Promijelocitna akutna leukemija. Kliničke smjernice: Akutna promijelocitna leukemija u odraslih

AKUTNA PROMIELOCITNA LEUKEMIJA (APML): LIJEČENJE VESANOIDIMA.

APML je zaseban podtip akutne mijeloične leukemije sa specifičnom kliničkom slikom i biološkim karakteristikama. Prema francusko-američko-britanskoj nomenklaturi (FAB), APML je klasifikovan kao akutna mijeloična leukemija od strane Ministarstva zdravlja (18, 19). Sa epidemiološke tačke gledišta, APML se razlikuje od ostalih mijeloidnih leukemija. Čini 5-10% svih akutnih mijelogenih leukemija, najčešće se javlja u dobi od 15 do 60 godina i češće se javlja kod žena nego muškaraca.

EFIKASNOST VESANOID®-a U APML

Efikasnost Vesanoid®-a u APML-u proučavana je u brojnim otvorenim, nekontrolisanim studijama iu randomiziranoj komparativnoj studiji.

OTVORENE I NENADZORANE STUDIJE (6-12, 20-22)

Dizajn istraživanja

Otvorene nekontrolisane studije sprovedene su uglavnom u Kini, Francuskoj, SAD i Japanu. Oni su uključivali i novodijagnosticirane pacijente i pacijente s relapsima ili rezistentnim na tradicionalnu citotoksičnu terapiju.

Režim doziranja

Pacijenti su primali lijek u dozi od 45 mg/m2 dnevno, podijeljeno u dvije jednake doze. U jednoj studiji, pacijenti su primali nižu dozu (25 mg/m2 dnevno). U ranim studijama, Vesanoid® se propisivao do relapsa (u njujorškoj studiji, medijan trajanja remisije bio je 3,5 mjeseca, a raspon od 1 do 23 mjeseca). Kako stečeno iskustvo, bilo je moguće poboljšati rezultate terapije propisivanjem Vesanoid-a samo do postizanja potpune remisije, a zatim prelaskom na dva ili tri kursa konsolidacijske terapije citotoksičnim lijekovima (daunorubicin i citozin arabinozid).

indukcija remisije

Tabela 2 sumira podatke o kliničkoj aktivnosti Vesanoid® dobijene kod 559 pacijenata. Analiza objedinjenih podataka iz Kine, Francuske, Njujorka i Japana pokazala je srednju stopu CR od 84,6%.

Međutim, ovi rezultati zahtijevaju dalju analizu. Prvo, oni uključuju i novodijagnosticirane pacijente i pacijente s relapsima ili rezistencijom na tradicionalnu citotoksičnu terapiju. Drugo, kod jednog dijela pacijenata hromozomska translokacija t (15; 17) nije otkrivena citogenetskom analizom ili molekularnim testiranjem PCR-om. Međutim, stopa potpune remisije bila je vrlo visoka. Kod pacijenata kod kojih je protein kodiran fuzionim genom PML/PPK-a otkriven PCR-om, stopa potpune remisije dostigla je 100%.

Vrijeme za postizanje potpune remisije u većini studija kretalo se od jednog do tri mjeseca. Medijan vremena do remisije bio je 44 dana u Šangajskoj studiji i 39 dana u Njujorškoj studiji. Ideja da se remisija postiže kasnije uz Vesanoid® nego kod hemoterapije je netačna, jer je mnogim pacijentima koji primaju kemoterapiju potrebno više od jednog kursa indukcione terapije.

Često - ali ne uvijek - preokret koagulopatije je prvi znak pozitivnog učinka Vesanoid®-a. Ovaj efekat se može primetiti u prvih 6 dana terapije. Neophodno je redovno pratiti parametre koagulacije krvi (uključujući nivo fibrinogena, produkata razgradnje fibrina i D-dimera), sve do njihove normalizacije. Pacijentima sa simptomima diseminirane intravaskularne koagulacije treba transfuzirati trombocitnu masu i svježe smrznutu plazmu kako bi se broj trombocita održao na nivou od najmanje 50 000 ćelija po 1 μl i koncentracija fibrinogena od najmanje 100 mg%. Terapija heparinom rezervirana je za pacijente s izraženim ili upornim povećanjem koncentracije produkata razgradnje fibrina ili s trombozom. Inhibitori fibrinolize (npr. α-aminokaproična kiselina) bi trebalo da se daju za incipientno ili po život opasno intrakranijalno ili retinalno krvarenje.

Tabela 3 (20) pokazuje kog dana terapije su ispunjeni kriterijumi remisije kod novodijagnostikovanih pacijenata i kod pacijenata sa relapsima. U obje grupe stopa potpune remisije bila je 86%.

Nije bilo razlike u pozitivnoj dinamici između novodijagnostikovanih pacijenata i pacijenata sa relapsom APML-a.

Mjesto	Broj pacijenata	Broj (%) pacijenata u potpunoj remisiji
			Huang et al., 1988 Sun el al 1992
Pariz, Francuska			Degos et al., 1990. Castaigne et al., 1990
Njujork, SAD			Warrell et al., 1991
Sudija, Kina			Chen et al., 1991
Nagoya, Japan			Ohno et al., 1993

Tabela 2. Klinička ispitivanja Vesanoid® monoterapije za indukciju remisije kod akutne promijelocitne leukemije

Tabela 3. Vrijeme do kliničkog odgovora kod pacijenata sa APML

Svi gore navedeni podaci dobijeni su primjenom režima doziranja Vesanoid® od 45 mg/m2 dnevno. U maloj studiji s nižom dozom od -25 mg/m2 dnevno - djelotvornost lijeka je bila ista. Dvadeset četiri od 30 pacijenata (80%) postiglo je potpunu remisiju za 45 dana (medijan) (22).

Trajanje remisije

Iako je primarna rezistencija na sve-trans retinojsku kiselinu očito neuobičajena kod pacijenata sa tipičnim molekularnim karakteristikama akutne promijelocitne leukemije, svi istraživači primjećuju kratko trajanje remisija koje se postiže i održava uz Vesanoid®. Međutim, u stvarnosti, broj pacijenata sa remisijama koje je održavala samo trans retinoinska kiselina je prilično mali. Srednje trajanje remisije u njujorškoj studiji bilo je 3,5 mjeseca (raspon od 1 do 23 mjeseca). U drugim studijama, remisije su imale slično trajanje. Remisije koje traju duže od godinu dana opažene su samo kod malog broja pacijenata koji primaju Vesanoid® monoterapiju.

Kineski, francuski, američki i japanski istraživači dobijaju sve više dokaza da upotreba kombinovane indukcijske terapije, uz uključivanje Vesanoid® u nju, praćenu konsolidacionom standardnom kemoterapijom, dovodi do remisije koja traje isto toliko, a možda i duže od. remisija samo uz tradicionalnu kemoterapiju. Čini se da nakon postizanja potpune remisije primjena Vesanoid® nema nikakve prednosti. U pravilu, ako pacijent ima recidiv tokom liječenja Vesanoid®-om, tada se druga remisija ne može postići uz Vesanoid®. Međutim, čini se da se kod ovih pacijenata otpornost na konvencionalnu kemoterapiju ne povećava.

Stečena otpornost

S obzirom na relativno kratko trajanje remisije, stečena rezistencija na Vesanoid bi teoretski mogla proizaći iz genetskih ili epigenetskih uzroka.

Kontinuirana dnevna terapija Vesanoidom® dovodi do naglašenog smanjenja koncentracije lijeka u plazmi. Mogući mehanizmi ubrzanog klirensa su indukcija enzima sistema citokroma P450 i povećana ekspresija ćelijskih proteina koji vezuju retinoičnu kiselinu. Ovi biološki mehanizmi rade zajedno na modulaciji intracelularnih koncentracija retinoida. Smanjenje koncentracije retinoida u plazmi korelira s pojavom relapsa i kliničke rezistencije. Ovo sugerira da klinički neuspjeh dugotrajne terapije može biti posljedica nemogućnosti održavanja efikasne koncentracije lijeka. in vivo, stimulisanje diferencijacije ćelija. Karakteristična farmakološka svojstva lijeka također sugeriraju da, u poređenju s drugim potencijalno efikasnim retinoidima, možda neće biti efikasan za liječenje APML-a.

RANDOMIZOVANE STUDIJE (23, 24)

Evropska grupa APL 91, koju vodi prof. Degos i dr. Fenaux, sproveli su multicentrično randomizirano ispitivanje na pacijentima sa novodijagnostikovanim APML-om. Cilj studije bio je uporediti liječenje Vesanoid® u kombinaciji s kemoterapijom sa samo kemoterapijom.

Pacijenti i metode

Dizajn studija

Ukupno 101 pacijent sa novodijagnostikovanim APML-om, mlađi od 65 godina, uključen je u ovu međunarodnu, multicentričnu, randomiziranu, paralelnu studiju.

APML je dijagnostikovan prema morfološkim kriterijumima FAB grupe. To je moralo biti potvrđeno prisustvom hromozomske translokacije t(15; 17) ili gena PML/PPK-a, koji je detektovan PCR-RT.

Šema tretmana (slika 9)

	Faza indukcije	Faza konsolidacije
U grupi koja je primala Vesanoid®, hemoterapija (ciklus I) je započeta 1. dana primene Vesanoid® ako je broj leukocita u trenutku postavljanja dijagnoze prelazio 5000 u 1 μl; ili su započeli odmah ako je 5., 10. i 15. dana primene Vesanoid-a broj leukocita premašio 6000, 10000 i 15000 ćelija po 1 μl, respektivno. Ako je leukemija potrajala kod pacijenata u grupi kemoterapije nakon prvog ciklusa, oni su prošli drugi ciklus. Ako je potpuna remisija nastupila tek nakon drugog ciklusa kemoterapije, onda su nakon trećeg ciklusa takvi pacijenti podvrgnuti četvrtom kursu - DNR u dozi od 45 mg/m2/dan (1-2 dani) i Ara C u dozi od 1 g/m2/dan ( dana 1-4) . Napomena: DNR - daunorubicin, Ara C - citozin arabinozid.
Slika 9 Uzorak kolačića u studiji APL 91

Pacijenti su nasumično raspoređeni na kemoterapiju ili liječenje Vesanoid®.

U grupi kemoterapije, pacijenti su primali dva uzastopna ciklusa daunorubicina u kombinaciji sa citozin arabinozidom. Pacijenti koji su postigli potpunu remisiju nakon prvog ciklusa prošli su treći, završni, konsolidacijski kurs (III kurs).

Pacijenti koji su bili otporni na prvi ciklus kemoterapije dobili su dodatni kurs konsolidacijske terapije (ciklus IV). Pacijenti rezistentni na prvi i drugi kurs smatrani su onima koji ne reaguju na hemoterapiju i prebačeni su na Vesanoid® terapiju prema istoj šemi kao u grupi koja je primala Vesanoid®.

U grupi koja je primala Vesanoid®, pacijenti su primali lijek u dozi od 45 mg/m2/dan do postizanja potpune remisije, ali ne duže od 90 dana. Zatim su podvrgnuti istim ciklusima kemoterapije kao u grupi kemoterapije. Međutim, za prevenciju sindroma retinoinske kiseline, 1. dana uzimanja Vesanoid®-a započinju kemoterapija (ciklus I) ako je broj leukocita u trenutku postavljanja dijagnoze prelazio 5000 u 1 μl; ili započeti odmah ako je 5., 10. i 15. dana uzimanja Vesanoid® broj leukocita premašio 6000, 10000 i 15000 ćelija po 1 μl, respektivno.

U obje liječene grupe, kada se ejekcijska frakcija lijeve komore smanjila na ispod normale, amsakrin je zamijenjen daunorubicinom.

Evaluacija efekta

Glavna mjera ishoda studije bila je trajanje preživljavanja bez većih "događaja". „Događaji“ su smatrali nemogućnost postizanja potpune remisije, recidiva ili smrti pacijenta.

Potpuna remisija je definisana kao nestanak blast ćelija karakterističnih za APML iz koštane srži, normalizacija periferne krvne slike i odsustvo značajne koagulopatije. Nestanak t(15; 17) hromozomske translokacije nije bio neophodan za uspostavljanje potpune remisije.

Neuspješno postizanje potpune remisije definirano je kao rezistentna leukemija(rezistencija nakon ciklusa I i II u grupi kemoterapije ili bez potpune remisije nakon 90 dana ili apsolutna rezistencija nakon 30 dana Vesanoid®) ili ranu smrt(u pozadini kemoterapije ili liječenja Vesanoidom, ili u periodu aplazije nakon kemoterapije, u odsustvu znakova rezistentne leukemije).

Statistička analiza

Podaci su analizirani za sve uključene pacijente. Primarni ishodi (trajanje preživljavanja bez velikih događaja, preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljavanje) analizirani su korištenjem Kaplan-Meierovih krivulja, testa log ranga i Coxovog regresijskog modela.

Rezultati (Tabela 4)

Indukcija potpune remisije

Stopa potpune remisije bila je visoka i slična u obje liječene grupe (91% i 81%).

U grupi Vesanoid®, 49 pacijenata (91%) je postiglo potpunu remisiju; ranih smrtnih slučajeva bilo je 5 (9%). Nije bilo slučajeva rezistentne leukemije. Kod 14 pacijenata potpuna remisija je postignuta monoterapijom Vesanoid®-om, kod 35 pacijenata - kombinovanom terapijom Vesanoidom i hemoterapijom.

Tabela 4. Rezultati studije APL91 Kaplan-Meier

Srednje trajanje terapije Vesanoidom® bilo je 38 dana (raspon 21-90 dana).

Kod pacijenata na monoterapiji Vesanoid®-om, potpuna remisija je postignuta nakon 27-76 dana (medijan - 32 dana). Kod pacijenata liječenih Vesanoidom® i kemoterapijom, potpuna remisija je postignuta nakon 16-94 dana (medijan 33 dana).

Kod pacijenata koji su imali t(15; 17) translokaciju u trenutku postavljanja dijagnoze, citogenetska analiza je urađena nakon postizanja potpune hematološke remisije. Kod tri pacijenta koji su postigli potpunu remisiju na monoterapiji Vesanoid®-om, kariotip se vratio u normalu. Također se vratio u normalu kod 16 od 17 pacijenata koji su postigli potpunu remisiju nakon pridruživanja Vesanoid® kemoterapiji. Jedan pacijent je imao perzistentnu translokaciju t (15; 17), međutim, nakon drugog ciklusa kemoterapije, kariotip se također vratio u normalu.

U grupi kemoterapije potpuna remisija je postignuta kod 38 od 47 pacijenata (81%), rana smrt je uočena kod 4 pacijenta (8%), rezistentna leukemija - kod 5 (10%). Kod 32 bolesnika potpuna remisija je postignuta nakon prvog ciklusa kemoterapije, kod 6 - nakon drugog. Do postizanja potpune hematološke remisije urađena je citogenetska analiza kod 15 pacijenata koji su imali t(15; 17) hromozomsku translokaciju u vrijeme postavljanja dijagnoze; kod svih ovih pacijenata kariotip se vratio u normalu.

Trajanje remisije

Relaps se dogodio kod 6% pacijenata u grupi koja je primala Vesanoid® i kod 12% pacijenata u grupi kemoterapije. Kaplan-Meierovi pokazatelji, koji odražavaju dinamiku recidiva u Vesanoid® grupi, bili su 0% nakon 6 mjeseci i 19% nakon 12 mjeseci, što se vrlo povoljno razlikovalo od onih u grupi kemoterapije - 10% nakon 6 mjeseci i 40% nakon 12 mjeseci (tabela 4, sl. 10).

Trajanje preživljavanja bez većih "događaja" (slika 11). Jedan od najvažnijih ciljeva studije bio je potvrditi da Vesanoid® u kombinaciji s kemoterapijom pruža duže preživljavanje bez većih "događaja" od klasične kemoterapije.

Ovi pokazatelji izračunati Kaplan-Meierovom metodom bili su 91±4% nakon 6 mjeseci i 79±7% nakon 12 mjeseci u grupi koja je primala Vesanoid®, odnosno 76±6% i 50±9% u grupi kemoterapije (Sl. jedanaest). Razlika je bila statistički značajna (p=0,001 na dvostranom log rang testu). Za korektno poređenje rezultata terapije korišten je Cox model; p vrijednost je bila 0,002.

Prikazani podaci uvjerljivo dokazuju da primjena Vesanoid® u kombinaciji sa kemoterapijom produžava trajanje preživljavanja bez većih "događaja", u poređenju sa upotrebom samo kemoterapije.

ukupni opstanak. Najnovija Kaplan-Meierova analiza preliminarnih rezultata pokazala je značajnu razliku u ukupnom preživljavanju između dvije tretirane grupe (Sl.

Slika 12. Kaplan-Meier rezultati za ukupno preživljavanje u dvije grupe liječenja

U grupi koja je primala Vesanoid®, preživljavanje nakon 1 godine bilo je 91+4%, au grupi kemoterapije 74+6%.

Promijelocitna leukemija je jedinstvena vrsta maligne bolesti krvi, koja čini oko 10-15% svih slučajeva akutne mijeloične leukemije. Prvi put je prepoznata kao zasebna patologija 1957. godine. Uglavnom se opaža kod mladih ljudi. Kod akutne promijelocitne leukemije dolazi do nakupljanja promijelocita (nezrelih bijelih krvnih stanica), što dovodi do supresije rasta i diferencijacije drugih struktura koštane srži.

Klasifikacija

Većina ljudi s dijagnozom AML ima jedan od 8 podtipova bolesti. Postoji francusko-američko-britanski (FAB) sistem koji razlikuje nekoliko klasa akutne leukemije.

ICD-10 klasifikacija - C92.4 Akutna promijelocitna leukemija.

Uzroci i faktori rizika

Etiologija APL je dugo proučavana, a prvenstveno je posljedica specifičnih hromozomskih abnormalnosti, uključujući razmjenu regija sa 15 i 17 (t15;17). Translokacija je rezultat dva prekida hromozoma: jednog na 15 i drugog na 17. Prekid na hromozomu 15 uništava gen promijelocitne leukemije, koji kodira faktor transkripcije koji inhibira rast ćelija. Prekid u hromozomu 17 prekida gen alfa-retinoične kiseline (RARa), koji regulira diferencijaciju mijeloida. Kada se hromozomski regioni spoje, formira se patološki gen OPL/RARa, koji proizvodi himerni protein koji zaustavlja sazrevanje mijeloidnih ćelija u fazi promijelocita. Kao rezultat, to dovodi do smanjenja sadržaja zrelih stanica u krvi.

Prema podacima Nacionalnog instituta za rak SEER, prosječna incidencija ALI je 0,23 na 100.000 stanovnika. Prosječna starost pacijenata je oko 44 godine, što je mnogo mlađe u odnosu na druge podtipove AML-a.

Incidencija APL je ista za muškarce i žene. Neka istraživanja pokazuju da je bolest češća kod Španaca, a manje kod Afrikanaca. Takođe, veća je vjerovatnoća da će pacijenti sa APL biti gojazni u poređenju sa pacijentima sa drugim podtipovima AML-a. U pravilu se bolest javlja u dobi od 20 do 50 godina.

Uz adekvatan tretman, APL je prognozno najpovoljnija bolest. Pacijenti sa promijelocitnom leukemijom, uz odgovarajuću terapiju, često imaju normalan ili zadovoljavajući kvalitet života sa minimalnim simptomima.

Simptomi

U većini slučajeva, APL se manifestira u obliku općeg pogoršanja dobrobiti i spontanog krvarenja. To je zbog nedostatka normalnih krvnih stanica i nakupljanja nezrelih leukocita u koštanoj srži. Rani znaci i simptomi ALI su nespecifični i mogu uključivati ​​umor, manje infekcije ili sklonost krvarenju (hemoragijska dijateza). Tipično, postoji pancitopenija s niskim razinama crvenih krvnih stanica (anemija), smanjenjem broja granulocita i monocita (vrste bijelih krvnih stanica koje se bore protiv infekcija) i niskim razinama trombocita (krvnih stanica odgovornih za zgrušavanje).

Uobičajeni znakovi i simptomi ALI uključuju:

• blijed ten, otežano disanje i tahikardija povezana s anemijom;
• umor;
• slaba temperatura;
• oticanje udova;
• česte manje infekcije;
• gubitak apetita;
• gubitak težine;
• nelagodnost u kostima i zglobovima;
• povećanje slezene;
• hepatomegalija;
• neurološki simptomi (glavobolja, konfuzija, promjene vida) - povezani sa ALI koji ometa rad centralnog nervnog sistema.

APL po svojoj kliničkoj slici podsjeća na diseminiranu intravaskularnu koagulaciju. Nizak broj trombocita i nedostatak faktora zgrušavanja predisponiraju oslobađanju crvenih krvnih zrnaca iz vaskularnog zida. Može se pojaviti kao petehijalni osip (mala krvarenja na koži), mali hematomi (modrice) i krvarenje iz malih rana, kao što je mjesto ubrizgavanja. Žene u reproduktivnoj dobi mogu doživjeti pretjerano neredovno menstrualno krvarenje. Hemoragijska dijateza često prethodi dijagnozi leukemije za 2-8 nedelja.

Posebnu opasnost za pacijente predstavlja plućno i cerebralno krvarenje, koje često završava smrću. Međutim, u većini slučajeva, bolest se manifestuje malim krvarenjima, kao što su epistaksa i/ili hematurija (krv u mokraći).

Leukociti igraju važnu ulogu u regulaciji zaštitnih procesa u tijelu. Bez njih, adekvatan imuni odgovor na strane bakterije bio bi nemoguć. Supresijom rasta zrelih leukocita i prekomjernom akumulacijom nezrelih prekursora počinju se pojavljivati ​​zarazne bolesti koje se uglavnom mogu eliminirati nakon početka adekvatne terapije.

Dijagnostika

Kada se sumnja na leukemiju, određivanje vrste bolesti je od velike važnosti i neophodno je za uspješan oporavak. Tačna dijagnoza omogućava doktoru da procijeni napredak bolesti i prepiše odgovarajući terapijski kurs. Neki od pregleda koji se koriste za postavljanje dijagnoze mogu se ponoviti tokom i nakon tretmana kako bi se ocijenila efikasnost korištenih manipulacija.

Glavni dijagnostički pravci

Najveći značaj u ispravnoj dijagnozi ima analiza krvi i koštane srži. Promjene u kvantitativnom i kvalitativnom sastavu krvi omogućavaju liječniku da precizno postavi dijagnozu. OLP ćelije mogu izgledati kao normalne zrele ćelije, ali njihov razvoj nije završen, što ukazuje na prisustvo patologije.

Kariotipizacija i fluorescentna in situ hibridizacija su tehnike koje se koriste za otkrivanje niza promjena u hromozomima i genima. Laboratorijski test koji se naziva polimerna lančana reakcija radi se na krvnim stanicama ili uzorcima koštane srži kako bi se pronašle abnormalnosti u strukturi i funkciji gena.

RLR ćelije imaju vrlo specifičnu abnormalnost zvanu uravnotežena translokacija, u kojoj se dijelovi hromozoma 15 i 17 zamjenjuju, što rezultira abnormalnim genom poznatim kao RLR/RARa. Ovaj mutirani gen odgovoran je za niz specifičnih karakteristika bolesti. Tačna potvrda dijagnoze ALI zahtijeva demonstraciju 15;17 translokacije ili ALI/RARa gena.

U APL, promijelociti se proizvode u velikom broju i akumuliraju se u koštanoj srži. Ne razlikuju se dalje, što dovodi do značajnog smanjenja broja bijelih krvnih stanica. Znakovi, simptomi i komplikacije bolesti prvenstveno su povezani s viškom promijelocita i nedostatkom zdravih krvnih stanica. Pacijenti s brojem levkocita manjim od 10.000/μL su pod niskim rizikom, dok su oni s većim brojem levkocita u visokom riziku.

Doktori koriste podatke iz testova krvi i koštane srži kako bi identificirali abnormalne ALI stanice. Pravovremena dijagnoza promijelocitne leukemije je važna jer pomaže da se izbjegnu po život opasne komplikacije povezane s ovom bolešću.

Kada se identifikuje podtip leukemije, lekar može naručiti testove za određivanje zgrušavanja krvi, kao i niz slikovnih testova za procenu stanja unutrašnjih organa. CT, MRI i/ili ultrazvuk abdomena su najprikladniji po ovom pitanju. Istraživanja mogu dijagnosticirati, a ponekad čak i spriječiti po život opasna stanja kao što su duboka venska tromboza, plućna embolija i srčani udar. Kod pacijenata sa znacima i simptomima ozljede mozga treba naručiti slikovne studije kako bi se otkrilo oštećenje meningealnih membrana ili krvarenje u centralnom nervnom sistemu.

Laboratorijsko istraživanje

Ako se sumnja na akutnu promijelocitnu leukemiju, propisuje se niz pretraga:

• opći detaljni test krvi;
• sveobuhvatan biohemijski test krvi, posebno ocjenjivanje rada jetre i bubrega;
• određivanje ravnoteže elektrolita;
• protrombinsko vrijeme;
• aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme;
• analiza fibrinogena.

Dodatna istraživanja

Mnoge medicinske smjernice ukazuju na potrebu za lumbalnom punkcijom u dijagnozi akutne promijelocitne leukemije kod visokorizičnih pacijenata. Također, punkcija se može propisati u medicinske svrhe, na primjer, za uvođenje lijekova za kemoterapiju. Prije manipulacije potrebno je normalizirati parametre koagulograma kako bi se izbjegle komplikacije u obliku krvarenja. Cerebrospinalnu tečnost pregledava patolog koristeći protočnu citometriju i druge metode da bi se utvrdilo prisustvo abnormalnih klonalnih ćelija.

Osim toga, prije primjene kemoterapije potrebno je procijeniti rad srca ehokardiografijom ili scintigrafijom, jer lijekovi iz ove skupine mogu negativno utjecati na miokard i smanjiti izlaz krvi.

Proučavanje biološkog materijala dobijenog punkcijom koštane srži treba odmah obaviti. Uzorak je potrebno poslati na protočnu citometriju i citogenetsko testiranje. Fluorescentna in situ hibridizacija također treba biti izvedena kako bi se utvrdilo prisustvo translokacije.

Akutna promijelocitna leukemija u djece

Kliničke manifestacije kod djece i adolescenata imaju niz karakteristika koje ih donekle razlikuju od onih u odraslih. Istovremeno, pedijatrijski pacijenti imaju veći rizik, uključujući povećan broj leukocita i druge komplikacije.

Liječenje djeteta sa APL u pravilu je isto ili slijedi sličan režim kao kod odraslih. Kliničke studije su također pokazale da postoji povećan rizik od recidiva u djetinjstvu nakon liječenja. Vodeća taktika u liječenju mladih pacijenata je imenovanje ATRA i MTO. Takva terapijska shema smatra se najpovoljnijom za dijete koje boluje od akutne leukemije, jer isključuje upotrebu toksičnih lijekova za kemoterapiju. Djeca su vrlo osjetljiva na nuspojave antraciklina koji uzrokuju oštećenja srca i drugih unutrašnjih organa.

Za djecu koja primaju kemoterapiju visokim dozama antraciklina važno je periodično praćenje srca. Takođe se preporučuju redovni pregledi bubrega i procena sluha. Djeca koja boluju od ALI treba da budu pod stalnim nadzorom hematologa/onkologa i liječena u specijalizovanim medicinskim ustanovama.

Karakteristike kursa kod starijih osoba

Iako ALI dobro reaguje na terapiju kod pacijenata starijih od 60 godina, ovi pacijenti imaju veće stope mortaliteta u remisiji. Prema nekim studijama, do 20% starijih pacijenata umire tokom kemoterapije, uglavnom od sepse u fazi konsolidacije ili održavanja. Takođe, ovi pacijenti pokazuju podložnost tretmanu niskim dozama ATRA, ali je ova grupa lekova ipak najbolje kombinovana sa MTO.

Karakteristike kursa kod trudnica

Liječenje akutne promijelocitne leukemije ne treba odlagati ni pod kojim okolnostima. Brojne studije su pokazale da su ATRA i MTO lijekovi teratogeni u ranoj trudnoći. Iz tog razloga, ako se bolest otkrije u prvom tromjesečju, stručnjaci preporučuju medicinski abortus. Štoviše, ako uzimate ATRA, MTO ili antracikline u II ili III tromjesečju, tada se, u pravilu, trudnoća završava dobro. Veoma je važno pratiti koagulacionu funkciju majčine krvi tokom cijelog perioda rađanja djeteta. Kako bi se izbjegao obilan gubitak krvi, optimalna taktika porođaja je carski rez.

Tretman

Bolesnici s akutnom leukemijom moraju se zbrinjavati u specijaliziranim centrima ili odjelima koji imaju obučeno medicinsko osoblje za takve slučajeve. Neophodan je dobro opremljen laboratorij, kao i terapija održavanja, koja uključuje transfuziju trombocita. Liječenje akutne promijelocitne leukemije podijeljeno je u tri perioda: indukcija, konsolidacija i terapija održavanja.

Karakteristike lijekova

All-trans retinoična kiselina (ATRA). Tretmani za ALI se razlikuju od onih za sve druge oblike AML. Trenutno, većina pacijenata sa akutnom promijelocitnom leukemijom prima potpuno trans retinojsku kiselinu. Lijekovi iz ove grupe su po svojoj prirodi derivat vitamina A. Aktiviraju retinoidne receptore, što uzrokuje sazrijevanje promijelocita u zrele stanice. Ipak, to ne eliminira glavni uzrok bolesti, pa se liječenje mora provoditi u kombinaciji s kemoterapijom, uključujući i antraciklinske lijekove. Statističke studije su pokazale da samo kombinovani tretman može postići potpunu hematološku i molekularnu remisiju i istovremeno povećati stopu preživljavanja. Ako se provodi samo monoterapija lijekovima iz ATRA grupe, takvi rezultati neće biti postignuti.

ATRA često minimizira nuspojave kemoterapije, jer broj krvnih stanica od upotrebe počinje rasti, a broj bijelih krvnih stanica počinje opadati i prije početka primjene lijekova protiv raka. Zauzvrat, to sprječava razvoj anemije, infekcije i trombocitopenije. Sadašnje smjernice navode da liječenje trans-retinojskom kiselinom treba započeti čak i prije genetske potvrde dijagnoze.

ATRA tretman je često praćen nizom nuspojava kao što su groznica, respiratorni distres sindrom i hipotenzija. U ovom slučaju, primjena lijeka je neophodna u sve tri faze, jer lijek može izazvati potpunu remisiju kod većine pacijenata s promijelocitnom leukemijom.

Antraciklini. Kategorija lijekova protiv raka koji direktno stupaju u interakciju s nuklearnom DNK leukemijskih stanica. Postoji nekoliko lijekova iz ove grupe, ali se Daunorubicin i Idarubicin smatraju najefikasnijim u liječenju ALI. U kombinaciji sa ATRA, stopa remisije može doseći i do 80%.

Antimetaboliti. Lijekovi protiv raka u ovoj kategoriji zamjenjuju dijelove DNK i/ili RNK ćelija leukemije, što sprječava njihov daljnji rast. Za pacijente s visokim rizikom od ALI, antimetabolit citarabin može se dodati režimima liječenja tokom faze indukcije ili konsolidacije.

Urea trioksid (MTO). Uključeno u standardni režim liječenja uz primjenu ATRA i antraciklinske kemoterapije u fazama indukcije i konsolidacije. Donedavno je AIDA protokol, koji je uključivao upotrebu ATRA i idarubicina, bio prihvaćen kao standard liječenja promijelocitne leukemije. Međutim, nedavna klinička ispitivanja provedena u Italiji i Velikoj Britaniji pokazala su veću učinkovitost u propisivanju ATRA i MTO. Mogućnost postizanja stabilnog kliničkog efekta bez upotrebe kemoterapeutskih lijekova posebno je relevantna u liječenju ALI u djetinjstvu i starosti, kada je organizam najmanje otporan na toksično djelovanje lijekova.

Upotreba MTO je također važna za pacijente koji nisu postigli molekularnu remisiju nakon faze konsolidacije. Za pacijente s visokim rizikom od ALI najčešće se koristi kombinacija urea trioksida, ATRA i antraciklina.

Indukcija

Američko udruženje za rak preporučuje ATRA 25 mg/m 2 dnevno za niskorizične pacijente sa ALI do remisije. Plus, imenovanje arsenik trioksida (MTO), 0,15 mg / kg. Alternativni režimi za pacijente prve kategorije uključuju:

• ATRA + daunorubicin (50 mg/m 2 x 4 dana ili 60 mg/m 2 x 3 dana) i citarabin (200 mg/m 2 x 7 dana);
• ATRA + idarubicin (12 mg/m 2 2, 4, 6 i 8 dana);
• ATRA + MTO (0,3 mg/kg u danima ciklusa 1-5 ili 0,25 mg/kg dva puta sedmično u sedmicama 2-8 ili do kliničke remisije).

Za visokorizične pacijente, Američko društvo za rak preporučuje sljedeće režime:

• ATRA + daunorubicin i citarabin;
• ATRA + prilagođena doza idarubicina + MTO;
• ATRA + idarubicin.

Kod pacijenata s intolerancijom na antraciklinske lijekove preporučuje se kombinacija ATRA i MTO.

Kod mlađih pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom, idarubicin je bio efikasniji od daunorubicina. Kombinacija ATRA sa kemoterapijom je glavni oslonac antileukemijskog liječenja, pružajući visoku stopu preživljavanja i veću vjerovatnoću razvoja potpune remisije.

Bolesnici s niskim rizikom trebaju nastaviti s indukcijskom terapijom dok se normalna krvna slika ne vrati. Nakon toga morate započeti fazu konsolidacije. Kod pacijenata sa visokim rizikom, indukciju treba nastaviti sve dok se histologija koštane srži ne vrati u normalu.

Konsolidacija

U ovoj fazi preporučuje se nastavak terapijskih taktika koje su bile efikasne u fazi indukcije. Na primjer, pacijenti liječeni ATRA + MTO trebaju nastaviti uzimati ove lijekove. U nekim slučajevima može se dodati mitoksantron. Američko udruženje za rak također preporučuje dvogodišnji kurs 6-merkaptopurina, metotreksata i ATRA kao alternativu.

Potporna njega

Pozitivan utjecaj ovog koraka na poboljšanje prognoze je još uvijek kontroverzan, posebno za pacijente s niskorizičnim ALI koji su uspjeli postići molekularnu remisiju na kraju konsolidacije. Većina studija koje su pokazale dobrobit terapije održavanja provedene su prije nego što su ATRA, MTO i citarabin odobreni kao primarni tretman za akutnu promijelocitnu leukemiju.

Transplantacija koštane srži

Budući da se dobri rezultati mogu postići i terapijom lijekovima, transplantacija koštane srži (BMT) nije opcija liječenja prve linije za takve pacijente, ali bi se trebala ponuditi pacijentima s rekurentnim ALI. Istovremeno, transplantacija je praćena povećanim rizikom od smrti, posebno kod alogene transplantacije.

intratekalna kemoterapija

Pacijentima koji pokazuju znakove zahvaćenosti mozga u patološkom procesu treba ponuditi intratekalnu metodu davanja kemoterapijskih lijekova. U pravilu se u takvim slučajevima pacijentima daju tri lijeka: citarabin (50 mg), metotreksat (15 mg) i hidrokortizon (30 mg). Kurs tretmana traje oko 5 sedmica. Za profilaksu, 1 doza se daje tokom faze indukcije i 4 tokom konsolidacije.

Nove droge

Mnogi napredni hematološki i onkološki centri provode klinička ispitivanja antileukemijskih lijekova. Po želji pacijenti mogu sudjelovati u njima i isprobati djelovanje novih lijekova.

Klinička ispitivanja su pažljivo kontrolisane studije koje se provode pod strogim nadzorom lekara i predstavnika farmaceutskih kompanija. Takvo testiranje vam omogućava da procijenite pozitivan učinak uzimanja lijeka, kao i identificirate njegove moguće nuspojave. Učešće pacijenata u kliničkim ispitivanjima važno je za razvoj novih i efikasnijih tretmana za ALI i može pružiti pacijentima dodatne mogućnosti liječenja.

Gemtuzumab-ozogamicin (GO) je konjugat humaniziranih monoklonskih antitijela na CD33. Povezuje antitumorski antibiotik kaliheamicin sa anti-CD33 antitelom. Lijek je odobren za upotrebu u Americi 2000. godine. Komisija je svoju odluku o plasiranju lijeka na tržište zasnovala na dobrim performansama u liječenju starijih pacijenata sa rekurentnom AML. Lijek je kasnije ukinut kada su druge studije pokazale da GO nije imao dugoročne koristi zbog potencijalnih nuspojava. Sada se ponovo procjenjuje u kombinaciji s ATRA-om jer se smatra da pomaže pacijentima sa složenom kliničkom bolešću.

diferencijalnu terapiju. Ova tehnika uključuje upotrebu sve-trans retinoične kiseline u kombinaciji sa određenim inhibitorima histon deacetilaze, kao što je valproinska kiselina (VPA), za stimulaciju rasta i diferencijacije nezrelih leukemijskih ćelija.

"Tamibaroten". Ovaj lijek je sintetički retinoid nedavno odobren u Japanu za liječenje relapsiranih ili refraktornih oblika ALI. Rane studije pokazuju da ovaj lijek može djelovati kao moćan induktor diferencijacije ALI stanica, čak i snažniji od ATRA-e, a da ipak uzrokuje manje ozbiljne nuspojave. Tamibaroten se trenutno proučava u Sjedinjenim Državama kao monoterapija i u kombinaciji s drugim lijekovima za pacijente s relapsom ili refraktornom bolešću.

Pacijenti zainteresovani za učešće u kliničkim ispitivanjima treba da razgovaraju o tome sa svojim zdravstvenim radnicima.

Alternativno liječenje

Trenutno, promijelocitna leukemija prilično dobro reagira na terapiju lijekovima. Ranije se smatralo da je APL najnepovoljniji ishod leukemije, ali je zahvaljujući novim farmakološkim razvojima ova faza prošla. Istovremeno, upotreba metoda alternativne medicine je vrlo obeshrabrena zbog vjerovatne negativne prognoze. Ni u kom slučaju ne biste se trebali samoliječiti s tako opasnom dijagnozom kao što je leukemija, bez obzira na njenu vrstu ili prirodu. Povoljan ishod za pacijenta može se jamčiti samo korištenjem tradicionalnih metoda medicine, uključujući korištenje lijekova, ili kao alternativa transplantaciji matičnih stanica i/ili gama zračenju.

Rehabilitacija

Proces oporavka nakon tretmana može potrajati dugo, posebno ako je izvršena transplantacija matičnih stanica. Normalizacija krvne slike ne dolazi odmah, pa je organizam u tom periodu posebno podložan infekcijama. Također, pacijenti su često zabrinuti zbog opće slabosti i blagog malaksalosti, koji su praćeni povećanom pospanošću.

Vremenom ovi simptomi nestaju. Proces oporavka se može ubrzati vježbanjem. Izvodljiva opterećenja omogućuju vam da se vratite na bivšu težinu, snagu i izdržljivost koji su bili prije bolesti.

recidiv

Ako pacijent ne postigne molekularnu remisiju na kraju konsolidacije, tada se ovaj oblik ALI naziva rezistentnim. U takvim slučajevima, MTO pokazuje visoku antileukemijsku aktivnost, posebno kod pacijenata koji su prethodno liječeni ATRA. Nakon 2 ciklusa upotrebe arsenik trioksida, 78% pacijenata doživljava remisiju i potpuno uništenje leukemijskog klona.

Analiza 72 slučaja pacijenata sa ALI liječenih samo MTO pokazala je dobro ukupno preživljavanje u grupama niskog rizika. Monoterapija urea trioksidom u liječenju relapsirajuće leukemije pokazala se pozitivnijom od standardne terapije visokorizičnim antraciklinima. MTO dobro podnose stariji pacijenti i ima antileukemijski učinak u malim dozama. Nuspojave od upotrebe lijeka uključuju:

• povećanje QT intervala na kardiogramu;
• hepatotoksičnost;
• mučnina i povraćanje;
• zadržavanje tečnosti;
• svrab i osip;
• ALP sindrom diferencijacije.

Komplikacije

Najvažnije komplikacije koje se javljaju kod akutne promijelocitne leukemije su:

• hemoragijska dijateza - 5%;
• infekcije - 2,3%;
• sindrom diferencijacije - 1,4%.

Funkcija zgrušavanja krvi mora se pažljivo pratiti tokom cijelog perioda liječenja, jer su prijevremene smrti najčešće povezane s ovim problemom. Također, APL je često praćen bakterijskim infekcijama, pa je kod prvih znakova oštećenja organizma potrebno propisati antibakterijske lijekove. Bolesnike sa znacima sindroma diferencijacije treba liječiti steroidnim lijekovima.

Lijekovi iz ATRA grupe omogućavaju vam kontrolu diseminirane intravaskularne koagulacije povezane s ALI. Važno je pojasniti da liječenje ove komplikacije može uključivati ​​transfuziju trombocita ili krioprecipitata kako bi se nivo fibrinogena povećao na najmanje 100-150 mg/dL.

Otprilike 25-50% pacijenata koji primaju ATRA u pravilu razvije sindrom diferencijacije u prvih 20 dana od početka terapije. Ovaj poremećaj je prvobitno nazvan sindrom retinoične kiseline, ali je kasnije otkriveno da se može primijetiti i kod pacijenata koji su primali samo MTO ili druge citotoksične lijekove. Sindrom diferencijacije karakterizira sljedeće:

• porast temperature;
• nizak krvni pritisak;
• debljanje;
• respiratorni distres;
• serozitis (pleuritis, perikarditis, peritonitis);
• hipoksemija;
• akutna povreda bubrega;
• poremećaj rada jetre.

Za pacijente s visokim rizikom, profilaksu sindroma diferencijacije treba dati visokim dozama kortikosteroida tijekom nekoliko dana. Kod prvih znakova poremećene respiratorne funkcije, odmah treba propisati kortikosteroide. U tom slučaju, liječenje ATRA-om treba privremeno prekinuti dok se stanje pacijenta ne stabilizira. U teškim slučajevima preporučuje se prelazak na režim liječenja koji uključuje upotrebu hidroksiureje, citradukcije i antraciklina.

Povišen broj bijelih krvnih zrnaca izuzetno je čest kod sindroma diferencijacije, ali njihov broj može biti normalan. Gemtuzumab ili antraciklini mogu se koristiti za kontrolu nivoa bijelih krvnih zrnaca ako je potrebno.

Osim toga, dugotrajna upotreba urea trioksida može izazvati neravnotežu elektrolita uzrokovanu nedostatkom jona natrijuma, magnezija i kalcija. To zatim dovodi do razvoja srčanog poremećaja poznatog kao produženje QT intervala. Ovo stanje uzrokuje ubrzan rad srca, što može dovesti do iznenadne nesvjestice ili napadaja. Nivo elektrolita treba procijeniti prije i tokom procesa liječenja. Praćenje vam omogućava da osigurate da srce radi u normalnim granicama. Tokom liječenja MTO-om, elektrokardiografiju treba raditi redovno kako bi se isključile moguće komplikacije u budućnosti.

Prognoza (očekivano trajanje života)

Ishod bolesti zavisi od brojnih faktora, uključujući ukupan broj belih krvnih zrnaca izbrojanih tokom laboratorijske analize. Zahvaljujući razvoju medicinskih tehnologija i savremenim metodama liječenja, prognoza za promijelocitnu leukemiju smatra se boljom nego prije 50 godina. Oko 90% pacijenata sa novodijagnostikovanim ALI može očekivati ​​remisiju, a oko 75% pacijenata može očekivati ​​potpuno izlječenje bolesti. Ovako visoki rezultati postignuti su zahvaljujući kombinaciji ATRA i kemoterapije. Kako god bilo, studije pokazuju da ove stope mogu biti znatno niže ako se liječenje ne provodi u specijaliziranim hematološkim i onkološkim centrima.

Pored toga, uprkos visokom stepenu postizanja remisije, tok ALI i dalje karakteriše visok rizik od rane smrti (posebno u početnim fazama lečenja), uglavnom zbog komplikacija izazvanih koagulopatijom.

Faktori rizika za ranu smrt uzrokovanu krvarenjem uključuju odgođenu dijagnozu, kasno započinjanje liječenja i visok broj bijelih krvnih stanica.

Većina smrti nakon remisije uzrokovana je drugim uzrocima, poput sekundarnih maligniteta, koji su u jednoj studiji uočeni kod 8% pacijenata. U ovoj studiji, drugi maligni tumori su činili 41% smrtnih slučajeva, a srčana oboljenja 29%.

Vjerovatnoća očekivanog životnog vijeka više od 8 godina od trenutka dijagnoze akutne promijelocitne leukemije je oko 88%.

Dijeta

Prehranu treba odabrati u skladu s karakteristikama metaboličkih procesa pacijenata s leukopenijom. Dijeta se propisuje kako bi se tijelo održalo i osiguralo svim elementima potrebnim za adekvatnu izgradnju krvnih stanica.

Specifična ishrana u APL-u omogućava smanjenje sadržaja životinjskih masti (maslac, mast) iz ishrane. U ovom slučaju, potrebni lipidi se mogu dobiti iz biljnih ulja (suncokretovo, maslinovo). Također je potrebno isključiti iz upotrebe hranu koja sadrži teške metale koji inhibiraju diferencijaciju stanica mijeloične krvne klice (aluminij, olovo, kobalt).

Značajan dio jela treba da predstavlja povrće, voće, začinsko bilje, bobičasto voće i mahunarke. Osim toga, dobrodošla je i riba, posebno riječna. Omjer nutrijenata pri propisivanju antileukemijske dijete treba da bude sljedeći:

• ugljeni hidrati - 55%;
• proteini - 28%;
• masti - 17%.

Za borbu protiv ovako ozbiljne bolesti neophodan je dovoljan dnevni unos kalorija. Bolesnici sa ALI treba da primaju najmanje 3000 kcal dnevno, a obrok je podijeljen na 5-6 obroka. Treba shvatiti da dijeta za leukemiju ne može izliječiti bolest, ali može poboljšati blagotvorno djelovanje kemoterapije, kao i smanjiti težinu neželjenih reakcija.

Motoričku aktivnost treba smanjiti, posebno kod pacijenata sa teškom trombocitopenijom. Kod ovakvih pacijenata rizik od spontanog krvarenja je značajno povećan, tako da mogućnost ozljede treba svesti na minimum.

Prevencija

Do sada nisu pronađeni glavni faktori rizika koji mogu izazvati razvoj primarne promijelocitne leukemije. Također je nejasno da li određeni oblici izloženosti okolišu ili profesionalni faktori predisponiraju povećanu osjetljivost na ALI.

Sekundarna leukemija može biti povezana s upotrebom određenih citotoksičnih lijekova (posebno mitoksantrona) ili s upotrebom terapije zračenjem. Sekundarni ALI čini otprilike 10-20% svih slučajeva, sa karakteristikama toka bolesti i taktikama liječenja sličnim onima koje se koriste za eliminaciju primarne leukemije.

Liječenje akutne promijelocitne leukemije u Izraelu

Izraelske klinike su poznate po kvalitetu medicinske njege, niskoj smrtnosti i visokom životnom standardu. Većina bolnica je uključena u poboljšanje postojećih terapijskih režima, a također učestvuje u kliničkim ispitivanjima modernih farmakoloških lijekova. Izraelski medicinski centri su na čelu naučnog razvoja.

Prema službenim statistikama o liječenju akutne leukemije, u izraelskim klinikama vjerovatnoća postizanja potpune kliničke remisije može doseći 91%. Više od polovine njih je potpuno izliječeno od bolesti do kraja kursa. Izrael je poznat po svojim naprednim hematološkim centrima koji su specijalizovani za lečenje i dijagnostiku raznih bolesti krvi.

Prije početka liječenja u izraelskim klinikama vrši se sveobuhvatna analiza kako bi se odredio podtip leukemije, procijeni opće stanje pacijenta i na osnovu dobijenih podataka odabere odgovarajuća antileukemijska terapija. Lista standardnih dijagnostičkih procedura uključuje:

• opća analiza krvi;
• biopsija koštane srži;
• cerebrospinalna punkcija;
• CT skener.

U Izraelu, na izbor taktike liječenja utječu mnogi faktori, kao što su podtip leukemije, starost pacijenta, prisustvo komorbiditeta i individualne preferencije za liječenje. U fazi indukcije pacijent prima visoke doze antileukemijskih lijekova, koji u većini slučajeva mogu uspješno postići remisiju. U fazi konsolidacije propisuju se doze održavanja lijekova koje su neophodne za popravljanje rezultata.

U fazi kemoterapije, pacijentima sa ALI se preporučuje hospitalizacija u specijaliziranom odjelu, jer ovaj period zahtijeva pažljivo praćenje cjelokupnog rada organizma. Ako liječenje farmakološkim lijekovima ne daje rezultate, potrebno ih je ponovno primijeniti u velikim dozama ili prema drugom terapijskom režimu.

Transplantacija koštane srži koristi se kada liječenje lijekovima ne uspije. Izvodi se tokom faze konsolidacije. Izraelske klinike koriste moderne protokole liječenja kako bi eliminirali većinu slučajeva akutne leukemije.

Najbolje bolnice u Izraelu

Medicinski centar Asaf-ha-Rofe. To je jedna od najvećih klinika u Izraelu. Onkologija i hematologija su vodeća područja bolnice, što pacijentima garantuje visokokvalifikovanu negu iskusnih lekara. Klinika se pridržava visokih standarda medicinskih usluga u skladu sa međunarodnim preporukama za liječenje akutne leukemije. Osnova liječenja je primjena niza farmakoloških preparata koji omogućavaju postizanje remisije u najkraćem mogućem roku i bez izraženih komplikacija. Ako takve taktike ne daju pozitivan učinak, tada liječnici imaju niz drugih načina za uklanjanje bolesti, koji uključuju korištenje matičnih stanica i radioterapiju. Po potrebi se na bazi ambulante radi zahvat transfuzije eritrocita, trombocitne mase, kao i krioprecipitata.

Ovo je najpopularnija privatna bolnica u Izraelu. Po svojoj strukturi, to je veliki bolnički kompleks koji liječi većinu patologija poznatih nauci. Klinika smatra da se leukemija mora liječiti što je prije moguće. Glavni terapijski modaliteti koji se koriste u Herzliyi uključuju kemoterapiju, transfuziju krvi, transfuziju trombocita i selektivnu antibiotsku terapiju. Program lečenja se zasniva na opštem zdravstvenom stanju pacijenta, prisustvu genetskih mutacija i karakteristikama vrste leukemije. Na bazi bolnice sprovodi se postupak za infuziju faktora rasta - lekova koji stimulišu koštanu srž na proizvodnju crvenih krvnih zrnaca, sazrevanje belih krvnih zrnaca i sintezu matičnih ćelija.

Cijene

Recenzije o liječenju u Izraelu

Stanislav, 40 godina, Kijev.“Okrenuo sam se u izraelsku kliniku jer sam očekivao dobru medicinsku negu, što se ne očekuje u našem gradu. Sama bolest je počela iznenada, sa vrtoglavicom, kratkim dahom i povraćanjem. Prošao sam analizu krvi u lokalnoj bolnici, i tamo su leukociti kroz krov. Zamolio sam prijatelja iz Tel Aviva da mi pronađe bolnicu specijalizovanu za bolesti krvi. Rečeno mi je da se Asaf HaRofe smatra jednim od najboljih u ovom poslu. Bio je na hemoterapiji 3 mjeseca, nakon čega se ispostavilo da je uspio potpuno uništiti izvor bolesti. Veoma sam zahvalan doktorima na profesionalnosti i ljudskom odnosu prema mom problemu.”

Elena, 55 godina , Astana.“Svi tretmani su se odvijali na hematološkom odjelu Herzlije. Ukupno je cijeli period kemoterapije bio oko 5 mjeseci. Sve to vrijeme živjela je u sestrinom stanu. Doktori su rekli da sam imao sreće, bolest je dobro reagovala na lekove i skoro da nije bilo nuspojava. Par puta je bilo krvarenja, ali su brzo otklonjena, na čemu veliko hvala ljekarima. Sada sam se već vratio kući, povremeno idem na preglede, radim krvne pretrage. Doktor kaže da sam ušao u stabilnu remisiju i za sada je sve u redu sa mnom.

Liječenje akutne promijelocitne leukemije u Njemačkoj

Univerzitetska bolnica Heidelberg. Ovo je visokospecijalizovana medicinska ustanova, čije su jedno od oblasti onkohematološke bolesti. Svake godine se ovdje liječe stotine hiljada pacijenata, od čega je oko 5% stranaca koji ovdje dolaze radi prvoklasne medicinske pomoći. Bolnica djeluje pri najstarijem univerzitetu u Njemačkoj, otvorenom u XIV vijeku. Medicinsko iskustvo, akumulirano stoljećima, prenosilo se od doktora do doktora, zahvaljujući čemu je bilo moguće očuvati univerzitetske tradicije i spojiti ih sa modernim naučnim otkrićima. Klinika je dobro opremljena za manipulacije različite složenosti. Sa razvojem teških komplikacija, medicinska ustanova ima jedinicu intenzivne njege opremljenu najnovijom tehnologijom.

Luizenhospital. Smatra se jednom od najnaprednijih medicinskih ustanova u Evropi. Ljekari koji rade u njegovoj bazi pružaju različite medicinske usluge, kako u smislu konzervativne tako i radikalne medicinske skrbi. Godišnje se izvrši oko hiljadu operacija, uključujući i one koje koriste tehnologije zaštićene autorskim pravima koje nemaju analoga u svijetu. Odeljenje radiologije je opremljeno savremenom opremom uz pomoć koje je moguće izvesti najefikasniji tretman onkopatologije uz minimalno oštećenje zdravih tkiva. Glavni tretman leukemije uključuje upotrebu lijekova ATRA, ILO, antraciklina i njihovih različitih kombinacija. Ako su nedjelotvorni, koriste se transplantacija koštane srži, transfuzija krvnih stanica i gama zračenje. U pravilu, remisija se može postići u najmanje 85% slučajeva akutne promijelocitne leukemije.

Akutna promijelocitna leukemija je prilično rijetka, češće kod djece mlađe od 1 godine ili odraslih u dobi od 40-45 godina na pozadini hemoragičnog DIC-a, kada dolazi do nakupljanja zrnastog supstrata leukocita u krvi u obliku velikih zrnastih stanica raspoređeni u snopove.

Ako se ne preduzmu hitne mjere, pacijent je u životnoj opasnosti. Incidencija nam je došla iz Latinske Amerike, a čak ni kemoterapija ne može spriječiti rizik od recidiva. Dolazi do određene transformacije bijelih matičnih stanica u promijelocite, dok je broj krvnih stanica - trombocita naglo smanjen.

Akutna promijelocitna leukemija - pacijent ima trombocitopeniju, anemiju, smanjena je proizvodnja trombocita u koštanoj srži, te više nisu u stanju proizvoditi zdrava crvena krvna zrnca u potrebnoj količini. Tokom dijagnoze, nivo leukocita je povećan, a nivo belih krvnih zrnaca potcenjen. razvija se leukopenija.

Kako bolest napreduje

Tok bolesti kod promijelocitne leukemije je brz. Pacijent ima:

• slabost;
• anemija;
• umor;
• otežano disanje;
• vrućica;
• krvarenje iz desni, nosa;
• pojačano menstrualno krvarenje kod žena
• smanjeno zgrušavanje krvi;
• porast temperature;
• grozničavo stanje;
• prestanak proizvodnje normalnih i bijelih krvnih zrnaca;
• povećanje slezene u veličini;
• hemoragija;
• toksikoza u prisustvu citoplazmatskih granula u stanicama;
• višak tromboplastina u krvi;
• diseminirano zgrušavanje krvi;
• bol u abdomenu, iako limfni čvorovi i jetra ostaju normalni.

Nizak nivo trombocita može dovesti do krvarenja i jakog krvarenja, čak i uz manja oštećenja kože. U pozadini oslabljenog imuniteta, pacijenti nisu otporni na navalu infekcije.

Kako se postavlja dijagnoza

Test krvi je predmet proučavanja. Kod promijelocitne leukemije otkriva se izražena anemija, trombocitopenija, atipične blastne stanice u koštanoj srži ili iz krvi na periferiji. Glikemijski promijelociti i blastomi počinju se brzo akumulirati u krvi.

Za postavljanje tačne dijagnoze provodi se:

• mijelogram za procjenu sadržaja trombocita u%;
• hemijska studija za otkrivanje mijeloperoksidaze /
• opći test krvi za izračunavanje formule za sadržaj blast ćelija u postocima;
• koagulogram;
• biohemijski test krvi kao glavni pokazatelj za procjenu stanja jetre, bubrega, elektrolita;
• test krvi na cerebrospinalnu tekućinu kako bi se spriječio razvoj hemoragičnog sindroma u budućnosti i imenovanje učinkovitog liječenja kako bi se kontrolirala toksičnost primijenjenih lijekova;
• radiografija grudnog koša i abdomena
• MRI mozga.

Osim toga, pacijenti podliježu pregledu neuropatologa, otorinolaringologa, oftalmologa kako bi potvrdili (pobili) dijagnozu i propisali naknadno složeno liječenje.

Kako se bolest liječi

Kada se otkrije dijagnoza APL, mjere treba poduzeti u kombinaciji. Koagulopatija se hitno radi kako bi se nivo fibrinogena i trombocita održao u normalnom rasponu.

Terapija je usmjerena na zaustavljanje krvarenja, eliminiranje razvoja hemoragijskih komplikacija, posebno trombocitopenije. Odmah se propisuju učinkoviti antifibrinolitici, posebno deksametazon (20 mg dnevno), čak i bez potvrde tačne dijagnoze. Pacijenti se stalno prate radi otkrivanja citogenetskih molekularno genetskih karakteristika. Stanje se prati na monitoru kako bi se izbjegla pojava teškog febrilnog stanja.

Preporučuje se hitna citostatička terapija zajedno s naglim pogoršanjem stanja pacijenta, kada postoji opasnost po život s razvojem rigidnog sindroma, što neminovno dovodi do smrti citostatika.

U ovom slučaju, za povećanje zgrušavanja krvi propisuju se heparin, krioprecipitat, smrznuta plazma. Moguće je postići remisiju, ali uz dodatak po život opasnih retinoida i DIC sindroma, dolazi do masovnog oslobađanja prokragulansa i leukemijskih blastnih stanica u krv. Stanje bolesnika postaje kritično, krvna slika nije tako strašna - javlja se nedostatak daha, znaci perikarditisa, arterijska hipotenzija, povišena temperatura. Hitno:

• citostatici za izbjegavanje razvoja leukocitoze i njenih posljedica;
• tretinoin za smanjenje mortaliteta i razvoja retinoidnog sindroma.

Kakva je prognoza

Ostalo je još nekoliko sedmica života pacijentu s promijelocitnom leukemijom, ako se ne preduzmu hitne mjere liječenja. Prognoza je loša. Samo korišćenjem savremenih protokola u terapiji lekari uspevaju da postignu određena poboljšanja i održivu remisiju u 90% slučajeva.

Danas su dostupni efikasni lijekovi za liječenje, ali ovaj oblik leukemije je najteži. Ako se ne preduzmu mjere za provođenje ukorijenjene terapije, smrt može nastupiti u roku od jednog dana, a ishod je očigledan.

Glavna stvar je imati retinoičnu kiselinu ili retinoid na raspolaganju u pravo vrijeme, efikasan lijek koji može smanjiti rizik od iznenadne smrti. Ovo je jedan od teških oblika leukemije, a prognoza je loša.

Informativan video

Postoji 10% slučajeva hiperleukocita. Uz klasičnu APL, granularnu promijelocitnu leukemiju (M3V FAB) odlikuje se leukemijskim ćelijama monocitnog izgleda, prisustvom jezgra u obliku graha i oskudnom azurofilnom, poput prašine, granularnošću. Ćelije imaju oštro pozitivnu reakciju i često vizualizirati Auer štapiće kada su obojeni na mijeloproksidazu. Mijeloidne ćelije - promijelociti - akumuliraju se abnormalno. Oni prethode granulocitima i nastaju tokom njihovog sazrevanja u jednoj od faza: mijeloblast-promijelocit-mijelocit-granulocit.

Bitan! Bolest se brzo razvija i manifestuje se izraženim mukokutanim hemoragičnim sindromom. To dovodi do opasnih komplikacija: krvarenja u mozgu, bubrežnog i materničnog neuhvatljivog krvarenja. S brzim porastom leukocitoze u perifernoj krvi pojavljuju se trombotske komplikacije i razvijaju se simptomi.

Znakovi i simptomi

Akutna promijelocitna leukemija nastaje zbog maligne transformacije i poremećene diferencijacije mijeloidnih ćelija, koje su prekursori hematopoetskih ćelija.

Tipični simptomi leukemije:

• toplota;
• trombocitopenija (nedostatak trombocita) sa krvarenjem, modricama i modricama;
• opasno krvarenje kod DIC sindroma (diseminirana intravaskularna koagulacija);
• infekcije zbog nedostatka netaknutih bijelih krvnih stanica;
• anemija sa umorom, slabošću i kratkim dahom;
• povećana jetra i slezena;
• u posljednjim fazama - napadi zglobne boli, poremećaj centralnog nervnog sistema, manifestacija limfadenopatije.

Dijagnostika

Dijagnoza se potvrđuje citološkim i citokemijskim pregledom punkcije koštane srži.

Bitan. Citogenetska ili molekularna genetička analiza treba da pokaže karakterističnu hromozomsku translokaciju.

• pregled;
• primarni i opšti test krvi za otkrivanje hemoglobina i nivoa eritrocita, leukocita i blast ćelija (leukemijskih promijelocita);
• prema biohemijskom testu krvi - procijeniti pokazatelje funkcija bubrega, jetre, elektrolita;
• odrediti krvnu grupu i Rh faktor, tumorske markere i prisustvo virusnog hepatitisa;
• provesti studiju koagulograma;
• odrediti koliko je fibrinogena smanjeno;
• koagulogram za otkrivanje fibrinogena, APTT, protrombina;
• EKG i ECHO-KG, radiografija grudne kosti, ultrazvuk peritonealnih organa.

Ranije smo pisali o akutnoj mijeloidnoj leukemiji i preporučili da se ovaj članak označi.

Rizične grupe

Grupe se određuju prema broju leukocita:

Tretman

Pridržavajte se općih uvjeta liječenja:

1. Ugrađen je visokokvalitetan centralni kateter.
2. Transfuzijska terapija se provodi dovoljnom količinom i kvalitetom trombokoncentrata.
3. Pridržavaju se organizacionih i medicinskih mjera za prevenciju zaraznih bolesti.

Primarne mjere nakon potvrde dijagnoze ALI:

• Svježe smrznuta plazma, krioprecipitat i koncentrat trombocita se uvode radi sprječavanja koagulopatije i održavanja količine fibrinogena >150 mg/ml i trombocita >50×10 9 /l. Ovo je posebno važno za pacijente s aktivnim krvarenjem, visokom leukocitozom krvi (više od / μl) i trombocitopenijom.<30×10 9 /л.
• ATRA terapija počinje odmah nakon kliničkog praćenja. Sindrom retinoične kiseline (IBS) otkriva se znakovima razvoja: groznica, dispneja, povećanje tjelesne težine, periferni edem, infiltrati u plućima, izljev u pleuru i/ili perikard. Kada se sindrom potvrdi, liječenje se provodi intravenskim davanjem deksametazona u dozi od 20 mg/m 2 /dan - 2-3 puta.
• Pacijentima se propisuju Vesanoid kapsule iz Hoffmann-La Roche - 25 mg / m 2 / dan uz hranu (10 mg x 2-3 doze). Kurs - 1,5 mjeseca (ne više).
• Hemoterapija se sprovodi nakon 4 dana uzimanja ATRA: Cytosar i Daunorubicin.

Bitan. Hemija se započinje odmah ako je leukocitoza veća od 5000/µl. Svakodnevno se radi hemogram za praćenje leukocita, trombocita i hemoglobina. Krvni test određuje nivo albumina, ukupnog bilirubina i frakcije, uree, kreatinina, K, Na, Mg.

Nakon obnove parametara hemograma, provodi se 2. kurs kemoterapije (šema 7 + 3) i 3. kurs - nakon potpune obnove hematopoeze.

Bitan. Ako dođe do recidiva zbog neefikasne terapije i netolerancije na ATRA, tada se liječenje provodi arsenik trioksidom (Trisenoxide, Asadin). Nuspojave se mogu manifestirati kao sindrom diferencijacije, poremećaj srčanog ritma.

U teškim slučajevima koristi se autologna ili alogena transplantacija koštane srži.

Prognoza

Očekivano trajanje života se produžava uz trajnu remisiju. Prognoza za 5 godina kod mladih pacijenata je 90%, kod starije generacije - 70%. Bez adekvatnog lečenja, pacijenti sa ALI žive samo nekoliko nedelja.

Akutna promijelocitna leukemija (APL) je relativno rijedak tip akutne mijeloične leukemije (AML) koju karakterizira abnormalna akumulacija promijelocita. U odnosu na AML, ovo je prilično „mlada“ patologija (prosječna starost pacijenata je otprilike 30-40 godina), kao i jedan od najpovoljnijih i dobro izlječivih oblika.

Razvojni mehanizam

Krvarenje je prvi znak akutne promijelocitne leukemije. Najčešće su to krvarenja koja nastaju na mjestima ozljeda, a mogu biti i krvarenje iz materice, nosa ili modrice. Proces je praćen umjerenom trombocitopenijom.

Znakovi krvarenja se postepeno povećavaju. Kasnije im se pridružuju simptomi tumorske intoksikacije. Slezena i jetra se rijetko povećavaju, a limfni čvorovi praktički ne sudjeluju u patološkom procesu. Zbog ovih karakteristika, akutna promijelocitna leukemija se smatra "sporom" leukemijom.

Na početku akutne promijelocitne leukemije, crvena krvna slika je normalna ili blago smanjena, u polovini slučajeva nivo hemoglobina je iznad 100 g/l. Smanjen je broj trombocita i leukocita.

Za laboratorijske parametre krvi karakteristične su različite blastne stanice, pri čemu većina ima citoplazmatske procese slične pseudopodima. U 80% slučajeva ćelije leukemije imaju veliku granularnost i tada se bolest klasifikuje kao makrogranularna. U 20% slučajeva dominiraju sitnozrnate ćelije, a ovaj oblik se naziva mikrogranularnim. Uz to, češće se opaža leukocitoza u krvi i oslobađanje leukemijskih stanica u nju.

Simptomi

Akutna promileocitna leukemija brzo napreduje. Glavni simptom je krvarenje uz minimalno oštećenje kože, nakon čega se stvaraju modrice i krvarenja, a kod oslabljenog imunološkog sistema pridružuje se infekcija. Pacijentice često krvare desni, krvarenje iz nosa, žene imaju obilne menstruacije.

S tim u vezi razvijaju se anemija, umor, slabost, otežano plućno disanje i groznica. Leukopenija dovodi do smanjenja imuniteta. U analizama se uočava smanjen sadržaj leukocita, trombocita, eritrocita, pojavljuju se abnormalne blastne ćelije (u 10-30% slučajeva). Razvijaju se poremećaji zgrušavanja krvi, uključujući DIC (diseminirana intravaskularna koagulacija).

S početkom citostatičke terapije simptomi APL se povlače, temperatura se može smanjiti već sljedeći dan, a smanjuje se i krvarenje. Ali to još neće biti znak obnove hematopoeze - samo citostatski učinak.

Dijagnostika

Da bi se utvrdila bolest i isključili drugi oblici akutne mijeloične leukemije, provodi se studija koštane srži i krvnih tkiva. Istovremeno, značajan procenat atipičnih blasta u uzorcima je pouzdan znak akutne promijelocitne leukemije.

Kompletna krvna slika će pokazati anemiju i tešku trombocitopeniju. Citogenetska studija će otkriti translokaciju dugih krakova hromozoma 17 i 15 ili 17 i 11. Takođe, PML / RARA ili PLZF / RARA geni se testiraju lančanom reakcijom polimeraze. Osim toga, bolest je indicirana prekomjernim prisustvom Auerovih tijela u blastnim stanicama periferne krvi.

Tretman

Zahtijeva učešće specijalista različitih profila, kao i kvalitetne laboratorijske i transfuziološke usluge. Ako se sumnja na ALI, u početku se radi profilaksa koagulopatije (svježe smrznuti krioprecipitat plazme i koncentrat trombocita), što je posebno važno kod aktivnog krvarenja ili laboratorijskih znakova koagulopatije. Kod prvih simptoma ovog oblika leukemije sprovodi se ATRA terapija, čak i pre nego što se dijagnoza potvrdi na citogenetskom nivou. Osim toga, četvrtog dana uzimanja ATRA ili odmah (u zavisnosti od indikacija) daje se kemoterapija.

Nakon intenzivne faze propisuje se terapija održavanja koja uključuje kombinaciju kemoterapije i ATRA. Kurs traje 24 mjeseca. Ako je terapija ATRA neefikasna, pacijent je loše podnosi ili dođe do recidiva, preporučuje se arsenov trioksid.

Prognoza

Trenutno je prognoza životnog vijeka kod ovog oblika leukemije u 70% slučajeva 12 godina bez egzacerbacija. Ranije se ovaj oblik leukemije smatrao jednim od najtežih i doveo je do smrti pacijenta u roku od jednog dana. Ali nakon pronalaska lijekova djelotvornih za ovu bolest, ona je postala jedna od malignih patologija koje se najviše mogu liječiti.

U 80% slučajeva liječenje uzrokuje poboljšanje, češće - uporno. Bez liječenja, očekivani životni vijek bolesnika s akutnom promijelocitnom leukemijom je nekoliko sedmica ili dana.

Ovaj članak je objavljen samo u obrazovne svrhe i ne predstavlja naučni materijal ili stručni medicinski savjet.

Prijavite se za termin kod doktora

Prilikom korištenja materijala sa stranice, aktivna referenca je obavezna.

Informacije koje se nalaze na našoj web stranici ne smiju se koristiti za samodijagnozu i liječenje i ne mogu biti zamjena za savjetovanje s liječnikom. Upozoravamo na prisustvo kontraindikacija. Potrebna je konsultacija specijaliste.

Akutna promijelocitna leukemija

• Liječenje akutne promijelocitne leukemije

Šta je akutna promijelocitna leukemija?

Akutna promijelocitna leukemija - APL (MOH prema FAB klasifikaciji) je prilično rijetka varijanta akutne leukemije, ne čini više od 10% svih akutnih nelimfoblastnih leukemija. Živopisna klinička slika i morfološke karakteristike bolesti omogućile su Hillestadu davne 1957. godine, mnogo prije stvaranja FAB klasifikacije, da je izdvoji kao poseban oblik akutne leukemije.

Šta uzrokuje akutnu promijelocitnu leukemiju

Uzrok akutne promijelocitne leukemije je kromosomska translokacija t (15;17) koja dovodi do povezivanja gena receptora retinoične kiseline (RAR-alfa) sa tumorskim supresorskim PML genom, čiji produkt formira specifična matriks povezana PML nuklearna tijela. u jezgru. Citogenetska analiza otkriva u ćelijama pacijenata sa APL translokacije koje hvataju hromozome 15 i 17. Ove specifične q(15;17) (q22;q11.2) translokacije nisu otkrivene ni u jednoj drugoj vrsti mijelocitne leukemije ili druge maligne bolesti. (15;17) translokacija prekida RARalpha gen i dio se spaja sa PML lokusom hromozoma 15, formirajući himerni PML-RARa fuzioni protein. PML gen kodira protein cinkovog prsta i može biti važan trans-djelujući transkripcijski faktor u procesu diferencijacije granulocita.

Pretpostavlja se da himerni PML/RAR-a protein inaktivira apoptogenu funkciju normalnog PML proteina dominantno negativnim mehanizmom, formirajući s njim heterodimere. Mehanizmi indukcije apoptoze nakon prekomjerne ekspresije PML-a još uvijek nisu sasvim jasni. Ekspresija himernog PML/RAR-a proteina, koji uzrokuje inaktivaciju normalne funkcije PML proteina, kao i BCR/ABL preuređenje, dovodi istovremeno do promjena u regulaciji ćelijskog ciklusa i djelomičnog blokiranja indukcije apoptoze (treba napomenuti da, za razliku od BCR/ABL preraspodjele, PML/RAR-a također uzrokuje blok diferencijacije). Kao rezultat višesmjerne prirode djelovanja hibridnih molekula, pojavljuju se ćelije sa povećanim proliferativnim potencijalom i, istovremeno, otpornošću na negativne regulatorne signale i/ili nepovoljne uslove okoline. Pretpostavlja se da takve promjene već mogu biti dovoljne za razvoj barem nekih oblika hemoblastoza. Zaista, BCR/ABL ili PML/RAR-a prestrojavanja su često jedine genetske promjene pronađene kod kronične mijeloične i akutne promijelocitne leukemije.

Identificirani su mnogi geni specifični za leukemiju, ali fuzija gena receptora retinoične kiseline (RAR alfa) i promijelocitne leukemije (PML) proizvela je zanimljiv novi primjer takvih gena koji dovode do akutne mijelocitne leukemije (APL).

Tri različita himerna PML-RARa gena, dugi (L), srednji (M) i kratki (S), rezultat su različitih tipova spajanja egzona PML gena kada se translocirani gen RARa spoji. Trans-retinoična kiselina (ATRA) dovodi do oporavka pacijenata sa APL, što sugeriše da se protein koji vezuje za hormon nastaje tokom procesa translokacije. Čini se da himerni protein PML-RARa blokira diferencijaciju mijeloidnih ćelija, a tretman ATRA poništava ovaj efekat.

Čini se da geni uključeni u patološki proces u APM-u dovode do strukturnih promjena u normalnom genu (protoonkogenu), a njegov proteinski proizvod, djelujući na ćeliju domaćina, uzrokuje malignu transformaciju. Ovaj protein je normalno uključen u procese proliferacije i diferencijacije.

Molekularne i kliničke studije pacijenata sa APL otkrivaju da ćelije pacijenata mogu početi da se diferenciraju pod uticajem ATRA. Detekcija translokacije 15;17 daje dobru prognozu. Sa ATRA terapijom, preuređenje gena RARa postoji 2-3 sedmice, a zatim nestaje; nakon oporavka, normalna struktura gena RAR se obnavlja. Upotreba ATRA za obnavljanje sazrevanja ćelija i diferencijacije u granulocite dovodi do oporavka kod 85-90% pacijenata. Ovo je prvi primjer liječenja raka kod ljudi.

U nekim slučajevima pacijenata sa APL, gen RARa može biti uključen u druge translokacije i preraspodjele. Identificirana su dva pacijenta, jedan sa rearanžiranjem 11;17, a drugi sa translokacijom 15;17, ali bez preuređivanja PML gena. Oba pacijenta nisu odgovorila na ATRA terapiju. Opažanje da su mjesta uzvodno od PML gena potrebna za interakciju s ATRA-om podiže potrebu za molekularnom dijagnozom APL prije započinjanja ili nastavka terapije ATRA-om. PML-RARa himerni protein je klinički pogodan za dijagnozu i praćenje u liječenju APL.

Patogeneza (šta se dešava?) tokom akutne promijelocitne leukemije

Simptomi akutne promijelocitne leukemije

Akutna promijelocitna leukemija ima veoma brz tok. Karakterizira ga teška intoksikacija, krvarenje i hipofibrinogenemija (smanjenje zgrušavanja krvi), uzrokovana DIC-om (sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije). Limfni čvorovi, jetra i slezena najčešće nisu uvećani. U nalazu krvi: anemija, teška trombocitopenija, u koštanoj srži, a obično u perifernoj krvi, otkriva se veliki procenat atipičnih blasta. Jezgra ovih leukemijskih ćelija u krvi često imaju bilobularni oblik, još češće se njihov oblik može teško razlikovati zbog obilja granularnosti u citoplazmi. Neposredni uzrok smrti bolesnika najčešće je krvarenje u mozgu.

Akutnu promijelocitnu leukemiju karakterizira izrazito maligni proces, brz porast teške intoksikacije, izražen hemoragijski sindrom koji dovodi do cerebralnog krvarenja i smrti pacijenta.

Akutnu mijeloblastnu leukemiju karakterizira progresivni tok, teška intoksikacija i groznica, teška anemija, umjereni intenzitet hemoragijskih manifestacija (sklonost krvarenju), česte ulcerozno-nekrotične lezije sluznice i kože.

Dijagnoza akutne promijelocitne leukemije

Liječenje akutne promijelocitne leukemije

Liječenje akutne promijelocitne leukemije može biti komplikovano sa dva po život opasna stanja - DIC i retinoidnim sindromom.

DIC nastaje odumiranjem ćelija leukemije pod dejstvom citostatika i masivnim prilivom prokoagulanata iz njih u krv. U mnogim slučajevima, liječenje heparinom je efikasno. Nedostatak faktora koagulacije nadomješta se krioprecipitatom i svježe smrznutom plazmom.

Tretinoin, za razliku od citostatika, potiče diferencijaciju ćelija leukemije. Njegovo liječenje akutne promijelocitne leukemije izbjegava krvarenje, ali uzrokuje leukocitozu.

Manifestacije retinoidnog sindroma uključuju groznicu, dispneju, pleuralni i perikardni izljev i arterijsku hipotenziju. I sama leukocitoza i njene posljedice mogu se spriječiti imenovanjem citostatika.

Smrtnost DIC-a i retinoidnog sindroma uz izoliranu primjenu citostatika i tretinoina dostiže 15-20%. Istovremena primjena citostatika i tretinoina smanjuje smrtnost, sprječavajući razvoj oba sindroma.

Koje ljekare trebate posjetiti ako imate akutnu promijelocitnu leukemiju?

Promocije i posebne ponude

medicinske vijesti

Istraživači sa Univerziteta u Teksasu tvrde da su razvili lijek za liječenje raka dojke. Upotreba novog lijeka ne zahtijeva dodatni kurs kemoterapije

Dana 2. februara, uoči dana borbe protiv raka, održana je konferencija za novinare o stanju u ovom pravcu. Zamenik glavnog lekara Gradskog kliničkog onkološkog centra u Sankt Peterburgu.

Grupa naučnika sa Univerziteta u Granadi (Španija) uvjerena je da sistematska upotreba suncokretovog ili ribljeg ulja u velikim količinama može dovesti do problema s jetrom.

U 2018. godini budžetom su predviđena sredstva za povećanje finansiranja programa za razvoj dijagnostike i liječenja onkoloških bolesti. Ovo je na Gajdar forumu objavila šefica Ministarstva zdravlja Ruske Federacije Veronika Skvorcova.

Kronični ljudski stres uzrokuje promjene u radu mnogih neurohemijskih struktura mozga, što može dovesti do smanjenja imuniteta, pa čak i razvoja malignih tumora.

Medicinski članci

Skoro 5% svih malignih tumora su sarkomi. Odlikuju se visokom agresivnošću, brzim hematogenim širenjem i tendencijom recidiva nakon tretmana. Neki sarkomi se razvijaju godinama, a da ništa ne pokazuju.

Virusi ne samo da lebde u zraku, već mogu doći i na rukohvate, sjedala i druge površine, zadržavajući svoju aktivnost. Stoga je na putovanju ili na javnim mjestima poželjno ne samo isključiti komunikaciju s drugim ljudima, već je i izbjegavati.

Vratiti dobar vid i zauvijek se oprostiti od naočala i kontaktnih sočiva san je mnogih ljudi. Sada se to može brzo i sigurno pretvoriti u stvarnost. Nove mogućnosti za lasersku korekciju vida otvara potpuno beskontaktna Femto-LASIK tehnika.

Kozmetički preparati dizajnirani za njegu naše kože i kose možda zapravo nisu toliko sigurni kao što mislimo.

Zabranjeno je potpuno ili djelomično kopiranje materijala, osim materijala rubrike "Novosti".

Uz potpunu ili djelomičnu upotrebu materijala naslova "Novosti", potrebna je hiperveza na ”PiterMed.com”. Uredništvo nije odgovorno za tačnost informacija objavljenih u oglasima.

Svi materijali su samo u informativne svrhe. Nemojte se samoliječiti, obratite se svom ljekaru.

Mogućnosti savremene terapije akutne promijelocitne leukemije

Akutna promijelocitna leukemija - APL (M3 prema FAB klasifikaciji) je prilično rijetka varijanta akutne leukemije, čini ne više od 10% svih akutnih nelimfoblastnih leukemija. Živopisna klinička slika i morfološke karakteristike bolesti omogućile su Hillestadu davne 1957. godine, mnogo prije stvaranja FAB klasifikacije, da je izdvoji kao poseban oblik akutne leukemije.

Postoje dvije glavne morfološke varijante APL-a. Sa tipičnim M3, koji čini 75-85% svih slučajeva, leukemijske ćelije imaju karakterističnu morfologiju - režnjevito monocitoidno jezgro, obilna trešnja-ljubičasta granularnost u citoplazmi, često superponirana na jezgru, veliki broj Auerovih štapića koji leži u snopovi. U 15-25% slučajeva javlja se tzv. varijanta M3 (M3v - varijanta) sa atipičnom morfologijom leukemijskih ćelija, u kojoj je granularnost u citoplazmi predstavljena vrlo malim granulama, koje se mogu razlikovati samo elektronskim mikroskopom, jezgro je u obliku boba ili dvokrilca, ima malo Auerovih štapova i ne formiraju grede. Ova morfologija je često uzrok poteškoća, a ponekad i grešaka u dijagnozi.

Tipičan APL karakteriše nizak broj leukocita - manje od 510 9 /l, a često manje od 110 9 /l, dok se kod varijante M3 u pravilu uočava visoka leukocitoza - 20 10 9 / l - 20010 9 /l.

Kod 80% pacijenata sa varijantom M3, ćelije leukemije istovremeno eksprimiraju CD34 i CD2 antigene; u tipičnom ALI, patološke ćelije ili ne eksprimiraju ove antigene ili eksprimiraju samo jedan od njih.

Koštana srž u APL može biti hiper-, normo- ili hipocelularna. Procenat patoloških ćelija u koštanoj srži je obično visok, a u krvi se veliki broj javlja samo uz visoku leukocitozu.

Ekstramedularna žarišta nisu tipična za APL, ali je u posljednje vrijeme povećan broj slučajeva oštećenja centralnog nervnog sistema. S tim u vezi postavlja se pitanje moguće uloge sve trans retinoične kiseline (ATRA) u nastanku ove komplikacije, jer u procesu ATRA-indukovane diferencijacije i sazrevanja leukemijskih ćelija dolazi do povećanja njihovih migratornih svojstava i uočeno je povećanje ekspresije adhezionih molekula na njihovoj površini.

Najupečatljiviji klinički simptom APL-a je hemoragijska dijateza, koja se uočava do dijagnoze kod 90% pacijenata i bez odgovarajuće terapije vrlo često se komplikuje cerebralnim krvarenjima, koja su, prema različitim autorima, uzrok smrti u 8 –47% pacijenata.

U patogenezi hemoragičnog sindroma kod APL, intravaskularna koagulacija, povećana fibrinoliza i trombocitopenija imaju veliku ulogu. Kada se promijelociti unište, velika količina proteolitičkih enzima se oslobađa u krv - proces koji se figurativno naziva "proteolitička eksplozija". Unos elastaze, aktivatora plazminogena, lizosomalnih enzima i stimulatora agregacije trombocita u krv izaziva koagulaciju i povećava nivo citokina i faktora tumorske nekroze u krvi, koji štetno djeluju na vaskularni endotel, što zauzvrat doprinosi stvaranju mikrotromba. . Razvija se proces diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC), najozbiljniji simptom APL.

Sekundarna fibrinoliza koja nastaje pojavom krvnih ugrušaka uzrokuje trošenje fibrinogena i drugih faktora koagulacije, što istovremeno sa trombocitopenijom, uzrokovanom samim leukemijskim procesom i trošenjem trombocita pri formiranju mikrotromba, dovodi do razvoja teških krvarenja, često sa gastrointestinalnim, obilnim uteralnim, nazalnim krvarenjem i intrakranijalnim krvarenjem. Često se hemoragijska dijateza dramatično povećava uvođenjem citostatičke terapije, što uzrokuje odumiranje leukemijskih stanica, pa je, prije otkrića terapijskog djelovanja all-trans retinoične kiseline, preporučljivo započeti liječenje APL uvođenjem heparina. za sprječavanje intravaskularne koagulacije, transfuziju svježe smrznute plazme i trombocita čak i prije imenovanja citotoksičnih lijekova.

Prije pojave antraciklinskih antibiotika u terapijskom arsenalu, životni vijek bolesnika s APL računao se u danima, u najboljem slučaju 2-3 sedmice. Pojava daunorubicina u liječenju akutne leukemije, a ubrzo nakon toga i citozin-arabinozida, prebacila je ALI iz najnepovoljnije kategorije u grupu prognostički povoljnih kako po broju postignutih remisija tako i po trajanju: od 60 do 80% potpunih remisija sa 5-godišnjim preživljavanjem 35 -45% pacijenata.

Trenutna faza APL terapije povezana je sa dekodiranjem molekularno genetskih promjena u genu receptora retinoične kiseline u mijeloidnim hematopoetskim stanicama koje se javljaju u APL i koje su u osnovi patogeneze bolesti. Sedamdesetih godina, kao rezultat rada J. Rowleya, pokazalo se da se kod ALP uvijek detektira gubitak dijela dugog kraka hromozoma 17 i da je to u velikoj većini slučajeva zbog prisustva recipročne translokacije između dugih krakova hromozoma 15 i 17. Do danas je potvrđeno da su promjene na hromozomu 17 prisutne kod gotovo svih pacijenata sa APL. Translokacija (15; 17) se javlja kod oko 90% pacijenata, u ostalim slučajevima translokacija se najčešće otkriva (11; 17), rjeđe - (5; 17). Otprilike jedna trećina pacijenata sa APL ima složene hromozomske aberacije koje uključuju hromozome 15, 17 i jedan ili više hromozoma. Ponekad je u translokaciji uključen izmijenjeni hromozom 17 (15; 17), najčešće u obliku izohromozoma. U onim prilično rijetkim zapažanjima kada konvencionalne citogenetske metode ne uspijevaju otkriti karakteristične kromosomske preustrojenosti, oni se detektiraju korištenjem FISH metode ili lančane reakcije polimeraze reverzne transkriptaze (RT-PCR), što omogućava utvrđivanje prisutnosti odgovarajućeg transkripta, npr. , PML-RARa, formiran na t (15; 17).

Godine 1987. otkriveno je da na dugom kraku hromozoma 17 (17q21) postoji gen koji kodira jedan od receptora retinoične kiseline, RARa. Ovaj receptor je član porodice receptora koji vezuju retinoide za ćelijsku DNK. Retinoidi – derivati ​​vitamina A – igraju važnu ulogu u ljudskom i životinjskom tijelu: uključeni su u regulaciju vida, neophodni su za razvoj embrija, reguliraju proliferaciju i diferencijaciju mijeloidnih stanica. Nedovoljan unos retinoida u ćeliju remeti njeno sazrijevanje, sposobnost da obavlja svoju funkciju i podvrgne prirodnoj ćelijskoj smrti (apoptozi), što dovodi do nakupljanja nezrelih mijeloidnih stanica u koštanoj srži. Retinoidi takođe potiskuju angiogenezu indukovanu tumorskim ćelijama. Kada se vitamin A unese u organizam, metabolizira se u jetri u sve-trans retinoičnu kiselinu, koja se dalje metabolizira u 9-cis, 11-cis i 13-cis retinoičnu kiselinu. Ove kiseline se vezuju za retinoične receptore i zatim se transportuju u jezgro ćelije, obezbeđujući regulaciju signala diferencijacije i sazrevanja. U plazmi zdrave osobe, sve-trans-retinoična kiselina je u stanju vezanom za proteine, njena koncentracija je 10-9 mol / l.

U bilo kojoj od translokacija karakterističnih za ALI, formira se fuzioni gen uz učešće gena receptora RARa koji se nalazi na dugom kraku hromozoma 17 i gena lokalizovanog na hromozomu koji je uključen u translokaciju. Geni za koje se gen RARa vezuje nakon odgovarajućih translokacija su regulatori najvažnijih faza rasta, diferencijacije i proliferacije ćelije.

Prilikom translokacije (15; 17), dio gena RARa se spaja sa dijelom gena PML koji se nalazi na dugom kraku hromozoma 15 i formira se spojeni gen PML-RARa. PML gen (gen promijelocitne leukemije, nazvan tako jer je prvi put otkriven kod pacijenata sa APL) eksprimiran je u svim proučavanim ćelijskim linijama; on je induktor ćelijske diferencijacije i supresor ćelijskog rasta. OPL sa translokacijom (15; 17) odnosi se ili na tipičan M3 ili M3v.

U slučajevima APL sa translokacijom (5; 17), formira se fuzioni gen NPM-RARa. NPM gen, koji se nalazi na dugom kraku hromozoma 5 (gen nukleofosmina), je nuklearni fosfoprotein koji je dio ćelijskog transportnog sistema. Reguliše odnos nuklearnog hromatina sa drugim nuklearnim supstancama. OPL sa t(5;17) je morfološki atipičan - nema obilja Auerovih štapića, ima manje granula, jezgro je često zaobljeno, a ne dvoslojno. Ova OPL varijanta liči na M2. Do sada su opisana pojedinačna opažanja OPL sa naznačenom translokacijom.

Translokacija (11; 17) se javlja u dvije verzije - t (11; 17) (q13q21) i t (11; 17) (q23q21). Na dugom kraku hromozoma 11, u q13 regionu, nalazi se NUMA gen - protein mitotičkog aparata nuklearnog matriksa. Ovaj gen je uključen u završnu fazu mitoze i formiranje jezgra ćelija kćeri. Na t (11; 17)(q13q21), formira se fuzioni gen NUMA–RARa. APL sa ovom translokacijom opisan je 1996. godine kod 6-godišnjeg dječaka. Morfološki sličan uobičajenom APL-u.

Gen promijelocitne leukemije cink prst (PLZF) nalazi se na dugom kraku hromozoma 11 u q23 regiji. Ovaj gen se eksprimira u mnogim tkivima, posebno u centralnom nervnom sistemu i hematopoetskim progenitorima, inhibira rast ćelija, inhibira mijeloičnu diferencijaciju, promoviše dug život ćelije povećanjem ekspresije BCL-2. Na t (11; 17)(q23q21), formira se PLZF–RARa fuzioni gen. Morfološki, APL sa takvom translokacijom je atipičan - granule su rijetke, Auer štapići nisu raspoređeni u snopiće, jezgro je bobosto, a ne dvolupasto (morfološki, nešto između M2 i M3 varijante). Dijagnoza se zasniva gotovo isključivo na citogenetskim podacima. Ovu varijantu karakterizira ekspresija CD56 antigena na patološkim stanicama.

Nedavno je opisan još jedan gen, STAT5b, koji se nalazi u q21 regionu hromozoma 17, koji takođe može formirati fuzioni gen sa genom RARa u slučajevima koji uključuju izmenjenu translokaciju hromozoma 17.

U svom prirodnom stanju, RARa je povezan sa svojim supresorima, oslobađajući se pri kontaktu sa dolaznim retinoidima. Kada se formira fuzijski gen, njegova veza sa supresorima je mnogo jača od veze nepromijenjenog RARa i ne prekida se pod utjecajem fizioloških doza all-trans retinoične kiseline. Kao rezultat, dolazi do blokiranja prijenosa transkripcionog signala od retinoidne osjetljivih elemenata stanice u njeno jezgro. Prilikom uzimanja derivata retinola - cis-retinoične kiseline ili sve-trans-retinoične kiseline - stvara se njihova veća koncentracija u krvi, zbog čega se ovaj blok eliminira i uspostavlja normalan prijenos signala. Već je proučavano 100 gena koji se aktiviraju i 69 koji su potisnuti pod uticajem ATRA.

Upotreba all-trans retinoične kiseline, koja je označila novu eru u liječenju ALI, nije bilo slučajno sretno otkriće. Od kasnih 70-ih godina vođen je rad na proučavanju efekta retinoida na tumorske ćelije i sposobnosti 13-cis-retinoične i sve-trans-retinoične kiseline da potisnu rast i induciraju diferencijaciju ćelija u kulturama ćelijskih linija pacijenata. sa ALI je prikazan. Zatim je objavljeno nekoliko izvještaja o upotrebi 13-cis-retinoične kiseline u liječenju ALI sa neuvjerljivim rezultatima, i konačno, 1986. godine, all-trans retinoična kiselina je po prvi put uspješno korištena u Kini u liječenju 6 pacijenata. sa ALI. Isti autori su 1988. godine objavili izvještaj o liječenju ATRA već kod 24 pacijenta sa APL. Svi su dobili potpunu remisiju. Nakon ove poruke, upotreba ATRA se počela naglo širiti u svim zemljama svijeta.

Do danas je stotine pacijenata sa ALI liječeno all-trans retinoinskom kiselinom, optimalnom dnevnom dozom i potrebnim trajanjem terapije, djelotvornošću kod raznih vrsta ALI, nuspojavama koje se javljaju primjenom ATRA-e i načinima njihovog eliminacija je utvrđena. Laboratorijske studije su pokazale da kada se leukemične ćelije pacijenata sa APL kultivišu u prisustvu all-trans retinoične kiseline u koncentraciji od 10-7 mol/l, dolazi do diferencijacije i sazrevanja ovih ćelija. Kod ljudi se ova koncentracija ATRA postiže uzimanjem 45 mg/m 2 .

Od prvih izvještaja o djelotvornosti all-trans retinoične kiseline, kliničke studije su potvrdile da primjena 45 mg/m2 ATRA dnevno tokom 45-90 dana dovodi do remisije kod 95% pacijenata. Ubrzo je ustanovljeno da je ATRA visoko efikasna u liječenju pacijenata sa ALI sa t(15; 17) i formiranjem himernog PML-RARa gena, u slučajevima sa t(5; 17), pri čemu je NPM-RARAa gen se formira i na t(11; 17 )(q13q21), što je rezultiralo pojavom fuzionog gena NUMA - RARa. Istovremeno, nije efikasan u ALI sa t(11; 17) (q23q21), što rezultira formiranjem gena PLZF-RARa. Ćelije pacijenata sa ovom varijantom ALI u kulturi mogu se razlikovati samo u koncentracijama ATRA koje su visoko toksične za ljude.

Kao rezultat kliničkih studija, ustanovljeno je da na efikasnost terapije utiče broj leukocita pre tretmana. Broj leukocita veći od 510 9 /L u trenutku dijagnoze smatra se lošim prognostičkim znakom – stopa remisije u ovom obliku je ista kao kod ALI sa niskim brojem leukocita, ali stopa teških komplikacija sa upotreba all-trans retinoične kiseline (razvoj ATRA-sindroma) i stopa recidiva je veća.

Nagomilano iskustvo sa upotrebom ATRA u liječenju APL-a pokazalo je da njegova primjena ne uzrokuje povećanje hemoragijske dijateze, što je prethodnih godina vrlo često otežavalo citostatsku terapiju. ATRA tretman nije praćen periodom citostatske aplazije koštane srži, jer je mehanizam remisije izazvan ATRA indukcija diferencijacije i sazrevanja patoloških ćelija. U prilog ovom mehanizmu djelovanja ide detekcija fenotipski neobičnih stanica u krvi i koštanoj srži pacijenata tokom formiranja remisije, eksprimirajući i antigene zrelih i nezrelih granulocita, kao i detekciju Auerovih štapića i t (15; 17) u morfološki zrelim granulocitima. Upotreba ATRA-a je, međutim, praćena brojnim nuspojavama, od kojih su neke teške i opasne, ali se u većini slučajeva otklanjaju prilično jednostavnim metodama. Kod određenog broja pacijenata, posebno u slučajevima s početnom leukocitozom, razvija se kompleks simptoma koji se naziva sindrom retinoične kiseline ili ATRA sindrom. Početni simptomi su brzo povećanje broja leukocita i porast tjelesne temperature na 37,5-38,5°C. Često se istovremeno pojavljuju suha koža, sluzokože i glavobolja. Ako se ne propisuje hitno liječenje, razvija se respiratorna insuficijencija (pulmonalni distres sindrom), može se pojaviti izljev u pleuralne šupljine i perikardijalnu šupljinu, u plućnom tkivu nastaju infiltrati od sazrijevanja neutrofila, može se pridružiti zatajenje bubrega, hipotenzija. Razlozi za razvoj ovog sindroma, po svoj prilici, su oslobađanje vazoaktivnih citokina, povećanje migratornih svojstava zrelih granulocita i povećanje ekspresije adhezivnih molekula na njihovoj površini. Bez liječenja može doći do smrti, dok imenovanje deksametazona 10 mg intravenozno 2 puta dnevno kod prvih znakova ovog sindroma (groznica i brzo povećanje broja leukocita) ublažava sve simptome. Citostatska terapija također suzbija manifestacije ATRA sindroma, ako se primjenjuje istovremeno ili 3-4 dana nakon početka liječenja ATRA, razvoj sindroma retinoične kiseline obično se ne opaža.

Ubrzo nakon prvih uspjeha u liječenju ALI sa all-trans retinoinskom kiselinom, postalo je jasno da je prosječno trajanje remisije bez primjene kemoterapije 3-3,5 mjeseca, čak i uz nastavak primjene ATRA. Ovo je dovelo do postepenog razvoja modernih programa kombinovane terapije koji uključuju ATRA i citotoksične lekove, prvenstveno antracikline, za indukciju remisije, obavezni korak konsolidacije remisije i terapiju održavanja citotoksičnim lekovima i intermitentne kurseve ATRA.

U velikom randomiziranom ispitivanju koje je sprovela Evropska grupa za proučavanje i liječenje ALI, a koje je uključivalo 413 pacijenata, pokazalo se da je stopa remisije ista kada se koriste samo ATRA i ATRA u kombinaciji s kemoterapijom za izazivanje remisije (95% i 94%, respektivno), ali je stopa relapsa nakon 2 godine praćenja bila značajno veća u grupi koja je primala kemoterapiju nakon ATRA (16% uz uzastopnu upotrebu lijekova, 6% uz istovremenu primjenu). Osim toga, polovina pacijenata koji su primali samo ATRA za izazivanje remisije razvila je retinoidni sindrom različite težine, što je zahtijevalo imenovanje kemoterapije i deksametazona i uzrokovalo smrt 5 pacijenata, dok je u grupi koja je primala kemoterapiju od 3-4 dana nakon početka terapije ATRA nije bilo teških manifestacija retinoidnog sindroma. Daljnja randomizacija na tretman održavanja je također pokazala jasnu korist od kombinacije ATRA s hemoterapijom: u roku od 2 godine, 25% pacijenata koji su primali samo hemoterapiju, 13,5% koji su primali samo ATRA, i 7% koji su primali kombinovanu terapiju razvilo je relaps u roku od 2 godine. Ove podatke potvrđuju rezultati italijanske i španjolske kooperativne grupe, koje, osim toga, nisu pokazale suštinsku razliku u rezultatima kada je konsolidacija vršena samo sa antraciklinima (u njihovim studijama idarubicin i mitoksantron) ili antraciklinima u kombinaciji sa citozinom. arabinozid. Nakon indukcije remisije s ATRA plus idarubicinom, konsolidacije praćene 2 godine terapije održavanja metotreksatom i 6-merkaptopurinom s povremenim dodavanjem ATRA, 3-godišnje preživljavanje bez relapsa bilo je 90% u antraciklin plus citozin arabinozid i konsolidiranoj grupi 86% u grupi u kojoj je konsolidacija izvršena samo sa antraciklinima.

Nedavno je u kliničku praksu počeo ulaziti liposomalni oblik all-trans retinoične kiseline, koji se primjenjuje intravenozno. Liječenje veće grupe pacijenata pokazalo je dobre rezultate: potpune remisije su postignute kod 91% primarnih pacijenata i kod 69% pacijenata sa rekurentnim ALI.

Od 1986. godine, uz ATRA, po prvi put u Kini, arsenik trioksid, As2O3, također se koristi za liječenje APL. Nedavno objavljeni rezultati lečenja veće grupe pacijenata pokazali su njegovu visoku efikasnost: 81% potpunih remisija u grupi bolesne dece, od kojih je 2/3 imala recidiv APL; 65% pacijenata je živjelo bez recidiva 7 godina, od kojih je 5 rodilo zdravu djecu. Kombinacija ATRA i arsenik trioksida kod odraslih pacijenata sa rekurentnom APL dovela je do 65% potpunih remisija i 7-godišnjeg preživljavanja bez recidiva kod 53% pacijenata. U Evropi, do danas, postoje podaci o liječenju As2O3 samo malog broja pacijenata. Nedavno su zabeleženi izveštaji o kardiotoksičnosti leka, pa čak i o iznenadnom zastoju srca kod 3 pacijenta tokom terapije As2O3.

Pokušaji liječenja pacijenata sa t(11; 17) (q23q21)-genom PLZF-RARa arsenik trioksidom bili su jednako neuspješni kao i liječenje ove varijante ALI s potpuno trans retinoinskom kiselinom. Istovremeno, kombinacija ATRA sa kemoterapijom i, kako su neka zapažanja pokazala, sa faktorom stimulacije kolonije granulocita-makrofaga može dovesti do postizanja remisije u ovoj varijanti ALI.

Uspjesi moderne APL terapije - postizanje remisija, uključujući i molekularne, i dugotrajno preživljavanje kod 80-90% pacijenata, omogućavaju nam da govorimo o fundamentalnoj izlječivosti ove varijante leukemije. Trenutno se alogena transplantacija koštane srži ili perifernih matičnih ćelija za ove pacijente smatra indikovanom samo u drugoj ili kasnijim remisijama.

Mogućnost postizanja remisije bez teškog razdoblja citostatske mijelosupresije i opasnost od infektivnih i hemoragijskih komplikacija povezanih s tim omogućili su provođenje punopravnog liječenja za pacijente bilo koje dobi. U objavljenim zapažanjima spominju se pacijenti stariji od 70, pa čak i 80 godina koji su uspjeli završiti liječenje i dobiti dugotrajnu remisiju. Iznosimo vlastito zapažanje.

Pacijent T., star 77 godina, primljen je 10. februara 2000. godine na Odeljenje hemoterapije hemoblastoze Ruskog centra za istraživanje raka Ruske akademije medicinskih nauka sa pritužbama na jaku slabost, krvarenje desni i stvaranje modrica na koži. ekstremiteta. Ove tegobe su se pojavile, postepeno povećavajući, 2 sedmice prije prijema u kliniku. Anemija i leukopenija utvrđene su u analizi krvi u poliklinici. Uoči hospitalizacije pacijent je pao u nesvijest. Prilikom pregleda utvrđeno je bljedilo kože, umjerena otežano disanje, tahikardija do 100 otkucaja u minuti, tačna i odvojena konfluentna krvarenja na koži nogu i ruku. Periferni limfni čvorovi, jetra, slezina nisu palpirani. Krvni test 11. februara: hemoglobin - 71 g/l, eritrociti - 2.5.1012 / l, leukociti - 0,4110 9 / l, trombociti - 1010 9 / l. Mijelogram 11. februara: koštana srž je umjereno ćelijska, 90,2% su blastne ćelije, uglavnom mezo- i mikroformi sa nepravilnim obrisima citoplazme, uvijenih režnjevih jezgara. U citoplazmi se utvrđuje gruba azurofilna granularnost, Auer štapići se nalaze pojedinačno i u snopovima. Eritroidne i granulocitne klice su oštro potisnute, megakariociti su pojedinačni u preparatu. U citokemijskoj studiji, reakcije na peroksidazu i sudansku crninu su oštro pozitivne u 100% stanica, PAS-tvar je određena u difuznom obliku u 100% stanica, reakcija na nespecifičnu esterazu je negativna. Dijagnostikovana je akutna promijelocitna leukemija (M3).

Istog dana pacijentu je započeta ATRA terapija (Vesanoid farmaceutske kompanije F. Hoffmann-La Roche Ltd.) u dozi od 45 mg/m2 (70 mg) dnevno, transfuziju eritrocitne mase i trombocita. Već sljedećeg dana krvarenje gingive je prestalo, a krvarenja po koži brzo su počela nestajati. Trećeg dana tretmana 14. februara broj leukocita je povećan na 2,1410 9 /l, trombocita - do 6110 9 /l, 15. februara - leukocita 4,5510 9 /l, trombocita 11610 9 / l.

Standardna citogenetska studija (Laboratorija za citogenetiku Ruskog centra za istraživanje raka) nije otkrila hromozomske aberacije, međutim, karakteristična krvna slika, morfološke karakteristike blast ćelija tipične za M3 varijantu akutne leukemije i izraženi efekat vesanoida sa brzo povećanje broja leukocita nije izazvalo sumnje u ispravnost dijagnoze. Urađena je citogenetska studija metodom FISH (Laboratorija za citogenetiku Državnog naučnog centra Ruske akademije medicinskih nauka), u kojoj je detektovan t (15; 17).

Trećeg dana terapije vesanoidom kod bolesnika se javio kratak dah i fini mjehurasti hripavi u plućima bez radioloških promjena. Unatoč izostanku temperaturne reakcije, s obzirom na brzo povećanje broja leukocita, ovi simptomi su se smatrali pojavom retinoidnog sindroma, te je propisana terapija deksametazonom 10 mg 2 puta dnevno intravenozno. U roku od 3 dana, dispneja se postepeno smanjivala i deksametazon je prekinut. Od 16. februara do 22. februara, istovremeno sa uzimanjem vesanoida, pacijent je lečen rubomicinom 50 mg/m2 (80 mg) na dan 1-3 dana i citozin-arabinozidom u dozi od 100 mg/m2 dnevno 1-7 dana. Tretman je podnosila zadovoljavajuće, ali se 27. februara pojavio produktivan punktatni crvenkasti osip na ekstremitetima, zbog čega je prestala uzimati vesanoid i nastavila liječenje deksametazonom, što je dovelo do nestanka osipa u roku od 3 dana. Nakon perioda citostatske pancitopenije u mijelogramu 6. marta, u umjereno ćelijskoj koštanoj srži nađeno je 2,4% blast ćelija.

Tako je kao rezultat tretmana ATRA-om i jednom kućom kemoterapije "3+7" pacijent postigao potpunu remisiju.

S obzirom na kratko trajanje liječenja vesanoidom, lijek je ponovo propisan tokom konsolidacije remisije.

Konsolidacija je provedena prema shemi "2 + 5" sa istim lijekovima u istim dnevnim dozama kao i indukcijski tok terapije. Nakon završenog kursa konsolidacije u skladu sa evropskim protokolom, koji predviđa samo jedan konsolidacioni kurs za pacijente starije od 65 godina, pacijent dobija terapiju održavanja: 6 merkaptopurina 90 mg/m2 dnevno, metotreksat 15 mg/m2 1 put po sedmično i svaka 3 mjeseca vesanoid 45 mg/m2 dnevno tokom 2 sedmice. U periodu uzimanja vesanoida pacijent prima citostatike u punim dozama, a ostalo vrijeme, zbog razvoja leuko- i trombocitopenije u određenoj mjeri, doze lijekova često moraju biti smanjene. Uprkos tome, remisija je održana do danas godinu dana (u mijelogramu sa ćelijskom koštanom srži 0,8–1,2% blastnih ćelija), pacijent je aktivan, rado se kreće, obavlja kućne poslove, izlazi iz kuće, pa čak i pleše (na 78 godina!).

Ovaj primjer uvjerljivo pokazuje mogućnosti savremene APL terapije ukoliko se ona provodi pravilno i pravovremeno. Potpuno trans retinoična kiselina omogućava brzo uklanjanje manifestacija i rizika od razvoja DIC-a, s obzirom na njegovu pozadinu, citostatska terapija se zadovoljavajuće tolerira, uključujući i starije pacijente, njena upotreba tijekom liječenja održavanja pomaže u održavanju remisije čak i uz prisilno smanjenje doza citostatika.

APL je prva od akutnih leukemija, kod koje je dekodiranje patogeneze bolesti dovelo do stvaranja patogenetske diferencirajuće terapije koja je radikalno promijenila sudbinu pacijenata. Možda će stvaranje upravo takve terapije biti sljedeći korak u liječenju drugih vrsta akutne leukemije.

2 Specchia G., Mestice A., Carluccio P. et al. Biološke karakteristike CD34+ CD2+ akutne promijelocitne leukemije. Blood 2000; 96: sažetak 495.

3. Warrell R.P., De The H., Wang Z.-Y., Degos L. Akutna promijelocitna leukemija. N Engl J Med 1993; 329:177-89.

4. Kantarjan H.M., Keating M.J., Walters R.S. et al. Akutna promijelocitna leukemija: iskustvo u bolnici MD Anderson. Am J Med 1986; 80:789–97.

5. Cunningham I., Gee T.S., Reich L.M. et al. Akutna promijelocitna leukemija: rezultati liječenja tokom jedne decenije u Memorijalnoj bolnici. Blood 1989; 73:1116–22.

6. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et al. Rane smrti i antihemoragijsko liječenje akutne promijelocitne leukemije: GINEMA retrospektivna studija na 268 uzastopnih pacijenata. Blood 1990; 75:2112–27.

7. Gouault-Heilmann M., Chardon E., Sultan C. et al. Prokoagulantni faktor leukemijskih promijelocita. Br J Haemat 1975; 30:151–8.

8. Tallman M.S., Kwaan H.C. Ponovno procjenjivanje hemostatskog poremećaja povezanog s akutnom promijelocitnom leukemijom. Blood 1992; 79:543–53.

9. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. et al. Intenzivna terapija nakon postremisije kod odraslih s akutnom nelimfocitnom leukemijom, izvještaj o napretku CALGB-a. Semin Oncol 1987; 14 (Suppl 1): 25–31.

10. Head D.R., Kopesky K., Hewlett J. et al. Preživljavanje uz citotoksičnu terapiju u akutnoj promijelocitnoj leukemiji: SWOG izvještaj. Blood 1991; 78 (Suppl): sažetak 268a.

11. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et al. Djelomična delecija dugog kraka hromozoma 17: specifična abnormalnost u akutnoj promijelocitnoj leukemiji? Arch Intern Med 1976; 136:825–8.

12. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 translokacija: konzistentna hromozomska promjena u akutnoj promijelocitnoj leukemiji. Lancet 1977; 1:549–50.

13. Grimwade D., Biondi A., Mozziconacci M.-J. et al. Karakterizacija slučajeva akutne promijelocitne leukemije bez klasičnog t (15; 17): rezultati Evropske radne grupe. Blood 2000; 96:1297–308.

14. Mattei M.G., Petkovich M., Mattei J.F. et al. Mapiranje receptora ljudske retinoične kiseline na q21 traku hromozoma 17. Hum Genet 1988; 80:186–8.

15. Sainty D., Liso V., Head D. et al. Novi sistem morfološke klasifikacije akutne promijelocitne leukemije razlikuje slučajeve sa osnovnim preuređenjima PLZF/RARA gena. Blood 2000; 96:1287–96.

16. Wells R.A., Hummel J.L., De Koven A.et al. Nova varijanta translokacije kod akutne promijelocitne leukemije. Leukemia 1996; 10:735–41.

17. Arnould C., Philippe C., Bourdon V. et al. Pretvarač signala i aktivator transkripcije STAT5b gen je novi partner receptora retinoične kiseline a u akutnoj promijelocitnoj leukemiji. Hum Mol Genet 1999; 8:1741–9.

18. Liu T., Zhang J., Tao J. et al. Mreže ekspresije gena koje su u osnovi diferencijacije ćelija akutne promijelocitne leukemije izazvane retinoinskom kiselinom. Blood 2000; 96:1496–504.

19. Breitman T.R., Selonic S.E., Collins S.J. Indukcija diferencijacije stanične linije ljudske promijelocitne leukemije retinoinskom kiselinom. Proc Nati Acad Sci USA 1980; 77:2936–40.

20. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Potpuno trans-retinoična kiselina sa ili bez niske doze citozin arabinozida u akutnoj promijelocitnoj leukemiji: izvještaj o 6 slučajeva. Chin Med J 1987; 100:949–53.

21. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Upotreba sve-trans-retinoične kiseline u liječenju akutne promijelocitne leukemije. Blood 1988; 72:567–72.

22. Elliott S., Taylor K., White S. et al. Dokaz diferencijativnog načina djelovanja all-trans retinoične kiseline u akutnoj promijelocitnoj leukemiji korištenjem X-vezane klonske analize. Blood 1992; 79: 1916–9.

23. Frankel S.R., Eardley A., Lauwers G. et al. "Sindrom retinoične kiseline" kod akutne promijelocitne leukemije. Ann Intern Med 1992; 117:292–6.

24. Warrel R.P., Frankel S.P., Millet W.H. et al. All-trans retinoična kiselina za indukciju remisije akutne promijelocitne leukemije: rezultati njujorške studije. Blood 1992; 80 (Suppl), sažetak 360a.

25 Fenaux P., Chastang C., Chevret S. et al. Nasumično poređenje svih trans-retinoinske kiseline praćene kemoterapijom i ATRA plus kemoterapijom i ulogom terapije održavanja kod novodijagnosticirane akutne promijelocitne leukemije. Blood 1999; 94:1192–200.

26. Sanz M., Lo Coco F., Martin G. et al. Definicija rizika od recidiva i opasnosti od neantraciklinskih lijekova za konsolidaciju kod pacijenata s akutnom promijelocitnom leukemijom. Blood 2000; 96:1247–53.

27. Douer D., Santillana S., Adamson P. et al. Učinkovitost intravenske liposomalne all-trans-retinoične kiseline u liječenju akutne promijelocitne leukemije. Blood 2000; 96:722a–3a.

28. Jun M., Guoqiang X., Guang Y. et al. Kliničko promatranje sigurnosti As2O3 u liječenju pedijatrijskih pacijenata sa akutnom promijelocitnom leukemijom. Blood 2000; 96(11): sažetak 3119.

29. Jun M., Jiwei L. Klinička studija o ATRA plus As2O3 u liječenju refraktorne akutne promijelocitne leukemije. Ibid. sažetak 3120.

30. Ohnishi K., Yoshida H., Takeshita A. et al. Terapija arsen trioksidom izaziva produženje QT intervala i ventrikularnu tahikardiju kod akutne promijelocitne leukemije. Ibid. sažetak 3125.

31. Westervelt P., Brown R., Adkins D. et al. Iznenadna smrt među pacijentima s akutnom promijelocitnom leukemijom liječenih arsenik trioksidom. Ibid. sažetak 3127.

32. Jansen J.H., Ridder M.C., Geertsma W.M. et al. Potpuna remisija t(11;17) pozitivne akutne promijelocitne leukemije izazvane sve-trans-retinoinskom kiselinom i faktorom stimulacije kolonije granulocita. Blood 1999; 94:39–45.

Materijali su objavljeni na pregled i nisu recept za liječenje! Preporučujemo da se obratite hematologu u vašoj zdravstvenoj ustanovi!

Akutna promijelocitna leukemija (APL), ili promijelocitna leukemija, karakterizirana je izraženim hemoragijskim sindromom zbog fibrinogenolize i/ili DIC-a, kao i odsustvom hiperplastičnog sindroma i hepatosplenomegalije. Morfološki supstrat APL sastoji se od leukemijskih promijelocita - velikih ćelija sa svetlom specifičnom granularnošću, obilnih Auerovih štapića, često raspoređenih u snopove.

Opis bolesti

Akutnu promijelocitnu leukemiju karakterizira leukopenija u perifernoj krvi i varijabilna blastoza u koštanoj srži. Postoji 10% slučajeva hiperleukocita. Uz klasičnu APL, granularnu promijelocitnu leukemiju (M3V FAB) odlikuje se leukemijskim ćelijama monocitnog izgleda, prisustvom jezgra u obliku graha i oskudnom azurofilnom, poput prašine, granularnošću. Ćelije imaju oštro pozitivnu reakciju i često vizualizirati Auer štapiće kada su obojeni na mijeloproksidazu. Mijeloidne ćelije - promijelociti - akumuliraju se abnormalno. Oni prethode granulocitima i nastaju tokom njihovog sazrevanja u jednoj od faza: mijeloblast-promijelocit-mijelocit-grangulocit.

Bitan! Bolest se brzo razvija i manifestuje se izraženim mukokutanim hemoragičnim sindromom. To dovodi do opasnih komplikacija: krvarenja u mozgu, bubrežnog i materničnog neuhvatljivog krvarenja. S brzim porastom leukocitoze u perifernoj krvi pojavljuju se trombotske komplikacije i razvijaju se simptomi.

Znakovi i simptomi

Dijagnostika

Dijagnoza se potvrđuje citološkim i citokemijskim pregledom punkcije koštane srži.

Bitan. Citogenetska ili molekularna genetička analiza treba da pokaže karakterističnu hromozomsku translokaciju.

Potrošiti:

• pregled;
• primarni i opšti test krvi za otkrivanje hemoglobina i nivoa eritrocita, leukocita i blast ćelija (leukemijskih promijelocita);
• prema biohemijskom testu krvi - procijeniti pokazatelje funkcija bubrega, jetre, elektrolita;
• odrediti krvnu grupu i Rh faktor, tumorske markere i prisustvo virusnog hepatitisa;
• provesti studiju koagulograma;
• odrediti koliko je fibrinogena smanjeno;
• koagulogram za otkrivanje fibrinogena, APTT, protrombina;
• EKG i ECHO-KG, radiografija grudne kosti, ultrazvuk peritonealnih organa.

Rizične grupe

Grupe se određuju prema broju leukocita:

• nizak rizik: broj bijelih krvnih zrnaca ≤10×10 6 /mm³;
• visok rizik: broj bijelih krvnih zrnaca >10×10 6 /mm³.

Tretman

Pridržavajte se općih uvjeta liječenja:

1. Ugrađen je visokokvalitetan centralni kateter.
2. Transfuzijska terapija se provodi dovoljnom količinom i kvalitetom trombokoncentrata.
3. Pridržavaju se organizacionih i medicinskih mjera za prevenciju zaraznih bolesti.

Primarne mjere nakon potvrde dijagnoze ALI:

• Svježe smrznuta plazma, krioprecipitat i koncentrat trombocita se daju kako bi se spriječila koagulopatija i održao nivo fibrinogena >150 mg/ml i trombocita >50×10 9 /L. Ovo je posebno važno za pacijente sa aktivnim krvarenjem, visokom leukocitozom krvi (više od 10.000/µl) i trombocitopenijom.<30×10 9 /л.
• ATRA terapija počinje odmah nakon kliničkog praćenja. Sindrom retinoične kiseline (IBS) otkriva se znakovima razvoja: groznica, dispneja, povećanje tjelesne težine, periferni edem, infiltrati u plućima, izljev u pleuru i/ili perikard. Kada se sindrom potvrdi, liječenje se provodi intravenskim davanjem deksametazona u dozi od 20 mg/m 2 /dan - 2-3 puta.
• Pacijentima se propisuju Vesanoid kapsule iz Hoffmann-La Roche - 25 mg / m 2 / dan uz hranu (10 mg x 2-3 doze). Kurs traje 1,5 mjeseci (ne više).
• Hemoterapija se sprovodi nakon 4 dana uzimanja ATRA: Cytosar i Daunorubicin.

Bitan. Hemija se započinje odmah ako je leukocitoza veća od 5000/µl. Svakodnevno se radi hemogram za praćenje leukocita, trombocita i hemoglobina. Krvni test određuje nivo albumina, ukupnog bilirubina i frakcije, uree, kreatinina, K, Na, Mg.