Hurlerjev sindrom: simptomi, vrste, vzroki, diagnostične metode. Mukopolisaharidoza tipa I pri otrocih

Hurlerjev sindrom(Pfaundlerjeva bolezen - Hurler, mukopolisaharidoza-I H, Angleščina MPS-I H) je huda dedna bolezen iz skupine mukopolisaharidoz, ki spadajo med lizosomske bolezni kopičenja. Zanj je značilno pomanjkanje alfa-L-iduronidaze, encima lizosomov, ki sodeluje pri katabolizmu kislih mukopolisaharidov, ki tvorijo osnovo medcelične snovi vezivnega tkiva.

Hurlerjev sindrom je eden od predstavnikov skupine mukopolisaharidoz, ki jih združuje izraz gargojlizem.

Zgodovinska referenca

Bolezen, prvotno imenovana Pfaundlerjeva bolezen - Hurler, ki sta ga prva opisala dva pediatra: avstrijsko - nemški. Hurler Gertrud(1889-1965) in nemško - nem. Pfaundler Meinhard von (1872-1947).

Bolezen, ki jo opisujejo avtorji, se kaže v prvih mesecih življenja z grobimi potezami obraza (gargojlizem), hepatosplenomegalijo, otrdelostjo sklepov in deformacijo hrbtenice. Nato je ameriški oftalmolog Sheye inž. H. G. Scheie(1909-1990) je opisal drugo obliko bolezni s poznejšim nastopom in bolj benignim potekom, imenovano Scheyejev sindrom. Kasneje je bila opisana vmesna oblika bolezni, imenovana Hurler-Scheiejev sindrom.

Eponim

Bolezen je dobila ime po enem od odkriteljev, avstrijskem pediatru. Gertrud Gurler(nemško Gertrud Hurler), (1889-1965).

Epidemiologija

Hurlerjev sindrom se pojavi s pogostnostjo 1 od 100.000.

Dedovanje

Ta skupina bolezni je, tako kot velika večina lizosomskih bolezni shranjevanja, podedovana avtosomno recesivno. Tako se pojavlja enako pogosto pri moških in ženskah.

Avtosomno recesivno dedovanje v praksi pomeni, da se okvarjeni gen nahaja na enem od dveh alelnih avtosomov. Bolezen se klinično pokaže šele, ko sta oba avtosoma, ki sta ju prejela enega za drugim od očeta in matere, okvarjena za ta gen. Kot pri vseh primerih avtosomno recesivnega dedovanja, če oba starša nosita okvarjeni gen, potem je verjetnost dedovanja bolezni pri potomcih 1 proti 4. V taki družini so torej v povprečju trije prizadeti otroci brez kliničnih znakov manifestacije genske bolezni. V diagramu modra označuje zdrave, vijolična - nosilce okvarjenega gena, rdeča - Hurlerjev sindrom (dva okvarjena gena istega alela). Modri ​​krog označuje normalen gen, rdeči krog označuje okvarjenega.

Razvrstitev

Po mednarodni klasifikaciji bolezni desete revizije (ICD-10) obstajajo:

  • E76 76. Motnje presnove glikozaminoglikanov:
    • E76.0 76.0 Mukopolisaharidoza, tip I. Sindromi: "Gurler" (MPS-I H), "Sheye" (MPS-I S), "Gurler - Sheye" (MPS-I H/S).

Klinična slika

Za otroke s Hurlerjevim sindromom je značilna nizka rast (zaostajanje v telesnem razvoju opazimo od konca prvega leta življenja). Znaki gargoilizma so značilni: velika lobanja, strmo čelo, ugreznjen nos, debele ustnice, velik jezik, značilen izraz obraza (" obraz, ki pljuva vodo"). Poleg tega je prisoten kratek vrat, omejena gibljivost sklepov (otrdelost prizadene predvsem komolce in medfalangealne sklepe prstov na rokah in nogah), fiksna kifoza na stičišču torakalnih vretenc v ledvena vretenca, skrajšanje okončin, predvsem se pojavi zaradi proksimalnih odsekov (bokov in ramen), v manjši meri - golenice in podlakti. Struktura pacientove roke je zelo nenavadna: prsti so kratki, enake dolžine ( izodaktilija) se razlikujejo v obliki pahljače, ki spominja na trizob. Spodnja ledvena lordoza prispeva k štrlenju trebuha naprej in zadnjice nazaj. Obstaja hepatosplenomegalija, nagnjenost k oblikovanju popkovne kile. Značilna je difuzna motnost roženice zaradi kopičenja dermatan sulfata v njej. Morda razvoj demence, zobnega kariesa, značilne oblike nohtnih plošč v obliki urnih stekel, izgube sluha ali gluhosti, nizkega hripavega glasu, hipertrihoze, suhih in grobih las. V večini primerov je srce vključeno v patološki proces - povečuje se v velikosti, pojavijo se spremembe v ventilih, miokardu, endokardu, velikih in koronarnih arterijah. Rentgenski pregled določa prezgodnjo osifikacijo lambdoidnega šiva, razširitev turškega sedla, patološko obliko vretenc (" ribja vretenca“), ukrivljenost polmera, deformacije metafiznih in epifiznih delov dolgih cevastih kosti, kratkih metakarpalnih kosti in falang prstov. Obstaja tudi progresivna duševna zaostalost. Takšni otroci običajno ne doživijo starosti 10 let.

Mukopolisaharidoza je dedna bolezen vezivnega tkiva, povezana z moteno presnovo glikozaminoglikanov, za katero so značilni specifičen videz obraza, nepravilnosti oči, kosti, vranice in jeter. V nekaterih primerih lahko bolezen spremlja duševna zaostalost.

Obstajajo različne vrste mukopolisaharidoze, od katerih je razvoj vsake posledica določene genetske anomalije, ki vpliva na sintezo določenega encima.

Obstoječe metode zdravljenja mukopolisaharidoze imajo nizko stopnjo učinkovitosti.

