij potrjujejo izvedljivost uporabe klopidogrela do 12 mesecev po razvoju akutnega koronarnega sindroma brez elevacije ST.

Pri akutnem koronarnem sindromu z elevacijo segmenta ST (akutni miokardni infarkt) z zdravljenjem z zdravili in možnostjo trombolitičnega zdravljenja se zdravilo Zilt predpisuje v odmerku 75 mg 1-krat na dan, začenši z udarnim odmerkom, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino v kombinaciji ali brez trombolitikov. Pri bolnikih, starejših od 75 let, je treba zdravljenje z zdravilom Zilt izvajati brez uporabe polnilnega odmerka. Kombinirano zdravljenje začnemo čim prej po pojavu simptomov in nadaljujemo vsaj 4 tedne. Učinkovitost kombiniranega zdravljenja s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino, ki traja več kot 4 tedne, pri takih bolnikih ni raziskana.

Z atrijsko fibrilacijo (atrijsko fibrilacijo) je Zilt predpisan v odmerku 75 mg 1-krat na dan. V kombinaciji s klopidogrelom je treba zdravljenje z acetilsalicilno kislino začeti in nato nadaljevati z odmerkom 75-100 mg na dan.

Pogrešate še en odmerek

Če je od izpuščenega naslednjega odmerka minilo manj kot 12 ur, je treba izpuščeni odmerek zdravila Zilt vzeti takoj, naslednji odmerek pa vzeti ob običajnem času.

Če je od izpuščenega odmerka minilo več kot 12 ur, je treba naslednji odmerek vzeti ob običajnem času; vendar se odmerek ne sme podvojiti.

Odrasli in starejši bolniki z genetsko pogojeno zmanjšano aktivnostjo izoencima CYP2C19

Nizka aktivnost izoencima CYP2C19 je povezana z zmanjšanjem antitrombocitnega učinka klopidogrela. Uporaba zdravila Zilt v višjih odmerkih (polnilni odmerek 600 mg, nato 150 mg 1-krat na dan) pri bolnikih z nizko aktivnostjo izoencima CYP2C19 povzroči povečanje antitrombocitnega učinka klopidogrela. Vendar pa v študijah kliničnih rezultatov optimalni režim odmerjanja klopidogrela pri bolnikih z zmanjšano presnovo zaradi genetsko pogojene nizke aktivnosti izoencima CYP2C19 ni bil ugotovljen.

Posebne skupine bolnikov

Pri starejših prostovoljcih (nad 75 let) v primerjavi z mladimi prostovoljci niso ugotovili razlik glede agregacije trombocitov in časa krvavitve. Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna.

Po večkratni uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg na dan pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (CC 5-15 ml / min) je stopnja inhibicije agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP, za 25% manjša kot pri zdravih prostovoljcih. Vendar pa je bila stopnja podaljšanja časa krvavitve podobna tisti pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali klopidogrel v odmerku 75 mg na dan. Vsi bolniki so zdravilo dobro prenašali.

Po 10-dnevni uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg na dan pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter sta bila stopnja inhibicije z ADP povzročene agregacije trombocitov in povprečno podaljšanje časa krvavitve primerljiva s tistima pri zdravih prostovoljcih.

Pri primerjavi farmakodinamičnih lastnosti klopidogrela pri moških in ženskah so ženske pokazale manjšo inhibicijo z ADP povzročene agregacije trombocitov, vendar ni bilo razlike v podaljšanju časa krvavitve. Pri primerjavi klopidogrela z acetilsalicilno kislino pri bolnikih s tveganjem za razvoj ishemičnih zapletov je bila pogostnost kliničnih izidov, drugih stranskih učinkov ter nenormalnih kliničnih in laboratorijskih parametrov enaka pri moških in ženskah.

Stranski učinek

trombocitopenija, levkopenija, eozinofilija, nevtropenija, vključno s primeri hude nevtropenije, pancitopenije, agranulocitoze;
trombotična trombocitopenična purpura (TTP);
aplastična anemija;
huda trombocitopenija;
granulocitopenija;
slabokrvnost;
intrakranialne krvavitve (obstajajo poročila o več primerih s smrtnim izidom);
glavobol;
parestezije;
omotica;
halucinacije;
zmedenost;
hematom;
vaskulitis;
arterijska hipotenzija;
krvavitev iz nosu;
krvavitev iz dihalnih poti (hemoptiza, pljučna krvavitev);
bronhospazem;
intersticijski pnevmonitis;
driska, zaprtje;
bolečine v trebuhu;
dispepsija;
krvavitev iz prebavil;
razjede želodca in dvanajstnika;
gastritis;
bruhanje, slabost;
napenjanje;
gastrointestinalne in retroperitonealne krvavitve, včasih smrtne;
pankreatitis;
kolitis (vključno z ulceroznim kolitisom ali limfocitnim kolitisom);
stomatitis;
hepatitis;
akutna odpoved jeter;
subkutani hematomi;
izpuščaj;
srbenje kože;
kožne krvavitve (purpura);
bulozni dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem);
eritematozni izpuščaj;
koprivnica;
ekcem;
lichen planus;
krvavitve v mišicah in sklepih (hemartroza);
artralgija;
mialgija;
hematurija;
glomerulonefritis;
intraokularne krvavitve (veznice, mrežnice);
kršitev zaznavanja okusa;
angioedem;
ekcem;
serumska bolezen;
anafilaktoidne reakcije;
navzkrižna preobčutljivost za tienopiridine (npr. tiklopidin, prazugrel);
izpuščaj zaradi zdravila z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS);
podaljšanje časa krvavitve;
krvavitev iz mesta žilne punkcije;
vročina.

Kontraindikacije

preobčutljivost za klopidogrel in / ali katerokoli sestavino zdravila;
huda disfunkcija jeter;
akutna krvavitev (na primer krvavitev iz peptičnega ulkusa ali intrakranialne krvavitve);
nosečnost;
obdobje laktacije (dojenje);
otroci in mladostniki, mlajši od 18 let (varnost in učinkovitost nista bili dokazani);
pomanjkanje laktaze, intoleranca za laktozo, sindrom malabsorpcije glukoze-galaktoze.

Previdno

zmerna jetrna disfunkcija z nagnjenostjo h krvavitvam (omejene izkušnje);
okvarjeno delovanje ledvic (omejene izkušnje);
patološka stanja, ki povečujejo tveganje za krvavitev (vključno s travmo, operacijo);
bolezni, pri katerih obstaja nagnjenost k razvoju krvavitev (zlasti prebavil in intraokularnih);
sočasna uporaba z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), vključno z zaviralci COX-2;
sočasna uporaba varfarina, heparina ali zaviralcev glikoproteina 2b/3a;
bolniki z nizko aktivnostjo izoencima CYP2C19 (pri uporabi klopidogrela v priporočenih odmerkih nastane manj aktiven presnovek klopidogrela in je njegov antiagregacijski učinek manj izrazit; zato pri uporabi klopidogrela v priporočenih odmerkih pri akutnem koronarnem sindromu ali perkutanem posegu na koronarnih arterijah) pogostnost srčno-žilnih zapletov je lahko večja kot pri bolnikih z normalno aktivnostjo izoencima CYP2C19);
preobčutljivost za druge tienopiridine (npr. tiklopidin, prazugrel).

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Ker ni kliničnih podatkov o uporabi zdravila Zilt med nosečnostjo, uporaba zdravila med nosečnostjo ni priporočljiva. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka/ploda, porod ali postnatalni razvoj.

V študijah na živalih je bilo dokazano prodiranje klopidogrela v materino mleko. Če je torej potrebno zdravljenje s klopidogrelom, je priporočljivo prekiniti dojenje.

Uporaba pri otrocih

Uporaba zdravila pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, je kontraindicirana.

Uporaba pri starejših bolnikih

Pri bolnikih, starejših od 75 let, je treba zdravljenje z zdravilom Zilt izvajati brez uporabe polnilnega odmerka.

Posebna navodila

Med zdravljenjem s klopidogrelom, zlasti v prvih tednih in/ali po invazivnih srčnih posegih/kirurških posegih, je treba bolnike skrbno spremljati, da se izključijo znaki krvavitve (vključno z latentno). Glede na tveganje za krvavitev in hematološke neželene učinke, s pojavom kliničnih simptomov možne krvavitve med zdravljenjem, je treba takoj opraviti klinični krvni test za določitev APTT, funkcije trombocitov, števila trombocitov in drugih potrebnih študij.

Klopidogrel podaljša čas krvavitve. Zato je treba zdravilo predpisovati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev po poškodbi, operaciji ali drugih patoloških stanjih, pri bolnikih, ki so nagnjeni h krvavitvam (zlasti gastrointestinalne in intraokularne krvavitve), pa tudi pri bolnikih, ki prejemajo acetilsalicilno kislino, NSAID (vključno z zaviralci COX -2), zaviralci heparina in glikoproteina 2b/3a.

Sočasna uporaba klopidogrela in varfarina lahko poveča tveganje za krvavitev. Zato je pri sočasni uporabi varfarina in klopidogrela potrebna previdnost.

Pri načrtovanem kirurškem posegu, ko je antitrombocitni učinek nezaželen, je treba klopidogrel preklicati 5-7 dni pred operacijo.

Bolnika je treba obvestiti, da lahko pri uporabi klopidogrela (kot monoterapije ali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino) traja dlje, da se krvavitev ustavi. Bolniki morajo svojemu zdravniku sporočiti kakršno koli neobičajno (glede na lokacijo ali trajanje) krvavitev. O jemanju klopidogrela je treba zdravnika obvestiti tudi, če bo bolnik imel operacijo (vključno z zobozdravstveno) ali pred začetkom jemanja novega zdravila.

Zelo redko so bili v ozadju uporabe klopidogrela (včasih celo za kratek čas) primeri razvoja trombotične trombocitopenične purpure. Za stanje sta značilni trombocitopenija in mikroangiopatska hemolitična anemija, povezana z nevrološkimi motnjami, okvarjenim delovanjem ledvic in zvišano telesno temperaturo. Trombotična trombocitopenična purpura je potencialno smrtno nevarno stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje, vključno s plazmaferezo.

Med zdravljenjem je potrebno spremljati delovanje jeter. Pri hudi disfunkciji jeter se je treba zavedati tveganja za razvoj hemoragične diateze.

Pri bolnikih je treba oceniti preobčutljivost za druge tienopiridine (npr. tiklopidin, prazugrel). znana navzkrižna preobčutljivost med tienopiridini. Bolnike z anamnezo preobčutljivosti na druge tienopiridine je treba med zdravljenjem skrbno spremljati glede znakov preobčutljivosti na klopidogrel.

Zyllt ne smejo jemati bolniki s pomanjkanjem laktaze, intoleranco za laktozo, sindromom malabsorpcije glukoze-galaktoze, ker. izdelek vsebuje laktozo.

Zdravilo Zilt vsebuje hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko pri bolnikih povzroči prebavne motnje in drisko.

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in nadzora mehanizmov

Zilt ne vpliva bistveno na sposobnost vožnje vozil in drugih potencialno nevarnih dejavnosti, ki zahtevajo povečano koncentracijo in psihomotorično hitrost.

medsebojno delovanje zdravil

Sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva (lahko poveča intenzivnost krvavitve).

Uporaba klopidogrela v odmerku 75 mg na dan ne spremeni farmakokinetike varfarina (substrat izoencima CYP2C9) ali MHO pri bolnikih, ki se dolgotrajno zdravijo z varfarinom. Vendar pa sočasna uporaba z varfarinom poveča tveganje za krvavitev zaradi neodvisnega dodatnega učinka na strjevanje krvi. Zato je pri sočasni uporabi varfarina in klopidogrela potrebna previdnost.

Sočasna uporaba klopidogrela in zaviralcev glikoproteina 2b/3a zahteva previdnost pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev (zaradi travme, operacije ali drugih patoloških stanj).

