Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai ir antagonistai. Kai kurie praktiniai GnRH agonistų naudojimo IVF cikluose aspektai

8348 0

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono (GnRH) agonistai iš pradžių buvo sukurti kaip vaistai, pasižymintys didesniu aktyvumu ir veikimo trukme, palyginti su endogeniniu GnRH. Tačiau paaiškėjo, kad ilgalaikis nepertraukiamas GnRH agonistų vartojimas užtikrina tik trumpalaikį gonadotropinų lygio padidėjimą, o vėliau FSH ir LH sintezė ir sekrecija mažėja. Šis paradoksalus poveikis, vadinamas desensibilizavimu, pasirodė esąs naudingas gydant daugelį nuo hormonų priklausomų ginekologinių ligų, taip pat gydant nevaisingumą.

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

GnRH yra dekapeptidas. Prisijungus prie jos membraninių receptorių, suaktyvėja P tipo fosfolipazė C, kuriai veikiant iš membranos fosfolipidų susidaro inozitolio trifosfatas ir diacilglicerolis. Inozitolio trifosfatas skatina greitą kalcio jonų išsiskyrimą iš tarpląstelinių depų ir greitai padidina jo kiekį citoplazmoje. Diacilglicerolis ir kalcio jonai aktyvina proteinkinazę C, dėl kurios suaktyvinama mitogeno aktyvuota proteinkinazė, o vėliau – arachidono rūgšties sintezė. Dėl to padidėja FSH ir LH sintezė ir sekrecija.

Endogeninis GnRH išskiriamas pulsuojančiu (circhoraliniu) ritmu, kurio dažnis yra 60–90 impulsų per valandą. Ilgai veikiantys GnRH agonistai konkurencingai jungiasi prie GnRH receptorių ir laikinai padidina LH ir FSH sekreciją, o po to sukelia desensibilizaciją ir GnRH receptorių skaičiaus sumažėjimą gonadotropinėse hipofizės ląstelėse, dėl to sumažėja gonadotropinų sintezė ir sekrecija. . Tačiau vartojant pulsuojančiu režimu, GnRH preparatai imituoja endogeninio GnRH veikimą ir skatina LH ir FSH sintezę.

Farmakokinetika

GnRH agonistai dėl savo polipeptidinės struktūros sunaikinami virškinamajame trakte, todėl per burną nevartojami. Šiuo metu yra vaistų, skirtų kasdieniniam švirkštimui (triptorelinas, leuprolidas), purškiamas į nosį (buserelino acetatas ir nafarelino acetatas), taip pat vadinamieji depo vaistai arba ilgai veikiantys vaistai, leidžiantys leisti vaistus kartą per 4 savaitės: depo implantai s / c injekcijoms (goserelinas) ir depo suspensija intraveniniam vartojimui (triptorelinas ir leuprolidas). Gonadorelino acetatas švirkščiamas į veną pulsuojančiu režimu, naudojant specialų prietaisą.

GnRH greitai hidrolizuoja endopeptidazė ir karboksamido peptidazė. Jo pusinės eliminacijos laikas yra 4-6 minutės. GnRH agonistai gaunami sintetiniu būdu iš endogeninio GnRH, į 6 poziciją įvedant D-aminorūgštį, kuri apsaugo nuo proteolizės, ir modifikuojant C-galą, kuris dėl stabilizavimo padidina šių medžiagų afinitetą receptoriams 100-200 kartų. bioaktyvios konformacijos. Tuo pačiu metu GnRH agonistų veikimo trukmė yra ilgesnė nei endogeninio GnRH. GnRH agonistų pusinės eliminacijos laikas, vartojant s / c ir į nosį, yra 3 valandos.

Vieta terapijoje

GnRH gonadorelino acetatas vartojamas pagumburio amenorėjai gydyti. Jis įvedamas naudojant IV pompą impulsiniu režimu 90 impulsų per valandą dažniu, kuris imituoja endogeninę GnRH sekreciją. Gydymas pradedamas nuo 2,5 mcg/pulsas ir palaipsniui didinama iki 10 mcg/pulsas, kol įvyksta ovuliacija, kuri dažniausiai įvyksta po 2 gydymo savaičių (kartais reikia ilgesnio gydymo; nesant ovuliacijos po 3 savaičių, didinama vaistų dozė būtina).

Ilgai veikiantys GnRH agonistai naudojami nevaisingumui gydyti sergant policistinių kiaušidžių sindromu, kai LH lygis yra didelis, taip pat kontroliuojamos hiperstimuliacijos schemose (vadinamuosiuose protokoluose), kaip pagalbinio apvaisinimo technologijų dalis. Naudojami įvairūs gydymo protokolai. Pagal ilgus protokolus (naudojamus dažniausiai) desensibilizacija GnRH agonistais pirmiausia atliekama nuo 21 praėjusio ciklo dienos, kad būtų išvengta priešlaikinės ovuliacijos, o tada stimuliuojama gonadotropinais, atsižvelgiant į vykstančią GnRH terapiją. Ovuliacijai sukelti suleidžiama 5000-10000 vienetų žmogaus chorioninio gonadotropino, o folikulai praduriami po 33-34 valandų. Pagal trumpus gydymo protokolus taikomas laikinas LH ir FSH sekrecijos padidėjimas, kasdien folikulinėje fazėje, pradedant nuo 2-3 ciklo dienos, skiriami GnRH agonistai, o kitą dieną pridedami gonadotropinai. Itin ilgo gydymo protokole GnRH agonistai skiriami likus 2-6 mėnesiams iki ovuliacijos sužadinimo gonadotropinais. Apskritai nėštumo dažnis yra didžiausias naudojant ilgą protokolą, palyginti su kitais protokolais.

GnRH agonistai gydomi daugeliui ginekologinių ligų: endometriozės, endometriumo hiperplazijos, gimdos miomų, priešmenstruacinio sindromo. Tai panaudoja GnRH agonistų gebėjimą sukelti „vaistų kastraciją“ arba pseudomenopauzę, kai vaistas vartojamas nuolat. Gydymas atliekamas 3-6 mėnesius, kai pasireiškia amenorėja.

Po 4-10 savaičių po vaistų panaikinimo mėnesinės atsistato. Esant lėtiniam dubens skausmui, dismenorėjai ir dispareunijai, susijusiai su endometrioze, pasirenkami GnRH agonistai. Tačiau teigiamas GnRH agonistų poveikis endometrioze sergančių pacientų vaisingumo atstatymui neįrodytas. Nutraukus gydymą, galimi ir ligos atkryčiai. Todėl gydant nevaisingumą sergant endometrioze, chirurginiai metodai išlieka pasirinkimo metodu. GnRH agonistai gali būti skiriami kaip priešoperacinis preparatas. GnRH agonistų vartojimas sergant gimdos mioma žymiai sumažina jos dydį, tačiau praėjus 6-12 mėnesių po gydymo nutraukimo, ankstesni matmenys atkuriami. Vidutiniškai po 6 gydymo mėnesių miomų dydis sumažėja 51-61 proc. Tai leidžia naudoti GnRH agonistus kaip priešoperacinį preparatą, taip pat palengvina miomų pašalinimą operacijos metu.

GnRH agonistų naudojimas buvo veiksmingas gydant centrinę ankstyvo brendimo formą. Šiuo atveju dažniausiai vartojami vadinamieji depo preparatai, arba ilgai veikiantys vaistai, arba kasdieninės buserelino injekcijos į nosį.

Šalutinis poveikis ir įspėjimai

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos vartojant gonadorelino acetatą impulsiniu režimu yra skausmas ir paviršinės trombozės atsiradimas IV pompos injekcijos vietoje.

Pagrindinis ilgai veikiančių GnRH agonistų šalutinis poveikis yra identiškas pomenopauzės simptomams (galvos skausmas, miego sutrikimas, emocinis mobilumas, depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, karščio bangos, makšties sausumas ar atrofija, sumažėjęs kaulų mineralų tankis). Dėl šių šalutinių poveikių vartojimo trukmė ribojama iki 6 mėnesių. Šiems sutrikimams sustabdyti papildomai taikoma vadinamoji pasikartojanti terapija, naudojant pakaitinei hormonų terapijai skirtus vaistus, kurie skiriami praėjus 3 mėnesiams nuo gydymo GnRH agonistais pradžios.

Kontraindikacijos

GnRH agonistų vartojimo kontraindikacijos yra padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba vaisto sudedamosioms dalims, nėštumas ir žindymo laikotarpis. Gydant hipotalaminę amenorėjos formą gonadorelinu pulsiniu režimu, kiaušidžių cistos ir visos kitos amenorėjos formos yra kontraindikacijos.

Į IR. Kulakovas, V.N. Serovas

(GnRH) yra žinomas kaip hormonas, išskiriantis liuteinizuojantį hormoną (LHRH) ir luliberiną, kuris yra peptidinis trofinis hormonas ir atsakingas už FSH (folikulus stimuliuojančio hormono) ir (LH) liuteinizuojančio hormono išsiskyrimą iš adenohipofizės. GnRH yra hormonas, sintetinamas ir išskiriamas pagumburyje iš GnRH neuronų. Tai peptidas, priklausantis gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų šeimai ir atstovaujantis pirminei hipofizės-pagumburio-antinksčių sistemos stadijai. Šiame straipsnyje taip pat bus pristatyti gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai.

Struktūra

Nobelio premijos laureatai Andrew V. Schally ir Rogeris Guilleminas 1977 m. patobulino GnRH identifikavimo charakteristikas: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Lay-Arg-Pro-Gly-NH2. Kaip įprasta vaizduojant peptidus, seka pateikiama nuo N-galo iki C-galo, kad būtų vaizduojamas peptidas, kaip įprasta, taip pat įprasta praleisti chiralumo žymėjimą, darant prielaidą, kad aminorūgštys yra L formos. . Aukščiau pateiktos santrumpos reiškia standartines proteinogenines aminorūgštis. Išimtis yra pyroGlu – piroglutamo rūgštis, glutamo rūgšties darinys. C gale NH2 rodo, kad grandinė baigiasi karboksaminu, o ne laisvu karboksilatu.

Sintezė

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono pirmtakų genas GNRH1 yra 8 chromosomoje. Normalus žinduolių dekapeptidas sintezuoja 92 priešprohormono aminorūgštis priekinėje preoptinėje pagumburio dalyje. Tai įvairių hipofizės-pagumburio-antinksčių ašies sistemos reguliavimo mechanizmų, kuriuos slopina estrogenų kiekio padidėjimas organizme, taikinys.

Funkcionalumas

Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas išskiriamas į vartų veną hipofizės vidurinėje eminencijos srityje. GnRH yra pernešamas į hipofizę vartų venos krauju, kuriame yra gonadotropinių ląstelių, kur GnRH aktyvuoja savo receptorius, gonadotropiną atpalaiduojančio hormono receptorius, 7 transmembraninius receptorius, kurie yra susieti su G baltymu ir stimuliuoja fosfoinozitido C beta izoformą, kuri fosfolipazės. vyksta baltymų kinazės C ir kalcio mobilizacija. Tai sukelia baltymų, kurie dalyvauja gonadotropinų FSH ir LH sekrecijoje ir sintezėje, aktyvavimą. Proteolizės metu GnRH suskaidomas per kelias minutes. Vaikystėje jo aktyvumas yra labai mažas, didėja paauglystėje ar brendimo metu. Reprodukcinės funkcijos sėkmė priklauso nuo pulsuojančios veiklos, kuri yra labai svarbi, kurią lemia grįžtamasis ryšys. Tačiau nėštumo metu GnRH aktyvumas nereikalingas. Liga arba disfunkcija, taip pat organiniai pažeidimai, tokie kaip trauma ir hipofizės bei pagumburio navikai, gali sukelti pulsinio aktyvumo sutrikimą. Padidėjęs prolaktino kiekis sumažina GnRH aktyvumą, o hiperinsulinemija jį padidina ir sukelia FSH bei LH aktyvumo pažeidimą, kaip, pavyzdžiui, policistinių kiaušidėse. Kallmanno sindromui būdingas GnRH sintezės trūkumas.

Neurohormonai

GnRH gali būti klasifikuojamas kaip neurohormonas. Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas gaminamas pagumburio preoptinėje zonoje, kurioje yra daugiausia GnRH išskiriančių neuronų. Šie neuronai kilę iš nosies audinių ir migruoja į smegenis, kur išsisklaido medialinėje pertvaroje, o po to pagumburyje susijungia ilgais, daugiau nei 1 mm ilgio dendritais. Jiems padeda sinchronizuoti GnRH išsiskyrimą paketais, kad gautų vieną sinapsinę įvestį. GnRH išskiriančius neuronus reguliuoja keli skirtingi siųstuvai, tokie kaip GABA, glutamatas ir norepinefrinas. Narpimer, po estrogeno-progesterono įvedimo moterims, dopaminas skatina LH išsiskyrimą; taip pat po ooforektomijos moterims dopaminas gali slopinti LH išsiskyrimą. Kiss-peptinas, svarbus GnRH išsiskyrimo reguliatorius, taip pat gali būti reguliuojamas estrogenu. Tačiau buvo pastebėta, kad yra neuronų, išskiriančių kisspeptiną ir ekspresuojančių estrogeno receptorių alfa.

Svarbu žinoti, kokie gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai egzistuoja. Šiame straipsnyje bus pateikta informacija apie tai.

Poveikis kitiems organams

GnRH vaidmuo gyvybės procesuose, išskyrus hipofizę ir pagumburį, yra menkai suprantamas. Yra tikimybė, kad jis pažeidžia lytines liaukas ir placentą.GnRH receptoriai ir pats GnRH taip pat buvo aptiktas kiaušidžių, endometriumo, prostatos ir krūties vėžio ląstelėse.

Poveikis elgesiui

GnRH hormono gamyba taip pat turi įtakos elgesiui. Cichlidų žuvų šeima, kuriai būdingas socialinis dominavimas, padidina GnRH sekrecijos reguliavimą, kai socialiai priklausomi cichlidai sumažina GnRH sekreciją. GnRH išskiriančių neuronų dydis priklauso nuo elgesio ir socialinės aplinkos. Labiau izoliuoti vyrai turi didesnius GnRH išskiriančius neuronus, o vyrai yra mažiau izoliuoti. Be to, veislinės patelės turi mažesnius neuronus nei kontrolinės patelės. Tai rodo socialinį GnRH hormono reguliavimą.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai bus aptarti toliau.

medicininis pritaikymas

Sergantiems žmonėms gydyti natūralus GnRH anksčiau buvo skiriamas gonadorelino hidrochlorido (Factrel) ir gonadorelino diacetato tetrahidrato (Cistorelino) pavidalu. Pakeitus GnRH dekapiptido struktūrą, buvo sukurti analogai, kurie stimuliuoja arba slopina gonadotropinus, kad pailgėtų pusinės eliminacijos laikas. Ir šiais sintetiniais analogais buvo pakeistas natūralus hormonas. Leuprorelino analogas naudojamas endometriozei, krūties karcinomai, prostatos karcinomai gydyti ir po kai kurių 1980-ųjų tyrimų, įskaitant tuos, kuriuos atliko dr. Florence Komit iš Jeilio universiteto, nepertraukiamos infuzijos būdu.

Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas: kaina

Vidutinė vieno butelio kaina yra nuo 300 rublių.

Seksualinis gyvūnų elgesys

Seksualinio elgesio skirtumai taip pat atsiranda dėl GnRH aktyvumo. Pavyzdžiui, padidėjęs patelių poveikis padidina GnRH lygį. Sergant grifono zonotrichija, po GnRH vartojimo padidėja poravimosi poreikis, o žinduoliams patelių seksualinis elgesys sustiprėja, kaip galima pastebėti ilgauodegių skroblų atveju ir latentinį sutrumpėjusį periodą, kai patinui rodo užpakalį ir juda jo link. uodega. Vyrų testosterono aktyvumas sustiprina padidėjusį GnRH, viršydamas normalų testosterono lygį. GnRH funkcijos pablogėjimas sukelia aversinį poveikį reprodukcinei fiziologijai ir motinos elgesiui. Jei lygintume pelių pateles, tai su normalia GnRH sistema patelės labiau rūpinasi palikuonimis nei su 30% sumažintu neuronų skaičiumi. Greičiausiai tokios pelės peles paliks atskirai, o tai lems ilgesnes jų paieškas.

Taikymas veterinarijoje

Naudojami veterinarinėje medicinoje galvijų cistinės kiaušidžių ligos gydymui. O jo sintetinis analogas deslorelinas naudojamas veterinarinei reprodukcinių funkcijų kontrolei implanto pagalba ir lėtai atpalaiduojant vaistą.

Apsvarstykite gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogus.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai ir antagonistai

Atskirai išskiriama vaistų grupė, kuri pagal veikimo mechanizmą pagrįstai gali būti vadinama gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistu. Tai reiškia, kad šios grupės vaistų poveikis hipofizei sukelia poveikį, identišką jos paties hormono poveikiui. Šios grupės atstovai gali būti vadinami: "Sinarel", "Lukrin Depoi Gonapeptil". Jie yra gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai. Vaistai vartojami prieš ir po miomų gydymo, chirurginio endometriozės gydymo bei prieš gimdos pašalinimą (histerektomiją) gydant nevaisingumą. Skrandžio sulčių veikiamos veikliosios medžiagos suyra, todėl visi vaistai yra leidžiami po oda, interanasoliu arba į raumenis.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai yra "Cetrotide" ("Cetroterix"), "Ganirelix" ir kt.

Kaip priešnavikiniai vaistai klinikinėje praktikoje naudojami nemažai hormoninių vaistų – androgenų, estrogenų, gestagenų ir kitų hormonų agonistų ir antagonistų. Šie vaistai daugiausia skirti nuo hormonų priklausomiems navikams. Hormoninė priešvėžinė terapija yra svarbi krūties, endometriumo ir prostatos vėžio gydymui. Hormoniniais vaistais taip pat gydomas inkstų vėžys, karcinoidas, kai kurie kasos navikai, melanoma ir kt.

Hormonų ir nuo hormonų priklausomų navikų sąveika pirmą kartą buvo nustatyta 1896 m., kai Glazgo chirurgas J. Beatsonas paskelbė duomenis apie sėkmingą trijų moterų, sergančių pažengusiu krūties vėžiu, kurioms buvo atlikta abipusė ooforektomija, gydymą.

Pagal veikimo mechanizmą hormoniniai vaistai skiriasi nuo citotoksinių priešvėžinių vaistų. Pagrindinis jų vaidmuo – atkurti pažeistą humoralinį ląstelių funkcijos reguliavimą. Tuo pačiu metu nėra atmetamas specifinis poveikis navikinėms ląstelėms: jos tam tikru mastu slopina ląstelių dalijimąsi ir skatina jų diferenciaciją.

Estrogenai skiriami androgenų veikimui organizme slopinti (pavyzdžiui, sergant prostatos vėžiu), androgenai, priešingai, estrogenų aktyvumui mažinti (sergant krūties vėžiu ir kt.). Krūties ir gimdos vėžiui gydyti taip pat vartojami progestinai (medroksiprogesteronas).

Priešvėžiniai hormoniniai vaistai ir hormonų antagonistai:

1. Androgeninės medžiagos – testosteronas, metiltestosteronas, drostanolonas (medrotestrono propionatas), prolotestonas.

2. Estrogenai – fosfestrolas, dietilstilbestrolis, poliestradiolio fosfatas, estramustinas, etinilestradiolis, chlorotrianisenas, poliestradiolio fosfatas, heksestrolas.

3. Progestino agentai (progestinai) – gestonorono kaproatas, medroksiprogesteronas, megestrolis ir kt.

4. Estrogenų antagonistai (antiestrogenai) – tamoksifenas, toremifenas.

5. Androgenų antagonistai (antiandrogenai): bikalutamidas, flutamidas, ciproteronas ir kt.

6. Pagumburio faktoriai („atpalaiduojantys faktoriai“), išskiriantys hipofizės hormonus: buserelinas, goserelinas, leuprorelinas, triptorelinas ir kt.

7. Aromatazės inhibitoriai (aminoglutetimidas, anastrozolas, eksemestanas, letrozolas).

8. Antinksčių hormonų biosintezės inhibitoriai (aminoglutetimidas, mitotanas).

9. Gliukokortikoidai (prednizolonas, deksametazonas ir kt.).

10. Somatostatino analogai (oktreotidas, lanreotidas).

Pagumburį atpalaiduojantys veiksniai- endogeniniai peptidiniai junginiai, kurie veikia gonadotropinių hormonų išsiskyrimą iš hipofizės (įskaitant liuteinizuojančius ir folikulus stimuliuojančius hormonus). Šiuo metu medicinos reikmėms naudojami ne natūralūs gyvūnų (avių, kiaulių) pagumburio atpalaiduojantys faktoriai, o sintetiniai jų analogai. Polipeptidinių hormonų analogai (ir agonistai, ir antagonistai) sukuriami pridedant, išskiriant, pakeičiant arba pakeičiant tam tikras aminorūgštis natūralaus hormono polipeptidinėje grandinėje. Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) - gonadorelinas, gonadoliberinas, gonadotropiną atpalaiduojantis faktorius - vienas iš pagumburio atpalaiduojančių hormonų klasės atstovų. GnRH turi didesnį poveikį LH sekrecijai nei FSH, todėl jis dažnai vadinamas liuteinizuojančiu hormoną atpalaiduojančiu hormonu (LHRH).

GnRH yra dekapeptidas, susidedantis iš 10 aminorūgščių. Nustatyta, kad 2 ir 3 padėtyse esančios aminorūgštys yra atsakingos už GnRH biologinį aktyvumą. 1, 6, 10 padėtyje esančios aminorūgštys turi struktūrinę konfigūraciją, reikalingą prisijungti prie hipofizės ląstelių receptorių. GnRH molekulės pakeitimas 6 ir 10 padėtyse leido sukurti atpalaiduojančių hormonų agonistus.

Sintetiniai gonadoliberinai - nafarelinas, goserelinas, gistrelinas, leuprorelinas - gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai - turi D-amino rūgščių 6 padėtyje ir etilamidą pakeičiančio glicino 10 padėtyje. Natūralaus hormono molekulėje aminorūgščių likučių pakeitimo rezultatas yra ryškesnis afinitetas GnRH receptoriams ir ilgesnis pusinės eliminacijos laikas, todėl analogai turi stipresnį ir ilgesnį poveikį nei natūralus gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas. Taigi goserelino aktyvumas viršija natūralaus GnRH aktyvumą 100 kartų, triptorelino - 36 kartų, buserelino - 50 kartų, o sintetinių gonadotropinų T 1/2 - 90-120 min - gerokai viršija T 1/2 vietinio. GnRH.

Pasaulio klinikinėje praktikoje yra žinoma daugiau nei 12 GnRH analoginių vaistų: buserelinas, gistrelinas, goserelinas, leuprorelinas, liutrelinas, nafarelinas, triptorelinas, fertirelinas ir kt. Tik keli iš jų yra registruoti Rusijoje. Rusijoje naudojami GnRH analogai (goserelinas, leuprorelinas, triptorelinas, buserelinas) yra panašūs savo struktūra, veikimo mechanizmu, pagrindinėmis farmakokinetinėmis ir farmakodinaminėmis savybėmis, taip pat klinikiniu veiksmingumu ir saugumu.

Gonadoreliną pagumburis išskiria ne nuolat, o pulsiniu režimu, o smailės seka viena kitą tam tikrais intervalais, vyrams ir moterims skirtingai: moterims GnRH išsiskiria kas 15 minučių (folikulinė ciklo fazė) arba 45 minutes. (liutealinė ciklo fazė ir nėštumo laikotarpis), vyrams - 90 min. GnRH randamas visuose žinduoliuose. Pulsuojantis GnRH išsiskyrimas iš pagumburio palaiko gonadotropinų gamybą hipofizėje.

GnRH analogai buvo pasiūlyti klinikiniam naudojimui devintajame dešimtmetyje. 20 amžiaus Šie vaistai hipofizę veikia dvifaziškai: sąveikaudami su priekinės hipofizės ląstelių GnRH receptoriais sukelia trumpalaikę stimuliaciją, po kurios vyksta ilgalaikė desensibilizacija, t.y. sumažėjęs adenohipofizės receptorių jautrumas GnRH. Suleidus vieną GnRH analogo injekciją, dėl stimuliuojančio poveikio padidėja LH ir FSH sekrecija iš priekinės hipofizės dalies (pasireiškia testosterono kiekio kraujyje padidėjimu vyrams ir estrogeno kiekiu moterims), paprastai šis poveikis pastebimas pirmąsias 7-10 dienų. Nuolat vartojant ilgą laiką, gonadorelino analogai slopina LH ir FSH išsiskyrimą, mažina sėklidžių ir kiaušidžių funkciją ir atitinkamai lytinių hormonų kiekį kraujyje. Poveikis pasireiškia maždaug po 21-28 dienų, tuo tarpu testosterono koncentracija vyrų kraujyje sumažėja iki lygio, stebimo po chirurginės kastracijos (vadinamoji "vaistų kastracija"), o estrogeno kiekis moterų kraujyje - iki lygio, stebimo moterims po menopauzės. Poveikis yra grįžtamas ir pasibaigus vaistų vartojimui atsistato fiziologinė hormonų sekrecija.

GnRH analogai naudojami sergant prostatos vėžiu – jie prisideda prie prostatos naviko regresijos. Moterims skiriama nuo hormonų priklausomų krūties navikų, endometriozės, gimdos miomų, nes dėl jų plonėja endometriumas, mažėja simptomai ir tūrinių darinių dydis. Be to, GnRH analogai naudojami nevaisingumo gydymui (apvaisinimo in vitro programose).

Šių vaistų šalutinis poveikis, atsirandantis gydymo pradžioje ir sukeltas laikino hipofizės stimuliavimo, pasireiškia simptomų padidėjimu arba papildomų pagrindinės ligos simptomų atsiradimu. Dėl šių reiškinių vaisto vartojimo nutraukti nereikia. Norint jų išvengti gydant prostatos vėžį, galima vienu metu skirti antiandrogeną 2-4 savaites.

Dažniausias nepageidaujamas poveikis vyrams yra „karščio bangos“, sumažėjęs lytinis potraukis, impotencija, ginekomastija. Moterys dažnai patiria karščio bangas, padidėjusį prakaitavimą ir lytinio potraukio pokyčius. Moterims vartojant GnRH analogus, kyla pavojus, kad sumažės kaulų trabekulių tankis slanksteliuose (gali būti negrįžtamas). Per 6 mėnesių gydymo laikotarpį šis tankio sumažėjimas yra nereikšmingas, išskyrus pacientus, kuriems yra rizikos veiksnių (pvz., osteoporozė).

GnRH analogai yra įvairių dozavimo formų - s / c, / m, intranazaliniam vartojimui. Viduje šie vaistai nėra priskirti, nes. dekapeptidai lengvai suskaidomi ir inaktyvuojami virškinimo trakte. Atsižvelgiant į ilgalaikio gydymo poreikį, GnRH analogai taip pat yra pailginto atpalaidavimo formų, įskaitant. mikrokapsulės, mikrosferos.

Didelis GnRH sunaikinimo greitis (2–8 min.) neleidžia jo naudoti klinikinėje praktikoje ilgalaikiam naudojimui. GnRH atveju T 1/2 reikšmė iš kraujo yra 4 minutės, s / c arba intranazalinis jo analogų vartojimas - maždaug 3 val.. Biotransformacija atliekama pagumburyje ir hipofizėje. Esant inkstų ar kepenų nepakankamumui, dozavimo režimo koreguoti paprastai nereikia.

Aromatazės inhibitoriai pradėtas naudoti onkologinėje praktikoje 70-80 m. 20 amžiaus Aromatazė yra nuo citochromo P450 priklausomas fermentas, atsakingas už androgenų, susintetintų antinksčių žievėje, pavertimą estrogenais. Aromatazė yra įvairiuose audiniuose ir organuose, įskaitant kiaušides, riebalinį audinį, skeleto raumenis, kepenis ir krūties naviko audinį. Moterims prieš menopauzę pagrindinis cirkuliuojančių estrogenų šaltinis yra kiaušidės, o moterims po menopauzės estrogenai daugiausia susidaro ne kiaušidėse. Dėl aromatazės slopinimo sumažėja estrogenų gamyba tiek prieš menopauzę, tiek po menopauzės. Tačiau priešmenopauzėje estrogenų biosintezės sumažėjimą kompensuoja gonadotropinų sintezės padidėjimas pagal grįžtamojo ryšio principą - estrogenų sintezės sumažėjimas kiaušidėse skatina hipofizės gonadotropinų gamybą, o tai savo ruožtu padidina. androstenediono sintezė, o estrogenų lygis vėl pakyla. Šiuo atžvilgiu aromatazės inhibitoriai yra neveiksmingi moterims prieš menopauzę. Moterims po menopauzės, kai kiaušidės nustoja funkcionuoti, sutrinka pagumburio-hipofizės-antinksčių ašis, o aromatazės slopinimas lemia reikšmingą estrogenų biosintezės slopinimą periferiniuose audiniuose, taip pat krūties naviko audiniuose.

Pirmasis ir iš tikrųjų vienintelis pirmosios kartos aromatazės inhibitorių atstovas yra aminoglutetimidas, neselektyvus aromatazės inhibitorius. Kadangi aminoglutetimidas slopina daugelį steroidogenezėje dalyvaujančių fermentų (slopina antinksčių gliukokortikoidų (kortizolio) sekreciją, todėl vartojamas sergant Itsenko-Cushingo liga ir kt.), jį vartojant būtina stebėti antinksčių žievė (gali išsivystyti jos hipofunkcija).

Ieškant naujų didesnio selektyvumo, geresnės tolerancijos ir patogesnio dozavimo režimo vaistų, atsirado II ir III kartos aromatazės inhibitoriai. Iki šiol buvo sukurti nauji šios grupės nesteroidiniai (letrozolas, anastrozolas ir kt.) ir steroidiniai (eksemestanas) junginiai.

Pagrindinė aromatazės inhibitorių indikacija yra krūties vėžys moterims po menopauzės, įskaitant. su atsparumu antiestrogenų terapijai.

Į grupę antinksčių hormonų biosintezės inhibitoriai onkologijoje naudojami mitotanas ir aminoglutetimidas. Jie slopina gliukokortikoidų sekreciją ir gali sunaikinti normalų ir navikinį antinksčių žievės audinį.

Gliukokortikoidai- Prednizolonas, deksametazonas (žr.), dėl savo limfolitinio poveikio ir gebėjimo slopinti limfocitų mitozę, vartojami sergant ūmine leukemija (daugiausia vaikams) ir piktybinėmis limfomomis.

Kai kurie taip pat naudojami kaip priešnavikiniai vaistai. somatostatino analogai. Pavyzdžiui, oktreotidas ir lanreotidas yra naudojami simptominiam gastroenteropankreatinės sistemos endokrininių navikų gydymui.

Preparatai

Paruošimas - 2525 ; Prekiniai pavadinimai - 162 ; Veikliosios medžiagos - 36

Veiklioji medžiaga Prekiniai pavadinimai


















































































Dėl citatos: Tikhomirovas A.L. Gonadotropinių atpalaiduojančių hormonų agonistai gydant gimdos fibrozes // RMJ. Motina ir vaikas. 2010. Nr.4. S. 188

Pagal šiuolaikines koncepcijas gimdos fibroma yra monokloninis hormonams jautrus proliferatas, susidedantis iš fenotipiškai pakitusių miometriumo lygiųjų raumenų ląstelių.

Monokloninis gimdos miomų apibūdinimas leido paneigti teoriją, kad gimdos fibroma išsivysto dėl sisteminių hormoninių pokyčių, priskiriant šią formaciją vietinei miometriumo patologijai.
Yra dvi gimdos fibroidų pirmtakų ląstelės kilmės teorijos: viena reiškia ląstelės defekto atsiradimą gimdos ontogenetinio vystymosi metu dėl ilgo nestabilaus embrioninių lygiųjų raumenų ląstelių formavimosi periodo, antroji rodo galimybę. ląstelių pažeidimas brandžioje gimdoje. Faktas, kad patologinių anatominių tyrimų duomenimis, gimdos miomų paplitimas siekia 85 proc., leidžia akivaizdžiau laikyti antrąją pirmtakinės ląstelės kilmės teoriją.
Miomatozinio mazgo „augimo pradas“ greičiausiai susidaro taip. Kiekvieno ovuliacinio menstruacinio ciklo metu pirmosios fazės metu, veikiant estrogenams, miometrinių ląstelių paviršiuje kaupiasi lytinių hormonų ir įvairių augimo faktorių (EGF, TGF beta, bFGF ir kt.) receptoriai. Po ovuliacijos, veikiant progesteronui, kurį gamina geltonkūnis, atsiranda miometriumo hiperplazijos procesas. Progesteronas turi ir tiesioginį poveikį miometro ląstelėms, jungdamasis prie specifinių jo receptorių, ir netiesiogiai, dėl įvairių augimo faktorių ekspresijos. Miometriumo hiperplazija pasireiškia tolygiai, ypač dėl subalansuotos dviejų tipų progesterono receptorių (A ir B) ekspresijos. A tipo receptoriai blokuoja, o B tipo yra efektorius. Tolygus šių receptorių pasiskirstymas užtikrina vienodą miometrinio audinio padidėjimą.
Nenėštumo atveju progesterono koncentracija kraujyje krenta ir miometriniame audinyje suaktyvėja apoptozės procesas, dėl kurio pašalinamas lygiųjų raumenų ląstelių perteklius. Būtent dėl ​​šio mechanizmo gimda nepadidėja nuo ciklo iki ciklo.
Galima daryti prielaidą, kad pasikartojančių miometriumo hiperplazijos ciklų, po kurių seka apoptozė, metu susikaupia lygiųjų raumenų ląstelės, kuriose sutrinka apoptozės procesas, o besidauginančias ląsteles veikia įvairūs žalingi veiksniai. Žalingas veiksnys gali būti išemija, kurią sukelia spiralinių arterijų spazmas menstruacijų metu, uždegiminis procesas, trauminis poveikis dėl medicininių manipuliacijų ar endometriozės židinys.
Su kiekvienu menstruaciniu ciklu pažeistų ląstelių skaičius kaupiasi, tačiau jų likimas gali būti skirtingas. Kai kurios ląstelės anksčiau ar vėliau pasišalina iš miometriumo, o kitose pradeda formuotis skirtingą augimo potencialą turinčių miomatinių mazgų „rudimentai“. „Aktyvus augimo gemalas“ pirmaisiais etapais išsivysto dėl fiziologinio hormonų svyravimo menstruacinio ciklo metu. Vėliau atsirandantis ląstelių bendradarbiavimas suaktyvina augimo faktorių sukeltus autokrininius-parakrininius mechanizmus, formuoja vietinius autonominius augimo palaikymo mechanizmus (vietinė estrogenų gamyba iš androgenų ir jungiamojo audinio susidarymas) ir dėl to fiziologinių koncentracijų reikšmė. lytiniai hormonai miomatinio mazgo formavimuisi nustoja būti pagrindiniais. .
Remiantis miomos mazgų genetinės analizės duomenimis, gimdos miomų proliferacinis aktyvumas atsiranda dėl labai judrių baltymų grupių (HMGIC ir HMGIY), esančių atitinkamai 12 ir 6 chromosomose, ty stuburo lokusuose, genų reguliavimo sutrikimo. dažniausiai šiam dariniui būdingi chromosomų reguliavimo sutrikimai. HMGIY ir HMGIC genų ekspresijos produktas yra baltymai, priskirti skirtingoms didelio mobilumo baltymų grupės šeimoms, kurios yra su chromatinu susiję ne histoniniai baltymai. Šie baltymai atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant chromatino struktūrą ir funkciją. Be to, jie yra atsakingi už teisingą trimatę DNR-baltymų komplekso konfigūraciją, tai yra, jie dalyvauja ląstelių procesuose, tokiuose kaip DNR transkripcija. Nenormali HMGIC ir HMGIY baltymų ekspresija dažniausiai apibūdina piktybinį procesą. Šių baltymų reguliacijos sutrikimas dėl chromosomų persitvarkymų dažniausiai nustatomas esant įvairiems gerybiniams mezenchiminiams dariniams, tokiems kaip lipoma, plaučių hamartoma, endometriumo polipas, taip pat sergant lejomioma. Šie baltymai yra ekspresuojami beveik visuose organuose ir audiniuose ontogenezės metu (antinksčiuose, aortoje, kauluose, smegenyse, širdyje, žarnyne, inkstuose, plaučiuose, kepenyse, raumenyse, kiaušidėse, placentoje, odoje, blužnyje, skrandyje, sėklidėse ir gimdoje). o suaugusio žmogaus organizme šių baltymų ekspresija nustatyta tik plaučiuose ir inkstuose. Be to, auginami HMG baltymai ekspresuojami
pirmiau minėtų audinių ląstelių kultūros in vitro. Panašus HMGIC ir HMGIY baltymų ekspresijos pobūdis rodo, kad jie dalyvauja sparčiame embrioninių audinių ir audinių augime kultūroje.
Miometriumo lygiųjų raumenų ląstelių monokloninis proliferacija, kurioje dėl HMG genų disreguliacijos suaktyvėja kloninio audinio proliferacijos programa, didėja esant normaliam hormoniniam fonui, o nepakitusio miometriumo ląstelės yra santykinio poilsio būsena.
Hormoninio fono vertė myomatozinio mazgo augimui iki tam tikro etapo yra labai svarbi. Didėjant jo dydžiui, formuojantis autokrininiam-parakrininiam augimo reguliavimui ir vietiniams autonominiams mechanizmams, miomų augimas tampa gana nepriklausomas.
Pagumburio, hipofizės ir kiaušidžių sąveikos sistemos tyrimas prisidėjo prie idėjų apie daugelio ginekologinių ligų etiologiją ir patogenezę išplėtimo. Tapo akivaizdu, kad jų korekcijai reikalinga galimybė eksogeniniu būdu skirti įvairių hormonų, lemiančių pagumburio-hipofizės-kiaušidžių sistemos (HPO) funkcionavimą. Pagrindiniai jo reguliatoriai yra gonadotropiniai hormonai (GnRH). Praėjusio amžiaus 80-ųjų pradžioje buvo galima susintetinti jų cheminius analogus, šis faktas buvo laikomas vienu iš revoliucinių laimėjimų medicinoje. Iš tiesų, atsiradus vaistų galimybei „pataisyti“ HPNS darbą ir pašalinti lytinių hormonų poveikį pagrindiniams tikslams, GnRH analogų naudojimą galime laikyti tikra patogenetine terapija, ypač tokioms įprastoms ginekologinėms nozologijomis. kaip gimdos fibroma ir endometriozė.
Kaip žinoma, GnRH agonistų (GnRHa) veikimo mechanizmas yra toks: GnRH prisijungus prie receptorių gonadotropinių ląstelių paviršiuje, intensyviai išsiskiria LH ir FSH. Tuo pačiu metu ilgalaikis GnRHa poveikis hipofizei keletą valandų praranda gonadotropinių ląstelių jautrumą ir greitai sumažėja gonadotropinų, ypač LH, sekrecijos ir biosintezės intensyvumas. Šioje desensibilizuotoje būsenoje gonadotropinės ląstelės gali išlikti tol, kol hipofizė yra nuolat veikiama didelėmis agonistų dozėmis.
Tai veda prie laipsniško estrogeno lygio mažėjimo iki menopauzės metu pastebėto lygio. Lygiagrečiai mažėjant LH koncentracijai, mažėja testosterono, androstenediono ir prolaktino kiekis. Nutraukus vaisto vartojimą kraujyje, FSH ir estradiolio koncentracija palaipsniui pradeda kilti, tačiau LH lygis išlieka nuslopintas dar 4 savaites.
Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai, galintys sukelti grįžtamąją hipogonadotropinę/hipogonadinę būseną, jau seniai buvo naudojami gimdos miomoms gydyti. Daugybė tyrimų parodė, kad GnRH terapija gali sumažinti gimdos fibroidų dydį ir sukelti jų involiuciją. Buvo manoma, kad miomų dydžio sumažėjimas atsirado dėl hipogonadinės būklės, kurią sukelia GnRH agonistai. Tačiau skirtingos miomos toje pačioje gimdoje dėl įrodyto monokloninio pobūdžio skirtingai reaguoja į GnRH terapiją. Miomų dydžio mažėjimą lemia ne tik hipoestrogeninė būklė, bet ir kiti papildomi veiksniai.
Vienas iš alternatyvių GnRH veikimo mechanizmų gali būti tiesioginis GnRH poveikis lejomiomos ląstelėms.
GnRH receptorių mRNR, kaip ir pats GnRH, yra transkribuojamos ir normaliame miometriume, ir lejomiomos audinyje. Auginant normalius miometriumo ir lejomiomos eksplantus, paaiškėjo, kad normalūs miometriumo eksplantai auga kalvose ir slėniuose, o lejomiomos eksplantai sudaro rutulinius agregatus. In vitro analizė parodė, kad GnRHa gali sukelti reikšmingų morfologinių pokyčių sferinių lejomiomos agregatų struktūroje, tačiau tuo pačiu neturėti jokios įtakos normaliam miometriumo eksplantams. Vertinant GnRHa poveikio genų produktų, susijusių su ląstelės ciklo G1 faze, tokių kaip ciklinas D1, ciklinas E, p33cdk2 ir p34cdk4, ekspresijai, buvo nustatyta, kad GnRHa turi nuo dozės priklausomą dvifazį poveikį. ciklino E ir p33cdk2 ekspresija audinių kultūroje nuo lejomiomos (2).
Naudojant FITC pažymėtą GnRH, buvo įrodyta, kad GnRH tiesiogiai jungiasi prie miometriumo ir miomų lygiųjų raumenų ląstelių citoplazminės membranos, sąveikaudamas su specifiniais receptoriais.
Pagumburio kilmės GnRH gana greitai skaidosi hipofizėje ir gana mažomis koncentracijomis yra periferinėje kraujotakoje. Todėl mažai tikėtina, kad pagumburis yra pagrindinis GnRH šaltinis, turintis įtakos lejomiomų augimui gimdoje. Taigi, tiek GnRH receptorių mRNR, tiek GnRH mRNR buvimas miometriume ir miomoje rodo, kad GnRH arba į GnRH panašūs peptidai dalyvauja autokrininiame ir (arba) parakrininiame miometriumo ir lejomiomos proliferacijos reguliavime in vivo.
Taigi lygiųjų raumenų ląstelės, išaugintos iš miometriumo ir lejomiomos, ekspresuoja GnRH receptorių mRNR ir GnRH. Jų gydymas GnRHa sukelia morfologinius rutulinių agregatų, gautų auginant lejomiomos eksplantatus in vitro, pokyčius, taip pat genų, susijusių su ląstelių ciklo G1 faze, ekspresijos pokyčius. Miometriume šių pokyčių nėra. Šie rezultatai rodo, kad GnRHa gali veikti lejomiomos ląsteles per savo membraninius receptorius, todėl sumažėja ciklino E ir p33cdk2 genų ekspresija.
GnRH agonistai taip pat turi reikšmingą poveikį ekstraląstelinei fibroidų matricai, kuri vaidina svarbų vaidmenį jos augimui ir regresijai. Audinių remodeliavimą, įskaitant ekstraląstelinės matricos (ECM) pertvarkymą, reguliuoja bendras matricos metaloproteinazių (MMP) ir jų audinių inhibitorių (TIMP) veikimas. Įrodyta, kad lejomiomos ekspresuoja ir MMP, ir TIMP mRNR, o jų ekspresija kinta atvirkščiai miomos augimo ir GnRH agonistų sukeltos regresijos metu. GnRH sukeltą fibroidų regresiją lydi MMP ekspresijos padidėjimas kartu su TIMMP-1 ekspresijos sumažėjimu, o tai gali sudaryti palankią aplinką ECM skaidymui.
Ištyrus GnRH terapijos poveikį gimdos miomai, reikšmingų skirtumų gydytų ir negydytų pacientų miomatinių mazgų histologiniame paveiksle nenustatyta, o imunohistocheminiai tyrimai atskleidžia reikšmingą ląstelių proliferacijos indekso sumažėjimą (85 proc. ). Taigi, gydymas GnRH agonistais žymiai sumažina ląstelių skaičių ląstelių cikle. Taip pat žymiai sumažėja estrogenų ir progesterono receptorių ekspresija.
Konservatyvaus miomų gydymo rezultato gali nepakakti, jei pacientas turi didelius miomatinius mazgus. Tokiais atvejais neįmanoma išvengti chirurginės intervencijos, tačiau GnRH agonistų vartojimas operuotiems pacientams taip pat reikšmingai pagerina galutinius gydymo rezultatus. Taip yra dėl GnRH agonistų gebėjimo sumažinti sukibimo proceso sunkumą, sumažinant trombino susidarymo, fibrino, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus aktyvumą 25%, fibrino skilimo produktų lygį 35%, taip pat sumažinant imunitetą. NK ląstelių aktyvumą ir taip sumažinti organizmo uždegiminį atsaką. Tačiau operacijos trukmė žymiai pailgėja tiems pacientams, kurių miomatinis mazgas po gydymo GnRH agonistais priešoperacinio ultragarso metu įgavo ryškų hipoechogeniškumą dėl reikšmingo fibroidinio audinio suminkštėjimo, o tai apsunkino tokio mazgo izoliaciją nuo gimdos. . Kita vertus, GnRH agonistų skyrimas po konservatyvios miomektomijos leidžia slopinti mikroskopines regeneracines miomų pirmtakas miometriume ir taip sumažinti esamą ligos pasikartojimo lygį, taip pat panaudoti tiesiogines antiproliferacines ir proapoptotines savybes. GnRH agonistų ant galimų latentinių endometriozės židinių (vidinių ir išorinių).
Šiuo metu ginekologijos srities specialistams yra prieinamas platus įvairių a-GnRH formų asortimentas, viena iš jų yra Diphereline®. Mūsų neseniai atlikti klinikiniai Diphereline vartojimo stebėjimai, kuriuose dalyvavo 46 pacientai nuo 32 iki 52 metų amžiaus, parodė didelį šio vaisto veiksmingumą miomatinių mazgų regresijoje tinkamai vartojant vaistą.
Į tyrimą įtrauktų pacienčių pradinis gimdos dydis neviršijo 10 nėštumo savaičių, o dominuojančių mazgų skersmuo – ne didesnis kaip 3 cm. Vidutiniškai per 3 mėnesius konservatyvaus gydymo Diferelinu dydis, gimda sumažėjo iki 5-6 savaičių, o miomatiniai mazgai sumažėjo 30-80%. Toks gydymo rezultatų išsibarstymas paaiškinamas miomatinių mazgų nevienalytiškumu, kuris greičiausiai lemia skirtingą jų jautrumą vaistui.
Taigi, Diferelin® yra veiksmingas vaistas kompleksiniam konservatyviam mažų gimdos miomų gydymui. Jo vartojimas ypač svarbus esant kombinuotoms ginekologinėms patologijoms: gimdos miomai, endometriozei ir endometriumo hiperplazijai. Taip yra dėl to, kad daugeliu atžvilgių gimdos fibromų, endometriozės ir endometriumo hiperplazinių procesų gydymas iš tikrųjų atliekamas taikant tuos pačius gydymo metodus. Diphereline® taip pat naudojamas pooperaciniam šių ligų gydymui nuo atkryčio. Tuo pačiu metu, naudojant Diferelin®, nėra progestogeninio ir androgeninio šalutinio poveikio, neigiamo poveikio lipidų profiliui. Galima vartoti sergant gretutinėmis ligomis: fibrocistine mastopatija, hiperkoaguliacija, policistinių kiaušidžių sindromu, dislipidemija. Diferelin® yra daug geriau toleruojamas nei antigonadotropinai, o tai prisideda prie geresnio pacientų laikymosi gydymo, o šiuo metu yra patogenetinis gydymas gerybinei gimdos hiperplazijai ir visų lokalizacijų endometriozei.

Literatūra
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. GnRh analogo poveikis žmogaus lygiųjų raumenų ląstelėms, kultivuotoms iš normalaus miometriumo ir iš gimdos lejomiominių audinių. Mol Hum Reprod 1997 Vasario 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Diferencinė matricos metaloproteinazių ir jų audinių inhibitorių ekspresija lejomiomose: gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonisto sukeltos naviko regresijos mechanizmas Mol Hum Reprod 3:11 1997 m.
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ. Ląstelių proliferacija, estrogenų receptoriai, progesterono receptoriai ir bcl-2 ekspresija GnRH agonistais gydomose gimdos lejomiomose Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropiną atpalaiduojantis agonistas, skirtas pooperacinių sąaugų prevencijai: apžvalga Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Reinas MS. Gimdos lejomiomos tyrimų pažanga: progesterono hipotezė. Aplinkos sveikatos perspektyva 2000; 108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman A.J. Gimdos lygiųjų raumenų navikai. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S ir kt. Daugybinių gimdos lejomiomų kloniškumas. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman A.J. Gimdos lygiųjų raumenų navikai. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Tikhomirovas A.L. Patogenetinis ankstyvos gimdos fibromų diagnostikos, gydymo ir profilaktikos pagrindas. Diss. MD, Maskva, 1998 m.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T ir kt. Progesterono poveikis gimdos lejomiomos augimui ir apoptozei. Steroidai 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y ir kt. Progesterono poveikis augimo faktoriaus ekspresijai žmogaus gimdos lejomiomoje. Steroidai 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Lytinis steroidinis gimdos lejomiomos augimo ir apoptozės reguliavimas. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14 Massart F, Becherini L, Marini F ir kt. Estrogenų receptorių (ERalfa ir ERbeta) ir progesterono receptorių (PR) polimorfizmų analizė gimdos lejomiomose. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K ir kt. Progesterono receptorių A ir B bei į insuliną panašaus augimo faktoriaus I ekspresija žmogaus miometriume ir fibroiduose po gydymo gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogu. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. CYP19 geno ir jo produkto aromatazės citochromo P450 ekspresija žmogaus gimdos lejomiomos audiniuose ir ląstelėse kultūroje. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78(3): 736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H ir kt. Teigiama koreliacija tarp citochromo P450 2E1 mRNR lygio ir estradiolio koncentracijos serume žmogaus gimdos endometriume. Onkologija 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S ir kt. HMGIC, išreikštas gimdos lejomioma su ilgosios 7 chromosomos rankos delecija ir 12q14-15 persitvarkymu, bet ne navikuose, kuriuose del(7) yra vienintelis citogenetinis anomalija. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC pokyčiai minkštųjų audinių ir kitų vietų lygiųjų raumenų navikuose. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) ir HMGI-C disreguliacija: dažnas žmogaus navikų reiškinys. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22 Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC ekspresija suaugusio žmogaus ir vaisiaus audiniuose ir gimdos lejomioma. Genes Chromosomes Cancer, 1999;25(4):316-22.
23. Andersenas J. Augimo faktoriai ir citokinai sergant gimdos lejomioma. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Augimo faktorių ir jų receptorių imunohistocheminė lokalizacija gimdos lejomiomose ir suderintame miometriume. Aplinkos sveikatos perspektyva 2000;108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma-derived growth factor for smooth muscle cells. In Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Dabartinė reprodukcinė endokrinologija Šiaurės Amerikos akušerijos ir ginekologijos klinikos. t. 27, 2000 m. rugsėjo mėn., Nr. 3, p. 641 - 651.


Kai kurie praktiniai GnRH agonistų naudojimo IVF cikluose aspektai. Diskusija.

Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) ir jo analogai. Kaip įžanga.

Per milijonus evoliucijos metų besikartojantis dienos ir nakties kaitos periodiškumas suformavo ypatingą gyvų organizmų gyvavimo ciklą labai organizuotai, daugelis jų prisitaikė prie šio ciklinio periodiškumo, įgydami „įgimtą cirkadinį širdies stimuliatorių“, vadinamąjį. cirkadinis laikrodis. Pagrindinė cirkadinio širdies stimuliatoriaus funkcija yra sinchronizuoti ir laiku organizuoti visus pagrindinius gyvo organizmo biocheminius, fiziologinius ir elgesio procesus. Pagrindinis cirkadinio ritmo laidininkas yra nervų ir endokrininės sistemos, kurių centrinės struktūros yra ne tik arti viena kitos, bet kartais atstovauja vienai ląstelių grupei, kuri gali generuoti ir apdoroti nervinį signalą. ir gebėjimas sintetinti biochemiškai labai aktyvius hormoninius junginius.

Cirkadinis širdies stimuliatorius yra suprachiasmatiniuose pagumburio branduoliuose. Šviesos signalas, kurį atpažįsta akies tinklainė, sužadina neuronus suprachiazminiuose branduoliuose opto-pagumburio keliu ir per norepinefriną koreguoja melatonino gamybos greitį kankorėžinėje liaukoje, reguliuodamas kontroliuojamų pagumburio endokrininių struktūrų veiklą. Reprodukcinė sistema suaktyvėja dėl pagumburio gonadotropiną atpalaiduojančio hormono (GnRH), kurio vienintelis tikslas yra adenohipofizės gonadotrofai, galintys sintetinti folikulus stimuliuojančius (FSH) ir liuteinizuojančius (LH) hormonus, o GnRH aktyvumas modeliuoja abiejų gonadotropinų lygis. Neuronai, galintys gaminti neuromediatorių, savo chemine struktūra panašų į GnRH, vadinamą GnRH-II, randami už pagumburio ribų (limbinėje sistemoje, hipokampe, uoslės srityje ir kt.), tikriausiai taip pat atstovauja tarpiniams mechanizmams, kurie užtikrina, konkrečiai, pagal lytį pagrįstos elgesio reakcijos (Sealfon S.C., 1997; Millar R.P. ir kt., 2004). GnRH išskiriantys (GnRH-I) ir GnRH-II neuronai turi skirtingą embrioninę kilmę. GnRH-I neuronai susidaro uoslės plokštelės srityje už smegenų ribų, tik po to embriono vystymosi laikotarpiu jie migruoja į pagumburio vidurinių bazinių dalių lankinius branduolius, trečiojo skilvelio dugną ir GnRH-II neuronai kilę iš vidurinių smegenų embrioninių audinių.

1971 m. grupei mokslininkų iš Naujojo Orleano instituto laboratorijos, vadovaujamai Andrew Schally, pavyko išsiaiškinti cheminę GnRH struktūrą (Schally AV ir kt., 1971). Atskirai Rogeris C. L. Guilleminas sugebėjo susintetinti ir aprašyti cheminę GnRH formulę, už kurią abu mokslininkai kartu su Rosalyn Sussman Yalow 1977 metais buvo apdovanoti Nobelio fiziologijos ar medicinos premija.

Pats GnRH yra pagrindinis reprodukcinės sistemos centrinis endokrininis reguliatorius, kontroliuojantis visą sudėtingą folikulų augimo, ovuliacijos, moterų liuteino aktyvumo ir vyrų spermatogenezės procesą, be to, užtikrinantis centrinės nervų ir reprodukcinės sistemų sąveiką. Įdomu tai, kad nėštumo metu GnRH praranda savo svarbą, o vadeles perduoda hormoniškai aktyviems junginiams, kuriuos sintetina vaisiaus kiaušinėlio elementai. Galima aiškiai pastebėti, kad tame yra kažkas simboliško.

GnRH turi gana paprastą 10 aminorūgščių (dekapeptido) cheminę struktūrą, yra sintetinamas tarpląsteliniu būdu, o paskui per aksonus transportuojamas į sinapses. GnRH sekrecija vyksta impulsiniu režimu, iš pradžių hipotalamo preoptinės srities neurosekrecinių neuronų galinėse dalyse, taip pat daugybė kitų neuropeptidų daug sudėtingesnio junginio, 92 aminorūgščių peptido, pavidalu. prohormoną, kuris struktūroje kartu su GnRH jungia signalinį peptidą ir su GnRH susijusį peptidą (Sealfon S.C., 1997). Per portalinę kraujotakos sistemą GnRH į adenohipofizę patenka kas 71-216 min. FSH ir LH koncentracijos plazmoje moduliavimas sukuriamas keičiant GnRH impulsų dažnį, o tai galiausiai pasiekiama dėl sudėtingos pagumburio-hipofizės-kiaušidžių sąveikos mėnesiniame moterų reprodukcijos cikle (Backstrom CT ir kt., 1982; Reame N ir kt. ., 1984; Crowley WF Jr, Filicori M ir kt., 1985). Atsižvelgiant į FSH ir LH lygio pokyčių asinchroniškumą menstruacinio ciklo metu, ilgą laiką buvo manoma, kad kiekvienas gonadotropinas turi turėti savo atpalaiduojantį hormoną. Tačiau vėliau buvo pastebėta, kad hipofizės atsaką gonadotropinų sekrecijos požiūriu užtikrina tik GnRH, tačiau gonadotropinų sekrecijos pobūdis turi tam tikrų skirtumų, o tai paaiškina skirtingą FSH koncentracijos plazmoje diagramų elgesį. ir LH ciklo metu. Taigi kiekvienam GnRH impulsui būdingas LH išsiskyrimas, tačiau mažesniu mastu FSH, savo ruožtu, GnRH suteikia daugiau tonizuojančios FSH sintezės nei LH. Vadinasi, mažesnis GnRH impulsų dažnis užtikrina FSH, o ne LH, paplitimą ir registruojamas vėlyvojoje liutealinėje ir ankstyvojoje menstruacinio ciklo folikulinėje fazėje. Nors GnRH impulsų dažnio padidėjimas yra susijęs su LH koncentracijos plazmoje padidėjimu, palyginti su FSH, todėl lengva įsivaizduoti, kad intensyviausias GnRH smailių dažnis yra būtent priešovuliacinio LH bangos laikotarpiu (Jayes, Friederike). C. Lking, Jack H. Britt ir Kenneth L. Esbenshade, 1997).
Įdomu tai, kad vyrams GnRH, atsakingas už tų pačių gonadotropinų sintezę, taip pat išsiskiria pulsiniu režimu, bet pastoviu pulso dažniu.

Antrasis GnRH aktyvumo reguliavimo įrankis yra afiniteto ir receptorių skaičiaus pokytis ant gonadotrofų, pavyzdžiui, per fiziologinį menstruacinį ciklą receptorių skaičius pasikeičia 2-3 kartus. Unikalus GnRH receptorius yra transmembraninis kompleksas su septyniomis vietomis, prasiskverbiančiomis į ląstelės membraną, taip pat tarpląstelinių hormonų surišimo ir tarpląstelinių baltymų surišimo vietomis. Gonadotropino sintezės reguliavimas vyksta po to, kai GnRH prisijungia prie savo I tipo receptorių, daugiausia aktyvuojant Gq-baltymų sistemą kaip tarpląstelinį tarpininką (Stanislaus D ir kt., 1997). Įdomu tai, kad antroji GnRH forma GnRH-II, nors ir turi savo receptorių, taip pat perduoda signalą daugiausia per GnRH-I receptorius. Įrodyta, kad GnRH receptorių skaičius hipofizėje priklauso nuo įvairių endokrininių ir parakrininių faktorių. Taigi beveik visi hormoninės pagumburio-hipofizės-kiaušidžių estafetės dalyviai gali paveikti GnRH receptorių skaičių. Gonadotropinai ir progesteronas slopina GnRH receptorių sintezę, o estrogenai gali turėti ir stimuliuojantį, ir slopinantį poveikį. Didelis gonadotrofų aktyvumas ir pasirengimas, pavyzdžiui, prieš LH smailę, pasižymi padidėjusiu GnRH receptorių tankiu, tikriausiai dėl to, kad didėja paties atpalaiduojančio hormono aktyvumas.

Nustatyta, kad gonadotrofų sekreciniam aktyvumui užtikrinti būtinas būtent pulsuojantis GnRH išsiskyrimo būdas (Neill JD et al., 1977; Levine JE et al., 1982; Levine JE et al., 1985). Eksperimentiškai nustatyta, kad GnRH pulsacijos ritmo pokytis, išlaikant aukštą dažnį (daugiau nei tris impulsus per valandą) arba užsitęsusį toninį aktyvumą, nuolat jungiantis receptoriams, realizuojamas paradoksaliu poveikiu, kuriam būdingas pulsacijos sumažėjimas. receptorių skaičius ir afinitetas, atitinkamai, gonadotropinų sintezės sumažėjimas arba visiškas panaikinimas. Šis poveikis žinomas kaip receptorių desensibilizacija (Belchetz PE ir kt., 1978; Gharib SD ir kt., 1990; Nillius SJ ir kt., 1972; Millar R.P. ir kt., 2004).
Siekiant objektyvumo, reikia pažymėti, kad desensibilizacijos mechanizmas dar nėra visiškai suprantamas, pavyzdžiui, nustatyta, kad receptorių praradimas įvyksta tik pirmajame etape (Conn PM ir kt., 1994). Akivaizdu, kad vėlesniuose etapuose jau dalyvauja gonadotrofų sekrecinio aktyvumo slopinimo mechanizmai po receptorių. Vienaip ar kitaip, tačiau empiriškai nustatytas gonadotrofų elgsenos požymis eksogeniniam tonizuojančiam GnRH skyrimui, vadinamas desensibilizavimu, vaistų sukelta kastracija arba vaistų sukelta hipofizektomija, greitai buvo pritaikyta praktinėje endokrinologijoje ir reprodukcinėje medicinoje (Andreyko JL ir kt. ., 1987), užimanti nišą gydant priešlaikinį lytinį vystymąsi, kai kurias neoplazmų formas ir sąlygas, jautrias lytiniams steroidams (Conn PM ir kt., 1991; Klijn JGM, 2003), taip pat pagalbinių apvaisinimo technologijų protokolus ( MENAS). Priešingai, iš pradžių buvo manoma, kad pagrindinis klinikinis GnRH agonistų panaudojimas nevaisingumui yra anovuliacijos gydymas, pailginant gonadotropino sekreciją.

Vėliau buvo susintetinta daugybė (tūkstančiai) cheminių junginių, kurie gali aktyviai ir efektyviai jungtis prie GnRH-I tipo receptorių. Dauguma jų sukėlė palyginti trumpą FSH ir LH išsiskyrimą (nuo 7 iki 14 dienų) iki desensibilizacijos plynaukštės, iš kurių septynios buvo patvirtintos klinikiniams tyrimams ir praktiniam naudojimui. Šie vaistiniai junginiai buvo sugrupuoti kaip GnRH agonistai. Išskirtinis paties GnRH bruožas yra tas, kad modifikuota GnRH formulė neleidžia adenohipofizės peptidazėms greitai sunaikinti molekulės, o tai pailgina vartojamo vaisto poveikį, todėl galima žymiai sumažinti gydymo kursui reikalingų injekcijų skaičių. . Beje, šiuo metu parduodami vaistai leidžia švirkšti ne dažniau kaip kartą per 3 mėnesius arba 12 savaičių arba 84 dienas, o tai apskritai yra įspūdinga.

Kiti junginiai, atvirkščiai, beveik akimirksniu blokavo FSH ir LH sekreciją, todėl buvo pavadinti GnRH antagonistai. Šios serijos preparatai medicinos bendruomenei buvo pristatyti visai neseniai, be to, jų nėra tiek daug, o tai paaiškinama sintezės ir atrankos iš siūlomų prototipų sudėtingumu dėl šių cheminių junginių polinkio į dažną šalutinį poveikį. alerginės reakcijos forma, kaip šalutinis histaminą atpalaiduojančio poveikio putliosioms ląstelėms poveikis, be to, prastas tirpumas (Reissmann T ir kt., 1994; Gordon K ir kt., 1992). Todėl šiuo metu pagalbinio apvaisinimo tikslais naudojami tik du trečiosios kartos GnRH antagonistų cheminiai junginiai: Cetroreliksas (Cetrotide/Cetrotide) ir Ganireliksas (Orgalutran/Orgalutran), daugelis kitų medicinos sričių ir daugelis kitų yra tiriami (Huirne). JA ir kt., 2001).

Šioje diskusijoje pagrindinis dėmesys skiriamas praktiniam GnRH agonistų panaudojimui reprodukcinėje medicinoje.


Pagrindinės GnRH modifikacijos, kurios leido pailginti vartojamo vaisto poveikį, kartu užtikrinant aukštą egzogeninės molekulės ir GnRH-I receptoriaus afinitetą, yra aminorūgščių pakeitimas 6 ir 9 padėtyse, taip pat aminorūgšties glicino pašalinimas 10-oje padėtyje. Kartu šie pokyčiai žymiai padidina sintetinio hormono molekulės biologinį aktyvumą, suteikdami didesnį jungimosi afinitetą GnRH receptoriams. Didesnio lipofiliškumo aminorūgščių įvedimas į 6-ą poziciją prailgina vaisto pusinės eliminacijos periodą, kuris yra susijęs su sulėtėjusiu išsiskyrimu per inkstus ir padidėjusiu gebėjimu nusėsti riebaliniame audinyje (Karten MJ ir kt. , 1986)

Išskirti:

  • Agonistai su dviem pakaitalais: leuprorelinas (Lucrine depas), buserelinas (Buserelin depas, Buserelin long), goserelinas (Zoladex), gistrelinas ir deslorelinas.
  • Agonistai su vienu pakaitalu 6 pozicijoje: nafarelinas ir triptorelinas (Decapepil, Decapeptide)

GnRH agonistai su dviem pakaitalais:


Leuprorelinas
Buserelinas


goserelinas


Histrelinas



Deslorelinas

Agonistai su vienu pakeitimu 6 pozicijoje:


Nafarelinas



Triptorelinas

GnRH agonistų klinikinio taikymo IVF cikluose filosofija

Praktiniai GnRH agonistų naudojimo IVF cikluose klausimai

Depas ar kasdienis?

Didelė GnRH agonistų paklausa ir metų aktyvus naudojimas leido mokslininkams sukurti ir išbandyti įvairius specifinių vaistų junginių vartojimo režimus. Parduodamos kasdienės, mėnesinės (kas 28 dienas) ir ketvirtinės (kas 84 dienas) formulės. Paprastos logikos požiūriu, tiek gydytojas, tiek pacientas, išlaikant rezultatą, injekcijų skaičiaus mažinimas visada yra sveikintinas. Ir jei su antrąja postulato dalimi viskas labai aišku: depo forma reiškia reikšmingą būtinų injekcijų dažnio sumažėjimą, tada su efektyvumu viskas nėra taip paprasta. Pasirodo, kad vartojamo depo vaisto poveikį sunku nuspėti ne tik desensibilizacijos gylio, kuris išlieka akivaizdžiai stipresnis, bet ir trukmės, dažnai persidengiančios ankstyvosiomis nėštumo stadijomis, požiūriu (Broekmans FJ ir kt., 1992). Kitaip tariant, vartojamo vaisto poveikis trunka daug ilgiau, nei iš tikrųjų reikia.
Devreker F ir kt., 1996 m., savo tyrime pažymėjo, kad GnRH agonistų depo versijų naudojimas IVF ne tik pailgina stimuliacijos fazę, verčia naudoti daugiau induktorių, bet, svarbiausia, yra susijęs su mažesniu nėštumo dažniu. į vaisto poveikį geltonkūnio veiklai fazėje po perkėlimo.
Ir nepaisant to, kad nėštumo dažnumo sumažėjimas renkantis saugyklą, o ne kasdienę, tebėra nuolatinių diskusijų objektas (Albuquerque LE ir kt., 2003), dėl pailgėjusio indukcijos intervalo ir didėjančio gonadotropinų poreikio, dėl gilesnio desensibilizacijos niekam nebekelia abejonių. Be to, atsižvelgiant į nuolatinį vaisto veikimą ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu, kyla klausimas dėl tiesioginio teratogeninio poveikio embrionui galimybės, kuri vis dar mažai ištirta, tačiau bet kuriuo atveju nėra naudinga.
Todėl, nepaisant to, kad GnRH agonistų depo versijos iš pirmo žvilgsnio yra patrauklesnės, kasdienėje IVF praktikoje jie vis dar nėra priimtini, išskyrus atvejus, kai reikalingas ilgesnis ir gilesnis pasiruošimas gydymo ciklui, o tai kol kas ypač svarbi kai kuriomis formomis.endometriozė.

Poodinis ar intranazalinis vartojimo būdas?

Koks yra geriausias GnRH agonistas, naudojamas IVF protokole?

Stimuliavimo protokolų, naudojant GnRH agonistus, parinktys

Ilgas protokolas.
Galbūt dažniausiai naudojamas metodas. Ilgas protokolas su GnRH agonistais ir klasikinis protokolas su GnRH antagonistais sudaro daugiau nei 90% visų kontroliuojamos IVF indukcijos ciklų. Daroma prielaida, kad superovuliacija stimuliuojama jau pasiekto hipofizės desensibilizacijos fone.


Preliminarus GnRH agonisto skyrimas gali būti atliekamas tiek nuo folikulinės fazės pradžios (ilgojo folikulo protokolo variantai), tiek nuo liutealinės fazės (ilgojo liuteino protokolo variantai). Bendrojo GnRH agonisto vartojimo trukmė taip pat labai skiriasi, priklausomai nuo pasirinktos taktikos ir gali trukti nuo 7 dienų (ilgi protokolai su trumpa desensibilizacijos faze) iki dviejų mėnesių (ilgi protokolai su GnRH agonisto depo formomis). Svarbu pažymėti, kad kalbant apie superovuliacijos stimuliavimo produktyvumą, darant prielaidą, kad GnRH agonistas bus naudojamas prieš trigerinės injekcijos dieną, ankstesnio ciklo vidurinė liutealinė fazė yra pati optimaliausia pradėti GnRH agonisto skyrimą, palyginti su folikulinės, ankstyvosios arba vėlyvosios liuteino fazės (Pellicer A ir kt., 1989; Kondaveeti-Gordon U ir kt., 1996; San Roman GA ir kt., 1992). Taip yra iš dalies dėl sumažėjusios nepageidaujamo šalutinio poveikio rizikos. Pavyzdžiui, žinoma, kad kai GnRH agonistas įvedamas į folikulų fazę, indukcinės liuteininės cistos dažnis padidėja, reaguojant į pradinį GnRH agonisto gonadotropiną aktyvinantį poveikį. Yra nuomonė, kad indukcijos ciklai liuteino cistos fone pasižymi žymiai kuklesniu nėštumo rodikliu (Keltz MD ir kt., 1995). Štai kodėl šis metodas, kaip taisyklė, apima išankstinį gydymą didelės dozės kombinuotais geriamaisiais kontraceptikais (COC), kurie užkerta kelią ovuliacijai, taigi ir cistos susidarymui (Biljan MM ir kt., 1998). Be to, preliminarus SGK naudojimas leidžia lengvai programuoti gydymo ciklą, o tai ypač svarbu, pavyzdžiui, donorams, dalyvaujantiems tiesioginės oocitų donorystės programose. Tačiau čia vis tiek svarbu rasti aukso vidurį, nes tikėtina, kad ilgalaikis SGK preparatų vartojimas gali turėti neigiamos įtakos endometriumo pasirengimui implantuoti kitame sukeltame cikle.

Ilgojo protokolo filosofijai būdingas bruožas yra gilus endogeninės gonadotropinų sintezės slopinimas, o tai, kaip žinote, reiškia padidėjusį egzogeninių gonadotropinų poreikį. Ši svarbi savybė gali tapti kritiška kai kurioms pacientų grupėms, pavyzdžiui, kai iš pradžių yra mažas folikulų rezervas ir didelis bazinis FSH kiekis 2–3 natūralaus folikulo fazės dienomis. Gilus tokių pacientų desensibilizavimas neabejotinai kelia grėsmę ne tik ekonominiams nuostoliams, bet ir adekvataus kiaušidžių atsako į stimuliaciją sutrikimo rizikai apskritai. Tokiems pacientams, kaip alternatyvą trumpajam protokolui ir protokolui su GnRH antagonistais, buvo pasiūlyta taikyti specialų ilgą protokolą su trumpa desensibilizacijos faze (7-12 dienų). Tyrimų išvados dėl šio metodo veiksmingumo skyrėsi diametraliai, tačiau apskritai, ypač atsižvelgiant į patikimų alternatyvų prieinamumą, šiuo metu praktikuojantys reproduktologai nepritaria šiam metodui. Yra nuomonė, kad šis indukcijos variantas negali patikimai apsaugoti nuo žalingo LH poveikio (Fujii S ir kt., 1997). Nepaisant to, kad pacientų, turinčių mažą folikulų rezervą, grupėje buvo gautas žymiai didesnis oocitų skaičius ir žymiai mažesnis gonadotropinų kiekis, implantacijos ir gyvų gimdymų dažnis nepadidėjo (Dirnfeld M ir kt. , 1999; Garcia-Velasco JA ir kt., 2000).

Apibendrinant paūmėjimo metodo aprašymą, galima pastebėti, kad trumpasis protokolas jau yra labiau istorinis nei praktinis indukcijos variantas, ir tai yra šie pagrindai:

  1. „Standartinių“ pacientų grupėje trumpas indukcijos protokolas gydymo veiksmingumu yra žymiai prastesnis už ilgąjį (Tan SL ir kt., 1994; Daya S ir kt., 2000).
  2. Pacientų, kurių folikulų rezervas yra per didelis, grupėje trumpasis protokolas yra veiksmingesnis ir saugesnis už protokolą su GnRH antagonistais.
  3. Galiausiai, prasto atsako grupėje trumpasis protokolas niekada nepasižymėjo geresniu veiksmingumu, palyginti su kitais stimuliavimo būdais (Shanbhag S ir kt., 2007).
Kitaip tariant, dabartiniame reprodukcinės medicinos vystymosi etape trumpasis protokolas tiesiog neturi tikslinės pacientų auditorijos.

Gonadotropinų vartojimo būdai IVF ciklais su GnRH agonistais

Vienaip ar kitaip, bet visi protokolų variantai su GnRH agonistu apima indukciją tik su gonadotropinais. Yra trys gonadotropinų skyrimo principai, skatinantys superovuliaciją:

  • Fiksuotas dozavimo režimas. Tai reiškia, kad reikia pasirinkti induktoriaus dozę, kuri išliks nepakitusi viso protokolo metu, nes ji užtikrins optimalų folikulų atsaką kiekio ir augimo požiūriu. Visuotinai pripažįstama, kad tinkamai parinkta gonadotropinų dozė, kuriai nereikia keisti ar mažinti, yra raktas į geresnę gydymo prognozę. Dažniausiai pacientams, turintiems vidutinį folikulų rezervą, taikomas fiksuotų dozių gonadotropino režimas.
  • Padidinimo režimas. Tai reiškia, kad pirmosiomis stimuliacijos dienomis nereikia vartoti didelių gonadotropinų dozių, o užregistravus nepakankamą folikulų atsaką, gali žymiai padidėti induktoriaus kiekis. Šis režimas užtikrina maksimalią stimuliacijos kontrolę, kad būtų išvengta KHSS išsivystymo rizikos, todėl jis dažniausiai naudojamas pacientų grupėms, kurių laukiama pernelyg didelė reakcija į vykstančią stimuliaciją. Reikėtų pažymėti, kad kito prevencinio žingsnio, susijusio su KHSS rizika, kai stimuliacijos pradžia atidedama iki 3–6 mėnesinių ciklo dienų, kuri gana dažnai naudojama protokoluose su GnRH antagonistais, akivaizdžiai nėra. ilgi protokolai su GnRH agonistais, nes kiekviena diena po pirmos dienos desensibilizacijos būsenoje pasižymi tomis pačiomis endokrininėmis savybėmis, kurios neleidžia susikaupti antraliniams folikulams, todėl konkuruoja tarpusavyje, sumažindamos turimų kohortų skaičių.
  • Žemyn režimas. Tiesioginė priešingybė ankstesniam požiūriui. Pradžioje daroma sąlyginai didelė induktoriaus dozė, o po 3-6 dienų po gonadotropinų vartojimo dozė sumažėja. Per didelė gonadotropinų dozė užtikrina maksimalų stimuliuojamų folikulų kohortos skaičių, todėl sunku taikyti šį metodą pacientų, turinčių pernelyg didelį folikulų rezervą ir galimą kiaušidžių hiperstimuliacijos sindromo (KHSS) išsivystymo riziką, grupėje ir, priešingai, tinka ovuliacijai sukelti pacientų, turinčių mažą folikulų rezervą, grupei. Reikėtų pažymėti, kad protokoluose su GnRH agonistais, registruojant pernelyg didelį folikulų atsaką į indukciją, visada taikomas sumažinimo principas, nes tokioje situacijoje tai yra vienintelė galimybė užkirsti kelią KHSS vystymuisi. Tuo pačiu metu, kaip kraštutinį žingsnį mažinant režimą, buvo pasiūlyta visiškai atsisakyti gonadotropinų skyrimo paskutinėmis stimuliavimo dienomis, tačiau toliau skiriant GnRH agonistą, siekiant sumažinti jautrumą ir užkirsti kelią ankstyvam. LH padidėjimas. Ši taktika buvo vadinama „pakraustymo“ arba „pakraustymo“ stimuliacija. Savo darbe autoriai (Sher G ir kt., 1995; Fluker MR ir kt., 1999) pažymėjo, kad šis metodas leidžia išvengti sunkaus OHSS išsivystymo. Tačiau šis indukcinis režimas turi palyginti nedaug šalininkų, nes, viena vertus, KHSS išsivystymo rizikos prevencija palieka daug norimų rezultatų, kita vertus, iki šiol yra įrodymų, kad nėštumo dažnis mažėja. indukcijos ciklai.
LH indukcijos ciklų su GnRH agonistais poreikis

Tikroji tiesioginės ovuliacijos indukcijos istorija prasidėjo nuo to, kai buvo atrasta galimybė naudoti šlapimo gonadotropinus, kurie, kaip žinoma, iš esmės sudaro vienodą abiejų hipofizės gonadotropinų LH ir FSH santykį (1:1). Ilgą laiką šios serijos preparatai buvo vienintelė prieinama priemonė daugiasluoksnei kohortai paruošti ART cikle, o tai, viena vertus, prisidėjo prie įsitikinimo apie visavertę indukciją, kaip įmanomą procesą, formavimąsi. tik su gonadotropinų kompleksu, kita vertus, neprieštaravo priimtoms teorijos idėjoms apie dvi ląsteles, kurios buvo postuluojamos mokslo sluoksniuose, du gonadotropinai (Fevold ir kt., 1941; Short ir kt., 1962)

Viskas pasikeitė nuo tada, kai atsirado rekombinantiniai gonadotropinai, pirmiausia FSH (rFSH), o vėliau LH (rLH) ir GnRH antagonistai. Naujų vaistų prieinamumas leido imituoti indukcijos ciklus, keičiant ne tik gonadotropinų mišinio kiekį, kaip buvo anksčiau, bet ir atskirai keičiant kiekvieno gonadotropino aktyvius vienetus, pavyzdžiui, sumažinant suleidžiamo LH kiekį. iki visiško jos atmetimo. Šios galimybės sukėlė ginčų dėl optimalios strategijos ir skirtingų požiūrių į kiaušidžių indukciją (Filicori, 1999).

Visi puikiai žino LH vaidmenį formuojant ovuliacijos procesus, o tai neįmanoma be LH efektų įgyvendinimo (Weiss ir kt., 1992; Latronico ir kt., 1996; Toledo ir kt., 1996). Kita vertus, išsamus klinikinių situacijų, kai LH visiškai nėra arba visiškai neaktyvus, svarstymas suteikia reikiamų duomenų, kad paaiškintų LH vaidmenį dominuojančio folikulo vystymosi procese naudojant pavyzdžius. Taigi, tik išgryninto arba rFSH vartojimas pacientams, sergantiems hipogonadotropiniu hipogonadizmu, nors ir skatina dominuojančių folikulų augimą, pasižymi reikšmingu nėštumo dažnumo sumažėjimu, palyginti su pacientėmis, kurios vartojo pusiausvyrinį FSH:LH mišinį. Shoham ir kt., 1991; Schoot ir kt., 1994; Balasch ir kt., 1995; Kousta ir kt., 1996). Kuris, žinoma, buvo susijęs su estrogenų prisotinimo sumažėjimu, bet nebuvo kompensuotas išoriniu estradiolio pridėjimu prie gydymo režimo (Hull ir kt., 1994; Balasch ir kt., 1995), įrodant faktą, kad kontraceptikas. defektas suprato savo veikimą ne endometriumo transformacijos procesų lygyje. Pasirodo, tam tikras LH aktyvumas yra būtinas normaliam folikulo kiaušialąstės ir gumbų komplekso vystymuisi.

Dauguma klinikinių tyrimų, kuriuose lyginami FSH+LH stimuliavimo protokolai su išgrynintu FSH arba rFSH pacientams, dalyvaujantiems IVF programose, nenustatė poreikio įtraukti LH (hMG arba rLH pavidalu) į ilgus protokolus su GnRH agonistais (Daya ir kt., 1995; Loumaye ir kt., 1997). Tikriausiai to priežastis yra foninis LH aktyvumas, kuris išlieka net hipofizės desensibilizavimo GnRH agonistų fone. Galima daryti prielaidą, kad aktyvaus LH kiekis, užtikrinantis normalią folikulogenezę, tikriausiai yra labai mažas (Catt ir Dufau, 1977; Doerr, 1979; Chappel ir Howles, 1991). Tačiau gali būti, kad kai kurioms normogonadotropinėms moterims po didelio GnRH agonistų slopinimo gali prireikti vaistų, kurių sudėtyje yra LH. Be to, reikia atsižvelgti į tai, kad kaip ir individualiai skiriasi standartinio endogeninės gonadotropinų sekrecijos slopinimo gylis, taip pat yra individualūs reikalavimai fono LH kiekiui, būtinu folikulogenezės procesams stabilizuoti. Kol kas neįmanoma vienareikšmiškai nurodyti tikrai optimalių metodų. Matyt, turime ilgą kelią sekti diskusijas šiuo klausimu. Tačiau, bandant objektyviai peržiūrėti, jau galima pasiūlyti šias tezes apie indukcijos protokolų poreikį atsižvelgiant į GnRH agonistus LH:

  • Tikėtina, kad pakankamą fono LH slenkstį galima peržengti ciklais su gilesniu desensibilizavimu, kuris gali būti stebimas kaip individualus poveikis GnRH agonistams, bet tikrai pasireikš ciklais su užsitęsusiu desensibilizavimu, kai vartojimo trukmė ir bendros vaisto dozės. vartojami yra žymiai didesni, pavyzdžiui, itin ilgo protokolo metu, taip pat pacientams, kuriems artėja reprodukcinės funkcijos sumažėjimas.
  • Atsižvelgiant į klinikinius indukcijos ciklų stebėjimus pacientams, sergantiems hipogonadotropiniu hipogonadizmu, būtent folikulų kohortos skaičiaus ir augimo greičio sumažėjimą, stimuliuojant vien FSH, palyginti su gonadotropinų mišiniu, galima teigti, kad LH pridėjimas prie stimuliacijos protokolas gali būti pateisinamas registruojant neadekvačiai mažą (pagal kiekį ir greitį) folikulų atsaką į pakankamą induktoriaus dozę.
  • Ir svarbiausia. Gonadotropino pasirinkimas standartinėje pacientų populiacijoje neturi įtakos gydymo rezultatui, todėl gydantis gydytojas turi teisę savo nuožiūra, kitaip tariant, remdamasis savo klinikine patirtimi ir intuicija, įtraukti į protokolą LH turinčius vaistus. , kuris pats savaime gali būti pakankamas LH naudojimo poreikio pagrindimas.
Palaikymas po perkėlimo ciklais su GnRH agonistais

Gerai žinoma reprodukcinės medicinos aksioma:
"kiaušidžių stimuliacija pagerina IVF efektyvumą",
iš tikrųjų privertė mane sutikti su dar vienu faktu:
"Kiaušidžių stimuliacija rodo, kad liuteininei fazei reikia hormoninės paramos."
Reikalas tas, kad dėl kelių aktyvių geltonkūnių, sukelto ciklo liuteininei fazei būdinga superfiziologinė lytinių steroidų koncentracija. Tai pagal neigiamo grįžtamojo ryšio principą slopina hipofizės gonadotropinų sekrecinį aktyvumą ir dėl to sutrumpėja geltonkūnio funkcionavimo laikotarpis, anksčiau ir laikinai sumažėja jų aktyvumas, dėl ko sutrumpėja sukelto ciklo liutealinė fazė per 1-3 dienas. Ši stimuliuojamo ciklo savybė pati savaime žymiai sumažina IVF efektyvumą ir daro įtaką normalaus embriono implantavimo sėkmei. GnRH agonistai, atsiradę IVF praktikoje, dar labiau atskleidė galimas liuteininės fazės nepilnavertiškumo problemas, pridėdami prie aprašytų procesų tiesioginį centrinį slopinamąjį agonistų poveikį gonadotropinų (pirmiausia LH) sintezei dėl desensibilizuojančio poveikio. hipofizės receptoriai (Daya S ir kt., 2004) ;.Pritts EA ir kt., 2002; Fatemi HM ir kt., 2007).

Tuo tarpu teisingas liuteino fazės harmoningos endokrininės būklės supratimas rodo, kad sukelto ciklo II fazės defektas yra ne tik progesterono, bet ir estradiolio koncentracijos plazmoje trūkumas, kuris, kaip žinoma, yra būtini normaliai besivystančiam nėštumui. Bet kokiu atveju, privalomo tik šių dviejų hormonų (estradiolio ir progesterono) papildymo bendros PHT ciklais su embrionų perkėlimu, sukeltos ar natūralios menopauzės sąlygomis, pakako normaliam endometriumo paruošimui, implantacijai ir nėštumo eigai. De Ziegler D ir kt., 1991; Navot D ir kt., 1986).
Dėl subalansuoto progesterono ir estradiolio papildymo embriono implantacijos laikotarpiu žCG preparatai, kurie, kaip žinoma, daro teigiamą poveikį aktyvindami geltonkūnio sekrecinį aktyvumą, yra veiksmingesni, kalbant apie nėštumas. Lyginamaisiais tyrimais įrodyta, kad gydymas žCG yra veiksmingesnis nei vien progesterono papildymas (Soliman S ir kt., 1994; Gelbaya TA ir kt., 2008). Kita vertus, galimybę naudoti hCG po perkėlimo riboja KHSS progresavimo rizika. Tai tiesiog neleidžia šio požiūrio taikyti daugumoje indukcinių protokolų.
Štai kodėl, atsižvelgiant į akivaizdų sukelto ciklo lutealinės fazės nesėkmę GnRH agonistų fone, ypač esant giliam ilgo ir itin ilgo protokolo desensibilizavimui, reikia pridėti progesterono ir estradiolio. . Beje, kai kurie lyginamieji tyrimai, kuriuose buvo vertinamas progesterono monoterapijos ir progesterono-estrogeno derinio gydymo ciklais su GnRH agonistais veiksmingumas, taip pat parodė didesnį nėštumo (40 % palyginti su 26 %) ir implantacijos dažnį, taip pat santykinai mažus nėštumo praradimo rodiklius. integruoto požiūrio grupėje (Farhi J ir kt., 2000; Gorkemli H ir kt., 2004; Daya S ir kt., 2004).

Kalbant apie pakaitinio gydymo trukmę, šiuo klausimu vis dar nėra bendro sutarimo. Žvelgiant iš visų numatomos indukcijos aspektų neigiamo veiksmo logikos supratimo, patologiniai ryšiai nutrūksta tuo metu, kai vaisiaus kiaušinėlis pradeda sintetinti hCG į periferinį kraują tokiu kiekiu, kuris gali aktyvuoti priešlaikinį blukimą geltonkūnį. tai yra nuo nėštumo nustatymo momento. Proctor Al ir kt., 2006, savo tyrime patvirtina, kad šis metodas, nors ir būdingas ankstesniu nėštumo praradimo padidėjimu, neturi įtakos svarbiausiam rodikliui – gyvų gimimų dažniui.

GnRH agonistas kaip alternatyvus trigeris ciklams su GnRH antagonistais

GnRH agonistų arijos iššifravimas, suvokus pirminio paūmėjimo efekto neišvengiamumą, paskatino tyrėjus ne tik ją apeiti, sluoksniuojantis ant SGK ar ankstesnio menstruacinio ciklo liutealinės fazės pagal ilgą protokolą, bet ir panaudoti neįprastą funkcija medicininiais tikslais. Taip apskritai gimė nebloga trumpo IVF protokolo praktinio pritaikymo idėja. Tačiau, kaip įprasta, smalsūs protai tuo nesibaigė. Paaiškėjo, kad GnRH agonistai dėl greito aktyvuojančio poveikio gonadotropinų ir, visų pirma, LH gamybai (tai čia ypač svarbu), gali būti naudojami suaktyvinti folikulus vietoj įprasto hCG (Emperaire JC m et al. , 1991; Lanzone A ir kt., 1994), idealiai modeliuojant gydymo ciklą pagal natūralų. Tačiau teoriniai skaičiavimai nebuvo patikimi. Ir pirmoji tokios taktikos naudojimo patirties analizė pasirodė nesėkminga (Breckwoldt M ir kt., 1974; Crosignani PG ir kt., 1975).
Netrukus GnRH agonistai buvo naudojami IVF kaip hipofizės desensibilizacijos priemonė ir daugelį dešimtmečių liko vieninteliai šiam tikslui naudojami vaistai. Tai nukreipė tyrėjų dėmesį nuo temos, kaip juos naudoti kaip galutinį folikulų brendimo veiksnį, nes hipofizės slopinimui naudojamas vaistas negali būti skiriamas priešingai tame pačiame ART cikle.

Nuo tada, kai GnRH antagonistai buvo plačiai naudojami ir praktiškai prieinami, atsirado tikras susidomėjimas alternatyvaus trigerio tema. Tačiau metodiškesnis požiūris vis tiek pasiteisino.
Apskritai iki šiol buvo atlikta daug tyrimų, turinčių įtakos GnRH agonisto, kaip folikulų trigerio, naudojimui (Lanzone A ir kt., 1989; Imoedemhe D ir et al., 1991; Gonen Y ir kt., 1990; Itskovitz J ir kt., 1991; Kulikowski M ir kt., 1995; Griesinger G ir kt., 2006; Engmann L ir kt., 2008). Ir nepaisant to, kad tyrėjų nuomonės šiuo klausimu dažnai nesutampa, kai kurios tezės vis dėlto buvo postuluotos:

  • GnRH agonisto, kaip ovuliacijos stimuliatoriaus, naudojimui būdinga mažesnė rizika progresuoti iki vidutinio sunkumo ar sunkaus KHSS (Itskovitz-Eldor J ir kt., 2000; Engmann L ir kt., 2008).
  • GnRH agonisto kaip ovuliacijos trigerio naudojimas leidžia gauti tinkamą (Fauser BC ir kt., 2002), nors galimas santykinai mažesnis geros kokybės oocitų ir embrionų skaičius.
  • GnRH agonisto, kaip ovuliacijos stimuliatoriaus, naudojimui būdingas nėštumo dažnumo sumažėjimas naujame cikle dėl lutealinės fazės endokrininių savybių pažeidimo. Dėl to būtina koreguoti palaikymą po perkėlimo pridedant estrogenų preparatų (Engmann L ir kt., 2008) ir (arba) hCG arba atsisakyti embrionų perkėlimo į oocitų gavimo ciklą, taikant kriokonservavimą ir jų vėlesnis naudojimas (Griesinger G ir kt., 2006).
Aprašytų ypatybių atpažinimas neleido pradėti praktikos naudoti GnRH agonistą kaip trigerį bendroje pacientų populiacijoje, o už šios taktikos liko tik pacientų grupė, kuri demonstruoja pernelyg didelį folikulų atsaką į vykstančią indukciją ir kuriems gresia KHSS plėtra.

Motinos ir vaiko sveikata

GnRH agonistai tradiciškai buvo laikomi gana saugiais vaistais, o pagrindinis galimas neigiamas poveikis atsiranda dėl sukelto hipoestrogenizmo. Būtent estradiolio koncentracijos serume sumažėjimas paaiškina dažniausiai pasitaikančias nepageidaujamas sistemines GnRH agonistų apraiškas:

  • potvyniai ir atoslūgiai
  • makšties sausumas
  • sumažėjęs lytinis potraukis
  • Plaukų slinkimas
  • krūtų dydžio sumažinimas
  • emocinis labilumas
  • kaulų mineralinio tankio sumažėjimas, taip pat tikėtinas dėl osteoporozės po menopauzės
Tos pagrindinės neigiamos apraiškos, kurios išnyksta nutraukus vartojamo vaisto biologinį poveikį.

Tačiau vis dar reikia išsamiai apsvarstyti galimo teratogeninio poveikio klausimą. Suprantant, kad GnRH agonistų svertas yra giliosiose centrinėse smegenų neuroendokrininėse struktūrose, nesunku manyti, kad jo naudojimas gali turėti žalingą poveikį besivystančiam embrionui. Ypač turint omenyje, kad vartojamo GnRH agonisto aktyvumas dažnai būna ilgalaikis, fiksuojantis pirmąsias nėštumo savaites. Tačiau, laimei, šiuo klausimu atlikti tyrimai, nors ir sutiko su GnRH agonisto perdavimo vaisiui per placentą faktu, neatskleidė primatų teratogeninių apraiškų (Sopelak VM ir kt., 1987; Brogden RN ir kt., 1990). ). Panašiai nebuvo pranešta apie neigiamą poveikį žmonių palikuonių sveikatai per pirmąsias nėštumo savaites netyčia pavartojus GnRH agonistų (Golan A ir kt., 1990; Dicker D ir kt., 1989; Weissman A ir kt., 1993). Tačiau kalbant apie gimusių vaikų sveikatą, neturėtume pamiršti apie riziką, net jei ji nėra įrodyta, net jei ji yra grynai teorinė. Bet kokiu atveju, jei yra pasirinkimas, tikriausiai vis tiek verta pirmenybę teikti trumpo veikimo kasdieniams vaistams. Be to, yra darbų, įrodančių kai kuriuos vaikų elgesio ypatumus, ypač dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimą, po atsitiktinio ilgalaikio hipofizės desensibilizacijos ankstyvuoju nėštumu (Lahat E ir kt., 1999).

Išvada

Be sauso medicininio lyrizmo, alternatyviai apibendrinant šią diskusiją, GnRH agonistus galima palyginti su „geru keliu“. Kaip žinote, kelias dažnai būna nenuspėjamas. Netikėti posūkiai, duobės, ledas, šviesoforai, greičio kontrolė, tos nemalonios asociacijos, kurios neišvengiamai iškyla paminėjus šią koncepciją. Atsiradus gonadotropinams, išmokome gerai vairuoti, iš turimų vaistų garažo pasirinkti tinkamą transporto priemonę ir kontroliuoti greitį. Bet, kaip žinia, blogas kelias gali viską išbraukti, juo važiuodamas ne tik gali prarasti didžiąją dalį pranašumo, bet ir išvis nepasiekti tikslo. Svarbiausia GnRH agonistų savybė yra ta, kad jie beveik bet kokį kelią padaro laisvą, laisvą ir patogų, tokį, kur juodos katės neleidžiamos, o vėjas visada yra iš galo. Be to, tam tikru mastu jie leidžia pasirinkti aprėpties tipą ir nubrėžti maršrutą. Žinoma, čia yra ir trūkumų, todėl procesas gali užsitęsti, jo įveikimui bus išleista daug daugiau moralinių ir finansinių resursų, o kažkam tai visai ne pakeliui. Tačiau galiausiai seniai pavargęs klajoklis turi didžiausią šansą pasiekti savo tikslą, o ne tik judėti žiedu ar skristi į niekur. Štai kodėl pagrindinėmis savybėmis GnRH agonistai sujungė visus gero kelio privalumus.