pirminė hemochromatozė. Hemochromatozė yra genetinė kepenų liga, turinti rimtų komplikacijų, gydymo ir prognozių

  • Kas yra hemochromatozė
  • Kas sukelia hemochromatozę
  • Hemochromatozės simptomai
  • Hemochromatozės diagnozė
  • Hemochromatozės gydymas
  • Į kokius gydytojus turėtumėte kreiptis, jei sergate hemochromatoze?

Kas yra hemochromatozė

Pirminė hemochromatozė (PHC) yra autosominė recesyvinė, su ŽLA susijusi liga, kurią sukelia genetinis defektas, kuriam būdingas medžiagų apykaitos sutrikimas, kai virškinimo trakte padidėja geležies absorbcija.

Kas sukelia hemochromatozę

Pirmą kartą ligą M. Troisier aprašė 1871 metais kaip simptomų kompleksą, kuriam būdingas cukrinis diabetas, odos pigmentacija, kepenų cirozė, susijusi su geležies kaupimu organizme. 1889 m. Reclinghausenas įvedė terminą „hemochromatozė“, atspindintį vieną iš ligos požymių: neįprastą odos ir vidaus organų spalvą. Nustatyta, kad geležis pirmiausia kaupiasi kepenų parenchiminėse ląstelėse, o vėliau gali nusėsti kituose organuose (kasoje, širdyje, sąnariuose, hipofizėje).

Paplitimas. Populiacijos genetiniai tyrimai pakeitė PHC kaip retos ligos idėją. PHC geno paplitimas yra 0,03-0,07% – taigi dar visai neseniai buvo stebimi 3-8 atvejai 100 tūkst. Tarp baltųjų populiacijos homozigotiškumo dažnis yra 0,3%, heterozigotinių nešiojimosi dažnis yra 8-10%. Dėl diagnostikos tobulinimo pastebimas dažnumo padidėjimas. Sergamumo rodiklis tarp Europos bendruomenės gyventojų yra vidutiniškai 1:300. PSO duomenimis, 10 % gyventojų turi polinkį sirgti hemochromatoze. Vyrai serga apie 10 kartų dažniau nei moterys.

Patogenezė (kas atsitinka?) hemochromatozės metu

Paprastai organizme yra apie 4 g geležies, iš kurios g yra hemoglobino, mioglobino, katalazės ir kitų kvėpavimo pigmentų ar fermentų sudėtyje. Geležies atsargos yra 0,5 g, dalis jų yra kepenyse, tačiau histologinio geležies tyrimo įprastiniais metodais metu jų nematyti. Įprastai žmogaus paros racione yra apie 10-20 mg geležies (90 % laisvai stovint, 10 % kartu su hemu), iš kurios pasisavinama 1-1,5 mg.

Pasisavinamos geležies kiekis priklauso nuo jos atsargų organizme: kuo didesnis poreikis, tuo daugiau geležies pasisavinama. Absorbcija pirmiausia vyksta viršutinėje plonosios žarnos dalyje ir yra aktyvus procesas, kurio metu geležis gali būti toliau transportuojama atsižvelgiant į koncentracijos gradientą. Tačiau perdavimo mechanizmai nežinomi.

Žarnyno gleivinės ląstelėse geležis yra citozolyje. Dalis jo jungiasi ir saugoma kaip feritinas, kuris vėliau arba panaudojamas, arba prarandamas dėl epitelio ląstelių deskvamacijos. Dalis geležies, skirtos metabolizmui kituose audiniuose, pernešama per bazolaterinę ląstelės membraną ir jungiasi su transferinu – pagrindiniu geležies transportavimo baltymu kraujyje. Ląstelėse geležis nusėda feritino, baltymo apoferitino ir geležies komplekso, pavidalu. Suirusių feritino molekulių sankaupos yra hemosiderinas. Maždaug trečdalis organizmo geležies atsargų yra hemosiderino pavidalu, kuris padaugėja sergant su geležimi susijusiomis ligomis.

Sergant hemochromatoze, geležies pasisavinimas virškinamajame trakte padidėja iki 3,0-4,0 mg. Taigi per 1 metus jo perteklinis kiekis, kuris nusėda į kepenų, kasos, širdies ir kitų organų bei audinių ląsteles, yra apie 1 g. Galiausiai organizmo vidinis ir ekstraląstelinis telkinys persotinamas geležimi, kuri leidžia laisvai geležiai patekti į toksiškas tarpląstelines reakcijas. Būdama stipri redokso medžiaga, geležis sukuria laisvuosius hidroksilo radikalus, kurie savo ruožtu naikina lipidų, baltymų ir DNR makromolekules.

Padidėjusiam geležies kaupimuisi kepenyse būdinga:

  • Kepenų fibrozė ir cirozė su pradiniu vyraujančiu geležies kaupimu parenchiminėse ląstelėse, mažesniu mastu - žvaigždžių retikuloendoteliocituose.
  • Geležies nusėdimas kituose organuose, įskaitant kasą, širdį, hipofizę.
  • Padidėjęs geležies įsisavinimas, dėl kurio ji adsorbuojasi ir kaupiasi.

Liga siejama su vadinamosiomis missense mutacijomis, t.y. mutacijomis, kurios sukelia kodono reikšmės pasikeitimą ir sustabdo baltymų biosintezę.

PHC genetinę prigimtį patvirtino M. Simon ir kt. 1976 m., kuris Europos gyventojų atstovams atskleidė glaudų ligos ryšį su tam tikrais pagrindinio histokompatibilumo komplekso antigenais. Klinikinei išraiškai pacientas turi turėti du PHC alelius (homozigotiškumą). Vieno bendro HLA haplotipo buvimas pacientui rodo heterozigotinį PHC alelio nešimą. Tokie asmenys gali turėti netiesioginių požymių, rodančių padidėjusį geležies kiekį organizme ir kliniškai reikšmingų simptomų nebuvimą. Heterozigotinis genas vyrauja prieš homozigotinį. Jei abu tėvai yra heterozigotai, galimas pseudodominuojantis paveldėjimo tipas. Heterozigotų organizme geležies absorbcija paprastai būna šiek tiek padidėjusi, nustatomas nežymus geležies kiekio padidėjimas serume, tačiau gyvybei pavojingo mikroelementų pertekliaus nepastebėta. Tuo pačiu metu, jei heterozigotai serga kitomis ligomis, kurias lydi geležies apykaitos sutrikimai, gali atsirasti klinikinių ir morfologinių patologinio proceso požymių.

Glaudus ligos ryšys su HLA antigenais leido lokalizuoti už PHC atsakingą geną, esantį trumpojoje 6 chromosomos rankoje, netoli HLA sistemos A lokuso ir susijusį su A3 aleliu ir A3 B7 arba A3 B14. haplotipai. Šis faktas buvo pagrindas tyrimui, kurio tikslas buvo jį nustatyti.

Paveldima hemochromatozė iš pradžių buvo laikoma paprasta monogenine liga. Šiuo metu pagal geno defektą ir klinikinį vaizdą išskiriamos 4 PHC formos:

  • klasikinis autosominis recesyvinis HFE-1;
  • nepilnamečių HFE-2;
  • HFE-3, susijęs su 2 tipo transferino receptoriaus mutacija;
  • autosominė dominuojanti hemochromatozė HFE-4.

HFE geno (susijusio su hemochromatozės išsivystymu) identifikavimas buvo svarbus dalykas norint suprasti ligos esmę. HFE genas koduoja baltymo, susidedančio iš 343 aminorūgščių, struktūrą, kurios struktūra panaši į MHC I klasės sistemos molekulę, šio geno mutacijos buvo nustatytos asmenims, sergantiems hemochromatoze. C282Y alelio nešiotojai homozigotinėje būsenoje tarp etninių rusų yra mažiausiai 1 iš 1000 žmonių. HFE vaidmenį geležies metabolizme įrodo HFE sąveika su transferino receptoriumi (TfR). HFE susiejimas su TfR sumažina šio receptoriaus afinitetą su geležimi surištam transferinui. Su C282Y mutacija HFE iš viso negali prisijungti prie TfR, o su H63D mutacija afinitetas TfR sumažėja mažesniu mastu. Trimatė HFE struktūra buvo tiriama naudojant rentgeno kristalografiją, kuri leido nustatyti HFE ir 2m lengvosios grandinės sąveikos pobūdį, taip pat nustatyti hemochromatozei būdingų mutacijų lokalizaciją.

Dėl C282Y mutacijos nutrūksta disulfidinis ryšys domene, kuris yra svarbus formuojant teisingą baltymo erdvinę struktūrą ir jo prisijungimą prie 2m. Didžiausias HFE baltymo kiekis gaminamas giliosiose dvylikapirštės žarnos kriptose. Paprastai HFE baltymo vaidmuo kriptono ląstelėse yra moduliuoti su transferinu susietą geležies įsisavinimą. Sveiko žmogaus serume padidėjus geležies koncentracijai padidėja jos pasisavinimas giliosiose kriptos ląstelėse (procesą tarpininkauja TfR ir moduliuoja HFE). C282Y mutacija gali sutrikdyti TfR sukeltą geležies įsisavinimą paslaptingose ​​ląstelėse ir taip sukurti klaidingą signalą apie mažą geležies buvimą organizme.

Dėl sumažėjusio tarpląstelinio geležies kiekio diferencijuojantys enterocitai, migruojantys į gaurelių viršų, pradeda gaminti padidėjusį DMT-1 kiekį, todėl padidėja geležies pasisavinimas. Pagrindinė patogenezės grandis yra genetinis defektas fermentų sistemose, reguliuojančiose geležies pasisavinimą žarnyne, kai ji normaliai suvartojama su maistu. Įrodytas genetinis ryšys su HLA-A sistema. Ryšio disbalanso tyrimas naudojant šiuos žymenis parodė hemochromatozės ryšį su Az, B7, Bt4, D6 Siosh D6 S126O.

Tolesni tyrimai šia kryptimi ir haplotipo analizė rodo, kad genas yra tarp D6 S2238 ir D6 S2241. Numanomas hemochromatozės genas yra homologiškas HLA, ir atrodo, kad mutacija veikia funkciniu požiūriu svarbią sritį. Geležies kiekį organizme kontroliuojantis genas yra A3HLA lokuse 6-oje chromosomoje. Šis genas koduoja baltymo struktūrą, kuri sąveikauja su transferino receptoriumi ir mažina receptorių afinitetą transferino geležies kompleksui. Taigi HFE geno mutacija sutrikdo dvylikapirštės žarnos enterocitų geležies įsisavinimą transferinui, todėl gaunamas klaidingas signalas apie mažą geležies kiekį organizme, o tai savo ruožtu padidina geležį surišančio baltymo gamybą. DCT-1 enterocitų gaureliuose ir kaip rezultatas yra padidėjęs geležies pasisavinimas.

Galimas toksiškumas paaiškinamas jo, kaip kintamo valentingumo metalo, gebėjimu sukelti vertingas laisvųjų radikalų reakcijas, kurios sukelia toksišką ląstelių organelių ir genetinių struktūrų pažeidimą, padidina kolageno sintezę ir auglių vystymąsi. Heterozigotai šiek tiek padidina geležies kiekį serume, bet nesikaupia per daug geležies ar nepažeidžia audinių.

Tačiau taip gali nutikti, jei heterozigotai serga ir kitomis ligomis, kurias lydi geležies apykaitos sutrikimai.

Antrinė hemochromatozė dažnai išsivysto sergant kraujo ligomis, vėlyvą odos porfiriją, dažnai perpilant kraują, vartojant geležies turinčius vaistus.

Hemochromatozės simptomai

Klinikinių apraiškų ypatybės:

Klinikinės ligos apraiškos išsivysto sulaukus pilnametystės, kai geležies atsargos organizme siekia 20-40 g ir daugiau.

Yra trys ligos vystymosi etapai:

  • be geležies pertekliaus su genetiniu polinkiu;
  • geležies perteklius be klinikinių apraiškų;
  • klinikinė stadija.

Ligos pradžia yra laipsniška. Pradiniame etape, eilę metų, vyrauja vyrų nusiskundimai dideliu silpnumu, nuovargiu, svorio kritimu, lytinės funkcijos sumažėjimu. Dažnai skauda dešinįjį hipochondriją, sąnarius dėl stambiųjų sąnarių chondrokalcinozės, išsausėja ir atrofiniai pakitimai odoje, sėklidėse.

Pažengusiam ligos etapui būdinga klasikinė triada. odos, gleivinių pigmentacija, kepenų cirozė ir diabetas.

Pigmentacija yra vienas iš dažnų ir ankstyvų hemochromatozės simptomų. Jo sunkumas priklauso nuo proceso trukmės. Bronzinis, padūmavęs odos atspalvis labiau matomas atvirose kūno vietose (veido, kaklo, RANKŲ), anksčiau pigmentuotose vietose, pažastyse, ant lytinių organų.

Daugumos pacientų geležis pirmiausia nusėda kepenyse. Beveik visiems pacientams stebimas kepenų padidėjimas. Kepenų konsistencija tanki, paviršius lygus, kai kuriais atvejais jos skausmas suteikiamas palpuojant. Splenomegalija nustatoma 25-50% pacientų. Ekstrahepatiniai požymiai yra reti, porinis diabetas pasireiškia 80% pacientų. Jis dažnai yra priklausomas nuo insulino.

Endokrininiai sutrikimai stebimi hipofizės, epifizės, antinksčių, skydliaukės (1/3 pacientų) lytinių liaukų hipofunkcijos forma. Įvairių tipų endokrinopatijos pasireiškia daugiau nei 80% pacientų. Dažniausia patologijos forma yra cukrinis diabetas.

Geležies nusėdimas širdyje su PCH stebimas 90-100% atvejų, tačiau klinikinės širdies pažeidimo apraiškos nustatomos tik 25-35% pacientų. Kardiomiopatiją lydi širdies dydžio padidėjimas, ritmo sutrikimai ir laipsniškas refrakterinio širdies nepakankamumo vystymasis.

Galbūt hemochromatozės derinys su artropatija, chondrokalcinoze, osteoporoze su kalciurija, neuropsichiniais sutrikimais, tuberkulioze, vėlyvąja odos porfirija.

Paskirstykite latentinius (įskaitant pacientus, turinčius genetinį polinkį ir minimalų geležies perteklių), su sunkiomis klinikinėmis apraiškomis ir galutine hemochromatoze. Dažnesnės yra hepatopatinės, kardiopatinės, endokrinologinės formos: atitinkamai lėtai progresuojanti, greitai progresuojanti ir žaibiškos eigos forma.

30-40% pacientų stebima latentinė PŠK stadija, kuri nustatoma atliekant pacientų artimųjų šeimos genetinį tyrimą arba atliekant gyventojų patikrą. Kai kuriems iš šių vyresnio amžiaus žmonių būdingi minimalūs simptomai: lengvas silpnumas, padidėjęs nuovargis, sunkumo jausmas dešinėje hipochondrijoje, odos pigmentacija atvirose kūno vietose, sumažėjęs lytinis potraukis ir nežymi hepatomegalija.

Pažengusių klinikinių apraiškų stadijai būdingas astenovegetacinis sindromas, pilvo skausmas, kartais gana stiprus, artralgija, sumažėjęs lytinis potraukis ir potencija 50 % vyrų ir amenorėja 40 % moterų. Be to, gali būti stebimas svorio kritimas, kardialgija ir širdies plakimas. Objektyviai ištyrus nustatoma hepatomegalija, melasma, kasos funkcijos sutrikimas (nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas).

Galutinėje HCH stadijoje pastebimi organų ir sistemų dekompensacijos požymiai, pasireiškiantys portalinės hipertenzijos formavimu, kepenų ląstelių, taip pat dešiniojo ir kairiojo skilvelio širdies nepakankamumu, diabetine koma, išsekimu. Tokių pacientų mirties priežastys, kaip taisyklė, yra kraujavimas iš stemplės varikozinių venų, kepenų ląstelių ir širdies nepakankamumas, aseptinis peritonitas, diabetinė koma.

Tokiems pacientams yra polinkis vystytis navikiniam procesui (jo išsivystymo rizika vyresniems nei 55 metų žmonėms yra 13 kartų didesnė nei bendroje populiacijoje).

Nepilnamečių hemochromatozė yra reta ligos forma, pasireiškianti jauname amžiuje (15-30 metų), kuriai būdingas didelis geležies perteklius, lydimas kepenų ir širdies pažeidimo simptomų.

Hemochromatozės diagnozė

Diagnostinės savybės:

Diagnozė nustatoma remiantis kelių organų pažeidimais, kelių tos pačios šeimos narių ligos atvejais, padidėjusiu geležies kiekiu, geležies išsiskyrimu su šlapimu, didelėmis transferino, feritino koncentracijomis kraujo serume. Diagnozė gali būti susijusi su cukriniu diabetu, kardiomiopatija, hipogonadizmu ir tipiška odos pigmentacija. Laboratoriniai kriterijai yra hiperferemija, transferino prisotinimo indekso padidėjimas (daugiau nei 45%). Staigiai padidinti feritino kiekį kraujo serume, geležies išsiskyrimą su šlapimu (desferal testas). Suleidus į raumenis 0,5 g Desferal, geležies išskyrimas padidėja iki 10 mg per parą (1,5 mg per parą), padidėja NTJ (geležies/OJSS) koeficientas. Pradėjus taikyti genetinius tyrimus, padaugėjo asmenų, kuriems nustatyta hemochromatozė be klinikinių geležies pertekliaus požymių. Atlikite tyrimą dėl mutacijų C282Y/H63D buvimo rizikos grupėje dėl geležies pertekliaus išsivystymo. Jei pacientas yra homozigotinis C282Y/H63D nešiotojas, paveldimos hemochromatozės diagnozė gali būti laikoma nustatyta.

Tarp neinvazinių tyrimo metodų, naudojant MRT, galima nustatyti mikroelemento nusėdimą kepenyse. Metodas pagrįstas geležies perkrautų kepenų signalo intensyvumo sumažėjimu. Šiuo atveju signalo intensyvumo sumažėjimo laipsnis yra proporcingas geležies atsargoms. Metodas leidžia nustatyti perteklinį geležies nusėdimą kasoje, širdyje ir kituose organuose.

Kepenų biopsija rodo gausų geležies nusėdimą, todėl Perls testas yra teigiamas. Spektrofotometrinio tyrimo metu geležies kiekis sudaro daugiau nei 1,5% sausos kepenų masės. Svarbus yra kiekybinis geležies kiekio matavimas kepenų biopsijos mėginiuose atominės absorbcijos spektrometrijos metodu, o po to apskaičiuojamas kepenų geležies indeksas. Indeksas parodo geležies koncentracijos kepenyse (µmol/g sausos masės) ir paciento amžiaus (metais) santykį. Esant PHC jau ankstyvoms stadijoms, šis rodiklis yra lygus arba didesnis nei 1,9-2,0 ir nepasiekia nurodytos vertės kitomis sąlygomis, kurioms būdinga kepenų hemosiderozė.

Latentinėje ligos stadijoje funkciniai kepenų tyrimai praktiškai nekinta, o pagal histologinį tyrimą stebima IV laipsnio hemosiderozė, vartų takų fibrozė be ryškių uždegiminės infiltracijos požymių.

Pažengusių klinikinių apraiškų stadijoje histologiniai kepenų pokyčiai dažniausiai atitinka pigmentinę pertvarą arba mažą mazginę cirozę su masinėmis hemosiderino nuosėdomis hepatocituose ir mažiau reikšminga makrofaguose, tulžies latakų epitelyje.

Histologinis tyrimas galutinėje ligos stadijoje atskleidžia generalizuotos hemosiderozės vaizdą su kepenų (pagal mono- ir daugiaskilčių cirozės tipo), širdies, kasos, skydliaukės, seilių ir prakaito liaukų, antinksčių, hipofizės ir kt. organai.

Geležies perteklius buvo pastebėtas esant daugeliui įgimtų ar įgytų sąlygų, nuo kurių HHC reikia atskirti.

Geležies perkrovos būklės klasifikacija ir priežastys:

  • Šeimos ar įgimtos hemochromatozės formos:
    • Įgimta su HFE susijusi hemochromatozė:
      • homozigotinis C282Y atžvilgiu;
      • mišrus C282Y/H63D heterozigotiškumas.
    • įgimta su HFE nesusijusi hemochromatozė.
    • Nepilnamečių hemochromatozė.
    • Geležies perteklius naujagimiams.
    • Autosominė dominuojanti hemochromatozė.
  • Įgyta geležies perteklius:
    • Hematologinės ligos:
      • anemija dėl geležies pertekliaus;
      • didžioji talasemija;
      • sideroblastinė anemija;
      • lėtinė hemolizinė anemija.
  • Lėtinės kepenų ligos:
    • hepatitas C;
    • alkoholinė kepenų liga;
    • nealkoholinis steatohepatitas.

Liga taip pat turi būti diferencijuojama nuo kraujo patologijų (talasemija, sideroblastinė anemija, paveldima atransferrinemija, mikrocitinė anemija, vėlyvoji odos porfirija), kepenų ligų (alkoholinis kepenų pažeidimas, lėtinis virusinis hepatitas, nealkoholinis steatohepatitas).

Hemochromatozės gydymas

Hemochromatozės gydymo ypatybės:

Rodoma dieta, kurioje gausu baltymų, be geležies turinčio maisto.

Kraujo nuleidimas yra prieinamiausias būdas pašalinti geležies perteklių iš organizmo. Paprastai 1-2 kartus per savaitę pašalinama 300-500 ml kraujo. Flebotomijų skaičius apskaičiuojamas atsižvelgiant į hemoglobino, kraujo hematokrito, feritino ir geležies pertekliaus kiekį. Atsižvelgiama į tai, kad 500 ml kraujo yra 200-250 mg geležies, daugiausia eritrocitų hemoglobino. Kraujavimas tęsiasi tol, kol pacientui išsivysto lengva anemija. Šios ekstrakorporinės technikos modifikacija yra citaferezė (CA) (ląstelinės kraujo dalies pašalinimas su autoplazmos grąžinimu uždaroje grandinėje). Be mechaninio kraujo ląstelių pašalinimo, CA turi detoksikacinį poveikį ir padeda sumažinti degeneracinių-uždegiminių procesų sunkumą. Kiekvienam pacientui atliekama 8-10 CA seansų, toliau pereinant prie palaikomojo gydymo naudojant KA arba hemoeksfuziją po 2-3 seansus 3 mėnesius.

Gydymas vaistais pagrįstas deferoksamino (desferalo, desferino) vartojimu, 10 ml 10% tirpalo į raumenis arba į veną lašinant. Vaistas pasižymi dideliu specifiniu aktyvumu Fe3+ jonų atžvilgiu. Tuo pačiu metu 500 mg Desferal gali pašalinti iš organizmo 42,5 mg geležies. Kurso trukmė 20-40 dienų. Kartu gydoma cirozė, cukrinis diabetas ir širdies nepakankamumas. Dažnai stebimas aneminis sindromas pacientams, sergantiems HCH, kai kepenų audinyje yra per didelis geležies kiekis, riboja eferentinio gydymo taikymą. Mūsų klinika sukūrė rekombinantinio eritropoetino naudojimo CA fone schemą. Vaistas skatina padidėjusį geležies panaudojimą iš organizmo depo, dėl to sumažėja bendros mikroelemento atsargos, padidėja hemoglobino kiekis. Rekombinantinio eritropoetino dozė yra 25 μg/kg kūno svorio, atsižvelgiant į CA seansus, atliekamus 2 kartus per savaitę 10–15 savaičių.

Prognozė:

Prognozė nustatoma pagal perkrovų laipsnį ir trukmę.

Ligos eiga ilga, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Laiku pradėta terapija prailgina gyvenimą keliais dešimtmečiais. Gydytų pacientų išgyvenamumas 5 metus yra 2,5-3 kartus didesnis nei negydytų pacientų. HCC išsivystymo rizika pacientams, sergantiems HCC, esant kepenų cirozei, padidėja 200 kartų. Dažniausia mirties priežastis yra kepenų nepakankamumas.

Paveldimos hemochromatozės etiologija ir atsiradimas. Paveldima hemochromatozė (MIM Nr. 235200) yra geležies kaupimosi liga, pasireiškianti kai kuriems asmenims, turintiems homozigotinių arba sudėtinių heterozigotinių HFE geno mutacijų. Dauguma pacientų (90–95 %), sergančių paveldima hemochromatoze, yra homozigotiniai dėl Cys282Tyr mutacijos; likę 5-10% pacientų yra Cys282Tyr ir kitos mutacijos His63Asp sudėtiniai heterozigotai. His63Asp mutacijos homozigotiškumas nesukelia klinikinės hemochromatozės, nebent yra papildomų geležies pertekliaus priežasčių.

Nešlio dažnis baltos spalvos Šiaurės Amerikos gyventojų yra maždaug 11% Cys282Tyr ir maždaug 27% His63Asp, o tai reiškia, kad maždaug 1 iš 330 žmonių yra homozigotinis dėl Cys282Tyr mutacijos, o dar 1 iš 135 yra junginys, heterozigotinis dėl patogeninių HFE geno mutacijų. Šių mutacijų dažnis yra daug mažesnis tarp mongoloidų, negroidų ir Amerikos indėnų.

klinikinis įsiskverbimas paveldima hemochromatozė sunku apibrėžti; apskaičiavimai svyruoja nuo 10 % iki 70 %, priklausomai nuo to, ar paveldima hemochromatozė apibrėžiama kaip organų patologija, kurią sukelia geležies kaupimasis, ar biocheminiai padidėjusio feritino prisotinimo ir transferino kiekio įrodymai.

Šeimoje tyrimai Pavyzdžiui, nuo 75 iki 90% pacientų homozigotinių giminaičių buvo besimptomiai. Populiacijos tyrimais nustatyta, kad paveldimos hemochromatozės skvarba, remiantis biocheminiu patvirtinimu, yra 25–50%, tačiau skvarba gali būti didesnė, jei okultinei cirozei nustatyti atliekama kepenų biopsija.

Nesvarbu kas skvarba, aišku, kad vyrai yra paveikti dažniau nei moterys, o Cys282Tyr / His63Asp junginio heterozigotai turi žymiai mažesnę paveldimos hemochromatozės riziką nei Cys282Tyr homozigotai. Nors tiksli įsiskverbimo reikšmė Cys282Tyr homozigotuose dar turi būti nustatyta, aišku, kad skvarba yra neišsami.

Paveldimos hemochromatozės patogenezė

Paveldimas- liga, susijusi su geležies pertekliumi. Geležies atsargas daugiausia lemia plonosios žarnos enterocitų absorbcija iš maisto ir endogeninės geležies išsiskyrimas iš eritrocitus fagocituojančių makrofagų.

Išsivadavimas liauka enterocitus ir makrofagus reguliuoja cirkuliuojantis geležies apykaitos hormonas hepcidinas, sintetinamas kepenyse ir blokuojantis geležies pasisavinimą, kai jos yra pakankamai. Mutuotas HFE baltymas trukdo hepcidino signalizacijai, dėl ko enterocitai ir makrofagai skatinami išskirti geležį. Taigi, nepaisant jos pertekliaus, organizmas toliau pasisavina geležį ir ją panaudoja pakartotinai.

Pertekliaus simptomai liauka išsivysto tik nedaugeliui asmenų, turinčių dvi HFE geno mutacijas. Ankstyvieji simptomai yra nuovargis, sąnarių skausmas, sumažėjęs lytinis potraukis ir pilvo skausmas. Papildomi požymiai yra įprastinio tyrimo metu aptiktas padidėjęs transferino prisotinimas geležimi arba feritinu. Vėlyvieji geležies pertekliaus požymiai yra hepatomegalija, cirozė, kepenų ląstelių karcinoma, cukrinis diabetas, kardiomiopatija, hipogonadizmas, artritas, padidėjusi odos pigmentacija. Vyrams simptomai pasireiškia nuo 40 iki 60 metų amžiaus.

Jie mano, kad moterys simptomai pasireiškia perpus ar dešimt kartų rečiau nei vyrams, simptomai gali nepasireikšti net ir po menopauzės. Pacientų, kuriems diagnozuota ir gydoma iki cirozės išsivystymo, prognozė yra puiki. Pacientams, sergantiems ciroze, kuriems taikomas veiksmingas kraujo nuleidimas, rizika susirgti kepenų naviku vis dar yra 10–30%.

Paveldimos hemochromatozės fenotipinių pasireiškimų ypatybės:
Pradžios amžius: 40-60 metų vyrams; moterims po menopauzės
Nuovargis, silpnumas, hiperpigmentacija („bronzinė oda“), cukrinis diabetas, cirozė, kardiomiopatija
Didelis serumo transferino prisotinimas geležimi
Didelis feritino kiekis serume

Paveldimos hemochromatozės gydymas

Asmenys esant rizikos grupės genotipui, feritino koncentracija serume turi būti tikrinama kasmet. Jei feritino kiekis viršija 50 ng/mL, flebotomija yra skirta tam, kad būtų pašalintas šiek tiek kraujo ir būtų palaikoma rekomenduojama normali feritino koncentracija. Kraujo nuleidimas kartojamas tol, kol pasiekiama normali feritino koncentracija. Nesugebėjimas pasiekti normalaus feritino kiekio per 3 mėnesius nuo kraujo nutekėjimo pradžios yra blogas prognostinis požymis.

Kai tik koncentracija feritino nukrenta žemiau 50 ng/mL, palaikomasis kraujavimas vyrams atliekamas kas 3–4 mėnesius, o moterims – kas 6–12 mėnesių. Pacientams, kuriems yra klinikinių apraiškų ir kurių pradinė feritino koncentracija yra didesnė nei 1000 ng / ml, atliekama kepenų biopsija, siekiant išsiaiškinti, ar nėra cirozės. Kraujuojantys pacientai, kuriems yra biocheminių anomalijų, turi būti atliekami kas savaitę, kol hematokritas bus 75% pradinio ir feritino koncentracija bus mažesnė nei 50 ng / ml.

Paveldima hemochromatozės rizika

paveldima hemochromatozė yra autosominis recesyvinis sutrikimas su nepilnu skverbimu. Paciento broliai ir seserys turi 25% tikimybę turėti dvi mutacijas. Paciento vaikas yra privalomas nešiotojas ir 5% rizika turėti dvi mutacijas, jei abu tėvai yra baltaodžiai. Dėl labai mažo šios ligos įsiskverbimo, bendra populiacijos atranka dėl HFE genų mutacijų nėra laikoma tinkama.

Tačiau dėl paplitimo ligų, prasiskverbimo neapibrėžtumas ir lengvų bei veiksmingų gydymo būdų prieinamumas, gali būti pagrįsta vieną kartą išmatuoti transferino įsotinimą ir feritino koncentraciją suaugusiems šiaurės Europos kilmės vyrams.

Paveldimos hemochromatozės pavyzdys. SF, 30 metų buvęs sveikas europiečių kilmės vyras, siunčiamas konsultacijai į genetikos kliniką, nes jo 55 metų tėvui ką tik buvo diagnozuota kepenų cirozė, kurią sukėlė paveldima hemochromatozė. Ligos istorija ir fizinės apžiūros duomenys yra normalūs.

Sodrumas transferinas geležies buvo 48% (normalus 20-50%). Feritino kiekis serume taip pat normalus (< 300 нг/мл), активность аминотрансфераз печени не нарушена. Учитывая, что отец С.Ф. - облигатный носитель гемохроматоза, а его мать имела популяционный риск быть носительницей 11%, априорный риск унаследовать два мутантных аллеля HFE 5,5%. С.Ф. решил проверить свой ген HFE на наличие двух частых вариантов гемохроматоза.

Hemochromatozė – tai ligų grupė, kai dėl per didelio geležies pasisavinimo, atskirai arba kartu su parenteriniu geležies pertekliumi, šis elementas vis labiau kaupiasi organizme. Geležis nusėda hepatocituose, širdyje, kasoje, sinovijų membranose, odoje, hipofizėje. Geležies kaupimasis ląstelėse jas pažeidžia, sutrinka pažeistų organų veikla.

Hemochromatozės klasifikacija

Paveldima hemochromatozė

  • Paveldima hemochromatozė, kurią sukelia mutacijos HFE (1 tipo hemochromatozė), HJV (HFE2) ir HAMP (2 tipo hemochromatozė), TFR2 (3 tipo hemochromatozė) genuose.
  • Hemochromatozė, kurią sukelia transportavimo baltymą ferroportiną koduojančio geno mutacijos.
  • Šeiminė aceruloplazminemija.
  • Atransferrinemija.
  • Ataksija Friedreich.

Įgytos hemochromatozės

  • Su ugniai atsparia anemija (pavyzdžiui, talasemija, paveldima mikrosferocitozė, aplastinė ir sideroblastinė anemija).
  • Sergant lėtinėmis kepenų ligomis (alkoholine ciroze, lėtiniu virusiniu hepatitu B ir C, būklė po porto-caval šuntavimo).
  • Per didelis geležies suvartojimas virškinimo trakte (pvz., Bantu hemochromatozė, geležies turinčių vaistų vartojimas).
  • Vėlyvoji odos porfirija.
  • Sergant talasemija, sideroblastine ir hiporegeneracine anemija su pagreitėjusiu hematopoetinių ląstelių sunaikinimu ir dažnais kraujo perpylimais, kartu su padidėjusia geležies absorbcija virškinimo trakte, galimas per didelis jos kaupimasis.

Jei atsižvelgsime į tai, kad vienoje perpylimo kraujo dozėje yra 200 mg geležies, tada perpylus 4 dozes per mėnesį, pacientas per 2 metus gaus apie 20 g geležies – tiek, kiek viršija ribotą gebėjimą. retikuloendotelinę sistemą, kad ją pašalintų iš organizmo.

parenterinis geležies perteklius

  • Daugkartinis kraujo arba raudonųjų kraujo kūnelių perpylimas.
  • Per didelis parenterinis geležies preparatų vartojimas. Hemodializė (retai pasirodžius rekombinantiniam eritropoetinui).

geležies metabolizmas

Bendras geležies kiekis organizme yra maždaug 4-5 g. Iš šio kiekio 60% sudaro hemoglobinas, 10% - mioglobinas, citochromai, katalazė ir peroksidazė; mažiau nei 1% geležies yra susijusi su transferinu, miocitais ir kitų organų ląstelėmis. Maždaug trečdalis šių atsargų yra kepenyse, daugiausia feritino, ir yra vidinis geležies rezervas, suvartojamas, kai reikia.

Geležies įsisavinimas. Sveikas suaugęs žmogus per dieną suvartoja vidutiniškai 10-15 mg geležies. Tik 10% šio kiekio absorbuojama dvylikapirštėje žarnoje ir proksimalinėje tuščiosios žarnos dalyje. Mėsoje esanti hemo geležis pasisavinama 4 kartus geriau nei neorganinė geležis, esanti daržovėse ir grūduose. Nėra fiziologinio mechanizmo, kaip pašalinti iš organizmo didelius geležies kiekius. Todėl normalus geležies pasisavinimas žarnyne yra griežtai reguliuojamas, kad jos nuostoliams padengti tik tiek, kiek reikia jos nuostoliams padengti virškinimo trakto epitelio ir odos klausančiomis ląstelėmis, o moterims – ir mėnesinių krauju. Vyras per dieną netenka 1 mg geležies, o moteris – 1,5 mg.

Geležies transportavimas ir sandėliavimas

Transferrinas reiškia plazmos beta-globulinus; perneša geležies jonus iš virškinamojo trakto į retikulocitus ir audinius saugojimui, o iš audinių – į kaulų čiulpus. Transferino sintezės greitis kepenyse priklauso nuo bendro geležies kiekio organizme, o ne nuo hemoglobino lygio. Todėl sumažėjęs transferino kiekis hemochromatoze yra dėl padidėjusių geležies atsargų. Be to, transferino kiekis mažėja dėl uždegimo, neveiksmingos eritropoezės ir kepenų ligų. Paprastai apie 30% transferino yra prisotinta geležies.

Feritinas yra tarpląstelinis baltymas, susidedantis iš 24 subvienetų, jungiantis neorganinę geležį. Kai kompleksas yra visiškai prisotintas geležies, geležies dalis yra 23%. Feritino yra makrofaguose, retikulocituose, žarnyno gleivinėje, sėklidėse, inkstuose, širdyje, kasoje, griaučių raumenyse ir placentoje.

Hemosiderinas susidaro skaldant hemo ir vėliau denatūruojant bei polimerizuojant feritiną ir yra stabilesnė geležies saugojimo forma. Geležies išsiskyrimą iš feritino ir hemosiderino skatina venesekcija.

Hemochromatozės priežastys

Sveiko žmogaus organizme sunaudojama tik 10% visos maiste esančios geležies ir šio kiekio visiškai pakanka kasdieniam šio elemento poreikiui patenkinti. Jei žmogus serga hemochromatoze, tai jo organizmo audiniuose susikaupia per daug geležies - nuo 50 iki 80 g vietoj įprastų 5-6 g.. Didelis geležies kiekis kepenų ląstelėse lemia šio organo pažeidimus, randus. ir cirozė.

Tai paveldimas sutrikimas, kai žmogus paveldi nenormalų geną iš vieno iš savo tėvų. Jei organizme yra tik vienas hemochromatozės genas, geležies kiekis organizme gali būti šiek tiek padidintas, palyginti su norma, tačiau tai dar nelemia ligos išsivystymo. Tačiau jei toks žmogus piktnaudžiauja alkoholiu, tai gali prisidėti prie perteklinio geležies kaupimosi ir sukelti audinių pažeidimus.

Patogenezė. Hemochromatozė gali būti paveldima (pirminė) ir įgyta (antrinė, susijusi su per dideliu geležies vartojimu, pavyzdžiui, dėl pakartotinio kraujo perpylimo arba didelio geležies kiekio maiste). Paprastai organizme yra 3-4 g geležies, o sergant paveldima hemochromatoze šio mikroelemento kiekis gali siekti daugiau nei 20 g.

90% atvejų paveldima hemochromatozė yra susijusi su tirozino liekanos pakeitimu cisteino liekana 282-oje HFE geno, esančio 6 chromosomoje, padėtyje (vadinamoji C282Y mutacija). Anomalijos paveldimumas yra autosominis recesyvinis. Maždaug 10 % europiečių yra heterozigotiniai nešiotojai, o apie 1 % – homozigotiniai, kurie gali susirgti šia liga. Laimei, ne visi homozigotiniai nešiotojai turi klinikinę ligą.

Tikslūs geležies pertekliaus kaupimosi mechanizmai vis dar nėra visiškai suprantami. Manoma, kad hemochromatozės patogenezė yra susijusi su susilpnėjusia HLF geno ekspresija ląstelės paviršiuje ir padidėjusiu transferino receptorių afinitetu transferinui. Geležies perteklius gali sukelti oksidacinę žalą ląstelėms ir audiniams.

Homozigotiniams paveldimos hemochromatozės geno nešiotojams, išgėrus daugiau nei 60 g alkoholio per dieną, sergamumas kepenų ciroze padidėja 9 kartus. Manoma, kad alkoholis sustiprina geležies sukeltą oksidacinį pažeidimą kepenų ląstelėms.

Geležis (Fe) yra esminis elementas, reikalingas hemoglobino (Hb) molekulių sintezei eritrocituose ir mioglobino sintezei raumenyse. Geležis taip pat yra citochromų ir kitų fermentų dalis. Be to, Fe vaidina svarbų vaidmenį nustatant bakterijų virulentiškumą. Fe kompleksų susidarymas su baltymais (laktoferinu, siderokalinu, lipokalinu, kai kuriais ūminės fazės baltymais) yra vienas iš gynybos mechanizmų nuo patogeninių mikroorganizmų.

Apie 25% Fe nusėda komplekse su baltymais. Feritino baltymas randamas žarnyno gleivinės, kepenų, kaulų čiulpų, eritrocitų ir plazmos ląstelėse; turi „kišenę“, kuri suriša 4500 Fe 3+ jonų 1 molekulėje. Geležis feritinas išsiskiria lengviau (apie 600 mg) nei geležies hemosiderinas (250 mg kepenų ir kaulų čiulpų makrofaguose).

Fe trūkumas sukelia anemiją, o Fe perteklius gali prisidėti prie oksidacinio ląstelių pažeidimo. Todėl geležies homeostazė yra griežtai reguliuojama, įskaitant Fe depo absorbcijos, perdirbimo, užpildymo ar ištuštinimo procesus. Pagrindinis vaidmuo reguliuojant šiuos procesus tenka kepenų peptidiniam hormonui hepcidinui. Jo ekspresiją sustiprina Fe perteklius, o Fe trūkumo atveju jį slopina grįžtamojo ryšio mechanizmas. HFE baltymas, 2 tipo transferino receptorius (TFR2) ir hemojuvelinas (HJV) dalyvauja reguliuojant hepcidino ekspresiją. Hepcidino sintezę padidina uždegimas (stimuliuojamas IL-6) ir Fe perteklius (skatinamas geležies transferino); mažėja esant hipoksijai (stimuliuojamai eritropoezei) ir Fe trūkumui. Hepcidino ekspresija suaktyvėja veikiant matriptazei-2, serino proteazei, susijusiai su ląstelės membrana, kuri skaldo hemojuveliną. Hemochromatozė – tai liga, kuriai būdingas per didelis progresuojantis Fe kaupimasis organizme, kuris nusėda kepenų, kasos ir kitų organų parenchimo ląstelėse. Vyrams ši liga pasireiškia 5-10 kartų dažniau nei moterims. Pirminė (idiopatinė, paveldima) hemochromatozė išsivysto dažniausiai (1:500) ir paveldima autosominiu recesyviniu būdu. 80-90% atvejų nustatoma homozigotinė Cys282Tyr mutacija HFE gene, dėl kurios nutrūksta nepažeisto hepcidino sintezė. 4–5% pacientų, sergančių hemochromatoze, yra heterozigotiniai dėl Cys282Tyr mutacijos ir tuo pačiu metu yra heterozigotiniai dėl HFE geno His63Asp mutacijos (jungtiniai heterozigotai). Rečiau hemochromatozė yra susijusi su paties hepcidino geno (2A tipas), HJV geno (2B tipas) arba TRF2 geno (3 tipas) arba tikslinės hepcidino molekulės, transportuojančio baltymo ferroportino (4 tipas), mutacija. ). Su kiekviena mutacija Fe perteklius absorbuojamas žarnyne, nes hepcidino nebuvimas imituoja sunkų Fe trūkumą. Padidėja Fe, feritino ir transferino įsotinimo koncentracija serume. Anksti diagnozavus, Fe perteklius (apie 25-50 g, palyginti su 2-5 g sveikam žmogui) gali būti normalizuotas kas savaitę duodant kraują 1-2 metus (feritino norma serume yra mažesnė nei 50 μg / l). transferino prisotinimo procentas yra mažesnis nei 50 % ).

Antrinė hemochromatozė atsiranda, kai sutrinka Fe panaudojimas (pvz., padidėja absorbcija su neveiksminga eritropoeze sergant β-talasemija arba sideroblastine anemija), kepenų ligomis (pvz., alkoholine ciroze, porto-caval šuntavimu), atransferrinemija, odos porfirija ar vėlyvąja parenterine (dažni kraujo perpylimai, kurie yra antroji Fe vartojimo pažeidimo priežastis, užsitęsusi hemodializė, Fe preparatų injekcijos).

Padidėjęs Fe kaupimasis (ypač hemosiderino [hemosiderozė] pavidalu) sukelia toksinį ląstelių pažeidimą. Žalingo veikimo mechanizmai apima: a) geležies sąlygojamą laisvųjų radikalų susidarymą (ląstelių membranų lipidų peroksidacija); b) DNR pažeidimas; c) geležies inicijuota padidėjusi kolageno sintezė. Fe kiekiui kepenyse viršijus normą 20 kartų, išsivysto kepenų fibrozė, pereinanti į cirozę. Rizika mirti nuo kepenų ląstelių vėžio yra 200 kartų didesnė. Siderozė sukelia kasos fibrozę ir sukelia β ląstelių pažeidimą, insulino trūkumą ir diabetą. Melanino ir hemosiderino kaupimasis odoje, ypač atvirose kūno vietose, sukelia hiperpigmentaciją ("bronzinį diabetą"). Širdies siderozę lydi kardiomiopatija, aritmija ir širdies nepakankamumas, dėl kurio miršta jauname amžiuje. Fe pagreitina askorbo rūgšties (vitamino C) metabolizmą; vitamino C trūkumas prisideda prie sąnarių pažeidimo (pseudogout) vystymosi.

Paveldimos hemochromatozės priežastys

Geležies perteklius plazmoje dėl padidėjusios absorbcijos virškinimo trakte arba per didelio parenterinio vartojimo sukelia laipsnišką jos kaupimąsi tikslinių organų ląstelėse, o tai kelia grėsmę toksiškumui ir hemochromatozės vystymuisi.

Serumo geležis, kurios perteklius kaupiasi audiniuose, nėra stipriai susijusi su transferinu (geležis nesusijusi su transferinu). Jo kiekis visada padidėja, kai transferino gebėjimas surišti geležį, gaunamą iš virškinimo trakto ar retikuloendotelinės sistemos, tampa nepakankamas. Dalis su transferinu nesusijusios geležies (vadinamoji „labilioji plazmos geležis“) nereguliuojamai pernešama per ląstelių membranas, todėl daugelyje organų kaupiasi geležies perteklius. Organų pažeidimo sunkumas priklauso nuo plazmos geležies pertekliaus greičio ir dydžio. Esant geležies pertekliui dėl kraujo perpylimo ir jaunatvinėms hemochromatozės formoms, vyrauja ankstyvi audinių pažeidimai< сердца и эндокринных желез. При других, не столь тяжелых формах перегрузки железом обычно поражается печень.

Hepatocitai, sintezuojantys ir išskiriantys hepcidiną – geležies homeostazės reguliatorių, koduojamą HAMP geno, reguliuoja geležies kiekį kraujyje, kad išliktų siaurose fiziologinėse ribose. Hepcidinas patenka į kraują ir sąveikauja su ferroportinu – geležies transporteriu, kuris yra išreikštas makrofagų paviršiuje ir žarnyno ląstelėse, kuriose gausu šio mikroelemento. Dėl to ferroportinas yra internalizuojamas ir sunaikinamas. Geležis feritino pavidalu yra saugoma ląstelėje, kad ją būtų galima naudoti ateityje. Sumažėjęs geležies išsiskyrimas iš atsargų sumažina jos kiekį kraujyje iki netoksiško, taip skatinant hepcidino sintezę; kartu palaipsniui atstatomas feroportino aktyvumas.
Kaip tarpininkauja hepatocitų jautrumas geležies poveikiui, dar neišaiškinta. Gali būti, kad HFE geno produktas ir transferino 2 receptorius, kurie yra susiję su geležies įsisavinimu, tiek tarpininkauja transferino, tiek nuo jo nepriklausomi, vaidina svarbų vaidmenį signalo perdavimui. Šio mechanizmo detalės vis dar neaiškios, tačiau abu baltymai yra svarbūs hepcidino ekspresijai. Jų funkcijos pažeidimas sukelia hepcidino trūkumą ir audinių perkrovą geležimi.

Hepcidino sintezę gali neigiamai paveikti genetiniai ir įgyti veiksniai. Hepcidino trūkumas pastebimas su HAMP, HJV, HFE ir TFR2 genų delecija. Nepaisant šiuo metu žinomų paveldimų hemochromatozių genetinės įvairovės, visos jos atsiranda dėl nesurištos geležies buvimo kraujyje dėl hepcidino trūkumo. Be genetinių veiksnių, hepcidino sintezę ir sekreciją slopina piktnaudžiavimas alkoholiu, toksinis ir virusinis kepenų pažeidimas (pavyzdžiui, hepatitas C), ūminis ir lėtinis kepenų nepakankamumas, autoimuninės kepenų ligos.

Taip pat galimas paveldimas arba įgytas „nejautrumas hepcidinui“, kai sutrinka hepcidino ir feroportino sąveika. Feroportiną koduojančio geno mutacijos sukelia hemochromatozės tipą.

Visi minėti geležies perkrovos tipai turi tas pačias pagrindines savybes. Pirma, padidėja geležies kiekis plazmoje, o tai biochemiškai pasireiškia padidėjusiu Transferrin prisotinimu geležimi. Geležis patenka į tikslinių organų ląsteles, o tai pasireiškia padidėjusiu feritino kiekiu serume.

Padidėjus su transferinu nesusijusios geležies koncentracijai ir jos pasisavinimui tikslinių organų ląstelėse, audiniuose per daug kaupiasi geležis, o daugiausia nusėda hepatocitai, o tai sukelia kepenų fibrozės ir cirozės vystymąsi. Vis daugiau eksperimentinių įrodymų rodo, kad geležis skatina lipidų peroksidaciją, galbūt dėl ​​to, kad susidaro laisvieji radikalai. Tokiu atveju pažeidžiamos lizosominės, mikrosominės ir kitos ląstelių membranos, o tai lemia ląstelių mirtį. Geležis veikia kaip prolil-4-hidroksilazės ir lizilhidroksilazės, dviejų svarbiausių kolageno sintezėje dalyvaujančių fermentų, kofaktorius, o kai kurie mokslininkai mano, kad padidėjęs geležies kiekis audiniuose prisideda prie perteklinio kolageno nusėdimo ir kepenų fibrozės. Be to, geležies perteklius gali padidinti kelių genų ekspresiją hepatocituose, pavyzdžiui, tų, kurie koduoja feritiną ir prokolageną.

Geležis nusėda ir kitų organų ląstelėse, todėl gali išsivystyti širdies nepakankamumas, diabetas, hipogonadizmas ir artritas.

Sergamumas

HER geno mutacijų sukeltos paveldimos hemochromatozės homozigotinių ir heterozigotinių formų paplitimas yra atitinkamai 1:250 ir 1:8-1:10 tarp Šiaurės Europos kilmės Jungtinių Valstijų gyventojų. Tarp juodaodžių ir azijiečių ši hemochromatozės forma yra reta. Vyrai dažniau serga (5-10 kartų). Apie 70% atvejų pirmieji ligos simptomai pasireiškia sulaukus 40-60 metų. Iki 20 metų hemochromatozė retai pasireiškia kliniškai.

Genetika

Fenotipinis mutacijų pasireiškimas priklauso nuo daugelio veiksnių įtakos: geležies kiekio maiste, geležies turinčių maisto papildų vartojimo, užsitęsusios hemodializės, piktnaudžiavimo alkoholiu, menstruacijų intensyvumo, nėštumų skaičiaus, pagreitėjusios eritropoezės.

10–15% atvejų, kai simptomai yra panašūs į paveldimą hemochromatozę, 282 pozicijoje tirozinas nepakeičiamas cisteinu.

Tarp kitų paveldimos hemochromatozės priežasčių, be HFE geno mutacijų, yra geno, koduojančio transferino receptorių 2 (TFR2)\ genus, koduojančius hemojuveliną (HJV) ir hepcidiną (HAMP) (juvenilinė hemochromatozė), mutacijos. Naujagimių hemochromatozė yra retas sutrikimas, kurį, atrodo, sukelia intrauterinė virusinė infekcija, dėl kurios vaisiaus kepenys pasisavina daugiau geležies.

Paveldima hemochromatozės priežastis taip pat gali būti sumažėjęs geležies išsiskyrimas iš audinių. Žinduolių organizme geležies išskyrimas iš ląstelių priklauso nuo membranos geležį nešančio baltymo – feroportino ir plazmos ceruloplazmino, kuris FeJ+ oksiduoja iki Fe3+ ir padeda susieti geležį su transferinu, aktyvumo. Paveldimi ar įgyti veiksniai, sutrikdantys šių baltymų funkciją, lemia geležies perteklių organizme. Geležies tiekimo į transferiną pažeidimai lemia nepakankamą jo prisotinimą geležimi. Neefektyvus geležies pašalinimas iš ląstelių sukelia pernelyg didelį jos kaupimąsi ir sukelia organų pažeidimus.

Hemochromatozė, kurią sukelia feroportiną koduojančio geno mutacijos, yra paveldima autosominiu dominuojančiu būdu. Buvo aprašyta, kad kelios feroportino geno mutacijos sukelia hemochromatozę, įskaitant alanino pakeitimą aspartatu 77 padėtyje. Liga pasireiškia laipsnišku geležies kaupimu blužnies ir kepenų retikuloendotelinėse ląstelėse. Tuo pačiu metu serume nuolat didėja feritino kiekis, išsivysto vidutinio sunkumo anemija ir palyginti nedidelis vidaus organų pažeidimas. Šio tipo hemochromatozė pasitaiko visuose pasaulio regionuose ir visose etninėse grupėse. Iki šiol buvo aprašytos 32 šeimos, kuriose yra feroportino genų mutacijų, kurios sukelia geležies cirkuliacijos sutrikimą organizme, ypač retikuloendotelinės sistemos makrofagų, kurie paprastai absorbuoja ir išskiria didelius geležies kiekius iš pasenusių eritrocitų.

Hipo- arba aceruloplazminemija yra autosominė recesyvinė liga, kuriai būdingas geležies kaupimasis smegenyse ir vidaus organuose, įskaitant kepenis ir kasą. Ją sukelia ceruloplazmino geno, kuris vaidina svarbų vaidmenį geležies metabolizme smegenyse, mutacijos. Dėl sumažėjusio geležies išskyrimo iš ląstelių dažnai stebima geležies stokos anemija, neurologiniai sutrikimai, tinklainės degeneracija, cukrinis diabetas.

Paveldimos hemochromatozės, kurią sukelia HFE geno mutacijos, patofiziologija

Ryšio tarp HFE geno ir hemochromatozės atradimas buvo stimulas tirti jo vaidmenį geležies apykaitos sutrikimuose. Be to, kad hemochromatoze, kurią sukelia HFE genų mutacijos, sumažėja hepcidino ekspresija, HFE baltymas randamas dvylikapirštės žarnos kriptos enterocituose, kur jis yra susijęs su β 2 -mikroglobulinu ir transferino receptoriais. Yra pasiūlymų, kad HFE baltymas palengvina transferino sukeltą geležies įsisavinimą kriptų ląstelėse, o mutantinio HFE geno produktas neturi šios savybės, o tai lemia santykinį geležies trūkumą kriptų ląstelėse. Savo ruožtu tai gali padidinti DMT1 baltymo, dvivalenčių katijonų nešiklio, atsakingo už geležies absorbciją dvylikapirštėje žarnoje, ekspresiją.

Hemochromatozės simptomai ir požymiai

Sergant šia liga, pastebimas nuovargis, odos pigmentacija, kepenų padidėjimas, sumažėjęs seksualinis aktyvumas, kūno plaukų slinkimas. Be to, pacientai dažnai suserga diabetu. Liga dažniausiai suserga suaugus 40–60 metų amžiaus, dažniau ja serga vyrai, nes moterys menstruacijų metu reguliariai netenka geležies. Moterims liga išsivysto prasidėjus menopauzei arba jei menstruacijos yra labai retos.

Gali būti stebimas smulkiųjų galūnių sąnarių artritas, širdies pažeidimai su ritmo sutrikimu ir progresuojantis stazinis širdies nepakankamumas.

klinikinis vaizdas. Su paveldima hemochromatoze ankstyvoje ligos stadijoje galimas mieguistumas, svorio kritimas, odos patamsėjimas, širdies nepakankamumas, sumažėjęs lytinis potraukis, pilvo ir sąnarių skausmai, diabeto simptomai. Ryškiausi fiziniai požymiai yra hepatomegalija, odos pigmentacija, sėklidžių atrofija, kūno plaukų slinkimas, artropatija. Hemochromatozės simptomai dėl kraujo perpylimo sergant lėtine anemija pasireiškia jauname amžiuje. Tipiškas talasemijos pacientas, kuriam buvo perpilta daugiau nei 100 kraujo, paauglystėje sulėtėjo augimas ir brendimas, taip pat kepenų fibrozė. Daugelis pacientų miršta jauname amžiuje nuo širdies nepakankamumo.

Kepenys sergant paveldima hemochromatoze, ji pažeidžiama pirmiausia – esant hemochromatozės simptomams, hepatomegalija nustatoma 95 proc. Tačiau hepatomegaliją galima pastebėti nesant simptomų, kai kepenų funkcijos biocheminiai parametrai yra normalūs. Dažnai, sergant hemochromatoze, ALT ir AST aktyvumas būna normalus arba tik šiek tiek padidėjęs, net ir sergant kepenų ciroze. Taip yra dėl santykinio hepatocitų saugumo visose ligos stadijose. Dažnas delnų paraudimas, voratinklinės venos, kūno plaukų slinkimas ir ginekomastija. Portalinės hipertenzijos simptomai yra retesni nei sergant alkoholine ciroze. Maždaug 30% pacientų, sergančių ciroze, išsivysto kepenų ląstelių karcinoma. Padidėjusi rizika susirgti kepenų ląstelių karcinoma gali būti dėl to, kad dėl lėtinio geležies pertekliaus hepatocitams pažeidžiama jų DNR.

Odos pigmentacija Ankstyvosiose ligos stadijose gali nebūti, bet daugumai pacientų išsivysto vėliau. Tamsus metalinis odos atspalvis atsiranda dėl melanino nuosėdų dermoje. Be to, geležis nusėda odoje, ypač aplink prakaito liaukas. Pigmentacija ryškesnė ant veido, kaklo, išorinių dilbių paviršių, užpakalinių rankų, blauzdų ir pėdų paviršių, lytinių organų ir randų srityje. Yu-15% pacientų yra burnos gleivinės hiperpigmentacija. Oda dažniausiai būna atrofiška ir sausa.

Endokrininiai sutrikimai

  1. Cukrinis diabetas vėlesnėse ligos stadijose išsivysto 30-60 proc. Rizikos veiksniai yra diabeto buvimas artimiausioje šeimoje, kepenų cirozė ir tiesioginis kasos beta ląstelių pažeidimas, kurį sukelia geležies nusėdimas. Galimos cukrinio diabeto komplikacijos: retino-, nefro- ir neuropatija. Kasos egzokrininė dalis nepažeidžiama paveldimų hemochromatozių atveju.
  2. Sumažėjęs lytinis potraukis ir sėklidžių atrofija. Dažnai stebimas hipogonadizmas, kuris greičiausiai atsiranda dėl hipofizės ar pagumburio pažeidimo, sutrikus gonadotropinių hormonų sekrecijai. Kepenų pažeidimas, alkoholio vartojimas ir kiti veiksniai prisideda prie seksualinės funkcijos sumažėjimo.
  3. Kiti endokrininiai sutrikimai (antinksčių nepakankamumas, hipotirozė ir hipoparatiroidizmas) yra retesni.

artropatijos kenčia apie 20% pacientų. Artropatija dažnai išsivysto vyresniems nei 40 metų pacientams ir gali būti pirmasis hemochromatozės pasireiškimas.

  1. Dažniausiai pasireiškia deformuojantis plaštakų metakarpofalanginių ir proksimalinių tarpfalanginių sąnarių, vėliau – kelių, klubų, riešo ir pečių sąnarių osteoartritas.
  2. Pseudopodagra (chondrokalcinozė) stebima maždaug pusei pacientų, sergančių artropatijomis. Dažniausiai pažeidžiami kelių sąnariai, kartais – riešo ir metakarpofalanginiai sąnariai.
  3. Deformuojančio osteoartrito patogenezė nežinoma. Geležies nusėdimas sinovijos ląstelėse gali paskatinti kalcio pirofosfato kaupimąsi.

Širdies nepakankamumas. Širdis yra difuziškai išsiplėtusi. Kadangi geležis taip pat nusėda į širdies laidumo sistemą, galimi aritmijos, ypač tachiaritmija, laidumo sutrikimai ir sumažėjusi EKG bangų amplitudė.

infekcinės komplikacijos. Pacientams, sergantiems hemochromatoze, padidėja sunkių bakterinių infekcijų, ypač tų, kurias sukelia Yersinia enterocolitica, rizika. Yersinia pseudotuberculosis, Vibrio vulnificus, Neisseria ssp., gramneigiamos enterobakterijos, Staphylococcus aureus ir Listeria monocytogenes. Aprašyti sepsio, meningito, enterokolito, peritonito ir pilvo abscesų atvejai. Šių infekcijų rizika didėja valgant žalias jūros gėrybes, todėl jų reikėtų vengti. Manoma, kad padidėjęs geležies kiekis padidina organizmo pažeidžiamumą infekcijoms, nes daugumai bakterijų augti reikalinga geležis.

Komplikacijos. Jei geležies perteklius nusėda į širdies raumenį, tai gali sukelti širdies nepakankamumą. Vystantis diabetui galimos tokios komplikacijos kaip inkstų, kraujagyslių, tinklainės ir nervų skaidulų pažeidimai. 35% atvejų gali pasireikšti pirminis kepenų vėžys.

Hemochromatozės diagnozė

Hemochromatozė įtariama, kai tyrimai rodo labai didelį geležies kiekį kraujyje. Diagnozei patvirtinti nustatomas geležies kiekis kepenų audinyje, kuriam atliekama kepenų biopsija. Taip pat būtina ištirti artimus ligonio giminaičius – tėvą, mamą, brolius ir seseris.

Ligos baigtis priklauso nuo savalaikės diagnozės ir tinkamo gydymo. Jei žmogus paveldėjo hemochromatozę sukeliantį geną, gydymą reikia pradėti kuo greičiau, kol kepenys dar nepažeistos. Tais atvejais, kai diagnozė buvo nustatyta prieš cirozės išsivystymą, jei laikomasi visų medicininių rekomendacijų, galima palanki ligos prognozė.

Diagnozė pagrįsta melazma (pilkai ruda), hepatomegalija, hiperferemija (daugiau nei 40 µm/l), hiperferitinemija (daugiau nei 300 µg/l), miokardo pažeidimu, artropatija. Jis patikslinamas histologiškai tiriant kepenų biopsijos mėginius, nudažytus geležimi (geležies nusėdimas hepatocituose ir Kupfferio ląstelėse).

Hemochromatozės gydymas

Vienas iš būdų, padedančių iš organizmo atsikratyti geležies pertekliaus, yra kraujo nuleidimas. Pacientui kas savaitę paimama 500 ml kraujo, kol kraujo tyrimai (hemoglobino kiekis) parodo, kad geležies kiekis sumažėjo. Kartais atliekama pakartotinė kepenų biopsija, siekiant patikrinti, kiek sumažėjo geležies kiekis kepenų audinyje.

Kitas metodas, sėkmingai naudojamas hemochromatozei gydyti, yra vaistų terapija su deferoksaminu. Patekęs į organizmą, vaistas sudaro sudėtingą junginį su geležimi ir skatina jo pasišalinimą iš organizmo. Įveskite šį įrankį į raumenis arba į veną (lašinamas). Gydymo metu būtina kontroliuoti geležies išsiskyrimą su šlapimu.

Paveldimos hemochromatozės gydymas sumažinamas iki geležies pertekliaus pašalinimo ir pažeistų organų (širdies, kepenų) funkcinio nepakankamumo pašalinimo, taip pat diabeto gydymo.

Kraujo nuleidimas- geriausias būdas pašalinti geležį; 500 ml kraujo yra 250 mg geležies.

Kompleksinės medžiagos, pavyzdžiui, deferoksaminas, pašalinkite tik 10-20 mg geležies per dieną. Jie vartojami sergant mažakraujyste, hipoproteinemija ir sunkiomis širdies ligomis, kai kraujo nuleidimas kontraindikuotinas, tačiau tokiu būdu pasiekti neigiamą geležies balansą organizme sunku. Jei anemija gydoma anemija, ji gali žymiai sumažinti širdies pažeidimo riziką, paskatinti brendimą ir pagerinti bendrą prognozę. Poodinės deferoksamino infuzijos naktį prisideda prie geležies išsiskyrimo sudėtingų junginių pavidalu su šlapimu ir tikriausiai taip pat su tulžimi, o vėliau su išmatomis. Rekomenduojama dozė yra 40-80 mg/kg per parą. Jei paros dozė viršija 50 mg/kg, padidėja alerginių reakcijų, taip pat regėjimo ir klausos komplikacijų tikimybė, įskaitant regėjimo pablogėjimą prieblandoje, regos laukų pablogėjimą, negrįžtamus tinklainės pigmentacijos pokyčius, optinę neuropatiją, kurtumą. Be to, deferoksaminas prisideda prie infekcinių komplikacijų, įskaitant gramneigiamų bakterijų sukeltą sepsį ir abscesus, išsivystymo. Šiuo atveju jis veikia kaip sideroforas, tiekdamas geležį bakterijoms, kurios ją naudoja savo augimui. Šiuo metu yra kuriami kompleksą formuojantys vaistai, skirti vartoti per burną, įskaitant β-hidroksipiridino pagrindu pagamintus vaistus.

Nepaisant to, kad askorbo rūgšties trūkumas sustiprina geležies pertekliaus pasekmes, jos naudojimas hemochromatozei yra kontraindikuotinas. Buvo aprašyti staigios mirties atvejai pacientams, vartojusiems kompleksus sudarančius agentus kartu su askorbo rūgštimi. Priežastis gali būti staigus geležies srautas iš retikuloendotelinių ląstelių į miokardocitus arba ląstelių membranų pažeidimas dėl padidėjusios lipidų peroksidacijos.

Prognozė. Reguliariai nuleidus kraują, mažėja kepenų ir blužnies dydis, odos hiperpigmentacija, normalizuojasi aminotransferazių veikla, atsistato gliukozės tolerancija, nutrūksta širdies nepakankamumo simptomai. Geležies pašalinimas iš organizmo neturi įtakos hipogonadizmui, artropatijai ir portalinei hipertenzijai. Kepenų fibrozės sunkumas gali sumažėti, tačiau cirozė jau negrįžtama. Kepenų ląstelių karcinoma, nepaisant gydymo, skirto geležies pašalinimui iš organizmo, išsivysto trečdaliui pacientų, sergančių paveldima hemochromatoze su kepenų ciroze. Jei gydymas pradedamas, kol dar nėra cirozės, šios komplikacijos paprastai galima išvengti. Hepatoceliulinė karcinoma sergant hemochromatoze dažniausiai yra daugiacentrinė ir todėl neoperuojama; alfa-fetoproteino kiekis serume padidėja tik 30-40% pacientų.

Kepenų transplantacija- pasirenkamas metodas tais atvejais, kai hemochromatozė nustatoma vėlai (t. y. esant dekompensuotai cirozei). Pacientai kruopščiai tiriami dėl širdies ligų, aritmijų, kairiojo skilvelio disfunkcijos ir siekiant atmesti kepenų ląstelių karcinomą. Pacientų išgyvenamumas po kepenų transplantacijos yra blogesnis nei sergant kitomis kepenų ligomis. Greičiausiai taip yra dėl neatpažintų širdies ligų ir padidėjusios infekcinių komplikacijų rizikos pacientams, sergantiems hemochromatoze. Hemochromatozės atkryčiai persodintose kepenyse dažniausiai nepasireiškia.

Ankstyva paveldimos hemochromatozės diagnozė šeimos nariams ir savalaikis gydymas yra nepaprastai svarbūs, nes taip galima išvengti negrįžtamo tikslinių organų pažeidimo, cirozės ir kepenų ląstelių karcinomos išsivystymo. Paciento, sergančio paveldima hemochromatoze, artimųjų apžiūra remiasi šiais principais.

Diagnozavus ligą vienam šeimos nariui, visiems pirmos eilės giminaičiams rekomenduojama atlikti medicininę genetinę konsultaciją. Jei pacientas yra mažas ir turi vaikų, jie pradeda nustatyti galimas HFE geno mutacijas antrajam sutuoktiniui – tai leis numatyti vaikų genotipą. Jei antrasis sutuoktinis turi kokių nors mutacijų, vaikai taip pat turėtų būti ištirti. Jei suaugusiems paciento giminaičiams cisteinas yra pakeistas tirozinu 282-oje homozigotinėje padėtyje arba mišrioje heterozigotinėje padėtyje, nustatoma geležies koncentracija serume, feritino ir transferino kiekiai. Jei feritino ar transferino kiekis yra padidėjęs, nurodomas gydomasis kraujo nuleidimas. Jei ALT ir AST lygis normalus ir feritino kiekis normalus< 1000 мкг/л в биопсии печени необходимости нет.

Maždaug dešimtadalis gyventojų turi polinkį sirgti šia liga. Vyrams hemochromatozė pasireiškia dešimt kartų dažniau.

Priežastys

Pagrindinė hemochromatozės priežastis yra geno, atsakingo už teisingą geležį surišančio baltymo susidarymą, mutacija. Šį baltymą gamina visi kūno audiniai, išskyrus smegenis.

Dėl genų mutacijos sutrinka baltymų pasisavinimas geležies. Tai suvokiama kaip signalas apie geležies kiekio sumažėjimą organizme, skatina suaktyvėjusią baltymų sintezę, o tai padidina geležies pasisavinimą ir kaupimąsi.

Toks genetinis defektas organizme yra nuo gimimo, bet hemochromatozė dažniausiai prasideda suaugus kai susikaupusios geležies tūris siekia 30-40 g, esant maždaug 4 g kiekiui.

Rūšys

Pirminis arba paveldimas. Yra medžiagų apykaitos sutrikimas, nekontroliuojamas geležies pasisavinimas virškinamojo trakto membranos ląstelėse ir jos nusėdimas odoje, sąnariuose, kepenyse, kasoje, širdyje, hipofizėje. Tai veda prie ląstelių pažeidimo ir jungiamojo audinio proliferacijos. Šį geležies toksiškumą galima paaiškinti jos gebėjimu, kai ji yra persotinta, sukelti laisvųjų radikalų reakcijas ląstelėse, dėl kurių pažeidžiamos organelės, padidėja kolageno susidarymas ir atsiranda navikų. Šie procesai vyksta įprastu geležies suvartojimu su maistu.

Antrinis . Jis vystosi padidinus geležies suvartojimą organizme. Priklausomai nuo priežasčių, yra antrinės hemochromatozės rūšys:

  • po perpylimo (atsiranda po masinių pakartotinių kraujo perpylimų);
  • virškinamojo trakto (su lėtine kepenų liga);
  • metabolinė (susijusi su medžiagų apykaitos sutrikimais sergant tam tikromis ligomis – talasemija, virusine, porfirija, kasos latakų tromboze, onkologinėmis ligomis);
  • mišrus (pasireiškia kai kuriomis anemijos ir talasemijos atmainomis).

Hemochromatozė gali būti klasifikuojama pagal kitus kriterijus:

  • latentinis su lengvais simptomais;
  • su išvystyta klinika;
  • terminalas su daugelio organų dekompensacijos požymiais, išsekimu, dažnu kraujavimu iš virškinimo trakto.

Hemochromatozės formos pagal vyraujančius klinikinius požymius:

  • hepatopatinė (lėtai progresuojanti);
  • kardiopatinė (greitai progresuojanti);
  • endokrinologinis (su žaibišku kursu).

Simptomai

Nuo ligos pradžios iki sunkių simptomų atsiradimo praeina keleri metai. Šiuo metu galima atsekti kelis etapus:

  • Būsena be organizmo perkrovos geležimi.
  • Geležies pertekliaus fazė, bet be ryškių simptomų.
  • Aiškiai išreikšta liga.

Pagrindiniai simptomai ligos pradžioje yra silpnumas, svorio kritimas, nuovargis, skausmas kepenų srityje, sąnariuose, vyrams- lytinio potraukio išnykimas, tačiau pagrindinis simptomas bus odos spalvos pasikeitimas. Jis tampa blyškiai pilkas, sausas, tada vis labiau tamsėja iki rudos (bronzinės) spalvos. Dažymo laipsnis priklausys nuo ligos trukmės.

Ankstyvosiose hemochromatozės stadijose vyrauja būdingi vieno iš organų pažeidimo simptomai (dažniausiai taip ir būna), ateityje susidaro mišrus simptomų vaizdas. 80% pacientų pastebimi pirmieji cukrinio diabeto požymiai – padidėjęs troškulys ir poliurija. Kiti endokrininės sistemos pažeidimo požymiai – susilpnėjusi endokrininių liaukų funkcija.

Šis derinys – odos spalvos pakitimas, cirozė ir diabetas – vadinamas klasikine hemochromatozės triada. Vystosi artropatijos, dažniau plaštakos sąnariai, rečiau – didesni sąnariai, lydimi nuolatinio skausmo. Sąnarių pažeidimai būdingi vyresniems nei 50 metų pacientams. Yra širdies pažeidimo požymių – aritmija,. Tai dažnai yra jaunų pacientų mirties priežastis.

Komplikacija hemochromatozės metu bus kepenų nepakankamumas. Trečdaliui pacientų išsivysto kepenų vėžys, su amžiumi ši tikimybė didėja. Be to, tai apima kraujavimą iš stemplės ar skrandžio venų, padidėjusį jautrumą įvairioms infekcijoms ir diabetikams.

Diagnostika

Diagnozė nustatoma remiantis būdingais simptomais, geležies apykaitos masto nustatymu, biocheminio kraujo tyrimo, kepenų biopsijos ir genetinės analizės rezultatais.

Labiausiai prieinamas testas geležies pertekliui nustatyti yra transferino prisotinimo indekso patikrinimas. Jei jis viršija leistinas vertes, būtina atlikti genetinė genų mutacijos buvimo analizė.

Gydymas

Pagrindinė gydymo kryptis – sumažinti geležies kiekį organizme ir užkirsti kelią komplikacijų vystymuisi.

Norint sumažinti geležies atsargas, imamasi šių priemonių:

  • kraujo nuleidimas iki 500 ml vienu metu, dažniausiai kartą per savaitę;
  • maisto produktų, kuriuose yra daug geležies, pašalinimas iš dietos;
  • kontroliuoti vitamino C suvartojimą, jo suvartojimas turėtų būti minimalus;
  • hemosorbcija, plazmaforezė.

Kai kuriais atvejais hemochromatozei skiriama operacija (kepenų cirozė ar karcinoma, sunki artropatija).

Gydymo efektyvumo laipsnis vertinamas pagal išskiriamos geležies kiekį su šlapimu (desferal testas), pagal geležies apykaitos rodiklius ir kraujo charakteristikas.

Prevencija

Hemochromatozės išvengti negalima. Pagrindinis vaidmuo tenka kuo anksčiau nustatyti ir diagnozuoti ligą.

Prognozė

Anksti diagnozavus ligą, prieš išsivystant cirozei, prognozė yra palanki.

Laiku nenustačius diagnozės, prognozė yra nepalanki, o gyvenimo trukmė sergant šia liga neviršija penkerių metų.

Radote klaidą? Pasirinkite jį ir paspauskite Ctrl + Enter

Hemochromatozė yra paveldima liga, pažeidžianti beveik visas sistemas ir organus. Tai sunki patologija, dar vadinama bronziniu diabetu arba pigmentine ciroze.

Tarp genetinių anomalijų ši liga yra pripažinta viena iš labiausiai paplitusių. Didžiausias susirgimų skaičius užfiksuotas Šiaurės Europos šalyse.

Statistika ir ligos istorija

Už ligos vystymąsi atsakingas mutavęs genas, kurio yra 5 % gyventojų, tačiau šia liga išsivysto tik 0,3 %. Vyrų paplitimas yra 10 kartų didesnis nei moterų. Daugeliu atvejų pirmieji simptomai pasireiškia sulaukus 40-60 metų.

TLK-10 ligos kodas yra U83.1.

Pirmą kartą informacija apie ligą pasirodė 1871 m. M. Troisier aprašė kompleksą su diabeto simptomais, ciroze ir odos pigmentacija.

1889 metais pradėtas vartoti terminas „hemochromatozė“, kuris atspindi vieną iš ligos požymių: derma ir vidaus organai įgauna neįprastą spalvą.

Plėtros priežastys

Pirminė paveldima hemochromatozė perduodama autosominiu recesyviniu būdu. Jis pagrįstas HFE mutacijomis. Šis genas yra ant trumposios 6 chromosomos rankos.

Dėl defekto dvylikapirštės žarnos ląstelės pažeidžia geležį. Todėl atsiranda klaidingas signalas apie geležies trūkumo atsiradimą organizme.

Dėl to padidėja geležį surišančių baltymų susidarymas ir padidėja geležies pasisavinimas žarnyne. Vėliau pigmentas nusėda ant daugelio organų, po to miršta aktyvūs elementai ir vystosi skleroziniai procesai.

Liga gali pasireikšti bet kuriame amžiuje. Yra tam tikros prielaidos:

  • Metabolizmo sutrikimas. Dažnai liga nustatoma kepenų cirozės fone arba šuntavimo metu.
  • Kepenų ligos. Ypač jei jie yra virusinio pobūdžio, pavyzdžiui, hepatitai B ir C, kurie nebuvo gydomi ilgiau nei 6 mėnesius.
  • Kepenų audinio peraugimas riebalais.
  • Buvimas arba.
  • Specialių intraveninių vaistų, kurie padidina geležies koncentraciją, įvedimas.
  • Nuolatinė hemodializė.

Ligos formos

Yra trys ligos tipai:

  • Paveldimas (pirminis). Pirminėje kalbame apie genų, atsakingų už geležies apykaitą, mutacijas. Ši forma yra labiausiai paplitusi. Nustatytas ryšys tarp paveldimos hemochromatozės ir įgimtų fermentų defektų, dėl kurių kaupiasi geležis.

Paveldimos hemochromatozės diagnozės nuotrauka

  • Naujagimiai atsiranda naujagimiams. Tokios patologijos išsivystymo priežastys iki šiol nebuvo išaiškintos.
  • Antrinė išsivysto kitų ligų, susijusių su kraujotaka ir odos problemomis, fone. Jis vystosi vartojant daugybę vaistų, kurių sudėtyje yra geležies.

Pastarasis tipas gali būti po perpylimo, alimentinės, metabolinės ir mišrios kilmės.

etapai

Yra trys pagrindiniai etapai:

  • Pirmas. Yra geležies apykaitos sutrikimų, tačiau jos kiekis išlieka mažesnis už priimtiną lygį.
  • Antra. Geležies kaupimasis organizme yra per didelis. Specialių klinikinių požymių nėra, tačiau laboratorinių tyrimų metodų dėka galima greitai nustatyti nukrypimą nuo normos.
  • Trečias. Visi ligos simptomai pradeda progresuoti. Liga apima daugumą organų ir sistemų.

Hemochromatozės simptomai

Liga ryškiausiai pasireiškia brandaus amžiaus žmonėms, kai bendros geležies kiekis pasiekia kritines reikšmes.

Atsižvelgiant į vyraujančius simptomus, išskiriamos kelios hemochromatozės formos:

  • kepenys,
  • širdys,
  • endokrininė sistema.

Pirma, pacientas skundžiasi padidėjusiu nuovargiu, sumažėjusiu lytiniu potraukiu. Jie gali būti ne itin stiprūs. Palaipsniui oda tampa sausesnė, atsiranda didelių sąnarių pažeidimų.

Pažengusioje stadijoje susidaro simptomų kompleksas, kurį atspindi odos spalvos pasikeitimas į bronzinį atspalvį, kepenų cirozės ir cukrinio diabeto vystymasis. Pigmentacija daugiausia pažeidžia veido dalį, viršutinę plaštakos sritį, sritį prie bambos ir spenelius. Palaipsniui iškrenta plaukai.

Per didelis geležies kaupimasis audiniuose ir organuose sukelia vyrų sėklidžių atrofiją. Galūnės tampa edemos, atsiranda staigus svorio kritimas.

Komplikacijos

Kepenys nustoja susidoroti su savo funkcijomis. Todėl jis pradeda mažiau dalyvauti virškinime, nukenksminimo ir medžiagų apykaitos procese. Yra širdies susitraukimų dažnio pažeidimai, širdies raumens susitraukimo sumažėjimas.

Kūnas tampa linkęs sirgti kitomis ligomis, nes imuninė sistema negali susidoroti su stresu.

Dažnos komplikacijos yra:

  • . Dėl kraujotakos sutrikimų miršta dalis širdies srities. Patologija gali atsirasti širdies nepakankamumo fone.
  • Diabetu ir. Dėl toksinų atsiranda smegenų pažeidimai, kurie kaupiasi sergant diabetu.
  • Navikų atsiradimas kepenyse.

Kai bakterijos patenka į kraują, gali išsivystyti sepsis. Tai sukelia sunkų viso organizmo apsinuodijimą ir reikšmingą paciento būklės pablogėjimą. Dėl sepsio mirties tikimybė yra didelė.

Kai kuriems pacientams hipogonadizmas yra komplikacija. Tai liga, susijusi su lytinių hormonų gamybos sumažėjimu. Ši patologija sukelia seksualinius sutrikimus.

Diagnostika

Diagnostinės priemonės skiriamos esant kelių organų pažeidimams ir kelių tos pačios šeimos narių ligai. Atkreipiamas dėmesys į ligos pradžios amžių.

Su paveldima forma simptomai pasireiškia sulaukus 45–50 metų. Su ankstesniais požymiais jie kalba apie antrojo tipo hemochromatozę.

Tarp neinvazinių metodų jis dažnai naudojamas. Sumažėja kepenų signalo, kuris yra perkrautas geležimi, intensyvumas. Be to, jo stiprumas priklauso nuo mikroelemento kiekio.

Pastebėjus gausų Fe nusėdimą, gaunama teigiama Perlso reakcija. Spektrofotometriniu tyrimu galima nustatyti, kad geležies kiekis sudaro daugiau nei 1,5% sausos kepenų masės. Dažymo rezultatai vertinami vizualiai, priklausomai nuo dažytų ląstelių procento.

Be to, jie gali atlikti:

  • sąnarių rentgenografija,
  • EchoCG.

Kraujo tyrimas

Bendras kraujo tyrimas nėra orientacinis. Tai reikalinga tik anemijai atmesti. Dažniausiai suteikiama, kuri parodyta:

  1. Bilirubino kiekio padidėjimas daugiau nei 25 µmol litre.
  2. ALAT padidėjimas virš 50.
  3. Sergant cukriniu diabetu, gliukozės kiekis kraujyje padidėja 5,8.

Jei įtariama hemochromatozė, naudojama speciali schema:

  • Pirmiausia atliekamas transferino koncentracijos testas. Tyrimo specifiškumas yra 85%.
  • Feritino dozavimo testas. Jei rezultatas teigiamas, pereikite prie kito veiksmo.
  • Flebotomija. Tai diagnostikos ir gydymo metodas, skirtas tam tikram kraujo kiekiui paimti. Juo siekiama pašalinti 3 gr. liauka. Jei po to pacientas pagerėja, diagnozė patvirtinama.

Gydymas

Terapiniai metodai priklauso nuo klinikinio vaizdo ypatybių. Būtinai laikykitės dietos, kurioje nėra maisto su geležimi ir kitomis medžiagomis, kurios prisideda prie šio mikroelemento įsisavinimo.

Todėl griežtai draudžiama:

  • inkstų ir kepenų patiekalai,
  • alkoholis,
  • miltiniai gaminiai,
  • jūros gėrybės.

Mažais kiekiais galima valgyti mėsą, maistą, praturtintą vitaminu C. Kavą ir arbatą galima vartoti dietoje, nes taninai lėtina geležies pasisavinimą ir kaupimąsi.

Flebotomija, aprašyta aukščiau, taip pat turi gydomąjį poveikį. Kraujo nuleidimo gydymo tikslais trukmė yra ne trumpesnė kaip 2 metai, kol ferino kiekis sumažėja iki 50 vienetų. Tuo pačiu metu stebima hemoglobino dinamika.

Kartais naudojama citoforezė. Metodo esmė – pravesti kraują per uždarą ciklą. Šiuo atveju serumas išvalomas. Po to kraujas grįžta. Norint gauti norimą rezultatą, per vieną ciklą atliekama 10 procedūrų.

Gydymui naudojami chelatoriai, kurie padeda greičiau pasišalinti iš organizmo geležies. Toks poveikis pasiekiamas tik atidžiai prižiūrint gydytojui, nes ilgai vartojant arba naudojant be kontrolės pastebimas akies lęšiuko drumstumas.

Jei hemochromatozę komplikuoja piktybinio naviko augimas, skiriamas chirurginis gydymas. Su progresuojančia ciroze skiriama kepenų transplantacija. Artritas gydomas plastine chirurgija.

Prognozė ir prevencija

Atsiradus ligai, norint išvengti komplikacijų, reikia:

  1. Laikykitės dietos.
  2. Vartokite geležį surišančius vaistus.

Jei hemochromatozės nėra, bet yra paveldimų prielaidų, tuomet, vartojant geležies preparatus, būtina griežtai laikytis gydytojo rekomendacijų. Prevencija taip pat susijusi su šeimos patikrinimu ir ankstyvu ligos pradžios nustatymu.

Liga pavojinga, jai būdinga progresuojanti eiga. Laiku pradėjus gydymą, gyvenimą galima pratęsti keliais dešimtmečiais.

Nesant medicininės priežiūros, išgyvenamumas retai viršija 5 metus. Esant komplikacijoms, prognozė yra nepalanki.

Vaizdo paskaita apie kepenų hemochromatozę: