първична хемохроматоза. Хемохроматозата е генетично чернодробно заболяване със сериозни усложнения, лечение и прогноза

• Какво е хемохроматоза
• Какво причинява хемохроматоза
• Симптоми на хемохроматоза
• Диагностика на хемохроматоза
• Лечение на хемохроматоза
• Към кои лекари трябва да се обърнете, ако имате хемохроматоза

Какво е хемохроматоза

Първичната хемохроматоза (PHC) е автозомно рецесивно, HLA-свързано заболяване, причинено от генетичен дефект, характеризиращ се с метаболитно разстройство, при което има повишена абсорбция на желязо в стомашно-чревния тракт.

Какво причинява хемохроматоза

Заболяването е описано за първи път от M. Troisier през 1871 г. като комплекс от симптоми, характеризиращ се със захарен диабет, пигментация на кожата, цироза на черния дроб, свързана с натрупването на желязо в организма. През 1889 г. Реклингхаузен въвежда термина "хемохроматоза", отразяващ една от характеристиките на заболяването: необичаен цвят на кожата и вътрешните органи. Установено е, че желязото първо се натрупва в паренхимните клетки на черния дроб, а след това може да се отложи в други органи (панкреас, сърце, стави, хипофизна жлеза).

Разпространение.Популационните генетични изследвания промениха представата за PHC като рядко заболяване. Разпространението на PHC гена е 0,03-0,07% - така доскоро се наблюдаваха 3-8 случая на 100 хиляди от населението. Сред бялото население честотата на хомозиготност е 0,3%, честотата на хетерозиготно носителство е 8-10%. Във връзка с подобряването на диагностиката се отбелязва увеличение на заболеваемостта. Честотата на заболеваемостта сред жителите на европейската общност е средно 1: 300. Според СЗО 10% от населението има предразположение към хемохроматоза. Мъжете боледуват около 10 пъти по-често от жените.

Патогенеза (какво се случва?) по време на хемохроматоза

Обикновено тялото съдържа около 4 g желязо, от които g е в състава на хемоглобина, миоглобина, каталазата и други дихателни пигменти или ензими. Запасите от желязо са 0,5 g, част от които са в черния дроб, но не се виждат при хистологично изследване за желязо по конвенционалните методи. Обикновено ежедневната диета на човек съдържа около 10-20 mg желязо (90% в свободно състояние, 10% в комбинация с хем), от които се усвояват 1-1,5 mg.

Количеството усвоено желязо зависи от запасите му в организма: колкото по-висока е нуждата, толкова повече желязо се усвоява. Абсорбцията се извършва главно в горната част на тънките черва и е активен процес, при който желязото може да се транспортира по-нататък срещу концентрационния градиент. Механизмите на прехвърляне обаче са неизвестни.

В клетките на чревната лигавица желязото се намира в цитозола. Част от него се свързва и се съхранява като феритин, който впоследствие или се използва, или се губи в резултат на десквамация на епителните клетки. Част от желязото, предназначено за метаболизъм в други тъкани, се транспортира през базолатералната мембрана на клетката и се свързва с трансферин, основният протеин за транспортиране на желязо в кръвта. В клетките желязото се отлага под формата на феритин, комплекс на протеина апоферитин с желязото. Натрупванията на разпаднали се феритинови молекули са хемосидерин. Приблизително една трета от запасите от желязо в организма са под формата на хемосидерин, който се увеличава при заболявания, свързани с желязото.

При хемохроматоза абсорбцията на желязо в храносмилателния тракт се увеличава до 3,0-4,0 mg. Така в рамките на 1 година излишното му количество, отложено в клетките на черния дроб, панкреаса, сърцето и други органи и тъкани, е приблизително 1 г. В крайна сметка вътре- и извънклетъчните басейни на тялото се пренасищат с желязо, което позволява свободното желязо да влезе в токсични вътреклетъчни реакции. Като силно редокс вещество, желязото създава свободни хидроксилни радикали, които от своя страна разрушават макромолекулите на липидите, протеините и ДНК.

Повишеното натрупване на желязо в черния дроб се характеризира с:

• Фиброза и цироза на черния дроб с първоначално преобладаващо натрупване на желязо в паренхимни клетки, в по-малка степен - в звездовидни ретикулоендотелиоцити.
• Отлагане на желязо в други органи, включително панкреаса, сърцето, хипофизната жлеза.
• Повишена абсорбция на желязо, което води до неговата адсорбция и натрупване.

Заболяването е свързано с така наречените миссенс мутации, т.е. мутации, които предизвикват промяна в значението на кодона и водят до спиране на биосинтезата на протеина.

Генетичният характер на PHC е потвърден от M. Simon et al. през 1976 г., който разкрива при представители на европейското население тясна връзка на заболяването с определени антигени на главния комплекс за хистосъвместимост. За клинично изразяване пациентът трябва да има два PHC алела (хомозиготност). Наличието на един общ HLA хаплотип с пациента показва хетерозиготно носителство на PHC алела. Такива индивиди могат да имат косвени признаци, показващи повишено съдържание на желязо в организма и липса на клинично значими симптоми. Хетерозиготното генно носителство преобладава над хомозиготното. Ако и двамата родители са хетерозиготи, е възможен псевдодоминантен тип наследяване. При хетерозиготите абсорбцията на желязо обикновено е леко повишена, открива се леко повишаване на серумното желязо, но не се наблюдава животозастрашаващо претоварване с микроелементи. В същото време, ако хетерозиготите страдат от други заболявания, придружени от нарушения на метаболизма на желязото, тогава могат да се появят клинични и морфологични признаци на патологичния процес.

Тясната връзка на заболяването с HLA антигените направи възможно локализирането на гена, отговорен за PHC, разположен на късото рамо на хромозома 6, близо до A локуса на HLA системата и свързан с алела A3 и A3 B7 или A3 B14 хаплотипове. Този факт послужи като основа за изследване, насочено към идентифицирането му.

Наследствената хемохроматоза първоначално се смяташе за просто моногенно заболяване. Понастоящем, според генния дефект и клиничната картина, се разграничават 4 форми на PHC:

• класически автозомно рецесивен HFE-1;
• ювенилен HFE-2;
• HFE-3, свързан с мутация в рецептора за трансферин тип 2;
• автозомно доминантна хемохроматоза HFE-4.

Идентифицирането на HFE гена (свързан с развитието на хемохроматоза) беше важен момент за разбирането на същността на заболяването. Генът HFE кодира структурата на протеин, състоящ се от 343 аминокиселини, чиято структура е подобна на молекулата на системата MHC клас I. Мутации в този ген са идентифицирани при хора, страдащи от хемохроматоза. Носителите на алел C282Y в хомозиготно състояние сред етническите руснаци са най-малко 1 на 1000 души. Ролята на HFE в метаболизма на желязото се доказва от взаимодействието на HFE с трансфериновия рецептор (TfR). Свързването на HFE с TfR намалява афинитета на този рецептор към свързания с желязото трансферин. При мутацията C282Y HFE изобщо не е в състояние да се свърже с TfR, а при мутацията H63D афинитетът към TfR намалява в по-малка степен. Триизмерната структура на HFE е изследвана с помощта на рентгенова кристалография, което дава основание да се установи естеството на взаимодействието между HFE и 2m леката верига, както и да се определи локализацията на мутациите, характерни за хемохроматозата.

Мутацията C282Y води до разкъсване на дисулфидната връзка в домен, който е важен за формирането на правилната пространствена структура на протеина и свързването му с 2m. Най-голямо количество HFE протеин се произвежда в дълбоките крипти на дванадесетопръстника. Обикновено ролята на HFE протеина в криптоновите клетки е да модулира свързаното с трансферин усвояване на желязо. При здрав човек, повишаването на серумните нива на желязо води до увеличаване на неговото усвояване от дълбоки криптични клетки (процес, медииран от TfR и модулиран от HFE). Мутацията C282Y може да наруши TfR-медиираното усвояване на желязо от криптични клетки и по този начин да генерира фалшив сигнал за наличието на ниско желязо в тялото.

Поради намаляването на вътреклетъчното съдържание на желязо, диференциращите ентероцити, мигриращи към върха на вилите, започват да произвеждат повишено количество DMT-1, което води до повишено усвояване на желязо. Основната връзка в патогенезата е генетичен дефект в ензимните системи, които регулират абсорбцията на желязо в червата при нормалния му прием с храната. Доказана е генетична връзка с HLA-A системата. Изследването на неравновесието на връзката с помощта на тези маркери показа връзката на хемохроматозата с Az, B7, Bt4, D6 Siosh D6 S126O.

По-нататъшни изследвания в тази насока и хаплотипов анализ предполагат, че генът е разположен между D6 S2238 и D6 S2241. Предполагаемият ген за хемохроматоза е хомоложен на HLA и изглежда, че мутацията засяга функционално важен регион. Генът, който контролира съдържанието на желязо в тялото, се намира в локуса A3HLA на 6-та хромозома. Този ген кодира структурата на протеин, който взаимодейства с трансфериновия рецептор и намалява афинитета на рецептора към трансфериновия железен комплекс. По този начин мутацията на HFE гена нарушава трансферин-медиираното усвояване на желязо от дуоденалните ентероцити, което води до фалшив сигнал за наличието на ниско желязо в тялото, което от своя страна води до повишено производство на желязо-свързващия протеин DCT- 1 във вилите на ентероцитите и как резултатът е повишено усвояване на желязо.