Acetilsalicilna kislina ne vpliva na z ADP inducirano inhibicijo agregacije trombocitov, ki jo povzroča klopidogrel, vendar klopidogrel potencira učinek acetilsalicilne kisline na s kolagenom inducirano agregacijo trombocitov. Vendar pa sočasno jemanje acetilsalicilne kisline v odmerku 500 mg 2-krat na dan en dan bistveno ne podaljša časa krvavitve, ki jo povzroči jemanje klopidogrela. Med klopidogrelom in acetilsalicilno kislino so možne farmakodinamične interakcije, ki povzročijo povečano tveganje za krvavitev. Glede na to je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju teh zdravil, čeprav so v kliničnih študijah bolniki eno leto prejemali kombinirano terapijo s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino.

Glede na klinično študijo pri zdravih osebah pri jemanju klopidogrela ni bilo potrebno spreminjati odmerka heparina, antikoagulantni učinek heparina pa se ni spremenil. Sočasna uporaba heparina ni vplivala na zaviranje agregacije trombocitov s klopidogrelom. Možna je farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom, ki povzroči povečano tveganje za krvavitev. Zato je pri sočasni uporabi teh zdravil potrebna previdnost.

Varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinspecifičnih ali nespecifičnih trombolitikov in heparina so ocenili pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila primerljiva s tisto pri sočasni uporabi trombolitikov, heparina in acetilsalicilne kisline.

Glede na klinično študijo, ki je vključevala zdrave prostovoljce, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povečala okultne krvavitve iz prebavil. Vendar pa zaradi pomanjkanja študij medsebojnega delovanja z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili trenutno ni znano, ali je tveganje za krvavitve v prebavilih povečano pri vseh nesteroidnih protivnetnih zdravilih. Zato je treba sočasno zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno z zaviralci COX-2, in klopidogrelom izvajati previdno.

Zaviralci izoencima CYP2C19: klopidogrel se presnavlja do tvorbe svojega aktivnega presnovka deloma z delovanjem izoencima CYP2C19. Zato lahko zdravila, ki zavirajo ta izoencim, povzročijo zmanjšanje koncentracije aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Izogibati se je treba sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi zaviralci izoencima CYP2C19. Zaviralci CYP2C19 vključujejo: omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin in kloramfenikol.

Uporaba omeprazola v odmerku 80 mg 1-krat na dan sočasno s klopidogrelom ali z 12-urnim premorom med jemanjem obeh zdravil je zmanjšala vrednost sistemske izpostavljenosti (AUC) aktivnega presnovka klopidogrela za 45 % (po jemanju udarni odmerek klopidogrela) in 40 % (po zaužitju vzdrževalnega odmerka).odmerki klopidogrela). Zmanjšanje AUC aktivnega presnovka klopidogrela je povezano z zmanjšanjem stopnje zaviranja agregacije trombocitov (39 % po zaužitju polnilnega odmerka klopidogrela in 21 % po jemanju vzdrževalnega odmerka klopidogrela). Pričakuje se podobno medsebojno delovanje klopidogrela z esomeprazolom. V opazovalnih in kliničnih študijah so poročali o nasprotujočih si podatkih o kliničnih manifestacijah srčno-žilnega sistema v zvezi s to farmakokinetično/farmakodinamično interakcijo. Izogibajte se sočasni uporabi z omeprazolom ali esomeprazolom.

Zaviralci protonske črpalke z minimalnim zaviralnim učinkom na izoencim CYP2C19 vključujejo pantoprazol in lansoprazol. Pri sočasni uporabi pantoprazola v odmerku 80 mg 1-krat na dan so opazili zmanjšanje koncentracije aktivnega presnovka klopidogrela v krvni plazmi za 20% (po zaužitju polnilnega odmerka klopidogrela) in za 14% ( po zaužitju vzdrževalnega odmerka klopidogrela). To je spremljalo zmanjšanje zaviranja agregacije trombocitov v povprečju za 15 % oziroma 11 %. Zato je možna sočasna uporaba klopidogrela in pantoprazola.

Drugo kombinirano zdravljenje

Pri proučevanju farmakodinamičnih in farmakokinetičnih interakcij klopidogrela in drugih zdravil je bilo ugotovljeno naslednje:

pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom in / ali nifedipinom niso ugotovili klinično pomembne farmakodinamične interakcije;
farmakodinamična aktivnost klopidogrela se ni bistveno spremenila pri sočasni uporabi s fenobarbitalom, cimetidinom ali estrogeni;
farmakokinetika digoksina ali teofilina se ni spremenila;
antacidi ne vplivajo na stopnjo absorpcije klopidogrela;
fenitoin in tolbutamid varno kombiniramo s klopidogrelom. Ni verjetno, da bi lahko klopidogrel vplival na presnovo drugih zdravil, kot sta fenitoin in tolbutamid, ter nesteroidnih protivnetnih zdravil, ki jih presnavlja encim CYP2C9;
v kliničnih študijah niso ugotovili klinično pomembnih neželenih interakcij z diuretiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci ACE, počasnimi zaviralci kalcijevih kanalčkov, zdravili za zniževanje lipidov, koronarnimi vazodilatatorji, hipoglikemičnimi sredstvi (vključno z insulinom), antiepileptiki, zdravili za hormonsko nadomestno zdravljenje .

Analogi zdravila Zilt

Strukturni analogi zdravilne učinkovine:

Aggregal;
Deplatt 75;
Dethromb;
kardogrel;
kardutol;
Clapitax;
Clopigrant;
Clopidex;
klopidogrel;
klopidogrel hidrosulfat;
klopidogrel bisulfat;
klopilet;
Lirta;
Listab 75;
Lopirel;
Plavix;
Plagril;
Plogrel;
Targetek;
Troken;
Trombex;
tromborel;
Egitromb.

Analogi po farmakološki skupini (antitrombocitna sredstva):

agapurin;
Aggregal;
Agrilin;
Aklotin;
Alprostan;
ASK kardio;
aspinat;
Aspirin kardio;
Acetilsalicilna kislina;
Ventavis;
Godasal;
dipiridamol;
Doxilec;
ibustrin;
kardioksipin;
kardiomagnil;
kolfarit;
Pritožba;
Coplavix;
ksantinol nikotinat;
Curantyl;
Laspal;
metiletilpiridinol;
Mikristin;
Monfram;
parsedil;
Pentilin;
Pentoksifilin;
Pentomer;
persantin;
Plidol 100;
Radomin;
Ralofect;
Tagren;
Ticlid;
Tiklo;
Trenpental;
Trental;
Trombo ASS;
Trombogard 100;
tromboreduktina;
Flexital;
Cilostazol;
Eikonol;
Emoksipin;
Učinkovito.

V odsotnosti analogov zdravila za zdravilno učinkovino lahko sledite spodnjim povezavam do bolezni, pri katerih pomaga ustrezno zdravilo, in si oglejte razpoložljive analoge za terapevtski učinek.

Spojina

Opis dozirne oblike

Tablete: okrogle, rahlo bikonveksne, filmsko roza.

Pogled v prerezu: bela ali skoraj bela groba masa z rožnato filmsko lupino.

farmakološki učinek

farmakološki učinek- proti agregaciji.

Farmakodinamika

Klopidogrel je predzdravilo, katerega eden od aktivnih presnovkov je zaviralec agregacije trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo ADP na trombocitne receptorje P2Y 12 in posledično z ADP posredovano aktivacijo kompleksa glikoproteina GPIIb/IIIa, kar povzroči zaviranje agregacije trombocitov.

Aktivni metabolit nastane z delovanjem izoencimov CYP450, od katerih se nekateri lahko razlikujejo po polimorfizmu ali pa jih lahko zavirajo druga zdravila, zato pri vseh bolnikih ni opaziti ustrezne inhibicije agregacije trombocitov.

Pri zdravljenju s klopidogrelom v odmerku 75 mg / dan od prvega dne zdravljenja pride do znatne supresije z ADP povzročene agregacije trombocitov, ki se postopoma povečuje v 3-7 dneh in nato doseže konstantno raven (ko je doseženo ravnotežno stanje). V ravnotežnem stanju je stopnja zaviranja agregacije trombocitov pri uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg / dan v povprečju znašala od 40 do 60%. Po prekinitvi klopidogrela sta se agregacija trombocitov in čas krvavitve postopoma vrnila na izhodiščno vrednost v mediani 5 dneh.

Klopidogrel pomaga preprečevati razvoj aterotrombotičnih zapletov pri bolnikih z aterosklerotičnimi lezijami žil katere koli lokalizacije, zlasti z lezijami cerebralnih, koronarnih ali perifernih arterij.

Farmakokinetika

Sesanje

Po enkratni in večkratni peroralni uporabi v odmerku 75 mg / dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečne vrednosti Cmax nespremenjenega klopidogrela v krvni plazmi so 2,2-2,5 ng / ml po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 75 mg, Tmax je približno 45 minut. Glede na študijo ledvičnega izločanja metabolitov klopidogrela je stopnja absorpcije približno 50%.

Distribucija

Klopidogrel in njegov glavni neaktivni presnovek, ki krožita v krvni plazmi, se reverzibilno vežeta na beljakovine človeške plazme pod pogoji in vitro(98 oziroma 94 %). Ta vez je nenasičena v širokem območju koncentracij.

Presnova

Klopidogrel se obsežno presnavlja v jetrih. V pogojih in vitro in in vivo klopidogrel se presnavlja na dva načina: prvega posredujejo esteraze in vodi do hidrolize s tvorbo neaktivnega presnovka, derivata karboksilne kisline (85 % presnovkov v obtoku), drugega pa katalizirajo različni izoencimi sistema citokroma P450. . Na začetku se klopidogrel pretvori v vmesni produkt - 2-okso-klopidogrel. Nadaljnja presnova 2-okso-klopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka klopidogrela, tiolnega derivata klopidogrela. V pogojih in vitro to pot posredujejo izoencimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6. Aktivni presnovek tvori predvsem izoencim CYP2C 19, vendar je pri njegovem nastajanju vključenih tudi več drugih izoencimov, vključno z CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4. Aktivni tiolni presnovek klopidogrela izoliran pod pogoji in vitro, hitro in nepovratno sodeluje z receptorji trombocitov in blokira njihovo agregacijo. Cmax aktivnega presnovka v plazmi po zaužitju polnilnega odmerka (300 mg) klopidogrela je dvakrat večja od Cmax po 4-dnevni uporabi klopidogrela v vzdrževalnem odmerku (75 mg / dan). Cmax v plazmi je dosežen približno 30-60 minut po zaužitju zdravila.

vzreja

Po zaužitju s 14 C označenega klopidogrela se približno 50 % celotne radioaktivnosti izloči preko ledvic in približno 46 % prek črevesja v 120 urah po zaužitju. Po enkratnem peroralnem odmerku klopidogrela v odmerku 75 mg je T 1/2 približno 6 ur, T 1/2 glavnega neaktivnega presnovka, ki kroži v krvni plazmi, po enkratni in večkratni uporabi je 8 ur.

Farmakogenetika

Izoencim CYP2C19 sodeluje pri tvorbi tako aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka - 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika in antitrombocitno delovanje aktivnega presnovka klopidogrela ter rezultati ocene agregacije trombocitov pod pogoji ex vivo razlikujejo glede na genotip izoencima CYP2C19.

Alel gena za izoencim CYP2C19 *1 ustreza popolnoma delujočemu metabolizmu, medtem ko sta alela genov za izoencim CYP2C19 *2 in CYP2C19 *3 nefunkcionalna. Aleli genov izoencimov CYP2C19 * 2 in CYP2C19 * 3 so vzrok za zmanjšanje metabolizma pri večini predstavnikov kavkaške (85%) in mongoloidne (99%) rase. Drugi aleli, povezani z odsotnostjo ali zmanjšanjem metabolizma, so manj pogosti in vključujejo, vendar niso omejeni na, alele genov izoencima CYP2C19 *4, *5, *6, *7 in *8. Bolniki z nizko aktivnostjo izoencimov CYP2C19 mora imeti zgornja dva alela gena za izgubo funkcije. Po objavljenih študijah je pogostost genotipov z nizko aktivnostjo izoencimov CYP2C19, ki ga spremlja zmanjšanje metabolizma, je približno 2% pri predstavnikih kavkaške rase, 4% pri osebah negroidne rase in 14% pri osebah mongoloidne rase. Obstajajo testi za določanje genotipa izoencima CYP2C19. Glede na študijo in metaanalizo, ki je vključevala ljudi z zelo visoko, visoko, vmesno in nizko aktivnostjo izoencima CYP2C19, pomembna razlika v izpostavljenosti aktivnemu presnovku in povprečni stopnji inhibicije z ADP povzročene agregacije trombocitov pri prostovoljcih z zelo visoko, visoko in vmesno aktivnostjo izoencima CYP2C19 je bil odsoten. Pri prostovoljcih z nizko aktivnostjo tega izoencima se je izpostavljenost aktivnemu presnovku zmanjšala v primerjavi s prostovoljci z visoko aktivnostjo izoencima CYP2C19.