Vzroki mukopolisaharidoze

Vzrok za razvoj mukopolisaharidoze je kršitev encimske katalize glikozaminoglikanov v lizosomih. Pri mukopolisaharidozi je moten proces cepitve in ohranjanja mukopolisaharidov, ki so glavne sestavine vezivnega tkiva. Presežek mukopolisaharidov prodre v kri in se kopiči v tkivih. Zato se ta bolezen imenuje skladiščna bolezen.

Trenutno je identificiranih 10 genetskih vrst mukopolisaharidoze, od katerih se štiri pojavijo, ko pride do kršitve aktivnosti glikozidaz, pet - sulfataze, ena se razvije v primeru pomanjkanja transferaze.

Bolezen se deduje avtosomno recesivno in X-vezano recesivno.

Vrste in simptomi mukopolisaharidoze

Razlikujemo naslednje vrste mukopolisaharidoze:

  • Tip I ali Hurlerjev sindrom;
  • Tip II ali Guntherjev sindrom;
  • III tip ali Sanfilippov sindrom;
  • IV tip ali Morquiov sindrom;
  • Tip V ali Scheyejev sindrom;
  • Tip VI ali Maroteau-Lamijev sindrom;
  • Tip VII ali Slyjev sindrom;
  • Tip VIII ali Di Ferrantejev sindrom.

Simptomi mukopolisaharidoze se pojavijo pri otroku v prvem letu življenja in do 12-24 mesecev postanejo precej izraziti.

Ti otroci imajo:

  • Lobanja v obliki kobilice čolna;
  • Hrupno dihanje skozi usta;
  • Grobe poteze obraza;
  • zastoj rasti;
  • Deformacije okostja;
  • Postopen razvoj fleksijskih kontraktur;
  • Povečanje velikosti trebuha;
  • Popkovna in dimeljska kila;
  • hidrokela;
  • Spremembe na strani oči: zamegljenost in povečanje velikosti roženice, prirojeni glavkom, atrofija bradavic optičnih živcev, zastoji v fundusu, retinitis pigmentosa;
  • Izguba sluha;
  • Spremembe v srcu;
  • Duševna zaostalost;
  • Povečan mišični tonus, oslabljena koordinacija gibov, paraliza.

Pri bolezni tipa I ob rojstvu ni simptomov mukopolisaharidoze. Prvi simptomi mukopolisaharidoze v obliki omejenega podaljšanja prstov na rokah so opaženi šele pri 3-6 letih. Sčasoma se obseg gibanja v drugih sklepih rok zmanjša. Do pubertete so vsi simptomi še posebej izraziti.

Mukopolisaharidoza tipa II je pogostejša pri dečkih. Za bolnike so značilni: skafocefalija, grobe poteze obraza, nizek grob glas, hrupno dihanje, pogosti SARS. V 3-4 letih se pojavijo kršitve koordinacije gibov. Opažajo se progresivna izguba sluha, osteoartritis, nodularne kožne lezije na hrbtu.

Ob prisotnosti Sanfilippovega sindroma (tip III) se otrok normalno razvija v 3-5 letih, čeprav je včasih mogoče opaziti težave pri požiranju in nerodno hojo. Po treh letih se začne otrok razvijati apatijo, pride do zaostanka v psihomotoričnem razvoju, moten je govor, obrazne poteze postanejo grobe, pojavi se inkontinenca blata in urina, otrok preneha prepoznavati druge. Takšni otroci umrejo v starosti 10-20 let zaradi interkurentnih okužb.

Za mukopolisaharidozo tipa IV je značilen pojav prvih simptomov v 1-3 letih. Opaženi: močan zaostanek v rasti, nesorazmerna telesna struktura, grobe poteze obraza, kifoza ali skolioza, deformacija prsnega koša; kontrakture v ramenskem, komolčnem, kolenskem sklepu; ploske noge; zmanjšana mišična moč; izguba sluha; distrofija roženice. Bolniki zaradi kardiopulmonalne insuficience ne dočakajo 20 let.

Za Scheyejev sindrom (tip V) so značilni nizka rast, sploščen nosni most, kratek vrat, sklepne kontrakture, hipotenzija mišic okončin, avtonomna labilnost, zmanjšani tetivni refleksi in znatno zamegljenost roženice.

Maroto-Lamijev sindrom (tip VI) se prvič pojavi po 2 letih. Zanj so značilni zastoj v rasti, grobe poteze obraza, sodčast prsni koš, majhna zgornja čeljust, kratek vrat in fleksione kontrakture sklepov rok. Intelekt bolnikov ne trpi.

Mukopolisaharidoza tipa VII se ugotovi le s podrobno biokemijsko študijo.

Di Ferrantejev sindrom (VIII tip) je podoben Morquiovemu sindromu, vendar se razlikuje po izraziti zamudi v intelektualnem in psihomotoričnem razvoju.

Diagnoza mukopolisaharidoze

Diagnoza mukopolisaharidoze temelji na njenih značilnih manifestacijah, rezultatih rentgenskega pregleda, določanju izločanja glikozaminoglikanov v urinu in študiji encimske aktivnosti v kožnih fibroblastih.

Mukopolisaharidoza se lahko diagnosticira že pred rojstvom otroka z uporabo amnijske tekočine ali horionskih resic za analizo.

Zdravljenje mukopolisaharidoze

Trenutno ni specifičnega zdravljenja mukopolisaharidoze.

Praviloma je zdravljenje mukopolisaharidoze simptomatsko. Hkrati pacienta opazujejo zdravniki različnih specializacij: pediater (zaradi pogostih akutnih respiratornih virusnih okužb), kirurg (zaradi prisotnosti kile), ortoped (zaradi motenj mišično-skeletnega sistema), otorinolaringolog (zaradi kroničnega sinusitisa in vnetja srednjega ušesa, okvare sluha), oftalmolog, nevropatolog, nevrokirurg.

Pri zdravljenju mukopolisaharidoze se uporabljajo različni hormonski pripravki (glukokortikoidi, kortikotropin, tiroidin), vitamin A, citostatiki, srčni pripravki, transfuzije levkocitne mase, krvi in ​​plazme. A vse to povzroča le začasne izboljšave.

Za Hurlerjev sindrom se lahko opravi presaditev kostnega mozga. Z zgodnjimi roki njegovega izvajanja (do 1,5 leta) lahko bistveno izboljša prognozo bolezni, vendar lahko ta postopek povzroči številne zaplete.

V ZDA, Evropi in na Japonskem se za zdravljenje blagih oblik mukopolisaharidoze tipa I uporablja zdravilo aldurazyme, ki nadomešča manjkajoči encim v bolnikovem telesu in vodi do izboljšanja stanja dihal, kosti in sklepov. Toda intravensko dajanje zdravila ne ustavi poškodbe centralnega živčnega sistema, saj aldurazyme ne prodre iz krvi v možgane. To orodje se uporablja v primerih, ko presaditev ni mogoča ali tik pred presaditvijo kostnega mozga, da se izboljša bolnikovo stanje in upočasni napredovanje bolezni.

Tako je mukopolisaharidoza redka bolezen z neugodno prognozo za bolnikovo življenje, saj se sčasoma manifestacije bolezni le okrepijo, učinkovitega načina za zdravljenje pa še ni. Bolezen preprečimo le tako, da jo odkrijemo že v neonatalnem obdobju in ustrezno ukrepamo.

Mukopolisaharidoza I (sinonimi: Hurlerjevi, Hurler-Scheiejevi sindromi in najblažji potek bolezni ter med ostalimi kliničnimi fenotipi redki - Scheie) je vseetnična bolezen s povprečno incidenco v populaciji 1 na 90.000-100.000 živorojenih otrok. Mukopolisaharidoza (MPS) I - H/S ali Hurler-Scheiejev sindrom je klinična različica redke dedne bolezni, ki spada v skupino lizosomskih akumulacijskih bolezni. Zavzema vmesni položaj med sindromoma Hurler in Scheye in se prenaša na avtosomno recesiven način. Zanj so značilne počasneje napredujoče motnje notranjih organov, skeletnega sistema z zmernim zmanjšanjem inteligence ali celo njeno odsotnostjo. Večina bolnikov preživi tretje desetletje življenja. Njegovo etiologijo in patogenezo povzročajo mutacije v strukturnem genu encima alfa-L-iduronidaze, ki sodeluje pri katabolizmu dveh glikozaminoglikanov (GAG) - dermatan sulfata in heparan sulfata, ki se kopičita v lizosomih skoraj vseh organov in tkiva bolnikov.

Bolniki s Hurler-Scheiejevim sindromom imajo precej "svetle" fenotipske značilnosti. Značilne so obrazne spremembe tipa "gargoilizma", ki se pojavijo do konca prvega leta življenja: velika glava, štrleči čelni tuberkuli, široke ličnice, ugreznjen nos, kratki nosni prehodi z nosnicami, obrnjenimi navzven, napol odprta usta, velik jezik, debele ustnice. Bolniki praviloma razvijejo okorelost sklepov. Zlasti zaradi kontraktur medfalangealnih sklepov in skrajšanja falangov pogosto nastanejo deformacije rok. Vretenca so razširjena v premeru, njihova višina je zmanjšana. Na območjih, kjer se oblikuje kifoza ali kifoskolioza, je bila ugotovljena nerazvitost prečnih procesov vretenc ali njihova "jezikasta" deformacija. S sindromom Gurler-Scheie intelekt bolnikov sprva praktično ne trpi ali opazimo blago kognitivno motnjo. Vendar pa psihomotorični razvoj poteka z opaznim starostnim zamikom in doseže največji razvoj v starosti 2-4 let, nato pa se ustavi in ​​preide (skupaj z motoričnim razvojem) v fazo regresije, pogosto doseže popolno demenco. Za ta sindrom je značilen tudi kronični rinitis, otitis, sinusitis.

Poudariti je treba, da se pri vseh bolnikih pojavi motnost roženice, ki se lahko v nekaterih primerih kombinira z glavkomom odprtega zakotja ali z delno atrofijo optičnih diskov (kot posledica progresivnega hidrocefalusa). Nekateri bolniki imajo zmanjšano ostrino vida zaradi retinitis pigmentosa in nočne slepote zaradi disfunkcije mrežnične paličice. Vsem bolnikom z MPS je prikazano letno merjenje očesnega tlaka za pravočasno odkrivanje glavkoma. V redkih primerih se zaradi močne zamegljenosti roženice odloči o njeni presaditvi.

Diagnozo postavimo na podlagi rezultatov DNK diagnostike. To določa mutacijo gena Q70X, ki je najpogostejša (diagnosticirana v 57% primerov) v ruski populaciji bolnikov s tem sindromom. Biokemična diagnoza MPS, ki potrdi bolezen, je sestavljena iz določanja stopnje izločanja glikozaminoglikanov in njihovih frakcij z urinom ter merjenja aktivnosti lizosomske α-L-iduronidaze v levkocitih periferne krvi ali kulturi kožnih fibroblastov. Do danes obstajata dve učinkoviti metodi za zdravljenje sindroma: presaditev hematopoetskih matičnih celic in encimsko nadomestno zdravljenje (ERT). Presaditev kostnega mozga lahko drastično spremeni potek bolezni in izboljša njeno prognozo, vendar ima ta poseg veliko zapletov in se izvaja v zgodnjih fazah bolezni, predvsem pred 1,5 letom. Zdaj je bilo ustvarjeno zdravilo Aldurazyme za FNM mukopolisaharidoze I, ki je indicirano za korekcijo predvsem "blagih" oblik MPS I (zlasti pri sindromu Hurler-Scheie in Scheye). Daje se tedensko, intravensko, kapalno, počasi, v odmerku 100 enot / kg. Za zdravljenje otrok s hudimi nevrološkimi zapleti je manj učinkovit, ker encim ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado.

Preventivna prenatalna diagnostika je možna z merjenjem aktivnosti encima α-L-iduronidaze v biopsiji horionskih resic v 9-11 tednih gestacije in/ali določanju spektra GAG v amnijski tekočini v 20-22 tednih gestacije. Vedno večji pomen se pripisuje DNK diagnozi mukopolisaharidoze.

Imeli smo priložnost opazovati dečka S., rojenega leta 2012, s Hurler-Scheie sindromom, ki je bil ob zadnjem pregledu star 3 leta 7 mesecev. Pri starosti 1 leta in 2 mesecev so se starši prvič obrnili na otroško polikliniko inštituta s pritožbo glede periodičnega odstopanja dečkovega levega očesa navzven.

Iz anamneze: otrok iz prve nosečnosti, ki se je zgodil v ozadju fetoplacentalne insuficience. Porod s carskim rezom v 39. tednu zaradi zadnične predstavitev ploda in zgodnjega odvajanja plodovnice. Telesna teža otroka ob rojstvu je 2740 gramov, višina 52 cm, po Apgarjevi lestvici 7/8 točk. V porodnišnici smo izvajali fototerapijo konjugativne zlatenice. 18. dan je bil otrok odpuščen iz bolnišnice pod nadzorom nevrologa v kraju stalnega prebivališča z diagnozo hipoksične poškodbe centralnega živčnega sistema 2. stopnje, sindroma nevrorefleksne hiperekscitabilnosti, displazije kolkov in hipertenzivnega sindroma. Od rojstva je njegova mati opazila prisotnost obojestranske dimeljske kile, za katero je bilo kirurško zdravljenje opravljeno pri starosti 1 leta. V starosti 6 mesecev se je pri otroku pojavil petehialni izpuščaj, za pojasnitev njegove etiologije je bil predpisan splošni krvni test, ki je pokazal nizko vsebnost hemoglobina in trombocitov. V zvezi s tem je bil otrok hospitaliziran na oddelku za hematologijo z diagnozo imunske trombocitopenične purpure, akutnega poteka aktivne faze, anemije pomanjkanja.

Poleg tega je mati pri 6 mesecih pri sinu opazila deformacijo hrbtenice, zato ga je pri 9 mesecih med hospitalizacijo v republiški otroški klinični bolnišnici pregledal ortoped. Glede na rentgensko slikanje torakolumbalne regije so bile diagnosticirane prirojene anomalije hrbtenice - kifoza s spremembo oblike XII torakalnih in L1-L2 vretenc, sistemska displazija vezivnega tkiva. Od prvega leta otrokovega življenja so starši opazili, da ima hrupno in težko nosno dihanje, zaradi česar ga je opazoval otolaringolog z diagnozo kroničnega rinitisa. V letu 2015 je bil otrok pod endoskopsko kontrolo prestal adenotomijo in herniotomijo zaradi recidiva obojestranske dimeljske in popkovne kile. Prav tako je bila v zvezi z otrokovo anksioznostjo in občasnim bruhanjem leta 2015 opravljena računalniška tomografija možganov, ki je razkrila posledice hipoksične okvare centralnega živčnega sistema, zmeren hidrocefalus, subatrofijo medule in cisto kiazme. supraselarna regija na levi (brez potrebe po nevrokirurškem zdravljenju).

Številne sočasne patologije v kombinaciji s postopnim oblikovanjem grotesknih obraznih potez so bile osnova za genetski pregled in zdravljenje otroka v starosti 11 mesecev na Moskovskem raziskovalnem inštitutu za pediatrijo in otroško kirurgijo, nato pa na oddelku za psihonevrologijo. Zvezne državne proračunske ustanove "NTsZD" Ministrstva za zdravje Ruske federacije. Glede na zaključek je bila postavljena diagnoza: mukopolisaharidoza tipa I, mutacija Q70X v heterozigotnem stanju, Hurler-Scheiejev sindrom. Pri preiskavi so ugotovili še hepatosplenomegalijo, disfunkcijo žolčevodov, osteoporozo, anomalije hrbtenice in levostransko nefroptozo. Po posvetu je bilo odločeno, da začnemo ERT z zdravilom Aldurazyme.

Ob pregledu otroka v UV raziskovalnem inštitutu GB je bilo ugotovljeno naslednje. Ostrina vida - sledenje igračkam, očesni tlak obeh očes - palpacija v mejah normale. Ob pregledu: obe očesi mirni, levo oko deviirano navzven za 10° po Hirshbergu. Ko je desno oko zaprto, se opazi prilagoditveno gibanje levega očesa. Biomikroskopija: roženica je nekoliko zadebeljena, v osrednjem delu je neintenzivna motnost (ki je bolj izrazita levo) njenih pretežno sprednjih plasti, kar je omogočilo pregled podrobnosti fundusa le po periferiji in diagnosticiranje mrežničnih žil. Postavljena je bila začasna diagnoza - motnost roženice obeh očes, angiopatija mrežnice, divergentni sočasni strabizem levega očesa, MPS tipa I, Hurler-Scheiejev sindrom.

Po 2,5 letih je bil otrok ponovno pregledan v otroški polikliniki inštituta v zvezi s pritožbami staršev o pomanjkanju fiksacije pogleda. Ostrina vida je zmanjšana - igrače gleda z razdalje približno 4 metre, očesni tlak se s palpacijo poveča za 1+. Obe očesi sta mirni, palpebralne fisure so simetrične. Gibanje zrkla ni bistveno omejeno. Nistagmus je odsoten. Konvergenca je zmanjšana. Pri biomikroskopiji se določi neintenzivna, a skoraj difuzna motnost roženice obeh očes s pojavi manjše epiteliopatije. Zenice so zaobljene (OD=OS), reakcija na svetlobo je ohranjena. Podrobnosti fundusa niso oftalmoskopirane. Glede na razvoj glavkoma odprtega zakotja je bila priporočljiva lokalna antihipertenzivna terapija v obliki neprekinjenega vkapavanja kapljic za oko Trusopt 2-krat na dan in letnih kontrolnih pregledov 2-3 krat na leto.

Skupni pregled pri pediatru je pokazal, da ima deček hirzutizem (na koži hrbta), nesorazmerno nizko rast, makrocefalijo (obseg glave - 52,2 cm), grobe poteze obraza s štrlečimi čelnimi izboklinami, nos z ugreznjenim nosnikom in pol. -odprta usta (slika), kifoskolioza , okorelost sklepov (obseg pasivnih gibov je omejen), izguba sluha, mongoloidne lise na koži hrbta in zadnjice, kratek vrat. Po mnenju mame so spretnosti urejenosti delno oblikovane - čez dan nadzoruje uriniranje in defekacijo, ponoči pa ga je treba zbuditi. Opažena je bila zamuda v psihogovornem razvoju. Razumevanje govora, ki je sestavljen iz posameznih besed in zlogov, v mejah le znanih vsakdanjih pojmov. Samopostrežne veščine so oblikovane zelo slabo.

Na koncu je treba opozoriti, da zgodnje in ponavljajoče se ERT z aldurazimom pri otroku (v letih 2013, 2014 in 2015), ki ga je dobro prenašal, ter ponavljajoče vaskularno in nevrotrofično zdravljenje v kraju stalnega prebivališča ni prispevalo le k stabilizaciji. , temveč tudi do kliničnega izboljšanja dečkovega stanja. Slednje je bilo zmanjšanje velikosti jeter in vranice ter možnost samooskrbe.

zaključki

Izrazit klinični polimorfizem in redka pojavnost povzročata določene težave pri zgodnjem prepoznavanju Hurler-Scheiejevega sindroma. Pomembna je pozornost pediatrov, vklj. in oftalmologi, v zvezi z dednimi boleznimi na splošno in še posebej z mukopolisaharidozo. Pravočasna diagnoza je potrebna za napotitev takšnih otrok k specialistom interdisciplinarnega centra, ki imajo izkušnje s specifičnim zdravljenjem, ki je najbolj učinkovito v zgodnji fazi bolezni - pred razvojem nepopravljivih sprememb. Medicinsko genetsko svetovanje družinam bo bistveno zmanjšalo število novih primerov te hude dedne bolezni.

  • Na katere zdravnike se morate obrniti, če imate mukopolisaharidozo tipa I-H (Hurlerjev sindrom)

Kaj je mukopolisaharidoza tipa I-H (Hurlerjev sindrom)

Mukopolisaharidoza tipa I-H (Hurlerjev sindrom)- dedna bolezen, ki je posledica pomanjkanja encima, ki vodi do kopičenja beljakovinsko-ogljikovih hidratnih kompleksov in maščob v celicah telesa.

Kaj povzroča mukopolisaharidozo tipa I-H (Hurlerjev sindrom)

Mukopolisaharidoza I H (Hurlerjev sindrom) je posledica odsotnosti encima alfa-L-iduronidaze, zaradi česar se dermatan sulfat in heparan sulfat kopičita v vezivnem tkivu organov. Vrsta dedovanja je avtosomno recesivna.

Patogeneza (kaj se zgodi?) med mukopolisaharidozo tipa I-H (Hurlerjev sindrom)

Patološka slika: opazimo zgostitev kosti lobanje in zmanjšanje mase možganov; živčne celice se spremenijo na enak način kot pri Tay-Sachsovi bolezni, vendar z manjšo razširjenostjo procesa; manj izrazita demielinizacija in glioza bele snovi; v zvezdastih retikuloendoteliocitih in retikularnih celicah vranice so vidne obilne usedline kislih mukopolisaharidov; oslabljena rast kosti; najdemo fibrozo miokarda, sten krvnih žil, možganskih ovojnic.

Simptomi mukopolisaharidoze tipa I-H (Hurlerjev sindrom)

Bolezen se klinično kaže že v prvih letih življenja, vendar je stopnja napredovanja zelo različna. Nekatera značilna zunanja znamenja, predvsem svojevrstne poteze obraza, so pri otroku prisotna že ob rojstvu ali pa se pojavijo v prvih mesecih življenja, čeprav je prisotna precejšnja individualizacija.

V napredni fazi bolezni je videz bolnika zelo nenavaden: glava je razmeroma povečana, ima dolihocefalno obliko, čelni tuberkuli so izraziti, vrat je skoraj odsoten, rast bolnikov je močno zmanjšana, lasje na glavi je debel in trd, jezik je povečan, zobje so majhni, otekanje alveolov je opazno že v otroštvu. . Struktura obraza je značilna: ugreznjen nos, goste obrvi, obrnjene nosnice, debele ustnice in jezik, nizko nastavljena ušesa. Prsni koš je skrajšan. Pogosto je kifoza v spodnjem torakalnem ali zgornjem ledvenem delu hrbtenice (ukrivljenost naprej brez zasuka). Omejena gibljivost v sklepih ("otrdelost"), zlasti v ramenih, kolenih (otrok začne hoditi veliko pozneje kot njegovi vrstniki in na nogah, napol pokrčenih v kolenih) in sklepih prstov (do leta starosti). 2 se lahko prsti praktično prenehajo upogniti), pozneje se razvijejo izrazite kontrakture. Trebuh je velik, jetra in vranica so močno povečani, njihovi robovi so precej gosti (rezultati ultrazvoka trebušnih organov). Pogosto so popkovne in dimeljske kile. Bolniki trpijo zaradi kroničnega rinitisa s sluzničnim izcedkom (zaradi spremembe v sestavi sluznice), nagnjeni so k vsem vrstam okužb ORL, imajo hrupno dihanje (smrčanje), težko dihanje, med spanjem lahko zastane dihanje. Rentgen razkriva displazijo, poleg kifoze, generalizirano osteoporozo kosti, "ribja vretenca", v kasnejših fazah - periostalne prekrivke in spremembe v metafizah. Na rentgenskih slikah lobanje je razkrita zgodnja osifikacija okcipitalno-parietalnega šiva, zadebelitev kosti, razhajanje šivov, deformacija turškega sedla in spremembe oblike. Na EEG - difuzne spremembe. Nastajanje osifikacijskih jeder ni moteno.

AT nevrološki status opažena je difuzna mišična hipotenzija (zmanjšan mišični tonus), povečani kitni refleksi, motena koordinacija - posledično splošna motorična zaostalost. Obstaja zmanjšanje inteligence in izguba sluha. Ena najbolj trdovratnih nevroloških motenj je hipertenzivno-hidrocefalni sindrom. Morda je njegova geneza povezana s spremembo strukture kosti lobanje, povečano hidrofilnostjo možganskega tkiva, otekanjem ependima v likvorskih poteh [Kalinina L. V., Gusev E. I., 1981]. Duševna zaostalost se odkrije zgodaj in s starostjo vztrajno napreduje. Vendar pa je progresivna narava procesa klinično opazna šele v kasnejših fazah bolezni. V prvih letih življenja praviloma obstaja splošno zaostajanje v duševnem razvoju s pozitivno evolucijsko dinamiko. Očitno je, da proces evolucije psihe "prekriva" destruktivne pojave v možganih, slednji pa se kažejo le z zaviranjem duševnega razvoja otroka.

Na podlagi kliničnih in psihopatoloških meril se otroku, staremu 3-5 let, v primerih, ko bolezen ni nozološko diagnosticirana, običajno diagnosticira oligofrenija. V prihodnosti z rastjo procesa pride do izgube pridobljenih veščin, govora, razpada duševnih funkcij hkrati s povečanjem hudih somatskih motenj.

Oftalmični simptomi. Pri prvi vrsti mukopolisaharidoze opazimo očesne spremembe že v prvih mesecih življenja. Za spremembe so značilni hipertelorizem, goste trepalnice, lateralna proptoza, epikantus, pastozne veke (zlasti spodnje, ki izgledajo kot valjček). Veznica vek in zrkla je cianotična, edematozna, zlasti vzdolž krvnih žil na 3. in 9. uri na limbusu. Žile limbalne cone so razširjene in se vraščajo v prozorne dele roženice. Pretok krvi v njih se močno upočasni, kapilare izgledajo kot kljuke, ponekod je popolna stagnacija. Prizadetost oči pri Hurlerjevem sindromu je pred začetkom kostnih sprememb in povzroči napačno diagnozo prirojenega glavkoma. Mukopolisaharidi se odlagajo v obliki zrnate mase v celicah mrežnice, beločnice, roženice, v glavni snovi veznice. Najzgodnejši simptomi so: makrokorneja (do 13 mm) brez sprememb v limbusu, razširitev kalibra žil veznice, zadebelitev in zamegljenost globokih plasti roženice, intenzivneje v limbusu v predelu ​palpebralna fisura. V nekaterih primerih opazimo na novo nastale žile v šarenici ob 3. in 9. uri. Pogosto se odkrije kongestivni optični disk. Pri vseh bolnikih - povečanje velikosti zrkla za 2,0-2,5 mm v primerjavi s starostno normo. Redko pride do povečanja intraokularnega tlaka.

Srčno-žilni sistem. V večini primerov Hurlerjevega sindroma opazimo prizadetost srca. Pri tej bolezni opazimo spremembe:

  • srčne zaklopke,
  • miokard,
  • endokard,
  • velike arterije, vključno s koronarnimi žilami.

Odlaganje glikozaminoglikanov v stromi zaklopk povzroči razvoj valvularne disfunkcije. Zaklopke na levi strani srca so poškodovane bolj kot na desni strani. Najbolj značilen je razvoj mitralne insuficience in manj pogosto - aortne insuficience. Patološki pregled razkrije nodularno zadebelitev zaklopk, tudi akordi so zadebeljeni, skrajšani, opazimo kalcifikacijo v predelu levega annulus fibrosusa. S svetlobno mikroskopijo vidimo velike ovalne ali okrogle vezivnotkivne celice (Hurlerjeve celice) s številnimi vakuolami, v katerih so odloženi mukopolisaharidi, kolažna vlakna so razdrobljena, pride do povečane proliferacije vezivnega tkiva. Zaklepna funkcija zaklopk, kljub odlaganju mukopolisaharidov v njih, morda nekaj časa ni motena. V teh primerih poškodbo valvularnih struktur odkrijemo z ehokardiografskim pregledom oseb z značilnim fenotipom bolezni. Nato, ko se razvije odpoved ventila, se pojavi značilen sistolični šum mitralne regurgitacije, diastolični šum aortne insuficience pa je manj pogost. Omejitev gibljivosti loput mitralne zaklopke zaradi skrajšanja akordov in fibroze anulusa lahko povzroči simptome stenoze levega atrioventrikularnega ventila. Insuficienca trikuspidalne in pljučne zaklopke običajno ni klinično diagnosticirana. Pri diagnozi valvularnih lezij ima ehokardiografija vodilno vlogo. Določeno je odebelitev listov pretežno mitralne zaklopke, ki se spreminja od blage do izrazite, dilatacija levega atrija, simetrično povečanje debeline septuma in zadnje stene levega prekata. Klinično je povečanje velikosti srca pri mukopolisaharidozi IH povezano z razširjeno poškodbo miokarda ali z nastankom bolezni srčnih zaklopk. Če ni hude valvularne disfunkcije in hipertenzije, je kardiomegalija posledica neobstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. Poslabšuje napredovanje srčnega popuščanja fibroza endokarda. Na EKG so določeni simptomi hipertrofije miokarda levega prekata, nespecifične spremembe v procesu repolarizacije, podaljšanje intervalov R-R in Q-T. V nekaterih primerih se lahko napetost ventrikularnega kompleksa QRS zmanjša zaradi infiltracije miokarda z mukopolisaharidnimi kompleksi. V takih primerih ehokardiografija razkrije simetrično hipertrofijo miokarda. Rentgenski pregled običajno razkrije kardiomegalijo, včasih kalcifikacijo obroča mitralne zaklopke. Morfološko je v endokardu in miokardu določena proliferacija elementov vezivnega tkiva, odlaganje mukopolisaharidnih kompleksov. Manj pogosto se pri mukopolisaharidozi tipa IH pojavi poškodba velikih arterijskih žil z razvojem arterijske hipertenzije. Arterijska hipertenzija je lahko sekundarna zaradi fibrotičnih lezij ledvičnih arterij. D.B.Taylor et al. opazili razvoj koarktacije trebušne aorte z razvojem hude arterijske hipertenzije. Poraz koronarnih žil vodi v zgodnji pojav koronarne insuficience. Poročali so o primerih miokardnega infarkta. EKG kaže znake miokardne ishemije, patološki zobec Q. Morfološko so stene velikih koronarnih arterij zadebeljene, njihov lumen je zožen.

Smrtni izid nastopi pred 10. letom starosti s sliko zelo hude telesne in duševne degradacije.

Diagnoza mukopolisaharidoze tipa I-H (Hurlerjev sindrom)

V laboratorijski študiji je ugotovljeno močno povečanje dermatan in heparan sulfatov ter hondroitin-6-sulfata in hondroitin-4-sulfata v urinu; v kulturi kožnih fibroblastov lahko zaznamo presežek dermatan sulfata.

Zdravljenje mukopolisaharidoze tipa I-H (Hurlerjev sindrom)

  • nadomestno zdravljenje.
  • Presaditev matičnih celic.
  • Kirurška korekcija glavkoma, skeletnih anomalij, sindroma karpalnega kanala.

Srčno popuščanje se korigira s srčnimi glikozidi in diuretiki. Vazodilatatorji so predpisani za razvoj arterijske hipertenzije, v nehipotenzivnih odmerkih (zaviralci angiotenzinske konvertaze) se uporabljajo v kompleksni terapiji kongestivnega srčnega popuščanja. Z razvojem hude valvularne disfunkcije je indicirana protetika. Pri valvularnih lezijah se izvaja antibakterijska profilaksa infektivnega endokarditisa.

Preprečevanje mukopolisaharidoze tipa I-H (Hurlerjev sindrom)

Prenatalna diagnoza se izvaja z metodo encimske analize v celični kulturi amnijske tekočine, pridobljene s transabdominalno amniocentezo.

Mukopolisaharidoza je splošno ime za številne redke bolezni, ki so genetske narave. Patologija se razvije zaradi pomanjkanja v telesu nekaterih encimov, ki pomagajo razgraditi maščobe in ogljikove hidrate v preproste molekule. Ta članek obravnava mukopolisaharidozo tipa 1 - Hurlerjev sindrom.

Razlogi

Bolezen se deduje avtosomno recesivno. Razvija se zaradi nepravilnosti v izmenjavi mukopolisaharidov.

Patogeneza

Mukopolisaharidoza se nanaša na tako imenovano lizosomsko.Kot posledica pomanjkanja lizosomskih encimov je oviran katabolizem glikozaminoglikanov. Kopičijo se v tkivih in organih, kar moti delovanje telesa in njegovih sistemov. Najprej gre za poškodbo okostja in zaostanek v telesnem razvoju.

Zunanji znaki in simptomi bolezni

V večini primerov bolezen spremlja omejena gibljivost sklepov, trebušne kile, hepatosplenomegalija (povečanje jeter in vranice zaradi patoloških procesov, ki nastanejo kot posledica bolezni).

Na strani nevrologije opazimo motorično zaostalost in mišično hipotenzijo. Tudi pri mukopolisaharidozi pride do oslabitve sluha in zmanjšanja inteligence do hude demence. Zaradi napredujočih sistemskih lezij skeleta so v različni meri prizadeti tudi notranji organi.

Vrste mukopolisaharidoze

Obstaja več vrst bolezni, ki se razlikujejo po resnosti kostnih sprememb in duševnih motenj:

  • I - Hurlerjev sindrom.
  • II - Gunterjev (Hunterjev) sindrom.
  • III - Sanfilippov sindrom.
  • IV - Morquiov sindrom.
  • VI - Maroto-Lamijev sindrom.
  • VII - Slyjev sindrom.

Delitev v medicinski praksi različnih držav se lahko razlikuje. Pri tipu V se običajno razlikuje Scheyejev sindrom. V ameriški skupnosti bolnike z mukopolisaridiazo delimo glede na resnost simptomov prvega tipa in ločimo tri fenotipe: Hurlerjev sindrom, Scheyejev sindrom in vmesni Hurler-Scheiejev sindrom (od katerih je Hurlerjev najhujši, Scheye je najlažji).

Hurlerjev sindrom

Ta oblika se pojavlja pogosteje kot druge in je bila opisana prej kot drugi sindromi. Poleg tega je klinična slika najbolj izrazita in značilna za vse vrste mukopolisaharidoze.

Hurlerjev sindrom se razvije kot posledica avtosomno recesivnega dedovanja. Za to vrsto bolezni je značilen zelo hiter napredek. Kljub dejstvu, da je mukopolisaharidoza prve vrste podobna drugi (Gunter ali Hunter), je to bolj zapletena bolezen. Prvič je to obliko leta 1919 opisala Gertrud Gurler (zato je pravilno ime Gurlerjev sindrom, ne Gurlerjev). Pogostost pojavljanja je en primer na 20-25 tisoč ljudi, v večini primerov pa so starši bolnega otroka v krvnem sorodstvu. Če je torej postavljena diagnoza Hurlerjev sindrom, je treba vzroke iskati na genetski ravni. Simptomi se pojavijo skoraj takoj po rojstvu, v letu ali dveh pa je klinična slika že v celoti izražena.

Hurlerjev sindrom je klasična manifestacija bolezni. Ko se bolezen razvije, se rast upočasni, pride do vidne motnosti roženice, žile nosu preplavijo s krvjo. Pri tej obliki bolezni lahko rentgenski pregled zazna razširitev, skrajšanje in razširitev dolgih kosti, hipoplazijo in ostrino ledvenih vretenc (tako imenovana ribja vretenca), deformacije hrbtenice (bolniki trpijo zaradi kifoza in lordoza torakolumbalne regije hrbtenice). Začnejo se patologije srčno-žilnega sistema - koronarne arterije so zamašene, ventili, miokard, endokard se spremenijo, srce se poveča.

Opažen je hidrocefalus, katerega vzrok je odlaganje mukopolisaharidov v možganskih ovojnicah. Določijo se žarišča demielinizacije. Mukopolisaharidi se odlagajo tudi v jetrih, vranici, epiteliju ledvičnih tubulov; mrežnica, beločnica, roženica; živčne celice, hrustanec.

Otroci se že rodijo z značilnim videzom - imajo zelo svojevrstne, grobe poteze obraza, zato je drugo ime za mukopolisaharoidozo gargojlizem (iz besede "gargojl" - fantastična postava z nenavadnimi potezami obraza), vključno s Hurlerjevim sindromom. Fotografije, ki prikazujejo bolne, jasno prikazujejo nenavadno popačenje potez otrokovega obraza. Pri takih otrocih je lobanja spremenjena - ima obliko kobilice čolna, tako imenovana skafocefalija, ugreznjen nos, debele ustnice, velik jezik, strmo čelo, kratek vrat in značilen opazimo izraz obraza. Navzven to zelo spominja na način, kako so upodobljeni mitološki gargojli.

Imajo tudi skrajšan prsni koš, spodnja rebra štrlijo, pojavijo se znaki kifoze, sklepi (predvsem prstov in komolcev) so neaktivni, lahko so dimeljske in popkovne kile. Nohti lahko dobijo videz urnih stekel, lasje postanejo trdi in suhi, glas nizek in hripav. Verjetna je izguba sluha ali celo gluhost. Bolniki pogosto trpijo zaradi kariesa, ki izzove Hurlerjev sindrom.

Simptomi vključujejo patologije dihalnega sistema, zaradi tega otrok diha skozi usta, razvije adenoide, je dovzeten za virusne okužbe. Sčasoma se mu pojavijo težave z jetri in vranico, značilne za mukopolisaharidoze (posledično se mu poveča trebuh), demenca.

Rast ostaja pritlikava. Zaradi napačne postave in deformacije hrbtenice bolniki hodijo po upognjenih nogah, na prstih.

Hurlerjev sindrom ima maligni progresivni značaj, zato se invalidnost bolnikov pojavi zelo hitro. Mnogi ne dočakajo niti 10 let.

Diagnostika

Bolnik mora opraviti klinične, radiološke, biokemične, genealoške in molekularno genetske študije. Diagnoza se izvaja glede na klinične manifestacije bolezni, na podlagi rentgenskih študij in analize urina, ki določa aktivnost encimov in izločanje glikozaminoglikanov.

Zdravljenje mukopolisaharidoze

Če je bolniku diagnosticiran s Hurlerjevim sindromom, se pričakuje, da bo zdravljenje bolj simptomatsko. Pacienta celovito opazujejo ortoped, kirurg, pediater, otorinolaringolog, nevrokirurg, oftalmolog in nevropatolog. Pacient je podvržen ortopedski korekciji motenj mišično-skeletnega sistema, odstranijo se kile, zdravijo virusne bolezni, ki se pogosto pojavljajo pri takih bolnikih, okvare sluha, vnetje srednjega ušesa, sinusitis. Pod nadzorom je tudi srčno-žilni sistem.

Uporabljajo se hormonska zdravila, ki začasno izboljšajo bolnikovo stanje:

  • glukokortikoidi,
  • kortikotropin,
  • tiroidin.

Poleg tega je bolniku prikazan vitamin A, dekstran 70, ki prav tako začasno izboljša bolnikovo stanje. Transfuzija pripravkov krvne plazme daje kratkotrajno izboljšanje.

S Hurlerjevim sindromom se lahko bolniku predpiše fizioterapija: elektroforeza z lidazo na območju prizadetih sklepov, laserska punkcija, magnetoterapija, parafinske aplikacije. Prav tako se bolnikom svetuje, da se vključijo v fizioterapevtske vaje, katerih vaje vplivajo na sklepe in hrbtenico. Masaža pogosto daje dobre rezultate.

Ker so bolniki s Hurlerjevim sindromom nagnjeni k boleznim dihal, je treba nemudoma sanirati žarišča okužb v ustih in nazofarinksu.

Kirurški posegi se pogosto izvajajo za zdravljenje mukopolisaharidoze tipa 1 - presaditev roženice in korekcija valvularnih srčnih napak in ukleščenja živca. V mednarodni praksi se poleg simptomatskega zdravljenja z zdravili, fizioterapije ali kirurških posegov uporablja encimsko nadomestno zdravljenje, pa tudi presaditev matičnih celic.

Če je potrebno, bolniku opravijo ekscizijo kile, antiglavkomatozno operacijo, traheostomijo, zamenjavo kolka, obvodno operacijo hidrocefalusa itd.

Napoved

Napoved je neugodna tako za Hurlerjev sindrom kot za druge oblike, ki jih ima mukopolisaharidoza. Hurlerjev sindrom je najbolj brezupen. Spremembe v okostju se vsako leto povečajo, zaradi česar so organi in sistemi izpostavljeni večjim kršitvam. Če otrok zgodaj ne umre zaradi pljučnice, potem je pri 7-12 letih že nemočen fizično in duševno prizadeta oseba. Redki preživijo do adolescence.

Preprečevanje

To bolezen je nemogoče preprečiti. Odkrijete pa ga lahko že zelo zgodaj – s prenatalno diagnostiko. Za to se amnijske celice analizirajo na pomanjkanje encima (v primeru pozitivnega rezultata se nosečnici priporoča splav).

Zaradi zgodnje diagnoze in pravočasnega zdravljenja razvite kompresije hrbtenjače se je mogoče izogniti nepopravljivim poškodbam živcev. Za preventivo je obvezno genetsko svetovanje.

Napovedi zdravljenja

Kljub težavam pri zdravljenju Hurlerjevega sindroma se v zadnjih 20 letih v številnih razvitih državah uporabljajo presaditve kostnega mozga, ki bistveno izboljšajo kakovost življenja bolnikov. Že več kot 10 let se zdravila za nadomestno zdravljenje uporabljajo za zdravljenje vseh nenevroloških manifestacij mukopolisaharidoze.