Потенциалната токсичност се обяснява със способността му като метал с променлива валентност да предизвиква ценни свободни радикални реакции, които водят до токсично увреждане на органелите и генетичните структури на клетката, повишен синтез на колаген и развитие на тумори. Хетерозиготите показват леко увеличение на серумното желязо, но без излишно натрупване на желязо или увреждане на тъканите.

Това обаче може да се случи, ако хетерозиготите също страдат от други заболявания, придружени от нарушения на метаболизма на желязото.

Вторичната хемохроматоза често се развива на фона на кръвни заболявания, късна кожна порфирия, чести кръвопреливания и приемане на лекарства, съдържащи желязо.

Симптоми на хемохроматоза

Характеристики на клиничните прояви:

Клиничните прояви на заболяването се развиват след настъпване на зряла възраст, когато запасите от желязо в организма достигат 20-40 g или повече.

Има три етапа на развитие на заболяването:

• без наличие на претоварване с желязо с генетична предразположеност;
• претоварване с желязо без клинични прояви;
• клиничен стадий.

Началото на заболяването е постепенно. В началния етап, в продължение на няколко години, преобладават оплакванията от силна слабост, умора, загуба на тегло и намаляване на сексуалната функция при мъжете. Често има болка в десния хипохондриум, ставите поради хондрокалциноза на големи стави, сухота и атрофични промени в кожата, тестисите.

Напредналият стадий на заболяването се характеризира с класическата триада. пигментация на кожата, лигавиците, цироза на черния дроб и диабет.

Пигментацията е един от честите и ранни симптоми на хемохроматоза. Тежестта му зависи от продължителността на процеса. Бронзовият, опушен тен на кожата е по-видим на откритите части на тялото (лице, шия, РЪЦЕ), върху предварително пигментирани зони, в подмишниците, по гениталиите.

При повечето пациенти желязото се отлага предимно в черния дроб. При почти всички пациенти се наблюдава уголемяване на черния дроб. Консистенцията на черния дроб е плътна, повърхността е гладка, в някои случаи болката му се дава на палпация. Спленомегалия се открива при 25-50% от пациентите. Екстрахепаталните признаци са редки.Чифтният диабет се среща при 80% от пациентите. Често е инсулинозависим.

Ендокринните нарушения се наблюдават под формата на хипофункция на хипофизната жлеза, епифизата, надбъбречните жлези, щитовидната жлеза (1/3 от пациентите) на половите жлези. Различни видове ендокринопатии се срещат при повече от 80% от пациентите. Най-честата форма на патология е захарният диабет.

Отлагането на желязо в сърцето с PCH се наблюдава в 90-100% от случаите, но клиничните прояви на сърдечно увреждане се откриват само при 25-35% от пациентите. Кардиомиопатията е придружена от увеличаване на размера на сърцето, ритъмни нарушения и постепенно развитие на рефрактерна сърдечна недостатъчност.

Може би комбинация от хемохроматоза с артропатия, хондрокалциноза, остеопороза с калциурия, невропсихични разстройства, туберкулоза, тардивна кожна порфирия.

Разпределете латентни (включително пациенти с генетично предразположение и минимално претоварване с желязо), с тежки клинични прояви и терминална хемохроматоза. По-чести са хепатопатичните, кардиопатичните, ендокринологичните форми: съответно бавно прогресираща, бързо прогресираща и форма с фулминантен ход.

Латентният стадий на ПХК се наблюдава при 30-40% от пациентите, който се открива при семейно генетично изследване на роднини на пациенти или при популационен скрининг. Някои от тези хора от по-възрастната възрастова група имат минимални симптоми под формата на лека слабост, повишена умора, усещане за тежест в десния хипохондриум, пигментация на кожата в открити части на тялото, намалено либидо и лека хепатомегалия.

Етапът на напреднали клинични прояви се характеризира с наличието на астеновегетативен синдром, коремна болка, понякога доста интензивна, артралгия, намалено либидо и потентност при 50% от мъжете и аменорея при 40% от жените. Освен това може да се наблюдава загуба на тегло, кардиалгия и сърцебиене. Обективно изследване разкрива хепатомегалия, мелазма, панкреатична дисфункция (инсулинозависим захарен диабет).

В терминалния стадий на HCH се наблюдават признаци на декомпенсация на органи и системи под формата на образуване на портална хипертония, развитие на хепатоцелуларна, както и сърдечна недостатъчност на дясната и лявата камера, диабетна кома, изтощение. Причините за смъртта на такива пациенти, като правило, са кървене от разширени вени на хранопровода, хепатоцелуларна и сърдечна недостатъчност, асептичен перитонит, диабетна кома.

При такива пациенти има предразположеност към развитие на туморен процес (рискът от неговото развитие при хора над 55 години е 13 пъти по-висок, отколкото в общата популация).

Ювенилната хемохроматоза е рядка форма на заболяването, която се проявява в млада възраст (15-30 години) и се характеризира със силно претоварване с желязо, придружено от симптоми на увреждане на черния дроб и сърцето.

Диагностика на хемохроматоза

Диагностични характеристики:

Диагнозата се основава на множество органни лезии, случаи на заболяване при няколко членове на едно и също семейство, повишени нива на желязо, отделяне на желязо в урината, високи концентрации на трансферин, феритин в кръвния серум. Диагнозата вероятно е свързана със захарен диабет, кардиомиопатия, хипогонадизъм и типична кожна пигментация. Лабораторните критерии са хиперферемия, повишаване на индекса на насищане на трансферин (повече от 45%). Рязко повишаване на нивото на феритин в кръвния серум, отделяне на желязо в урината (десферален тест). След интрамускулно инжектиране на 0,5 g Desferal, екскрецията на желязо се увеличава до 10 mg / ден (със скорост 1,5 mg / ден), коефициентът на NTJ (желязо / OJSS) се увеличава. С въвеждането на генетичното изследване в практиката се увеличи броят на лицата с наличие на хемохроматоза без клинични признаци на претоварване с желязо. Провеждане на изследване за наличие на мутации C282Y/H63D в рисковата група за развитие на претоварване с желязо. Ако пациентът е хомозиготен носител на C282Y/H63D, диагнозата наследствена хемохроматоза може да се счита за установена.

Сред неинвазивните методи на изследване, отлагането на микроелемент в черния дроб може да се определи с помощта на ЯМР. Методът се основава на намаляване на интензитета на сигнала за претоварване на черния дроб с желязо. В този случай степента на намаляване на интензитета на сигнала е пропорционална на запасите от желязо. Методът ви позволява да определите излишното отлагане на желязо в панкреаса, сърцето и други органи.

Чернодробната биопсия показва обилно отлагане на желязо, което дава положителен тест на Perls. При спектрофотометрично изследване съдържанието на желязо е повече от 1,5% от сухата маса на черния дроб. Отдава се значение на количественото измерване на нивото на желязо в проби от чернодробна биопсия чрез атомно-абсорбционна спектрометрия, последвано от изчисляване на индекса на чернодробното желязо. Индексът представлява съотношението на концентрацията на желязо в черния дроб (в µmol/g сухо тегло) към възрастта на пациента (в години). При PHC вече в ранните етапи този показател е равен или надвишава 1,9-2,0 и не достига посочената стойност при други състояния, характеризиращи се с хемосидероза на черния дроб.

В латентния стадий на заболяването функционалните чернодробни тестове практически не се променят и според хистологичното изследване се наблюдава хемосидероза 4-та степен, фиброза на порталните пътища без изразени признаци на възпалителна инфилтрация.

На етапа на напреднали клинични прояви хистологичните промени в черния дроб обикновено съответстват на пигментна септална или дребнонодуларна цироза с масивни отлагания на хемосидерин в хепатоцитите и по-малко значими в макрофагите, епитела на жлъчните пътища.

Хистологичното изследване в терминалния стадий на заболяването разкрива картина на генерализирана хемосидероза с увреждане на черния дроб (по вида на моно- и мултилобуларна цироза), сърцето, панкреаса, щитовидната жлеза, слюнчените и потните жлези, надбъбречните жлези, хипофизната жлеза и др. органи.

Претоварването с желязо се наблюдава при редица вродени или придобити състояния, от които HHC трябва да се разграничи.

Класификация и причини за развитието на състояние на претоварване с желязо:

• Фамилни или вродени форми на хемохроматоза:
  • Вродена хемохроматоза, свързана с HFE:
    • хомозиготен за C282Y;
    • смесена хетерозиготност за C282Y/H63D.
  • вродена HFE-неасоциирана хемохроматоза.
  • Ювенилна хемохроматоза.
  • Претоварване с желязо при новородени.
  • Автозомно доминантна хемохроматоза.
• Придобито претоварване с желязо:
  • Хематологични заболявания:
    • анемия поради претоварване с желязо;
    • таласемия майор;
    • сидеробластна анемия;
    • хронична хемолитична анемия.
• Хронични чернодробни заболявания:
  • хепатит С;
  • алкохолно чернодробно заболяване;
  • неалкохолен стеатохепатит.

Заболяването трябва да се диференцира и от патология на кръвта (таласемия, сидеробластна анемия, наследствена атрансферинемия, микроцитна анемия, късна кожна порфирия), чернодробни заболявания (алкохолно чернодробно увреждане, хроничен вирусен хепатит, неалкохолен стеатохепатит).

Лечение на хемохроматоза

Характеристики на лечението на хемохроматоза:

Показана е диета, богата на протеини, без храни, съдържащи желязо.

Кръвопускането е най-достъпният начин за отстраняване на излишното желязо от тялото. Обикновено се отстраняват 300-500 ml кръв с честота 1-2 пъти седмично. Броят на флеботомиите се изчислява в зависимост от нивото на хемоглобина, кръвния хематокрит, феритин и количеството излишно желязо. Това отчита, че 500 ml кръв съдържат 200-250 mg желязо, главно в хемоглобина на еритроцитите. Кървенето продължава, докато пациентът развие лека анемия. Модификация на тази екстракорпорална техника е цитаферезата (КА) (отстраняване на клетъчната част от кръвта с връщане на автоплазма в затворена верига). В допълнение към механичното отстраняване на кръвните клетки, СА има детоксикиращ ефект и спомага за намаляване на тежестта на дегенеративно-възпалителните процеси. Всеки пациент се подлага на 8-10 сесии на СА с по-нататъшен преход към поддържаща терапия с използване на СА или хемоексфузии в размер на 2-3 сесии за 3 месеца.

Медикаментозното лечение се основава на използването на дефероксамин (десферал, десферин), 10 ml 10% разтвор интрамускулно или интравенозно капково. Лекарството има висока специфична активност спрямо Fe3+ йони. В същото време 500 mg Desferal са в състояние да премахнат 42,5 mg желязо от тялото. Продължителността на курса е 20-40 дни. В същото време се лекуват цироза, захарен диабет и сърдечна недостатъчност. Често наблюдаваният анемичен синдром при пациенти с HCH при наличие на прекомерно съдържание на желязо в чернодробната тъкан ограничава използването на еферентна терапия. Нашата клиника е разработила схема за използване на рекомбинантен еритропоетин на фона на СА. Лекарството насърчава повишеното използване на желязо от депото на тялото, поради което се наблюдава намаляване на общите резерви на микроелемента, повишаване на нивата на хемоглобина. Рекомбинантният еритропоетин се прилага в доза от 25 µg / kg телесно тегло на фона на сесии на СА, провеждани 2 пъти седмично в продължение на 10-15 седмици.

Прогноза:

Прогнозата се определя от степента и продължителността на претоварванията.

Протичането на заболяването е продължително, особено при възрастните хора. Навременната терапия удължава живота с няколко десетилетия. Преживяемостта за 5 години при лекувани пациенти е 2,5-3 пъти по-висока, отколкото при нелекувани пациенти. Рискът от развитие на HCC при пациенти с HCC при наличие на чернодробна цироза се увеличава 200 пъти. Най-честата причина за смърт е чернодробна недостатъчност.

Етиология и възникване на наследствена хемохроматоза. Наследствената хемохроматоза (MIM № 235200) е заболяване на съхранение на желязо, което се среща при някои индивиди с хомозиготни или комбинирани хетерозиготни мутации в HFE гена. Повечето пациенти (90-95%) с наследствена хемохроматоза са хомозиготни за Cys282Tyr мутацията; останалите 5-10% от пациентите са комбинирани хетерозиготи за Cys282Tyr и друга мутация, His63Asp. Хомозиготността за His63Asp мутацията не води до клинична хемохроматоза, освен ако няма допълнителни причини за претоварване с желязо.

Носеща честота при белите Северноамерикански популациие приблизително 11% за Cys282Tyr и приблизително 27% за His63Asp, което означава, че приблизително 1 на 330 души е хомозиготен за мутацията на Cys282Tyr, а друг 1 на 135 е съединение, хетерозиготно за патогенни мутации в HFE гена. Честотата на тези мутации е много по-ниска сред монголоидите, негроидите и американските индианци.

клинично проникване наследствена хемохроматозатрудно за определяне; оценките варират от 10% до 70%, в зависимост от това дали наследствената хемохроматоза се определя като органна патология, причинена от натрупване на желязо или биохимични доказателства за повишено насищане на феритин и нива на трансферин.

В семейството изследвания, например, от 75 до 90% от хомозиготните роднини на пациентите са били асимптоматични. Популационните проучвания оценяват проникването на наследствената хемохроматоза въз основа на биохимично потвърждение на 25 до 50%, но проникването може да бъде по-високо, ако се извърши чернодробна биопсия за откриване на окултна цироза.

Без значение какво проникване, ясно е, че мъжете са засегнати по-често от жените, а хетерозиготите със съединение Cys282Tyr/His63Asp имат значително по-нисък риск от наследствена хемохроматоза, отколкото хомозиготите Cys282Tyr. Въпреки че точната стойност на проникването в Cys282Tyr хомозиготите остава да бъде определена, ясно е, че проникването е непълно.

Патогенезата на наследствената хемохроматоза

Наследствена- заболяване, свързано с излишък на желязо. Запасите от желязо се определят главно от абсорбцията му от храната от ентероцитите на тънките черва и освобождаването на ендогенно желязо от макрофагите, които фагоцитират еритроцитите.

Освобождението жлезаентероцитите и макрофагите се регулират от циркулиращия хормон на метаболизма на желязото хепцидин, синтезиран в черния дроб и блокиращ абсорбцията на желязо, когато има достатъчно от него. Мутиралият HFE протеин пречи на сигнализирането на хепцидин, което води до стимулиране на ентероцитите и макрофагите да освобождават желязо. Така тялото продължава да усвоява желязото и да го използва повторно, въпреки излишъка му.

Симптоми на излишък жлезасе развива само при малък брой индивиди с две мутации в HFE гена. Ранните симптоми включват умора, болки в ставите, намалено либидо и болки в корема. Допълнителни признаци са откриването по време на рутинно изследване на повишено насищане на трансферин с желязо или феритин. Късните признаци на претоварване с желязо са хепатомегалия, цироза, хепатоцелуларен карцином, захарен диабет, кардиомиопатия, хипогонадизъм, артрит и повишена пигментация на кожата. При мъжете симптомите се появяват на възраст между 40 и 60 години.

Те смятат, че Женисимптомите се появяват наполовина или десет пъти по-рядко, отколкото при мъжете, симптомите може да не се появят дори в постменопаузата. Прогнозата за пациенти, диагностицирани и лекувани преди развитието на цироза, е отлична. Пациентите с цироза, които получават ефективно лечение с кръвопускане, все още имат 10-30% риск от развитие на чернодробен тумор.

Характеристики на фенотипните прояви на наследствена хемохроматоза:
Възраст на поява: 40-60 години при мъжете; при жени след менопауза
Умора, слабост, хиперпигментация ("бронзова кожа"), захарен диабет, цироза, кардиомиопатия
Високо насищане на серумния трансферин с желязо
Висок серумен феритин

Лечение на наследствена хемохроматоза

Физически лицас генотипа на рисковата група нивата на серумния феритин трябва да се проследяват ежегодно. Ако нивото на феритин надвишава 50 ng/mL, е показана флеботомия, за да се отстрани малко кръв и да се поддържа препоръчителната нормална концентрация на феритин. Кръвопускането се повтаря до достигане на нормална концентрация на феритин. Невъзможността да се постигнат нормални нива на феритин в рамките на 3 месеца от началото на кръвопускането е лош прогностичен знак.

След като концентрацията феритинпадне под 50 ng/mL, поддържащото кървене се извършва на всеки 3-4 месеца при мъжете и на всеки 6-12 месеца при жените. Пациенти с клинични прояви и начална концентрация на феритин над 1000 ng / ml се подлагат на чернодробна биопсия, за да се изясни наличието на цироза. Пациентите с кървене с биохимични аномалии трябва да се извършват седмично, докато хематокритът стане 75% от първоначалния и концентрацията на феритин е под 50 ng / ml.

Рискове от наследствена хемохроматоза

наследствена хемохроматозае автозомно рецесивно заболяване с непълна пенетрантност. Братята и сестрите на пациента имат 25% шанс да имат две мутации. Детето на пациента е задължителен носител с 5% риск от две мутации, ако и двамата родители са от бялата раса. Поради много ниската степен на проникване на това заболяване, общият скрининг на популацията за наличие на генни мутации на HFE не се счита за подходящ.

Въпреки това, поради разпространението заболявания, несигурността на проникването и наличието на лесни и ефективни лечения, може да е оправдано еднократното измерване на насищането на серумния трансферин и концентрацията на феритин при възрастни мъже от северноевропейски произход.

Пример за наследствена хемохроматоза. SF, 30-годишен бивш здрав мъж от европейски произход, е насочен към генетична клиника за консултация, тъй като неговият 55-годишен баща току-що е бил диагностициран с цироза на черния дроб, причинена от наследствена хемохроматоза. Медицинската история и данните от физикалния преглед са нормални.

Насищане трансферинжелязото е 48% (нормално 20-50%). Нивата на серумния феритин също са нормални (< 300 нг/мл), активность аминотрансфераз печени не нарушена. Учитывая, что отец С.Ф. - облигатный носитель гемохроматоза, а его мать имела популяционный риск быть носительницей 11%, априорный риск унаследовать два мутантных аллеля HFE 5,5%. С.Ф. решил проверить свой ген HFE на наличие двух частых вариантов гемохроматоза.

Хемохроматозите са група заболявания, при които прекомерната абсорбция на желязо, самостоятелно или в комбинация с парентерално претоварване с желязо, води до нарастващо натрупване на този елемент в организма. Желязото се отлага в хепатоцитите, сърцето, панкреаса, синовиалните мембрани, кожата, хипофизната жлеза. Натрупването на желязо в клетките ги уврежда, причинявайки дисфункция на засегнатите органи.

Класификация на хемохроматозите

Наследствени хемохроматози

• Наследствена хемохроматоза, причинена от мутации в гените HFE (хемохроматоза тип 1), HJV (HFE2) и HAMP (хемохроматоза тип 2), TFR2 (хемохроматоза тип 3).
• Хемохроматоза, причинена от мутации в гена, кодиращ транспортния протеин феропортин.
• Фамилна ацерулоплазминемия.
• Атрансферинемия.
• Атаксия на Фридрих.

Придобити хемохроматози

• С рефрактерна анемия (например таласемия, наследствена микросфероцитоза, апластична и сидеробластна анемия).
• При хронични чернодробни заболявания (алкохолна цироза, хроничен вирусен хепатит В и С, състояние след порто-кавален шунт).
• Прекомерен прием на желязо в стомашно-чревния тракт (например, хемохроматоза на Банту, прием на лекарства, съдържащи желязо).
• Късна кожна порфирия.
• При таласемия, сидеробластична и хипорегенеративна анемия с ускорено разрушаване на хематопоетичните клетки и чести кръвопреливания, в комбинация с повишена абсорбция на желязо в стомашно-чревния тракт, е възможно прекомерното му натрупване.

Ако вземем предвид, че една доза кръв за преливане съдържа 200 mg желязо, то при преливане на 4 дози на месец пациентът ще получи около 20 g желязо за 2 години - количество, което надвишава ограничените възможности на ретикулоендотелна система за отстраняването му от тялото.

парентерално претоварване с желязо

• Многократни трансфузии на кръв или червени кръвни клетки.
• Прекомерно парентерално приложение на железни препарати. Хемодиализа (рядко след появата на рекомбинантен еритропоетин).

метаболизма на желязото

Общото съдържание на желязо в организма е приблизително 4-5 г. От това количество 60% е хемоглобин, 10% е миоглобин, цитохроми, каталаза и пероксидаза; по-малко от 1% е желязото, свързано с трансферин, миоцити и клетки на други органи. Около една трета от тези резерви са в черния дроб, главно феритин, и представлява вътрешен резерв от желязо, изразходван при нужда.

Усвояване на желязо. Един здрав възрастен консумира средно 10-15 mg желязо на ден. Само 10% от това количество се абсорбира в дуоденума и проксималната част на йеюнума. Хем желязото, съдържащо се в месото, се усвоява 4 пъти по-добре от неорганичното желязо, съдържащо се в зеленчуците и зърнените храни. Няма физиологичен механизъм за отстраняване на желязото от тялото в значителни количества. Следователно абсорбцията на желязо в червата обикновено е строго регулирана, за да осигури само количеството, необходимо за покриване на загубите му със слушащите клетки на епитела на стомашно-чревния тракт и кожата, а при жените и с менструалната кръв. Мъжът губи 1 mg желязо на ден, а жената 1,5 mg.

Транспорт и съхранение на желязо

Трансферинът се отнася до плазмените бета-глобулини; той транспортира железни йони от стомашно-чревния тракт до ретикулоцитите и тъканите за съхранение и от тъканите до костния мозък. Скоростта на синтеза на трансферин в черния дроб зависи от общото количество желязо в организма, а не от нивото на хемоглобина. Следователно намаленото съдържание на трансферин при хемохроматоза се дължи на увеличаване на запасите от желязо. В допълнение, нивото на трансферин намалява при възпаление, неефективна еритропоеза и чернодробни заболявания. Обикновено около 30% от трансферина е наситен с желязо.

Феритинът е вътреклетъчен протеин, състоящ се от 24 субединици, който свързва неорганичното желязо. Когато комплексът е напълно наситен с желязо, делът на желязото е 23%. Феритинът се намира в макрофагите, ретикулоцитите, чревната лигавица, тестисите, бъбреците, сърцето, панкреаса, скелетните мускули и плацентата.

Хемосидеринът се образува чрез разцепване на хема и последваща денатурация и полимеризация на феритин и е по-стабилна форма за съхранение на желязото. Освобождаването на желязо от феритин и хемосидерин се стимулира чрез венесекция.

Причини за хемохроматоза

В тялото на здрав човек се усвояват само 10% от общото желязо, съдържащо се в храната, и това количество е напълно достатъчно, за да покрие дневната нужда от този елемент. Ако човек е болен от хемохроматоза, тогава в тъканите на тялото му се натрупва твърде много желязо - от 50 до 80 г вместо обичайните 5-6 г. Високото съдържание на желязо в чернодробните клетки води до увреждане на този орган, до белези и цироза.

Това е наследствено заболяване, при което човек наследява анормален ген от един от родителите си. Ако в тялото има само един ген на хемохроматоза, количеството желязо в организма може леко да се увеличи в сравнение с нормата, но това все още не води до развитие на заболяването. Въпреки това, ако такъв човек злоупотребява с алкохол, това може да допринесе за излишното натрупване на желязо и да причини увреждане на тъканите.

Патогенеза. Хемохроматозата може да бъде наследствена (първична) и придобита (вторична, свързана с прекомерен прием на желязо, например в резултат на повтарящи се кръвопреливания или високо съдържание на желязо в храната). Обикновено тялото съдържа 3-4 g желязо, докато при наследствена хемохроматоза количеството на този микроелемент може да достигне повече от 20 g.

В 90% от случаите наследствената хемохроматоза се свързва с заместването на тирозинов остатък с цистеинов остатък в 282-та позиция на HFE гена, разположен на хромозома 6 (така наречената C282Y мутация). Унаследяването на аномалията е автозомно рецесивно. Приблизително 10% от европейците са хетерозиготни носители и около 1% са хомозиготни, които могат да развият заболяването. За щастие, не всички хомозиготни носители показват клинично заболяване.

Точните механизми на излишното натрупване на желязо все още не са напълно изяснени. Предполага се, че патогенезата на хемохроматозата включва отслабена експресия на HLF гена върху клетъчната повърхност и повишен афинитет на трансфериновите рецептори към трансферин. Излишното желязо може да причини окислително увреждане на клетките и тъканите.

При хомозиготни носители на гена за наследствена хемохроматоза, при пиене на повече от 60 g алкохол на ден, случаите на чернодробна цироза се увеличават 9 пъти. Смята се, че алкохолът засилва предизвиканото от желязо окислително увреждане на чернодробните клетки.

Желязото (Fe) е основен елемент, необходим за синтеза на молекулите на хемоглобина (Hb) в еритроцитите и миоглобина в мускулите. Желязото също е част от цитохромите и други ензими. В допълнение, Fe играе важна роля в бактериалната вирулентност. Образуването на Fe комплекси с протеини (лактоферин, сидерокалин, липокалин, някои острофазови протеини) е един от защитните механизми срещу патогенни микроорганизми.

Около 25% Fe се отлага в комплекс с протеини. Белтъкът феритин се намира в клетките на чревната лигавица, черния дроб, костния мозък, еритроцитите и плазмата; има "джоб", който свързва 4500 Fe 3+ йони на 1 молекула. Феритинът желязо се освобождава по-лесно (приблизително 600 mg) от желязото хемосидерин (250 mg в макрофагите на черния дроб и костния мозък).

Дефицитът на Fe причинява анемия, а излишъкът на Fe може да допринесе за окислително увреждане на клетките. Следователно хомеостазата на желязото е строго регулирана, включително процесите на абсорбция, рециклиране, пълнене или изпразване на Fe депото. Основна роля в регулацията на тези процеси играе чернодробният пептиден хормон хепцидин. Неговата експресия се засилва с излишък на Fe и се инхибира от механизъм за обратна връзка при дефицит на Fe. Протеинът HFE, рецепторът за трансферин тип 2 (TFR2) и хемоювелин (HJV) участват в регулирането на експресията на хепцидин. Синтезът на хепцидин се повишава от възпаление (стимулирано от IL-6) и излишък на Fe (стимулирано от трансферин желязо); намалява при хипоксия (стимулирана еритропоеза) и дефицит на Fe. Активирането на експресията на хепцидин става под действието на матриптаза-2, серинова протеаза, свързана с клетъчната мембрана, която разцепва хемоювелина. Хемохроматозата е заболяване, характеризиращо се с прекомерно прогресивно натрупване на Fe в тялото, което се отлага в клетките на паренхима на черния дроб, панкреаса и други органи. При мъжете заболяването се среща 5-10 пъти по-често, отколкото при жените. Първичната (идиопатична, наследствена) хемохроматоза се развива най-често (1: 500) и се унаследява по автозомно-рецесивен начин. В 80-90% от случаите се определя хомозиготна Cys282Tyr мутация в HFE гена, което води до спиране на синтеза на интактен хепцидин. 4-5% от пациентите с хемохроматоза са хетерозиготни за Cys282Tyr мутацията и едновременно с това хетерозиготни за His63Asp мутацията на HFE гена (съставни хетерозиготи). По-рядко хемохроматозата се свързва с мутация в самия ген на хепцидин (тип 2А), гена на HJV (тип 2В), или гена TRF2 (тип 3), или целевата молекула на хепцидин, транспортния протеин феропортин (тип 4 ). С всяка мутация излишъкът от Fe се абсорбира в червата, тъй като липсата на хепцидин имитира тежък дефицит на Fe. Концентрацията на серумния Fe, феритинът и насищането с трансферин се повишават. След ранна диагностика, излишъкът на Fe (около 25-50 g в сравнение с нормата от 2-5 g при здрав човек) може да се нормализира чрез седмични кръводарявания в продължение на 1-2 години (нормата на серумния феритин е по-малка от 50 μg / l, процентът на насищане с трансферин е по-малък от 50%).

Вторична хемохроматоза възниква, когато използването на Fe е нарушено (напр. повишена абсорбция с неефективна еритропоеза при β-таласемия или сидеробластна анемия), чернодробно заболяване (напр. алкохолна цироза, порто-кавален маневр), атрансферинемия, тардивна кожна порфирия и прекомерно орално или парентерално приложение (чести кръвопреливания, които са втората причина за нарушаване на употребата на Fe, продължителна хемодиализа, инжекции с Fe препарати).

Повишеното натрупване на Fe (особено под формата на хемосидерин [хемосидероза]) причинява токсично увреждане на клетките. Механизмите на увреждащото действие включват: а) медиирано от желязо образуване на свободни радикали (липидна пероксидация на клетъчните мембрани); б) увреждане на ДНК; в) повишен синтез на колаген, иницииран от желязото. След като съдържанието на Fe в черния дроб надвишава нормата 20 пъти, се развива чернодробна фиброза, преминаваща в цироза. Рискът от смърт от хепатоцелуларен рак е 200 пъти по-висок. Сидерозата причинява фиброза на панкреаса и води до увреждане на β-клетките, инсулинов дефицит и захарен диабет. Натрупването на меланин и хемосидерин в кожата, особено в откритите части на тялото, причинява хиперпигментация („бронзов диабет“). Сидерозата в сърцето е придружена от кардиомиопатия, аритмия и сърдечна недостатъчност, което води до смърт в ранна възраст. Fe ускорява метаболизма на аскорбиновата киселина (витамин С); дефицитът на витамин С допринася за развитието на увреждане на ставите (псевдоподагра).

Причини за наследствена хемохроматоза

Излишъкът на желязо в плазмата поради повишена абсорбция в стомашно-чревния тракт или прекомерно парентерално приложение води до постепенното му натрупване в клетките на целевите органи, заплашваща токсичност и развитие на хемохроматоза.

Серумното желязо, което се натрупва в излишък в тъканите, не е силно свързано с трансферина (желязото не е свързано с трансферина). Съдържанието му винаги се увеличава, когато способността на трансферина да свързва желязото, идващо от стомашно-чревния тракт или ретикулоендотелната система, стане недостатъчна. Част от несвързаното с трансферин желязо (така нареченото "лабилно плазмено желязо") се транспортира през клетъчните мембрани по нерегулиран начин, което води до излишно натрупване на желязо в много органи. Тежестта на органното увреждане зависи от скоростта и големината на плазменото претоварване с желязо. При претоварване с желязо поради кръвопреливания и при ювенилни форми на хемохроматоза преобладава ранното увреждане на тъканите< сердца и эндокринных желез. При других, не столь тяжелых формах перегрузки железом обычно поражается печень.

Хепатоцитите, които синтезират и отделят хепцидин, регулатор на желязната хомеостаза, кодиран от HAMP гена, контролират нивото на желязото в кръвта, за да остане в тесни физиологични граници. Хепцидинът навлиза в кръвообращението и взаимодейства с феропортин, преносител на желязо, който се експресира върху повърхността на макрофагите и чревните клетки, богати на този микроелемент. В резултат на това феропортинът се интернализира и разрушава. Желязото под формата на феритин се съхранява в клетката за бъдеща употреба. Намаленото отделяне на желязо от запасите намалява нивото му в кръвта до нетоксично, като по този начин стимулира синтеза на хепцидин; в същото време активността на феропортин постепенно се възстановява.
Все още не е изяснено как се медиира чувствителността на хепатоцитите към желязото. Възможно е HFE генният продукт и рецепторът за трансферин 2, които участват в усвояването на желязо, както медиирано от трансферин, така и не зависимо от него, да играят роля в сигналната трансдукция. Детайлите на този механизъм са все още неясни, но и двата протеина са важни за експресията на хепцидин. Нарушаването на тяхната функция води до липса на хепцидин и претоварване на тъканите с желязо.

Синтезът на хепцидин може да бъде неблагоприятно повлиян от генетични и придобити фактори. Дефицитът на хепцидин се отбелязва с делеции на гените HAMP, HJV, HFE и TFR2. Въпреки генетичното разнообразие на известните в момента наследствени хемохроматози, всички те се дължат на наличието на несвързано желязо в кръвта поради липса на хепцидин. В допълнение към генетичните фактори, синтезът и секрецията на хепцидин се инхибират от злоупотреба с алкохол, токсично и вирусно увреждане на черния дроб (например хепатит С), остра и хронична чернодробна недостатъчност и автоимунни чернодробни заболявания.

Възможна е и наследствена или придобита "нечувствителност към хепцидин", при която взаимодействието между хепцидин и феропортин е нарушено. Мутациите в гена, кодиращ феропортин, причиняват вид хемохроматоза.

Всички споменати видове претоварване с желязо имат едни и същи основни характеристики. Първо, нивото на желязо в плазмата се повишава, което се проявява биохимично чрез повишено насищане на трансферин с желязо. Желязото навлиза в клетките на целевите органи, което се проявява чрез повишаване на нивото на феритин в серума.

Увеличаването на концентрацията на желязо, което не е свързано с трансферин, и неговото усвояване от клетките на целевите органи води до прекомерно натрупване на желязо в тъканите с преобладаващо отлагане в хепатоцитите, което води до развитие на фиброза и цироза на черния дроб. Все повече експериментални доказателства показват, че желязото стимулира липидната пероксидация, вероятно чрез образуването на свободни радикали. В този случай се увреждат лизозомни, микрозомални и други клетъчни мембрани, което води до клетъчна смърт. Желязото действа като кофактор за пролил-4-хидроксилазата и лизилхидроксилазата, два от най-важните ензими, участващи в синтеза на колаген, и някои изследователи смятат, че повишените нива на желязо в тъканите допринасят за излишното отлагане на колаген и фиброза на черния дроб. В допълнение, претоварването с желязо може да увеличи експресията на няколко гена в хепатоцитите, като тези, кодиращи феритин и проколаген.

Желязото се отлага и в клетките на други органи, което може да доведе до сърдечна недостатъчност, диабет, хипогонадизъм и артрит.

Честота

Разпространението на хомозиготни и хетерозиготни форми на наследствена хемохроматоза, причинена от мутации в HER гена, е съответно 1:250 и 1:8-1:10 сред жителите на Съединените щати от северноевропейски произход. Сред чернокожите и азиатците тази форма на хемохроматоза е рядка. Мъжете боледуват по-често (5-10 пъти). В около 70% от случаите първите симптоми на заболяването се появяват на възраст 40-60 години. До 20-годишна възраст хемохроматозата рядко се проявява клинично.

Генетика

Фенотипното проявление на мутациите зависи от влиянието на много фактори: количеството желязо в диетата, приемът на хранителни добавки, съдържащи желязо, продължителната хемодиализа, злоупотребата с алкохол, интензивността на менструацията, броя на бременностите и ускорената еритропоеза.

В 10-15% от случаите със симптоми, наподобяващи наследствена хемохроматоза, няма заместване на цистеин с тирозин в позиция 282.

Сред другите причини за наследствена хемохроматоза, в допълнение към мутациите в HFE гена, са мутациите в гена, кодиращ трансфериновия рецептор 2 (TFR2) \ гените, кодиращи хемоджувелин (HJV) и хепцидин (HAMP) (ювенилна хемохроматоза). Неонаталната хемохроматоза е рядко заболяване, което изглежда се причинява от вътрематочна вирусна инфекция, водеща до повишено усвояване на желязо от черния дроб на плода.

Причината за наследствената хемохроматоза също може да бъде намаленото отделяне на желязо от тъканите. При бозайниците отделянето на желязо от клетките зависи от активността на мембранния протеин носител на желязо, феропортин и плазмен церулоплазмин, който окислява FeJ+ до Fe3+ и спомага за свързването на желязото с трансферина. Наследствени или придобити фактори, които нарушават функцията на тези протеини, водят до претоварване с желязо в организма. Нарушенията на доставката на желязо към трансферина водят до недостатъчното му насищане с желязо. Неефективното отстраняване на желязото от клетките причинява прекомерното му натрупване и води до увреждане на органите.

Хемохроматозата, причинена от мутации в гена, кодиращ феропортин, се унаследява по автозомно-доминантен начин. Описано е, че няколко мутации в гена на феропортин причиняват хемохроматоза, включително заместването на аланин с аспартат на позиция 77. Заболяването се проявява чрез постепенно натрупване на желязо в ретикулоендотелните клетки на далака и черния дроб. В същото време съдържанието на феритин в серума постоянно се увеличава, развива се умерена анемия и относително леки увреждания на вътрешните органи. Този тип хемохроматоза се среща във всички региони на света и във всички етнически групи. Към днешна дата са описани 32 семейства с генни мутации на феропортин, които причиняват нарушение на циркулацията на желязото в тялото, особено макрофагите на ретикулоендотелната система, които обикновено абсорбират и освобождават желязо в големи количества от остарелите еритроцити.

Хипо- или ацерулоплазминемията е автозомно рецесивно заболяване, което се характеризира с натрупване на желязо в мозъка и вътрешните органи, включително черния дроб и панкреаса. Причинява се от мутации в гена церулоплазмин, който играе важна роля в метаболизма на желязото в мозъка. Поради намаленото отделяне на желязо от клетките често се наблюдават желязодефицитна анемия, неврологични заболявания, дегенерация на ретината и захарен диабет.

Патофизиология на наследствената хемохроматоза, причинена от мутации в HFE гена

Откриването на връзката между HFE гена и хемохроматозата послужи като стимул за изучаване на ролята му в нарушенията на метаболизма на желязото. В допълнение към факта, че експресията на хепцидин е намалена при хемохроматоза, причинена от HFE генни мутации, HFE протеинът се намира в ентероцитите на дуоденалната крипта, където се свързва с β2-микроглобулинови и трансферинови рецептори. Има предположения, че протеинът HFE улеснява медиираното от трансферин усвояване на желязо от клетките на криптата, докато продуктът на мутантния HFE ген няма тази способност, което води до относителен дефицит на желязо в клетките на криптата. На свой ред, това може да увеличи експресията на протеина DMT1, двувалентен носител на катиони, който е отговорен за абсорбцията на желязо в дванадесетопръстника.

Симптоми и признаци на хемохроматоза

При това заболяване се отбелязват умора, пигментация на кожата, уголемяване на черния дроб, намалена сексуална активност и загуба на коса по тялото. В допълнение, пациентите често развиват диабет. Заболяването обикновено се проявява в зряла възраст на възраст между 40 и 60 години и е по-често при мъжете, тъй като жените редовно губят желязо по време на менструация. При жените заболяването се развива след настъпването на менопаузата или ако менструацията е много оскъдна.

Може да се наблюдава артрит на малките стави на крайниците, сърдечни лезии с ритъмни нарушения и прогресираща застойна сърдечна недостатъчност.

клинична картина. При наследствена хемохроматоза в ранен стадий на заболяването са възможни сънливост, загуба на тегло, потъмняване на кожата, сърдечна недостатъчност, намалено либидо, болка в корема и ставите и симптоми на диабет. Най-изразените физически признаци са хепатомегалия, пигментация на кожата, атрофия на тестисите, загуба на коса по тялото и артропатия. Симптомите на хемохроматоза поради кръвопреливания при хронична анемия се появяват в ранна възраст. Типичният пациент с таласемия, който е претърпял повече от 100 кръвопреливания, има забавен растеж и пубертет по време на юношеството, както и чернодробна фиброза. Много пациенти умират в ранна възраст от сърдечна недостатъчност.

Черен дробпри наследствена хемохроматоза се засяга първо - при наличие на симптоми на хемохроматоза, хепатомегалия се открива при 95% от пациентите. Въпреки това, хепатомегалия може да се наблюдава при липса на симптоми с нормални биохимични параметри на чернодробната функция. Често при хемохроматоза активността на ALT и AST е нормална или леко повишена, дори при цироза на черния дроб. Това се дължи на относителната безопасност на хепатоцитите на всички етапи на заболяването. Зачервяване на дланите, паякообразни вени, загуба на коса по тялото и гинекомастия са чести. Симптомите на портална хипертония са по-рядко срещани, отколкото при алкохолна цироза. Приблизително 30% от пациентите с цироза развиват хепатоцелуларен карцином. Повишеният риск от развитие на хепатоцелуларен карцином може да се дължи на факта, че хроничното претоварване на хепатоцитите с желязо води до увреждане на тяхната ДНК.

Пигментация на кожатав ранните стадии на заболяването може да отсъства, но се развива по-късно при повечето пациенти. Тъмният метален тон на кожата се дължи на отлаганията на меланин в дермата. Освен това желязото се отлага в кожата, особено около потните жлези. Пигментацията е по-изразена по лицето, шията, външните повърхности на предмишниците, задните повърхности на ръцете, пищялите и краката, гениталиите и в областта на белезите. Ю-15% от пациентите имат хиперпигментация на устната лигавица. Кожата обикновено е атрофична и суха.

Ендокринни нарушения

1. Захарният диабет в по-късните стадии на заболяването се развива при 30-60% от пациентите. Рисковите фактори включват наличието на диабет в най-близкото семейство, наличието на цироза на черния дроб и директното увреждане на бета-клетките на панкреаса, причинено от отлагане на желязо. Възможни са усложнения на захарния диабет: ретино-, нефро- и невропатия. Екзокринната част на панкреаса не се засяга при наследствени хемохроматози.
2. Намалено сексуално влечение и атрофия на тестисите. Често се наблюдава хипогонадизъм, който най-вероятно се дължи на увреждане на хипофизната жлеза или хипоталамуса с нарушена секреция на гонадотропни хормони. Увреждането на черния дроб, приемът на алкохол и други фактори допринасят за намаляване на сексуалната функция.
3. Други ендокринни нарушения (надбъбречна недостатъчност, хипотиреоидизъм и хипопаратироидизъм) са по-редки.

артропатияприблизително 20% от пациентите страдат. Артропатията често се развива при пациенти над 40-годишна възраст и може да бъде първата проява на хемохроматоза.

1. Най-често се среща деформиращ остеоартрит на метакарпофалангеалните и проксималните интерфалангеални стави на ръцете, а по-късно и на коленните, тазобедрените, китките и раменните стави.
2. Псевдоподагра (хондрокалциноза) се наблюдава при около половината от пациентите с артропатии. Най-често се засягат коленните стави, понякога и китките и метакарпофалангеалните стави.
3. Патогенезата на деформиращия остеоартрит е неизвестна. Отлагането на желязо в синовиалните клетки може да предразположи към натрупване на калциев пирофосфат.

Сърдечна недостатъчност. Сърцето е дифузно увеличено. Тъй като желязото се отлага и в проводната система на сърцето, са възможни аритмии, по-специално тахиаритмии, нарушения на проводимостта и намаляване на амплитудата на ЕКГ вълните.

инфекциозни усложнения.Пациентите с хемохроматоза имат повишен риск от тежки бактериални инфекции, особено тези, причинени от Yersinia enterocolitica. Yersinia pseudotuberculosis, Vibrio vulnificus, Neisseria ssp., Грам-отрицателни ентеробактерии, Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes. Описани са случаи на сепсис, менингит, ентероколит, перитонит и абдоминални абсцеси. Рискът от тези инфекции се увеличава при консумация на сурови морски дарове, така че те трябва да се избягват. Смята се, че повишената наличност на желязо повишава уязвимостта на тялото към инфекции, тъй като повечето бактерии се нуждаят от желязо, за да растат.

Усложнения. Ако излишното желязо се отложи в сърдечния мускул, това може да доведе до сърдечна недостатъчност. С развитието на диабета са възможни усложнения като увреждане на бъбреците, кръвоносните съдове, ретината и нервните влакна. В 35% от случаите може да се появи първичен рак на черния дроб.

Диагностика на хемохроматоза

Хемохроматоза се подозира, когато тестовете показват много високи нива на желязо в кръвта. За потвърждаване на диагнозата се определя съдържанието на желязо в чернодробната тъкан, за което се извършва чернодробна биопсия. Необходими са и прегледи на близки роднини на болния – баща, майка, братя и сестри.

Резултатът от заболяването зависи от навременната диагноза и правилното лечение. Ако човек е наследил ген, който причинява хемохроматоза, лечението трябва да започне възможно най-скоро, докато черният дроб е все още непокътнат. В случаите, когато диагнозата е поставена преди развитието на цироза, при спазване на всички медицински препоръки е възможна благоприятна прогноза за заболяването.

Диагнозата се основава на мелазма (сиво-кафява), хепатомегалия, хиперферемия (повече от 40 µm/l), хиперферитинемия (повече от 300 µg/l), миокардно увреждане, артропатия. Уточнява се чрез хистологично изследване на чернодробни биопсични препарати, оцветени за желязо (отлагане на желязо в хепатоцити и Купферови клетки).

Лечение на хемохроматоза

Един от методите за освобождаване на тялото от излишното желязо е кръвопускането. На пациента се вземат 500 ml кръв всяка седмица, докато кръвните изследвания (съдържание на хемоглобин) покажат, че нивото на желязото е намаляло. Понякога се прави повторна биопсия на черния дроб, за да се провери колко е намаляло съдържанието на желязо в чернодробната тъкан.

Друг метод, който успешно се използва за лечение на хемохроматоза, е лекарствената терапия с дефероксамин. Когато се въведе в тялото, лекарството образува комплексно съединение с желязото и насърчава отстраняването му от тялото. Въведете този инструмент интрамускулно или интравенозно (капково). По време на лечението е необходимо да се контролира отделянето на желязо с урината.

Лечението на наследствената хемохроматоза се свежда до отстраняване на излишното желязо и елиминиране на функционалната недостатъчност на засегнатите органи (сърце, черен дроб), както и лечение на диабет.

Кръвопускане- най-добрият начин за премахване на желязото; 500 ml кръв съдържат 250 mg желязо.

Комплексообразуватели, като дефероксамин, премахват само 10-20 mg желязо на ден. Използват се при анемия, хипопротеинемия и тежки сърдечни заболявания, когато кръвопускането е противопоказано, но е трудно да се постигне отрицателен баланс на желязо в организма по този метод. При рефрактерни анемии, ако се лекува навреме, може значително да намали риска от увреждане на сърцето, да стимулира пубертета и да подобри цялостната прогноза. Подкожните инфузии на дефероксамин през нощта допринасят за отделянето на желязо под формата на сложни съединения в урината и вероятно също в жлъчката и след това с изпражненията. Препоръчителната доза е 40-80 mg/kg/ден. Ако дневната доза надвишава 50 mg / kg, вероятността от алергични реакции се увеличава, както и усложнения от страна на зрението и слуха, включително влошаване на зрението в здрач, нарушено зрително поле, необратими промени в пигментацията на ретината, оптична невропатия, глухота. В допълнение, дефероксаминът допринася за развитието на инфекциозни усложнения, включително сепсис, причинен от грам-отрицателни бактерии и абсцеси. В този случай той действа като сидерофор, доставяйки желязо на бактериите, които го използват за своя растеж. Понастоящем се разработват комплексообразуващи лекарства за перорално приложение, включително тези на базата на β-хидроксипиридин.

Въпреки факта, че дефицитът на аскорбинова киселина изостря ефектите от претоварването с желязо, употребата му при хемохроматоза е противопоказана. Описани са случаи на внезапна смърт при пациенти, приемащи комплексообразуващи агенти в комбинация с аскорбинова киселина. Причината може да бъде рязък прием на желязо от ретикулоендотелните клетки в миокардиоцитите или увреждане на клетъчните мембрани поради повишена липидна пероксидация.

Прогноза. При редовно кръвопускане размерът на черния дроб и далака намалява, хиперпигментацията на кожата намалява, активността на аминотрансферазите се нормализира, глюкозният толеранс се възстановява и симптомите на сърдечна недостатъчност спират. Отстраняването на желязото от тялото не засяга хипогонадизма, артропатията и порталната хипертония. Тежестта на чернодробната фиброза може да намалее, но цирозата вече е необратима. Хепатоцелуларен карцином, въпреки терапията, насочена към отстраняване на желязото от тялото, се развива при една трета от пациентите с наследствена хемохроматоза с чернодробна цироза. Ако лечението започне, докато все още няма цироза, това усложнение обикновено може да бъде избегнато. Хепатоцелуларният карцином при хемохроматоза най-често е мултицентричен и следователно неоперабилен; серумното ниво на алфа-фетопротеин се повишава само при 30-40% от пациентите.

Трансплантация на черен дроб- метод на избор в случаите, когато хемохроматозата се открива късно (т.е. при наличие на декомпенсирана цироза). Пациентите се изследват внимателно за сърдечни заболявания, аритмии, левокамерна дисфункция и за изключване на хепатоцелуларен карцином. Преживяемостта на пациентите след чернодробна трансплантация е по-лоша, отколкото при други чернодробни заболявания. Най-вероятно това се дължи на неразпознато сърдечно заболяване и повишен риск от инфекциозни усложнения при пациенти с хемохроматоза. Обикновено не се наблюдават рецидиви на хемохроматоза в трансплантиран черен дроб.

Ранна диагностика на наследствена хемохроматоза в членове на семействотои навременното лечение са изключително важни, тъй като могат да предотвратят необратими увреждания на таргетните органи, развитието на цироза и хепатоцелуларен карцином. Изследването на роднини на пациент с наследствена хемохроматоза се основава на следните принципи.

След диагностициране на заболяването при един член на семейството, всички роднини от първа линия се препоръчва да преминат медико-генетична консултация. Ако пациентът е млад и има деца, те започват с идентифициране на възможни HFE генни мутации при втория съпруг - това ще позволи да се предвиди генотипът на децата. Ако вторият съпруг има мутация, децата също трябва да бъдат тествани. Ако възрастни роднини на пациента имат заместване на цистеин с тирозин на 282-ра позиция в хомозиготна или смесена хетерозиготност, се определя серумната концентрация на желязо, нивата на феритин и трансферин. Ако нивата на феритин или трансферин са повишени, е показано терапевтично кръвопускане Ако нивата на ALT и AST са нормални и нивата на феритин са нормални< 1000 мкг/л в биопсии печени необходимости нет.

Приблизително една десета от населението има предразположение към това заболяване. При мъжете хемохроматозата се среща десет пъти по-често.

Причините

Основната причина за хемохроматозата е мутация на гена, отговорен за правилното образуване на желязо-свързващия протеин. Този протеин се произвежда от всички телесни тъкани, с изключение на мозъка.

Поради генна мутация протеиновото усвояване на желязото е нарушено. Това се възприема като сигнал за спад на съдържанието на желязо в организма, стимулира повишен протеинов синтез, което повишава усвояването и натрупването на желязо.

Такъв генетичен дефект присъства в тялото от раждането, но хемохроматозата обикновено започва в зряла възрасткогато обемът на натрупаното желязо достигне 30-40 g при норма на съдържание около 4 g.

Видове

Първична или наследствена. Има метаболитно нарушение, неконтролирано усвояване на желязото от клетките на мембраната на стомашно-чревния тракт и отлагането му в кожата, ставите, черния дроб, панкреаса, сърцето, хипофизната жлеза. Това води до увреждане на клетките и пролиферация на съединителната тъкан. Тази токсичност на желязото може да се обясни със способността му, когато е пренаситено, да предизвиква реакции на свободни радикали вътре в клетките, което води до увреждане на органелите, повишено образуване на колаген и появата на тумори. Тези процеси протичат при обичайния прием на желязо от храната.

Втори . Развива се при повишен прием на желязо в организма. В зависимост от причините има Видове вторична хемохроматоза:

• след трансфузия (възниква след масивни повтарящи се кръвопреливания);
• хранителен (придружава хронично чернодробно заболяване);
• метаболитни (свързани с метаболитни нарушения при определени заболявания - таласемия, вирусни, порфирия, тромбоза на панкреатичния канал, рак);
• смесен (възниква при някои разновидности на анемия и таласемия).

Хемохроматозата може да бъде класифицирана според други критерии:

• латентна с леки симптоми;
• с развита клиника;
• терминал с признаци на декомпенсация на много органи, изтощение, чести кръвоизливи в стомашно-чревния тракт.

Форми на хемохроматоза според преобладаващите клинични признаци:

• хепатопатичен (бавно прогресиращ);
• кардиопатичен (бързо прогресиращ);
• ендокринологичен (с фулминантен курс).

Симптоми

От началото на заболяването до появата на тежки симптоми минават няколко години. По това време могат да се проследят няколко етапа:

• Състояние без претоварване на организма с желязо.
• Фаза на претоварване с желязо, но без изразени симптоми.
• Ясно изразено заболяване.

Основните симптоми в началото на заболяването са слабост, загуба на тегло, умора, болки в областта на черния дроб, в ставите, при мъжете- изчезването на либидото, но основният симптом ще бъде промяна в цвета на кожата. Става бледосив, сух, след което потъмнява все повече и повече до кафяв (бронзов) цвят. Степента на оцветяване ще зависи от продължителността на заболяването.

В ранните стадии на хемохроматозата преобладават характерните симптоми на увреждане на един от органите (най-често е), в бъдеще се появява смесена картина на симптомите. При 80% от пациентите се наблюдават началните признаци на захарен диабет - повишена жажда и полиурия. Други признаци на увреждане на ендокринната система са намаляването на функцията на ендокринните жлези.

Тази комбинация - обезцветяване на кожата, наличие на цироза и диабет - се нарича класическа триада при хемохроматоза. Развиват се артропатии, по-често ставите на ръката, по-рядко - по-големи стави, придружени от постоянна болка. Увреждането на ставите е характерно за пациенти над 50 години. Има признаци на сърдечно увреждане - аритмия,. Често е причина за смърт сред младите пациенти.

Усложнение по време на хемохроматоза ще бъде чернодробна недостатъчност. Една трета от пациентите развиват рак на черния дроб, с възрастта тази вероятност се увеличава. В допълнение, това включва кървене от вените на хранопровода или стомаха, повишена чувствителност към различни инфекции и диабет.

Диагностика

Диагнозата се основава на характерни симптоми, определяне на степента на метаболизма на желязото, резултати от биохимичен кръвен тест, чернодробна биопсия и генетичен анализ.

Най-достъпният тест за определяне на претоварването с желязо е проверка на индекса на насищане на трансферин. Ако надвишава допустимите стойности, тогава е необходимо да се извърши генетичен анализ за наличие на генна мутация.

Лечение

Основната посока в лечението е да се намали количеството желязо в организма и да се предотврати развитието на усложнения.

За намаляване на запасите от желязо се предприемат следните мерки:

• кръвопускане до 500 ml наведнъж, обикновено веднъж седмично;
• изключване от диетата на храни с високо съдържание на желязо;
• контрол върху приема на витамин С, неговият прием трябва да бъде минимален;
• хемосорбция, плазмафореза.

В някои случаи при хемохроматоза се предписва операция (цироза или карцином на черния дроб, тежка артропатия).

Степента на ефективност на лечението се оценява по количеството желязо, екскретирано в урината (десферален тест), по показателите за метаболизма на желязото и характеристиките на кръвта.

Предотвратяване

Няма начин да се предотврати хемохроматозата. Основна роля играе възможно най-ранното откриване и диагностика на заболяването.

Прогноза

При ранна диагностика на заболяването, преди развитието на цироза, прогнозата е благоприятна.

Ако диагнозата не бъде установена навреме, прогнозата е неблагоприятна, а продължителността на живота с това заболяване не надвишава пет години.

Открихте грешка? Изберете го и натиснете Ctrl + Enter

Хемохроматозата е наследствено заболяване, което засяга почти всички системи и органи. Това е тежка патология, която също се нарича бронзов диабет или пигментна цироза.

Сред генетичните аномалии това заболяване е признато за едно от най-честите. Максималният брой случаи е регистриран в страните от Северна Европа.

Статистика и медицинска история

За развитието на болестта е отговорен мутирал ген, който присъства при 5% от населението, но само 0,3% развиват заболяването. Разпространението при мъжете е 10 пъти по-високо, отколкото при жените. В повечето случаи първите симптоми се появяват на възраст 40-60 години.

Кодът на болестта по МКБ-10 е U83.1.

За първи път информация за болестта се появява през 1871 г. Комплексът е описан от M. Troisier със симптоми на диабет, цироза и пигментация на кожата.

През 1889 г. е въведен терминът "хемохроматоза", който отразява една от характеристиките на заболяването: дермата и вътрешните органи придобиват необичаен цвят.

Причини за развитие

Първичната наследствена хемохроматоза има автозомно-рецесивен тип предаване. Основава се на HFE мутации. Този ген се намира на късото рамо на хромозома 6.

Дефектът води до нарушаване на улавянето на желязо от клетките на дванадесетопръстника. Следователно се появява фалшив сигнал за появата на дефицит на желязо в организма.

Това води до увеличаване на образуването на желязо-свързващ протеин и увеличаване на абсорбцията на желязо в червата. Впоследствие пигментът се отлага върху много органи, последвано от смърт на активни елементи и развитие на склеротични процеси.

Заболяването може да се прояви във всяка възраст. Има определени предпоставки:

• Разстройство на метаболизма. Често заболяването се открива на фона на цироза на черния дроб или по време на шунтиране в него.
• Заболявания на черния дроб. Особено ако са от вирусен характер, например хепатит В и С, които не са лекувани повече от 6 месеца.
• Свръхрастеж на чернодробна тъкан с мазнини.
• Наличие или.
• Въвеждането на специфични интравенозни лекарства, които провокират повишаване на концентрацията на желязо.
• Постоянна хемодиализа.

Форми на заболяването

Има три вида заболяване:

• Наследствен (първичен).В първичната говорим за мутации в гените, отговорни за метаболизма на желязото. Тази форма е най-често срещаната. Установена е връзка между наследствената хемохроматоза и вродените ензимни дефекти, които водят до натрупване на желязо.

Снимка на диагнозата наследствена хемохроматоза

• Неонатален се появява при новородени.Причините за развитието на такава патология не са изяснени и до днес.
• Вторичната се развива на фона на други заболявания, които са свързани с кръвообращението и кожни проблеми.Развива се на фона на приема на голям брой лекарства, съдържащи желязо.

Последният тип може да бъде посттрансфузионен, хранителен, метаболитен и смесен произход.

етапи

Има три основни етапа:

• Първо.Има нарушения в метаболизма на желязото, но количеството му остава под допустимото ниво.
• Второ.Има излишно натрупване на желязо в тялото. Няма специални клинични признаци, но благодарение на лабораторните методи на изследване става възможно бързо да се установи отклонение от нормата.
• трето.Всички симптоми на заболяването започват да прогресират. Заболяването обхваща повечето органи и системи.

Симптоми на хемохроматоза

Болестта се проявява най-ясно при хора в зряла възраст, когато съдържанието на общо желязо достигне критични стойности.

В зависимост от преобладаващите симптоми се разграничават няколко форми на хемохроматоза:

• черен дроб,
• сърца,
• ендокринна система.

Първо, пациентът се оплаква от повишена умора, намалено либидо. Може да не са много силни. Постепенно кожата става по-суха, има нарушения в големите стави.

В напреднал стадий се формира комплекс от симптоми, представен от промяна на цвета на кожата до бронзов оттенък, развитие на цироза на черния дроб и захарен диабет. Пигментацията засяга предимно лицевата част, горната част на ръката, зоната близо до пъпа и зърната. Постепенно косата пада.

Прекомерното натрупване на желязо в тъканите и органите води до атрофия на тестисите при мъжете. Крайниците стават едематозни, появява се рязка загуба на тегло.

Усложнения

Черният дроб престава да се справя с функциите си. Поради това той започва да участва по-малко в храносмилането, обеззаразяването и метаболизма. Има нарушения на сърдечната честота, намаляване на контрактилитета на сърдечния мускул.

Тялото става предразположено към други заболявания, тъй като имунната система не може да се справи със стреса.

Честите усложнения са:

• . Настъпва смърт на част от сърдечната област поради нарушение на кръвообращението. Патологията може да възникне на фона на сърдечна недостатъчност.
• Диабетна и. Поради токсините възниква увреждане на мозъка, което се натрупва при диабет.
• Появата на тумори в черния дроб.

Когато бактериите навлязат в кръвта, може да се развие сепсис. Води до тежка интоксикация на целия организъм и значително влошаване на състоянието на пациента. В резултат на сепсис вероятността от смърт е висока.

Някои пациенти имат хипогонадизъм като усложнение. Това е заболяване, свързано с намаляване на производството на полови хормони. Тази патология води до сексуални разстройства.

Диагностика

Диагностични мерки се предписват при множество органни лезии и при заболяване на няколко членове от едно и също семейство. Обръща се внимание на възрастта на поява на заболяването.

При наследствена форма симптомите се появяват на възраст 45-50 години.При по-ранна поява на признаци се говори за хемохроматоза от втори тип.

Сред неинвазивните методи често се използва. Има намаляване на интензитета на сигнала на черния дроб, който е претоварен с желязо. Освен това силата му зависи от количеството на микроелемента.

При , има обилно отлагане на Fe, което дава положителна реакция на Perls. Със спектрофотометрично изследване може да се установи, че съдържанието на желязо е повече от 1,5% от сухата маса на черния дроб. Резултатите от оцветяването се оценяват визуално в зависимост от процента на оцветените клетки.

Освен това те могат да извършват:

• рентгенография на ставите,
• ЕхоКГ.

Анализ на кръвта

Общият кръвен тест не е показателен. Необходимо е само за изключване на анемия. Най-често се дава, което е показано:

1. Повишаване на билирубина над 25 µmol на литър.
2. Повишаване на ALAT над 50.
3. При захарен диабет количеството глюкоза в кръвта се увеличава с 5,8.

При съмнение за хемохроматоза се използва специална схема:

• Първо се прави тест за концентрация на трансферин. Специфичността на теста е 85%.
• Тест за дозиране на феритин. Ако резултатът е положителен, преминете към следващата стъпка.
• Флеботомия. Това е диагностично-лечебен метод, насочен към извличане на определено количество кръв. Има за цел да премахне 3 гр. жлеза. Ако след това пациентът се подобри, тогава диагнозата е потвърдена.

Лечение

Терапевтичните методи зависят от характеристиките на клиничната картина. Не забравяйте да следвате диета, която не съдържа храна с желязо и други вещества, които допринасят за усвояването на този микроелемент.

Следователно, под строга забрана:

• ястия от бъбреци и черен дроб,
• алкохол,
• продукти от брашно,
• Морска храна.

В малко количество можете да ядете месо, храни, обогатени с витамин С. Възможно е да използвате кафе и чай в диетата, тъй като танините забавят усвояването и натрупването на желязо.

Флеботомията, описана малко по-горе, също има терапевтичен ефект. Продължителността на кръвопускането за терапевтични цели е не по-малко от 2 години, докато феринът се понижи до 50 единици. В същото време се наблюдава динамиката на хемоглобина.

Понякога се използва цитофореза. Същността на метода е кръвта да премине през затворен цикъл. В този случай серумът се пречиства. След това кръвта се връща. За постигане на желания резултат се извършват 10 процедури в един цикъл.

За лечение се използват хелатори, които спомагат за по-бързото изхвърляне на желязото от организма. Такъв ефект се извършва само под бдителното ръководство на лекар, тъй като при продължителна употреба или употреба без контрол се отбелязва помътняване на лещата на окото.

Ако хемохроматозата се усложнява от растежа на злокачествен тумор, тогава се предписва хирургично лечение. При прогресираща цироза се предписва чернодробна трансплантация. Артритът се лекува с пластична хирургия.

Прогноза и профилактика

Когато се появи заболяване, за да предотвратите усложнения, трябва:

1. Спазвайте диета.
2. Вземете лекарства, свързващи желязото.

Ако няма хемохроматоза, но има наследствени предпоставки, тогава е необходимо стриктно да се спазват препоръките на лекаря при приема на препарати с желязо. Профилактиката също се свежда до семейни прегледи и ранно откриване на началото на заболяването.

Заболяването е опасно, характеризира се с прогресивен ход. При навременна терапия е възможно да се удължи животът с няколко десетилетия.

При липса на медицинска помощ преживяемостта рядко е повече от 5 години.При наличие на усложнения прогнозата е неблагоприятна.

Видео лекция за чернодробната хемохроматоза: