Фактор на бърз съдов растеж. растежни фактори

Чрез инжектиране ще растат нови вени вместо стари

Институтът за човешки стволови клетки представи лекарство, което насърчава растежа на нови кръвоносни съдове вместо деформирани.

Руска биотехнологична компания първа в света стартира масово производство на лекарство, което развива нови кръвоносни съдове, за да замени старите, запушени с холестеролни плаки. Лекарството се нарича "Неоваскулген", неговите инжекции предизвикват хаотичен растеж на капилярната мрежа. Разработчиците казват, че този метод за лечение на исхемия е единствената алтернатива на операцията в напреднали случаи на заболяването.

Направихме пилотна партида Neovasculgen. Сега той преминава държавна сертификация и след това лекарството ще бъде пуснато в продажба. Всички фази на клиничните изпитвания са завършени, Roszdravnadzor го одобри, Министерството на здравеопазването издаде сертификат за регистрация. Очаквам до месец по различни програми лекарството да започне да влиза в болниците, - каза за Известия Артур Исаев, генерален директор на HSCI. Принципът на действие на лекарството е използването на специален ген VEGF 165, който кара тялото да развива нови кръвоносни съдове. По-голямата част от лекарството, което влиза в тялото, се унищожава почти веднага - обработва се от черния дроб и далака. Но около 1% от гена се абсорбира от клетките в областта на неговото въвеждане и този ген образува протеин в цитоплазмата, който е отговорен за създаването на нови кръвоносни съдове. Протеинът се освобождава от клетките в междуклетъчната среда - в мускулната тъкан, близките съдови клетки започват да се делят: нова капилярна тъкан расте, в нея се образуват празнини, образуват се слоеве, в резултат на което се образува мрежа от съдове. Процесът избледнява и спира след настъпване на естествено почистване в цитоплазмената клетка - веществото се екскретира от тялото. На пациента се поставя втора инжекция и процесът продължава, докато се образува биологичен шънт - мрежа от съдове, която свързва кръвния поток от двете страни на стеснението. Така се създава алтернативен път и кръвотокът се възстановява.

HSCI казва, че лекарството е помогнало на 94% от пациентите: тяхното разстояние без болка се е увеличило няколко пъти (ключов индикатор за коронарна болест). Пет от 140 субекта не са успели да избегнат ампутация на крайник. Но беше възможно да се забави: рентгенографиите показаха нарастване на капилярната мрежа при всички субекти.

Според създателите на лекарството, регистрацията на лекарството в Украйна е започнала, след което се надяват да навлязат на европейския пазар, като се съгласят да продадат лекарството на партньор.

Инвестициите в ново средство за борба с исхемията, според Артур Исаев, възлизат на няколко милиона долара, а средствата на инвеститорите, главно топ мениджъри на HSCI, и печалбите на дъщерно дружество, Gemabank, банка за съхранение на стволови клетки от кръв от пъпна връв, бяха използвани. "Neovasculgen" ще се произвежда на базата на Центъра за хематологични изследвания (FGBU SSC) на Министерството на здравеопазването на Руската федерация. HSCI планира да раздаде 1000 пакета до края на годината, след което производството ще се увеличи и ще достигне 40 000 пакета годишно. Един пакет от лекарството ще струва на дистрибутора 80 хиляди рубли, курсът на лечение - 160 хиляди рубли. Трябва да се отбележи, че алтернативните възможности за лечение на исхемия също не са евтини: стандартна операция за съдова протеза, според Исаев, струва около 300 хиляди рубли.

Директорът на института не се съмнява, че лекарственият продукт ще има търговски успех заради мрачната ситуация с коронарната болест в страната. Най-малко 1,5 милиона руснаци страдат от стесняване на лумена на кръвоносните съдове и намаляване на тяхната проходимост, според HSCI. В същото време тежка форма на заболяването се открива при 144 хиляди души всяка година, а 30-40 хиляди пациенти ампутират крайници всяка година. Теоретично Neovasculgen може да помогне на всички тези хора.

Министерството на здравеопазването потвърждава, че лекарството е ефективно и има перспективи за лечение на атеросклероза или тромбоза.

Разбира се, "Neovasculgen" ще бъде показан за тези състояния, при които кръвоснабдяването на тъканите е нарушено. Но това е широка група пациенти и едно лекарство за тяхното лечение очевидно не е достатъчно. За лечение на исхемия е необходим комплекс от лекарства, както при хипертония, например, един клонидин не е достатъчен. Кардиологичният център Бакулев разполага с подобно лекарство Корвиан, което е в трета фаза на изпитване. Подобни инструменти се разработват и в чужбина. И ако те не са преминали клинични изпитвания, тогава все още има въпроси относно тяхната ефективност “, казва събеседникът на Известия в Министерството на здравеопазването.

Експертите посочват, че в различни страни по света сега се опитват да измислят около 20 лекарства, които използват същия принцип за решаване на същите проблеми като лекарството HSCI.

Никой освен HSCI не е постигнал никакъв напредък в тази посока. Но това е рисковано стартиране за института, като се имат предвид средствата, които инвестират в него, - казва директорът на аналитичната компания Cegedim Strategic Data, фармацевтичният експерт Давид Мелик-Гусейнов. - Все още не е известно как ще се държи лекарството на практика - има въпроси, свързани с медицинските доказателства, фармакоикономиката на това лекарство. Освен това има и други консервативни начини за лечение на исхемия.

Лекарите очакват пробив в лечението на сърдечно-съдови заболявания с помощта на генното инженерство - откриването на принципно нови лекарства. Министерството на здравеопазването казва, че най-обещаващите разработки са свързани с ензима урокиназа (използван за лечение на тромбоза), който също показва свойства, които стимулират растежа на кръвоносните съдове. Лекарството, базирано на този протеин "Jupicor", вече е преминало фазата на предклиничните изпитвания, преди тестването му върху хора.

Константин Пукемов

Още през юли на пазара може да се появи първото руско лекарство за генна терапия за лечение на исхемия на съдовете на краката. Миналия септември неоваскулген (както се нарича) беше регистриран в Росздравнадзор. Възможно е скоро той да бъде предложен за обществена поръчка. Институтът за човешки стволови клетки, биотехнологична компания, която създаде лекарството и разработва и се опитва да пусне на пазара лекарства и услуги, „базирани на клетъчни, генни и постгеномни технологии“, говори за новия продукт като за пробив в науката. Много експерти обаче оценяват новото лекарство по различен начин, като твърдят, че всъщност става дума за „объркване на пациентите“.

В речта си на 3 юни медицинският директор на Института за човешки стволови клетки (HSCI) Роман Деев отбеляза, че в момента в света са регистрирани само три лекарства за генна терапия, едно от които е неоваскулген, а в Европа това е първото лекарство за генна терапия общо взето. „От 1500 клинични проучвания в областта на генната терапия, около 20 са в посока лечение на пациенти със съдова патология, като неоваскулген вече е показал своята ефективност, докато някои лекарства са изминали разстоянието“, подчерта Деев. Изглежда, че местните производители на лекарства имат с какво да се гордеят! Но наистина ли новото лекарство е ефективно и безопасно и колко ще струва употребата му на пациентите?

Дружеството на специалистите по медицина, базирана на доказателства, обръща внимание, че Институтът по човешки стволови клетки не е научна институция, а търговска организация.

Лекарството, създадено от генетици, е тествано в клиниките на Ярославъл, Рязан, Москва, предписвайки неоперабилни форми на хронична исхемия на краката на пациенти над 40 години. Направи две инжекции. Лекарите имат данни, че след инжектирането на лекарството пациентът може да измине без болка вече не 100 метра, както преди инжекцията, а до 800 метра.

Цената на две инжекции е около 100 хиляди рубли. „Механизмът на действие на neovasculgen се основава на принципа на терапевтичната ангиогенеза“, обясни Артур Исаев, директор на HSCI. – Лекарството представлява кръгова ДНК молекула, която съдържа място, отговорно за синтеза на васкуларен ендотелен растежен фактор. Локалното приложение на лекарството стимулира растежа и развитието на нови съдове. Изследователите са уверени, че за много пациенти лекарството може да бъде алтернатива на ампутацията. Процентът на "успех" на терапията, според професор R.E. Калинин (Рязански държавен медицински университет), възлиза на 93,6%.

В Русия системата за ангиопластика и съдово лечение не е отстранена. Това, което се счита за „високотехнологична грижа“ за предотвратяване на ампутации, е ежедневна практика в повечето страни от много години.

В Русия също е зле с лекарствата. Старши научен сътрудник, Институт по хирургия. Вишневски Леонид Блатун казва, че при наличието на перфектни мехлеми и лекарства пациентите в клиниките на Руската федерация „наистина имат достъп само до най-остарели лекарства“, тъй като съвременните лекарства не са включени в стандартите за лечение.

Колко безопасен е neovasculgen? Трябва да се подчертае, че когато нов ген се въведе в човешка клетка, пациентът може да има онкологични рискове. Ето защо лекарства с този начин на действие не са били одобрени досега. „Теорията, че изследователят може да действа върху клетъчен растежен фактор, да го стимулира чрез въвеждане на автоген, който ще произведе растеж на протеини, като цяло е правилна“, казва академик Валентин Власов, директор на Института по химична биология и фундаментална медицина. - Тоест с помощта на генна технология се взема вирус, който доставя желания ген в клетката.

По тази тема

Правоприлагащите органи не образуваха наказателно дело срещу жителката на Москва Елена Боголюбова, която поръча по пощата лекарство, нерегистрирано в Русия, за нелечимо болния си син.

„Запознат съм с проекта на Института за стволови клетки и лекарството неоваскулген“, казва Валентин Власов. - В случая не може да става дума за преносител на вируса. Не изключвам, че в много кратко време след инжектирането се получава протеинов синтез с помощта на този продукт и изглежда, че той не носи нищо лошо на пациента, но дали носи нещо добро, за да твърдя това , необходима е много сериозна доказателствена база“.

Експертът отбеляза, че е доста трудно да се направи такова заключение въз основа на предоставените изображения: „Как да ги гледате, с каква разделителна способност са направени рентгеновите снимки, как са били проявени - всичко това е на съвестта на изследователи. Изглежда, че е разклонение на малки съдове. Докладът за лекарството беше помпозен, но мога да кажа, че ако има такъв ефект, той е много кратък във времето, може да продължи само няколко дни. И няма причина да очакваме чудотворен ефект от лекарството. Според академик Власов учените трябва да постигнат процеса на дългосрочно производство на протеини и това може да се постигне само чрез „вмъкване“ на желания ген в клетката, но изследователите все още не са успели да направят това безопасно за пациента.

Дори списанието, което публикува резултатите от изследването на Neovasculgen, изглежда принадлежи на същата компания. Според експерти въпросите причиняват бързане при провеждането на клинични изпитвания, липсата на рандомизация в тях (специален алгоритъм за провеждане, изключващ интерес към резултатите). Мястото на инжектиране на лекарството беше поставено под въпрос, описанието му е „плазмидна конструкция“.

В резултат на това експертите стигнаха до извода, че можем да говорим за „объркване на потребителя“, тъй като големите съдове, в които няма кръвен поток, никога не се възстановяват. Изследователите обещават ползи за пациентите в продължение на две години, но действителният опит е продължил само шест месеца. Подозрителна е и липсата на докладвани странични ефекти от подобно лекарство.Не се оспорва желанието на учените да намерят нови възможности за терапия. Но всичко това изисква много години изследвания и убедителни доказателства преди употреба.

Пациентите с критична исхемия на долните крайници в 20-50% от случаите преживяват така наречените първични ампутации, но само малко повече от половината от оперираните запазват двата си крака година по-късно. Всеки пети умира, а при всеки четвърти вече е направена „голяма ампутация“. Очевидно е, че много пациенти буквално ще стоят на опашка за чудодейно лекарство. Сред тях ще има огромен брой диабетици.

В Русия броят на пациентите със захарен диабет, усложнен от синдром на диабетно стъпало, е около 4 милиона души. Подобно усложнение в половината от случаите е основният индикатор за ампутация. При почти половината от пациентите лечението на това усложнение започва късно. В същото време, в сравнение с европейските страни, в Русия се извършват много малко нискотравматични ендоваскуларни операции на съдовете на краката. Според Руския държавен медицински университет. Н.И. Пирогов, в страните от ЕС 8% от усложненията на периферните съдове на краката завършват с ампутация, докато в Русия тази цифра е много по-висока и достига над 50% при захарен диабет. Според президента на Руската академия на медицинските науки, директора на Ендокринологичния изследователски център на Министерството на здравеопазването и социалното развитие Иван Дедов, около 8-10% от пациентите с диабет са засегнати от синдром на диабетно стъпало и до 50% от те могат да бъдат класифицирани като рискови. След ампутациите смъртността на пациентите се удвоява, но ако такива пациенти не бъдат оперирани, тогава в рамките на две години те ще умрат от гангрена.

При оперативни интервенции при пациенти с диабет тип 2

При диабет тип 2 ангиогенезата е дисбалансирана. DM се характеризира с хипергликемия и различни метаболитни нарушения. Те нарушават баланса между проангиогенните и антиангиогенните регулатори и водят до неадекватна неоваскуларизация при захарен диабет (ЗД). От своя страна, нарушенията на ангиогенезата и васкулогенезата са важни механизми в развитието на съдови усложнения на ЗД. По този начин развитието на макроваскуларни усложнения е придружено от потискане на интензивността на ангиогенезата и васкулогенезата.
при лошо контролиран захарен диабет (ЗД) процесът на оздравяване на меките тъкани се забавя. В същото време един от факторите е намаляването на нивото на локалните растежни фактори, което ограничава възможността за изграждане на меки тъкани на венците като част от операциите за имплантиране. Доказано е също, че при пациенти с диабет количеството на колаген, произведен от фибробластите, намалява, което води до забавяне на свиването на раната. Нарушаването на въглехидратния метаболизъм води до увеличаване на матричните металопротеази (MMP) и намаляване на азотния оксид (NO), трансформиращ растежен фактор бета-1 (TGFβ1), което забавя процесите на образуване на ECM. Клиничните проучвания показват, че при захарен диабет дисбалансът на ангиогенезата може да бъде постигнат чрез използване както на инхибитори на ангиогенезата, така и на стимуланти. Стимулирането на ангиогенезата и васкулогенезата с помощта на стволови клетки и растежни фактори е обещаваща посока в лечението на дефицит на ангиогенеза при захарен диабет, което засяга намаляването на лечебния процес на меките тъкани и образуването на макроагниопатия.
Като се има предвид гореизложеното, в постоперативния период при пациенти със ЗД изглежда обещаващо да се стимулира процесът на ангиогенеза, дължащ се на цитотини и васкуларен ендотелен растежен фактор.
Известно е, че съдовият ендотелен растежен фактор и цикотините стимулират ангиогенезата и по този начин повишават тъканното насищане с кислород (pO2), което е един от факторите за възстановяване на меките тъкани. Намаляването на нивото на този растежен фактор води до забавяне на процеса на епителизация. Резултатите от изследването показват, че растежните фактори и цитокините имат решаващо влияние върху скоростта и качеството на репаративните процеси при пациенти с диабет.
Така че в стоматологията, при изграждане на тъкан на венците, операции по имплантиране, можете да използвате колагенови мембрани, наситени със съдов ендотелен растежен фактор или да извършите процедурата Plasmodent, базирана на въвеждането на богата на тромбоцити плазма, взета от кръвта на пациента. Такава плазма съдържа растежни фактори и е стимулатор на процеса на ангиогенеза. Понастоящем имплантните операции се извършват при пациенти със ЗД само когато нивото на гликирания хемоглобин е под 6,0. Този показател се постига благодарение на временното преместване на пациента за периода на операцията и следоперативния период за инсулинови инжекции. При диабет тип 2 обаче пациентът има хиперинсулинемия поради инсулинова резистентност. Възможно е използването на васкуларен ендотелен растежен фактор за стимулиране на процеса на възстановяване на меките тъкани да позволи изместване на индекса на гликирания хемоглобин до по-високи стойности, компенсирайки нарушенията на ангиогенезата от хипергликемия с васкуларен ендотелен растежен фактор. Изглежда, че процедурата за въвеждане на богата на тромбоцити плазма може да се използва при всяка хирургична интервенция по отношение на пациенти с диабет.

Нашите експерти са доктор на медицинските науки, професор в катедрата по болнична хирургия на Медицинския факултет на Университета за приятелство на народите Алексей Зудин и сърдечно-съдов хирург от областната клинична болница в Ярославъл, доктор на медицинските науки, професор в катедрата по хирургия - EITI на Ярославския държавен медицински университет Юрий Червяков.

Мащаб на проблема

Два милиона руснаци страдат от исхемия на долните крайници. Заболяването се проявява с интермитентно накуцване - болка в краката при ходене, която не позволява на човек да върви без спиране - кой повече от 1 км, а кой повече от 25 м. И ако не се лекува, състоянието само ще влошават се.

При 40% от тези, които страдат от интермитентно накуцване, в бъдеще - ампутация на крака, увреждане, много умират през следващите 5 години след операцията. Освен това такива перспективи са не само за руски пациенти, но и за пациенти от други страни. Честотата на ампутациите на 1 милион население годишно поради исхемия на краката: 400 в Швеция, 300 във Великобритания, 280 в САЩ, 500 в Русия.

Всяка година 40 хиляди души остават без крак. А загубите за бюджета на страната на един обезглавен пациент - 700 хиляди рубли. Ето как изглежда проблемът в цифри.

Каква е причината?

Защо кръвоснабдяването на краката се влошава? В основата на заболяването е същата атеросклероза, която води до инсулти и инфаркти. Само в случай на исхемия на краката, холестеролните плаки не запушват големите артерии, а малките капиляри. Мускулите не получават достатъчно кислород, започват да болят при ходене, краката изстиват, кожата им става бледа, подбедрицата изтънява поради лошо хранене, ноктите растат бавно, чупят се ...

В същото време исхемията на долните крайници е по-често срещана от други съдови заболявания, като например коронарна болест на сърцето или инсулт. Всяка година имаме 42 000 нови пациенти с тази диагноза.

Как доскоро се лекуваше, а и сега на много места лекуват исхемия на краката?

Предписват се вазодилататори. Но тъй като те имат опасен страничен ефект - риск от инфаркт - такова лечение вече се счита за неефективно.

В 30% от случаите на исхемия на крака кръвотока се опитва да се възстанови оперативно. Махат се плаки от големите съдове, поставят се стентове, които разширяват артериите, старите съдове се заменят с изкуствени… Но в малките съдове не можеш да влезеш със скалпел и не можеш да им поставиш стент. Така че за 30% от пациентите с исхемия на краката медицината доскоро беше безсилна.

Нов метод

Но наскоро се появи нов метод: генна терапия, която ви позволява да отглеждате нови капиляри.

Това са само 2 курса на инжекции, когато в мускулите се въвежда ген, който активира съдовия растежен фактор на краката и този фактор предизвиква растеж на периферните съдове. Растежът може да отнеме до три години.

Безопасността на метода е потвърдена по време на клинични изпитвания, проведени в 33 лечебни заведения в Русия и Украйна. От тази година създаденото от наши учени лекарство, регистрирано и произведено в Русия, е включено в списъка на жизненоважните лекарства.

Изминаха шест години, откакто първите пациенти получиха генна терапия и израснаха нови капиляри. Така те останаха, снабдявайки тъканите на краката с кръв и позволявайки на бившите пациенти да ходят без болка.

Рискови фактори за развитие на исхемична болест на краката:

1. Възраст: атеросклерозата на съдовете на краката при мъжете започва да се проявява след 45 години, при жените - след 55 години;

2. Мъжки пол;

3. Пушене: 90% от пациентите с исхемия на краката са заклети пушачи;

4. Захарен диабет: при пациенти с това заболяване вероятността от ампутация се увеличава 10 пъти;

5. Затлъстяване: рискът от атеросклероза се увеличава, ако обиколката на талията на мъжа е над 102 см, а на жената е над 88 см;

6. Хипертония;

7. Повишен холестерол в кръвта: това е рисков фактор за появата на плаки, които запушват кръвоносните съдове;

8. Наследственост: в риск са тези, чиито роднини са имали инфаркти и инсулти.

В продължение на 30 години се предполага, че ангиогенезата - процесът на образуване на нови кръвоносни съдове - може да се превърне във важна цел на противораковата терапия. И едва наскоро тази възможност беше реализирана. Клиничните данни показват, че хуманизирано моноклонално антитяло, бевацизумаб, което е насочено към ключова проангиогенна молекула, васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF), може да увеличи продължителността на живота при пациенти с метастатичен колоректален рак, когато се прилага като терапия от първа линия в комбинация с химиотерапия лекарства. Тук обсъждаме функциите и значението на VECF, за да покажем, че VEGF е валидна точка на действие за противоракова терапия.

Какво е VEGF?

VEGF е един член на семейство от структурно свързани протеини, които са лиганди за VEGF рецепторното семейство. VEGF влияе върху развитието на нови кръвоносни съдове (ангиогенеза) и оцеляването на незрели кръвоносни съдове (съдова подкрепа) чрез свързване и активиране на два тясно свързани мембранни тирозин киназни рецептора (VEGF рецептор-1 и VEGF рецептор-2). Тези рецептори се експресират от ендотелните клетки на стената на кръвоносните съдове (Таблица 1). Свързването на VEGF към тези рецептори задейства сигнална каскада, която в крайна сметка стимулира растежа, оцеляването и пролиферацията на васкуларните ендотелни клетки. Ендотелните клетки участват в такива разнообразни процеси като вазоконстрикция и вазодилатация, представяне на антиген, а също така служат като много важни елементи на всички кръвоносни съдове - както капиляри, така и вени или артерии. По този начин, чрез стимулиране на ендотелните клетки, VEGF играе централна роля в процеса на ангиогенеза.

Защо е важно да се използва съдов ендотелен растежен фактор (VEGF човешки)?

VEGF е изключително важен за формирането на адекватно функционираща съдова система по време на ембриогенезата и в ранния постнатален период, но неговата физиологична активност е ограничена при възрастни. Експериментите с мишки показват следното:

• Целенасоченото увреждане на един или два алела на VEGF гена води до смърт на ембриона
• Инактивирането на VEGF по време на ранното постнатално развитие също води до смърт
• Увреждането на VEGF при възрастни мишки не е свързано с никакви явни аномалии, тъй като ролята му е ограничена до фоликулното развитие, заздравяването на рани и репродуктивния цикъл при женските.

Ограничената стойност на ангиогенезата при възрастни означава, че потискането на активността на VEGF е осъществима терапевтична цел.