kamieninių ląstelių dauginimosi reguliavimas. kamieninių ląstelių savybės

Piktybiniai navikai yra viena iš pagrindinių mirties priežasčių daugumoje pramoninių šalių. Pasaulinį sergamumo ir mirtingumo nuo vėžio problemos mastą galima spręsti remiantis Tarptautinės vėžio tyrimų agentūros atliktais ekspertų vertinimais. Taigi 2000 metais naujų susirgimų vėžiu skaičius pasaulyje buvo įvertintas daugiau nei 10 milijonų žmonių, o mirčių skaičius – 6,2 milijono. Prognozuojama, kad iki 2020 metų sergamumas piktybiniais navikais išaugs iki 15 mln., o mirtingumas – iki 9 mln. Svarbiausia priešvėžinės kovos sėkmės sąlyga – piktybinio augimo patogenezės mechanizmų išmanymas, būtinas adekvačiai gydymo strategijai formuoti. Šiuolaikinis vėžio etiologijos ir mechanizmų supratimas, pasiektas pažanga pagrindinėje medicinoje ir biologijoje, leidžia suprasti daugybę pagrindinių piktybinių navikų savybių. Pagrindiniai naviko augimo parametrai yra padidėjęs gebėjimas daugintis, gebėjimo visiškai diferencijuotis praradimas ir apoptozinė mirtis, invazinis augimas ir metastazės. Dėl šių savybių auglio ląstelės turi pranašumą prieš normalių audinių ląsteles augdamos ir išgyvendamos tomis pačiomis sąlygomis. Tačiau nepaisant didžiulių pastangų visame pasaulyje ir sėkmės vėžio tyrimų srityje, piktybinių navikų etiopatogenezės problema iš esmės lieka neišspręsta.

Ląstelinių ir molekulinių navikinių ląstelių proliferacijos ir apoptozės reguliavimo mechanizmų tyrimas yra viena iš prioritetinių šiuolaikinės onkologijos ir patologinės fiziologijos sričių. Sveikuose audiniuose nusistovi pusiausvyra tarp ląstelių dauginimosi ir ląstelių mirties procesų. Priešingai, piktybinis augimas yra pagrįstas autonominiu ir neribotu naviko audinį sudarančių ląstelių dauginimu. Tuo pačiu metu transformuotose ląstelėse atsiranda atsparumas apoptozės indukcijai, o tai taip pat yra vienas iš pagrindinių jų išgyvenimo mechanizmų. Dėl genetinių mutacijų sutrinka ląstelių apoptozės paleidimo ir aktyvinimo mechanizmai, dėl kurių sumažėja transformuotų ląstelių gebėjimas aktyvuoti ląstelių mirties programą ir lemia naviko proceso progresavimą, taip pat gali būti viena iš priežasčių. atsparumas daugeliui vaistų. Navikinių ląstelių proliferacijos ir apoptozės reguliavimo mechanizmų tyrimas yra svarbus ne tik patogenetinių navikų vystymosi ir funkcionavimo ypatybių supratimo požiūriu, bet ir leidžia nustatyti naujas piktybinių navikų terapijos sritis. /

Pastaruoju metu padaryta didelė pažanga tiriant įvairių klasių molekulių vaidmenį reguliuojant ląstelių augimą. Reguliuojančios molekulės, pirmiausia hormonai ir augimo faktoriai, sąveikauja su ląstelių struktūromis; augimą moduliuojantys veiksniai taip pat apima įvykius, vykstančius ląstelėse perduodant signalą, dalyvaujant tarpininkų sistemoms. Suvokiant mechanizmus, kurie kontroliuoja ląstelių dauginimąsi, svarbų vaidmenį atlieka intraląstelinių signalų, atsakingų už medžiagų apykaitos perjungimą į naują lygį, prigimties išaiškinimas, kai pasikeičia proliferacijos ir poilsio būsena.

Aktyvuoti deguonies metabolitai (AKM), tokie kaip superoksido anijonų radikalai, hidroksilo, alkoksi ir peroksido radikalai, azoto oksidas (NO) ir kt., yra esminiai normalios ląstelių veiklos komponentai. Jie atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant fermentų aktyvumą, palaikant membranos stabilumą, kai kurių genų transkripciją, yra būtini daugelio tarpininkų sistemų funkcionavimo elementai ir veikia kaip tarpininkai formuojant ląstelių atsaką. Tai skatina didelį susidomėjimą tiriant laisvųjų radikalų vaidmenį reguliuojant naviko ląstelių proliferaciją.

Literatūroje kaupiami duomenys apie įvairių laisvųjų radikalų molekulių molekulinius veikimo mechanizmus rodo jų dalyvavimą ląstelių augimo ir diferenciacijos reguliavime. Yra žinoma, kad mažos koncentracijos superoksido radikalas ir vandenilio peroksidas skatina ląstelių dalijimąsi. Azoto oksidas taip pat dalyvauja reguliuojant įvairių ląstelių, įskaitant naviko ląsteles, dauginimąsi.

Antioksidaciniai fermentai (AOF), kontroliuodami radikalų koncentraciją, gali veikti kaip proliferacijos reguliatoriai. Šią prielaidą patvirtina atvirkštinės koreliacijos tarp hepatomos augimo greičio ir Cu, ba-superoksido dismutazės kiekio joje faktas. Taigi didelis AOF aktyvumas yra ne tik navikų atsparumo laisvųjų radikalų poveikiui veiksnys, bet ir gali slopinti neribotą neoplazminių ląstelių dalijimąsi.

Onkologinių ligų patogenezėje išskirtinę reikšmę turi užprogramuotos ląstelių mirties (apoptozės) pažeidimas. Daugelio tyrimų duomenys rodo, kad dėl didelio cheminio aktyvumo AKM gali pažeisti tarpląstelines struktūras ir būti apoptozės induktoriai bei tarpininkai. Apoptozę sukelia ir cheminio bei fizinio pobūdžio veiksniai, kurie, veikdami ląsteles, sukelia oksidacinį stresą. Šie veiksniai yra jonizuojanti spinduliuotė ir kai kurie vaistai nuo vėžio (pavyzdžiui, antraciklino grupės antibiotikai ir cisplatina), kurie, patekę į ląstelę, sukelia laisvųjų radikalų susidarymą. Daroma prielaida, kad AKM poveikio ląstelėms pobūdis yra susijęs su jų vidiniu ir ekstraląsteliniu lygiu, tačiau specifinių modelių nenustatyta, todėl svarbu ištirti deguonies radikalų poveikį naviko ląstelių proliferacijai ir apoptozei. priklausomai nuo koncentracijos.

Azoto oksidas, būdamas vidinių ir tarpląstelinių procesų reguliatorius, tiesiogiai dalyvauja įgyvendinant apoptotinę programą. Manoma, kad azoto oksidas gali sustiprinti laisvųjų radikalų citotoksiškumą, o NO generuojantys junginiai, patekę į laisvųjų radikalų oksidacijos reakciją, gali sudaryti dar toksiškesnį junginį – peroksinitritą, kuris pažeidžia DNR ir sukelia kovalentines baltymų modifikacijas ląstelėje. , taip pradėdamas apoptozę. Tačiau daugelyje tyrimų NO laikomas labiau antioksidantu, kuris stabdo radikalių oksidacinių reakcijų vystymąsi. Tuo pačiu metu nėra vienareikšmio atsakymo į klausimą, ar NO yra apoptozės aktyvatorius ar inhibitorius.

Kai kurie esminiai klausimai, svarbūs norint suprasti laisvųjų radikalų molekulių ir naviko ląstelių sąveikos modelius ir auglio ląstelių dauginimosi reguliavimo mechanizmus, lieka neištirti. Tai visų pirma apima išaiškinimą, kokie įvykiai yra pradiniai ir lemiami naviko ląstelių sąveikoje su organiniais hidroperoksidais. Šiuo metu tik keliuose tyrimuose atsižvelgiama į įvairių ląstelių dalijimosi reguliavimo stadijų moduliavimo aktyvintais deguonies metabolitais galimybę ir svarbą: ligandų ir receptorių sąveiką, „antrųjų pasiuntinių“ sistemos funkcionavimą, aktyvintų deguonies metabolitų aktyvavimą ir (arba) slopinimą. efektorinių ląstelių molekulės. AKM įtakos pagrindiniams navikinių ląstelių tarpląstelinės signalizacijos sistemos komponentams mechanizmai nebuvo pakankamai ištirti. Klausimas dėl bendro deguonies radikalų ir NO poveikio naviko ląstelių proliferaciniam potencialui lieka neištirtas. Šių problemų sprendimas galėtų būti pagrindas suprasti neoblastomagenezės patogenezės mechanizmus, o tai, savo ruožtu, galėtų sukurti veiksmingesnius metodus sudėtingai patogenetinei piktybinių navikų terapijai.

Tyrimo tikslas ir uždaviniai.

Šio tyrimo tikslas buvo ištirti laisvųjų radikalų, azoto oksido ir antioksidacinių fermentų vaidmenį navikinių ląstelių proliferacijos ir apoptozės reguliavimo mechanizmuose.

Norint pasiekti tikslą, buvo iškeltos šios užduotys:

4. Ištirti arachidono rūgšties vaidmenį navikinių ląstelių proliferacijos ir apoptozės reguliavimo mechanizmuose. Įvertinti laisvųjų radikalų poveikį arachidono rūgšties išsiskyrimui iš naviko ląstelių membranų fosfolipidų ir parodyti fosfolipidų metabolizmo fermentų vaidmenį šiame procese.

Mokslinė naujovė

Pirmą kartą buvo atliktas išsamus laisvuosius radikalus generuojančių medžiagų ir azoto oksido donorų įvairiose koncentracijose poveikio proliferacinių procesų aktyvumui eksperimentinių navikų linijų ląstelėse ir apoptozės jose indukcijai tyrimas. Nustatyta, kad tirtų junginių veikimo kryptis kinta priklausomai nuo koncentracijos, būtent mažėjant dozei, mažėja slopinamasis poveikis proliferacijai ir apoptozės indukcijai, o koncentracijai pasiekus 10-6 M ar mažiau, stebimas ląstelių dauginimosi stimuliavimas.

Pirmą kartą ištirta organinių peroksidų sąveikos su navikinėmis ląstelėmis kinetika, nustatyta ekstraląstelinė glutationo peroksidazės ir mažos molekulinės masės komponentų, pasižyminčių antiradikaliniu aktyvumu, gamyba.

Pirmą kartą buvo parodyta laisvųjų radikalų poveikio arachidono rūgšties išsiskyrimui iš membraninių fosfolipidų priklausomybė nuo koncentracijos ir šio proceso ryšys su navikinių ląstelių proliferacija ir apoptoze. Nustatyta, kad veikiant didelėms AKM koncentracijoms, kurios slopina proliferacinius procesus ir sukelia apoptozę, reikšmingai išsiskiria arachidono rūgštis iš membranos fosfolipidų ir slopinamas jos įsijungimas į juos. Priešingai, AKM mažomis proliferaciją stimuliuojančiomis dozėmis lemia ne tokį ryškų riebalų rūgščių išsiskyrimą, išlaikant fosfolipidų atstatymą. Įrodyta, kad arachidono rūgšties išsiskyrimą iš membraninių fosfolipidų skatina fosfolipazės A aktyvinimas. Azoto oksido poveikis šiems procesams buvo panašus, bet ne toks ryškus.

Gauta naujų duomenų apie antioksidacinių fermentų aktyvumo priklausomybę nuo proliferacinių procesų sunkumo eksperimentinio naviko, gerybinių ir piktybinių žmogaus krūties navikų ląstelėse. Sparčiai augantiems navikams būdingas mažas antioksidacinių fermentų aktyvumas, o sumažėjus proliferacinių procesų sunkumui, padidėja antioksidacinių fermentų aktyvumas.

Pirmą kartą buvo parodytas azoto oksido donorų (natrio nitrito, natrio nitroprusido ir L-arginino) gebėjimas apsaugoti naviko ląsteles nuo toksinio peroksiradikalų ir doksorubicino poveikio. Galimybė naudoti NO donorą nitrozoguanidiną doksorubicino priešnavikiniam veiksmingumui padidinti buvo eksperimentiškai įrodyta.

Teorinė ir praktinė reikšmė

Tyrimo rezultatai ženkliai praplečia esminį supratimą apie navikinių ląstelių proliferacinio aktyvumo ir apoptotinės mirties reguliavimo mechanizmus. Įrodyta, kad medžiagos, generuojančios laisvuosius radikalus ir azoto oksido donorus, priklausomai nuo koncentracijos, gali suaktyvinti naviko ląstelių proliferacinį aktyvumą ir apoptozę, o tai patvirtina, kad egzistuoja šiems procesams būdinga tarpląstelinė reguliavimo sistema, kurios dalis yra deguonis. ir azoto radikalai.

Gauti rezultatai formuoja naujas idėjas apie navikinių ląstelių sąveikos su aktyvuotais deguonies metabolitais biocheminius modelius, įrodančius ekstraląstelinio laisvųjų radikalų oksidacijos lygio reguliavimo ir peroksidų sąveikos su tarpląsteline signalų sistema galimybę.

Duomenys apie ryšį tarp antioksidacinių fermentų aktyvumo ir proliferacinių procesų intensyvumo gali būti pagrindu pasirenkant papildomus informacinius kriterijus vertinant navikų biologines savybes, ypač jų proliferacinį aktyvumą, o tai savo ruožtu gali būti panaudota kaip prognostiniai veiksniai. Gauti duomenys rodo, kad azoto oksido donorai gali apsaugoti naviko ląsteles nuo laisvųjų radikalų pažeidimų ir veikti kaip atsparumo vaistams vystymosi veiksniai. Visa tai turėtų prisidėti prie kruopštesnio vaistų, galinčių paskatinti azoto oksido ir peroksidų susidarymą piktybinėmis ligomis sergančių pacientų organizme, atrankos skiriant chemoterapiją. Be to, darbe eksperimentiškai pagrindžiama galimybė panaudoti azoto oksido donorus antraciklinų antibiotikų priešnavikiniam veiksmingumui padidinti.

Gintini pasiūlymai 1. Superoksido radikalas, organiniai peroksidai ir azoto oksido donorai, priklausomai nuo koncentracijos, gali turėti tiek citotoksinį aktyvumą prieš naviko ląsteles, tiek sukelti jų apoptozę ir skatinti jų proliferaciją.

2. Peroksidų ir azoto oksido donorų poveikį proliferacijai ir apoptozei sąlygoja sąveika su lipidų signalą perduodančia sistema, įskaitant arachidono rūgštį.

3. Eksperimentinių navikų greito logaritminio augimo fazėje sumažėja antioksidacinių fermentų aktyvumas, lyginant su lėto stacionaraus augimo faze bei piktybiniuose pieno liaukos navikuose, kurių mitozinis indeksas yra didžiausias.

4. Azoto oksido donorai (natrio nitritas, natrio nitroprusidas ir L-argininas) sumažina peroksiradikalų slopinamąjį poveikį naviko ląstelių dauginimuisi ir slopina apoptozės indukciją in vitro.

Darbo aprobavimas

Apie pagrindinius darbo rezultatus pranešta NVS šalių simpoziume „Klinikiniai ir eksperimentiniai ląstelių signalizacijos aspektai“ (Maskva, 1993 m. rugsėjo 28–29 d.), V visos Rusijos konferencijoje apie ląstelių patologiją (Maskva, lapkričio 29 d. -30, 1993), VI simpoziume apie lipidų biochemiją (Sankt Peterburgas, 1994 m. spalio 3-6 d.), Antrojoje tarptautinėje klinikinės chemiliuminescencijos konferencijoje (Berlynas, Vokietija, 1996 m. balandžio 27-30 d.), Antrojoje Rusijos mokslų akademijos Biochemijos draugijos kongresas (Maskva, 1997 m. gegužės 19–32 d.), tarptautinėje konferencijoje „Biologinių procesų reguliavimas laisvaisiais radikalais: antioksidantų, laisvųjų radikalų šalintojų ir chelatorių vaidmuo“ (Maskva-Jaroslavlis). , 1998 m. gegužės 10–13 d.), regioninėje mokslinėje konferencijoje „Kardiologijos aktualijos“ (Tomskas, 2000 m. rugsėjo 14–15 d.), 7-ajame ESACP kongrese (Kaenas, Prancūzija, 2001 m. balandžio 1–5 d.), 7-oji tarptautinė konferencija „Eicosanoids & other bioactive lipids in cancer, uždegimas ir panašios ligos“ (Nešvilis, JAV, 2001 m. spalio 14–17 d.), VI tarptautinėje konferencijoje. tarptautinė konferencija „Bioantioksidantas“ (Maskva, 2002 m. balandžio 16-19 d.), III NVS šalių onkologų ir radiologų kongrese (Minskas, 2004 m. gegužės 25-28 d.).

Publikacijos

Disertacijos struktūra ir apimtis

Disertaciją sudaro įvadas, 3 skyriai, išvados, išvados ir cituojamos literatūros sąrašas. Darbas pateiktas 248 puslapiuose, iliustruotas 29 paveikslais ir 19 lentelių. Literatūros sąraše – 410 literatūros šaltinių, iš kurių 58 – vietiniai, 352 – užsienio.

1. Laisvųjų radikalų įtaka naviko ląstelių dauginimuisi priklauso nuo dozės. Deguonies radikalai (superoksido radikalai, organiniai peroksidai) ir azoto oksido donorai

3 5 koncentracijos (10"-10" M) slopina proliferaciją, o esant mažoms koncentracijoms (10"b-10"9 M) jos pasižymi augimą stimuliuojančiu aktyvumu prieš ascitines naviko ląsteles. Išimtis yra nitrozoguanidinas, kuris tirtose koncentracijose neaktyvina proliferacinių procesų navikinėse ląstelėse.

2. Organinių peroksidų ir azoto oksido donorų navikinių ląstelių apoptozės indukcijos laipsnis ryškesnis didėjant naudojamų junginių koncentracijai. Padidėjusią užprogramuotą ląstelių mirtį lydi jų proliferacinio aktyvumo slopinimas.

3. Egzogeninių peroksidų sąveikos su ascitinėmis naviko ląstelėmis kinetikai būdingas lėtesnis irimas, palyginti su normaliomis ląstelėmis (limfocitais ir eritrocitais).

4. Auglio ląstelės ekstraląsteliniu būdu išskiria glutationo peroksidazę ir mažos molekulinės masės nebaltyminius junginius, pasižyminčius antiradikaliniu aktyvumu.

5. Transformuotų ląstelių proliferacinio aktyvumo būklei būdingas padidėjęs fosfolipidų metabolizmas, kuris išreiškiamas padidėjusiu arachidono rūgšties įsisavinimu į membranos fosfolipidus, daugiausia į fosfatidilcholiną ir kardiolipiną, lyginant su ramybės būsenomis.

6. Veikiant laisviesiems radikalams, kurių koncentracija skatina proliferaciją, tris kartus padidėja arachidono rūgšties išsiskyrimas iš naviko ląstelių fosfolipidų, išlaikant reparacinius procesus membranose, o veikiant toksinėms dozėms - septynis kartus. , kurį lydi visiškas membranos atstatymo procesų slopinimas. Azoto oksido donorų poveikis toks pat, tik ne toks ryškus. Pagrindinį vaidmenį arachidono rūgšties išsiskyrime iš membraninių fosfolipidų atlieka fosfolipazė A2.

7. Sergant ascitu ir solidiniais Ehrlich karcinomos navikais, greito logaritminio augimo fazėje, stebimas antioksidacinių fermentų (superoksido dismutazės, glutationo peroksidazės ir glutationo transferazės) aktyvumo sumažėjimas, lyginant su lėto stacionaraus augimo faze.

8. Sergant krūties fibroadenomomis, didėjant naviko mitoziniam indeksui, didėja antioksidacinių fermentų aktyvumas. Priešingai, krūties vėžio audiniuose antioksidantų fermentų aktyvumo sumažėjimas stebimas esant didžiausioms mitozinio indekso reikšmėms.

9. Azoto oksido donorai (natrio nitroprusidas, natrio nitritas, L-argininas) sumažina navikinių ląstelių dauginimosi slopinimo laipsnį, kurį sukelia peroksiradikalus generuojančios ir laisvųjų radikalų sukeltą apoptozę slopinančios medžiagos.

10. Azoto oksido donorų (natrio nitroprusido, natrio nitrito, L-arginino) 10-4-10 "5 m koncentracijos ir doksorubicino derinys

5 7 sumažina antibiotiko toksiškumą augliui (10" - 10" M). Natrio nitroprusidas, 10-3 M natrio nitritas ir 10-4 M nitrozoguanidinas sustiprina doksorubicino naviko toksinį poveikį.

11. Nitrosoguanidinas padidina doksorubicino terapinį efektyvumą eksperimente, sumažindamas Ehrlicho karcinomos dydį 3 kartus ir padidindamas navikinių ląstelių apoptozės ir nekrozės indukcijos lygį.

IŠVADA

Piktybinio augimo pagrindas – progresuojantis ir autonomiškas genetiškai nestabilios ląstelių masės didėjimas, kuriame nuolat atrenkamos agresyviausio potencialo ląstelės. Ląstelių skaičiaus sutrikimas navikuose yra proliferacijos ir apoptozės procesų disbalanso rezultatas. Molekulinių mechanizmų, kuriais grindžiami šie procesai, tyrimas pastaraisiais metais tapo viena iš aktualiausių šiuolaikinės onkologijos ir patologinės fiziologijos problemų. Šios problemos sprendimo svarbą lemia ryšys tarp ląstelių dauginimosi ir žūties procesų reguliavimo sutrikimų bei piktybinių navikų atsiradimo ir vystymosi, o tai būtina norint suprasti vėžio patogenezę, taip pat ieškant naujų krypčių. piktybinių navikų gydymas.

Šiuo metu laisvųjų radikalų sukeliamo naviko ląstelių proliferacinio aktyvumo ir apoptozės reguliavimo mechanizmai nėra gerai suprantami. Svarbi užduotis yra nustatyti pagrindinius mechanizmus, atsakingus už galutinį šios klasės molekulių biologinį poveikį. Literatūros duomenimis, laisvųjų radikalų proliferacinio aktyvumo ir apoptozės reguliavimas yra daugiafaktorinis procesas, kuris vyksta jiems sąveikaujant su specifinėmis signalą perduodančiomis sistemomis. Svarbus vaidmuo reguliuojant naviko ląstelių augimą ir jų mirtį tenka laisvajam radikalui NO", kuris yra svarbiausias biologinis efektorius. Tačiau tik keliuose tyrimuose atsižvelgiama į laisvųjų radikalų moduliavimo galimybę ir svarbą. įvairios ląstelės gyvybinės veiklos reguliavimo stadijos, įskaitant fermentų aktyvumo pokyčius, genų ekspresiją ir kt. Iki šiol antioksidantų fermentai beveik nebuvo svarstomi dėl galimo jų vaidmens reguliuojant proliferacinius procesus keičiant oksidacinio metabolizmo lygį. ląstelėse.

Mažų laisvųjų radikalų dozių poveikio membranos komponentams – fosfolipidams ir jų metabolizmo fermentams klausimas išlieka vienas mažiausiai ištirtų. Azoto oksido ir jo derinio su kitomis laisvųjų radikalų molekulėmis vaidmuo įgyvendinant proliferacinius ar apoptozinius mechanizmus yra nepakankamai atskleistas. Akivaizdu, kad NO turi reikšmingą, nors ir dar nepakankamai išaiškintą, poveikį priešnavikinei terapijai. Nebuvo ištirta galimybė naudoti azoto oksidą generuojančius junginius, siekiant padidinti tų priešnavikinių terapijų rūšių, kurių veikimo mechanizmas pagrįstas piktybinių audinių laisvųjų radikalų pažeidimu, pavyzdžiui, chemoterapija antraciklinų grupės antibiotikais, veiksmingumui.

Šios aplinkybės buvo atspirties taškas nustatant tikslą – ištirti laisvųjų radikalų, azoto oksido ir antioksidacinių fermentų vaidmenį reguliuojant naviko ląstelių proliferaciją ir apoptozę. Tai padarė prielaidą:

1. Ištirti aktyvintų deguonies metabolitų, organinių peroksidų ir azoto oksido donorų įtaką navikinių ląstelių proliferaciniam aktyvumui.

2. Ištirti aktyvuoto deguonies metabolitų ir azoto oksido įtaką apoptozės indukcijai navikinėse ląstelėse.

3. Ištirti egzogeninių peroksidų sąveikos su navikinėmis ląstelėmis kinetiką ir išsiaiškinti fermentinių ir nefermentinių antioksidantų vaidmenį šiame procese.

4. Ištirti arachidono rūgšties vaidmenį navikinių ląstelių proliferacijos ir apoptozės reguliavimo mechanizmuose. Įvertinti laisvųjų radikalų agentų poveikį arachidono rūgšties išsiskyrimui iš naviko ląstelių membranų fosfolipidų ir parodyti fosfolipidų metabolizmo fermentus šiame procese.

5. Eksperimente ištirti antioksidacinių fermentų aktyvumo priklausomybę nuo auglių proliferacijos greičio ir struktūrinės organizacijos.

6. Įvertinti ryšį tarp antioksidacinių fermentų aktyvumo ir gerybinių bei piktybinių krūties navikų ląstelių dauginimosi.

7. Ištirti bendrą laisvųjų radikalų agentų ir NO generuojančių junginių poveikį navikinių ląstelių proliferacijai ir apoptozei.

8. Ištirti azoto oksido donorų įtaką toksiniam doksorubicino poveikiui augliui in vitro.

9. Įvertinti galimybę panaudoti azoto oksido donorus antraciklinų grupės antibiotikų terapiniam veiksmingumui padidinti.

Laisvųjų radikalų ir azoto oksido donorų įtakos navikinių ląstelių proliferacijai ir apoptozei tyrimas buvo atliktas naudojant eksperimentinius P-815 mastocitomos ir Ehrlicho ascitinės karcinomos modelius.

Atlikus tyrimus nustatyta, kad įvairių deguonies radikalų ir azoto oksido donorų poveikis P-815 mastocitomos ir Ehrlich karcinomos navikinių ląstelių proliferaciniam aktyvumui priklausė nuo naudojamų junginių koncentracijos ir cheminės struktūros. Bendra jų įtakos naviko ląstelėms tendencija buvo ryškus didelės tc koncentracijos (10" - 10" M) citotoksinis poveikis, kuris buvo išreikštas DNR sintezės lygio ir atitinkamai proliferacinio aktyvumo sumažėjimu. Sumažėjus koncentracijai (1 (U6 M ir mažiau), sumažėjo citotoksinis poveikis, kuris tiesiogiai peraugo į naviko ląstelių dauginimosi stimuliavimą. Šis modelis atsiskleidė superoksido radikalo, 2,2 "azo- bis (2-amidinopropanas) (ABAP), gaminantis peroksiradikalus, tretinį butilo hidroperoksidą, linoleno rūgšties peroksidą ir azoto oksido donorus, išskyrus nitrozoguanidiną, kuris tirtoje koncentracijos diapazone neturėjo stimuliuojančio poveikio DNR sintezei. nitroarginino metilo esteris praktiškai nepakeitė DNR sintezės greičio P-815 mastocitomos naviko ląstelėse, o Ehrlich karcinomos ląstelėse šis procesas sumažėjo beveik 50 %. Šie duomenys rodo skirtingą NO indėlį, susidarantį NO- sintazės reakcija į įvairių tipų augimo reguliavimo procesus naviko ląstelės. Panaši priklausomybė nuo koncentracijos taip pat buvo atskleista doksorubicinui veikiant DNR sintezei n naviko ląstelėse. Nustatyta, kad antibiotikų koncentracijos (10" M ir mažesnės) skatina navikų proliferacinius procesus. Reikėtų pažymėti, kad yra bendras koncentracijų diapazonas visiems junginiams, kurie generuoja laisvuosius radikalus, įskaitant doksorubiciną.

10" - 10" M), kurioje jie pasižymi augimą skatinančiomis savybėmis. Iš visų tirtų ACM mažiausiai toksiškas buvo superoksido anijonų radikalas, kuris skatino ląstelių dauginimąsi, pradedant nuo 6<10"6 М.

Šiame darbe gauti duomenys atitinka Golobo, W. ir kt. tyrimo rezultatus. kurie taip pat atskleidė navikinių ląstelių proliferacinio aktyvumo priklausomybę nuo AKM koncentracijos.

Nustatyta, kad lipidų hidroperoksidai, kurių koncentracija 1(G6 M ir mažesnė), skatina gaubtinės žarnos vėžio ląstelių dalijimąsi.Autorių nuomone, galimas šio proceso mechanizmas yra ciklino ir nuo ciklino priklausomos kinazės 4 ekspresijos padidėjimas. , retinoblastomos baltymų fosforilinimas, skatinantis ląstelių perėjimą iš O0 ir O fazių. 8 fazėje, kurios metu vyksta DNR sintezė Padidėjus lipidų peroksidų koncentracijai ir ekspozicijos laikui, įvyko oksidacinis DNR pažeidimas ir mitozės sustabdymas O0 /Ob fazė, prisidėjusi prie ląstelių populiacijos augimo sustabdymo.Šie duomenys, kaip ir šio darbo gauti rezultatai, įrodo deguonies radikalų dalyvavimą reguliuojant navikinių ląstelių proliferacinį aktyvumą.

Šiuo metu sunku ką nors pasakyti apie laiką, reikalingą naviko ląstelių dalijimosi indukcijai, veikiant laisviesiems radikalams. Eksperimentai, skirti nustatyti bakterijų padermių ir hepatocitų proliferacijos indukcijos laiką, parodė, kad superoksido radikalas pradeda sukelti proliferacinį atsaką po 20 minučių nuo inkubacijos pradžios. Norint nustatyti šį parametrą auglio ląstelių ir audinių kultūrose, reikalingi papildomi tyrimai.

Taigi galima daryti išvadą, kad oksidacinio streso intensyvumo lygis lemia galutinį jo biologinį poveikį diapazone nuo destruktyvaus citotoksinio poveikio esant didelėms oksiduojančių medžiagų koncentracijoms iki ląstelių funkcinės būklės reguliavimo esant fiziologinėms koncentracijoms. Vykdant daugybę skirtingų laisvųjų radikalų fiziologinių funkcijų, svarbų vaidmenį vaidina gebėjimas paveikti ląstelių proliferacinį aktyvumą.

Proliferacijos ir apoptozės procesų pusiausvyra yra būtina normalių audinių vystymuisi. Disbalanso tarp jų pasekmė – neribotas piktybinis augimas. Todėl patartina tirti laisvųjų radikalų poveikį naviko ląstelių dauginimuisi kartu su jų poveikio apoptozei vertinimu. Peroksidų poveikio Ehrlich karcinomos ląstelių užprogramuotai ląstelių žūčiai tyrimas parodė, kad ryškiausi rezultatai buvo gauti naudojant tretinį butilo hidroperoksidą, kuris sukėlė apoptozę esant mikromolinėms koncentracijoms, o ABAP reikėjo padidinti efektyvias dozes iki 10 " Peroksiradikalų koncentracijos sumažėjimas inkubacinėje terpėje lėmė apoptozės proceso slopinimą Galimas prooksidantų apoptozės sukėlimo mechanizmas tikriausiai yra baltymų SH grupių – užprogramuotos ląstelės mirties tarpininkų, tokių kaip: transkripcijos faktoriai c-Bob, c-Dt, AP-1 ir kt.

Priešingai nei peroksiradikalai, doksorubicino poveikis apoptozės indukcijai buvo banguotas, o didėjant koncentracijai, užprogramuotos navikinių ląstelių mirties padidėjimo nepastebėta. Tai rodo, kad esant didelėms koncentracijoms, pagrindinė antibiotiko priešnavikinio poveikio realizavimo forma yra naviko ląstelių nekrozės sukėlimas. Pažymėtina, kad kartu su apoptozinės mirties padidėjimu, veikiant doksorubicinui esant mažoms koncentracijoms, taip pat padidėjo naviko ląstelių proliferacinis aktyvumas. Tikriausiai taip yra dėl to, kad egzistuoja universalūs signalizacijos keliai, dalyvaujantys reguliuojant abu procesus. O

Azoto oksido donorų naudojimas esant tokiai koncentracijai reikšmingai suaktyvino apoptozės indukciją, palyginti su kontroliniu lygiu. Tirtų donorų koncentracijos sumažėjimas iki 10-5 M stabdė apoptozės programos pradžią.. Veikiant L-argininui, apoptotiškai negyvų ląstelių skaičiaus padidėjimas 1,5 karto didesnis nei kontrolinis.

Taigi, analizuodami savo duomenis, pastebėjome laisvuosius radikalus generuojančių medžiagų, įskaitant azoto oksido donorus, poveikio proliferaciniam aktyvumui ir naviko ląstelių apoptozės indukcijai priklausomybę nuo koncentracijos. Didelės šių junginių koncentracijos slopino proliferacinį aktyvumą ir sukėlė naviko ląstelių apoptozę. Sumažėjus aktyviųjų medžiagų koncentracijai inkubacinėje terpėje, padidėjo naviko ląstelių proliferacija ir sumažėjo užprogramuotos ląstelių mirties sužadinimo procesas. Apskritai redokso potencialas gali būti svarbus veiksnys, turintis įtakos naviko augimo kinetikai, kurią lemia mitozinis ir apoptotinis ląstelių aktyvumas.

Auglio ląstelių proliferacijos stimuliavimo ir slopinimo reiškiniai, veikiant atitinkamai mažoms ir didelėms peroksido radikalų, doksorubicino ir ME generuojančių junginių koncentracijoms, yra įdomūs teoriniu ir praktiniu požiūriu. Teoriniu požiūriu gauti rezultatai puikiai sutampa su G. Selye koncepcija ir esamomis idėjomis, pagrįstomis daugybe literatūros duomenų, kad mažos toksinių medžiagų dozės (silpnas cheminis stresas) turi stimuliuojantį poveikį, o didelės jų dozės – atitinkamai žalingas poveikis iki ląstelės mirties. Be to, gauti duomenys rodo, kad azoto oksido ir reaktyviųjų deguonies rūšių sintezės reguliavimo sistemos pažeidimas toli gražu negali būti abejingas naviko ląstelių proliferaciniam aktyvumui. Praktiniu požiūriu gauti rezultatai yra įdomūs dėl to, kad tikrosios navikinių ląstelių populiacijos vėžiu sergančių pacientų organizme yra nevienalytės ir kintančios daugeliu fenotipinių požymių. Šiuo atžvilgiu neįmanoma atmesti galimybės, kad tame pačiame naviko mazge gali būti ląstelių klonų, turinčių skirtingą jautrumo spinduliuotei ir chemoterapiniam poveikiui slenkstį. Dėl to specifinė priešnavikinė terapija gali sukelti nemažos navikinių ląstelių masės mirtį, tačiau tuo pačiu stimuliuoja atskirų labai atsparių ląstelių dauginimąsi, todėl naviko procesas apibendrina.

Auglio ląstelių proliferacijos ir apoptozės reguliavimas yra sudėtingas kelių etapų procesas, apimantis pradiniame etape reguliuojančios molekulės sąveiką su specifiniais receptoriais. Kadangi laisvųjų radikalų molekulių (išskyrus azoto oksidą) receptorių aparatas dar nebuvo apibūdintas, siekiant išsiaiškinti mechanizmą, kuriuo šios medžiagos gali paveikti sudėtingą reguliacinę tarpląstelinę sistemą, atrodė būtina ištirti šios medžiagos parametrus. peroksiradikalų sąveika su plazmine membrana ir jų įtaka.pagrindinių membranų lipidinių komponentų – fosfolipidų – metabolizmui.

Tretinio butilo hidroperoksido sąveikos su naviko ląstelių plazminėmis membranomis rezultatas buvo jo skilimas, susidarant peroksido radikalams, dėl kurių gali atsirasti lipidų, baltymų ir DNR oksidacijos grandinė. GPTB skilimo kinetikos tyrimas P-815 mastocitomos, EL-4 limfomos ir Ehrlicho karcinomos ląstelių suspensijoje parodė, kad šis procesas navikinėse ląstelėse vyksta daug lėčiau nei normaliose. Be to, buvo atskleista ekstraląstelinė baltymų, turinčių glutationo peroksidazės aktyvumą, ir mažos molekulinės masės junginių, turinčių ryškų antiradikalinį aktyvumą, gamyba. Tai rodo, kad yra tarpląstelinis naviko ląstelių apsaugos nuo oksidacinio streso lygis, o tai patvirtina SapMhot duomenys, kurie parodė žmogaus leukemijos ląstelių gebėjimą gaminti katalazę ekstraląsteliniu būdu.

Kitas laisvųjų radikalų sąveikos su membranomis aspektas yra poveikis fosfolipidų, įskaitant arachidono rūgštį, metabolizmui. Tai svarbios fiziologiškai aktyvių junginių klasės – eikozanoidų, kurie daugelio tyrinėtojų laikomi vietiniais hormonais ir turi įtakos viduląsteliniams procesams, įskaitant proliferaciją, pirmtakas. Šiame darbe buvo parodyta, kad suaktyvėjus transformuotų fibroblastų proliferacijai, pastebimas arachidono rūgšties metabolizmo padidėjimas, kuris išreiškiamas padidėjusiu jos įsisavinimu į fosfolipidus, daugiausia į fosfatidilcholiną ir kardiolipiną.

Laisvųjų radikalų poveikio arachidono rūgšties išsiskyrimui ir įsisavinimui į naviko ląstelių membranas tyrimas parodė, kad žemos koncentracijos tretinis butilo hidroperoksidas, aktyvindamas navikinių ląstelių dauginimąsi, padidino arachidono rūgšties išsiskyrimą iš fosfolipidų 3 kartus. turinčios įtakos jo įtraukimo į juos procesui. Veikiant toksiškoms GPTB dozėms, nustatyta, kad peroksidas reikšmingai (7 kartus) paskatino riebalų rūgščių išsiskyrimą iš ląstelių fosfolipidų ir slopina reparacinius procesus, o tai gali būti svarbus veiksnys sutrikdant membranų struktūrinę ir funkcinę būklę. . α-arachidono rūgšties išsiskyrimas buvo susijęs su PLA aktyvavimu, o lizofosfolipidinės lipazės, acilCoA: lizofosfatidilcholino aciltransferazės ir acilCoA sintetazės aktyvumas nepakito, veikiant HPTB.

Azoto oksido donorai turėjo panašų, bet ne tokį ryškų poveikį. Inkubuojant P-815 mastocitomos naviko ląsteles terpėje, kurioje yra įvairios koncentracijos NaCl, α-arachidono rūgšties išsiskyrimas iš fosfolipidų membranų padidėjo 36%, palyginti su kontroliniu lygiu. Tuo pačiu metu L-argininas neturėjo aktyvinančio poveikio arachidono rūgšties išsiskyrimui iš naviko ląstelių membranų fosfolipidų. Arachidono rūgšties įsiskverbimo į naviko ląstelių membranų fosfolipidus tyrimas parodė, kad didelės koncentracijos NaNO2 (10" M) pridėjimas prie P-815 mastocitomos naviko ląstelių inkubavimo terpės lėmė šio proceso slopinimą.

Taigi, GPTB ir azoto oksido donorų poveikis koncentracijoje, skatinančioje proliferaciją, išreiškiamas riebalų rūgščių, kurios vėliau gali būti naudojamos kaip substratas biologiškai aktyvių eikozanoidų sintezei, išeiga. Arachidono rūgšties metabolitai dalyvauja perduodant proliferacinį signalą, o jos kiekio padidėjimas veikiant laisviesiems radikalams gali būti viena iš priežasčių, lemiančių padidėjusį naviko ląstelių dauginimąsi. Kita vertus, per didelis laisvosios arachidono rūgšties kiekio padidėjimas ląstelėse, kuris buvo pastebėtas veikiant HPTB ir azoto oksido donorui didelėmis dozėmis, kurios turi toksinį poveikį, sukelia apoptotinę neoplazminių ląstelių mirtį. Laisvosios arachidono rūgšties dalyvavimą apoptozės indukcijoje patvirtina tyrimai, rodantys jos svarbų vaidmenį kaspazės aktyvavime.

96, 160] ir padidėjusį mitochondrijų membranų pralaidumą citochromui C ir AP7.

Kartu su laisvosios arachidono rūgšties koncentracijos padidėjimu, veikiant toksiškoms peroksido dozėms, buvo stebimas fosfolipazės hidrolizės produkto lizofosfatidilcholino kaupimasis. Lizofosfatidilcholinas taip pat laikomas citotoksiniu produktu, kuris yra ploviklis, naikinantis lipidų b ir sluoksnio stabilumą. Auglio ląstelių apoptozės indukcija gali būti laisvosios arachidono rūgšties ir lizofosfolipidų kiekio padidėjimo, veikiant didelei laisvųjų radikalų koncentracijai, pasekmė.

Taigi, mes nustatėme, kad laisvieji radikalai gali reguliuoti ir auglio ląstelių proliferacinį aktyvumą, ir apoptozės indukciją, veikdami laisvosios arachidono rūgšties, kuri tikriausiai yra viena iš universalaus tarpląstelinio signalo sudedamųjų dalių. transdukcijos kelias. Perjungimas ir konkretaus signalo realizavimo kelio nustatymas priklauso nuo veikliosios medžiagos koncentracijos.

Norint palaikyti stacionarų laisvųjų radikalų lygį ir blokuoti grandinines reakcijas, ląstelėse ekspresuojami antioksidaciniai fermentai, kurie gali turėti reikšmingos įtakos visiems fiziologiniams procesams, reguliuojamiems šių labai aktyvių molekulių. Taigi pateiktame darbe buvo nustatytas ryšys tarp pagrindinių superoksido radikalų metabolizmo fermentų, organinių peroksidų aktyvumo ir proliferacinių procesų sunkumo navikinėse ląstelėse tiek eksperimentuojant su Ehrlich karcinomos ascitinio ir solidaus augimo modeliais, tiek žmogaus organizme. navikai. Reikšmingas (kelis kartus) SOD aktyvumo padidėjimas buvo pastebėtas Ehrlich karcinomos ląstelėms pereinant iš logaritminės fazės, kuriai būdingas didesnis augimo greitis, į stacionariąją fazę. Ksantino oksidazės, fermento, katalizuojančio superoksido radikalo susidarymą, tyrimas parodė maksimalų jo aktyvumą logaritminėje naviko augimo fazėje, o stacionarioje fazėje įvyko reikšmingas šio fermento aktyvumo sumažėjimas.

Taigi, ksantino oksidazės aktyvumo padidėjimas logaritminėje augimo fazėje, viena vertus, ir SOD aktyvumo sumažėjimas, kita vertus, suteikia pagrindo manyti, kad superoksido radikalų gamybos procesas vyksta aktyviai esant dideliam naviko augimo greičiui. , o jo pašalinimas yra slopinamas. Šiame darbe pateikti rezultatai rodo glaudų ryšį tarp pagrindinių superoksido radikalų metabolizmo fermentų ir proliferacinių procesų aktyvumo navikinėse ląstelėse. Mūsų nuomone, proliferacijos greičio slopinimas stacionarioje naviko augimo fazėje gali būti susijęs su reikšmingu superoksido dismutazės aktyvumo padidėjimu šioje fazėje. Galima daryti išvadą, kad SOD, kontroliuojant Or koncentraciją, akivaizdžiai yra vienas iš proliferacinio aktyvumo reguliatorių. Reikšmingas ascitinės ir kietos formos fermentų aktyvumo skirtumas paaiškinamas tuo, kad ascitiniam navikui būdingas didelis ląstelių dauginimosi greitis.

Taip pat buvo įrodytas glaudus ryšys tarp glutationo priklausomų fermentų aktyvumo ir Ehrlicho karcinomos augimo fazės bei formos. Nuo glutationo priklausomų fermentų – GP ir GT aktyvumas ascitinėse naviko ląstelėse logaritminėje augimo fazėje buvo žymiai mažesnis lyginant su kitomis augimo fazėmis ir fermentų aktyvumu solidiniame naviklyje. Stacionarioje augimo fazėje pastebėtas reikšmingas abiejų fermentų aktyvumo padidėjimas – tiek kietoje, tiek ascitinėje formoje. Kadangi šie fermentai reguliuoja tarpląstelinį organinių peroksidų telkinį, pastarųjų dalyvavimas naviko ląstelių dauginimąsi reguliuojančiuose procesuose yra gana tikėtinas.

Žmogaus pieno liaukos piktybinių ir gerybinių navikų pavyzdžiais atliktas lyginamasis antioksidacinių fermentų aktyvumo vertinimas priklausomai nuo tirtų navikų mitozinio indekso. Šie tyrimai atskleidė tas pačias AOF aktyvumo mažėjimo tendencijas didėjant besidalijančių ląstelių skaičiui, o tai buvo įrodyta eksperimentiniuose modeliuose.

Nustatyta, kad gerybinių ir piktybinių navikų fermentinio aktyvumo priklausomybė nuo proliferacinių procesų sunkumo turi esminių skirtumų.

Taigi, parodėme, kad esant pieno liaukos fibroadenomoms, padidėjus mitoziniam indeksui (iki 7-12°/00), buvo pastebėtas beveik visų tirtų fermentų aktyvumo padidėjimas, o ryškiausias padidėjimas buvo užregistruota katalazei ir glutationo transferazei. Glutationo peroksidazės aktyvumo pokytis buvo mažiausiai reikšmingas. Mažos ksantino oksidazės, gaminančios superoksido radikalą, aktyvumo vertės buvo pastebėtos gerybinių navikų, kurių proliferacijos greitis yra mažas, audiniuose. Tokie rezultatai tikriausiai rodo fiziologinį AOF aktyvumo padidėjimą, reaguojant į aktyvuotų deguonies metabolitų gamybos padidėjimą ląstelių dalijimosi metu, jų savalaikį detoksikaciją ir redokso balanso palaikymą gerybinėse naviko ląstelėse.

Priešingai, krūties vėžio audiniuose AOF aktyvumo priklausomybės nuo mitozinio indekso forma turi skirtingą pobūdį. Didžiausio mitozinio indekso (>35°/oo) navikuose užfiksuotas mažiausias SOD, GT, HP, GT aktyvumas. Vienintelė išimtis buvo didelis katalazės aktyvumas. GP ir GR aktyvumo sumažėjimas, padidėjus mitozių skaičiui navikuose, buvo tiesinis, o SOD ir HT pokyčiai buvo išreikšti sudėtingesne priklausomybe. Pateikti rezultatai rodo, kad AKM pašalinimas naviko ląstelėse vyksta netinkamu mastu. Piktybinių navikų mitozinio aktyvumo padidėjimą gali lydėti superoksido radikalo gamybos padidėjimas. Šią prielaidą patvirtina padidėjęs ksantino oksidazės aktyvumas, kuris katalizuoja endogeninio superoksido radikalo susidarymą daugelyje aktyviai besidauginančių navikų, kaip parodyta mūsų eksperimentuose. Esami eksperimentiniai duomenys patvirtina prielaidą, kad aktyviai proliferuojančiose ląstelėse jo koncentracija didėja fiziologinėse ribose. Daugybė darbų parodė aukštą vandenilio peroksido kiekį naviko ląstelėse. Tikėtina, kad šie radikalai toliau dalyvauja oksidaciniame DNR modifikavime, sukelia genotoksinį poveikį ir skatina naviko progresavimą, išlaikydami jo piktybinę būklę, invaziškumą ir metastazavimo potencialą.

Nepaisant to, kad norint padaryti galutines išvadas apie AOF vaidmenį reguliuojant naviko ląstelių proliferaciją, reikia atlikti papildomus tyrimus, dabar buvo atlikti pirmieji šių fermentų naudojimo naviko terapijoje tyrimai. Duomenys apie SOD gebėjimą slopinti ląstelių proliferaciją padidinus fermento ekspresiją buvo pagrindas pirmiesiems SOD ir SOD mimetikos, kaip priešnavikinių medžiagų, naudojimo eksperimentams. Eksperimentas parodė navikų kultūrų regresiją į jas transfekavus Mn-SOD fermento cDNR. Taigi, galimybė slopinti naviko ląstelių dauginimąsi antioksidaciniais fermentais atveria galimybę juos naudoti kaip priešnavikinius vaistus.

Šiame darbe pateikti duomenys įrodo galimybę laisvaisiais radikalais reguliuoti tokias svarbias funkcines būsenas kaip navikinių ląstelių proliferacija ir apoptozė. Šių procesų mechanizme svarbų vaidmenį vaidina deguonies ir azoto radikalų sąveika su tarpląstelinėmis signalų perdavimo sistemomis, o galutinis jų poveikis priklauso nuo koncentracijos. Tačiau ląstelėje vienu metu gali susidaryti kelių tipų laisvųjų radikalų molekulės, kurios gali sąveikauti viena su kita. Šios sąveikos poveikis navikinių ląstelių dauginimuisi ir apoptozės sukėlimui jose dar nėra pakankamai ištirtas. Todėl atrodė svarbu ištirti peroksiradikalus generuojančių medžiagų ir azoto oksido donorų derinio poveikį naviko ląstelių proliferaciniam aktyvumui ir apoptozei. Tokio pobūdžio tyrimai gali būti įdomūs ir dėl to, kad daugelis klinikinėje praktikoje naudojamų klasikinių onkologinių ligų gydymo metodų (chemoterapija, spindulinė ir fotodinaminė terapija) yra pagrįsti laisvųjų radikalų mechanizmu. Todėl svarbu įvertinti azoto oksido donorų panaudojimo farmakologiniais tikslais galimybę kompleksinėje navikų terapijoje.

Kita eksperimentų serija buvo skirta bendram laisvųjų radikalų ir NO poveikiui naviko ląstelių proliferacijai ir apoptozei tirti in vitro modelio sistemoje.

Preliminarūs tyrimai parodė peroksidų poveikio Ehrlich karcinomos ląstelių proliferaciniam aktyvumui priklausomybę nuo koncentracijos, kuri buvo išreikšta DNR sintezės slopinimu esant didelėms koncentracijoms ir šio proceso stimuliavimu, viršijančiu kontrolines vertes esant mažoms naudojamų junginių dozėms.

Tiriant bendrą azoto oksido ir laisvųjų radikalų poveikį auglio ląstelių proliferacijai, buvo įrodyta, kad NO donorai netoksiškose koncentracijose kartu su subtoksinėmis peroksidų koncentracijomis padidino -timidino įsisavinimą į DNR, palyginti su kontroline populiacija. auglio ląstelės buvo inkubuojamos tik su peroksido radikalų šaltiniais arba neturėjo tam jokios įtakos. Dėl tos pačios koncentracijos G) donorų derinys su citotoksinėmis GPTB ir ABAP dozėmis, kurios slopino DNR sintezę daugiau nei 80%, sumažino laisvųjų radikalų antiproliferacinį poveikį. Analizuojant gautus duomenis, galima daryti išvadą, kad azoto oksidas sumažina peroksiradikalų toksinį poveikį navikinėms ląstelėms ir sustiprina jų augimą skatinantį poveikį, kai naudojamas netoksiškoje koncentracijoje, kas apskritai rodo apsaugines NO savybes piktybinių ląstelių kultūrose. Tokį poveikį gali lemti antioksidacinės azoto oksido savybės, kurios tikriausiai ir nulemia jo citoprotekcinį poveikį. NO gebėjimas surišti organinius peroksidus, susidaro peroksinitritai, kurie virsta nitratais, patvirtina jo antioksidacines savybes. Be to, žinoma, kad NO jungiasi su membranomis ir tarpląsteliniais geležies kompleksais, o tai apsaugo nuo peroksidų skilimo formuojantis radikalams ir laisvųjų radikalų oksidacijos grandininėms reakcijoms.

Bendro azoto oksido ir laisvųjų radikalų poveikio apoptozės indukcijai Ehrlich karcinomos naviko ląstelėse tyrimas parodė, kad šis procesas suaktyvėja kartu naudojant NaNCb (10"5 M) ir ABAP (OD mM), L-argininą. (5x10"3 M) ir ABAP (0,1 mM), L-arginino ir HPTB (0,1 mM). Kitais atvejais buvo pastebėtas apoptozinių ląstelių mirties sumažėjimas. Remiantis gautais rezultatais, galima daryti prielaidą, kad kartu naudojant azoto oksido donorus ir laisvųjų radikalų agentus esant mažoms koncentracijoms, gali padidėti proliferacija ir tuo pat metu sukelta apoptozė.

Vienas iš ypatingų laisvųjų radikalų poveikio naviko ląstelėms atvejų yra chemoterapija vaistais, ypač antraciklinų grupės antibiotikais. Naudojant doksorubicino derinį su azoto oksido donorais, Ehrlich karcinomos naviko ląstelėse žymiai padidėjo DNR sintezės procesai, išskyrus padidėjusį toksinį doksorubicino poveikį navikui (10 M), kuris buvo pastebėtas, kai azoto oksidų donorų NaNO2 ir SNP buvo pridėta 10" M. L -arginino koncentracijos kartu su doksorubicinu turėjo ryškų citoprotekcinį poveikį. Tuo pačiu metu buvo rastas junginys, kuris žymiai sustiprino citotoksinį doksorubicino poveikį. Taigi nitrosoguanidino koncentracija

10-4M padidino doksorubicino slopinamąjį poveikį DNR sintezei 3 kartus.

Taigi gauti rezultatai rodo, kad doksorubicino vartojimas kartu su azoto oksido donorais in vitro atskleidė sudėtingą įvairių antibiotikų dozių ir azoto oksido donorų derinių įtakos navikinių ląstelių proliferaciniam aktyvumui. Azoto oksido donorai turi dviprasmišką poveikį navikams toksiškam doksorubicino poveikiui, kuris priklauso nuo naudojamų junginių cheminės struktūros ir koncentracijos. Atskleistas antiproliferacinio doksorubicino poveikio sumažėjimas ir NO donorų sukeliama naviko ląstelių apoptozė rodo, kad azoto oksidas gali būti vienas iš veiksnių, prisidedančių prie doksorubicinui atsparių naviko ląstelių klonų, turinčių padidėjusį proliferacinį aktyvumą, atsiradimo.

Įvertinus šiame darbe gautus duomenis, galime daryti išvadą, kad NO tikriausiai yra veiksnys, kuris apsaugo navikinių ląstelių DNR nuo žalingo doksorubicino poveikio ir prisideda prie naviko atsparumo antraciklinų grupės antibiotikams išsivystymo. Tačiau reikia pažymėti, kad kai kuriais atvejais buvo sustiprėjęs žalingas doksorubicino poveikis. Dėl to galutinis azoto oksido ir laisvųjų radikalų bendro veikimo rezultatas priklauso nuo daugelio veiksnių: nuo veikliųjų medžiagų koncentracijos, nuo ląstelių tipo, nuo eksperimentų nustatymo sąlygų. Atsižvelgiant į kai kurių priešnavikinių vaistų gebėjimą sustiprinti NO susidarymą, mūsų nuomone, būtina toliau tirti chemoterapijoje naudojamų vaistų derinio priešnavikinį aktyvumą.

Mūsų nuomone, nitrozo junginiai yra perspektyviausi klinikiniam naudojimui iš visų tirtų azoto oksido donorų, o tai patvirtina ir nitrozurėjos klasės priešnavikinių vaistų, suradusių terapinį pritaikymą, egzistavimas. Siekiant išsamiau įvertinti nitrozoguanidino gebėjimą moduliuoti priešnavikinį doksorubicino poveikį, buvo atliktas in vivo tyrimas. Įrodyta, kad MNNG gali sustiprinti terapinį doksorubicino poveikį, kuris buvo išreikštas reikšmingu naviko dydžio sumažėjimu, taip pat Ehrlich karcinomos ląstelių apoptozės ir nekrozės indukcija, palyginti su vieno chemoterapinio vaisto poveikiu. . Anksčiau buvo įrodyta, kad ciklofosfamido priešnavikinis veiksmingumas padidėjo, kai jis buvo derinamas su NO donoru prieš P-388 leukemijos ląsteles. Palyginus šiuos faktus, galime daryti išvadą, kad azoto oksido donorus tikslinga naudoti klinikoje naudojamų chemoterapinių preparatų efektyvumui didinti. Tačiau norint padaryti galutinę išvadą dėl NO donorų panaudojimo naviko chemoterapijoje, reikalingi papildomi priešnavikinio poveikio priklausomybės nuo dozės, junginių cheminės struktūros ir naviko proceso stadijos tyrimai.

Apibendrinant pateiktus rezultatus, galima teigti, kad žinduolių ląstelės sukūrė ne tik mechanizmus, leidžiančius prisitaikyti prie sambūvio su agresyviais laisvaisiais radikalais, bet ir būdus, kaip šias itin aktyvias molekules panaudoti gyvybinėms funkcijoms reguliuoti. Laisvieji radikalai atlieka svarbų fiziologinį vaidmenį organizmo gyvenime, o jų biologinis poveikis apima proliferacijos ir apoptotinės ląstelių mirties reguliavimą. Piktybinės transformacijos metu šie mechanizmai pritaikomi taip, kad užtikrintų maksimalų auglio ląstelių išlikimą ir augimą. Jei normaliose ląstelėse suveikia riboto skaičiaus dalijimosi ir įėjimo į diferenciaciją, o vėliau apoptozės programa, tai navikinėse ląstelėse laisvieji radikalai yra vienas iš priemonių, užtikrinančių nekontroliuojamą jų augimą, mutagenezę ir naviko progresavimą.

Be visuotinai priimtų molekulinių biocheminių naviko ląstelių savybių, kurios apima mutacijų buvimą genuose, kurių produktai kontroliuoja proliferaciją ir apoptozę, autokrininio tipo augimo reguliavimą ir tarpląstelinių signalų perdavimo takų aktyvavimą, mes atradome naujų naviko augimo požymių. . Remiantis mūsų duomenimis, reikia pažymėti, kad piktybinės ląstelės nuo normalių skiriasi tokiomis savybėmis kaip

Ekstraląstelinė fermentinių ir nefermentinių antioksidantų gamyba

Uždelstas egzogeninių peroksidų skilimas

Greitas fermentų, dalyvaujančių formuojant lipidų signalines molekules, aktyvavimas ir didelis indukcija

Redokso homeostazės reguliavimas naviko ląstelėse, antioksidacinio fermento aktyvumo slopinimas greitai augančiuose navikuose

Azoto oksido, kaip veiksnio, apsaugančio naviko ląsteles nuo oksidacinio streso, naudojimas.

Remiantis šio tyrimo rezultatais ir literatūros duomenimis, galima nustatyti kelis pagrindinius laisvųjų radikalų įtakos navikinių ląstelių proliferacijai ir apoptozei mechanizmus (29 pav.). Būtina pabrėžti laisvųjų radikalų įtakos ląstelių fiziologiniam poveikiui ir medžiagų apykaitos procesams priklausomybę nuo koncentracijos. Didelės koncentracijos jie daro žalingą poveikį navikinėms ląstelėms, o tai pasireiškia DNR sintezės slopinimu, ląstelių membranų atstatymo procesų sutrikimu. Šio poveikio rezultatas – navikinių ląstelių dauginimosi slopinimas ir apoptozės jose sukėlimas.

Ryžiai. 29. Galimi navikinių ląstelių proliferacijos ir apoptozės laisvųjų radikalų reguliavimo mechanizmai.

Priešingai, mažos laisvųjų radikalų koncentracijos sustiprina augimą stimuliuojančių signalų perdavimą, įskaitant arachidono rūgšties išsiskyrimą, suaktyvina DNR sintezę, dėl kurios naviko ląstelėse suaktyvinami proliferaciniai procesai.

NO donorai taip pat gali turėti dviprasmišką poveikį navikinių ląstelių proliferacijos ir apoptozės procesams. Azoto oksidas dėl savo daugiapotencinių savybių, nulemtų tiek radikalo citotoksiškumo, tiek jo komunikacinio aktyvumo, dalyvauja palaikant naviko augimą.

Šiame etape sunku rasti ryšį tarp visų faktorių, lemiančių terapinį azoto oksido donorų poveikį, veikimo, tačiau galima teigti, kad NO generuojančių junginių koncentracija ir cheminė struktūra turi lemiamą reikšmę jų susidarymui. fiziologinės reakcijos. Šiame darbe mes gavome rezultatus, rodančius esminę galimybę sukurti azoto oksido donorų naudojimo kryptį, siekiant padidinti terapinį doksorubicino veiksmingumą. Perspektyviausias azoto oksido donorų panaudojimo onkologijoje krypties kūrimui yra visapusiškų tyrimų atlikimas, apjungiantis jų antikancerogeninį, priešnavikinį, antimetastazinį ir imunomoduliacinį aktyvumą, kuris galiausiai gali paskatinti jų platų klinikinį panaudojimą.

Apibendrinant reikėtų pažymėti, kad redokso homeostazės sutrikimas vaidina svarbų vaidmenį vėžio biologijoje, kuri yra ne tik kancerogenezės sužadinimas, bet ir naviko augimo palaikymas, todėl nustatant reguliavimo įtakos laisvųjų radikalų procesams galimybę. piktybinės ląstelės gali būti vaisinga būtina sąlyga Naujo tipo priešvėžinių vaistų kūrimo būdai. Laisvųjų radikalų reakcijų intensyvumo kontrolė gali būti labai svarbi siekiant pagerinti prevencinių priemonių ir priešnavikinio gydymo veiksmingumą.

1. Abbasova S.G. Fas-FasL sistema normaliomis ir patologinėmis sąlygomis. / S.G. Abbasova, V.M. Lipkinas, H.H. Trapeznikovas, N.E. Kušlinskis // Vopr. Biol. Medus. Pharm. Chemija. - 1999. - Nr. 3. - S. 3-17.

2. Avdeeva O.S. Molekulinių spinduliuotės ir metilnitrozurėjos poveikio sveikų gyvūnų ir auglių turinčių gyvūnų audinių mechanizmų EPR tyrimas. / O.S. Avdeeva // Darbo santrauka. diss. cand. fizika ir matematika Mokslai – Maskva. 1980.- 20 p.

3. Amosovas I.S. Įvairių tipų navikų deguonies būklė ir angioarchitektonika bei jų pokyčiai spindulinės terapijos metu / I.S. Amosovas, R.K. Karaulovas, H.A. Sazonova // Radiobiologija. 1984. - Nr. 24. - S. 630635.

4. Askarova E.L. Superoksido radikalo susidarymas ir Acholeplasma Laidlawii membraninių lipidų sklandumas ląstelių kultūros senėjimo metu / E.L. Askarova, A.B. Kapitanovas, V. Koltoveris, O.S. Tatiščiovas // Biofizika. 1987. - T. XXX11, leidimas. 1. - S. 95-99.

5. Afanasjevas I.B. Priešvėžinio antibiotiko adriamicino ir O2 radikalų anijono sąveikos mechanizmo tyrimas./ I.B. Afanasjevas, N.I. Polozova // Antibiotikai ir medus. biotechnologijos. 1986.- T. 31.- Nr.4.- S.261-264.

6. Beluškina H.H. Apoptozės molekulinis pagrindas./ H.H. Beluškina., A. Hassanas Hamadas, S.E. Severinas // Vopr. Biol. Medus. Pharm. Chemija. -1998 m. -Nr.4.-S. 15-24.

7. Blokhin H.H. Navikinių ligų chemoterapija. / H.H. Blokinas, N.I. Vertėjas// M.: Medicina, 1984. 304 p.

8. Vanin A.F. Azoto oksidas biomedicininiuose tyrimuose. / A. F. Vaninas // Rusijos medicinos mokslų akademijos biuletenis. - 2000. - Nr. 4. Su. 3-5.

9. Yu. Vartanyan JI.C. SOD aktyvumo nustatymo gyvūnų audiniuose tyrimas naudojant tetranitrotetrazolo mėlynąjį / JI.C. Vartanyanas, S.M. Gurevich // Medaus klausimai. chemija. 1982. - Nr.5. - S.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Superoksido radikalų susidarymas atsinaujinančių kepenų ląstelių organelių membranose / JI.C. Vartanyanas, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurevičius, I.S. Sokolova // Biochemija. 1992. - V. 57, 5 numeris. - S. 671 -678.

11. Viktorovas I.V. Azoto oksido ir kitų laisvųjų radikalų vaidmuo išeminėje smegenų patologijoje. / I.V. Viktorovas // Rusijos medicinos mokslų akademijos biuletenis.-2000.-№4.- S. 5-10.

12. Voskresenskis O.N. Antioksidacinė sistema, ontogeniškumas ir senėjimas / O.N. Vokresensky, I.A. Žutajevas // Medaus klausimai. Chemija-1994-Nr.3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. Molekulinių veikimo mechanizmų ir priešnavikinių antibiotikų vartojimo tyrimas. / G.F. Gause, Yu.V. Angelica // Antibiotikai. 1982, - T. 27. - Nr. 2. - S. 9-18.

14. Grigorjevas M.Yu. Apoptozė normaliomis ir patologinėmis sąlygomis./ M.Yu. Grigorjevas, E.H. Imjanitovas, K.P. Hansonas // Med. akad. žurnalas.- 2003.- T.Z.- Nr.3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. Lipidai kaip bioefektoriai. / E. V. Dyatlovitskaya, V.V. Bezuglov//Biochemija.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazminas S.R. Proliferacinis aktyvumas sergant Ehrlicho ascito karcinoma / S.R. Kazminas, E.V. Kolosovas // Onkologijos problemos. - 1979. - Nr.7.-S. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. Membraninių lipidų radiacinė biochemija. / I.K. Kolomiytseva Maskva: Nauka.- 1989.- 181 p.

18. Pacientų, sergančių piktybiniais navikais, kombinuotas ir kompleksinis gydymas. // red. V.E. Chissova M.: Medicina, - 1989. - 560 p.

19. Konovalova N.P. Azoto oksido donoras padidina citostatinio gydymo efektyvumą ir atitolina atsparumo vaistams vystymąsi. / N.P. Konovalova // Vopr. Onkologija.-2003.-T.49.-Nr.1.-S.71-75.

20. Konovalova N.P. Azoto oksido donoro poveikis terapiniam citostatikų veiksmingumui ir DNR sintezei.// N.P. Konovalova, JI.M. Volkova, L. Yu. Jakušenko ir kiti // Rusijos bioterapijos žurnalas, - 2003, - Nr. 2. 52-55.

21. Kopnin B.P. Onkogenų ir naviko slopintuvų veikimo mechanizmai. / B. P. Kopninas // Biochemija. 2000.- T.65. - Nr.1. - S. 2-77.

22. Kudrin A.B. Mikroelementai ir azoto oksidas yra polifunkciniai ligandai. /A.B. Kudrinas // Vopr. Biol. Medus. Pharm. Chemija. - 2000.-№ 1. - S. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. Apoptozinių įvykių, sukeltų naviko nekrozės faktoriaus U-937 leukemijos ląstelėse, dinamika. / Yu.I. Kudrjavcevas, A.A. Filčenkovas, I.V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvinas, N.I. Belous // Exp. Onkologija.- 1996.-T.18.- S. 353-356.

24. Kutsy M.P. Proteazių dalyvavimas apoptozėje. / M.P. Kutsiy., E.A. Kuznecova, A.I. Gazievas // Biochemija.-1999.- v.64.-T.2.-S.149-163.

25. Lankin V.Z. Lipidų peroksidacijos fermentinis reguliavimas biomembranose: fosfolipazės A2 ir glutationo-S-transferazės vaidmuo / V.Z. Lankinas, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wiechertas. // DAN TSRS. 1985. - T. 282. - S. 204-207.

26. Levina V.I. Priešvėžinis vaistas hidroksikarbamidas yra azoto oksido donoras. / Į IR. Levina, O.V. Azizovas, A.P. Arzamastsevas ir kiti // Vopr. biol., med. ir ūkyje. chemija. 2001. - Nr. 1. - S. 47-49.

27. Lichtenšteinas A. V. Navikų augimas: audiniai, ląstelės, molekulės. / A.V.Lichtenšteinas, B.C. Chapot. // Patol. fiziol. ir eksperimentuoti. terapija. -1998.-№3.- S. 25-44.

28. Lobysheva I.I. Dinitroziltiolio turinčių geležies kompleksų sąveika su peroksinitritu ir vandenilio peroksidu in vitro./ I.I. Lobyševa, V.A. Sereženkovas, A.F. Vaninas // Biochemija. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko C.B. Antraciklino antibiotikų priešnavikinio aktyvumo molekuliniai mechanizmai. /C.B. Lutsenko, N.B. Feldmanas, S.G. Tumanovas, S.E. Severinas // Vopr. biol.med. ir ūkyje. Chemija.-2001.- Nr 2.-S.-3-9.

30. Lušnikovas E.F. Ląstelių mirtis (apoptozė). / E.F. Lušnikovas, A. Ju. Abrosimovas // M. Medicina. 2001. - 192 p.

31. Manukhina E.B. Azoto oksidas širdies ir kraujagyslių sistemoje: adaptacinės apsaugos vaidmuo. / E.B. Manukhina, I. Yu. Malyshevas, Yu.V. Archipenko. // Rusijos medicinos mokslų akademijos biuletenis. 2000.- №4. 16-21 p.

32. Menitsikova E.B. Oksidacinio streso biochemija. Oksidatoriai ir antioksidantai. / Menicikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novosibirskas: Nauka, 1994. 196 p.

33. Metelitsa D.I. Deguonies aktyvinimas fermentų sistemomis / D.I. Metelitsa-Maskva: Nauka, 1982. 256 p.

34. Napalkovas N.P. Vėžys ir demografinis perėjimas. / N.P. Napalkovas // Onkologijos problemos. 2004. - T. 50. - Nr. 2. - S. 127-144.

35. Orlovas B.C. Antraciklinų antibiotikų priešnavikinio aktyvumo elektroninė struktūra ir laisvųjų radikalų mechanizmai. / Orlovas V.S., Lužkovas V.B., Bogdanovas G.N. // Aktualus problemų ekspertas. naviko chemoterapija. - 1982.- S. 30-32.

36. Podberyozkina N.B. Biologinis superoksido dismutazės vaidmuo / N.B. Podberezkina, L.F. Osinskaja. // Ukrainos biochemijos žurnalas. 1989. - V. 61, Nr. 2. - Nuo 14-27 d.

37. Proskuryakov S.Ya. Azoto oksidas neoplastiniame procese. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikovas A.I. ir kt. // Onkologijos problemos. 2001. - T.47. - N3. - S. 257-269.

38. Raikhlinas T.N. Apoptozės reguliavimas ir apraiškos fiziologinėmis sąlygomis ir navikuose. / Raikhlin N. T., Raikhlin A.N. // Onkologijos klausimai. -2002 m. -T48. Nr. 2. 159-171 p.

39. Reutovas V.P. Azoto oksido ir superoksido anoino radikalų ciklų medicininiai ir biologiniai aspektai. / Reutovas V.P. // Rusijos medicinos mokslų akademijos biuletenis. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutovas V.P. Ciklinės azoto oksido transformacijos žinduolių organizme. / Reutovas V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. //Maskva, Nauka. -1998.- 159 p.

41. Ryabov G.A. Azoto oksido, kaip ląstelių procesų reguliatoriaus, vaidmuo formuojant daugybinį organų nepakankamumą / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anesteziologija ir reanimacija. 2001 – V.1. - S. 812.

42. Saprin A.C. Oksidacinis stresas ir jo vaidmuo apoptozės ir patologinių procesų vystymosi mechanizmuose. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Biologinės chemijos pažanga. 1999. - T. 39. - S. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas / CD95-onocpeflyeMbifi apoptozė limfoidinių navikų patogenezėje. / S.P. Sidorenko // Eksperimentinė onkologija. 1998. - T. 20. - S. 15-28.

44. Skulachev V.P. Deguonis ir užprogramuotos mirties reiškiniai. / Skulachev V.P. Maskva, 2000. - 48 p.

45. Sukhanovas V.A. Naviko ląstelių augimo hormoninio reguliavimo mechanizmai. / V.A. Sukhanovas // Biologinės chemijos pažanga. - 1995.- T.35. -SU. 97-134.

46. ​​Filčenkovas A.A. Šiuolaikinės idėjos apie apoptozės vaidmenį naviko augimui ir jos reikšmę priešnavikinei terapijai. / A.A. Filčenkovas // Eksp. Onkologija.- 1998.- T. 20. S.259-269.

47. Filčenkovas A.A. apoptozė ir vėžys. / A.A.Filčenkovas, R.S. Rack // - Kijevas: Morion, 1999.- 184 p.

48. Shapot B.C. Biocheminiai naviko augimo aspektai / V.C. Chapot. Maskva: Nauka, 1975. -304 p.

49. Švembergeris I.N. Apoptozė: vaidmuo normalioje ontogenezėje ir patologijoje. / Shvemberger I.N., Ginkul L.B. // Onkologijos klausimai. -2002 m. T.48, - S. 153-158.

50. Emmanuelis N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. SSRS mokslų akademija.-1968.-T. 182.-S. 733-735.

51. Yarilin A.A. Apoptozė. Reiškinio prigimtis ir vaidmuo visame organizme. / A.A. Yarilin // Pat fiziol ir eksperimentinė terapija. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Didysis mitogenas – aktyvuota proteinkinazė 1 (BMK1) yra redoksui jautri kinazė. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-p. 16586-16590.

53. Adamsas J.M. Bcl-2 baltymų šeima: ląstelių išgyvenimo arbitrai. / Adams J.M, Cory S. // Mokslas. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allenas R.G. Oksidacinis stresas ir genų reguliavimas. / Allen R.G., Tressini M. // Laisvųjų radikalų biol. Med. 2000.-V.28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Oksidatoriai ir antioksidantai sergant krūties vėžiu. / Ambrosone C.B. // Antioksidacinis redokso signalas. 2000. – T. 2, Nr. 4. P. 903-917.

56. Ambs S. Interaktyvus azoto oksido ir p53 naviko slopinimo geno poveikis kancerogenezei ir naviko progresavimui. / Ambs S., Hussain S.P. ir Harrisas C.C. // FASEB J.- 1997.- T. 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mechanism of c-fos induction by aktyviuoju deguonimi / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - Nr.52. - P. 3952-3960.

58. Amstad P.A. BCL-2 dalyvauja užkertant kelią oksidantų sukeltai ląstelių žūčiai ir mažinant deguonies radikalų gamybą / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et all // Redox Rep. 2001. - V.6. - P.351-362.

59. Anderson K.M. 5-lipoksigenazės inhibitoriai sumažina PC-3 ląstelių dauginimąsi ir inicijuoja nekrotinę ląstelių mirtį. / Anderson K.M., Seed T., Vos M. ir kt. // prostata. 1998.- V. 37.- P. 161-173.

60. Andreas N. K. Uždegimas, imunoreguliacija ir indukuojama azoto oksido sintazė. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. P. 171-178.

61. Arai T. Didelis oksidacinio DNR pažeidimo, 8-hidroksiguanino, kaupimasis Mmh/ogg 1 trūkumo pelėse dėl lėtinio oksidacinio streso./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O. ir kt. // Kancerogenezė.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. iNOS mRNR indukcija gama interferonu epitelio ląstelėse yra susijusi su augimo sustojimu ir diferenciacija. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H. ir kt. // Vėžio laiškai. 1996.- VI10.- P. 93-96.

63. Archer S. Azoto oksido matavimas biologiniuose modeliuose. / Archer S.// FASEB J.- 1993. V. 7.- P. 349-360.

64. Aust A.E. DNR oksidacijos mechanizmai. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Sinerginis virusu transformuotų žmogaus ląstelių naikinimas interferonu ir N-metil-N "-nitro-N-nitrozoguanidinu. / Babich M.A., Day R.S. // Kancerogenezė. 1989. - V. 10. - P. 265-268.

66. Bachur N.R. NADFH citochromo P450 reduktazės aktyvinimas chinono priešvėžinių medžiagų laisviesiems radikalams. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. ir kt. //Proc. Natl. Akad. sci. JAV. 1979. – T. 76.-N2. - P. 954-957.

67. Bae Y.S. Epidermio augimo faktoriaus (EGF) sukeltas vandenilio peroksido susidarymas. / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C. ir kt. // J. Biol. Chem. 1997, V. 272.- P. 217-221.

68. Balakirevas M.Y. Mitochondrijų pralaidumo perėjimo moduliavimas azoto oksidu / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Kaspazė-3: jos potencialus dalyvavimas Cr(III) sukeltoje limfocitų apoptozėje / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - P.43-51.

70. Bannai S. Glutationo eksportas iš žmogaus diploidinių ląstelių kultūroje / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. – T. 254. - P. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 sukelia trumpalaikį daugiafazių ląstelių ciklo sustabdymą pelių fibroblastuose, moduliuodamas ciklinę D ir P21 ekspresiją. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S. ir kt. // J.Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Suponesed role of superoxide dismutase in the control of tumor growth / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radicals and the scavenger sistems. 1983. – „Elsevier Science Publishing“. - P. 179-184.

73. Alus R.F. Spektrofotometrinis metodas vandenilio peroksido skilimui katalaze matuoti. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-t. 195.-p. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Doksorubicino sukelta lipidų peroksidacija ir glutationo peroksidazės aktyvumas naviko ląstelėse, atrinktose pagal atsparumą doksorubicinui. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J Biochem. 1993.-V. 211.-p. 141-146.

75. Bhatnagar A. Oksidacinis stresas pakeičia specifines membranų sroves izoliuotuose širdies miocituose. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- P. 535 - 549.

76. Borowits S.M. Fosfolipazės A2 vaidmuo mikrosomų lipidų peroksidacijoje, kurią sukelia t-butilo hidroperoksidas. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biofizė. Res. bendruomenė. 1989.- V. 158.- P. 1021-1028.

77. Bosas J.L. Ras onkogenai žmogaus vėžyje: apžvalga./ J.L. Bosas // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Silicio rūgšties mikrokolonėlės naudojimas acil-CoA: lizofosfatidilcholino aciltransferazės tyrimui. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. // Biochim. Biofizė. acta. 1988.- V. 960.- P. 253-256.

79. Bouroudian M. Dokozoheksaeno rūgšties įtraukimo į phpsphotidilcholiną žiurkių širdies fermentų tyrimas in vitro. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. ląstelė. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Švelnus A.R. Arashidono rūgštis kaip biologiškai aktyvi molekulė. /A.R. Brash // J. Clin. Invest.- 2001.-V. 107.-p. 1339-1345.

81. Breuer W. Naujai pristatytas transferino geležis ir oksidacinis ląstelių pažeidimas. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-P. 213-219.

82 Briehl M.M. Antioksidacinės apsaugos moduliavimas apoptozės metu. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- P. 281-285.

83. Brox L. Anoksijos poveikis antraciklino sukeltam DNR pažeidimui RPMI 6410 žmogaus limfoblastoidų ląstelių linijoje. Brox L., Gowans B., To R. ir kt. // Gali. J. Biochem.-1982.-60 t. N.9.-P.873-876.

84. Brumell J.H. Endogeniniai reaktyvūs deguonies tarpiniai produktai aktyvina tirozino kinazes žmogaus neutrofiluose. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B. ir kt.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455–1461 m.

85. Briine B. Apoptotinė ląstelių mirtis ir azoto oksidas: aktyvuojantys ir antagonistiniai transdukavimo būdai. / B. Briine, K. Sandau ir A. von Knethen. // Biochem. Biofizė. Res. Komun.- 1997.-V.229. P. 396-401.

86. Buga G.M. NG-hidroksi-L-argininas ir azoto oksidas skirtingu mechanizmu slopina Caco-2 naviko ląstelių dauginimąsi. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. ir kt. // Esu. J Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Superoksido radikalų gamyba stimuliuoja retrookulinį fibroblastų proliferaciją sergant Graveso oftalmopatija. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997, V.2.-P.311-316.

88. Burdonas R.H. Ląstelių proliferacija ir oksidacinis stresas / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Comm. 1989. - Nr.7. - P. 149-159.

89. Burdonas R.H. Laisvieji radikalai ir žinduolių ląstelių proliferacijos reguliavimas / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Laisvasis Radikas. Res. Comm. -1989,-№6.-P. 345-358.

90. Burdonas R.H. Oksidacinis stresas ir naviko ląstelių proliferacija / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Laisvasis Radikas. Res. Comm. 1990. - Nr 11. - P. 65-76.

91. Burdonas R.H. Ląstelėje generuojamos aktyvios deguonies rūšys ir HeLa ląstelių proliferacija / R.H. Burdonas, V. Gillas. // Laisvasis Radikas. Res. Comm. 1993. -Nr.19.-P. 203-213.

92. Burdon R. H. Superoksidas ir vandenilio peroksidas, susijęs su žinduolių ląstelių proliferacija / R.H. Burdonas. // Laisvųjų radikalų biologija ir medicina. 1995. – T. 18, Nr. 4. - p. 775–794.

93. Cabelof D. DNR polimarazės indukcija |3 priklausomas bazės ekscizijos taisymas reaguojant į oksidacinį stresą in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S. ir kt. // Kancerogenezė.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Intraląstelinė neesterifikuota arachidono rūgštis signalizuoja apie apoptozę. / Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. ir kt. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Sekos selektyvus topoizomeros II slopinimas antraciklino dariniais SV40 DNR: ryšys su DNR afinitetu ir citotoksiškumu. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. ir kt. // Biochemija.- 1990.- V.29.- P. 562-569.

96. Cha M.S. Endogeninė azoto oksido gamyba, kurią sukelia kraujagyslių endotelio augimo faktorius, sumažina choriokarcinomos ląstelių proliferaciją. / Cha M.S., Lee M.J., Je G.H. ir kt. // Onkogenas.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. Azoto oksido ir geležies dalyvavimas DNR oksidacijoje asbestu apdorotose žmogaus plaučių epitelio ląstelėse. / Chao C-C., Park S.H., Aust A.E. // Arch. Biochem. Biofizė. 1996.- V 326.- P. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Azoto oksidas apsaugo nuo y spinduliuotės sukelto ląstelių ciklo sustojimo, nes pažeidžia p53 funkciją MCF-7 ląstelėse. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P. ir kt. // Biochem. Biofizė. Res. bendruomenė. 2001.-V. 281.-p. 766-771.

99. Chen D-L. Apsauginis seleno papildų poveikis mažinant 5-fluorouracilo sukeltą lipidų peroksidacinį plonosios žarnos pažeidimą. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M. ir kt. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100 bažnyčia D.F. Cigarečių dūmų laisvųjų radikalų chemija ir jos toksikologinės pasekmės. / Church D.F., Pryor W.A. // aplinka. Sveikatos perspektyva. 1985.-V. 64.- P. 111-126.

101. Cohen I. Glutationo peroksidazės homologo, užkoduoto HTV-1, antiapopotinis aktyvumas. / Cohen I., Zhao L., Metivier D. ir kt. // Apoptozė. -2004.-V.9.-P. 2004 m.

102. Cohenas J.J. Užprogramuota ląstelių mirtis imuninėje sistemoje / Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- P.55-85.

103 Collins J.A. Didelė DNR fragmentacija yra vėlyvas apoptozės įvykis. / Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J.Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104 Comhair S.A. Ekstraląstelinė glutationo peroksidazės indukcija astma sergantiems plaučiams: įrodymai, kad redokso reguliavimas žmogaus kvėpavimo takų epitelio ląstelėse. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C. ir kt. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Oxidant stress induces the protooncogenes c-fos and c-myc in mouse epidermal cells / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - Nr. 3. - P. 27-32.

106. Kryžius J.V. Oksidacinis stresas slopina MEKK1 specifiniu glutationilinimu ATP surišimo domene. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Pelės makrofagų aktyvinimas sukelia apoptozę naviko ląstelėse per nuo azoto oksido priklausomus arba nuo jo nepriklausomus mechanizmus. / Cui S., Reichner J., Mateo R. ir kt. // Cancer Res. 1994, - V. 54. - P. 2462-2467.

108 Dartsch D.C. Antraciklino sukeltos žmogaus leukemijos ląstelių mirties palyginimas: progpamuota ląstelių mirtis ir nekrozė. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​​​Boldt S. ir kt. // Apoptozė. 2002, - V.7. - P. 537-548.

109. Datta R. Reaktyviųjų deguonies tarpinių produktų įtraukimas į ofc-jun geno transkripcijos indukciją jonizuojančia spinduliuote. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biochemija. -1992.-№31.-P. 8300-8306.

110. Dekanas R.T. Kai kurie kritiniai membranos įvykiai žinduolių ląstelių mirties metu. / Dekanas R.T. // Žinduolių ląstelių mirties perspektyva. Oksfordas, Niujorkas, Tokijas. 1987.-P. 18-38.

111. Denecker G. Apoptotinė ir nekrozinė ląstelių mirtis, sukelta mirties domeno receptorių. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. gyvenimo sci. 2001.- V.58. - P. 356-370.

112. De Wolf F. A. Panaši doksorubicino sąveika su įvairiais rūgštiniais fosfolipidais lemia lipidų eilės ir dinamikos pokyčius. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten. ir kt. // Biochim. Biofizė. acta. -1990.-V. 1096.-p. 67-80.

113. Dodd F. L-argininas slopina apoptozę nuo NO priklausomo mechanizmo Nb2 limfomos ląstelėse. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T. ir kt. // J. Ląstelė. Biochem. 2000.- V. 77.- P. 642-634.

114. Doi K. Pernelyg didelė azoto oksido gamyba žiurkės kietajame navikoje ir jos reikšmė greitam naviko augimui. / Doi K., Akaike T., Horie H. ir visi // Vėžys.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Atvirkštinis ryšys tarp fosfolipazės A2 ir COX-2 ekspresijos pelių gaubtinės žarnos auglių atsiradimo metu. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. ir kt. // Kancerogenezė.- 2003.-V. 24.- P. 307315.

116. Dong Z. Atvirkštinė koreliacija tarp indukuojamo azoto oksido sintazės aktyvumo ekspresijos ir metastazių susidarymo pelių K1735 melanomos ląstelėse. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X. ir kt. // Cancer Res. 1994.-V.54.-P. 789-793.

117. Droge W. Laisvieji radikalai fiziologiškai kontroliuojant ląstelių funkcionavimą. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. P. 47-95.

118. Dybdahl M. DNR aduktų susidarymas ir oksidacinis stresas Big Blue žiurkių storojoje žarnoje ir kepenyse po dyzelino dalelių poveikio su maistu. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Kancerogenezė 2003.-V. 24.-Nr. 11.-P. 1759-1766 m.

119. Egan S. E. Kelias į signalą apie pasiekimus. / S.E.Eganas, R.A. Veinbergas. // Gamta. 1993. – T. 365. - P. 781-783.

120. Egneris P. A. Superoksido dismutazės poveikis pilnai ir daugiapakopei kancerogenezei pelių odoje. /P.A. Egneris, T.W. Kensleris. // Kancerogenezė. 1985. - Nr. 6. - P. 1167-1172.

121. Elingas E.T. Ląstelių proliferacija ir lipidų metabolizmas: lipoksigenazės svarba moduliuojant nuo epidermio augimo faktoriaus priklausomą mitogenezę. / E.T. Ellingas, C.W. Glazgas. // Vėžio ir metastazių apžvalgos. 1994.-V.13. - P. 397-410.

122. Elliott N.A. Oxrl baltymų streso indukcija ir mitochondrijų lokalizacija mielėse ir žmonėms. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - P.3180-3187.

123. Esterbauer H. Lipidų oksidacijos produktų citotoksiškumas ir genotoksiškumas./ Esterbauer H. // Amer. J.Clin. Nutr. 1993, V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Lipidų peroksidacijos produktai ir vitaminų bei mikroelementų būklė vėžiu sergantiems pacientams prieš ir po chemoterapijos. / Faber M., Coudray C., Hida H. ir kt. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - P. l 17123.

125. Faktorius V.M. Redokso homeostazės sutrikimas transformuojančiame augimo faktoriaus alfa/c-myc Transgeninis pagreitintos hepatokarcinogenezės modelis. / Faktorius V.M., Kiss A., Woitach J.T. ir kt. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Lėtinio gastrito ir žarnyno metaplazijos atsiradimą skrandyje lemiantys veiksniai. / Farinati F., Cardin R., Libera G. ir kt. // EURAS. J. Vėžys Ankst.- 1995.- V.4.- P. 181-186.

127. Fattman C.L. Ekstraląstelinė superoksido dismutazė biologijoje ir medicinoje. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // FreeRad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-p. 236-256.

128. Feger F. Geležies vaidmuo naviko ląstelių apsaugai nuo proapoptozinio azoto oksido poveikio. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. ir kt. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. Salelių ląstelių DNR yra azoto oksido uždegimo atakos taikinys. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S. ir kt. // Diabetas. 1993.- V. 42.- P. 496-500.

130. Filep J.G. Azoto oksido įsitraukimas į tikslinių ląstelių lizę ir DNR fragmentaciją, kurią sukelia pelių natūralios žudikų ląstelės. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Blood.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. Fisher S.M. Reaktyvusis deguonis naviko skatinimo odos kancerogenezės stadijoje. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. ir kt. // lipidai. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floydas R.A. 8-hidrohiguanino vaidmuo vėžio genezėje. / Floydas R.A. // Vėžys.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floydas R.A. Deguonies laisvųjų radikalų vaidmuo kancerogenezėje ir smegenų išemijoje. / Floydas R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Paprastas bendrųjų lipidų išskyrimo ir gryninimo iš gyvūnų audinių metodas. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226.-P.497-509.

135. Forstermann U. Azoto oksido sintezių biochemija ir molekulinė biologija. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- P. 402-407.

136. Fridovičius I. Deguonies radikalų biologija. Superoksido radikalas yra deguonies toksiškumo agentas; superoksido dismutazė yra svarbi apsauga. / I. Fridovič // Annu. Rev. Pharm. Tox. 1989. - V. 23. - P. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Sustiprintas adriamicino poveikis kartu su nauju ribonukleotidų reduktazės inhibitoriumi trimidoksu sergant pelių leukemija. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D ir kt. // Life Sci. 1998. - V.63 - P. 545-552.

138. Gaiter D. Išskirtinis glutationo disulfido poveikis branduolio transkripcijos faktoriams kappaB ir aktyvatoriaus baltymui-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J Biochem. 1994. - V. 221. - P. 639-648.

139. Gamberini M. Pelių fibroblastų proliferacija, sukelta 1,2-dimetilhidrazino autooksidacijos: geležies ir laisvųjų radikalų vaidmuo. / Gamberini M., Leitė L.C.C. // Biochem. Biofizė. Res. bendruomenė. 1997.-V. 234.- P. 44-47.

140. Gansauge S. Apoptozės indukcija proliferuojančiuose žmogaus fibroblastuose deguonies radikalu yra susijusi su p53 ir p21 indukcija. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H. ir kt. // FEBS laiškai. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. Egzogeninis, bet ne endogeninis azoto oksidas padidina senstančių žmogaus fibroblastų proliferacijos greitį. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK ir kt. // FEBS laiškai. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik C. M. Oksidacinis stresas žmonėms: DNR pažeidimo biomarkerių patvirtinimas. / Gedickas C.M., Boyle S.P., Wood S.G. prie al. // Kancerogenezė.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Naviko progresavimas ir oksidantas antioksidantas / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114.-P.211-214.

144. Gewirtz D.A. DNR pažeidimas, genų ekspresija, augimo sustojimas ir ląstelių mirtis. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Kritinis antraciklinų grupės antibiotikų adtiamicino ir daunomicino priešnavikinio poveikio veikimo mechanizmų įvertinimas. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-p. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Arachidono rūgštis skatina prostatos vėžio ląstelių augimą: esminis 5-lipoksigenazės vaidmuo. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.-V.235.-P.418-423.

147. Glockzin S. Ląstelių mirties programos aktyvinimas azoto oksidu apima proteasomos slopinimą. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M ir kt.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-p. 19581-19586 m.

148. Goldberg H. G. Epderminio augimo faktoriaus receptoriaus tirozino kinazės aktyvumas yra būtinas fosfolipazės A2 aktyvavimui. / Golgberg H.G., Viegas M.M., Margolis B.L. ir kt. // Biochem J. 1990.- V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. Reaktyvios pxigen rūšys dalyvauja ląstelių fosfolipazės A2 aktyvavime. / FEBS. 1992. - V. 309. - P. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca ir nuo fosfolipidų nepriklausomas proteinkinazės C aktyvinimas selektyvaus oksidacinio reguliavimo srities modifikavimo būdu / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Akad. sci. JAV. 2002.-V. 86.-P. 6758-6762.

151. Gorman A. Peroksido ir superoksido anijono vaidmuo naviko ląstelių apoptozės metu. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // FEBS laiškai. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. Lipidų peroksido sukeltas redokso disbalansas skirtingai tarpininkauja CaCo-2 ląstelių proliferacijai ir augimo sustabdymui. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R. ir kt. // Ląstelės profilis. 2002.- V. 35.- P. 221-235.

153. Žalia P.S. Mitochondrijų disfunkcija yra ankstyvas doksorubicino sukeltos apoptozės rodiklis. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biofizė. acta. 2002.-V. 1588.-p. 94-101.

154Gregson N.A. Lizolipidai ir membranos pažeidimai: lizolecitinas ir jo sąveika su mielinu. / Gregsonas N.A. // Biochem. soc. sandorį. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155 Griendling K.K. Kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferacijos redokso kontrolė. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132.-P. 9-15.

156. Guehmann S. Konservuoto Cys sumažinimas yra būtinas Myb DNR surišimui. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. – T. 20. - P. 2279-2286.

157. Gustafson C. Vandenilio peroksidas stimuliuoja fosfolipazės A2 sukeltą arachidono rūgšties išsiskyrimą išaugintose žarnyno epitelio ląstelėse. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26.- P. 237-247.

158. Guyton K.Z. Mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės aktyvinimas H202. Vaidmuo išgyvenant ląsteles po oksidacinės pažaidos. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M. ir kt. // J.Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Apoptozės signalizacijos kelių redokso ir oksidantų sukeltas reguliavimas: imuno-farmako-redokso samprata apie oksidacinį apgultį, palyginti su ląstelių mirties įsipareigojimu. / Haddad J.J. // Tarpt. Imunofarmakolas. 2004.-V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. P53 konformacijos ir sekos specifinio DNR surišimo redoksinis moduliavimas in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. – T. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Laisvieji radikalai, reaktyviosios deguonies rūšys ir žmonių ligos: kritinis įvertinimas, ypač atkreipiant dėmesį į aterosklerozę. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. – T. 70, Nr.6. - P.737-757.

162. Halliwell B. Biologiškai svarbus metalo jonų priklausomas hidroksilo radikalų susidarymas. atnaujinimas. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-t. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Ląstelių proliferacija, kurią sukelia reaktyviosios deguonies rūšys, yra tarpininkaujama per mitogeno aktyvuotą baltymų kinazę Kinijos žiurkėnų plaučių fibroblastų (V79) ląstelėse. / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O. ir kt. // Mol.Ląstelės. -2003.- V. 15. P. 94-101.

164. Harris S.R. Oksidacinis stresas prisideda prie antiproliferacinio flavono acto rūgšties poveikio endotelio ląstelėms. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffneris J.E. Plaučių antioksidacinės gynybos strategijos / Heffner J.E., Repine. J E. // Am. Rev. Kvėpuoti. Dis. 1989. – T. 140 - P. 531-554.

166. Hofseth L. Azoto oksido sukeltas ląstelių stresas ir p53 aktyvacija sergant lėtiniu uždegimu. / Hofsethas L., Saito S., Hussain S.P. ir kt. //Proc. Natl. Akad. sci. JAV. -2003, - V. 100. P. 143-148.

167 Howard S. Neuroprotekcinis bcl-2 ekspresijos poveikis hipokampo kultūrose: sąveika su oksidacinio pažeidimo keliais. / Howard S., Bottino C., Brooke S. ir kt. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redokso aktyvūs kalkogeno turintys glutationo peroksidazės mimetikai ir antioksidantai slopina naviko promotorių sukeltą tarpląstelinio ryšio tarpo tarpląstelinio ryšio sumažinimą.

169. WB-F344 kepenų epitelio ląstelės. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Kancerogenezė. 1995.-V. 16. - Nr 8.-P. 1815-1824 m.

170 Hussain S.P. Interaktyvus azoto oksido ir p53 naviko slopinimo geno poveikis kancerogenams ir naviko progresavimui. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - P. 443-448.

171 Hussain S.P. p53 sukeltas MnSOD ir GPx reguliavimas, bet ne katalazė, padidina oksidacinį stresą ir apoptozę. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. ir kt. // Cancer Res. 2004. - V.64. - P. 2350-2356.

172. Iizuka S. Su fermentais susietas imunosorbentinis žmogaus mangano turinčios superoksido dismutazės ir jos kiekio sergant plaučių vėžiu tyrimas. / Iizuka S., Taniguchi N.ir Makita A. // J. Natl. Cancer Inst. 1984. - V. 72. - P. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Superoksido anijonas padidina tarpląstelinį pH, laisvo kalcio ir arachidonato išsiskyrimą žmogaus amniono ląstelėse. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. Ishii T. Pelės limfomos LI210 ląstelių augimo skatinimo in vitro mechanizmas naudojant maitinimo sluoksnius arba 2-merkaptoetanolį. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. fiziol. 1981. - V. 104. - P. 215-223.

175. Jain M.K. Fosfolipazės A2 prisijungimo prie lipidų / vandens sąsajų kinetika ir jos ryšys su sąsajos aktyvavimu. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. // Biochim. Piophys. acta. -1988 m. V.940. - P. 51-62.

176. Jaiswal M. Azoto oksidas virškinimo trakto epitelio ląstelių kancerogenezėje: uždegimo susiejimas su onkogeneze. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J Physiol. virškinimo traktas. Kepenys. fiziol. -2001 m. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Įvairūs azoto oksido donorai apsaugo viščiukų embrioninius neuronus nuo cianido sukeltos apoptozės. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. sci. 2000.- V. 58.- P. 127-134.

178. Jessup J.M. Reaktyvūs azoto ir deguonies radikalai, susidarę kepenų išemijos-reperfuzijos metu, naikina silpnai metastazavusias gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląsteles. / Jessup J.M., Battle P., Waller H. ir kt. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 18251829.

179. Johnson M. L. Azoto oksido vaidmuo sergant chirurgine infekcija ir sepsiu. / Johnsonas M. L., Timothy R. Billiar, M. D. // Pasaulis J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. Vykdomi tyrimai, siekiant nustatyti krūties vėžio aplinkos rizikos veiksnius. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Vėžys. 2000. - V. 88.- P. 1224-1229.

181. Juckett M.B. Azoto oksido donorai moduliuoja feritiną ir apsaugo endotelį nuo oksidacinio pažeidimo. / Juckett MB, Weber M, Balla J ir kt. // FreeRad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. Jung I.D. Doksorubicinas slopina azoto oksido gamybą gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelėse. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. // Arch. PharmRes. -2002.-V.25.-P. 691-696.

183. Jung K. Mitochondrijos kaip tarpląsteliniai kliniškai naudingų antraciklinų taikiniai. / Jung K., Reszka R. // Adv. narkotikų pristatymas. Rev. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Ekstraląstelinė superoksido dismutazė yra pagrindinis azoto oksido biologinio prieinamumo veiksnys: in vivo ir ex vivo įrodymai iš pelių, kurioms trūksta ecSOD. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H. ir kt. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-p. 622-699.

185. Kaiser E. Fosfolipazės biologijoje ir medicinoje. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Klin. Biochem. 1990.- V.23.- P. 349-370.

186. Khaletskiy A. Žmogaus krūties vėžio ląstelėse reguliuojami genai, per daug ekspresuojantys mangano turinčią superoksido dismutazę. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001.-V. 30, Nr. 3. - P. 260-267.

187. Kanner J. Azoto oksidas kaip antioksidantas. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Biochemijos ir byofizikos archyvai. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. Oksidacinis stresas yra Ca(2+) sukelto mitochondrijų pralaidumo perėjimo mechanizmo pagrindas. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S. ir kt. // Free Radical Res. 2004. - V.l. - P.27-35.

189. Kass G. E. N. Activation of protein kinase C by redox-cycling chinones / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190 Keen J.H. Kelių glutationo-S-transferazės veiklų mechanizmai / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-p. 6183-6188.

191 Kehrer J.P. Laisvieji radikalai kaip audinių pažeidimo ir mirties tarpininkai. / Kehrer J.P. // Kritinis. Rev. Toksikolis. -1993.- V. 32.- P. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptozė: pagrindinis biologinis reiškinys, turintis platų poveikį audinių kinetikai. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Vėžys. -1972.- V. 26.- P.239-257.

193. Keshavarzian A. Didelis reaktyviųjų deguonies metabolitų kiekis gaubtinės žarnos vėžio audinyje: analizė naudojant chemiliuminescencinį zondą. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. vėžys. 1992.- V. 17.- P. 243249.

194. Khurana G. Kalcio srovių moduliavimas azoto oksidu ir arachidono rūgštimi paukščių auginamų ciliarinių ganglijų postganglioniniuose neuronuose. / Khurana G., Bennett M.R. // Britų J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- P. 480485.

195. Kim Y.M. Baltymų sintezės slopinimas azoto oksidu koreliuoja su citostatiniu aktyvumu: azoto oksidas sukelia inicijavimo faktoriaus eIF-2 alfa fosforilinimą. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J. ir kt. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-P. 179-190.

196.Karalius K.L. Ląstelių ciklas ir apoptozė: bendri keliai į gyvenimą ir mirtį. / King K.L., Cidlowski J.A // J Cell Biol.-1995. -V.58.- P. 175-180.

197. Kluck R.M. Citochromo C išsiskyrimas iš mitochondrijų: pagrindinė bcl-2 aboptozės reguliavimo vieta. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Mokslas.- 1997.- V. 275.- P. 1132-1136.

198. Kolbas J.P. Mechanizmai, susiję su pro- ir anti-apoptotiniu NO vaidmeniu žmogaus leukemijoje. / Kolbas J.P. // Leukemija.-2000. V. 14. - P. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroksinitritas, uždengtas oksidatorius, sudarytas iš azoto oksido ir superoksido. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Res. Toksikolis. 1992.- V.5. - P. 834-842.

200. Korystov Yu. N., Šapošnikova V.V., Levitmanas M.Kh., Kudryavcevas A.A. Arachidono rūgšties metabolizmo inhibitorių poveikis naviko ląstelių proliferacijai ir mirčiai. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- P. 224-226.

201. Kristensen S.R. Ląstelių energijos lygio svarba fermentų išsiskyrimui, kurį sukelia tiesioginis membranos pažeidimas. / Christensen S.R. // fermentas. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. Visuose Ret/kappaB baltymuose išsaugotas RRC motyvas yra būtinas v-Rel onkoproteino DNR surišimo aktyvumui ir redokso reguliavimui / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. ląstelė. Biol. -1992.-Nr.12.-P. 3094-3106.

203. Kurose I. Azoto oksidas tarpininkauja kupferio ląstelių sukeltam mitochondrijų energijos mažinimui hepatomos ląstelėse: palyginimas su oksidaciniu sprogimu. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Neheminė geležis atskirose eritrocitų membranose: ryšys su fosfolipidais ir galimas vaidmuo lipidų peroksidacijoje. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Kraujas. 1988. - V. 72. - P. 1278-1285.

205. Larsson R. Baltymų kinazės C fosfotransferazės aktyvumo perkėlimas ir sustiprinimas po pelių epidermio ląstelių poveikio oksidantais. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Priešingi arsenito sukelti signalizacijos keliai skatina ląstelių proliferaciją arba apoptozę kultivuojamose plaučių ląstelėse. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. ir kt. // Kancerogenezė. 2004.- V. 25.- P. 21-28.

207. Lee K.H. Apoptozės indukcija p53 stokojančioje žmogaus hepatomos ląstelių linijoje laukinio tipo p53 geno transdukcija: slopinimas antioksidantu. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Ląstelės.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Endotelio apoptozės indukcija 4-hidroksiheksenalu. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. ir kt. // EURAS. J Biochem. 2004.-V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire'as G. NO donorų ir NO gaminančių ląstelių diferencinis citostatinis poveikis. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C. ir kt. // FreeRad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.

210. Lepoivre M. Ribonukleotidų reduktazės aktyvumo pakitimai po nitritų generavimo kelio indukcijos adenokarcinomos ląstelėse. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A. ir kt. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-P. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. Fosfolipazės A2 grupės IIA ekspresija sergant skrandžio adenokarcinoma yra susijusi su ilgesniu išgyvenimu ir retesnėmis metastazėmis. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002 m. gruodžio 10 d.; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oksidacinis DNR pažeidimas ir 8-hidroksi-2-deoksiguanozino DNR glikozilazė/apurino lizė sergant žmogaus krūties vėžiu. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Kancerogenas.- 2001.- V. 31.- P. 214-223.

213. Li J. Intracelulinis superoksidas sukelia VSMC apoptozę: mitochondrijų membranos potencialo polius, citochromas C ir kaspazės. / Li J., Li P.F., Dietz R. ir kt. // Apoptozė. 2002.-V.7. - P. 511-517.

214. Li N. Inhibition of cell growth in NIH/3t3 fibroblasts by overexpression of manganese superoxide mismutase: mechaniniai tyrimai / N. Li, T. D. Oberley, L. W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, Nr. 3, - P. 359-369.

215. Li S. Ląstelių glutationo peroksidazės redokso reguliavimo vaidmuo slopinant naviko ląstelių augimą mangano superoksido dismutaze / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberlis, L.W. Oberlis. // Cancer Res. 2000.-V. 60, Nr.15.-P. 3927-39.

216. Li Z. Žmogaus krūties vėžio ląstelėse reguliuojami genai, per daug ekspresuojantys mangano turinčią superoksido dismutazę / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001 m. V. 33, - Nr. 3. -P. 260–267.

217. Lind D.S. Azoto oksidas prisideda prie adriamicino priešnavikinio poveikio. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218 Lissi E. Luminolio liuminescencija, sukelta 2,2-azo-bis-(2-amidinopropano) termolizės. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Res. Comras.- 1992. V. 17. - P. 299-311.

219. Littel C. Tarpląstelinė GSH-peroksidazė su lipidų peroksido substratu / C. Littel, P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Deguonies laisvieji radikalai tarpininkauja mangano superoksido dismutazės geno išskyrimui TNF-alfa. / R. Liu, G.R. Buettneris, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. – T. 28, Nr. 8. - P. 11971205.

221. Lo Y.Y. Reaktyvių deguonies rūšių dalyvavimas citokinuose ir augimo faktoriaus c-fos ekspresijos indukcija chondrocituose. / LoY.Y., Cruz T.F. // J.Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Reaktyvios deguonies rūšys tarpininkauja c-Jun NH2-galinių kinazių citokinams. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-p. 15703-15707.

223. Loborek M. Riebalų rūgščių sukeltas poveikis glutationo redokso ciklui kultivuojamose endotelio ląstelėse. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J.Clin. Nutr. 1994. -V.59, Nr.1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Normalus erbB-2 produktas yra atipiko receptorių tipo tirozino kinazė, turinti konstitucinį aktyvumą, kai nėra ligando. / Lonardas

225. F., Di Marco E., karalius C. R. // Naujoji Biol. 1990.- V. 2.- P. 992-1003.

226. Longoni B. Bcl-2 baltymo ekspresijos reguliavimas oksidacinio streso metu neuronų ir endotelio ląstelėse. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biofizė. Res. Komun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Vandenilio peroksido naudojimas doksorubicino hidrochlorido veiksmingumui padidinti pelių šlapimo pūslės naviko ląstelių linijoje. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D. ir kt. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- P. 1300-1308.

229 Lowry O.H. Baltymų matavimas naudojant Folin fenolio reagentą. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-p. 265-275.

230. Lundberg A.S. Ląstelių ciklo ir apoptozės kontrolė. / Lundberg A.S. ir Weinberg R.A. // Europos vėžio žurnalas. 1999.-V. 35.- Nr.4.-P. 531-539.

231. Luo D. Azoto oksido sintazės slopinimas antineoplastiniais antraciklinais. / Luo D., Vincentas S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11.-P. 2111-2112.

232. Maccarone M. Azoto oksido donoriniai junginiai slopina lipoksigenazės aktyvumą. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Žmogaus krūties vėžio progresavimas iki metastazavusios būsenos yra susijęs su hidroksilo radikalų sukeltu DNR pažeidimu. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. JAV.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Glutationo transferazės izofermentai. / B. Mannervik // Enzimologijos ir susijusių molekulinės biologijos sričių pažanga. 1985.-V. 57.-p. 357-417.

235. Mannick J. B. S-Mitochondrijų kaspazių nitrozilinimas. / Mannick J. B., Schonhoff C., PapetaN. ir kt. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Azoto oksido/nukleofilo kompleksai slopina A3 75 melanomos ląstelių dauginimąsi in vitro išskirdami azoto oksidą. / Maragos C. M., Wang J. M., Hraibie J. A. ir kt. // Atšaukti. Res. 1993.- V. 53.- P. 564568.

237. Marietta M.A. Azoto oksido sintazės struktūra ir mechanizmas. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238Mates J.M. Reaktyvaus deguonies tipo vaidmuo apoptozėje: vėžio gydymo vertės. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.-V.46.-P. 199-214.

239. Matthews N.E. Azoto oksido sukeltas vėžio ląstelių cheminio jautrumo reguliavimas. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. ir kt. // J. Natl. Vėžio Inst.-2001.-V. 93.-p. 1879-1885 m.

240. McCord J.M. Superoksidas ir superoksiduota dismutazė / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. Diena, L.J. Rizsolo // Red. Michelsonas A.M. 1977. - P. 128-132.

241. McCormick M.L. Superoksido dismutazės ir katalazės lygiai Sirijos žiurkėno inkstų navikuose ir jų autonominiuose variantuose / McCormick M.L. // Kancerogenezė. 1991.-V. 12. - P. 977-983.

242 Menconi M J. Azoto oksido donoro sukeltas kultivuotų žarnyno epitelio monosluoksnių hiperpralaidumas: superoksido radikalo, hidroksilo radikalo ir peroksinitrito vaidmuo. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M. ir kt. // Šokas. 1996. - V.6. - P. 19-24.

243. Meneghini R. Geležies homeostazė, oksidacinis stresas ir DNR pažeidimai. / Meneghini R. // Laisvoji rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- P. 783-792.

244. Meyer M. H202 ir antioksidantai turi priešingą poveikį NF-kB ir AP-1 aktyvavimui nepažeistose ląstelėse: AP-1 kaip antrinis antioksidacinio atsako faktorius. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005–2015 m.

245 Mignotte B. Mitichondrijos ir apoptozė. / Mignotte B., Vayssiere J-L. // EURAS. J Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Apoptotinės membranos pūtimą reguliuoja miozino šviesos chan fosforilinimas. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. Daugialypiams vaistams atsparus transporteris ABCG2 (krūties vėžiui atsparus baltymas) išskiria Hoechst 33342 ir yra per daug ekspresuojamas hematopoetinėse kamieninėse ląstelėse. / Min K., Turnquist H., Jackson J. ir kt. // Klinikiniai vėžio tyrimai.-2002.-V. 8. P.22-28.

248. Miura T. Adriamicino-Fe sukeltas fermentų inaktyvavimas eritrocitų membranose lipidų peroksidacijos metu. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. bendruomenė. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - P. 133-143.

249. Miura Y. In vivo elektronų paramagnetinio rezonanso tyrimai dėl x-švitinimo sukelto oksidacinio streso ištisoms pelėms. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Laisvųjų radikalų biologija ir medicina.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. N-hidroksil-L-arginino oksidacija į azoto oksidą, kurią sukelia kvėpavimo takų pūtimas: alternatyvus NO sintezės būdas. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- P. 123126.

251. Morcos E. Endogeniškai susidaręs azoto oksidas moduliuoja ląstelių augimą šlapimo pūslės vėžio ląstelių linijose. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J. ir kt. // Urologija. 1999.- V. 53.- P. 1252-1257.

252. Moriya M. Single-grand shuttle phagemid for mutagenezės tyrimai su žinduolių ląstelėmis: 8-oksoguaninas DNR indusas nukreiptas į GC TA transversijas pavyzdžio inkstų ląstelėse. / Moriya M. // Proc. Natl. Akad. sci. JAV.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. Azoto oksidas sukelia apoptozę NALM-6 leukemijos ląstelių linijoje, turinčioje mažą ciklino E baltymo kiekį. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Naujo redoksui jautraus geno Id3, kuris tarpininkauja angiotenzino II sukeltam ląstelių augimui, identifikavimas. / Mueller C., Baudler S., Welzel H. ir kt. // Tiražas. 2002.- V. 105.- P. 2423-2428.

255. Mufti S.I. Alkoholio skatinamas navikų skatinimas virškinimo trakte. / Mufti S.I. // Aptikti vėžį. Ankstesnis -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. Fibroblastų proliferacijos moduliavimas deguonies laisvaisiais radikalais. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J.-1990 m. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. Prognostinė ir etiologinė 8-hidroksiguanozino reikšmė žmogaus krūties kancerogenezei./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Euras. J. Vėžys.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258Musch M.W. Antigenas skatina arachidono rūgšties išsiskyrimą, lipoksigenazės aktyvumą ir histamino išsiskyrimą klonuotose pelių putliosiose ląstelėse. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biofizė. Res. bendruomenė. 1985.-V. 126.-p. 517-525.

259. Nakano T. Mangano superoksido dismutazės ekspresija koreliuoja su p53 būkle ir vietiniu gimdos kaklelio karcinomos pasikartojimu, taikyta spinduline terapija / T. Nakano, K. Oka ir N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. Specifinis p53 fosforilinimo modelis azoto oksido sukelto ląstelių ciklo sustabdymo metu. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Onkogenas.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Fosfolipazė Kultūrinių žiurkių skilvelių miocitų aktyvumą veikia ląstelių polinesočiųjų riebalų rūgščių prigimtis. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A. ir kt. // lipidai. 1990.- V. 25.- P. 301-306.

262. Neidle S. Daunomicino ir adriamicino sąveika su nukleino rūgštimis. / Neidle S., Sanderson M.R. // Anricancer narkotikų veikimo molekuliniai aspektai. Red. Neidle S., Kariaujantis M.J. - Londonas, - 1983.- P. 35-55.

263. Nindl G. Vandenilio peroksido poveikis Jurkat T ląstelių proliferacijai, apoptozei ir interleukino-2 gamybai. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - P. 123-128.

264 Nishiyama M. Ar citotoksinis antraciklinų aktyvumas gali būti susijęs su DNR pažeidimu? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z. ir kt. // Anticancer Drug Des. 1990.- V.5.- N 1.- P. 135-139.

265. Nojima H. ​​​​Ląstelių ciklo kontroliniai taškai, chromosomų stabilumas ir vėžio progresavimas. / Nojima H.// Hum cell.-1997.-V. 10.-P.221-230.

266. Nosis K. Ankstyvojo atsako genų transkripcijos veikla pelės osteoblastinių ląstelių linijoje. / Nosis K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J Biochem. 1991.-V. 201. - P. 99-106.

267. Nussler K. A. Uždegimas, imunoreguliacija ir indukuojama azoto oksido sintazė. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Superoksido dismutazė. 1982- (Oberley, L. W. red.) -V. 2, 127 p.

269. Oberley T.D. Antioksidantų fermentų imunohistccheminė lokalizacija suaugusių Sirijos žiurkėnų audiniuose ir inkstų vystymosi metu / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. ir Elwellas J.H. // Esu. J. Patholas. 1990. - V. 56. - P. 137-199.

270. Oberley L.W. Antioksidacinio fermento vaidmuo ląstelių įamžinime ir transformacijoje / Oberley L.W ir Oberley T.D. // Mol. ląstelė. Biocem. -1988.-V. 84.-P. 147-153.

271. Oberley T.D. Antioksidantų fermentų lygio moduliavimas normaliame žiurkėnų inkste ir estrogenų sukeltame žiurkėnų inkstų navikuose / Oberley T.D., Schultz J.L. ir Oberley L.W. // Laisvasis Radikas. Biol. Med. 1994. - V. 16, -P. 741-751.

272. Oberley T.D. Žmogaus inkstų ląstelių karcinomos antioksidantų fermentų imunoaukso analizė. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. ir Oberley L.W. // Virchows archyvas. -1994.-V. 424.-p. 155-164.

273. Oberley T. Antioksidantų fermentų lygiai kaip augimo būsenos funkcija ląstelių kultūroje. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Laisvųjų radikalų biologija ir medicina. 1995.-V. 19, Nr.1.-P. 53-65.

274. Oberley L.W. Priešvėžinis gydymas per didelę superoksido dismutazės ekspresiją. / Oberley L.W. // Antioksido redokso signalas. 2001. - V. 3. - P. 461-72.

275. Okada S. Geležies sukeltas audinių pažeidimas ir vėžys: reaktyviųjų deguonies rūšių laisvųjų radikalų vaidmuo. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- P. 311-332.

276. Orlovas S.N. Apoptozė kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse: ląstelių susitraukimo vaidmuo. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J.et al. // Biochem. Biofizė. Res. bendruomenė. 1996. V. 221. P. 708-715.

277. Padmaja S. Azoto oksido reakcija su organiniais peroksilo radikalais. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem. Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. Antraciklino aktyvumo moduliavimas šunų pieno liaukos navikų ląstelėse in vitro naudojant medroksiprogesterono acetatą. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P ir kt. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. P. 255-62.

279. Pandey S. Oksidacinis stresas ir proteasomų proteazės aktyvacija serumo deprivacijos sukeltos apoptozės metu žiurkių hepatomos ląstelėse; ląstelių mirties slopinimas melatoninu. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptozė. -2003.-V.8.-P. 497-508.

280. Parkas K.G.M. Įrodymai, kad aminorūgštis L-argininas skatina žmogaus naviko augimą. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K. ir kt. // Soc. 1991.- V. 50.- P. 139A-145A.

281. Parkas K.G.M. L-argininas stimuliuoja žmogaus limfocitų natūralų citotoksiškumą. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. ir kt. //Proc. Nutr. soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Pasaulinė vėžio statistika 2000 m. / Parkin D.M. // Lanceto onkologija. 2001. - V. 2.- P. 533-543.

283. Patel R. P. Cu (II) redukcija lipidų hidroperoksidais: nuo vario priklausomos mažo tankio lipoproteinų oksidacijos pasekmės. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T. ir kt. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. Azoto oksido sukelta citostazė ir ląstelių ciklo sustabdymas žmogaus krūties vėžio ląstelių linijoje (MDA-MB-231): galimas ciklino Dl vaidmuo. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Akad. sci. JAV 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. Beta adrenoreceptorius blokuojančių vaistų poveikis arachidono rūgšties išsiskyrimui iš fosfolipidų stimuliuojamose žiurkių putliosiose ląstelėse. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Agentas ir veiksmas. 1989. - V. 27. - P. 29-32.

286. Pietraforte D. Peroksinitrito skilimo žmogaus kraujo plazmoje vieno elektrono oksidacijos kelias: baltymo triptofano radikalų susidarymo įrodymai. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Azoto oksidas tarpininkauja proliferacijai arba ląstelių žūčiai kardiomiocituose. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Amino rūgštys. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Plesniak L.A. Micelinio fosfolipido, prijungto prie aktyvios fosfolipazės A2 vietos, konformacija. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biochemija. 1995 - V. 34. - P. 4943-4951.

289. Polyak K. P53 sukeltos apoptozės modelis. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Gamta.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Poteris A.J. DNR pažeidimo, kurį sukelia spinduliuotė, vandenilio peroksidas ir doksorubicinas, ląstelių ciklo fazės specifiškumo srauto citomktrinė analizė. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J. ir kt. // Kancerogenezė.- 2002.-V.23.- P. 389-401.

291. Pryor W.A. Laisvųjų radikalų reakcijos biologijoje: lipidų autooksidacijos inicijavimas ozonu ir azoto dioksidu.// Pryor W.A. // aplinka. Sveikatos perspektyva.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Sulfhidrilų oksidacija peroksinitritu. / Radi R., Beckmanas J.S., Bushas K.M. ir kt. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenokarcinomos ląstelės: diferencinė azoto oksido sintezė lemia jų gebėjimą agreguoti plokšteles. / Radomski M. K., Jenkins D. C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.-V.51.-P. 6073-6078.

294. Rao D.N. Azoto oksido ir kitų geležies turinčių metabolitų gamyba vykstant mikrosomoms ir tioliams redukciniam nitroprusido metabolizmui. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321.- P. 363-371.

295. Ray L. E. Glutationo reduktazės išskyrimas ir kai kurios savybės iš triušio eritrocitų. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-P. 402-409.

296. Renooij W. Topologinė fosfolipidų apykaitos asimetrija žiurkių eritrocitų membranose. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A. ir kt. //Euras. J Biochem. 1976.- V. 61.- P. 53-58.

297. Rice-Evance C. Laisvųjų radikalų ir lipidų sąveika ir jų patologinės pasekmės. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993 m. V. 32.- P. 71-110.

298. Riley P.A. Laisvieji radikalai biologijoje: oksidacinis stresas ir jonizuojančiosios spinduliuotės poveikis. / Riley P.A. // Tarpt. J. Radiat. Biol. 1994, V.65.- P. 2733.

299. Risom L. Oksidacinis DNR pažeidimas ir gynybos genų ekspresija pelės plaučiuose po trumpalaikio išmetimo į dyzelino išmetamąsias daleles įkvėpus. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. ir kt. // Kancerogenezė. - 2003.-V. 24.-p. 1847-1852 m.

300. Rizzo M.T. Apoptozės indukcija arashidono rūgštimi lėtinės mieloidinės leukemijos ląstelėse. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. ir kt. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 5047-5053.

301. Robles S. J. Nuolatinis ląstelių ciklo sustabdymas asinchroniškai proliferuojančiuose normaliuose žmogaus fibroblastuose, apdorotuose doksorubicinu arba etopozidu, bet ne kamptotecinu. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- P. 675-685.

302. Romagnani P. IP-10 ir Mig gamyba glomerulų ląstelėse sergant žmogaus proliferaciniu glomerulonefritu ir reguliavimas azoto oksidu. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C ir kt. // J. Am. soc. Nefrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Riebalų rūgščių ir eikozanoidų sintezės inhibitorių poveikis žmogaus krūties vėžio ląstelių linijos augimui kultūroje. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- P. 7139-7144.

304. Rossi M.A. Glutationo deprndet fermento aktyvumo analizė dviejose skirtingose ​​žiurkių hepatomose ir normaliose kepenyse, atsižvelgiant į jų vaidmenį atsparumui oksidaciniam stresui. / Rossi M.A., Dianzani M. // Augliai. -1988.-t. 74.-p. 617-621.

305. Sacai T. NO sintazės indukcijos slopinimas priešvėžiniu vaistu 4"-epi-doksorubicinu žiurkėse. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al.// Gen. Pharmacol. 1996. - Vol.8 - P. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Azoto oksidas aktyvina ciklooksigenazės fermentus./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Akad. Sei. JAV. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307 Salvemini D. azoto oksido prostaglandinų gamybos reguliavimas; in vivo analizė. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- P. 1171-1178.

308. Sandler S. Naujos eksperimentinės strategijos, skirtos užkirsti kelią 1 tipo cukrinio diabeto išsivystymui. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A ir kt. // UPS. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- P.17-34.

309. Sandstrom P.A. Autokrininė ekstraląstelinės katalazės gamyba apsaugo nuo žmogaus CEM T-ląstelių linijos apoptozės terpėje, kurioje nėra cerumos. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Akad. Sei. JAV. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. Išskirtinis tioredoksino ir antioksidantų poveikis transkripcijos faktorių NF-kB ir AP-1 aktyvavimui. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W. ir kt. //Proc.Natl. Akad. Sei. JAV. 1994.- V 91.- P. 1672-1676.

311. Schreck R. Reaktyvūs deguonies tarpiniai produktai, kaip akivaizdžiai plačiai naudojami pasiuntiniai aktyvuojant NF-kappa B transkripcijos faktorių ir ŽIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO žurnalas. 1991. - Nr 10.-P. 2247-2258.

312. Schuler M. Nuo p53 priklausomos apoptozės mechanizmai.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. soc. Trans.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313 Scorrano L. Arachidono rūgštis sukelia ląstelių mirtį per mitochondrijų pralaidumo perėjimą. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Askorbato ir baltymų tiolių vaidmuo azoto oksido išsiskyrime iš S-nitrozo-albumino ir S-nitrozo-glutationo žmogaus plazmoje. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.-V.22.-P. 633-642.

315. Sedlis S.P. Lizofosfatidilcholino poveikis kultivuotoms širdies ląstelėms: įsisavinimo greičio ir kaupimosi laipsnio koreliacija su ląstelių pažeidimu. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G. ir kt. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-p. 745-754.

316. Sen C.K. Antioksidantai ir genų transkripcijos redokso reguliavimas. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317 Seril D.N. Oksidacinis stresas ir su opiniu kolitu susijusi kancerogenezė: tyrimai su žmonėmis ir gyvūnų modeliais. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Kancerogenezė.- 2003.- V.24. P.353-362.

318. Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. Fosfolipazės A2 ir glutationo peroksidazės įtaka membranos lipidų peroksido pašalinimui // Arch. Biochem. Biofizė. -1983 m. V. 223. - P. 441-452.

319. Shen J. Trimetilarsino oksido kepenų navikogeniškumas Fischer 344 žiurkių patinams – ryšys su oksidaciniu DNR pažeidimu ir padidėjusiu ląstelių proliferacija. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. ir kt. // Kancerogenezė. -2003.-V. 24.-p. 1827-1835 m.

320. Shi Q. Azoto oksido sintazės II geno sutrikimo įtaka naviko augimui ir metastazėms. // Shi Q, Xiong Q, Wang B ir kt. // Vėžys Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. DNR replikacijos indukcija ir protoonkogenų c-myc ir c-fos ekspresija ramiose Balb/3T3 ląstelėse ksantino-ksantino oksidazės būdu. / M. Šibanuma, T. Kuroki, M. Nosis // Onkogenas. -1988.- V. 3.-P. 17-21.

322. Shibanuma M. DNR sintezės kompetencijos šeimos genų ekspresijos ir specifinio baltymo fosforilinimo stimuliavimas vandenilio peroksidu ramiose Balb/3T3 ląstelėse. / M. Šibanuma, T. Kuroki, K. Nosis // Onkogenas. 1990. - V. 3. - P. 27-32.

323. ShinouraN. Bcl-2 ekspresijos lygis lemia anti- arba proapoptotinę funkciją. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- P. 4119-4128.

324. Siegert A. Žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenokarcinomos ląstelių linijų azoto oksidas skatina navikinių ląstelių invaziją. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D. ir kt. //Br. J. Vėžys.-2002.-V.86.-N.8. P. 1310-1315.

325. Sies H. // Oksidacinis stresas: oksidantai ir antioksidantai. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 p.

326. Singh S. Niyric oksidas, dešimtmečio biologinis tarpininkas: faktas ar fikcija. / Singhas S., Evansas T.V. //Eur.Respir. J. -1997, - V.10. - P. 699-707.

327. Smalowski W. E. Azoto oksido poveikis slopina limfokinų aktyvuotų žudikų ląstelių indukciją, sukeldamas pirmtakų apoptozę. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Azoto oksidas: biologija ir chemija. 1998.- V. 2.- P. 45-56.

329. Smithas T.R. DNR pažeidimas ir krūties vėžio rizika. / Smithas T.R., Milleris M.S., Lohmanas K.K. // Kancerogenezė. 2003. - V. 24. - P. 883-889.

330. Sniegas E.T. Metalų kancerogenezė: mehanistiniai padariniai. / Sniegas E.T. // Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- P. 31-65.

331.Šv. Claire O.K. Papildoma DNR, koduojanti gaubtinės žarnos vėžio mangano superoksido dismutazę ir jos geno ekspresiją žmogaus ląstelėse. /Šv. Claire O.K. ir Olandija J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 939-943.

332. Stein C. S. Azoto oksido dalyvavimas IFN-gama sukeltame mikrokraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos mažinime. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- P. 96573.

333 Stirpe F. Šveicarijos 3T3 fibroblastų ir žmogaus limfocitų stimuliavimas ksantino oksidaze. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-p. 635-638.

334. Sun Y. Laisvieji radikalai, antioksidaciniai fermentai ir kancerogenezė. / Y. Saulė // Laisvasis Radikas. Biol. Med. 1990. - V. 8, - P. 583-599.

335. Sun Y. Sumažėjęs antioksidantų fermentų kiekis spontaniškai transformuotose embrioninėse pelių kepenų ląstelėse kultūroje. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. ir Sierra-Rivera E. // Kancerogenezė. 1993. - V. 14. - P. 1457-1463.

336. Takei Y. Ciklooksigenazės-2 dalyvavimo dviejų virškinimo trakto vėžio ląstelių linijų proliferacijoje įrodymai. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K. ir kt. // Prostaglandas. Leukotrienai ir Essentas. Riebalų rūgštys. 1996.-V.55.-P. 179-183.

337. Terwel D. S-nitrozo-N-acetilpenicilaminas ir nitroprussidas sukelia apoptozę neuronų ląstelių linijoje, gamindami skirtingas reaktyvias molekules. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B ir kt. // EURAS. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.-P.19-33.

338. Tham D.M. Padidėjusi ekstraląstelinės glutationo peroksidazės ekspresija pelėms, sergančioms dekstrano natrio sulfato sukeltu eksperimentiniu kolitu. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen HJ. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5.- P. 641-646.

339. Thannickal V.J. Nuo Ras priklausomas ir nepriklausomas reaktyvių deguonies rūšių reguliavimas mitogeniniais augimo faktoriais ir TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748).

340. Thomas W.J. Iš deguonies gaunamų laisvųjų radikalų ir azoto oksido vaidmuo citokinų sukeltame kasos vėžio ląstelių antiproliferacijoje. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A. ir kt. // Neurofarmakologija.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Glutationo vaidmuo indukuojant apoptozę ir c-fos bei c-jun mRNR oksidaciniu stresu navikinėse ląstelėse / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J. ir kt. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. Ciklooksigenazės-2 dalyvavimo dviejų virškinimo trakto vėžio ląstelių linijų proliferacijoje įrodymai. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens ir Essent. Riebalų rūgštys. 1996.-V.55.-P. 179-183.

344. Hm H.D. Fas tarpininkauja apoptozei žmogaus monocituose reaktyviuoju deguonies priklausomu keliu. / Hm, H.D., Orensteinas J.M., Wahlas S.M. // J. Imunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Aktyvuotos endotelio ląstelės sukelia apoptozę limfomos ląstelėse: Azoto oksido vaidmuo. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V. ir kt. /int. J. Oncol. 1997.- V. 10.- P. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Lėtinis uždegimas, apoptozė ir priešpiktybiniai virškinimo trakto pažeidimai. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptozė.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Vaskovskis V.E. Universalus reagentas fosfolipidų analizei. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Chromatografija/-1975. -V. 115.-P.129-142.

348. Vaskovskis V.E. Modifikuotas Junguikelio reagentas, skirtas aptikti fosfolipidus ir kitus fosforo junginius plonasluoksnėse chromatogramose. / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Galimas azoto oksido gamybos iš N-hidroksi-L-arginino arba hidroksilamino superoksido jonu mechanizmas. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. ląstelė. Biol. 1996.- V28.- P. 1311-1318.

350. Wang H. Ląstelių oksidacinio streso kiekybinis nustatymas dichlorfluoresceino tyrimu, naudojant mikroplokštelių skaitytuvą. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Onkogeninė Ets konversija turi įtakos redokso reguliavimui in vivo ir in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. T. 21.-p. 523-529.

352. Weinberg R.A. Naviko slopinimo genai. / Weinberg R.A. // Mokslas.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac peroksinitrito susidarymas ir kairiojo skilvelio disfunkcija po gydymo doksorubicinu pelėms. / Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. // J Pharmacol Exp. Ter. 2000.- V. 294.- P. 396401.

354. Whitin J.C. Ekstraląstelinę glutationo peroksidazę bazolateriškai išskiria žmogaus inkstų proksimalinės kanalėlių ląstelės. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H. J. // Am. J. Renal. fiziol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Organiniai peroksido laisvieji radikalai, kaip didžiausi deguonies toksiškumo veiksniai. / Willsonas R.L. // Oksidacinis stresas. L., akad. Paspauskite. - 1985.- P. 41-72.

356. Žiemos M.L. Laisvųjų radikalų sukelto karbonilo kiekis estrogenais apdorotų žiurkėnų baltymuose, ištirtas redukuojant natrio boro(3H)hidridą / žiemos M.L. ir Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, Nr. 2. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. Ląstelių apsauga nuo H202 sukeltos apoptozės per MAP kinazės-MKP-1 kelią. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. ir kt. // Laisvasis Radikas. Biol. Med. 2004. - V.36. - P. 985-993.

358. Xu W. Azoto oksidas padidina DNR-PKcs ekspresiją, kad apsaugotų ląsteles nuo DNR žalingų priešnavikinių medžiagų. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. ląstelė. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- P.339-345.

359. Yamamoto S. Naviko skatinimas ir arachidono rūgšties kaskada. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Yamamoto T. Azoto oksido donorai. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. soc. Exp. Biol. Med. 2000.- V. 225.- P. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogeninis signalizavimas per superoksidą ir gautas reaktyviąsias deguonies rūšis. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. In vitro antioksidacinių fermentų moduliavimas normaliame ir piktybiniame inkstų epitelyje. / A.H. Yang, T.D. Oberlis, L.W. Oberlis, S.M. Schmidas, K.B. Cummings. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987 - V. 23, Nr 8.-P. 546-558.

364. Yang F. Azoto oksido moduliavimas sukėlė apoptozę p53 pasroviui taikiniu p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - P.916-922.

365. Yu B. P. Ląstelių apsauga nuo reaktyviųjų deguonies rūšių padarytos žalos. / B. P. Yu. // Fiziol. apžvalga. 1994. - V. 74, Nr. 1. - P. 139-162.

366 Zhang R. Tioredoksinas-2 slopina mitochondrijose esančią ASK 1 tarpininkaujančią apoptozę nuo JNK nepriklausomu būdu. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. ir kt. // Circ Res. 2004. - V.94 - P. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Metastazavusios melanomos ląstelės pabėga nuo imuninės priežiūros naudojant naują azoto oksido atpalaidavimo mechanizmą, kad sukeltų imunocitų disfunkciją. / X.M. Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. – 2001, – V.167. – N. 7, – P. 484-489.