Pri uporabi klopidogrela v odmerkih 600 mg polnilnega odmerka / 150 mg vzdrževalnega odmerka (600/150 mg) pri bolnikih z nizko presnovo je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku večja kot pri uporabi režima zdravljenja 300/75 mg. Poleg tega je bila stopnja zaviranja agregacije trombocitov podobna kot pri skupinah bolnikov z visoko aktivnostjo izoencima CYP2C19 zdravljeni s klopidogrelom 300/75 mg. Vendar pa je režim odmerjanja klopidogrela v skupini bolnikov z nizko aktivnostjo izoencimov CYP2C19 ni opredeljeno v študijah s kliničnimi rezultati. Klinične študije, izvedene do danes, niso imele zadostne velikosti vzorca za odkrivanje razlik v kliničnem izidu pri bolnikih z nizko aktivnostjo izoencimov. CYP2C19.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetike aktivnega presnovka klopidogrela pri posebnih skupinah bolnikov (starejši bolniki, otroci, bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic in jeter) niso proučevali.

Starejši bolniki.

Okvarjeno delovanje ledvic. Po večkratni uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg / dan pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (Cl kreatinina 5-15 ml / min) je stopnja zaviranja agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP, 25% manjša kot pri zdravih prostovoljcih. Vendar pa je bila stopnja podaljšanja časa krvavitve podobna kot pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali klopidogrel v odmerku 75 mg/dan.

Okvarjeno delovanje jeter.

Etnične značilnosti. CYP2C19 Farmakogenetika). Literaturnih podatkov za oceno pomena izoencimske genotipizacije je malo CYP2C19 za klinične rezultate pri bolnikih mongoloidne rase.

Indikacije za zdravilo Zilt ®

preprečevanje aterotrombotičnih zapletov pri odraslih bolnikih z miokardnim infarktom (od nekaj dni do 35 dni), ishemično možgansko kapjo (od 7 dni do 6 mesecev) ali diagnosticirano periferno arterijsko okluzivno boleznijo;

preprečevanje aterotrombotičnih zapletov pri odraslih bolnikih z akutnim koronarnim sindromom:

Brez dviga segmenta ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez zobca Q), vključno z bolniki, ki so bili podvrženi stentiranju zaradi perkutane koronarne intervencije v kombinaciji z acetilsalicilno kislino;

Z dvigom segmenta ST (akutni miokardni infarkt) z zdravljenjem z zdravili in možnostjo trombolitične terapije, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino;

preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih zapletov, vključno z možgansko kapjo, pri atrijski fibrilaciji (atrijska fibrilacija). Odrasli bolniki z atrijsko fibrilacijo (atrijsko fibrilacijo), ki imajo vsaj en dejavnik tveganja za razvoj žilnih zapletov, ne morejo jemati posrednih antikoagulantov in imajo majhno tveganje za krvavitev (v kombinaciji z acetilsalicilno kislino).

Kontraindikacije

preobčutljivost za klopidogrel ali katero koli pomožno snov, ki sestavlja zdravilo;

huda disfunkcija jeter;

akutna krvavitev, kot je krvavitev iz peptične razjede ali intrakranialna krvavitev;

pomanjkanje laktaze, intoleranca za laktozo, sindrom malabsorpcije glukoze-galaktoze;

nosečnost;

obdobje dojenja;

otroci, mlajši od 18 let (varnost in učinkovitost nista dokazani).

Previdno: zmerna jetrna disfunkcija z nagnjenostjo h krvavitvam (omejene izkušnje); okvarjeno delovanje ledvic (omejene izkušnje); patološka stanja, ki povečujejo tveganje za krvavitev (vključno s poškodbami, kirurškimi posegi) (glejte "Posebna navodila"); bolezni, pri katerih obstaja nagnjenost k razvoju krvavitev (zlasti prebavil in intraokularnih); sočasna uporaba z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno z zaviralci COX-2; sočasna uporaba varfarina, heparina ali zaviralcev glikoproteina IIb/IIIa; bolniki z nizko aktivnostjo izoencimov CYP2C19(pri uporabi klopidogrela v priporočenih odmerkih nastane manj aktiven presnovek klopidogrela in njegov antiagregacijski učinek je manj izrazit; zato je lahko pri uporabi klopidogrela v priporočenih odmerkih pri akutnem koronarnem sindromu ali perkutanem posegu na koronarnih arterijah pogostost srčno-žilnih dogodkov večja kot pri bolnikih z normalno aktivnostjo izoencima CYP2C19); preobčutljivost za druge tienopiridine (npr. tiklopidin, prasugrel) (glejte "Posebna navodila").

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Ker ni kliničnih podatkov o uporabi klopidogrela med nosečnostjo, uporaba zdravila med nosečnostjo ni priporočljiva. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka/ploda, porod ali postnatalni razvoj.

Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Če je torej potrebno zdravljenje s klopidogrelom, je priporočljivo prekiniti dojenje.

Stranski učinki

Varnost klopidogrela so proučevali pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom 1 leto ali več. Varnost klopidogrela v odmerku 75 mg/dan je bila primerljiva z varnostjo acetilsalicilne kisline v odmerku 325 mg/dan, ne glede na starost, spol in raso. Spodaj so navedeni neželeni učinki, opaženi v kliničnih študijah. Poleg tega so navedena spontana poročila o neželenih učinkih. V kliničnih preskušanjih in postmarketinškem spremljanju klopidogrela so najpogosteje poročali o krvavitvah, predvsem v prvem mesecu zdravljenja.

Klasifikacija incidence neželenih učinkov (WHO): zelo pogosto - ≥1 / 10; pogosto - od ≥1/100 do<1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Iz krvnega in limfnega sistema: redko - trombocitopenija, levkopenija, eozinofilija; redko - nevtropenija, vključno s primeri hude nevtropenije; zelo redko - trombotična trombocitopenična purpura (glejte "Posebna navodila"), aplastična anemija, pancitopenija, agranulocitoza, huda trombocitopenija, granulocitopenija, anemija, pridobljena hemofilija A.

Iz imunskega sistema: zelo redko - serumska bolezen, anafilaktoidne reakcije; pogostnost neznana - navzkrižna preobčutljivost za tienopiridine (npr. tiklopidin, prasugrel).

Duševne motnje: zelo redko - zmedenost, halucinacije.

Iz živčnega sistema: redko - intrakranialna krvavitev (poročali so o več primerih s smrtnim izidom), glavobol, omotica in parestezija; zelo redko - kršitev zaznavanja okusa.

S strani organa vida: redko - krvavitev v očesnem jabolku (v veznici, tkivih in mrežnici očesa).

S strani organa sluha in motenj labirinta: redko - vrtoglavica.

Z žilne strani: pogosto - hematom; zelo redko - huda krvavitev, krvavitev iz kirurške rane, vaskulitis, znižanje krvnega tlaka.

Iz dihal, prsnega koša in mediastinuma: pogosto - krvavitve iz nosu; zelo redko - krvavitev iz dihalnih poti (hemoptiza, pljučna krvavitev), bronhospazem, intersticijski pnevmonitis, eozinofilna pljučnica.

Iz prebavnega trakta: pogosto - krvavitev iz prebavil, driska, bolečine v trebuhu, dispepsija; redko - razjeda na želodcu in dvanajstniku, gastritis, bruhanje, slabost, zaprtje, napenjanje; redko - retroperitonealna krvavitev; zelo redko - smrtna gastrointestinalna in retroperitonealna krvavitev, pankreatitis, kolitis (vključno z ulceroznim kolitisom ali limfocitnim kolitisom), stomatitis.

S strani jeter in žolčevodov: zelo redko - hepatitis, akutna odpoved jeter, nenormalni testi delovanja jeter.

Iz kože in podkožnega tkiva: pogosto - podkožne modrice; redko - kožni izpuščaj, pruritus, purpura (podkožne krvavitve); zelo redko - bulozni dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem), akutna generalizirana eksantematozna pustuloza, angioedem, eritematozni ali eksfoliativni izpuščaj, urtikarija, ekcem in lichen planus; pogostnost neznana - preobčutljivostni sindrom zaradi zdravila, izpuščaj zaradi zdravila z eozinofilijo in sistemskimi simptomi ( OBLEKA-sindrom).

S strani mišično-skeletnega in vezivnega tkiva: zelo redko - krvavitve v mišicah in sklepih (hemartroza), artralgija, artritis, mialgija.

S strani ledvic in sečil: redko - hematurija; zelo redko - glomerulonefritis, zvišanje koncentracije kreatinina v krvnem serumu.

Iz genitalij in mlečnih žlez: redko - ginekomastija.

Splošne težave in težave na mestu injiciranja: pogosto - krvavitev iz mesta punkcije žil; zelo redko - zvišana telesna temperatura.

Laboratorijski in instrumentalni podatki: pogosto - podaljšanje časa krvavitve, zmanjšanje števila nevtrofilcev, zmanjšanje števila trombocitov.

Interakcija

Peroralni antikoagulanti: sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulantov lahko poveča intenzivnost krvavitve, zato uporaba te kombinacije ni priporočljiva.

Uporaba klopidogrela v odmerku 75 mg / dan ne spremeni farmakokinetike varfarina (substrat izoencima CYP2C9) ali INR pri bolnikih, ki prejemajo varfarin dolgo časa. Vendar pa sočasna uporaba z varfarinom poveča tveganje za krvavitev zaradi neodvisnega dodatnega učinka na strjevanje krvi. Zato je pri sočasni uporabi varfarina in klopidogrela potrebna previdnost.

Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa: sočasna uporaba klopidogrela in zaviralcev glikoproteina IIb / IIIa zahteva previdnost pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev (pri poškodbah, operacijah ali drugih patoloških stanjih) (glejte "Posebna navodila").

Acetilsalicilna kislina: acetilsalicilna kislina ne vpliva na z ADP inducirano inhibicijo agregacije trombocitov, ki jo sproži klopidogrel, vendar klopidogrel potencira učinek acetilsalicilne kisline na s kolagenom inducirano agregacijo trombocitov. Vendar pa sočasno jemanje 500 mg acetilsalicilne kisline 2-krat na dan en dan bistveno ne podaljša časa krvavitve, ki jo povzroči jemanje klopidogrela. Farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in acetilsalicilno kislino lahko poveča tveganje za krvavitev. Glede na to je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju teh zdravil, čeprav so v kliničnih študijah bolniki eno leto jemali kombinirano zdravljenje s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino.

Heparin: glede na klinično študijo pri zdravih osebah pri jemanju klopidogrela ni bilo potrebno spreminjati odmerka heparina, antikoagulantni učinek heparina pa se ni spremenil. Sočasna uporaba heparina ni vplivala na zaviranje agregacije trombocitov s klopidogrelom. Možna je farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in heparinom, ki povzroči povečano tveganje za krvavitev. Zato je pri sočasni uporabi teh zdravil potrebna previdnost.

Trombolitiki: varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrin-specifičnih ali fibrin-specifičnih trombolitikov in heparina so ocenili pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila primerljiva z njihovo pogostnostjo pri sočasni uporabi trombolitikov, heparina in acetilsalicilne kisline.

NSAID: glede na klinično študijo, ki je vključevala zdrave prostovoljce, je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povečala skrite krvavitve iz prebavil. Vendar pa zaradi pomanjkanja študij medsebojnega delovanja z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili trenutno ni znano, ali se tveganje za krvavitev iz prebavil poveča, če se uporablja skupaj z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Zato je treba sočasno zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno z zaviralci COX-2, in klopidogrelom izvajati previdno (glejte "Posebna navodila").

SSRI: vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo tveganje za krvavitev, zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi SSRI in klopidogrela.

Zaviralci izoencimov CYP2C19: klopidogrel se delno presnavlja v aktivni presnovek z delovanjem izoencima CYP2C19. Zato lahko zdravila, ki zavirajo ta izoencim, povzročijo zmanjšanje koncentracije aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan.

Izogibajte se sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi zaviralci izoencima CYP2C19. Za zaviralce izoencimov CYP2C19 vključujejo: omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, efavirenz.

Zaviralci protonske črpalke: Uporaba omeprazola v odmerku 80 mg 1-krat na dan sočasno s klopidogrelom ali z 12-urnim premorom med jemanjem obeh zdravil je zmanjšala vrednost sistemske izpostavljenosti (AUC) aktivnega presnovka klopidogrela za 45% (po jemanju polnilni odmerek klopidogrela) in za 40 % (po jemanju vzdrževalnega odmerka klopidogrela). Zmanjšanje AUC aktivnega presnovka klopidogrela je povezano z zmanjšanjem stopnje zaviranja agregacije trombocitov (39 % po zaužitju polnilnega odmerka klopidogrela in 21 % po jemanju vzdrževalnega odmerka klopidogrela). Pričakuje se podobno medsebojno delovanje klopidogrela z esomeprazolom.

V opazovalnih in kliničnih študijah so bili zabeleženi nasprotujoči si podatki o kliničnih manifestacijah CCC v zvezi s to farmakokinetično/farmakodinamično interakcijo. Izogibajte se sočasni uporabi z omeprazolom ali esomeprazolom.

K zaviralcem protonske črpalke z minimalnim zaviralnim učinkom na izoencim CYP2C19 vključujejo: pantoprazol in lansoprazol.

Pri sočasni uporabi pantoprazola v odmerku 80 mg 1-krat na dan so opazili zmanjšanje koncentracije aktivnega presnovka klopidogrela v krvni plazmi za 20% (po zaužitju polnilnega odmerka klopidogrela) in za 14% ( po zaužitju vzdrževalnega odmerka klopidogrela).

To je spremljalo zmanjšanje stopnje zaviranja agregacije trombocitov v povprečju za 15 oziroma 11 %. Zato je možna sočasna uporaba klopidogrela in pantoprazola. Ni dokazov o vplivu drugih zdravil, ki zmanjšujejo želodčno kislost, kot so zaviralci receptorjev H 2 ali antacidi, na antiagregacijski učinek klopidogrela.

Druga zdravila

Pri proučevanju farmakodinamičnih in farmakokinetičnih interakcij klopidogrela in drugih zdravil je bilo ugotovljeno naslednje:

Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom in/ali nifedipinom niso ugotovili klinično pomembne farmakodinamične interakcije;

Farmakodinamična aktivnost klopidogrela se pri sočasni uporabi s fenobarbitalom, cimetidinom ali estrogeni ni bistveno spremenila;

Farmakokinetika digoksina ali teofilina se ni spremenila;

Antacidi ne vplivajo na stopnjo absorpcije klopidogrela;

Fenitoin in tolbutamid je mogoče varno uporabljati sočasno s klopidogrelom. Ni verjetno, da bi lahko klopidogrel vplival na presnovo drugih zdravil, kot sta fenitoin in tolbutamid, pa tudi na nesteroidna protivnetna zdravila, ki se presnavljajo z delovanjem izoencima CYP2C9;

Zdravila, ki so substrati izoencima CYP2C8: Pokazalo se je, da klopidogrel poveča sistem izpostavljenosti repaglinidu pri zdravih prostovoljcih. Študij in vitro je pokazalo, da je povečanje izpostavljenosti repaglinidu posledica zaviranja izoencima CYP2C8 glukuronidnega presnovka klopidogrela. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi klopidogrela in zdravil, ki se večinoma izločajo iz telesa s presnovo, ki vključuje izoencim CYP2C8(npr. repaglinid, paklitaksel).

Diuretiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci ACE, CCB, sredstva za zniževanje lipidov, koronarni vazodilatatorji, hipoglikemična zdravila (vključno z insulinom), antiepileptiki, zdravila, ki se uporabljajo pri hormonskem nadomestnem zdravljenju in zaviralci glikoproteina IIb/IIIa: v kliničnih študijah niso odkrili klinično pomembnih neželenih učinkov interakcije.

Odmerjanje in uporaba

znotraj, ne glede na vnos hrane, 1-krat na dan.

Odrasli in starejši bolniki z normalno aktivnostjo izoencima CYP2C19

Miokardni infarkt, ishemična možganska kap ali diagnosticirana periferna arterijska okluzivna bolezen. Zdravilo Zilt ® se jemlje v odmerku 75 mg (1 tab.) 1-krat na dan.

Akutni koronarni sindrom brez elevacije spojnice ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez zobca Q). Zdravljenje z zdravilom Zilt ® je treba začeti z enim udarnim odmerkom (300 mg) in nato nadaljevati z odmerkom 75 mg 1-krat na dan (v kombinaciji z acetilsalicilno kislino v odmerkih 75-325 mg / dan). Ker je uporaba večjih odmerkov acetilsalicilne kisline povezana z večjim tveganjem za krvavitev, priporočeni odmerek acetilsalicilne kisline ne sme preseči 100 mg. Največji ugoden učinek opazimo v 3. mesecu zdravljenja. Optimalno trajanje zdravljenja za to indikacijo ni bilo uradno določeno. Rezultati kliničnih študij potrjujejo smiselnost jemanja klopidogrela do 12 mesecev po razvoju akutnega koronarnega sindroma brez elevacije ST.

Akutni koronarni sindrom z elevacijo spojnice ST (akutni miokardni infarkt) z medikamentoznim zdravljenjem in možnostjo trombolitične terapije, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino. Zdravilo Zilt ® je treba jemati v odmerku 75 mg (1 tab.) 1-krat na dan, začenši z udarnim odmerkom, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino s trombolitiki ali brez njih. Pri bolnikih, starejših od 75 let, je treba zdravljenje z zdravilom Zilt ® izvajati brez uporabe polnilnega odmerka. Kombinirano zdravljenje začnemo čim prej po pojavu simptomov in nadaljujemo vsaj 4 tedne. Učinkovitost kombiniranega zdravljenja s klopidogrelom in acetilsalicilno kislino, ki traja več kot 4 tedne, pri takih bolnikih ni raziskana.

Atrijska fibrilacija (atrijska fibrilacija). Zdravilo Zilt ® je predpisano v odmerku 75 mg 1-krat na dan. V kombinaciji s klopidogrelom je treba zdravljenje začeti in nato nadaljevati z jemanjem acetilsalicilne kisline v odmerku 75-100 mg / dan.

Pogrešate še en odmerek

Če je od izpuščenega naslednjega odmerka minilo manj kot 12 ur, morate nemudoma vzeti izpuščeni odmerek zdravila Zilt ® in nato vzeti naslednji odmerek ob običajnem času.

Če je od izpuščenega naslednjega odmerka minilo več kot 12 ur, je treba naslednji odmerek vzeti ob običajnem času; vendar se odmerek ne sme podvojiti.

Odrasli in starejši bolniki z genetsko pogojeno zmanjšano aktivnostjo izoencima CYP2C19

Nizka aktivnost izoencima CYP2C19 povezana z zmanjšanjem antitrombocitnega učinka klopidogrela. Uporaba zdravila Zilt ® v višjih odmerkih (polnilni odmerek 600 mg, nato 150 mg 1-krat na dan) pri bolnikih z nizko aktivnostjo izoencimov CYP2C19 poveča antitrombocitno delovanje klopidogrela (glejte "Farmakokinetika"). Vendar pa v študijah kliničnih rezultatov optimalni režim odmerjanja klopidogrela pri bolnikih z zmanjšano presnovo zaradi genetsko pogojene nizke aktivnosti izoencima ni bil ugotovljen. CYP2C19.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki. Pri starejših prostovoljcih (nad 75 let) v primerjavi z mladimi prostovoljci niso ugotovili razlik glede agregacije trombocitov in časa krvavitve. Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna.

Okvarjeno delovanje jeter. Po 10-dnevni uporabi klopidogrela v odmerku 75 mg/dan pri bolnikih s hudo jetrno okvaro sta bila stopnja zaviranja z ADP povzročene agregacije trombocitov in povprečno podaljšanje časa krvavitve primerljiva s tistima pri zdravih prostovoljcih.

Etnične značilnosti. Prevalenca alelov izoencimskih genov CYP2C19 povezana z vmesnim ali zmanjšanim metabolizmom, se razlikuje med pripadniki različnih rasnih/etničnih skupin (glejte Farmakogenetika). Literaturnih podatkov za oceno pomena vpliva izoencimske genotipizacije je malo CYP2C19 o kliničnih rezultatih za bolnike mongoloidne rase.

učinki spola. Pri primerjavi farmakodinamičnih lastnosti klopidogrela pri moških in ženskah so ženske pokazale manjšo inhibicijo z ADP povzročene agregacije trombocitov, vendar ni bilo razlike v podaljšanju časa krvavitve. Pri primerjavi klopidogrela z acetilsalicilno kislino pri bolnikih s tveganjem za razvoj ishemičnih zapletov je bila pogostnost kliničnih izidov, drugih stranskih učinkov ter nenormalnih kliničnih in laboratorijskih parametrov enaka pri moških in ženskah.

Preveliko odmerjanje

Simptomi: prevelik odmerek klopidogrela lahko povzroči podaljšan čas krvavitve in razvoj hemoragičnih zapletov. V primeru krvavitve je potrebna ustrezna terapija.

Zdravljenje: ob pojavu krvavitve so potrebni ustrezni terapevtski ukrepi. Če je potrebna hitra korekcija podaljšanega časa krvavitve, se priporoča transfuzija trombocitov. Protistrup za klopidogrel ni bil ugotovljen.

Posebna navodila

Med zdravljenjem s klopidogrelom, zlasti v prvih tednih in/ali po invazivnih srčnih posegih/kirurških posegih, je treba bolnike skrbno spremljati, da se izključijo znaki krvavitve (vključno z latentno). Zaradi nevarnosti krvavitev in hematoloških neželenih učinkov (glejte "Neželeni učinki"), če se med zdravljenjem pojavijo klinični simptomi možne krvavitve, je treba takoj opraviti klinični krvni test z določitvijo APTT, funkcije trombocitov, števila trombocitov in drugih potrebne študije.

Klopidogrel podaljšuje čas krvavitve, zato ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, povezano s travmo, operacijo in drugimi patološkimi stanji ali boleznimi, pri katerih obstaja nagnjenost k razvoju krvavitev (zlasti prebavil ali intraokularnih) in bolniki, ki prejemajo acetilsalicilno kislino, nesteroidna protivnetna zdravila, vključno z zaviralci COX-2, zaviralci heparina in glikoproteina IIb/IIIa, SSRI ali druga zdravila, katerih uporaba je povezana s tveganjem za krvavitev, kot je pentoksifilin.

Sočasna uporaba klopidogrela in varfarina lahko poveča tveganje za krvavitev (glejte "Interakcija"). Zato je pri sočasni uporabi varfarina in klopidogrela potrebna previdnost.

Če je bolnik podvržen elektivnemu kirurškemu posegu in je antitrombocitni učinek nezaželen, je treba klopidogrel prekiniti 5-7 dni pred operacijo.

Bolnika je treba obvestiti, da lahko pri jemanju klopidogrela (kot monoterapije ali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino) traja dlje, da se krvavitev ustavi. Bolniki morajo svojemu zdravniku sporočiti kakršno koli neobičajno (glede na lokacijo ali trajanje) krvavitev. O jemanju klopidogrela je treba zdravnika obvestiti tudi, če bo bolnik imel operacijo (vključno z zobozdravstveno) ali pred začetkom jemanja novega zdravila.

Med zdravljenjem je potrebno spremljati delovanje jeter. Pri hudi disfunkciji jeter se je treba zavedati tveganja za razvoj hemoragične diateze.

Pri uporabi klopidogrela so poročali o pridobljeni hemofiliji. Pri potrjenem izoliranem podaljšanju APTT s krvavitvijo ali brez nje je treba razmisliti o možnosti razvoja pridobljene hemofilije. Opazovanje in zdravljenje bolnikov s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije naj izvajajo zdravniki specialisti, zdravljenje s klopidogrelom je treba prekiniti. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi klopidogrela in zdravil, ki so substrati izoencima CYP2C8.

Navzkrižna preobčutljivost. Pri bolnikih je treba oceniti preobčutljivost za druge tienopiridine (npr. tiklopidin, prasugrel), saj znana je navzkrižna preobčutljivost med tienopiridini (glejte "Neželeni učinki"). Bolnike z anamnezo preobčutljivosti na druge tienopiridine je treba med zdravljenjem skrbno spremljati glede znakov preobčutljivosti na klopidogrel.

Zilt: navodila za uporabo

Spojina

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela v obliki klopidogrelijevega hidrogensulfata.

Pomožne snovi - brezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, preželatiniziran škrob, makrogol 6000, hidrogenirano ricinusovo olje, hipromeloza, titanov dioksid (E171), železov barvil rdeči oksid (E172), smukec, propilenglikol.

Opis

Okrogle, rahlo bikonveksne, rožnate filmsko obložene tablete.

farmakološki učinek

Klopidogrel je dozirna oblika, katere eden od presnovkov je zaviralec agregacije trombocitov. Klopidogrel morajo presnoviti encimi CYP450, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin difosfata (ADP) na njegove trombocitne receptorje P2Yp in posledično z ADP posredovano aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GPIIb/IIIa, s čimer zavira agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave trombociti v stiku s klopidogrelom spremenijo svoje lastnosti skozi celotno življenjsko dobo celice (približno 7-10 dni), normalna funkcija trombocitov pa se ponovno vzpostavi s hitrostjo, ki ustreza hitrosti kroženja trombocitov. Klopidogrel zavira tudi agregacijo trombocitov, ki jo povzročajo drugi agonisti, tako da blokira povečano aktivacijo trombocitov s sproščenim ADP.

Ker aktivni presnovek tvorijo encimi CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali dovzetni za zaviranje z drugimi zdravili, vsi bolniki nimajo ustrezne supresije trombocitov.

Ponavljajoči se odmerki 75 mg na dan so že od prvega dne povzročili znatno supresijo z ADP povzročene agregacije trombocitov; učinek se je nato povečal in dosegel stabilno raven 3. - 7. dan. V stanju dinamičnega ravnovesja je pri dnevnem vnosu 75 mg povprečni učinek zaviranja agregacije trombocitov znašal od 40 % do 60 %. Po prenehanju jemanja zdravila sta se agregacija trombocitov in čas krvavitve postopoma vrnila na izhodiščno raven, običajno v 5 dneh.

Varnost in učinkovitost klopidogrela so proučevali v 5 dvojno slepih kliničnih preskušanjih, ki so vključevala več kot 88.000 bolnikov: preskušanje CAPRIE, ki je primerjalo klopidogrel in ASA, ter preskušanja CURE, CLARITY, COMMIT in ACTIVE-A, ki so primerjala klopidogrel s placebom. (obe zdravili sta bili dani v kombinaciji z ASK in drugimi standardnimi terapijami).

Nedavni miokardni infarkt (MI), nedavna možganska kap ali diagnosticirana periferna arterijska bolezen

Preskušanje CAPRIE je vključevalo 19.185 bolnikov z aterotrombozo z nedavnim miokardnim infarktom (manj kot 35 dni), nedavno možgansko kapjo (7 dni do 6 mesecev) ali diagnosticirano periferno arterijsko boleznijo (PAB). Bolniki so bili randomizirani za prejemanje 75 mg klopidogrela na dan in ASA 325 mg na dan. Obdobje spremljanja je trajalo od 1 do 3 let. V podskupini bolnikov z miokardnim infarktom je večina prejemala ASA v prvih dneh po akutnem miokardnem infarktu.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal incidenco novih ishemičnih dogodkov (kombinirana končna točka miokardnega infarkta, ishemične kapi in vaskularne smrti) v primerjavi z ASA. Pri analizi populacije, ki je prejela vsaj en odmerek zdravila, je bilo ugotovljenih 939 dogodkov v skupini s klopidogrelom in 1020 dogodkov v skupini z ASA (zmanjšanje relativnega tveganja (RRR) 8,7 %; p = 0,045), kar ustreza vsakemu 1000 bolnikov, zdravljenih v 2 letih, 10 [IZ: 0–20] dodatnih bolnikov, ki so preprečili nov ishemični dogodek. Analiza celotne umrljivosti kot sekundarne končne točke ni pokazala pomembne razlike med skupinama s klopidogrelom (5,8 %) in ASA (6,0 %).

V analizi podskupin glede na ocenjeno stanje (miokardni infarkt, ishemična možganska kap ali PAD) je bila največja korist (ki je dosegla statistično značilnost pri p = 0,003) ugotovljena pri bolnikih, ki so imeli ob vstopu v preskušanje PAD (zlasti tisti z anamnezo miokardne infarkt) (RR = 23, 7 %, IZ: 8,9–36,2), manjša korist (se ne bistveno razlikuje od ASA) pri bolnikih z možgansko kapjo (RR = 7,3 %; IZ: –5,7–18,7 [p = 0,258]). Pri bolnikih, vključenih samo zaradi nedavnega miokardnega infarkta, je klopidogrel dal nižje numerične rezultate, ki se niso statistično razlikovali od ASA (klopidogrel RRR = -4,0 %; IZ: -22,5 do 11,7 [p = 0,639]). Poleg tega je analiza različnih starostnih podskupin pokazala, da je bila korist klopidogrela pri bolnikih, starejših od 75 let, manjša kot pri bolnikih, mlajših od 75 let.

Ker velikost preskušanja CAPRIE ni bila zadostna za oceno učinkovitosti v posameznih podskupinah, ni jasno, ali so razlike v relativnem zmanjšanju tveganja med ocenjenimi stanji resnične ali naključne.

Akutni koronarni sindrom

V študijo CURE je bilo vključenih 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez zobca Q) v 24 urah po nastopu zadnje epizode bolečine v prsih ali simptomatske ishemije. Bolniki so morali imeti spremembe EKG zaradi nedavne ishemije ali zvišanja miokardnih encimov ali troponina I ali T na vsaj dvakratno zgornjo mejo normale. Bolniki so bili randomizirani tako, da so prejemali klopidogrel (300 mg začetni odmerek, ki mu sledi 75 mg na dan (N=6259)) ali placebo (N=6303), oboje v kombinaciji z ASA (75–325 mg enkrat na dan) na dan), kot tudi drugo standardno zdravljenje. Bolniki so zdravilo prejemali do 1 leta. V preskušanju CURE je 823 (6,6 %) bolnikov prejemalo sočasno zdravljenje z antagonistom receptorjev GPIIb/IHa. Heparine je prejelo več kot 90 % bolnikov, relativne stopnje krvavitev v skupinah s klopidogrelom in placebom pa se niso bistveno spremenile pri sočasnem zdravljenju s heparinom.

Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap) je bilo 582 (9,3 %) v skupini s klopidogrelom in 719 (11,4 %) v skupini s placebom, kar pomeni 20-odstotno zmanjšanje relativnega tveganja (95-odstotni IZ 10). % - 28 %, p = 0,00009) za skupino s klopidogrelom (17 % relativno zmanjšanje tveganja s konzervativnim zdravljenjem bolnikov, 29 % s perkutano transluminalno koronarno ingioplastiko [PTCA] z ali brez stenoze in 10 % pri izvajanju koronarne arterijske obvodnice) . Novi srčno-žilni dogodki (primarni opazovani dogodek) so bili preprečeni z relativnim zmanjšanjem tveganja za 22 % (IZ: 8,6, 33,4), 32 % (IZ: 12,8, 46,4), 4 % (IZ: -26,9, 26,7), 6 % (IZ: : -33,5, 34,3) oziroma 14 % (CI: -31,6, 44,2) več kot

interval 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 in 9-12 mesecev te študije. Tako po 3 mesecih zdravljenja, predvsem v skupini, ki je prejemala klopidogrel + ASK, ni bilo nadaljnjega povečanja, tveganje za krvavitev pa je ostalo.

Uporaba klopidogrela v študiji CURE je bila povezana z zmanjšanjem potrebe po trombolitični terapiji (RR=43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in zaviralcih GPIIb/IIIa (RR=18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3). %).

Sočasni primarni opazovani dogodek (srčno-žilna smrt, MI, možganska kap ali refraktorna ishemija) so v skupini s klopidogrelom ugotovili pri 1035 bolnikih (16,5 %) in v skupini s placebom pri 1187 bolnikih (18,8 %), kar pomeni 14 % relativno zmanjšanje tveganja ( 95 % IZ 6 % - 21 %, p = 0,00005) za skupino s klopidogrelom. To je predvsem posledica statistično pomembnega zmanjšanja incidence MI (287 primerov ali 16 % v skupini s klopidogrelom in 363 primerov ali 5,8 % v skupini s placebom). V pogostnosti ponovnih sprejemov zaradi nestabilne angine niso ugotovili razlik.

Bolniki z različnimi značilnostmi (npr. nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez zobca Q, nizko ali visoko tveganje, sladkorna bolezen, potreba po revaskularizaciji, starost, spol itd.) so bili skladni z rezultati primarne analize. Zlasti v večkratni primerjalni analizi 2172 bolnikov (17 % vseh udeležencev v študiji CURE), ki so prejeli stente (Stent-CURE), je bilo ugotovljeno, da je imel klopidogrel v primerjavi s placebom pomemben RRR 26,2 % v korist klopidogrela za soprimarni končni cilj (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) in pomemben SRR 23,9 % za sekundarni sekundarni končni cilj (srčno-žilna smrt, miokardni infarkt, možganska kap ali refraktorna ishemija). Poleg tega varnostni profil klopidogrela v tej podskupini bolnikov ni bil vprašljiv. Tako so rezultati te podskupine skladni z rezultati študije kot celote.

Opažene koristi klopidogrela so bile neodvisne od uporabe drugih hitrih ali dolgotrajnih kardiovaskularnih učinkovin (npr. heparina ali njegovih zdravil z majhnimi molekulami, antagonistov GPIIb/IIIa, antilipidemičnih zdravil, zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta in zaviralcev ACE). Poročali so o učinkovitosti klopidogrela ne glede na odmerek ASA (75-325 mg enkrat na dan).

Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST sta bili varnost in učinkovitost klopidogrela ovrednoteni v 2 randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanjih, CLARITY in COMMIT.

Preskušanje CLARITY je vključevalo 3491 bolnikov z miokardni infarktom z elevacijo ST, ki so bili stari manj kot 12 ur in so bili načrtovani za trombolitično terapijo. Bolniki so prejemali klopidogrel (polnilni odmerek 300 mg, ki mu sledi 75 mg na dan, n = 1752) ali placebo (n = 1739), v obeh primerih v kombinaciji z ASA (polnilni odmerek 150–325 mg, ki mu sledi 75–162 mg na dan). ), fibrinolitik in po potrebi tudi heparin. Bolnike so opazovali 30 dni. Primarni sestavljeni opazovani dogodek je bila z infarktom povezana okluzija arterije na angiografiji pred odpustom, smrt ali ponovni MI pred angiografijo koronarne arterije.

Pri bolnikih, ki niso imeli angiografije, je bila primarna končna točka smrt ali ponovitev miokardnega infarkta pred 8. dnem ali odpustom iz bolnišnice. Populacija bolnikov je bila 19,7 % žensk, 29,2 % bolnikov pa je bilo starih vsaj 65 let. Od vseh bolnikov jih je 99,7 % prejemalo fibrinolitična zdravila (fibrinsko specifična - 68,7 %, fibrinsko nespecifična - 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, 54,7 % zaviralce ACE in 63 % stantin.

Primarni končni cilj je doseglo 15 % bolnikov, ki so prejemali klopidogrel, in 21,7 % tistih, ki so prejemali placebo, kar pomeni absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje verjetnosti v korist klopidogrela (95 % IZ 24,47 %; p<0,001), в основном за счет снижения частоты окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество было постоянным во всех подгруппах пациентов, в том числе с учетом возраста, пола, локализации инфаркта и типа примененного фибринолитика или гепарина.

Faktorska zasnova 2x2 študije COMMIT je vključevala 45.852 bolnikov, vključenih v 24 urah po pojavu simptomov domnevnega MI, potrjenih s spremembami na EKG (dvig ST, depresija ST ali blok leve krake). Bolniki so prejemali klopidogrel (75 mg na dan, n=22961) ali placebo (n=22891) in ASA (162 mg na dan) 28 dni oziroma do odpusta iz bolnišnice. Sočasni primarni cilji so bili smrt zaradi katerega koli vzroka in prva možganska kap, smrt ali ponavljajoči se infarkt. Populacija študije je bila 27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov je bilo starih vsaj 60 let, 26 % jih je bilo starih vsaj 70 let) in 54,5 % bolnikov je prejemalo fibrinolitična zdravila.

Klopidogrel je pomembno zmanjšal relativno tveganje za smrt zaradi katerega koli vzroka za 7 % (p = 0,029) in relativno tveganje za kombinacijo ponovnega srčnega infarkta, možganske kapi ali smrti za 9 % (p = 0,002), kar je pomenilo absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta korist je bila dosledna pri vseh podskupinah bolnikov, vključno s prilagoditvami glede na starost, spol, uporabo ali neuporabo fibrinolitikov; koristi so bile vidne že po 24 urah.

Farmakokinetika

Sesanje

Klopidogrel se po enkratnem in večkratnem odmerku 75 mg na dan hitro absorbira. Najvišje plazemske koncentracije nespremenjenega klopidogrela (približno 2,2-2,5 mg/ml po enkratnem odmerku 75 mg) so dosežene po približno 45 minutah. Določitev izločanja presnovkov klopidogrela z urinom je pokazala, da se vsaj 50 % odmerka absorbira.

Distribucija

Klopidogrel in njegov glavni (neaktivni) presnovek v obtoku sta reverzibilno vezana na beljakovine človeške plazme (98 % oziroma 94 %). Ta vezava ne doseže nasičenosti in vitro v širokem razponu koncentracij.

Presnova

Klopidogrel se v veliki meri presnovi v jetrih. In vitro in in vivo se klopidogrel presnavlja po dveh glavnih presnovnih poteh: prva, preko esteraze, vodi do hidrolize do neaktivnega derivata karboksilne kisline (85 % metabolitov v obtoku); in drugi - preko več citokromov P450. Najprej se klopidogrel presnovi v vmesni presnovek 2-oksoklopidogrel. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-okso-klopidogrela vodi do tvorbe aktivnega presnovka, tiolnega derivata klopidogrela. In vitro to presnovno pot posredujejo CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 in CYP2B6. Aktivni tiolni presnovek, ki je bil izoliran in vitro, se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje ter tako zavre agregacijo trombocitov.

Največja koncentracija (Cmax) aktivnega presnovka po zaužitju 300 mg polnilnega odmerka klopidogrela je dvakrat večja od koncentracije po štiridnevnem jemanju 75 mg vzdrževalnega odmerka. Cmax je dosežen približno 30-60 minut po odmerku.

vzreja

Po zaužitju s 14 C označenega klopidogrela človeško telo 120 ur po zaužitju izloči približno 50 % odmerka z urinom in približno 46 % odmerka z blatom. Po enkratnem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas izločanja 6 ur. Razpolovna doba glavnega (neaktivnega) presnovka v obtoku je 8 ur po enkratnem ali večkratnem odmerku.

Farmakogenetika

CYP2C19 sodeluje pri tvorbi tako aktivnega kot vmesnega presnovka 2-oksoklopidogrela. Farmakokinetika in antitrombocitno delovanje aktivnega presnovka

Lita klopidogrel se glede na ex vivo teste agregacije trombocitov razlikuje glede na genotip CYP2C19.

Alel CYP2C19*1 ustreza popolni funkcionalni presnovi, medtem ko sta alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 nefunkcionalna. Alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 predstavljata večino alelov z nizko funkcionalnostjo pri belcih (85 %) in Azijcih (99 %), ki so počasni presnavljalci. Drugi aleli, povezani s pomanjkanjem ali zmanjšanim metabolizmom, so manj pogosti in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8. Poročana pojavnost genotipov s počasnim presnavljanjem CYP2C19 je približno 2 % pri belcih, 4 % pri črncih in 14 % pri Kitajcih. Za določitev bolnikovega genotipa CYP2C19 se lahko opravijo testi.

V navzkrižni študiji pri 40 zdravih bolnikih je po 10 bolnikov v štirih skupinah presnavljalcev s CYP2C19 (ultra hitri, intenzivni, zmerni in počasni) ocenjevalo farmakokinetične in antiagregacijske odzive pri odmerku 300 mg, ki mu sledi 75 mg na dan, in 600 mg, ki mu sledi 150 mg na dan. dan, vsak tečaj 5 dni (stabilno stanje). Med ultrahitrimi, intenzivnimi in srednjimi metabolizatorji ni bilo pomembnih razlik v izpostavljenosti aktivnemu presnovku in povprečnem zaviranju agregacije trombocitov (TAT). Pri počasnih metabolizatorjih je bil učinek aktivnega presnovka zmanjšan za 63-71 % v primerjavi z intenzivnimi metabolizatorji. Po ciklu odmerjanja 300 mg/75 mg so se antitrombocitni odzivi zmanjšali pri počasnih metabolizatorjih s povprečnim TAT (5 μM ADP) v 24 % (24 ur) in 37 % (5. dan) v primerjavi s TAT v 39 % (24 ur). in 58 % (5. dan) pri intenzivnih metabolizatorjih; in 37 % (24 ur) in 60 % (5. dan) pri vmesnih metabolizatorjih. Če bolniki s počasno presnovo prejmejo 600 mg/150 mg, bo delovanje aktivnega presnovka učinkovitejše kot pri odmerku 300 mg/75 mg. Poleg tega je bil TAT 32 % (24 ur) in 61 % (5. dan), kar je več kot pri bolnikih s počasnim presnavljanjem pri odmerku 300 mg/75 mg, in je bil podoben kot pri drugih skupinah presnavljalcev s CYP2C19, ki so prejemali odmerek 300 mg/75 mg. Odmerek 75 mg. Kot del zadnjih kliničnih preskušanj za to populacijo bolnikov ni bil določen ustrezen režim odmerjanja.

Na podlagi zgornjih rezultatov je bilo v metaanalizi, ki je vključevala 6 študij 335 stabilnih bolnikov, ki so jemali klopidogrel, ugotovljeno, da se je učinek aktivnega presnovka zmanjšal za 28 % pri vmesnih presnavljalcih in za 72 % pri počasnih presnavljalcih, medtem ko je inhibicija trombocitov agregacija (5 μM ADP) je bila zmanjšana, z razliko v TAT 5,9 % oziroma 21,4 % v primerjavi v intenzivni metabolizatorji.

Učinek genotipa CYP2C19 na klinične rezultate pri bolnikih, ki jemljejo klopidogrel, ni bil ovrednoten v prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanjih. Vendar pa so bile izvedene številne retrospektivne analize za oceno vpliva na bolnike, ki so jemali klopidogrel, rezultati glede na genotip so naslednji: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1477) in ACTIVE-A (n=601), kot tudi številne objavljene skupinske študije.

V študiji TRITON-TIMI38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je bila v združenih skupinah bolnikov s statusom srednjih ali počasnih metabolizatorjev visoka stopnja srčno-žilnih dogodkov (ki vodijo v smrt, miokardni infarkt in možgansko kap) ali primerov trombozo stenta v primerjavi z osebami z intenzivno presnovo.

V študiji CHARISMA in eni kohortni študiji (Simon) so bili ogroženi samo tisti, ki počasi presnavljajo, v primerjavi z osebami z intenzivno presnovo.

V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) ni bilo področja povečanega tveganja, ne glede na status metabolizatorja.

Nobena od teh analiz ni podala ocene razlike v rezultatih za osebe s počasnim metabolizmom.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela pri določenih populacijah bolnikov ni znana.

Okvarjeno delovanje ledvic

Po večkratnem dajanju 75 mg klopidogrela na dan pri bolnikih s hudo ledvično boleznijo (očistek kreatinina 5–15 ml/min) je bila supresija z ADP povzročene agregacije trombocitov manjša (25 %) v primerjavi z zdravimi bolniki, vendar se je povečalo čas krvavitve je bil enak času krvavitve, ki so ga opazili pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali 75 mg klopidogrela na dan. Poleg tega so vsi bolniki pokazali dobro klinično prenašanje zdravila.

Okvarjeno delovanje jeter

Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo jetrno insuficienco je bila supresija z ADP povzročene agregacije trombocitov skladna z ravnjo, opaženo pri zdravih bolnikih. Podaljšanje povprečnega časa krvavitve je bilo enako za obe skupini.

Prevlada alelov CYP2C19, ki povzroči vmesno in počasno presnovo CYP2C19, se razlikuje glede na raso/etnično skupino. V literaturi je malo podatkov o azijskih populacijah za oceno kliničnega pomena genotipa CYP za klinične rezultate.

Indikacije za uporabo

Zdravilo Zyllt je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih obolenj (miokardni infarkt, možganska kap, periferna arterijska tromboza, vaskularna smrt) v naslednjih primerih:

Miokardni infarkt (star od nekaj dni do 35 dni), možganska kap (od 7 dni do 6 mesecev) ali diagnosticirana periferna arterijska bolezen;

Akutni koronarni sindrom:

o akutni koronarni sindrom brez elevacije ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez zobca Q), vključno pri bolnikih s perkutanim stentiranjem koronarnih arterij, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (ASA); o akutni miokardni infarkt z elevacijo spojnice ST v kombinaciji z ASA pri bolnikih, ki se zdravijo in jim je lahko predpisano trombolitično zdravljenje.

Preprečevanje aterotrombotičnih in trombemboličnih dogodkov pri atrijski fibrilaciji

Pri odraslih bolnikih z atrijsko fibrilacijo, ki imajo vsaj enega od dejavnikov tveganja za srčno-žilne dogodke in z majhnim tveganjem za krvavitev, ki niso primerni za zdravljenje z antagonisti vitamina K, je klopidogrel indiciran v kombinaciji z ASA za preprečevanje aterotrombotičnih in trombembolični dogodki, vključno z možgansko kapjo.

Kontraindikacije

Preobčutljivost za klopidogrel ali katero koli drugo sestavino zdravila.

Huda odpoved jeter.

Akutna krvavitev (npr. iz razjed v prebavilih, intrakranialne krvavitve).

Nosečnost in dojenje

Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov med nosečnostjo. Zaradi nezadostnih kliničnih podatkov uporaba klopidogrela med nosečnostjo ni priporočljiva.

Študije na podganah so pokazale, da se klopidogrel in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Ni znano, ali se klopidogrel izloča v materino mleko, zato jemanje zdravila med dojenjem ni priporočljivo.

Odmerjanje in uporaba

Običajni odmerek za odrasle (vključno s starejšimi bolniki) je 1 tableta (75 mg) na dan.

Bolniki z akutnim koronarnim sindromom.

Akutni koronarni sindrom brez elevacije ST (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez zobca Q): Zdravljenje s klopidogrelom je treba začeti z enkratnim udarnim odmerkom 300 mg in nato nadaljevati s 75 mg enkrat na dan (z ASA v odmerku 75 mg). mg - 325 mg na dan). Ker je uporaba višjih odmerkov ASK povezana s povečanim tveganjem za krvavitev, ni priporočljivo preseči odmerka ASA, ki je 100 mg. Optimalno trajanje zdravljenja ni uradno ugotovljeno. Podatki iz kliničnih študij kažejo na možnost uporabe zdravila do 12 mesecev, največji klinični učinek pa opazimo po 3 mesecih zdravljenja.

Akutni miokardni infarkt z elevacijo spojnice ST: klopidogrel je treba jemati 75 mg enkrat na dan; Zdravljenje je treba začeti z začetnim odmerkom 300 mg, z ali brez ASK in drugih trombolitikov. Bolnike, starejše od 75 let, je treba zdraviti brez začetnega polnilnega odmerka. Kombinirano zdravljenje je treba začeti čim prej po pojavu simptomov in nadaljevati vsaj 4 tedne. Koristi kombinacije klopidogrela z ASA po 4 tednih uporabe v tem kontekstu niso proučevali.

Bolniki z atrijsko fibrilacijo naj jemljejo klopidogrel v enkratnem dnevnem odmerku 75 mg. Zdravljenje je treba začeti z ASA (75-100 mg na dan) in nadaljevati v kombinaciji s klopidogrelom.

Če izpustite odmerek:

Če je od običajnega časa zaužitja zdravila minilo manj kot 12 ur, mora bolnik nemudoma vzeti pozabljeni odmerek zdravila, naslednji odmerek pa naj vzame ob običajnem času zaužitja zdravila, ne da bi ga podvojil. Otroci in najstniki

Varnost in učinkovitost klopidogrela pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic Izkušnje pri tej kategoriji bolnikov so omejene.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Izkušnje pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, so omejene.

Zdravilo se jemlje peroralno, ne glede na obrok.

Stranski učinek

Krvavitev je najpogostejši neželeni učinek, ki se v večini primerov zabeleži v prvem mesecu zdravljenja.

Razvrstitev pogostnosti neželenih učinkov po Svetovni zdravstveni organizaciji: pogosti (> 1/100<1/10); нечастые (>1/1000 <1/100); редкие (>1/10000 <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по доступным данным). Частота побочных эффектов перечислена для отдельных систем органов.

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje klopidogrela lahko podaljša čas krvavitve in povzroči zaplete zaradi krvavitve. Če se odkrije krvavitev, je treba predpisati ustrezno zdravljenje.

Antidotov za farmakološko delovanje klopidogrela niso našli. Če je potrebno hitro skrajšanje podaljšanega časa krvavitve, lahko transfuzija trombocitov obrne učinke klopidogrela.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Peroralni antikoagulanti: Sočasna uporaba klopidogrela in peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva zaradi možnega povečanja intenzivnosti krvavitve. Čeprav jemanje zdravila v odmerku 75 mg / dan ne spremeni farmakokinetike S-varfarina ali mednarodnega normaliziranega razmerja pri bolnikih, ki prejemajo dolgotrajno zdravljenje z varfarinom, kombinirana uporaba teh zdravil poveča tveganje za krvavitev zaradi njihove neodvisnosti. učinek na hemostazo.

Zaviralci glikoproteina Ilb/IIIa: Klopidogrel je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki dodatno jemljejo zaviralce glikoproteina Ilb/IIIa. Acetilsalicilna kislina: ASK ne spremeni s kloridogrelom posredovane inhibicije z ADP povzročene agregacije trombocitov, vendar klopidogrel potencira učinek acetilsalicilne kisline na s kolagenom povzročeno agregacijo trombocitov. Vendar pa sočasna uporaba 500 mg ASA dvakrat na dan čez dan ni povzročila pomembnega podaljšanja trajanja krvavitve, ki jo povzroča uporaba klopidogrela. Možna je farmakodinamična interakcija med klopidogrelom in acetilsalicilno kislino, ki vodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato je treba sočasno dajanje teh zdravil izvajati previdno. Obstajajo pa podatki o varni uporabi klopidogrela in acetilsalicilne kisline do enega leta.

Heparin: Glede na klinično študijo, izvedeno na zdravih prostovoljcih, klopidogrel ne zahteva prilagajanja odmerka heparina in ne spremeni učinka heparina na strjevanje krvi. Sočasna uporaba heparina ni vplivala na zaviralni učinek klopidogrela na agregacijo trombocitov. Možne so farmakodinamične interakcije med klopidogrelom in heparinom, ki vodijo do povečanega tveganja za krvavitve. Pri sočasni uporabi teh zdravil je treba biti previden.

Trombolitiki: Varnost klopidogrela, trombolitikov (fibrinspecifičnih in nefibrinspecifičnih) in heparina so ovrednotili pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Pogostnost klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri sočasni uporabi trombolitikov, heparina in acetilsalicilne kisline.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID): v kliničnih študijah, izvedenih na zdravih prostovoljcih, je kombinirana uporaba klopidogrela in naproksena povečala število skritih krvavitev iz prebavil. Zaradi pomanjkanja študij o medsebojnem delovanju klopidogrela z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili pa trenutno ni znano, ali obstaja povečano tveganje za krvavitev iz prebavil pri vseh zdravilih v tej skupini. Zato je pri uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2 (citooksigenaze 2) sočasno s klopidogrelom, potrebna previdnost.

Drugo sočasno zdravljenje: Ker se klopidogrel delno presnovi v aktivni presnovek z encimom CYP2C19, lahko domnevamo, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo aktivnost tega encima, povzročila zmanjšanje terapevtske ravni aktivnega presnovka zdravilo klopidogrel. Klinični pomen te interakcije ni bil ugotovljen. Kot previdnostni ukrep se močnih ali zmernih zaviralcev CYP2C19 ne sme uporabljati sočasno s klopidogrelom.

Zdravila, ki zavirajo encim CYP2C19, so: omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin in kloramfenikol.

Zaviralci protonske črpalke: uporaba omeprazola 80 mg enkrat na dan sočasno s klopidogrelom ali z dvanajsturnim presledkom med jemanjem teh dveh zdravil zmanjša učinek aktivnega presnovka za 45 % pri udarnem odmerku in za 40 % pri vzdrževalnem odmerku. . To zmanjšanje je povezano z zmanjšanjem zaviranja agregacije trombocitov za 39 % pri polnilnem in vzdrževalnem odmerku za 21 %. Esomeprazol naj bi imel podoben učinek.

Poročali so o nasprotujočih si podatkih o kliničnih manifestacijah te interakcije v smislu srčno-žilnih dogodkov, tako v medicinskih opazovanjih kot v kliničnih študijah. Kot previdnostni ukrep sočasna uporaba z omeprazolom ali esomeprazolom ni priporočljiva.

Pri pantoprazolu ali lansoprazolu so opazili manj izrazito zmanjšanje delovanja presnovkov. Med sočasnim zdravljenjem s pantoprazolom 80 mg enkrat na dan so se plazemske koncentracije aktivnih presnovkov zmanjšale za 20 % pri začetnih in vzdrževalnih odmerkih za 14 %. To zmanjšanje je bilo povezano z zmanjšanjem agregacije trombocitov v povprečju za 15 % in 11 %. Ti rezultati kažejo, da se klopidrogel lahko daje sočasno s pantoprazolom. Ni dokazov, da druga zdravila, ki zmanjšujejo kislost želodca, kot so zaviralci receptorjev H2 (z izjemo cimetidina, ki je zaviralec encima CYP2C19) ali antacidi, vplivajo na antitrombocitno delovanje klopidogrela.

Druga zdravila: Za določitev možnih farmakodinamičnih in farmakokinetičnih interakcij klopidogrela in drugih zdravil,

manjkajo številne klinične študije. Pri uporabi klopidogrela v kombinaciji z atenololom, nifedipinom ali obema zdraviloma hkrati niso ugotovili klinično pomembne farmakodinamične interakcije. Prav tako sočasna uporaba fenobarbitala ali estrogena ne vpliva pomembno na farmakodinamično aktivnost klopidogrela.

Farmakokinetika digoksina in teofilina se pri sočasni uporabi s klopidrogelom ne spremeni. Antacidi ne spremenijo stopnje absorpcije klopidrogela. Iz podatkov študije CAPRIE izhaja, da se zdravili fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s sodelovanjem encima CYP2C9, lahko štejeta za varna, če se uporabljata sočasno s klopidrogelom.

Poleg zgoraj navedenih informacij o specifičnih interakcijah z zdravili niso bile izvedene nobene druge študije o interakciji klopidogrela in zdravil, ki se običajno uporabljajo pri bolnikih z aterotrombozo. Vendar so posamezniki, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih klopidogrela, sočasno prejemali zdravila, vključno z diuretiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci ACE, kalcijevimi antagonisti, zdravili za zniževanje holesterola, koronarnimi vazodilatatorji, antidiabetiki (vključno z insulinom), antiepileptiki in antagonisti GPIIb/IIIa ., brez dokazov o klinično pomembnih neželenih interakcijah.

Lastnosti aplikacije

Previdnostni ukrepi

Krvavitve in hematološke bolezni

Če se pojavijo klinični simptomi, ki kažejo na tveganje za krvavitev in neželene krvne dogodke, je treba nemudoma opraviti krvni test in druge ustrezne preiskave. Tako kot pri drugih antiagregacijskih zdravilih je treba tudi klopidogrel uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev po poškodbi, operaciji ali drugih patoloških stanjih, pa tudi pri tistih, ki se zdravijo z acetilsalicilno kislino, heparinom, zaviralci glikoproteina Ilb/IIIa ali ne- steroidna protivnetna zdravila, vključno z zaviralci COX-2 (zaviralci citooksigenaze 2). Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov krvavitve, vključno z okultno krvavitvijo, zlasti v prvih tednih zdravljenja in/ali po invazivnih posegih na srcu ali operaciji. Kombinirana uporaba klopidogrela s peroralnimi antikoagulanti ni priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitve.

Zdravljenje s klopidogrelom je treba prekiniti vsaj 7 dni pred načrtovanim kirurškim posegom (vključno z zobozdravstvenimi posegi). Na predvečer kakršnega koli načrtovanega kirurškega posega in pred začetkom jemanja novega zdravila morajo bolniki obvestiti svoje zdravnike in zobozdravnike, da jemljejo klopidogrel. Zdravilo podaljšuje čas krvavitve, zato ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki so nagnjeni h krvavitvam (zlasti tistih, ki so nagnjeni k krvavitvam v prebavilih in očesu).

Bolnike je treba opozoriti, da morajo zdravniku sporočiti kakršno koli neobičajno krvavitev (glede na lokacijo ali trajanje), ker ustavitev krvavitve med jemanjem klopidogrela (samega ali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino) lahko traja dlje kot običajno. Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

V zelo redkih primerih so bili po uporabi klopidogrela, včasih za kratek čas, primeri trombotične trombocitopenične purpure. Za njih je bila značilna trombocitopenija in mikroangiopatska hemolitična anemija, povezana tudi z nevrološkimi lezijami, ledvično disfunkcijo ali vročino. TTP je stanje, ki zahteva takojšnje zdravljenje, vključno s plazmaferezo. Posledice ishemične možganske kapi

Zaradi pomanjkanja podatkov klopidogrel ni priporočljiv v prvih 7 dneh po ishemični možganski kapi.

Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: pri bolnikih s šibko presnovno aktivnostjo citokromskega encima CYP2C19 zdravilo v priporočenih odmerkih tvori manj aktivnega presnovka klopidogrela in ima manjši antiagregacijski učinek. Obstajajo testi za identifikacijo genotipa CYP2C19 pri bolniku.

Ker se klopidogrel delno presnavlja v aktivni presnovek z encimom CYP2C19, lahko domnevamo, da bo uporaba zdravil, ki zavirajo aktivnost tega encima, povzročila zmanjšanje terapevtske ravni aktivnega presnovka zdravila. Klinični pomen te interakcije ni bil ugotovljen. Kot previdnostni ukrep se močnih ali zmernih zaviralcev CYP2C19 ne sme uporabljati sočasno s klopidogrelom.

Motnje delovanja ledvic

Terapevtske izkušnje s klopidogrelom pri bolnikih z ledvično insuficienco so omejene. Pri tej kategoriji bolnikov je treba zdravilo uporabljati previdno.

Jetrna disfunkcija

Klinične izkušnje so omejene na bolnike z zmerno okvaro jeter, pri katerih se lahko pojavi hemoragična diateza. Pri tej kategoriji bolnikov je treba klopidogrel uporabljati previdno.

Pomožne snovi

Zdravilo Zyllt vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zylt vsebuje tudi hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko povzroči želodčne težave in drisko.

Vpliv na sposobnost vožnje avtomobila in potencialno nevarnih mehanizmov Ni poročil o vplivu zdravila na sposobnost vožnje avtomobila ali dela s potencialno nevarnimi mehanizmi.

Obrazec za sprostitev

7 tablet v pretisnem omotu. 2 ali 4 pretisni omoti z navodili za uporabo v kartonski škatli.

10 tablet v pretisnem omotu. 9 pretisnih omotov z navodili za uporabo v kartonski škatli.

Pogoji shranjevanja

Pri temperaturi, ki ne presega 25 ° C. Hraniti izven dosega otrok.

Samozdravljenje je lahko škodljivo za vaše zdravje.
Pred uporabo se je potrebno posvetovati z zdravnikom in prebrati navodila.

Zilt je zdravilo, ki preprečuje nastajanje krvnih strdkov pri različnih patologijah. Za visoko učinkovitost terapije je treba upoštevati priporočila, ki vključujejo navodila za uporabo. Pregledi bolnikov, strokovnjakov, pa tudi cene, izbor analogov Zilta v Rusiji bodo pomagali pri predpisovanju pravilnega režima.

Spojina

Klopidogrel hidrosulfat (mednarodno ime - Clopidogrelum) je glavna snov v zdravilnem pripravku Zilt (INN - Zilt v latinščini). Sestava zdravila vključuje 75 mg aktivne sestavine.

Druge sestavine so naslednje:

celuloza;
hipromeloza;
škrobi;
laktoza;
titanovi oksidi;
ricinusovo olje;
smukec;
železovi oksidi;
makrogoli;
propilen glikoli.

Obrazec za sprostitev

Zilt proizvaja Krka (Slovenija) v obliki tablet, odobrenih za peroralno uporabo. Tablete so rožnate, okrogle, filmsko obložene. Proizvajajo pakete, ki vsebujejo 14, 28 ali 84 tablet in uradna navodila, ki jih je razvil proizvajalec.

farmakološki učinek

Zilt spada v farmakološke skupine antiagregacijskih in srčnih zdravil. Inaktivacija adhezij trombocitov z zaviranjem procesa aktivacije in presnove ADP na njihovih membranah je glavni mehanizem delovanja zdravila.

Terapevtski in farmakološki učinki zdravila:

preprečevanje agregacije trombocitov;
preprečevanje tromboze;
podaljšanje časa krvavitve.

Indikacije za uporabo

Proizvajalec v opombah zagotavlja naslednji seznam bolezni, odobrenih kot indikacije za imenovanje in uporabo zdravila:

preprečevanje tromboze, tudi po kapi, akutnih fazah srčnega infarkta (predpisano od prvega dne bolezni);
preprečevanje zapletov, ki se razvijejo kot posledica trombemboličnih bolezni in tromboflebitisa;
preprečevanje nastajanja krvnih strdkov pri bolnikih s srčnimi patologijami (vključno z atrijsko fibrilacijo) in po ranžiranju;
akutne oblike srčnega infarkta (Zilt se uporablja v kombinaciji z acetilsalicilno kislino).

Kontraindikacije

Odobrene so naslednje kontraindikacije za uporabo Zilta:

nosečnost;
patologija jeter;
dojenje;
otroci. Zilt je prepovedano predpisovati do 18. leta;
akutna krvavitev;
alergija;
patološki procesi, ki jih spremlja zmanjšana agregacija trombocitov;
bolezni ledvic, zlasti hude oblike insuficience.

Pomembno! Pred začetkom zdravljenja z zdravilom je nujno treba ugotoviti in izključiti prisotnost teh patologij ali stanj pri bolnikih.

Navodila za uporabo

Zylt je treba jemati peroralno enkrat na dan - pred ali po večerji, po možnosti ob istem času. Sprejemi sredstev niso odvisni od hrane.

Povprečni odmerki - 75 mg na dan (zjutraj, zvečer).

Pomembno! Po navodilih zdravnika se Aspirin (Cardiomagnyl, Lospirin) uporablja sočasno z začetkom jemanja zdravila Zilt v odmerkih od 75 do 325 mg. Prepovedano je samostojno spreminjati odmerek zdravila Zilt, ki ga je predpisal kardiolog.

Način uporabe pri akutnih boleznih srca (srčni infarkt itd.): odraslim se predpiše 300 mg zdravila Zilt enkrat (nakladalni odmerki). Nadaljnje zdravljenje nadaljujemo z jemanjem zdravila Zylta 1 tableta na dan.

Pomembno! Da bi preprečili razvoj krvavitev, je priporočljivo jemati največ 100 mg aspirina na dan.

Trajanje sestankov ni določeno. Trajanje tečajev zdravljenja se izbere individualno, ob upoštevanju narave bolnikovih osnovnih bolezni. Starejši bolniki ne predpisujejo zdravila Zilt v polnilnih odmerkih. Zdravljenje se začne takoj z uporabo 75 mg zdravila Zylt, ne glede na bolezen. V otroštvu se zdravilo ne uporablja.

Preveliko odmerjanje

Pogoste posledice uporabe velikih odmerkov zdravila Zylt:

podaljšanje trajanja krvavitve;
krvavitve drugačne narave.

Pomoč žrtvam v primeru prevelikega odmerjanja se izvaja simptomatsko. Bolj učinkovito je izvajati transfuzije sredstev, ki vsebujejo trombocitno maso.

Stranski učinki

Neželeni učinki se pogosto pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Najpogostejši neželeni učinki so:

motnje blata;
krvavitve iz nosu;
bolečine v želodcu (pogosteje se razvijejo s kršitvami odmerjanja);
modrice, ki se pojavijo na koži;
krvavitev v drugih oblikah. So redkejša oblika neželenih učinkov pri uporabi zdravila v pravilno izbranih odmerkih.

Po opisu proizvajalca so redke reakcije naslednje:

srbenje kože;
bledica, vneto grlo;
bolečine v glavi;
krvavitev, predvsem v črevesju, želodcu;
izpuščaj na koži;
nastanek razjed v črevesju, želodcu. So nevaren zaplet, ki zahteva zdravstveno oskrbo bolnikov.

Pomembno! Z razvojem teh zapletov je potrebno posvetovanje z zdravnikom. Krvavitev iz prebavil je nevarno stanje in zahteva nujno oskrbo.

Interakcija z drugimi orodji

Zmanjšanje učinkovitosti zdravila Zilt se pojavi v kombinaciji z naslednjimi zdravili:

flukonazoli;
tiklopidin;
Cimetidini;
esomeprazol;
vorikonazoli;
karbamazepini;
kloramfenikoli;
omeprazol;
Ciprofloksacini;
fluvoksatin.

Verjetnost krvavitve se poveča v kombinaciji z naslednjimi zdravili:

trombolitik, namenjen preprečevanju nastajanja krvnih strdkov ali njihovega raztapljanja;
sredstva na osnovi heparina;
antitrombocitna sredstva;
protivnetna nesteroidna zdravila (NSAID).

Med nosečnostjo in dojenjem

Zyllt se ne uporablja med nosečnostjo, saj se tveganje za krvavitev znatno poveča. Uporaba zdravila je nevarna, zlasti pred porodom.

Zdravila Zilt ne uporabljamo med dojenjem (v obdobju laktacije), ker se klopidogrel izloča v mleko. Če je treba zdravilo Zilt jemati med dojenjem, je treba za čas zdravljenja prenehati hraniti otroka.

Z alkoholom

Medsebojno delovanje zdravila z alkoholom lahko povzroči zaplete terapije zaradi negativnega učinka etilnega alkohola na želodec in črevesje. Pri kombinacijah zdravila Zylt in alkohola je možen razvoj krvavitve v prebavilih, kar kaže na nizko stopnjo združljivosti.

Analogi

Proizvajajo širok izbor ruskih ali uvoženih analogov Zilta. Sinonimi zdravila, s katerimi lahko nadomestimo Zilt, vključujejo naslednja zdravila:

aterokardija;
, ki ga proizvajajo različna podjetja - Zentiva, Teva, Richter, Ratiofarm, Severnaya Zvezda (poceni analog), Canon, Tatkhimfarmpreparaty, Biocom, Izvarino (ruski analogi);
Avix;
Areplex;
Clorelo;
Orogril;
Plazep;
Plavix;
klopidalni;
diloksol;
Lopirel;
Trombex;
Pingel;
Rheodar;
Clopix;
pozavna;
Flamogrel;
Klopakt;
Trombix;
plavigrel.

Vsa zdravila nimajo razlike v sestavi. Razlike so le v proizvajalcih in kakovosti surovin. Zdravila naj zamenja le zdravnik.

Uporabno do datuma

Zilt je shranjen tri leta od datuma proizvodnje. Sredstva s potečenim rokom veljavnosti se ne uporabljajo.

Pogoji prodaje in skladiščenja

Zdravilo kupite v lekarni le na recepte v latinščini.

Zilt je treba hraniti na suhem mestu pri temperaturi, ki ne presega 25 ° C, izven dosega otrok.

Posebna navodila

7 dni pred načrtovano operacijo je treba uporabo zdravila Zilt preklicati, da se odpravi tveganje za krvavitev.

Zdravilo bolnikom omogoča vožnjo vozil in naprav, ki zahtevajo visoko koncentracijo pozornosti.

Med zdravljenjem je pomembno nadzorovati strjevanje krvi in trajanje krvavitve pri bolnikih.

Samoodpoved zdravila je nesprejemljiva. Prenehanje jemanja zdravila Zylt lahko povzroči ponovitev bolezni.

Cena

Stroški zdravila Zilt se v različnih regijah razlikujejo in so odvisni od števila tablet:

št. 14 stane od 585 rubljev;
št. 28 - od 912 rubljev;
Št. 84 - od 1880 rubljev.

Zdravilo domačih proizvajalcev je cenejše od tujih analogov.

Zilt: navodila za uporabo, cena, ocene, analogi, indikacije za uporabo. Interakcija z drugimi orodji

Obrazec za sprostitev

farmakološki učinek

Farmakodinamika in farmakokinetika

Indikacije za uporabo Zilta

Kontraindikacije

Stranski učinki

Tablete Zilt, navodila za uporabo (metoda in odmerjanje)

Preveliko odmerjanje

Interakcija

Pogoji prodaje

Pogoji shranjevanja

Uporabno do datuma

Posebna navodila

Analogi Zilta

otroci

Med nosečnostjo (in dojenjem)

Spojina

Opis dozirne oblike

farmakološki učinek

Farmakodinamika

Farmakokinetika

Indikacije za zdravilo Zilt ®

Kontraindikacije

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Stranski učinki

Interakcija

Odmerjanje in uporaba

Preveliko odmerjanje

Posebna navodila

Zilt: navodila za uporabo

Spojina

Opis

farmakološki učinek

Farmakokinetika

Indikacije za uporabo

Kontraindikacije

Nosečnost in dojenje

Odmerjanje in uporaba

Stranski učinek

Preveliko odmerjanje

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Lastnosti aplikacije

Previdnostni ukrepi

Obrazec za sprostitev

Pogoji shranjevanja

Spojina

Obrazec za sprostitev

farmakološki učinek

Indikacije za uporabo

Kontraindikacije

Navodila za uporabo

Preveliko odmerjanje

Stranski učinki

Interakcija z drugimi orodji

Med nosečnostjo in dojenjem

Z alkoholom

Analogi

Uporabno do datuma

Pogoji prodaje in skladiščenja

Posebna navodila

Cena

Zadnje

Treba je vedeti