Katera generacija Tavegila je zdravilo. Antihistaminiki - generacije, principi delovanja, pregled zdravil

Patofiziologija histamina inH 1-histaminske receptorje

Histamin in njegovi učinki, posredovani preko H 1 receptorjev

Stimulacija receptorjev H 1 pri ljudeh vodi do povečanja tonusa gladkih mišic, vaskularne prepustnosti, pojava srbenja, upočasnitve atrioventrikularnega prevajanja, tahikardije, aktivacije vej vagusnega živca, ki inervira dihalne poti, povečanja v ravni cGMP, povečanje tvorbe prostaglandinov itd. V tabeli. 19-1 prikazuje lokalizacijo H 1 receptorje in učinke histamina, posredovane preko njih.

Tabela 19-1. Lokalizacija H 1 receptorje in učinke histamina, posredovane preko njih

Vloga histamina v patogenezi alergij

Histamin ima vodilno vlogo pri razvoju atopijskega sindroma. Pri alergijskih reakcijah, ki jih povzroča IgE, velika količina histamina vstopi v tkiva iz mastocitov, kar povzroči pojav naslednjih učinkov z delovanjem na H 1 receptorje.

V gladkih mišicah velikih žil, bronhijev in črevesja aktivacija receptorjev H1 povzroči spremembo konformacije proteina Gp, kar posledično povzroči aktivacijo fosfolipaze C, ki katalizira hidrolizo inozitol difosfata v inozitol trifosfat. in diacilgliceroli. Povečanje koncentracije inozitol trifosfata vodi do odprtja kalcijevih kanalčkov v ER (»depo kalcija«), kar povzroči sproščanje kalcija v citoplazmo in povečanje njegove koncentracije v celici. To vodi do aktivacije od kalcija/kalmodulina odvisne kinaze lahkih verig miozina in posledično do krčenja gladkih mišičnih celic. V poskusu histamin povzroči dvofazno kontrakcijo gladkih mišic sapnika, sestavljeno iz hitre fazne kontrakcije in počasne tonične komponente. Poskusi so pokazali, da je hitra faza krčenja teh gladkih mišic odvisna od intracelularnega kalcija, medtem ko je počasna faza odvisna od vstopa zunajceličnega kalcija skozi počasne kalcijeve kanale, ki jih odblokirajo kalcijevi antagonisti. Histamin prek receptorjev H 1 povzroči krčenje gladkih mišic dihalnih poti, vključno z bronhiji. V zgornjih delih dihalnega trakta je več histaminskih receptorjev H1 kot v spodnjih, kar je bistveno pri stopnji resnosti bronhospazma v bronhiolih med interakcijo histamina s temi receptorji. Histamin povzroči bronhialno obstrukcijo zaradi neposrednega vpliva na gladke mišice dihalnih poti, ki reagirajo s histaminskimi receptorji H1. Poleg tega histamin prek receptorjev H 1 poveča izločanje tekočine in elektrolitov v dihalnih poteh ter povzroči povečano nastajanje sluzi in edem dihalnih poti. Bolniki z bronhialno astmo so pri izvajanju histaminskega provokacijskega testa 100-krat bolj občutljivi na histamin kot zdravi posamezniki.

V endoteliju majhnih žil (postkapilarne venule) se vazodilatacijski učinek histamina posreduje preko receptorjev H 1 pri alergijskih reakcijah reaginskega tipa (prek receptorjev H 2 gladkih mišičnih celic venul, po poti adenilat ciklaze). Aktivacija receptorjev H 1 vodi (preko fosfolipazne poti) do povečanja intracelularne ravni kalcija, ki skupaj z diacilglicerolom aktivira fosfolipazo A 2, kar povzroči naslednje učinke.

Lokalno sproščanje faktorja sproščanja endotelija. Vstopi v sosednje gladkomišične celice in aktivira gvanilat ciklazo. Posledično se poveča koncentracija cGMP, ki aktivira od cGMP odvisno protein kinazo, kar vodi do zmanjšanja intracelularnega kalcija. S hkratnim znižanjem ravni kalcija in zvišanjem ravni cGMP pride do sprostitve gladkih mišičnih celic postkapilarnih venul, kar vodi do razvoja edema in eritema.

Ko se aktivira fosfolipaza A2, se poveča sinteza prostaglandinov, predvsem vazodilatatorja prostaciklina, kar prispeva tudi k nastanku edema in eritema.

Razvrstitev antihistaminikov

Obstaja več klasifikacij antihistaminikov (blokatorjev histaminskih receptorjev H1), vendar nobena od njih ne velja za splošno sprejeto. Po eni najbolj priljubljenih klasifikacij so antihistaminiki glede na čas nastanka razdeljeni na zdravila I in II generacije. Zdravila prve generacije običajno imenujemo tudi sedativi (glede na prevladujoč stranski učinek), v nasprotju z nesedativnimi zdravili druge generacije. Antihistaminiki prve generacije vključujejo: difenhidramin (difenhidramin*), promethazin (diprazin*, pipolfen*), klemastin, kloropiramin (suprastin*), hifenadin (fenkarol*), sekvifenadin (bikarfen*). Antihistaminiki druge generacije: terfenadin*, astemizol*, cetirizin, loratadin, ebastin, ciproheptadin, oksatomid*9, azelastin, akrivastin, mebhidrolin, dimetinden.

Trenutno je običajno izolirati tretjo generacijo antihistaminikov. Vključuje bistveno nova zdravila - aktivne presnovke, za katere je poleg visoke antihistaminske aktivnosti značilna odsotnost sedativnega učinka in kardiotoksičnega učinka, značilnega za zdravila druge generacije. Antihistaminiki III generacije vključujejo feksofenadin (telfast *), desloratadin.

Poleg tega so antihistaminiki glede na kemično strukturo razdeljeni v več skupin (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati ​​alfakarbolina, kinuklidin, fenotiazin *, piperazin * in piperidin *).

Mehanizem delovanja in glavni farmakodinamični učinki antihistaminikov

Večina uporabljenih antihistaminikov ima specifične farmakološke lastnosti, kar jih označuje kot ločeno skupino. Ti vključujejo naslednje učinke: antipruritični, dekongestivni, antispastični, antiholinergični, antiserotoninski, sedativni in lokalni anestetik ter preprečevanje s histaminom povzročenega bronhospazma.

Antihistaminiki so antagonisti histaminskih receptorjev H 1 in njihova afiniteta za te receptorje je precej nižja od afinitete histamina (Tabela 19-2). Zato ta zdravila ne morejo izpodriniti histamina, ki je povezan z receptorjem, le blokirajo nezasedene ali sproščene receptorje.

Tabela 19-2. Primerjalna učinkovitost antihistaminikov glede na stopnjo blokade H 1-histaminske receptorje

V skladu s tem blokatorji H 1 Histaminski receptorji so najučinkovitejši pri preprečevanju takojšnjih alergijskih reakcij, v primeru razvite reakcije pa preprečujejo sproščanje novih porcij histamina. Vezava antihistaminikov na receptorje je reverzibilna, število blokiranih receptorjev pa je premosorazmerno s koncentracijo zdravila na mestu receptorja.

Molekularni mehanizem delovanja antihistaminikov lahko predstavimo kot shemo: blokada receptorja H 1 - blokada fosfoinozitidne poti v celici - blokada učinkov histamina. Vezava zdravil na histaminski H 1 receptor vodi do »blokade« receptorja, tj. preprečuje vezavo histamina na receptor in sprožitev kaskade v celici po fosfoinozitidni poti. Tako vezava antihistaminika na receptor povzroči upočasnitev aktivacije fosfolipaze C, kar povzroči zmanjšanje tvorbe inozitol trifosfata in diacilglicerola iz fosfatidilinozitola, posledično se upočasni sproščanje kalcija iz znotrajceličnih depojev. . Zmanjšanje sproščanja kalcija iz znotrajceličnih organelov v citoplazmo v različnih tipih celic povzroči zmanjšanje deleža aktiviranih encimov, ki posredujejo učinke histamina v teh celicah. V gladkih mišicah bronhijev (pa tudi prebavil in velikih žil) se upočasni aktivacija kalcij-kalmodulin-odvisne kinaze lahkih verig miozina. To preprečuje krčenje gladkih mišic, ki ga povzroča histamin, zlasti pri bolnikih z bronhialno astmo. Vendar pa je pri bronhialni astmi koncentracija histamina v pljučnem tkivu tako visoka, da sodobni zaviralci H1 s tem mehanizmom ne morejo blokirati učinkov histamina na bronhije. V endotelijskih celicah vseh postkapilarnih venul antihistaminiki preprečujejo vazodilatacijski učinek histamina (neposredno in preko prostaglandinov) pri lokalnih in generaliziranih alergijskih reakcijah (histamin deluje tudi preko histaminskih H 2 receptorjev gladkih mišičnih celic).

venulo skozi pot adenilat ciklaze). Blokada histaminskih receptorjev H 1 v teh celicah preprečuje zvišanje ravni znotrajceličnega kalcija, kar na koncu upočasni aktivacijo fosfolipaze A2, kar vodi do razvoja naslednjih učinkov:

Upočasni lokalno sproščanje endotelijskega relaksacijskega faktorja, ki prodre v sosednje gladke mišične celice in aktivira gvanilat ciklazo. Inhibicija aktivacije gvanilat ciklaze zmanjša koncentracijo cGMP, nato se zmanjša delež aktivirane cGMP-odvisne protein kinaze, kar prepreči znižanje ravni kalcija. Hkrati normalizacija ravni kalcija in cGMP preprečuje sprostitev gladkih mišičnih celic postkapilarnih venul, kar pomeni, da preprečuje razvoj edema in eritema, ki ga povzroča histamin;

Zmanjšanje aktivirane frakcije fosfolipaze A2 in zmanjšanje sinteze prostaglandinov (predvsem prostaciklina), vazodilatacija je blokirana, kar preprečuje nastanek edema in eritema, ki ga povzroča histamin s svojim drugim mehanizmom delovanja na te celice.

Na podlagi mehanizma delovanja antihistaminikov je treba ta zdravila predpisati za preprečevanje alergijskih reakcij tipa reagin. Imenovanje teh zdravil pri razviti alergijski reakciji je manj učinkovito, saj ne odpravljajo simptomov razvite alergije, ampak preprečujejo njihov pojav. Zaviralci histaminskih receptorjev H1 preprečujejo reakcijo gladkih mišic bronhijev na histamin, zmanjšujejo srbenje in preprečujejo širjenje majhnih žil in njihovo prepustnost zaradi histamina.

Farmakokinetika antihistaminikov

Farmakokinetika zaviralcev H 1 receptorjev histamina prve generacije se bistveno razlikuje od farmakokinetike zdravil druge generacije (tabela 19-3).

Prodiranje antihistaminikov prve generacije skozi BBB vodi do izrazitega sedativnega učinka, kar velja za pomembno pomanjkljivost te skupine zdravil in znatno omejuje njihovo uporabo.

Antihistaminiki druge generacije so relativno hidrofilni in zato ne prodrejo v BBB in zato ne povzročajo sedativnega učinka. Znano je, da se 80% astemizola* izloči 14 dni po zadnjem odmerku, terfenadina* pa 12 dni kasneje.

Izrazita ionizacija difenhidramina pri fizioloških pH vrednostih in aktivna nespecifična interakcija s serumom

Peroralni albumin določa njegov učinek na H 1 - histaminske receptorje, ki se nahajajo v različnih tkivih, kar vodi do precej izrazitih stranskih učinkov tega zdravila. V krvni plazmi se največja koncentracija zdravila določi 4 ure po dajanju in je enaka 75-90 ng / l (pri odmerku 50 mg). Razpolovna doba je 7 ur.

Najvišja koncentracija klemastina je dosežena 3-5 ur po enkratnem peroralnem odmerku 2 mg. Razpolovna doba je 4-6 ur.

Terfenadin* se po peroralnem zaužitju hitro absorbira. Presnavlja se v jetrih. Najvišjo koncentracijo v tkivih določimo 0,5-1-2 ure po zaužitju zdravila, razpolovni čas je

Najvišjo raven nespremenjenega astemizola * opazimo v 1-4 urah po zaužitju zdravila. Hrana zmanjša absorpcijo astemizola * za 60%. Najvišja koncentracija zdravil v krvi pri enkratnem peroralnem dajanju se pojavi po 1 uri.Razpolovni čas zdravila je 104 ure.Njegovi aktivni presnovki sta hidroksiastemizol in norastemizol. Astemizol * prehaja skozi placento, v majhnih količinah - v materino mleko.

Največja koncentracija oksatomida * v krvi se določi 2-4 ure po zaužitju. Razpolovna doba je 32-48 ur.Glavna presnovna pot je aromatska hidroksilacija in oksidativna dealkilacija na dušiku. 76% absorbiranega zdravila se veže na plazemski albumin, od 5 do 15% se izloči v materino mleko.

Tabela 19-3. Farmakokinetični parametri nekaterih antihistaminikov

Najvišjo raven cetirizina v krvi (0,3 µg / ml) določimo 30-60 minut po zaužitju tega zdravila v odmerku 10 mg. ledvična

očistek cetirizina je 30 mg / min, razpolovni čas je približno 9 ur, zdravilo je stabilno povezano s krvnimi beljakovinami.

Najvišja koncentracija akrivastina v plazmi je dosežena 1,4-2 uri po zaužitju. Razpolovni čas je 1,5-1,7 ure.Dve tretjini zdravila se izločita nespremenjena z ledvicami.

Loratadin se dobro absorbira v prebavnem traktu in po 15 minutah se določi v krvni plazmi. Hrana ne vpliva na stopnjo absorpcije zdravil. Razpolovna doba zdravila je 24 ur.

Antihistaminiki prve generacije

Za blokatorje H1-receptorjev histamina prve generacije so značilne nekatere značilnosti.

sedativno delovanje. Večina antihistaminikov prve generacije, ki so lahko topni v lipidih, dobro prodrejo skozi BBB in se vežejo na receptorje H1 v možganih. Očitno se sedativni učinek razvije z blokado centralnih serotoninskih in m-holinergičnih receptorjev. Stopnja razvoja sedativnega učinka se spreminja od zmerne do hude in se poveča v kombinaciji z alkoholom in psihotropnimi zdravili. Nekatera zdravila iz te skupine se uporabljajo kot uspavala (doksilamin). Redko se namesto sedacije pojavi psihomotorična agitacija (pogosteje pri srednjih terapevtskih odmerkih pri otrocih in pri visokih toksičnih odmerkih pri odraslih). Zaradi sedativnega učinka zdravil jih ni mogoče uporabljati v obdobju dela, ki zahteva pozornost. Vsi blokatorji receptorjev H 1 generacije histamina I okrepijo delovanje sedativov in hipnotikov, narkotičnih in nenarkotičnih analgetikov, zaviralcev monoaminooksidaze in alkohola.

anksiolitično delovanje, značilnost hidroksizina. Ta učinek se verjetno pojavi zaradi zatiranja aktivnosti nekaterih delov subkortikalnih formacij možganov s hidroksizinom.

atropinu podobno delovanje. Ta učinek je povezan z blokado m-holinergičnih receptorjev, kar je najbolj značilno za etanolamine in etilendiamine. Zanj so značilna suha usta, zastajanje urina, zaprtje, tahikardija in zamegljen vid. Pri nealergijskem rinitisu se učinkovitost teh zdravil poveča zaradi blokade m-holinergičnih receptorjev. Vendar pa je možno povečati bronhialno obstrukcijo zaradi povečanja viskoznosti sputuma, kar je nevarno pri bronhialni astmi. Zaviralci H1-receptorjev generacije histamina I lahko poslabšajo glavkom in povzročijo akutno zadrževanje urina pri adenomu prostate.

Antiemetično in antihipertenzivno delovanje. Ti učinki so lahko povezani tudi z osrednjim m-antiholinergičnim delovanjem teh zdravil. Difenhidramin, prometazin, ciklizin*, mekli-

zine * zmanjša stimulacijo vestibularnih receptorjev in zavira delovanje labirinta, zato se lahko uporablja pri potovalni slabosti.

Nekateri blokatorji histaminskih receptorjev H 1 zmanjšajo simptome parkinsonizma, ki je posledica blokade centralnih m-holinergičnih receptorjev.

Antitusivno delovanje. Najbolj značilen za difenhidramin se uresničuje zaradi neposrednega delovanja na center za kašelj v podolgovati medulli.

Antiserotoninsko delovanje. Ciproheptadin ga vsebuje v največji meri, zato se uporablja za migreno.

Učinek blokade adrenalinskih receptorjev 1 s periferno vazodilatacijo je še posebej značilen za zdravila serije fenotiazina. To lahko povzroči prehodno znižanje krvnega tlaka.

Lokalni anestetik delovanje je značilno za večino zdravil v tej skupini. Lokalni anestetični učinek difenhidramina in promethazina je močnejši od novokaina*.

Tahifilaksija- zmanjšanje antihistaminskega učinka pri dolgotrajni uporabi, kar potrjuje potrebo po menjavi zdravil vsake 2-3 tedne.

Farmakodinamika zaviralcev H1-receptorjev histaminske I generacije

Vsi blokatorji histaminskih receptorjev H 1 prve generacije so lipofilni in poleg histaminskih receptorjev H 1 blokirajo tudi m-holinergične receptorje in serotoninske receptorje.

Pri predpisovanju zaviralcev histaminskih receptorjev je treba upoštevati fazni potek alergijskega procesa. Zaviralce histaminskih receptorjev H1 je treba uporabljati predvsem za preprečevanje patogenetskih sprememb v primeru domnevnega srečanja bolnika z alergenom.

Blokatorji H1-receptorjev histaminske I generacije ne vplivajo na sintezo histamina. V visokih koncentracijah lahko ta zdravila povzročijo degranulacijo mastocitov in sproščanje histamina iz njih. Blokatorji histaminskih receptorjev H1 so učinkovitejši pri preprečevanju delovanja histamina kot pri odpravljanju posledic njegovega vpliva. Ta zdravila zavirajo odziv gladkih mišic bronhijev na histamin, zmanjšujejo srbenje, preprečujejo histaminu povečanje vazodilatacije in povečajo njihovo prepustnost ter zmanjšajo izločanje endokrinih žlez. Dokazano je, da imajo blokatorji histaminskih receptorjev H 1 prve generacije neposreden bronhodilatacijski učinek, predvsem pa preprečujejo sproščanje histamina iz mastocitov in bazofilcev v krvi, kar je osnova za uporabo teh zdravil. .

kot preventivni ukrep. V terapevtskih odmerkih ne vplivajo bistveno na srčno-žilni sistem. S prisilnim intravenskim dajanjem lahko povzročijo znižanje krvnega tlaka.

Blokatorji H1-receptorjev histamina 1. generacije so učinkoviti pri preprečevanju in zdravljenju alergijskega rinitisa (učinkovitost je približno 80%), konjunktivitisa, srbenja, dermatitisa in urtikarije, angioedema, nekaterih vrst ekcema, anafilaktičnega šoka, z edemom. ki jih povzroča hipotermija. Blokatorji histaminskih receptorjev H 1 prve generacije se uporabljajo v kombinaciji s simpatikomimetiki za alergijsko rinorejo. Derivati ​​piperazina* in fenotiazina* se uporabljajo za preprečevanje slabosti, bruhanja in vrtoglavice zaradi nenadnih gibov pri Menierovi bolezni, bruhanju po anesteziji, radiacijski bolezni in jutranjem bruhanju pri nosečnicah.

Pri lokalni uporabi teh zdravil se upošteva njihov antipruritični, anestetični in analgetični učinek. Ni jih priporočljivo uporabljati dolgo časa, saj lahko mnogi od njih povzročijo preobčutljivost in imajo fotosenzibilizirajoč učinek.

Farmakokinetika zaviralcev histaminskih receptorjev H 1. generacije

Zaviralci histaminskih receptorjev H 1 prve generacije se od zdravil druge generacije razlikujejo po kratkem delovanju z relativno hitrim nastopom kliničnega učinka. Učinek teh zdravil se pojavi v povprečju 30 minut po zaužitju zdravila in doseže vrh v 1-2 urah.Trajanje delovanja antihistaminikov prve generacije je 4-12 ur.presnova in izločanje skozi ledvice.

Večina zaviralcev histaminskih receptorjev H1 prve generacije se dobro absorbira iz prebavil. Ta zdravila prehajajo skozi BBB, placento in vstopijo tudi v materino mleko. Najvišje koncentracije teh zdravil so v pljučih, jetrih, možganih, ledvicah, vranici in mišicah.

Večina blokatorjev H1-receptorjev generacije histamina I se presnovi v jetrih za 70-90%. Inducirajo mikrosomske encime, ki lahko ob dolgotrajni uporabi zmanjšajo njihov terapevtski učinek, pa tudi učinek drugih zdravil. Presnovki mnogih antihistaminikov se izločijo v 24 urah z urinom in le majhne količine se izločijo nespremenjene.

Neželeni učinki in kontraindikacije za imenovanje

Neželeni učinki, ki jih povzročajo zaviralci H1 histaminskih receptorjev prve generacije, so predstavljeni v tabeli. 19-4.

Tabela 19-4. Neželeni učinki antihistaminikov prve generacije

Veliki odmerki zaviralcev histaminskih receptorjev H1 lahko povzročijo vznemirjenost in konvulzije, zlasti pri otrocih. S temi simptomi se barbituratov ne sme uporabljati, saj bo to povzročilo aditivni učinek in znatno depresijo dihalnega centra. Ciciklizin* in klorciklizin* sta teratogena in se ju ne sme uporabljati pri bruhanju pri nosečnicah.

Interakcije z zdravili

Blokatorji H1-receptorjev generacije histamina I okrepijo učinke narkotičnih analgetikov, etanola, hipnotikov, pomirjeval. Lahko okrepi učinek stimulansov CNS pri otrocih. Pri dolgotrajni uporabi ta zdravila zmanjšajo učinkovitost steroidov, antikoagulantov, fenilbutazona (butadion *) in drugih zdravil, ki se presnavljajo v jetrih. Njihova kombinirana uporaba z antiholinergiki lahko vodi do čezmernega povečanja njihovih učinkov. Zaviralci MAO povečajo učinek antihistaminikov. Nekatera zdravila prve generacije potencirajo učinek adrenalina in norepinefrina na srčno-žilni sistem. Zaviralci histaminskih receptorjev H1 prve generacije so predpisani za preprečevanje kliničnih simptomov alergije, zlasti rinitisa, ki pogosto spremlja atopično bronhialno astmo, za lajšanje anafilaktičnega šoka.

Antihistaminiki II in III generacije

Zdravila druge generacije vključujejo terfenadin *, astemizol *, cetirizin, mekvipazin *, feksofenadin, loratadin, ebastin, do tretje generacije blokatorjev histaminskih receptorjev H1 - feksofenadin (telfast *).

Razlikujemo lahko naslednje značilnosti zaviralcev receptorjev H 1 generacije histamina II in III:

Visoka specifičnost in visoka afiniteta za histaminske receptorje H 1 brez vpliva na serotoninske in m-holinergične receptorje;

Hiter nastop kliničnega učinka in trajanje delovanja, ki se običajno doseže z visoko stopnjo vezave na beljakovine, kopičenjem zdravila ali njegovega presnovka v telesu in zapoznelim izločanjem;

Minimalni sedativni učinek pri uporabi zdravil v terapevtskih odmerkih; nekateri bolniki lahko doživijo zmerno zaspanost, kar je redko razlog za prekinitev zdravila;

Pomanjkanje tahifilaksije pri dolgotrajni uporabi;

Sposobnost blokiranja kalijevih kanalov v celicah prevodnega sistema srca, kar je povezano s podaljšanjem intervala Q-T in motnje srčnega ritma (ventrikularna tahikardija tipa "pirueta").

V tabeli. 19-5 predstavlja primerjalni opis nekaterih blokatorjev receptorjev H1 generacije histamina II.

Tabela 19-5. Primerjalne značilnosti zaviralcev receptorjev H1 generacije histamina II

Konec mize. 19-5

Farmakodinamika blokatorjev histaminskih H-receptorjev II generacije

Astemizol * in terfenadin * nimata holin in β-adrenergične blokade. Astemizol * blokira α-adrenergične in serotoninske receptorje le v velikih odmerkih. Zaviralci histaminskih receptorjev H1 druge generacije imajo šibek terapevtski učinek pri bronhialni astmi, saj na gladke mišice bronhijev in bronhialnih žlez ne vplivajo samo histamin, ampak tudi levkotrieni, faktor aktivacije trombocitov, citokini in drugi mediatorji, ki povzročajo razvoj bolezen. Uporaba samo blokatorjev histaminskih receptorjev H 1 ne zagotavlja popolne olajšave alergijskega bronhospazma.

Značilnosti farmakokinetike blokatorjev receptorjev H 1 generacije histamina II Vsi blokatorji H1-receptorjev histaminske II generacije delujejo dolgo (24-48 ur), čas za razvoj učinka pa je kratek - 30-60 minut. Približno 80% astemizola * se izloči 14 dni po zadnjem odmerku, terfenadina * - po 12 dneh. Kumulativni učinek teh zdravil, ki se pojavi brez spreminjanja funkcij centralnega živčnega sistema, omogoča njihovo široko uporabo v ambulantni praksi pri bolnikih s senenim nahodom, urtikarijo, rinitisom, nevrodermitisom itd. Pri zdravljenju bolnikov z bronhialno astmo se uporabljajo blokatorji histaminskih receptorjev H 1 generacije II z individualno izbiro odmerkov.

Za zaviralce H 1 -receptorjev histaminske II generacije je v različnih stopnjah značilen kardiotoksični učinek zaradi blokiranja

vsakega kalijevega kanala kardiomiocitov in se izraža s podaljšanjem intervala Q-T in aritmija na elektrokardiogramu.

Tveganje za pojav tega neželenega učinka se poveča pri kombinaciji antihistaminikov z zaviralci izoencima citokroma P-450 3A4 (Priloga 1.3): protiglivičnimi zdravili (ketokonazol in itrakonazol*), makrolidi (eritromicin, oleandomicin in klaritromicin), antidepresivi (fluoksetin, sertralin). in paroksetin), pri pitju grenivkinega soka, pa tudi pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Kombinirana uporaba zgornjih makrolidov z astemizolom * in terfenadinom * v 10% primerov povzroči kardiotoksični učinek, povezan s podaljšanjem intervala QT. Azitromicin in diritromicin * sta makrolida, ki ne zavirata izoencima 3A4 in zato ne povzročata podaljšanja intervala Q-T pri sočasni uporabi z blokatorji H1-receptorjev histamina druge generacije.

Zdravila, združena z izrazom " antihistaminiki”, so presenetljivo pogosti v domačih omaricah. Hkrati pa velika večina ljudi, ki uporabljajo ta zdravila, nima pojma niti o tem, kako delujejo, niti o tem, kaj na splošno pomeni beseda "antihistaminiki", niti o tem, do česa vse to lahko privede.

Avtor bi z velikim veseljem napisal slogan z velikimi tiskanimi črkami: "antihistaminike mora predpisati le zdravnik in jih uporabljati strogo v skladu z zdravniškim receptom", nato pa bi postavil točko in zaključil temo tega članka. A takšna situacija bo zelo podobna številnim opozorilom Ministrstva za zdravje glede kajenja, zato se bomo vzdržali floskul in prešli na zapolnjevanje vrzeli v medicinskem znanju.

Torej pojav

alergijske reakcije predvsem zaradi dejstva, da pod vplivom nekaterih snovi ( alergeni) v človeškem telesu nastajajo določene biološko aktivne snovi, ki posledično vodijo v razvoj alergičen vnetje. Obstaja na desetine teh snovi, vendar je najbolj aktivna med njimi histamin. Pri zdravem človeku histamin je v neaktivnem stanju znotraj zelo specifičnih celic (tako imenovanih mastocitov). Ob stiku z alergenom mastociti sproščajo histamin, kar povzroči simptome alergije. Ti simptomi so zelo raznoliki: oteklina, rdečina, izpuščaj, kašelj, izcedek iz nosu, bronhospazem, znižanje krvnega tlaka itd.

Zdravniki že dolgo časa uporabljajo zdravila, ki lahko vplivajo na presnovo histamina. Kako vplivati? Prvič, da zmanjša količino histamina, ki ga sproščajo mastociti, in drugič, da veže (nevtralizira) histamin, ki je že začel aktivno delovati. Prav ta zdravila so združena v skupino antihistaminikov.

Tako je glavni razlog za uporabo antihistaminikov

Preprečevanje in/ali odpravljanje simptomov alergije. Alergije na kogarkoli in karkoli: respiratorne (vdihnili so nekaj narobe), alergije na hrano (nekaj narobe so pojedli), kontaktne alergije (namazali so jih z nečim narobe), farmakološke alergije (zdravili so jih s tistim, kar ni ustrezalo) .

Je treba takoj zamenjati, da preventivni učinek katerega koli

a antihistaminikov ni vedno tako izrazit, da alergije sploh ne bi bilo. Od tod povsem logičen sklep, da če poznate določeno snov, ki pri vas ali vašem otroku povzroča alergijo, potem je logično, da ne jeste pomarančnega grižljaja s suprastinom, ampak da se izognete stiku z alergenom, tj. Ne jejte pomaranče. No, če se je nemogoče izogniti stiku, na primer, ste alergični na topolov puh, topolov je veliko, vendar vam ne dajo počitnic, potem je čas za zdravljenje.

"Klasični" antihistaminiki vključujejo difenhidramin, diprazin, suprastin, tavegil, diazolin, fenkarol. Vsa ta zdravila se uporabljajo že vrsto let.

Izkušenj (tako pozitivnih kot negativnih) je kar veliko.

Vsako od zgornjih zdravil ima veliko sinonimov in ni niti enega znanega farmakološkega podjetja, ki ne bi proizvedlo vsaj nekaj antihistaminikov, seveda pod svojim lastniškim imenom. Najbolj relevantno je poznavanje vsaj dveh sinonimov, v zvezi z zdravili, ki se pogosto prodajajo v naših lekarnah. Govorimo o pipolfenu, ki je brat dvojček diprazina in klemastina, ki je enak tavegilu.

Vsa našteta zdravila lahko uživamo pogoltne (tablete, kapsule, sirupi), difenhidramin je na voljo tudi v obliki svečk. Pri hudih alergijskih reakcijah, ko je potreben hiter učinek, se uporabljajo intramuskularne in intravenske injekcije (difenhidramin, diprazin, suprastin, tavegil).

Še enkrat poudarjamo: namen uporabe vseh zgoraj navedenih zdravil je en

Preprečevanje in odpravljanje simptomov alergij. Toda farmakološke lastnosti antihistaminikov niso omejene na antialergijsko delovanje. Številna zdravila, zlasti difenhidramin, diprazin, suprastin in tavegil, imajo bolj ali manj izrazite sedativne (hipnotične, sedativne, zaviralne) učinke. In široke množice ljudi aktivno uporabljajo to dejstvo, pri čemer na primer difenhidramin obravnavajo kot čudovito uspavalo. Od suprastina s tavegilom tudi dobro spite, vendar so dražji, zato se uporabljajo manj pogosto.

Prisotnost antihistaminikov v sedativnem učinku zahteva posebno pozornost, zlasti v primerih, ko oseba, ki jih uporablja, opravlja delo, ki zahteva hitro reakcijo, kot je vožnja avtomobila. Kljub temu obstaja izhod iz te situacije, saj imata diazolin in fenkarol zelo malo sedativnih učinkov. Iz tega sledi, da je za taksista z alergijskim rinitisom suprastin kontraindiciran, fenkarol pa bo pravšnji.

Drug učinek antihistaminikov

Sposobnost povečanja (potenciranja) delovanja drugih snovi. Splošni zdravniki uporabljajo potencirajoče delovanje antihistaminikov za povečanje učinka antipiretikov in analgetikov: vsi poznajo najljubšo mešanico urgentnih zdravnikov - analgin + difenhidramin. Vsa zdravila, ki delujejo na centralni živčni sistem, v kombinaciji z antihistaminiki postanejo opazno bolj aktivna, zlahka pride do prevelikega odmerjanja do izgube zavesti, možne so motnje koordinacije (torej tveganje za poškodbe). Kar zadeva kombinacijo z alkoholom, se nihče ne bo zavezal napovedati možnih posledic in lahko je karkoli - od globokega, globokega spanca do zelo delirium tremens.

Difenhidramin, diprazin, suprastin in tavegil imajo zelo neželene stranske učinke.

- "sušilni" učinek na sluznico. Zato se pogosto pojavljajo suha usta, ki pa so na splošno sprejemljiva. Toda sposobnost, da se izpljunek v pljučih naredi bolj viskozen, je že bolj pomembna in zelo tvegana. Vsaj prenagljena uporaba štirih zgoraj naštetih antihistaminikov za akutne okužbe dihal (bronhitis, traheitis, laringitis) znatno poveča tveganje za pljučnico (gosta sluz izgubi svoje zaščitne lastnosti, blokira bronhije, moti njihovo prezračevanje - odlični pogoji za razmnoževanje bakterije, povzročitelji pljučnice).

Učinki, ki niso neposredno povezani s protialergijskim delovanjem, so zelo številni in se pri vsakem zdravilu izražajo drugače. Pogostost uporabe in odmerki so različni. Nekatera zdravila so med nosečnostjo varna, druga ne. Vse to naj bi zdravnik vedel, potencialni bolnik pa naj bi bil previden. Dimedrol ima antiemetični učinek, diprazin se uporablja za preprečevanje potovalne slabosti, tavegil povzroča zaprtje, suprastin je nevaren za glavkom, želodčne razjede in adenom prostate, fenkarol ni zaželen za bolezni jeter. Suprastin lahko uporabljajo nosečnice, fenkarol v prvih treh mesecih ni dovoljen, tavegil sploh ni dovoljen ...

Z vsemi prednostmi in slabostmi

antihistaminiki imajo vsa našteta zdravila dve prednosti, ki prispevata k njihovi razširjenosti (zdravil). Prvič, resnično pomagajo pri alergijah in drugič, njihova cena je precej dostopna.

Slednje je še posebej pomembno, saj farmakološka misel ne miruje, a je tudi draga. Novi sodobni antihistaminiki so večinoma brez stranskih učinkov klasičnih zdravil. Ne povzročajo zaspanosti, uporabljajo se enkrat dnevno, ne izsušijo sluznice, antialergijski učinek je zelo aktiven. Tipični predstavniki

Astemizol (gismanal) in klaritin (loratadin). Tukaj lahko igra poznavanje sinonimov zelo pomembno vlogo - vsaj razlika v ceni med Nashensky (Kijev) loratadinom in ne-Nashensky Claritinom vam bo popolnoma omogočila, da se šest mesecev naročite na revijo "Moje zdravje".

Pri nekaterih antihistaminikih profilaktični učinek bistveno presega terapevtski, to pomeni, da se uporabljajo predvsem za preprečevanje alergij. Takšna sredstva vključujejo na primer natrijev kromoglikat (intal)

Najpomembnejše zdravilo za preprečevanje astmatičnih napadov. Za preprečevanje astme in sezonskih alergij, na primer na cvetenje nekaterih rastlin, se pogosto uporablja ketotifen (zaditen, astafen, broniten).

Histamin poleg alergijskih manifestacij poveča tudi izločanje želodčnega soka. Obstajajo antihistaminiki, ki selektivno delujejo v tej smeri in se aktivno uporabljajo za zdravljenje gastritisa z visoko kislostjo, peptičnega ulkusa želodca in dvanajstnika.

Cimetidin (Gistak), ranitidin, famotidin. To poročam zaradi popolnosti, saj antihistaminike obravnavamo le kot sredstvo za zdravljenje alergij, dejstvo, da lahko uspešno zdravijo tudi želodčne razjede, pa bo gotovo odkritje za mnoge naše bralce.

Protiulkusnih antihistaminikov pa bolniki skoraj nikoli ne uporabljajo sami, brez zdravniškega priporočila. Toda v boju proti alergijam množični poskusi prebivalstva na njihovih telesih

Prej pravilo kot izjema.

Glede na to žalostno dejstvo si bom dovolil nekaj nasvetov in dragocenih napotkov za ljubitelje samozdravljenja.

1. Mehanizem delovanja

antihistaminiki podobni, a še vedno obstajajo razlike. Pogosto se zgodi, da eno zdravilo sploh ne pomaga, uporaba drugega pa hitro daje pozitiven učinek. Skratka, zelo specifično zdravilo je pogosto primerno za določenega posameznika, zakaj se to zgodi, pa ni vedno jasno. Vsaj, če po 1-2 dneh jemanja zdravila ni učinka, je treba zdravilo zamenjati ali (po nasvetu zdravnika) zdraviti z drugimi metodami ali zdravili drugih farmakoloških skupin.

2. Večkratnost zaužitja:

Fenkarol

3-4 krat na dan;

Difenhidramin, diprazin, diazolin, suprastin

2-3 krat na dan;

2-krat na dan;

Astemizol, klaritin

1 na dan.

3. Povprečni enkratni odmerek za odrasle

1 tableta. Ne dajem otroških odmerkov. Odrasli lahko eksperimentirajo na sebi, kolikor hočejo, jaz pa ne bom prispeval k poskusom na otrocih, antihistaminike naj otrokom predpiše le zdravnik. Dal vam bo odmerek.

4. Sprejem in prehrana.

Phencarol, diazolin, diprazin

Po obroku.

Suprastin

Med jedjo.

Astemizol

Zjutraj na prazen želodec.

Dimedrol, Claritin in Tavegil v bistvu niso povezani s hrano.

5. Pogoji za sprejem. V glavnem, katerikoli

antihistaminika (seveda razen tistih, ki se uporabljajo preventivno) ni smiselno jemati več kot 7 dni. Nekateri farmakološki viri kažejo, da lahko pogoltnete 20 dni zapored, drugi poročajo, da lahko od 7. dne jemanja antihistaminikov sami postanejo vir alergij. Očitno je optimalno naslednje: če po 5-6 dneh jemanja potreba po antialergijskih zdravilih ni izginila, je treba zdravilo zamenjati,

Pili smo difenhidramin 5 dni, prešli na suprastin itd. - na srečo je na izbiro veliko.

6. Nima smisla uporabljati

antihistaminike "za vsak slučaj" skupaj z antibiotiki. Če vam zdravnik predpiše antibiotik in ste nanj alergični, ga takoj prenehajte jemati. Antihistaminik bo upočasnil ali oslabil manifestacije alergije: kasneje bomo opazili, da bomo imeli čas, da dobimo več antibiotikov, potem se bomo zdravili dlje.

7. Reakcije na cepljenja praviloma nimajo nobene zveze z alergijami. Zato otrokom ni treba profilaktično dajati tavegils-suprastin.

8. In zadnje. Antihistaminike hranite stran od otrok.

Po medicinski statistiki število alergijskih reakcij vztrajno narašča - to je povezano z nenehnim poslabšanjem okoljskih razmer in zmanjšanjem imunosti v pogojih civilizacije.

Suprastin odlično lajša srbenje, pospešuje proces odstranjevanja kožnih izpuščajev. To zdravilo je odobreno za zdravljenje dojenčkov (od 30. dni starosti), vendar je treba odmerek izbrati strogo individualno - zdravnik bo upošteval starost in težo otroka.

Zadevni antihistaminik se uporablja kot sestavni del kompleksne terapije proti noricam (lajša srbenje), je del "troychatka" - snovi, ki se uporablja za znižanje telesne temperature.

Opomba:Suprastin je kategorično kontraindiciran za uporabo pri nosečnicah in ženskah, ki so v obdobju laktacije.

Tavegil

Uporablja se v enakih primerih kot suprastin. Ima dolgo antihistaminski učinek - učinek traja 12 ur. Tavegil ne povzroči znižanja krvnega tlaka, njegov hipnotični učinek pa je manj izrazit kot pri Suprastinu.

V otroštvu se zadevno zdravilo uporablja od 1. leta - dojenčkom je predpisan sirup, otroci, starejši od 6 let, pa lahko uporabljajo tudi tablete. Odmerek izbere lečeči zdravnik ob upoštevanju starosti in teže bolnika.

Opomba:Tavegil je med nosečnostjo strogo prepovedan.

Fenkarol

Antihistaminski učinek tega zdravila je daljši, saj ne le blokira histaminske receptorje, ampak sproži tudi poseben encim, ki je sposoben uporabiti histamin. Fenkarol ne povzroča hipnotičnega in sedativnega učinka, lahko se uporablja kot antiaritmično sredstvo.

Upoštevano antialergijsko zdravilo se uporablja za zdravljenje vseh vrst alergij, še posebej dragoceno je pri zdravljenju. Fencarol je del kompleksne terapije za parkinsonizem, uporablja se tudi v kirurgiji - dobijo medicinsko pripravo za anestezijo.

V otroštvu je to zdravilo predpisano od 12 mesecev, dojenčkom je priporočljivo dati suspenzijo z okusom pomaranče. Odmerjanje in trajanje jemanja zdravila določi lečeči zdravnik.

Opomba:Fenkarol je kategorično kontraindiciran v prvem trimesečju nosečnosti, v drugem in tretjem trimesečju pa se lahko uporablja za zdravljenje alergij le pod nadzorom specialista.

Fenistil

To zdravilo se uporablja za zdravljenje:

• vse vrste alergij;
• (lajša srbenje);

Fenistil povzroča zaspanost le na samem začetku zdravljenja, dobesedno po nekaj dneh sedativni učinek izgine. Fenistil ima več stranskih učinkov:

• huda suhost ustne sluznice;
• mišični krči.

To zdravilo se proizvaja v obliki tablet, kapljic za otroke, gela in smetane. Najnovejše farmakološke oblike Fenistila se uporabljajo za pike žuželk in.

Za otroke je Fenistil predpisan od starosti enega meseca v obliki kapljic, če je bolnik starejši od 12 let, se mu predpišejo tablete.

Opomba:med nosečnostjo se Fenistil lahko uporablja v obliki gela in kapljic, od drugega trimesečja pa se takšna imenovanja lahko izvajajo le, če obstajajo stanja, ki ogrožajo življenje ženske - Quinckejev edem, akutne alergije na hrano.

Diazolin

Ima nizko antihistaminsko aktivnost, vendar ima veliko stranskih učinkov:

• omotica;
• kardiopalmus;
• pogosto uriniranje.

Diazolin ima tudi določeno prednost - ne povzroča zaspanosti, zato ga je mogoče predpisati za zdravljenje alergijske reakcije pri pilotih in voznikih. Trajanje antialergičnega delovanja zadevnega zdravila je največ 8 ur.

Diazolin lahko predpišemo otrokom od 2 let, do 5 let je bolje, da otrokom dajemo zdravilo v obliki suspenzije, starejšim lahko ponudimo tudi tablete.

Opomba:Diazolin je kategorično kontraindiciran v prvem trimesečju nosečnosti.

Kljub dejstvu, da imajo antihistaminiki prve generacije veliko pomanjkljivosti, se aktivno uporabljajo v medicinski praksi: vsako zdravilo je dobro raziskano, v večini primerov so odobreni za uporabo pri otrocih.

Antihistaminiki druge generacije

Imenujejo se ne-sedativni, imajo izrazit antihistaminski učinek, katerega trajanje pogosto doseže 24 ur. Takšna zdravila se jemljejo 1-krat na dan, ne povzročajo zaspanosti in motenj pozornosti.

Najpogosteje se ta sredstva uporabljajo za zdravljenje ekcemov, urtikarije, Quinckejevega edema in senenega nahoda. Pogosto se pri zdravljenju uporabljajo antihistaminiki druge generacije - odlično lajšajo srbenje. Posebna prednost te skupine zdravil je, da ne povzročajo odvisnosti. Obstaja tudi odtenek pri uporabi antialergijskih zdravil druge generacije - niso priporočljivi za starejše in tiste, ki imajo v preteklosti bolezni srca.

loratadin

Zdravilo deluje selektivno na histaminske receptorje, kar vam omogoča hiter učinek. Proizvedeno v obliki tablet in sirupa, se lahko prodaja pod imenom "Claritin" ali "Lomilan". Sirup je zelo enostaven za doziranje in dajanje otrokom, učinek zdravila pa se začne kazati v eni uri po uporabi.

V otroštvu je loratadin predpisan od 2. leta starosti, odmerjanje in trajanje dajanja mora izbrati le zdravnik.

Opomba:zadevni antihistaminik ni priporočljiv za nosečnice v zgodnjih fazah (do 12 tednov). V skrajnih primerih je treba uporabo loratadina izvajati pod nadzorom specialista.

Kestin

Zdravilo ima številne izrazite prednosti:

• selektivno blokira histaminske receptorje;
• ne povzroča zaspanosti;
• učinek je opazen v eni uri po uporabi;
• antialergijski učinek traja 48 ur.

V pediatrični praksi se Kestin uporablja od 12. leta starosti, vendar ima lahko toksičen učinek na jetra in zmanjša srčni utrip.

Kestin je med nosečnostjo absolutno kontraindiciran.

Rupafin

Zdravilo se najpogosteje uporablja za zdravljenje, po zaužitju se hitro absorbira, hkratni vnos hrane pa močno poveča učinek Rupafina.

Zadevno zdravilo se ne uporablja za otroke, mlajše od 12 let, in nosečnice. Če je potrebna uporaba zdravila pri otrocih, ki so dojeni, je to mogoče le pod strogim zdravniškim nadzorom.

Antihistaminiki druge generacije v celoti izpolnjujejo sodobne zahteve za zdravila - so zelo učinkoviti, imajo dolgotrajen učinek in so enostavni za uporabo. Ne smemo pozabiti, da je treba takšna zdravila uporabljati v strogo predpisanem odmerku, ker njegov presežek povzroči zaspanost in povečane stranske učinke.

Antihistaminiki tretje generacije

Takoj je treba omeniti, da lahko najdete razdelitev antihistaminikov na tretjo in četrto generacijo - je zelo pogojna in ne nosi nič drugega kot lep, učinkovit marketinški slogan.

Antihistaminiki tretje generacije so med najsodobnejšimi, nimajo sedativnega učinka, ne vplivajo na delovanje srca. Takšna sredstva se aktivno uporabljajo za zdravljenje vseh vrst alergij, dermatitisa, tudi pri otrocih in ljudeh z anamnezo srčnih patologij.

Allegra, Cetirizine, Xizal in Desloratadine - ta zdravila spadajo v antialergijska zdravila tretje generacije. Nosečnice morajo vsa ta sredstva uporabljati zelo previdno - večinoma so kontraindicirana. Poleg tega je treba strogo upoštevati predpisani odmerek, saj lahko njegov presežek povzroči glavobole, vrtoglavico in prepogosto bitje srca.

Antihistaminike mora predpisati zdravnik, izbral bo tudi odmerek, dal priporočila o trajanju zdravljenja. Če bolnik krši režim zdravljenja, lahko to povzroči ne le pojav neželenih učinkov, ampak tudi povečanje alergijske reakcije.

Tsygankova Yana Alexandrovna, zdravniški opazovalec, terapevt najvišje kvalifikacijske kategorije

"UČINKOVITA FARMAKOTERAPIJA"; št. 5; 2014; strani 50-56.

T.G. Fedoskova
Inštitut za imunologijo SSC FMBA Rusije, Moskva

Glavna zdravila, ki vplivajo na simptome vnetja in nadzorujejo potek bolezni alergijskega in nealergijskega izvora, vključujejo antihistaminike.
Članek analizira diskusijske poudarke o izkušnjah uporabe sodobnih antihistaminikov ter nekatere njihove glavne značilnosti. To bo omogočilo diferenciran pristop k izbiri optimalnega zdravila v kompleksni terapiji različnih bolezni.
Ključne besede: antihistaminiki, alergijske bolezni, cetirizin, Cetrin

ANTIHISTAMINIKI: MITI IN RESNIČNOST

T.G. Fedoskova
Inštitut za imunologijo Državnega znanstvenega centra Zvezne medicinske in biološke agencije, Moskva

Antihistaminiki spadajo med glavna zdravila, ki vplivajo na simptome vnetja in nadzorujejo potek tako alergijskih kot nealergijskih bolezni. V prispevku so analizirana sporna vprašanja glede izkušenj z uporabo sodobnih antihistaminikov in nekatere njihove značilnosti. Lahko omogoči diferencialno izbiro za dajanje ustreznih zdravil za kombinirano zdravljenje različnih bolezni.
ključne besede: antihistaminiki, alergijske bolezni, cetirizin, cetrin

Antihistaminiki tipa 1 (H1-AHP) ali antagonisti histaminskih receptorjev tipa 1 se v klinični praksi pogosto in uspešno uporabljajo že več kot 70 let. Uporabljajo se kot del simptomatske in osnovne terapije alergijskih in psevdoalergijskih reakcij, kompleksnega zdravljenja akutnih in kroničnih nalezljivih bolezni različnega izvora, kot premedikacija med invazivnimi in radiokontaktnimi študijami, kirurškimi posegi, za preprečevanje neželenih učinkov cepljenja. itd. Z drugimi besedami, H 1 -AHP je priporočljivo uporabljati v pogojih, ki jih povzroča sproščanje aktivnih mediatorjev vnetja specifične in nespecifične narave, od katerih je glavni histamin.

Histamin ima širok spekter biološkega delovanja, ki se uresničuje z aktivacijo specifičnih receptorjev na celični površini. Glavno skladišče histamina v tkivih so mastociti, v krvi - bazofili. Prisoten je tudi v trombocitih, želodčni sluznici, endotelijskih celicah in možganskih nevronih. Histamin ima izrazit hipotenzivni učinek in je pomemben biokemični mediator pri vseh kliničnih simptomih vnetja različnega izvora. Zato ostajajo antagonisti tega mediatorja najbolj priljubljena farmakološka sredstva.

Leta 1966 je bila dokazana heterogenost histaminskih receptorjev. Trenutno so znani 4 tipi histaminskih receptorjev - H 1 , H 2 , H 3 , H 4, ki pripadajo naddružini receptorjev, povezanih z G-proteini (G-protein-coupled receptors -GPCR). Stimulacija receptorjev H 1 povzroči sproščanje histamina in pojav simptomov vnetja, predvsem alergijskega izvora. Aktivacija H 2 receptorjev poveča izločanje želodčnega soka in njegovo kislost. H3 receptorji so pretežno prisotni v organih centralnega živčnega sistema (CNS). Opravljajo funkcijo histaminsko občutljivih presinaptičnih receptorjev v možganih, uravnavajo sintezo histamina iz presinaptičnih živčnih končičev. Pred kratkim je bil identificiran nov razred histaminskih receptorjev, izraženih pretežno na monocitih in granulocitih, H 4 . Ti receptorji so prisotni v kostnem mozgu, timusu, vranici, pljučih, jetrih in črevesju. Mehanizem delovanja H 1 -AHP temelji na reverzibilni kompetitivni inhibiciji histaminskih H 1 receptorjev: preprečujejo ali zmanjšujejo vnetne reakcije, preprečujejo razvoj s histaminom povzročenih učinkov, njihova učinkovitost pa je posledica sposobnosti kompetitivnega inhibiranja učinka histamina na lokusih specifičnih H 1 receptorskih con v efektorskih tkivnih strukturah.

Trenutno je v Rusiji registriranih več kot 150 vrst antihistaminikov. To niso samo H 1 -AGP, ampak tudi zdravila, ki povečajo sposobnost krvnega seruma za vezavo histamina, pa tudi zdravila, ki zavirajo sproščanje histamina iz mastocitov. Zaradi raznolikosti antihistaminikov je težko izbrati med njimi za njihovo najbolj učinkovito in racionalno uporabo v posebnih kliničnih primerih. V zvezi s tem obstajajo sporne točke in pogosto se rojevajo miti o uporabi H 1 -AHP, ki se pogosto uporabljajo v klinični praksi. V domači literaturi je veliko del na to temo, vendar ni soglasja o klinični uporabi teh zdravil (PM).

Mit o treh generacijah antihistaminikov
Mnogi se motijo, ko mislijo, da obstajajo tri generacije antihistaminikov. Nekatera farmacevtska podjetja predstavljajo nova zdravila, ki so se pojavila na farmacevtskem trgu kot AGP tretje generacije. Metabolite in stereoizomere sodobnih AGP so poskušali razvrstiti v tretjo generacijo. Trenutno se ta zdravila štejejo za antihistaminike druge generacije, saj med njimi in prejšnjimi zdravili druge generacije ni bistvene razlike. V skladu s soglasjem o antihistaminikih je bilo odločeno, da se rezervira ime "tretja generacija" za označevanje prihodnjih sintetiziranih antihistaminikov, ki se bodo verjetno razlikovali od znanih spojin v številnih ključnih značilnostih.

Med prvo in drugo generacijo AGP je veliko razlik. To je predvsem prisotnost ali odsotnost sedativnega učinka. Sedativni učinek pri jemanju antihistaminikov prve generacije subjektivno opazi 40-80% bolnikov. Njegova odsotnost pri posameznih bolnikih ne izključuje objektivnega negativnega učinka teh zdravil na kognitivne funkcije, nad katerimi se bolniki morda ne pritožujejo (sposobnost vožnje avtomobila, učenja itd.). Disfunkcija centralnega živčnega sistema je opažena tudi pri uporabi minimalnih odmerkov teh zdravil. Učinek antihistaminikov prve generacije na centralni živčni sistem je enak kot pri uporabi alkohola in pomirjeval (benzodiazepini itd.).

Zdravila druge generacije praktično ne prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado, zato ne zmanjšajo duševne in telesne aktivnosti bolnikov. Poleg tega se antihistaminiki prve in druge generacije razlikujejo po prisotnosti ali odsotnosti stranskih učinkov, povezanih s stimulacijo drugih vrst receptorjev, trajanjem delovanja in razvojem zasvojenosti.

Prvi AGP - fenbenzamin (Antergan), pirilamin maleat (Neo-Antergan) so začeli uporabljati že leta 1942. Kasneje so se pojavili novi antihistaminiki za uporabo v klinični praksi. Vse do sedemdesetih let prejšnjega stoletja Sintetiziranih je bilo na desetine spojin, ki spadajo v to skupino zdravil.

Po eni strani so bile zbrane velike klinične izkušnje z uporabo antihistaminikov prve generacije, po drugi strani pa ta zdravila niso bila preučena v kliničnih preskušanjih, ki bi ustrezala sodobnim zahtevam medicine, ki temelji na dokazih.

Primerjalne značilnosti AGP prve in druge generacije so predstavljene v tabeli. ena.

Tabela 1.

Primerjalne značilnosti AGP prve in druge generacije

Opomba. FDA (ZDA za hrano in zdravila) - Uprava za hrano in zdravila (ZDA). Kategorija B - teratogeni učinek zdravila ni bil odkrit. Kategorija C – študije niso bile izvedene.

Od leta 1977 se farmacevtski trg polni z novimi H 1 -AHP, ki imajo jasne prednosti pred zdravili prve generacije in izpolnjujejo sodobne zahteve za AGP, določene v soglasnih dokumentih EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology).

Mit o prednostih sedativnega učinka antihistaminikov prve generacije
Tudi glede nekaterih neželenih učinkov antihistaminikov prve generacije obstajajo napačne predstave. Sedativni učinek H1-HPA prve generacije je povezan z mitom, da je njihova uporaba boljša pri zdravljenju bolnikov s sočasno nespečnostjo, in če je ta učinek nezaželen, ga je mogoče izravnati z uporabo zdravila ponoči. Hkrati je treba spomniti, da antihistaminiki prve generacije zavirajo fazo REM spanja, zaradi česar je fiziološki proces spanja moten in v spanju ni popolne obdelave informacij. Pri njihovi uporabi so možne motnje dihanja in srčnega ritma, kar poveča tveganje za nastanek spalne apneje. Poleg tega v nekaterih primerih uporaba visokih odmerkov teh zdravil prispeva k razvoju paradoksnega vzbujanja, kar tudi negativno vpliva na kakovost spanja. Upoštevati je treba razliko v trajanju ohranjanja antialergičnega učinka (1,5-6 ur) in sedativnega učinka (24 ur), pa tudi dejstvo, da dolgotrajno sedacijo spremljajo motnje kognitivnih funkcij.

Prisotnost izrazitih sedativnih lastnosti razkriva mit o smiselnosti uporabe H1-HPA prve generacije pri starejših bolnikih, ki uporabljajo ta zdravila, ki jih vodijo prevladujoči stereotipi običajnega samozdravljenja, pa tudi priporočila zdravnikov, ki niso dovolj obveščeni o farmakoloških lastnostih zdravil in kontraindikacijah za njihovo imenovanje. Zaradi pomanjkanja selektivnosti učinkov na alfa-adrenergične receptorje, muskarinske, serotoninske, bradikininske in druge receptorje je kontraindikacija za predpisovanje teh zdravil prisotnost bolezni, ki so precej pogoste pri starejših bolnikih - glavkom, benigna hiperplazija prostate. , bronhialna astma, kronična obstruktivna pljučna bolezen itd.

Mit o odsotnosti mesta v klinični praksi za antihistaminike prve generacije
Kljub temu, da H1-AHP prve generacije (večina jih je bila razvita sredi prejšnjega stoletja) lahko povzročijo znane neželene učinke, se še danes pogosto uporabljajo v klinični praksi. Zato je mit, da s prihodom nove generacije AHD ni več prostora za prejšnjo generacijo AHD, neveljaven. H 1 -AGP prve generacije ima eno nesporno prednost - prisotnost injekcijskih oblik, ki so nepogrešljive pri zagotavljanju nujne oskrbe, premedikaciji pred nekaterimi vrstami diagnostičnih preiskav, kirurških posegov itd. Poleg tega imajo nekatera zdravila antiemetični učinek, zmanjšujejo stanje povečane anksioznosti in so učinkovita pri potovalni bolezni. Dodaten antiholinergični učinek številnih zdravil te skupine se kaže v znatnem zmanjšanju srbenja in kožnih izpuščajev s srbečimi dermatozami, akutnimi alergijskimi in toksičnimi reakcijami na hrano, zdravila, pike in pike žuželk. Vendar pa je treba ta zdravila predpisati ob strogem upoštevanju indikacij, kontraindikacij, resnosti kliničnih simptomov, starosti, terapevtskih odmerkov in neželenih učinkov. Prisotnost izrazitih neželenih učinkov in nepopolnost H 1 -AGP prve generacije je prispevala k razvoju novih antihistaminikov druge generacije. Glavne smeri izboljšave zdravil so bile povečanje selektivnosti in specifičnosti, odprava sedacije in tolerance na zdravilo (tahifilaksija).

Sodobni H 1 -AGP druge generacije imajo sposobnost selektivnega delovanja na receptorje H 1, jih ne blokirajo, ampak kot antagonisti jih prenesejo v "neaktivno" stanje, ne da bi pri tem kršili njihove fiziološke lastnosti, imajo izrazito anti- alergijski učinek, hiter klinični učinek, delujejo dolgo (24 ur), ne povzročajo tahifilaksije. Ta zdravila praktično ne prodrejo v krvno-možgansko pregrado, zato ne povzročajo sedativnega učinka, kognitivnih motenj.

Sodobni H 1 -AGP druge generacije imajo pomemben antialergijski učinek - stabilizirajo membrano mastocitov, zavirajo sproščanje interlevkina-8, ki ga povzročajo eozinofili, granulocitno-makrofagni kolonijo stimulirajoči faktor (Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor. GM). -CSF) in topne medcelične adhezijske molekule 1 (Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1, sICAM-1) iz epitelijskih celic, kar prispeva k večji učinkovitosti v primerjavi s prvo generacijo H1-AHP v osnovni terapiji alergijskih bolezni, v nastanku kateri mediatorji pozne faze alergijskega vnetja imajo pomembno vlogo.

Poleg tega je pomembna značilnost H1-AHP druge generacije njihova sposobnost zagotavljanja dodatnega protivnetnega učinka z zaviranjem kemotakse eozinofilcev in nevtrofilnih granulocitov, zmanjšanjem izražanja adhezijskih molekul (ICAM-1) na endotelijskih celicah, zaviranjem Od IgE odvisna aktivacija trombocitov in sproščanje citotoksičnih mediatorjev. Mnogi zdravniki temu ne posvečajo ustrezne pozornosti, vendar navedene lastnosti omogočajo uporabo takšnih zdravil za vnetje ne le alergijske narave, temveč tudi nalezljivega izvora.

Mit o enaki varnosti vseh AHD druge generacije
Med zdravniki obstaja mit, da so vse H1-HPA druge generacije podobne glede varnosti. Vendar pa v tej skupini zdravil obstajajo razlike, povezane s posebnostjo njihovega metabolizma. Lahko so odvisni od variabilnosti izražanja encima CYP3A4 sistema jetrnega citokroma P 450. Takšna variabilnost je lahko posledica genetskih dejavnikov, bolezni hepatobiliarnega sistema, hkratnega jemanja več zdravil (makrolidni antibiotiki, nekateri antimikotiki, protivirusna zdravila, antidepresivi itd.), izdelkov (grenivka) ali alkohola, ki zavirajo aktivnost oksigenaze citokromskega sistema CYP3A4 P450.

Med H1-AGP druge generacije so:

riž. eno. Značilnosti metabolizma H 1 -AGP druge generacije

Prednosti aktivnih metabolitov, katerih vnos ne spremlja dodatna obremenitev jeter, so očitne: hitrost in predvidljivost razvoja učinka, možnost sočasnega dajanja z različnimi zdravili in živili, ki se presnavljajo z sodelovanje citokroma P450.

Mit o večji učinkovitosti vsakega novega AGP
Prav tako ni potrjen mit, da so nova sredstva H1-AGP, ki so se pojavila v zadnjih letih, očitno učinkovitejša od prejšnjih. Dela tujih avtorjev kažejo, da ima H1-AHP druge generacije, na primer cetirizin, bolj izrazito antihistaminsko aktivnost kot zdravila druge generacije, ki so se pojavila veliko pozneje (slika 2).

riž. 2. Primerjalna antihistaminska aktivnost cetirizina in desloratadina na učinek na kožno reakcijo, ki jo povzroči dajanje histamina v 24 urah

Treba je opozoriti, da med H 1 -AGP druge generacije raziskovalci dodelijo posebno mesto cetirizinu. Razvit leta 1987 je bil prvi izvirni visoko selektivni antagonist receptorjev H 1, ki je temeljil na farmakološko aktivnem metabolitu prej znanega antihistaminika prve generacije, hidroksizina. Do sedaj je cetirizin nekakšen standard antihistaminikov in antialergijskih učinkov, ki se uporablja za primerjavo pri razvoju najnovejših antihistaminikov in antialergikov. Obstaja mnenje, da je cetirizin eno najučinkovitejših antihistaminikov H 1, pogosteje se uporablja v kliničnih preskušanjih, zdravilo je prednostno za bolnike, ki se slabo odzivajo na zdravljenje z drugimi antihistaminiki.

Visoka antihistaminska aktivnost cetirizina je posledica stopnje njegove afinitete za receptorje H1, ki je višja kot pri loratadinu. Opozoriti je treba tudi na pomembno specifičnost zdravila, saj tudi pri visokih koncentracijah nima zaviralnega učinka na serotonin (5-HT 2), dopamin (D 2), M-holinergične receptorje in alfa-1-adrenergične receptorje. .

Cetirizin izpolnjuje vse zahteve za sodobne antihistaminike druge generacije in ima številne lastnosti. Med vsemi znanimi antihistaminiki ima aktivni presnovek cetirizin najmanjši volumen porazdelitve (0,56 l/kg) in zagotavlja polno zaposlitev H 1 receptorjev ter največji antihistaminski učinek. Za zdravilo je značilna visoka sposobnost prodiranja skozi kožo. 24 ur po zaužitju enkratnega odmerka je koncentracija cetirizina v koži enaka ali višja od koncentracije njegove vsebnosti v krvi. Hkrati po poteku zdravljenja terapevtski učinek traja do 3 dni. Izrazita antihistaminska aktivnost cetirizina ga ugodno razlikuje med sodobnimi antihistaminiki (slika 3).

riž. 3. Učinkovitost enega samega odmerka druge generacije H 1 -AHP pri zatiranju s histaminom povzročenega 24-urnega izpuščaja pri zdravih moških

Mit o visokih stroških vseh sodobnih AGP
Vsaka kronična bolezen ni takoj primerna za ustrezno terapijo. Kot je znano, nezadostno obvladovanje simptomov katerega koli kroničnega vnetja vodi ne le v poslabšanje bolnikovega počutja, ampak tudi v povečanje skupnih stroškov zdravljenja zaradi povečanja potrebe po zdravljenju z zdravili. Izbrano zdravilo mora imeti najučinkovitejši terapevtski učinek in biti cenovno dostopno. Zdravniki, ki ostajajo zavezani predpisovanju H1-AHP prve generacije, pojasnjujejo svojo izbiro s sklicevanjem na še en mit, da so vsi antihistaminiki druge generacije veliko dražji od zdravil prve generacije. Vendar pa poleg originalnih zdravil na farmacevtskem trgu obstajajo generiki, katerih stroški so nižji. Na primer, trenutno je poleg originalnega (Zyrtec) registriranih še 13 generičnih zdravil cetirizina. Rezultati farmakoekonomske analize, predstavljeni v tabeli. 2, pričajo o ekonomski upravičenosti uporabe Cetrina, sodobnega AGP druge generacije.

Tabela 2.

Rezultati primerjalnih farmakoekonomskih značilnosti H1-AGP prve in druge generacije

Mit, da so vsi generiki enako učinkoviti
Vprašanje zamenljivosti generičnih zdravil je pomembno pri izbiri optimalnega sodobnega antihistaminika. Zaradi pestrosti generičnih zdravil na farmakološkem trgu se je pojavil mit, da vsi generiki delujejo približno enako, zato lahko izberete katerega koli, pri čemer se osredotočite predvsem na ceno.

Generiki se med seboj razlikujejo in ne le po farmakoekonomskih značilnostih. Stabilnost terapevtskega učinka in terapevtsko aktivnost reproduciranega zdravila določajo značilnosti tehnologije, pakiranja, kakovosti učinkovin in pomožnih snovi. Kakovost učinkovin zdravil različnih proizvajalcev se lahko zelo razlikuje. Vsaka sprememba v sestavi pomožnih snovi lahko prispeva k zmanjšanju biološke uporabnosti in pojavu neželenih učinkov, vključno s hiperergičnimi reakcijami različne narave (toksične itd.). Generično zdravilo mora biti varno za uporabo in enakovredno originalnemu zdravilu. Za bioekvivalentni veljata dve zdravili, če sta farmacevtsko enakovredni, imata enako biološko uporabnost in sta si ob enakem odmerku podobni, kar zagotavlja ustrezno učinkovitost in varnost. Po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije je treba bioekvivalenco generika ugotavljati glede na uradno registrirano originalno zdravilo. Študija bioekvivalence je ena od stopenj študije terapevtske ekvivalence. FDA (Food and Drug Administration – Food and Drug Administration (ZDA)) vsako leto izda in objavi »Oranžno knjigo« s seznamom zdravil, ki veljajo za terapevtsko enakovredna originalu. Tako lahko vsak zdravnik naredi optimalno izbiro varnega antihistaminika ob upoštevanju vseh možnih značilnosti teh zdravil.

Eden od zelo učinkovitih generikov cetirizina je Cetrin. Zdravilo deluje hitro, dolgo časa, ima dober varnostni profil. Cetrin se praktično ne presnavlja v telesu, največja koncentracija v serumu je dosežena eno uro po zaužitju, pri dolgotrajni uporabi se ne kopiči v telesu. Cetrin je na voljo v tabletah po 10 mg, indiciranih za odrasle in otroke od 6. leta starosti. Cetrin je popolnoma bioekvivalenten originalnemu zdravilu (slika 4).

riž. štiri. Povprečna dinamika koncentracije cetirizina po jemanju primerjanih zdravil

Cetrin se uspešno uporablja kot del osnovne terapije bolnikov z alergijskim rinitisom s preobčutljivostjo na cvetni prah in gospodinjske alergene, alergijskim rinitisom, povezanim z atopično bronhialno astmo, alergijskim konjunktivitisom, urtikarijo, vključno s kronično idiopatsko urtikarijo, srbečimi alergijskimi dermatozami, angioedemom in tudi kot simptomatsko zdravljenje akutnih virusnih okužb pri bolnikih z atopijo. Pri primerjavi kazalnikov učinkovitosti generičnih zdravil cetirizina pri bolnikih s kronično urtikarijo so bili najboljši rezultati opaženi pri uporabi zdravila Cetrin (slika 5).

riž. 5. Primerjalna ocena klinične učinkovitosti pripravkov cetirizina pri bolnikih s kronično urtikarijo

Domače in tuje izkušnje z uporabo zdravila Cetrin kažejo na njegovo visoko terapevtsko učinkovitost v kliničnih situacijah, ko je indicirana uporaba antihistaminikov druge generacije H 1.

Zato pri izbiri optimalnega H 1 -antihistaminika med vsemi zdravili na farmacevtskem trgu ne bi smeli temeljiti na mitih, temveč na izbirnih merilih, ki vključujejo vzdrževanje razumnega ravnovesja med učinkovitostjo, varnostjo in razpoložljivostjo, prisotnost prepričljivih dokazov osnova in visokokakovostna izdelava..

BIBLIOGRAFIJA:

1. Luss L.V. Izbira antihistaminikov pri zdravljenju alergijskih in psevdoalergijskih reakcij // Ruski alergološki časopis. 2009. št. 1. S. 78-84.
2. Guščin I.S. Potencial antialergijske aktivnosti in klinična učinkovitost H1-antagonistov // Alergologija. 2003. št. 1. C. 78-84.
3. Takeshita K., Sakai K., Bacon K.B., Gantner F. Kritična vloga histaminskega receptorja H4 pri proizvodnji levkotriena B4 in rekrutaciji nevtrofilcev, odvisni od mastocitov, inducirani z zymosanom in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003 letnik 307. št. 3. str. 1072-1078.
4. Guščin I.S. Raznolikost antialergijskih učinkov cetirizina // Ruski alergološki časopis. 2006. št. 4. S. 33.
5. Emelyanov A.V., Kochergin N.G., Goryachkina L.A. Ob 100. obletnici odkritja histamina. Zgodovina in sodobni pristopi k klinični uporabi antihistaminikov // Klinična dermatologija in venereologija. 2010. št. 4. S. 62-70.
6. Tataurščikova N.S. Sodobni vidiki uporabe antihistaminikov v praksi splošnega zdravnika // Farmateka. 2011. št. 11. S. 46-50.
7. Fedoskova T.G. Uporaba cetirizina (Cetrin) pri zdravljenju bolnikov s celoletnim alergijskim rinitisom // Ruski alergološki časopis. 2006. št. 5. C. 37-41.
8. Holgate S. T., Canonica G. W., Simons F. E. et al. Skupina soglasja o antihistaminikih nove generacije (CONGA): trenutno stanje in priporočila // Clin. Exp. Alergija. 2003 letnik 33. št. 9. str. 1305-1324.
9. Grundmann S.A., Stander S., Luger T.A., Beissert S. Antihistaminsko kombinirano zdravljenje solarne urtikarije // Br. J. Dermatol. 2008 letnik 158. št. 6. str. 1384-1386.
10. Brik A., Taškin D.P., Gong H. Jr. et al. Vpliv cetirizina, novega antagonista histamina H1, na dinamiko dihalnih poti in odzivnost na inhalirani histamin pri blagi astmi // J. Alergija. Clin. Immunol. 1987 letnik 80. št. 1. str. 51-56.
11. Van De Venne H., Hulhoven R., Arendt C. Cetirizin pri celoletni atopični astmi // Eur. oz. J. 1991. Suppl. 14. Str. 525.
12. Odprta randomizirana navzkrižna študija primerjalne farmakokinetike in bioekvivalence tablet Cetrin 0,01 (Dr. Reddy's Laboratories LTD, Indija) in tablet Zyrtec 0,01 (UCB Pharmaceutical Sector, Nemčija), St. Petersburg, 2008.
13. Fedoskova T.G. Značilnosti zdravljenja akutnih respiratornih virusnih okužb pri bolnikih s celoletnim alergijskim rinitisom // Ruski alergološki časopis. 2010. št. 5. str. 100-105.
14. Zdravila v Rusiji, Vidalov priročnik. M.: AstraPharmService, 2006.
15. Nekrasova E.E., Ponomareva A.V., Fedoskova T.G. Racionalna farmakoterapija kronične urtikarije // Ruski alergološki časopis. 2013. št. 6. S. 69-74.
16. Fedoskova T.G. Uporaba cetirizina pri zdravljenju bolnikov s celoletnim alergijskim rinitisom, povezanim z atopično bronhialno astmo // Russian Allergological Journal. 2007. št. 6. C. 32-35.
17. Elisjutina O.G., Fedenko E.S. Izkušnje z uporabo cetirizina pri atopijskem dermatitisu // Russian Allergological Journal. 2007. št. 5. S. 59-63.

Obstaja več klasifikacij antihistaminikov (blokatorjev histaminskih receptorjev H1), vendar nobena od njih ne velja za splošno sprejeto. Po eni najbolj priljubljenih klasifikacij so antihistaminiki glede na čas nastanka razdeljeni na zdravila I in II generacije. Zdravila prve generacije običajno imenujemo tudi sedativi (glede na prevladujoč stranski učinek), v nasprotju z nesedativnimi zdravili druge generacije.

Trenutno je običajno izolirati tretjo generacijo antihistaminikov. Vključuje bistveno nova zdravila - aktivne presnovke, za katere je poleg visoke antihistaminske aktivnosti značilna odsotnost sedativnega učinka in kardiotoksičnega učinka, značilnega za zdravila druge generacije.

Večina uporabljenih antihistaminikov ima specifične farmakološke lastnosti, kar jih označuje kot ločeno skupino. Ti vključujejo naslednje učinke: antipruritični, dekongestivni, antispastični, antiholinergični, antiserotoninski, sedativni in lokalni anestetik ter preprečevanje s histaminom povzročenega bronhospazma.

Antihistaminiki so antagonisti histaminskih receptorjev H 1 in njihova afiniteta za te receptorje je precej nižja kot pri histaminu (tabela št. 1). Zato ta zdravila ne morejo izpodriniti histamina, ki je povezan z receptorjem, le blokirajo nezasedene ali sproščene receptorje.

Tabela številka 1. Primerjalna učinkovitost antihistaminikov glede na stopnjo blokade histaminskih receptorjev H1

V skladu s tem blokatorji H 1 Histaminski receptorji so najučinkovitejši pri preprečevanju takojšnjih alergijskih reakcij, v primeru razvite reakcije pa preprečujejo sproščanje novih porcij histamina. Vezava antihistaminikov na receptorje je reverzibilna, število blokiranih receptorjev pa je premosorazmerno s koncentracijo zdravila na mestu receptorja.

Stimulacija receptorjev H 1 pri ljudeh vodi do povečanja tonusa gladkih mišic, vaskularne prepustnosti, srbenja, upočasnitve atrioventrikularnega prevajanja, tahikardije, aktivacije vej vagusnega živca, ki inervira dihalne poti, povečanja ravni cGMP, povečanja pri tvorbi prostaglandinov itd. V zavihku Št. 2 prikazuje lokalizacijo H 1 receptorje in učinke histamina, posredovane preko njih.

Tabela številka 2. Lokalizacija H 1 receptorje in učinke histamina, posredovane preko njih

Tabela št. 3 Klasifikacija AGP

Antihistaminiki prve generacije.

Vsi so dobro topni v maščobah in poleg H1-histamina blokirajo tudi holinergične, muskarinske in serotoninske receptorje. Kot konkurenčni blokatorji se reverzibilno vežejo na receptorje H1, kar vodi do uporabe precej visokih odmerkov.

Najbolj značilne farmakološke lastnosti prve generacije so:

• · Sedativni učinek je določen z dejstvom, da večina antihistaminikov prve generacije, ki se zlahka raztopijo v lipidih, dobro prodrejo v krvno-možgansko pregrado in se vežejo na receptorje H1 v možganih. Morda je njihov sedativni učinek sestavljen iz blokiranja centralnih serotoninskih in acetilholinskih receptorjev. Stopnja manifestacije sedativnega učinka prve generacije se razlikuje pri različnih zdravilih in pri različnih bolnikih od zmerne do hude in se poveča v kombinaciji z alkoholom in psihotropnimi zdravili. Nekateri od njih se uporabljajo kot uspavala (doksilamin). Redko se namesto sedacije pojavi psihomotorična agitacija (pogosteje pri srednjih terapevtskih odmerkih pri otrocih in pri visokih toksičnih odmerkih pri odraslih). Zaradi sedativnega učinka se večina zdravil ne sme uporabljati pri opravilih, ki zahtevajo pozornost. Vsa zdravila prve generacije potencirajo delovanje sedativov in hipnotikov, narkotičnih in nenarkotičnih analgetikov, zaviralcev monoaminooksidaze in alkohola.
• Anksiolitični učinek, značilen za hidroksizin, je lahko posledica zatiranja aktivnosti na določenih področjih subkortikalne regije centralnega živčnega sistema.
• Atropinu podobne reakcije, povezane z antiholinergičnimi lastnostmi zdravil, so najbolj značilne za etanolamine in etilendiamine. Manifestira se s suhimi usti in nazofarinksom, zadrževanjem urina, zaprtjem, tahikardijo in motnjami vida. Te lastnosti zagotavljajo učinkovitost obravnavanih zdravil pri nealergijskem rinitisu. Hkrati lahko povečajo obstrukcijo pri bronhialni astmi (zaradi povečanja viskoznosti sputuma, kar ni zaželeno pri bolnikih z bronhialno astmo), poslabšajo glavkom in povzročijo infravezično obstrukcijo pri adenomu prostate itd.
• · Antiemetični učinki in učinki proti nihanju so prav tako verjetno povezani z osrednjim antiholinergičnim učinkom zdravil. Nekateri antihistaminiki (difenhidramin, prometazin, ciklizin, meklizin) zmanjšajo stimulacijo vestibularnih receptorjev in zavirajo delovanje labirinta, zato se lahko uporabljajo pri potovalni slabosti.
• · Številni zaviralci H1-histamina zmanjšajo simptome parkinsonizma zaradi centralne inhibicije učinkov acetilholina.
• · Za difenhidramin je najbolj značilen antitusični učinek, ki se izvaja z neposrednim delovanjem na center za kašelj v podolgovati meduli.
• Antiserotoninski učinek, ki je značilen predvsem za ciproheptadin, določa njegovo uporabo pri migreni.
• · Učinek zaviranja alfa1 s periferno vazodilatacijo, zlasti opažen pri fenotiazinskih antihistaminikih, lahko povzroči prehodno znižanje krvnega tlaka pri občutljivih posameznikih.
• Lokalno anestetično (kokainu podobno) delovanje je značilno za večino antihistaminikov (nastane zaradi zmanjšanja prepustnosti membrane za natrijeve ione). Difenhidramin in prometazin sta močnejša lokalna anestetika kot novokain. Vendar pa imajo sistemske učinke, podobne kinidinu, kar se kaže s podaljšanjem refraktorne faze in razvojem ventrikularne tahikardije.
• · Tahifilaksija: zmanjšanje antihistaminske aktivnosti z dolgotrajno uporabo, kar potrjuje potrebo po menjavi zdravil vsake 2--3 tedne.

Treba je opozoriti, da se antihistaminiki prve generacije od druge generacije razlikujejo po kratkem trajanju izpostavljenosti z relativno hitrim nastopom kliničnega učinka. Veliko jih je na voljo v parenteralnih oblikah.

Vse našteto, poceni cena, nezadostna ozaveščenost javnosti o najnovejših generacijah antihistaminikov določajo danes široko uporabo antihistaminikov prve generacije.

Najpogosteje uporabljeni so kloropiramin, difenhidramin, klemastin, ciproheptadin, promethazin, fenkarol in hidroksizin.

Tabela št. 4. Priprave 1. generacije:

Antihistaminiki druge generacije

Za razliko od prejšnje generacije nimajo skoraj nobenega sedativnega in antiholinergičnega učinka, vendar se razlikujejo po selektivnem delovanju na receptorje H1. Vendar pa so pri njih opazili kardiotoksični učinek v različni meri (Ebastin (Kestin)).

Najpogostejše lastnosti zanje so naslednje:

• Visoka specifičnost in visoka afiniteta za receptorje H1 brez vpliva na holinske in serotoninske receptorje.
• Hiter nastop kliničnega učinka in trajanje delovanja. Podaljšanje je mogoče doseči zaradi visoke vezave na beljakovine, kopičenja zdravila in njegovih presnovkov v telesu ter zapoznelega izločanja.
• Minimalna sedacija pri uporabi zdravil v terapevtskih odmerkih. To je razloženo s šibkim prehodom krvno-možganske pregrade zaradi posebnosti strukture teh sredstev. Nekateri posebej občutljivi posamezniki lahko občutijo zmerno zaspanost.
• Pomanjkanje tahifilaksije pri dolgotrajni uporabi.
• · Odsotnost parenteralnih formulacij, vendar so nekatere od njih (azelastin, levokabastin, bamipin) na voljo kot topikalne formulacije.
• Kardiotoksični učinek se pojavi zaradi sposobnosti blokiranja kalijevih kanalov srčne mišice, tveganje za kardiotoksični učinek se poveča, če se antihistaminiki kombinirajo z antimikotiki (ketokonazol in itrakonazol), makrolidi (eritromicin in klaritromicin), antidepresivi.

V tem primeru uporaba antihistaminikov I in II generacije ni zaželena za ljudi s srčno-žilnimi patologijami. Potrebna je stroga dieta.

Prednosti antihistaminikov druge generacije so naslednje:

• · Zaradi lipofobnosti in slabega prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado zdravila druge generacije praktično nimajo sedativnega učinka, čeprav ga lahko opazimo pri nekaterih bolnikih.
• Trajanje delovanja je do 24 ur, zato se večina teh zdravil predpisuje enkrat na dan.
• · Pomanjkanje zasvojenosti, kar omogoča imenovanje za dolgo časa (od 3 do 12 mesecev).
• Po prenehanju jemanja zdravila lahko terapevtski učinek traja en teden.

Tabela št. 5. Pripravki II generacije antihistaminikov

Antihistaminiki III generacije.

Zdravila te generacije so predzdravila, to pomeni, da se v telesu iz prvotne oblike hitro tvorijo farmakološko aktivni presnovki, ki imajo presnovni učinek.

Če je matična spojina, za razliko od njenih presnovkov, imela neželene učinke, potem lahko pojav pogojev, pod katerimi se je njena koncentracija v telesu povečala, povzroči resne posledice. Prav to se je takrat zgodilo z zdraviloma terfenadin in astemizol. Od takrat znanih antagonistov receptorjev H1 le cetirizin ni bil predzdravilo, ampak zdravilo samo po sebi. Je končni farmakološko aktiven presnovek zdravila prve generacije hidroksizina. Na primeru cetirizina je bilo dokazano, da rahla presnovna modifikacija originalne molekule omogoča pridobitev kvalitativno novega farmakološkega zdravila. Podoben pristop smo uporabili za pridobitev novega antihistaminika feksofenadina na osnovi končnega farmakološko aktivnega presnovka terfenadina. Tako je temeljna razlika med antihistaminiki III generacije ta, da so aktivni metaboliti antihistaminikov prejšnje generacije. Njihova glavna značilnost je nezmožnost vplivanja na interval QT. Trenutno zdravila tretje generacije predstavljajo cetirizin in feksofenadin. Ta zdravila ne prehajajo skozi krvno-možgansko pregrado in zato ne povzročajo neželenih učinkov iz centralnega živčnega sistema. Poleg tega imajo sodobni antihistaminiki nekaj pomembnih dodatnih antialergijskih učinkov: zmanjšajo resnost bronhospazma, ki ga povzroči alergen, zmanjšajo učinke bronhialne hiperreaktivnosti in ni občutka zaspanosti.

Zdravila III generacije lahko jemljejo osebe, katerih delo je povezano z natančnimi mehanizmi, vozniki prevoznih sredstev.

Tabela št. 6. Primerjalne značilnosti antihistaminikov

Alergija velja za epidemijo XXI stoletja. Antihistaminiki se pogosto uporabljajo za preprečevanje in lajšanje alergijskih napadov.

Leta 1936 so se pojavila prva zdravila. Antihistaminiki so znani že več kot 70 let, vendar imajo že precej širok razpon: od I do III generacije. Učinkovitost antihistaminikov prve generacije pri zdravljenju alergijskih bolezni je že dolgo dokazana. Čeprav vsa ta zdravila hitro (običajno v 15-30 minutah) ublažijo simptome alergije, ima večina izmed njih izrazit sedativni učinek in lahko v priporočenih odmerkih povzročijo neželene reakcije ter medsebojno delujejo z drugimi zdravili. Antihistaminiki prve generacije se uporabljajo predvsem za lajšanje akutnih alergijskih reakcij.

Prednosti antihistaminikov druge generacije vključujejo širši spekter indikacij za uporabo. Delovanje zdravila se razvija precej počasi (v 4-8 tednih), farmakodinamični učinki zdravil druge generacije pa so bili dokazani le pretežno in vitro.

Nedavno so bili ustvarjeni antihistaminiki tretje generacije, ki imajo pomembno selektivnost in nimajo stranskih učinkov iz centralnega živčnega sistema. Uporaba antihistaminikov tretje generacije je bolj upravičena pri dolgotrajnem zdravljenju alergijskih bolezni.

Farmakokinetične lastnosti antihistaminikov se zelo razlikujejo. Sodobni antihistaminiki III generacije imajo dolgotrajno delovanje (12-48 ur).

Vendar to še ni konec, študija antihistaminikov se nadaljuje vse do danes.

antihistaminik za alergijske bolezni