Kaletra je antivirusno sredstvo koje djeluje protiv infekcije virusom humane imunodeficijencije.

Oblik i sastav izdanja

Dozni oblici:

• Otopina za oralnu primjenu: bistra tekućina žute ili svijetložute boje (60 ml u bočicama od polietilen tereftalata boje ćilibara, zajedno sa dozatorom, u kartonskoj kutiji od 5 boca i dozatora);
• Filmom obložene tablete: ovalnog oblika, sa ugraviranim Abbott logom na jednoj strani i slovima "AL" na crvenim tabletama ili "AC" na blijedo ružičastoj (tablete sa ugraviranim "AL" na 120 kom., "AC" 60 komada u boce od polietilena visoke gustine, 1 boca u kartonskoj kutiji).

Aktivni sastojci Kaletre su lopinavir i ritonavir, njihov sadržaj (odnosno):

• 1 ml otopine - 80 mg i 20 mg;
• 1 crvena tableta sa ugraviranim natpisom "AL" - 200 mg i 50 mg;
• 1 blijedo ružičasta tableta s ugraviranim natpisom "AC" - 100 mg i 25 mg.

Pomoćne komponente:

• Otopina: natrijum hlorid, makrogol gliceril hidroksistearat, natrijum citrat, kalijum acesulfam, natrijum saharinat, bezvodna limunska kiselina, propilen glikol, etanol, levomentol, glicerol, povidon K-30, visoko fruktozno ulje, kukuruzno ulje 2x1, kukuruzno ulje , sintetizirani aditiv za okus, aroma vanilije, pročišćena voda;
• Tablete: kopovidon K28, sorbitan laurat, koloidni silicijum dioksid, natrijum stearil fumarat.

Osim toga, kao dio filmske ljuske tableta:

• Crvene tablete sa ugraviranim natpisom "AL": Opadry crvena boja - titan dioksid, polisorbat 80, hipromeloza 6 mPa, makrogol 400, hipromeloza 15 mPa, hiproloza, talk, makrogol 3350 (koloidni, silicijum dioksid E17);
• Blijedoružičaste tablete sa ugraviranim natpisom "AC": Opadry II roze 85F14399 - makrogol 3350, polivinil alkohol, talk, titanijum dioksid, željezni oksid crveni (E172).

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Mehanizam djelovanja

Kaletra je kombinirani lijek koji sadrži ritonavir i lopinavir.

Lopinavir je inhibitor HIV-1 i HIV-2 proteaze virusa humane imunodeficijencije (HIV). Pruža antivirusni efekat. Kroz mehanizam inhibicije HIV proteaze, Kaletra inhibira sintezu virusnih proteina i sprečava cijepanje gag-pol polipeptida. To uzrokuje stvaranje nezrelog virusa nesposobnog za infekciju.

Ritonavir je inhibitor metabolizma lopinavira posredovanog izoenzima CYP3A u jetri (koncentracija potonjeg u krvnoj plazmi raste). Pored toga, ritonavir inhibira HIV proteazu.

otpor

Izolati HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir izolovani su in vitro. In vitro, prisustvo ritonavira nije promijenilo izolaciju virusa otpornih na lopinavir.

U kliničkoj studiji koja je uključivala antiretrovirusnu (ARV) terapiju kod 37 prethodno neliječenih pacijenata, u 24, 32, 40 i/ili 48 sedmici, urađena je analiza virusnih izolata sa sadržajem HIV RNK u plazmi većim od 400 kopija/ml. Svi pacijenti koji se mogu evaluirati liječeni ritonavirom/lopinavirom nisu pokazali dokaze fenotipske ili genotipske rezistencije na ritonavir/lopinavir. Djeca koja ranije nisu primala ARV terapiju također ne pokazuju otpornost na ritonavir/lopinavir.

U drugoj fazi, provedena su klinička ispitivanja lijeka na 227 pacijenata zaraženih HIV-om koji su prethodno primali ili nisu primali antiretrovirusno liječenje. Kod 4 od 23 pacijenta sa virološkim neuspjehom terapije (više od 400 kopija HIV RNK/ml), osjetljivost na lopinavir se smanjila nakon 12-100 sedmica primjene Kaletre. Međutim, 3 od 4 pacijenta su prethodno uzimala bilo koji inhibitor HIV proteaze (sakvinavir, indinavir ili nelfinavir), 1 od 4 pacijenta je primao kombinovanu terapiju sa indinavirom, ritonavirom i sakvinavirom. Sva 4 pacijenta imala su najmanje 4 mutacije povezane s rezistencijom na inhibitore HIV proteaze prije početka primjene Kaletre. Daljnji porast virusnog opterećenja uzrokovan je pojavom dodatnih mutacija koje su povezane sa rezistencijom na inhibitore HIV proteaze. Ove informacije su nedovoljne za identifikaciju mutacija odgovornih za pojavu rezistencije na lopinavir.

Unakrsni otpor

Podaci o pojavi unakrsne rezistencije u liječenju ritonavir/lopinavir nisu dovoljni.

Virološki odgovor na ritonavir/lopinavir je promijenjen u prisustvu tri ili više od sljedećih supstitucija aminokiselina u genu za HIV proteazu: K20M/N/R, L10F/I/R/V, L33F, L24I, I47V, M36I, I54L/T/V, G48V, I84V, V82A/C/F/S/T. Klinička studija in vitro istraživala je značaj smanjenja osjetljivosti na lopinavir na osnovu virološkog odgovora na liječenje ritonavirom/lopinavirom u odnosu na osnovni virusni genotip i fenotip. Studija (M98-957) je provedena na 56 pacijenata sa HIV RNK većom od 1000 kopija/ml koji su prethodno bili liječeni indinavirom, nelfinavirom, ritonavirom i sakvinavirom. Ovi pacijenti su uzimali jednu od preporučenih doza ritonavira/lopinavira u kombinaciji sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze i efavirenzom. Prije liječenja, EC 50 koncentracija lopinavira (koncentracija lijeka koja osigurava supresiju 50% replikacije virusa) protiv 56 različitih sojeva virusa bila je 0,5-96 puta veća od koncentracije EC 50 efektivne protiv virusa divljeg tipa. Istovremeno, kod 31 od 56 sojeva (55%) virusa zabilježeno je smanjenje osjetljivosti na lopinavir za 4 ili više puta. U prosjeku, za 31 soj, osjetljivost je smanjena za 27,9 puta.

48 sedmica nakon prve doze ritonavira/lopinavira, nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze i efavirenza, nivoi HIV RNK manji od 400 kopija/mL zabilježeni su u 25% (2 od 8), 73% (11 od 15) i 93% (25 od 27) pacijenata sa smanjenjem početne osjetljivosti na lopinavir ≥ 40 puta, 10-40 puta i ≤ 10 puta. Koncentracija HIV RNK manja od 50 kopija/ml u ovim grupama bila je kod 25% (2/8), 60% (9/15) i 81% (22/27) pacijenata.

Nema dovoljno podataka za identifikaciju mutacija koje daju rezistenciju na lopinavir.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Farmakokinetika lopinavira u kombinaciji s ritonavirom proučavana je kod pacijenata zaraženih HIV-om i zdravih dobrovoljaca. Značajne razlike između ove dvije grupe nisu utvrđene. Lopinavir se gotovo u potpunosti metabolizira pomoću izoenzima CYP3A, a upotreba ritonavira inhibira metabolizam lopinavira, uzrokujući povećanje njegove koncentracije u plazmi. U slučajevima primjene kombinacije lopinavir/ritonavir u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno, prosječna ravnotežna koncentracija lopinavira u plazmi kod pacijenata zaraženih HIV-om premašila je prosječnu ravnotežnu koncentraciju ritonavira za 15-20 puta. Istovremeno, sadržaj ritonavira u plazmi bio je manji od 7% njegove koncentracije u slučaju uzimanja ritonavira u dozi od 600 mg 2 puta dnevno. In vitro EC 50 lopinavira je približno 10 puta manji od EC 50 ritonavira. Stoga je lopinavirom određena antivirusna aktivnost kada se ritonavir i lopinavir uzimaju zajedno.

U farmakokinetičkoj studiji kod HIV pozitivnih pacijenata (n = 19), kombinacija lopinavira/ritonavira 400/100 mg davana je dva puta dnevno tokom 3 nedelje uz hranu. Srednja maksimalna koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) bila je 9,8 ± 3,7 µg/ml, a vrijeme za postizanje Cmax bilo je oko 4 sata. Prije jutarnje doze, srednja koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bila je 7,1 ± 2,9 µg/mL. Unutar intervala doziranja, minimalna koncentracija bila je 5,5 ± 2,7 µg/ml. Za lopinavir, površina ispod farmakokinetičke krive koncentracija-vrijeme (AUC) tokom 0,5 dana nakon uzimanja Kaletre iznosila je u prosjeku 92,6 ± 36,7 μg h/ml. U kombinaciji s ritonavirom, apsolutna bioraspoloživost lopinavira nije utvrđena.

Uticaj hrane na apsorpciju

Prilikom oralne primjene otopine lopinavira/ritonavira i masne hrane (872 kcal, mast daje 56% kalorija), Cmax i AUC lopinavira su se povećale za 56%, odnosno 130% u poređenju sa sličnim karakteristikama kada se uzimaju na prazan želudac . Da bi se povećala bioraspoloživost i minimizirala varijabilnost farmakokinetike, preporučuje se korištenje otopine tokom obroka.

Distribucija

U stabilnom stanju, 98-99% lopinavira se vezuje za proteine ​​plazme. Lopinavir se vezuje za albumin i alfa 1-kiseli glikoprotein (uočen je veći afinitet za potonje). Vezivanje za proteine ​​plazme u stanju ravnoteže ostaje konstantno u rasponu koncentracija prijavljenih nakon primjene lopinavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno. Ova brojka je uporediva kod HIV pozitivnih pacijenata i zdravih dobrovoljaca.

Metabolizam

In vitro, lopinavir se metabolizira uglavnom kada je izložen CYP3A izoenzimu sistema citokroma P 450 jetre. Budući da je ritonavir snažan inhibitor izoenzima CYP3A koji inhibira metabolizam lopinavira, uzimanje kombinacije ritonavira i lopinavira povećava koncentraciju potonjeg u plazmi. Nakon jednokratne primjene 14 C-obilježenog lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg, 89% radioaktivnosti daje originalni lijek. Kod ljudi je identifikovano 13 metabolita lopinavira. Indukcija izoenzima citokroma P 450 ritonavirom osigurava indukciju vlastitog metabolizma. Uz produženu primjenu, koncentracija lopinavira prije uzimanja sljedeće doze s vremenom se smanjivala, stabilizirajući se nakon otprilike 10-16 dana.

uzgoj

Osam dana nakon primjene 14 C-obilježenog lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg, približno 82,6 ± 2,5% i 10,4 ± 2,3% primijenjenog 14 C-lopinavira nađeno je u izmetu i urinu, respektivno. Udio nepromijenjenog lopinavira je 19,8%, odnosno 2,2%. Nakon duže upotrebe, manje od 3% doze lopinavira uzete nepromijenjene izlučuje se putem bubrega. Kada se daje oralno, klirens lopinavira (CL/F) je 5,98 ± 5,75 l/h.

Kaletra jednom dnevno

Farmakokinetika lopinavira/ritonavira jednom dnevno procijenjena je kod pacijenata zaraženih HIV-om koji prethodno nisu uzimali antiretrovirusne lijekove. U slučaju dugotrajne (preko 4 sedmice) dnevne primjene lopinavira/ritonavira 800/200 mg u kombinaciji s emtricitabinom 200 mg i tenofovirom 300 mg 1 put dnevno u kombinaciji s unosom hrane, srednja maksimalna koncentracija lopinavira u plazmi je bila 11,8 ± 3,7 µg/ml, a vrijeme da se postigne Cmax je oko 6 sati. Prije primjene jutarnje doze, vrijednost prosječne ravnotežne koncentracije lopinavira bila je 3,2 ± 2,1 μg/ml, vrijednost minimalne koncentracije lopinavira unutar 24-satnog intervala doziranja bila je 1,7 ± 1,6 μg/ml. Kada se uzima jednom dnevno, AUC lopinavira je u prosjeku iznosio 154,1 ± 61,4 μg h/ml.

Posebne grupe pacijenata

Farmakokinetika lopinavira nije proučavana kod starijih pacijenata. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke razlike ovisno o spolu ili rasi odraslih pacijenata.

U toku studije o upotrebi Kaletre kod dece koja je uključivala 53 pacijenta starosti 0,5-12 godina, proučavana je farmakokinetika lopinavira/ritonavira u slučaju uzimanja 2 puta dnevno u dozi od 300/75 ili 230/57,5 mg/m 2. Uz dvije doze od 230/57,5 mg/m 2 lopinavira/ritonavira bez nevirapina ili 300/75 mg/m 2 lopinavira/ritonavira s nevirapinom, koncentracije lopinavira u plazmi zabilježene su slične onima kod odraslih pacijenata koji su davani 400/dan dva puta dnevno. dan 100 mg lopinavira/ritonavira bez nevirapina. Pojedinačne dnevne doze lopinavira/ritonavira nisu ispitivane kod djece.

Srednja ravnoteža C max, C min i AUC lopinavira nakon uzimanja 230/57,5 mg/m 2 lopinavira/ritonavira 2 puta dnevno bez nevirapina (n = 12) iznosila je 8,2 ± 2,9 μg/ml, 3,4 ± ± 2,1 µg/ml, respektivno. ml i 72,6 ± 31,1 μg h/ml. U slučaju dvije doze od 300/75 mg/m 2 lopinavira/ritonavira i nevirapina (n = 12), ove brojke su bile 10 ± 3,3 μg/ml, 3,6 ± 3,5 μg/ml i 85,8 ± 36,9 μg µg/ml respektivno. /ml. Primećene su sledeće šeme uzimanja nevirapina: 4 mg/kg dva puta dnevno (za pacijente starije od 8 godina) i 7 mg/kg (za pacijente od 0,5-8 godina).

Kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom nije provedena studija farmakokinetike lopinavira, međutim, zbog neznatnog bubrežnog klirensa, vjerojatnost smanjenja ukupnog klirensa za ovu kategoriju je niska.

Metabolizam i izlučivanje lopinavira pretežno obavlja jetra. Uz dugotrajnu primjenu 400/100 mg lopinavira/ritonavira 2 puta dnevno kod pacijenata sa blagom i umjerenom insuficijencijom jetre, istovremeno inficiranih virusom hepatitisa C i HIV-om, povećava se AUC lopinavira za 30% i Cmax - za 20 % (u poređenju sa terapijom kod pacijenata zaraženih HIV-om sa normalnom funkcijom jetre). Kod pacijenata sa zatajenjem jetre, vezivanje za proteine ​​plazme je niže (99,09%) nego u kontrolnim grupama (99,31%). Farmakokinetika lopinavira/ritonavira nije proučavana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

U toku farmakokinetičkih studija otkriveno je blago smanjenje Cmax i AUC lopinavira kod trudnica u III trimestru u odnosu na II trimestar.

U II trimestru kod trudnica zaraženih HIV-om, kojima je lopinavir/ritonavir prepisan 400/100 mg dva puta dnevno u filmom obloženim tabletama, zabilježeni su sljedeći farmakokinetički parametri:

• AUC 0-12 - 68,7 μg h/ml (koeficijent varijacije 20,6%);
• C max - 7,9 μg / ml (koeficijent varijacije 21,1%);
• koncentracija lijeka u krvi prije uzimanja sljedeće doze (Cpredose) - 4,7 μg / ml (koeficijent varijacije 25,2%).

U III trimestru kod trudnica zaraženih HIV-om, kojima je lopinavir/ritonavir prepisan 400/100 mg dva puta dnevno u filmom obloženim tabletama, zabilježeni su sljedeći farmakokinetički parametri:

• AUC 0-12 - 61,3 μg h/ml (koeficijent varijacije 22,7%);
• C max - 7,5 μg/ml (koeficijent varijacije 18,7%);
• Cpredoza - 4,3 µg/ml (koeficijent varijacije 39%).

U postporođajnom periodu kod trudnica zaraženih HIV-om, kojima je prepisana 400/100 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno u filmom obloženim tabletama, zabilježeni su sljedeći farmakokinetički parametri:

• AUC 0-12 - 94,3 μg h/ml (faktor varijacije 30,3%);
• C max - 9,8 μg/ml (koeficijent varijacije 24,3%);
• Cpredoza - 6,5 µg/ml (koeficijent varijacije 40,4%).

interakcija lijekova

In vitro, lopinavir/ritonavir je inhibitor izoenzima CYP3A. U slučaju istovremene primjene lopinavira/ritonavira i lijekova koji se metaboliziraju ovim izoenzima, koncentracije takvih lijekova u plazmi mogu se povećati, a njihov nuspojava ili terapijski učinak može se povećati ili produžiti.

Lopinavir/ritonavir u terapijskim koncentracijama ne inhibira izoenzime CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C19, CYP1A2 ili CYP2B6.

In vivo, lopinavir/ritonavir indukuje sopstveni metabolizam, pojačavajući biotransformaciju nekih lekova koji se metabolišu pod uticajem enzima sistema citokroma P 450 i glukuronidacijom.

Budući da je izoenzim CYP3A uključen u metabolizam lopinavira/ritonavira, uzimanje lijekova koji induciraju aktivnost ovog izoenzima može dovesti do povećanja klirensa lopinavira, što zauzvrat doprinosi smanjenju koncentracije lopinavira u plazmi. Istovremena primjena lopinavira/ritonavira s drugim inhibitorima izoenzima CYP3A može biti praćena povećanjem koncentracije lopinavira u plazmi.

Indikacije za upotrebu

Prema uputama, Kaletra je indicirana kao dio kombinirane terapije za sindrom stečene imunodeficijencije (HIV) kod odraslih i djece.

Kontraindikacije

• Period dojenja;
• teško zatajenje jetre;
• Istovremena primjena s vorikonazolom, terfenadinom, astemizolom, triazolamom, midazolamom, cisapridom, alkaloidima ergot (na primjer, ergometrinom i metilergometrinom, ergotaminom i dihidroergotaminom), pimozidom, lovastatinom, kantarionom, sirifmampvastaticininom;
• Preosjetljivost na komponente lijeka.

Uz oprez, preporučuje se prepisivanje Kaletre pacijentima s cirozom jetre, virusnim hepatitisom B i C, blagim i umjerenim zatajenjem jetre, povišenim jetrenim enzimima, hemofilijom A i B, dislipidemijom (uključujući hiperholesterolemiju, hipertrigliceridemiju), kao i pacijentima preko 65 godina starosti.

Tokom trudnoće, imenovanje Kaletre je moguće ako je predviđena korist veća od mogućeg rizika za fetus i majku.

Ne može se primijeniti:

• Rešenje: kod odojčadi do 6 meseci;
• Tablete: kod dece mlađe od 3 godine.

Bolesnici s teškom bubrežnom insuficijencijom trebaju uzimati Kaletra tablete s oprezom.

Upute za upotrebu Kaletre: način i doziranje

• Tablete: uzimaju se oralno, gutaju se samo cijele (ne lomiti ili žvakati), bez obzira na obrok. Preporučena doza za odrasle: 400/100 mg 2 puta dnevno ili 800/200 mg 1 put dnevno za pacijente koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju; pacijentima koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju - 400/100 mg 2 puta dnevno, ne preporučuje se propisivanje jedne dnevne doze. Ako sumnjate na smanjenje pacijentove osjetljivosti na lopinavir, potvrđeno laboratorijski ili klinički, potrebno je povećati dozu Kaletre na 500/125 mg (2 komada od 200/50 mg i 1 komad od 100/25 mg ili 5 komada od 100/25 mg) u kombinaciji sa nevirapinom, efavirenzom, nelfinavirom ili amprenavirom. Djeca teža od 35 kg ili tjelesne površine iznad 1,4 m2. Preporučena doza je 400/100 mg dva puta dnevno bez istovremene primjene nevirapina, efavirenza, amprenavira ili nelfinavira. Djeca s težinom manjom od 35 kg i tjelesnom površinom do 0,6 m². liječnik pojedinačno izračunava dozu prema posebnoj shemi. Djeca čija je površina tijela manja od 0,6 m2. preporučuje se uzimanje otopine Kaletre;
• Rešenje: uzimati oralno tokom obroka. Preporučena doza za odrasle: 5 ml rastvora 2 puta dnevno ili 10 ml 1 put dnevno za pacijente koji prethodno nisu uzimali antiretrovirusne lekove; pacijentima koji su primali antiretrovirusnu terapiju - 5 ml otopine 2 puta dnevno, ovoj kategoriji pacijenata se ne preporučuje jednokratno propisivanje dnevne doze. U slučaju sumnje na smanjenje osjetljivosti na lopinavir, preporučuje se povećanje doze Kaletre na 6,5 ​​ml 2 puta dnevno u kombinaciji s nevirapinom ili efavirenzom. Doziranje za djecu određuje liječnik prema posebnoj shemi proračuna, ovisno o kombinaciji lijekova, osjetljivosti na lopinavir, težini i dobi djeteta. Pojedinačna doza otopine za djecu težine do 15 kg određuje se po stopi od 12/3 mg na 1 kg težine djeteta, a 10/2,5 mg na 1 kg za djecu od 15 do 40 kg. Prijem izračunate količine otopine propisan je 2 puta dnevno. Dnevna doza za djecu težu od 40 kg ne smije prelaziti 5 ml otopine 2 puta dnevno.

Prilagodba doze Kaletre nije potrebna kada se ranitidin i omeprazol koriste istovremeno.

Kod kombinovane terapije kod odraslih sa nevirapinom, efavirenzom, nelfinavirom, amprenavirom, Kaletra se ne sme primenjivati ​​jednom dnevno i nije potrebno prilagođavanje doze od 400/100 mg 2 puta dnevno.

Primjena lijeka kod djece 1 put dnevno nije proučavana.

Nuspojave

Kod više od 2% odraslih pacijenata, upotreba Kaletre uzrokuje ozbiljne i umjerene nuspojave:

• Opšti poremećaji: groznica, astenija, drhtavica;
• Sa strane probavnog sistema: dijareja, bol u trbuhu, dispepsija, mučnina, nadutost, povraćanje, disfagija;
• Iz nervnog sistema: nesanica, glavobolja, parestezija;
• Sa strane kardiovaskularnog sistema: arterijska hipertenzija, vaskularni poremećaji;
• Mentalni poremećaji: depresija, smanjen libido;
• Sa strane kože i potkožnog tkiva: osip, lipodistrofija;
• Sa strane metabolizma i pothranjenosti: gubitak težine, anoreksija;
• Iz mišićno-koštanog sistema: mijalgija;
• Infekcije: bronhitis;
• Iz endokrinog sistema: amenoreja, hipogonadizam kod muškaraca.

Tokom perioda upotrebe Kaletre, kod nekih (manje od 2%) odraslih pacijenata došlo je do sledećih nuspojava, ali njihova veza sa lekom nije utvrđena:

• Opšti simptomi: malaksalost, bol u grudima i iza grudne kosti, opšti i periferni edem;
• Prehrambeni i metabolički poremećaji: dehidracija, nedostatak vitamina, dijabetes melitus, laktacidoza, povećan apetit, debljanje, gojaznost;
• Iz limfnog sistema i krvi: leukopenija, anemija, limfadenopatija;
• Iz kardiovaskularnog sistema: proširene vene, palpitacije, fibrilacija atrija, duboka venska tromboza, infarkt miokarda, ortostatska hipotenzija, vaskulitis, tromboflebitis;
• Sa strane jetre i žučnih puteva: holecistitis, holangitis, hepatitis, masne naslage u jetri, hepatomegalija, žutica, funkcionalni poremećaji jetre;
• Infekcije: furunkuloza, sindrom sličan gripi, gastroenteritis, upala srednjeg uha, bakterijske infekcije, faringitis, sinusitis, sialadenitis, virusne infekcije;
• Od imunološkog sistema: alergijske reakcije;
• Iz endokrinog sistema: hipotireoza, Cushingov sindrom;
• Sa strane nervnog sistema: vrtoglavica, pospanost, neuropatija, amnezija, cerebralni infarkt, ataksija, konvulzije, encefalopatija, diskinezija, ekstrapiramidni sindrom, hipertonus mišića, tremor, paraliza lica, periferni neuritis, migrena, perverzija ili gubitak ukusa;
• Mentalni poremećaji: anksioznost, poremećaj sna, apatija, agitacija, konfuzija, nervoza, emocionalna labilnost, oštećeno razmišljanje;
• Sa strane organa vida: oštećenje vida;
• Iz vestibularnog aparata i organa sluha: vrtoglavica, tinitus;
• Iz respiratornog sistema: kratak dah, astma, rinitis, pojačan kašalj, plućni edem;
• Sa strane probavnog sistema: suva usta, podrigivanje, zatvor, enterokolitis, enteritis, ezofagitis, gastritis, fekalna inkontinencija, hemoragični kolitis, stomatitis i ulcerozni stomatitis, parodontitis, pankreatitis;
• Na dijelu kože i potkožnog tkiva: suha koža, svrab, alopecija, akne, ekcem, oticanje lica, eksfolijativni dermatitis, makulopapulozni osip, seboreja, promjena boje kože, strije, čirevi na koži, znojenje, promjene na struktura noktiju;
• Sa strane bubrega i urinarnog trakta: nefritis, bubrežni kamenci;
• Maligni, benigni i nespecificirani tumori: benigni tumori kože, ciste;
• Iz reproduktivnog sistema: impotencija, ginekomastija, povećanje grudi, poremećena ejakulacija;
• Od mišićno-koštanog sistema: bol u leđima, slabost mišića, artralgija, osteonekroza, artroza, promjene na zglobovima;
• Promjene laboratorijskih parametara: povećanje ukupnog kolesterola i bilirubina, povećanje glukoze, triglicerida, amilaze, mokraćne kiseline, povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST), gama-glutamil transpeptidaze (GGT) , neutropenija, smanjenje nivoa neorganskog fosfora.

Neželjeni događaji kod djece od 6 mjeseci do 12 godina bili su slični onima kod odraslih, najčešće su bile perverzije okusa, osip, povraćanje, dijareja.

Uočeni su i zasebni slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma, hepatitisa, bradijaritmije i multiformnog eritema.

Predoziranje

Postoje izvještaji o slučajevima predoziranja Kaletra oralnim rastvorom. U slučaju slučajnog predoziranja kod nedonoščadi, uočene su sljedeće nuspojave: kardiomiopatija, potpuni atrioventrikularni blok, akutno zatajenje bubrega, laktacidoza. Rastvor sadrži propilen glikol 15,3% (w/v) i etanol (42,4% v/v), stoga, kako bi se spriječilo predoziranje lopinavirom/ritonavirom, potrebno je vrlo pažljivo izračunati dozu lijeka (posebno kada daje se novorođenčadi) i maloj djeci).

Klinički podaci o akutnom predoziranju lopinavirom/ritonavirom su ograničeni. Ne postoji specifičan antidot. Terapija uključuje poduzimanje mjera za održavanje životnog održavanja tijela, uključujući praćenje vitalnih funkcija tijela i kliničkog stanja pacijenta. Ako je potrebno, propisano je ispiranje želuca i upotreba aktivnog uglja.

Budući da je vezanje lopinavira/ritonavira za proteine ​​plazme visoko, upotreba dijalize je nepraktična. U tom slučaju, u slučaju predoziranja otopinom Kaletra, može se propisati dijaliza za uklanjanje propilen glikola i etanola.

specialne instrukcije

Uz izuzetan oprez, preporučuje se istovremena primjena intranazalnih i inhalacijskih glukokortikosteroida (GCS), jer postoji visok rizik od razvoja sistemskih nuspojava. Ako je potrebno koristiti GCS duže vrijeme, preporučljivo je propisati njihov drugi oblik.

U kombinaciji sa tadalafilom, sildenafilom ili vardenafilom, njihova koncentracija u plazmi se povećava, što može dovesti do arterijske hipotenzije i produžene erekcije.

Kaletra se mora uzimati u standardnoj dozi 10 dana prije imenovanja rifampicina, jer njihova istovremena primjena uzrokuje dozno-ovisno smanjenje koncentracije lopinavira u krvnoj plazmi. Zatim, uz pažljivo praćenje funkcije jetre, moguće je titrirati dozu Kaletre naviše.

Kod pacijenata sa funkcionalnim poremećajima jetre, koncentracija aktivnih supstanci u plazmi se povećava, pa njihovo liječenje treba provoditi uz redovno pomno praćenje laboratorijskih parametara, uključujući aktivnost AST, ALT.

Dok su uzimali inhibitore proteaze, pacijenti su imali slučajeve hiperglikemije, dijabetičke ketoacidoze i dekompenzacije dijabetes melitusa, ali njihov odnos i učestalost nisu klinički utvrđeni.

Kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, liječenje Kaletrom povećava vjerovatnoću razvoja pankreatitisa i hipertrigliceridemije, ili rizik od egzacerbacije kod pacijenata sa anamnezom pankreatitisa.

Postoje različiti stupnjevi unakrsne rezistencije sa inhibitorima proteaze, a proučava se i učinak Kaletre na efikasnost drugih inhibitora proteaze u kasnijoj terapiji.

Terapija inhibitorima proteaze uzrokuje krvarenje, spontano stvaranje potkožnih hematoma, razvoj hemartroze kod pacijenata sa hemofilijom tipova A i B.

U pozadini primjene lijeka kod pacijenata, mogu se pojaviti vanjske promjene povezane s cushingoidom i povećanjem mliječnih žlijezda, preraspodjelom ili akumulacijom masnih naslaga na leđima i vratu uz istovremeno smanjenje masti na licu i ekstremitetima.

Prije početka primjene Kaletre i cijelog perioda terapije potrebno je redovno pratiti nivo holesterola i triglicerida, u slučaju poremećaja lipida indicirano je imenovanje odgovarajućih lijekova.

Na početku kombinovane antiretrovirusne terapije Kaletrom, pacijenti mogu iskusiti egzacerbacije rezidualnih ili asimptomatskih oportunističkih infekcija, što zahteva dodatno ispitivanje i lečenje.

Bolesnike treba informisati o potrebi konsultacije sa lekarom ako postoji ukočenost i bol u zglobovima, poremećena motorička funkcija, jer ovi znaci mogu biti povezani sa razvojem osteonekroze.

S obzirom na učestalost popratnih bolesti, smanjenu funkciju bubrega, jetre ili srca, te istodobnu terapiju kod pacijenata starijih od 65 godina, Kaletra treba oprezno primjenjivati ​​kod pacijenata ove kategorije.

U periodu terapije pacijentima je zabranjeno upravljanje vozilima i mehanizmima i druge potencijalno opasne aktivnosti, za čije sprovođenje je potrebna koncentracija pažnje i velika brzina psihomotornih reakcija.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Tokom trudnoće zabranjena je upotreba Kaletre jednom dnevno.

Efekat tableta lopinavir/ritonavir je procenjen na 3366 trudnica. Ove studije pokazuju da uzimanje lijeka ne dovodi do ozbiljnih kongenitalnih malformacija u odnosu na početnu učestalost njihovog pojavljivanja. Ako je potrebno, tablete lopinavir/ritonavir se mogu koristiti tokom trudnoće.

Kaletra u obliku otopine može se koristiti kod trudnica ako je očekivana korist za majku veća od potencijalnog rizika za fetus.

Tokom dojenja, kada se uzima Kaletra, potrebno je prekinuti dojenje.

Primjena u djetinjstvu

Zabranjeno je koristiti Kaletra tablete za liječenje pacijenata mlađih od 3 godine (za djecu od 0,5-3 godine, lijek se propisuje u obliku otopine za oralnu primjenu). Također, tablete se ne smiju koristiti za liječenje pacijenata mlađih od 18 godina u režimu 1 put dnevno.

Kaletra oralna otopina je kontraindicirana kod pacijenata mlađih od 6 mjeseci i treba ga koristiti s oprezom kod osoba mlađih od 18 godina.

Za oštećenu funkciju bubrega

Kod bubrežne insuficijencije, otopinu Kaletra treba koristiti s oprezom, a tablete - bez ograničenja.

Za oštećenu funkciju jetre

Kod teškog zatajenja jetre, Kaletra je kontraindicirana. Uz blagu i umjerenu insuficijenciju jetre, kao i kod ciroze jetre, lijek treba koristiti s oprezom.

Upotreba kod starijih osoba

U liječenju starijih pacijenata (od 65 godina), Kaletra treba koristiti s oprezom.

interakcija lijekova

Onkolog propisuje lijekove koji se istovremeno uzimaju, uzimajući u obzir visoku aktivnost aktivnih sastojaka Kaletre, njihovu dozu i dob pacijenta.

Analogi

Analozi Kaletre su: Aluvia, Lopitsip, Emletra, Baraklyud, Victrelis, Virodin, Lamivudine, Viracept, Indivir-400, Lopitsip, Nelvir, Olisio, Reyataz, Ritam, Telzir.

Uslovi skladištenja

Čuvati na temperaturi: rastvor - 2-8 °C, tablete - 15-30 °C. Čuvati dalje od djece.

Rok upotrebe: rastvor - 2 godine, tablete - 4 godine.