Ефекти на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. Нови и обещаващи лекарства, които блокират системата ренин-ангиотензин-алдостерон
проф. Круглов Сергей Владимирович (вляво), Кутенко Владимир Сергеевич (вдясно)
Редактор на страници:Кутенко Владимир Сергеевич
Кудинов Владимир Иванович
Кудинов Владимир Иванович, кандидат на медицинските науки, доцент на Ростовския държавен медицински университет, председател на Асоциацията на ендокринолозите на Ростовска област, ендокринолог от най-висока категория
Джериева Ирина Саркисовна
Джериева Ирина СаркисовнаДоктор на медицинските науки, доцент, ендокринолог
ГЛАВА 6. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВА СИСТЕМА
T. A. KOCHEN, M. W. ROI
(T. А. КОТЧЕН,М. W.ROY)
През 1898 г. Tigerstedt et al. посочи, че бъбреците отделят пресорно вещество, което по-късно получава името "ренин". Установено е, че същото вещество чрез образуването на ангиотензин стимулира секрецията на алдостерон от надбъбречните жлези. Появата на методи за биологично, а по-късно и радиоимунологично определяне на активността на ренин до голяма степен допринесе за изясняването на ролята на ренина и алдостерона в регулацията на кръвното налягане както при нормални условия, така и при хипертония. В допълнение, тъй като ренинът се произвежда в аферентните артериоли на бъбреците, ефектът на ренин и ангиотензин върху скоростта на гломерулна филтрация при нормални условия и когато тя намалява при състояния на бъбречна патология е широко проучен. Тази глава представя съвременните познания за регулирането на секрецията на ренин, взаимодействието на ренина с неговия субстрат, водещо до образуването на ангиотензин, и ролята на системата ренин-ангиотензин в регулирането на кръвното налягане и GFR.
РЕНИНОВА СЕКРЕЦИЯ
Ренинът се образува в тази част от аферентните артериоли на бъбреците, която е в непосредствена близост до началния сегмент на дисталните извити тубули - macula densa. Юкстагломеруларният апарат включва ренин-продуциращия сегмент на аферентната артериола и макулата денса. Рениноподобни ензими - изоренини - се образуват и в редица други тъкани, например: в бременната матка, мозъка, надбъбречната кора, стените на големите артерии и вени и в подчелюстните жлези. Въпреки това, често липсват доказателства, че тези ензими са идентични с бъбречния ренин и няма доказателства, че изоренините участват в регулирането на кръвното налягане. След двустранна нефректомия плазмените нива на ренин спадат рязко или дори стават неоткриваеми.
БЪБРЕЧЕН БАРОРЕЦЕПТОР
Секрецията на ренин от бъбреците се контролира от най-малко две независими структури: бъбречен барорецептор и макула денса. С повишаване на налягането в аферентната артериола или напрежението на нейните стени, секрецията на ренин се инхибира, докато при намалено напрежение на стените на артериолата тя се увеличава. Най-убедителното доказателство за съществуването на барорецепторен механизъм идва от експериментален модел, в който няма гломерулна филтрация и следователно няма поток на тубулна течност. Бъбрекът, лишен от функцията си за филтриране, запазва способността да секретира ренин в отговор на кръвопускане и стесняване на аортата (над началото на бъбречните артерии). Инфузията в бъбречната артерия на папаверин, който разширява бъбречните артериоли, блокира реакцията на ренин в денервирания и нефилтриращ бъбрек за кървене и стесняване на празната вена в гръдната кухина. Това показва реакцията на съдовите рецептори специално към промените в напрежението на стените на артериолите.
ПЛЪТНО ПЕТНО
Секрецията на ренин също зависи от състава на течността в тубулите на нивото на плътното петно; Инфузията в бъбречната артерия на натриев хлорид и калиев хлорид инхибира секрецията на ренин, като същевременно поддържа филтрационната функция на бъбрека. Увеличаването на обема на филтрираната течност с натриев хлорид инхибира секрецията на ренин по-силно от същото увеличение на обема с декстран, което очевидно се дължи на ефекта на натриевия хлорид върху твърдото място. Предполага се, че намаляването на активността на плазмения ренин (PRA) с въвеждането на натрий зависи от едновременното присъствие на хлорид. Когато се прилага с други аниони, натрият не намалява ARP. ARP също намалява с въвеждането на калиев хлорид, холин хлорид, лизин хлорид и HCl, но не и калиев бикарбонат, лизин глутамат или H 2 SO 4 . Основният сигнал е, очевидно, транспортирането на натриев хлорид през стената на тубула, а не влизането му във филтрата; Секрецията на ренин е обратно пропорционална на транспорта на хлорид в дебелата част на възходящия край на примката на Henle. Секрецията на ренин се инхибира не само от натриев хлорид, но и от неговия бромид, чийто транспорт в по-голяма степен от другите халогени прилича на транспорта на хлорид. Транспортът на бромид конкурентно инхибира транспорта на хлорид през стената на дебелата част на възходящия край на примката на Хенле и бромидът може да бъде активно реабсорбиран при условия на нисък клирънс на хлорида. В светлината на данните за транспортирането на активен хлорид във възходящия край на бримката на Henle, тези резултати могат да се интерпретират в подкрепа на хипотезата, че секрецията на ренин се инхибира от транспортирането на активен хлорид в macula densa. Инхибирането на секрецията на ренин от натриев бромид може да отразява неспособността на рецептора, локализиран в областта на плътното петно, да прави разлика между бромид и хлорид. Тази хипотеза също е в съответствие с директни данни от експерименти с микропунктура, при които намаляването на ARP по време на инфузия на NaCl е придружено от увеличаване на реабсорбцията на хлорид в бримката на Henle. Както изчерпването на калий, така и диуретиците, действащи на нивото на примката на Henle, могат да стимулират секрецията на ренин чрез инхибиране на транспорта на хлорид в дебелата част на възходящата примка на тази примка.
Въз основа на резултатите от редица изследвания с ретроградна микроперфузия и определяне на съдържанието на ренин в юкстагломеруларния апарат на единичен нефрон, Thurau също заключава, че транспортирането на хлорид през макулата служи като основен сигнал за "активиране" на ренин . В очевидно противоречие с наблюденията in vivo, Thurau установи, че JGA ренинът на единичен нефрон се "активира" не чрез намаляване, а чрез увеличаване на транспорта на натриев хлорид. Въпреки това, активирането на ренин в JGA на единичен нефрон може да не отразява промените в секрецията на ренин от целия бъбрек. Наистина, Thurau вярва, че повишаването на активността на JGA ренин отразява по-скоро активирането на предварително формирания ренин, отколкото увеличаването на неговата секреция. От друга страна, може да се предположи, че повишаването на съдържанието на ренин в JGA отразява остро инхибиране на секрецията на това вещество.
НЕРВНА СИСТЕМА
Секрецията на ренин се модулира от ЦНС предимно чрез симпатиковата нервна система. Нервните окончания присъстват в юкстагломеруларния апарат и секрецията на ренин се повишава чрез електрическа стимулация на бъбречните нерви, инфузия на катехоламини и повишена активност на симпатиковата нервна система чрез редица техники (напр. индукция на хипогликемия, стимулиране на кардиопулмоналните механорецептори оклузия на каротидните артерии, нехипотензивно кръвопускане, цервикална ваготомия или охлаждане на вагусния нерв). Основно въз основа на резултатите от експерименти с използването на адренергични антагонисти и агонисти, може да се заключи, че невронните влияния върху секрецията на ренин се медиират от β-адренергични рецептори (по-специално β1 рецептори) и че β-адренергичната стимулация на ренин секрецията може да се извърши чрез активиране на аденилат циклаза и натрупване на цикличен аденозин монофосфат. Данни от in vitro бъбречни срезове и изолирани перфузирани бъбреци показват, че активирането на бъбречните α-адренергични рецептори инхибира секрецията на ренин. Въпреки това, резултатите от изследването на ролята на α-адренергичните рецептори в регулацията на секрецията на ренин in vivo са противоречиви. В допълнение към бъбречните аденорецептори, предсърдните и кардиопулмоналните рецептори за разтягане участват в регулирането на секрецията на ренин; аферентните сигнали от тези рецептори преминават през блуждаещия нерв, а еферентните сигнали през симпатиковите нерви на бъбреците. При здрав човек потапянето във вода или "изкачването" в барокамера потиска секрецията на ренин, вероятно поради увеличаване на централния кръвен обем. Подобно на секрецията на адренокортикотропния хормон (АКТН), секрецията на ренин има денонощна периодичност, което показва наличието на влияние на някои все още неидентифицирани фактори на централната нервна система.
ПРОСТАГЛАНДИНИТЕ
Простагландините също модулират секрецията на ренин. Арахидоновата киселина, PGE 2 , 13,14-дихидро-PGE 2 (метаболит на PGE 2) и простациклин стимулират производството на ренин от участъци от бъбречната кора in vitro, както и филтриращи и нефилтриращи бъбреци in vivo. Зависимостта на простагландиновото стимулиране на секрецията на ренин от образуването на сАМР остава неясна. Индометацин и други инхибитори на простагландин синтетазата увреждат базалната секреция на ренин и нейния отговор на ниско съдържание на натрий в храната, диуретици, хидралазин, поза, флеботомия и аортна констрикция. Данните за инхибирането на рениновия отговор към инфузия на катехоламин от индометацин са противоречиви. Инхибирането на синтеза на простагландин намалява повишаването на ARP, наблюдавано при кучета и с намаляване на нивото на калий в организма, както и при пациенти със синдром на Bartter. Намаляването на секрецията на ренин под въздействието на инхибитори на простагландиновия синтез не зависи от задържането на натрий и се наблюдава дори в бъбреците, лишени от филтрираща функция. Потискането на реакциите на ренин при условия на инхибиране на синтеза на простагландин към всички тези различни стимули е в съответствие с предположението, че стимулирането на секрецията на ренин през бъбречния барорецептор, макула денса и вероятно симпатиковата нервна система се медиира от простагландини. По отношение на взаимодействието на простагландините с механизма на регулиране на секрецията на ренин през макулата, наскоро беше показано, че PGE 2 инхибира транспорта на активен хлорид през дебелата част на възходящия крайник на бримката на Henle в бъбречната медула. Възможно е стимулиращият ефект на PGE 2 върху секрецията на ренин да е свързан с този ефект.
КАЛЦИЙ
Въпреки че има редица отрицателни данни, но в експериментите на повечето изследователи повишената концентрация на извънклетъчен калций инхибира секрецията на ренин както in vitro, така и in vivo и отслабва стимулиращия ефект на катехоламините върху него. Това рязко отличава JGA клетките от другите секреторни клетки, в които калцият стимулира производството на хормони. Въпреки това, въпреки че високите извънклетъчни концентрации на калций инхибират освобождаването на ренин, минимални нива на този йон може да са необходими за неговата секреция. Продължителният калциев дефицит предотвратява повишената секреция на ренин от катехоламини и пониженото перфузионно налягане.
In vivo, калциевото инхибиране на секрецията на ренин е независимо от потока на тубулната течност. Калцият може директно да повлияе на юкстагломерулните клетки и промените в неговата вътреклетъчна концентрация могат да медиират действието на различни стимули за секреция на ренин. Предполага се, че деполяризацията на мембраната на юкстагломерулната клетка позволява на калция да проникне в нея, последвано от инхибиране на секрецията на ренин, докато хиперполяризацията на мембраната намалява вътреклетъчното ниво на калций и стимулира секрецията на ренин. Калият, например, деполяризира юкстагломерулните клетки и инхибира освобождаването на ренин. Такова инхибиране се проявява само в среда, съдържаща калций. Калциевите йонофори също отслабват секрецията на ренин, което вероятно се дължи на повишаване на вътреклетъчната концентрация на йона. Под влияние на β-адренергичната стимулация възниква хиперполяризация на юкстагломерулните клетки, което води до изтичане на калций и увеличаване на секрецията на ренин. Въпреки че хипотезата, свързваща промените в секрецията на ренин с транспорта на калций в юкстагломерулните клетки, е привлекателна, трудно е да се тества поради методологичните трудности при определяне на нивото на вътреклетъчния калций и оценката на неговия транспорт до съответните клетки.
Верапамил и D-600 (метоксиверапамил) блокират зависимите от електрическия заряд калциеви канали (бавни канали) и острото прилагане на тези вещества пречи на инхибиторния ефект на калиевата деполяризация върху секрецията на ренин. Тези вещества обаче не пречат на намаляването на секрецията на ренин, причинено от антидиуретичен хормон или ангиотензин II, въпреки че и двете показват ефекта си само в среда, съдържаща калций. Тези данни показват съществуването както на зависими от заряда, така и на независими от заряда пътища за проникване на калций в юкстагломерулните клетки и навлизането на калций по някой от тези пътища причинява инхибиране на секрецията на ренин.
Въпреки че директният ефект на калция върху юкстагломерулните клетки е да отслаби секрецията на ренин, редица системни реакции, които възникват при прилагането на калций, теоретично могат да бъдат придружени от стимулиране на този процес. Тези реакции включват: 1) стесняване на бъбречните съдове; 2) инхибиране на усвояването на хлорид в бримката на Henle; 3) повишено освобождаване на катехоламини от надбъбречната медула и окончанията на бъбречните нерви. Следователно, реакциите на ренин in vivo към калций или фармакологични вещества, които влияят върху неговия транспорт, могат да зависят от тежестта на системните ефекти на този йон, което трябва да маскира неговия директен инхибиторен ефект върху юкстагломерулните клетки. Беше отбелязано също, че ефектът на калция върху секрецията на ренин може да зависи от анионите, доставени с този катион. Калциевият хлорид инхибира секрецията на ренин в по-голяма степен от калциевия глюконат. Възможно е, в допълнение към директния инхибиторен ефект върху юкстагломеруларния апарат, експериментални ефекти, които увеличават доставката на хлорид към макулата денса, допълнително да потискат секрецията на ренин.
Секрецията на ренин зависи от много други вещества. Ангиотензин II инхибира този процес чрез директно въздействие върху юкстагломеруларния апарат. Подобен ефект има интравенозна инфузия на соматостатин, както и инфузия на ADH в бъбречната артерия.
РЕАКЦИЯ МЕЖДУ РЕНИН И НЕГОВИЯ СУБСТРАТ
Молекулното тегло на активния ренин, съдържащ се в кръвта, е 42 000 далтона. Метаболизмът на ренина се извършва главно в черния дроб, а полуживотът на активния ренин в кръвта при хора е приблизително 10-20 минути, въпреки че някои автори смятат, че е до 165 минути. При редица състояния (например нефротичен синдром или алкохолно чернодробно заболяване) повишаването на ARP може да се определи от промени в метаболизма на чернодробния ренин, но това не играе съществена роля при реноваскуларната хипертония.
Различни форми на ренин са идентифицирани в кръвната плазма, бъбреците, мозъка и субмандибуларните жлези. Неговата ензимна активност се увеличава както при подкисляване на плазмата, така и при продължително съхранение при -4°C. Киселинно активираният ренин присъства и в плазмата на хората без бъбреци. Киселинното активиране се счита за следствие от трансформацията на ренин, който има по-висок мол. маса, в по-малък, но по-активен ензим, въпреки че подкисляването може да увеличи активността на ренина, без да намалява мол. маси. Трипсин, пепсин, каликреин в урината, каликреин на жлезите, фактор на Хагеман, плазмин, катепсин D, фактор на растежа на нервите (аргинин етер пептидаза) и отрова от гърмяща змия (ензим, който активира серин протеиназите) също повишават активността на плазмения ренин. Някои фармакологично неутрални протеазни инхибитори блокират стимулиращия ефект на замразяването и (частично) киселината върху рениновата активност. В самата плазма също присъстват протеиназни инхибитори, които ограничават ефекта на протеолитичните ензими върху ренина. От това следва, че крио- и киселинното активиране може да бъде намалено до намаляване на концентрацията на неутрални серин протеазни инхибитори, обикновено присъстващи в плазмата, и след възстановяване на нейното алкално рН, протеаза (например фактор на Хагеман, каликреин) може да бъде освобождава, превръщайки неактивния ренин в активен. Факторът на Hageman в отсъствието на инхибитор (след действието на киселина) е в състояние да активира проренин индиректно чрез стимулиране на превръщането на прекаликреин в каликреин, което от своя страна превръща проренина в активен ренин. Подкисляването може също да активира киселинната протеаза, която превръща неактивния ренин в активен.
Ензимната активност на високо пречистения свински и човешки ренин не се увеличава след добавянето на киселина. Инхибитори на ренин също са открити в плазмени и бъбречни екстракти и някои автори смятат, че активирането на ренин при подкиселяване или излагане на студ се дължи (поне отчасти) на денатурация на тези инхибитори. Смята се също, че неактивният ренин с високо молекулно тегло е обратимо свързан с друг протеин и тази връзка се разпада в кисела среда.
Въпреки внимателното изследване на неактивния ренин in vitro, неговото физиологично значение in vivo остава неизвестно. Има малко данни за възможното активиране на ренин in vivo и неговата интензивност. Плазмената концентрация на проренин варира, при здрави индивиди може да представлява повече от 90-95% от общото съдържание на плазмен ренин. По правило както при хора с нормално кръвно налягане, така и при хора с хипертония или промени в натриевия баланс се наблюдава корелация между концентрациите на проренин и активен ренин. При пациенти с диабет тази връзка може да бъде нарушена. Относително високи концентрации на неактивен ренин (или проренин) и ниски концентрации на активен ренин се отбелязват в плазмата и бъбреците на пациенти с диабет и експериментални животни с диабет. Плазмата на пациенти с дефицит на коагулационни фактори (XII, VII, V и особено X) също съдържа малки количества активен ренин, което предполага нарушение на превръщането на неактивния в активен ренин.
Намирайки се в кръвта, активният ренин разцепва връзката левцин-левцин в молекулата на нейния субстрат α 2 -глобулин, синтезиран в черния дроб, и го превръща в ангио декапептид. тензин I. Км на тази реакция е приблизително 1200 ng/ml и при концентрация на субстрат от около 800-1800 ng/ml (при здрави ровхора) скоростта на производство на ангиотензин зависи както от нивото на субстрата, така и от концентрацията на ензима. Въз основа на определяне на ензимната активност на ренин, някои изследователи смятат, че инхибиторите на ренина присъстват в плазмата, като са идентифицирани отделни съединения, инхибиращи ренин (напр. фосфолипиди, неутрални липиди и ненаситени мастни киселини, синтетични полиненаситени аналози на липофосфатидилетаноламин и синтетични аналози на естествен субстрат на ренин). В плазмата на пациенти с хипертония или бъбречна недостатъчност е установена повишена ензимна активност на ренин; предполагат, че това се дължи на дефицит на ренинови инхибитори, които обикновено присъстват в кръвта. Съобщава се също за наличие на ренин-активиращ фактор в плазмата на пациенти с хипертония. Появата на фармакологични агенти, които инхибират активността на системата ренин-ангиотензин, увеличи интереса към синтеза на инхибитори на ренин.
Молекулното тегло на рениновия субстрат при хората е 66 000-110 000 далтона. Неговата плазмена концентрация се увеличава с въвеждането на глюкокортикоиди, естрогени, ангиотензин II, с двустранна нефректомия и хипоксия. При пациенти с чернодробно заболяване и надбъбречна недостатъчност плазмените концентрации на субстрата са намалени. Плазмата може да съдържа различни ренинови субстрати с различен афинитет към ензима. Прилагането на естрогени, например, може да стимулира производството на субстрат с високо молекулно тегло с повишен афинитет към ренин. Въпреки това, малко се знае за физиологичното значение на промените в концентрацията на ренин субстрат. Въпреки че естрогените стимулират синтеза на субстрат, все още няма убедителни доказателства за ролята на този процес в генезата на естроген-индуцираната хипертония.
МЕТАБОЛИЗЪМ НА АНГИОТЕНЗИН
Ангиотензин-конвертиращият ензим разцепва хистидил левцин от COOH-крайната част на молекулата на ангиотензин I, превръщайки го в ангиотензин II октапептид. Активността на конвертиращия ензим зависи от наличието на хлоридни и двувалентни катиони. Приблизително 20-40% от този ензим идва от белите дробове при едно преминаване на кръв през тях. Конвертиращият ензим се намира и в плазмата и съдовия ендотел на други локализации, включително бъбреците. Пречистеният ензим от човешки бели дробове има кей. маса приблизително 200 000 далтона. При дефицит на натрий, хипоксия, както и при пациенти с хронични обструктивни белодробни лезии, активността на конвертиращия ензим може да намалее. При пациенти със саркоидоза нивото на този ензим се повишава. Въпреки това, той е широко разпространен в кръвта и тъканите и има много висока способност да превръща ангиотензин I в ангиотензин II. Освен това се смята, че етапът на превръщане не ограничава скоростта на производство на ангиотензин II. Следователно, промяната в активността на конвертиращия ензим не трябва да има физиологично значение. Ангиотензин-конвертиращият ензим едновременно инактивира вазодилататора брадикинин. По този начин същият ензим насърчава образуването на пресорното вещество ангиотензин II и инактивира депресорните кинини.
Ангиотензин II се елиминира от кръвта чрез ензимна хидролиза. Ангиотензиназите (пептидази или протеолитични ензими) присъстват както в плазмата, така и в тъканите. Първият продукт от действието на аминопептидазата върху ангиотензин II е ангиотензин III (des-asp-angiotensin II) - COOH-терминален ангиотензин I хектапептид, който има значителна биологична активност. Аминопептидазите също превръщат ангиотензин I в нонапептид des-asp-ангиотензин I; обаче пресорната и стероидогенната активност на това вещество зависят от превръщането му в ангиотензин III. Подобно на конвертиращия ензим, ангиотензиназите са толкова широко разпространени в тялото, че промяната в тяхната активност не трябва да повлиява видимо цялостната активност на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.
ФИЗИОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ НА АНГИОТЕНЗИН
Физиологичните ефекти на самия ренин са неизвестни. Всички те са свързани с образуването на ангиотензин. Физиологичните реакции към ангиотензин могат да се определят както от чувствителността на неговите целеви органи, така и от концентрацията му в плазмата, а променливостта на отговорите се дължи на промените в броя и (или) афинитета на ангиотензиновите рецептори. Надбъбречните и съдовите ангиотензин рецептори не са едни и същи. Ангиотензиновите рецептори също се намират в изолирани бъбречни гломерули и реактивността на гломерулните рецептори се различава от тази на бъбречните съдови рецептори.
Както ангиотензин II, така и ангиотензин III стимулират биосинтезата на алдостерон в гломерулната зона на надбъбречната кора и по отношение на стероидогенния си ефект ангиотензин III е поне толкова добър, колкото ангиотензин II. От друга страна, пресорната активност на ангиотензин III е само 30-50% от тази на ангиотензин II. Последният е силен вазоконстриктор и инфузията му води до повишаване на кръвното налягане, както поради директен ефект върху гладката мускулатура на съдовете, така и поради индиректен ефект през централната нервна система и периферната симпатикова нервна система. Ангиотензин II в дози, които не променят кръвното налягане по време на системна инфузия, когато се влива във вертебралната артерия, води до неговото повишаване. Чувствителни към ангиотензин са area postrema и, вероятно, областта, разположена в мозъчния ствол малко по-високо. Ангиотензин II също така стимулира освобождаването на катехоламини от надбъбречната медула и симпатиковите нервни окончания. При експериментални животни хроничната системна интраартериална инфузия на субпресорни количества ангиотензин II води до повишаване на кръвното налягане и задържането на натрий, независимо от промените в секрецията на алдостерон. От това следва, че в механизма на хипертензивния ефект на ангиотензина, неговият директен ефект върху бъбреците, придружен от задържане на натрий, също може да играе роля. Когато се влива в големи дози, ангиотензинът има натриуретичен ефект.
Активността на ренин-ангиотензиновата система може да бъде нарушена в много връзки и проучвания, използващи фармакологични инхибитори, предоставят данни, показващи ролята на тази система в регулирането на кръвообращението в нормални условия и при редица заболявания, придружени от хипертония. Антагонистите на β-адренергичните рецептори инхибират секрецията на ренин. Пептидите, инхибиращи превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II, са извлечени от отровата на змията Bothrops jararca и други змии. Някои от пептидите, присъстващи в змийската отрова, са синтезирани. Те включват по-специално SQ20881 (тепротид). Получено е и орално активно вещество SQ14225 (каптоприл), което е инхибитор на конвертиращия ензим. Синтезирани и аналози на ангиотензин II, конкуриращи се с него за свързване с периферните рецептори. Най-широко използваният ангиотензин II антагонист от този вид е капкозин-1, валин-5, аланин-8-ангиотензин (саралазин).
Трудността при тълкуване на резултатите, получени при използването на тези фармакологични средства, се дължи на факта, че хемодинамичните реакции, които възникват след тяхното приложение, може да не са специфична последица от инхибирането на системата ренин-гиотензин. Хипотензивният отговор към β-адренергичните антагонисти е свързан не само с инхибиране на секрецията на ренин, но и с техния ефект върху централната нервна система, както и с намаляване на сърдечния дебит, така че антихипертензивният ефект на инхибиторите на последния може също да се дължи на натрупване на брадикинин с увеличаване на неговия ефект. При условия на повишаване на концентрацията на ангиотензин II в кръвта, сарализин действа като негов антагонист, но самият саралазин е слаб ангиотензин агонист. Като следствие, отговорът на кръвното налягане към инфузия на саралазин може да не даде пълна картина на ролята на системата ренин-ангиотензин в поддържането на хипертония.
Независимо от това, използването на такива агенти направи възможно изясняването на ролята на ангиотензин в регулирането на кръвното налягане и нормалната бъбречна функция. При хора без хипертония или при експериментални животни с нормален хранителен прием на натрий, тези вещества имат малък или никакъв ефект върху кръвното налягане (независимо от позицията на тялото). На фона на дефицит на натрий те намаляват налягането до умерена степен, а вертикалната поза потенцира хипотензивната реакция. Това показва ролята на ангиотензина в поддържането на артериалното налягане при ортостаза при натриев дефицит.
Подобно на налягането при липса на хипертония, при хора и животни, хранени с богата на натрий диета, бъбречните съдове също са относително рефрактерни на фармакологична блокада на отделни части от ренин-ангиотензиновата система. Освен това, при липса на хиперенинемия, саралазин може дори да повиши съдовата резистентност в бъбреците, очевидно поради неговия агонистичен ефект или активиране на симпатиковата нервна система. Въпреки това, при условия на ограничение на натрия, както саралазинът, така и инхибиторите на конвертиращия ензим причиняват дозозависимо увеличение на бъбречния кръвен поток. Увеличаването на последното в отговор на инхибирането на конвертиращия ензим с SQ20881 при хипертония може да бъде по-изразено, отколкото при нормално кръвно налягане.
В механизма на обратната връзка между гломерулните и тубулните процеси в бъбреците важна роля има транспортът на хлориди на ниво macula densa. Това беше установено при проучвания с перфузия на единичен нефрон, при които увеличеното снабдяване с разтвори (по-специално хлорид) към макулата денза причинява намаляване на GFR в нефрона, намалявайки обема на филтрираната фракция и нейния поток към съответния тубул регион и по този начин затваряне на обратната връзка. Съществуват спорове относно ролята на ренина в този процес. Данните за инхибирането на секрецията на ренин от хлорид, както и резултатите от експерименти с микропунктура, които показват, че хлоридът играе основна роля в гломерулния тубуларен механизъм за обратна връзка, показват възможна връзка между тези явления.
Thurau и др. се придържат към хипотезата, че ренинът действа като интраренален хормонален регулатор на GFR. Авторите смятат, че повишеното ниво на натриев хлорид в макулата денза "активира" ренина, присъстващ в юкстагломерудиалния апарат, което води до интраренално образуване на ангиотензин II с последващо свиване на аферентните артериоли. Въпреки това, както показват други изследователи, ефектът на натриевия хлорид в областта на макулата е по-скоро да инхибира, отколкото да стимулира секрецията на ренин. Ако това е така и ако системата ренин-ангиотензин наистина участва в регулацията на GFR чрез затваряне на обратната връзка, тогава основният ефект на ангиотензин II трябва да бъде насочен към еферентните, а не към аферентните артериоли. Последните проучвания подкрепят тази възможност. Така очакваната последователност от събития може да изглежда така: повишение; съдържанието на натриев хлорид в областта на плътното петно води до намаляване на производството на ренин и съответно нивото на интраренален ангиотензин II, в резултат на което еферентните артериоли на бъбреците се разширяват и GFR намалява.
Редица наблюдения показват, че авторегулацията обикновено се извършва независимо от потока течност в областта на плътното петно и системата ренин-ангиотензин.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗА РЕНИН
Активността на плазмения ренин се определя от скоростта на образуване на ангиотензин по време на in vitro инкубация. Оптималното рН за човешки ренин е 5,5. Плазмената инкубация може да се извърши в кисела среда, за да се увеличи чувствителността на определянията, или при рН 7,4, което е по-физиологично. В повечето лаборатории образуваният ангиотензин II понастоящем се определя чрез радиоимуноанализ, а не чрез биологичен метод. Подходящи инхибитори се добавят към in vitro инкубационната среда за потискане на активността на ангиотензиназата и конвертиращия ензим. Защото скоростта. Тъй като производството на ангиотензин зависи не само от концентрацията на ензима, но и от нивото на субстратния ренин, излишък от екзогенен субстрат може да се добави към плазмата преди инкубацията, за да се създадат условия на кинетика от нулев порядък по отношение на неговата концентрация. С такива определения често се говори за "концентрация" на ренин. В миналото не беше необичайно определянето да започне с подкисляване за денатуриране на ендогенния субстрат, последвано от добавяне на екзогенния субстрат. Сега обаче е известно, че киселинната среда активира неактивния ренин и понастоящем се използва киселинна добавка за предоставяне на данни за плазмения общ ренин (активен плюс неактивен), а не за "концентрацията" на ренин. Съдържанието на неактивен ренин се изчислява от разликата между общия и активния ренин. За да се избегне влиянието на разликите в концентрацията на ендогенния субстрат, скоростта на образуване на ангиотензин в плазмата може също да се определи в отсъствието и присъствието на редица известни концентрации на рениновия стандарт. Скорошно съвместно проучване показа, че въпреки променливостта на използваните методи, резултатите, получени в различни лаборатории за високи, нормални и ниски нива на ренин, са в съответствие един с друг.
Въпреки че в някои лаборатории са получени високо пречистени препарати от бъбречен ренин и антитела към него, опитите за директно определяне на нивото на ренин в кръвта чрез радиоимуноанализ все още не са много успешни. Обикновено концентрацията на ренин в кръвта е изключително ниска и не достига границите на чувствителност на такива методи. В допълнение, техниките за радиоимуноанализ може да не са в състояние да отделят активния от неактивния ренин. Независимо от това, разработването на метод за директно определяне на ренин в кръвта (вместо неговото индиректно определяне чрез скоростта на образуване на ангиотензин) може значително да допринесе за изследването на секрецията на ренин и реакцията между този ензим и неговия субстрат.
Разработени са методи за директно радиоимунологично определяне на плазмените концентрации на ангиотензин I и ангиотензин II. Въпреки че наскоро беше предложен подобен метод за рениновия субстрат, повечето лаборатории продължават да го измерват по отношение на ангиотензиновите еквиваленти, т.е. концентрациите на ангиотензин, образувани след изчерпване на инкубацията на плазмата с екзогенен ренин. Активността на конвертиращия ензим преди това се определя от фрагменти на ангиотензин I. Понастоящем повечето методи се основават на записване на способността на конвертиращия ензим да разцепва по-малки синтетични субстрати; възможно е да се определи както количеството на дипептида, отделен от трипептидния субстрат, така и защитената N-терминална аминокиселина, образувана при хидролизата на субстратната молекула.
Плазменият ренин се влияе от приема на сол, позицията на тялото, упражненията, менструалния цикъл и почти всички антихипертензивни средства. Следователно, за да могат подходящите определяния да предоставят полезна клинична информация, те трябва да се извършват при стандартни контролирани условия. Често използван подход е да се сравнят резултатите от ARP с дневната екскреция на натрий в урината, особено при условия на ограничен прием на натрий. При такива проучвания е установено, че приблизително 20-25% от пациентите с високо кръвно налягане имат нисък ARP по отношение на екскрецията на натрий, а при 10-15% от тези пациенти ARP е повишен в сравнение с този на хора с нормално кръвно налягане . При пациенти с хипертония се определя и реакцията на ренин към остри стимули, като фуроземид; като цяло има добро съответствие между резултатите за различните методи за класифициране на хипертонията според състоянието на системата ренин-ангиотензин. С течение на времето пациентите могат да преминат от една група в друга. Тъй като има тенденция ARP да намалява с възрастта и тъй като плазмените нива на ренин са по-ниски при чернокожите, отколкото при белите, класификацията на ренин на пациенти с хипертония трябва да вземе предвид съответните стойности при здрави индивиди според възрастта, пола и расата .
РЕНИН И ХИПЕРТОНИЯ
Голям интерес представлява класификацията на пациентите с хипертония според нивото на ренин. По принцип въз основа на този показател може да се съди за механизмите на хипертонията, да се изясни диагнозата и да се изберат рационални подходи към терапията. Първоначалното мнение за по-ниска честота на сърдечно-съдови усложнения при нискоренинова хипертония не е достатъчно потвърдено.
Механизми на хипертония с висок и нисък ренин
Пациентите с висока ренинова хипертония са по-чувствителни към хипотензивните ефекти на фармакологичната блокада на ренин-ангиотензиновата система, отколкото пациентите с норморенинова хипертония, което показва ролята на тази система за поддържане на високо кръвно налягане при пациенти от първата група. Обратно, пациентите с хипертония с нисък ренин са относително резистентни към фармакологична блокада на системата ренин-ангиотензин, но са свръхчувствителни към хипотензивните ефекти на диуретиците, включително минералкортикоидните антагонисти и тиазидните препарати. С други думи, пациентите с ниски нива на ренин реагират така, сякаш имат увеличение на обема на телесната течност, въпреки че измерванията на обемите на плазмата и извънклетъчната течност не винаги откриват тяхното увеличение. Активни поддръжници на обемно-вазоконстрикторната хипотеза за повишено кръвно налягане при пациенти с хипертония са Laragh et al. Съгласно тази атрактивна хипотеза както нормалното кръвно налягане, така и повечето видове хипертония се поддържат предимно от ангиотензин II-зависим вазоконстрикторен механизъм, от натриев или обемно-зависим механизъм и от взаимодействието на обемните и ангиотензиновите ефекти. Формата на хипертония, при която агенти, които блокират производството на ренин или ангиотензин, имат терапевтичен ефект, се нарича вазоконстриктор, докато формата, чувствителна към диуретици, се нарича обемна. Повишаването на кръвното налягане може да се дължи на междинни състояния, т.е. различна степен на вазоконстрикция и обемно разширяване.
Хипертонията с висок ренин може да бъде свързана с увреждане на големи или малки бъбречни съдове. Има убедителни доказателства за ролята на повишената секреция на ренин от исхемичния бъбрек в механизма на реноваскуларната хипертония. Въпреки че най-изразеното повишаване на нивата на ренин се наблюдава в острите стадии на хипертония, обаче, въз основа на резултатите от проучване с фармакологична блокада на системата ренин-ангиотензин, може да се предположи, че нейното активиране играе също толкова важна роля в поддържането на хронично повишено кръвно налягане при клинична и експериментална реноваскуларна хипертония. При плъхове ремисията на хипертония, предизвикана от отстраняване на исхемичен бъбрек, може да бъде предотвратена чрез вливане на ренин със скорост, която произвежда RRP, подобна на тази, наблюдавана преди нефректомия. При плъхове с хипертония тип 1C2H, чувствителността към пресорните ефекти на ренин и ангиотензин също се увеличава. При експериментална хипертония тип 1C1P (отстраняване на контралатералния бъбрек) повишаването на кръвното налягане на фона на нисък ARP очевидно е свързано с приема на натрий. В този случай блокадата на системата ренин-ангиотензин при условия на висок прием на натрий има малък ефект върху кръвното налягане, въпреки че може да намали кръвното налягане с ограничаване на натрия. При пациенти с високоренинова хипертония без явни признаци на бъбречно-съдово заболяване (съдейки по резултатите от артериографията), Hollenberg et al. с помощта на ксенонова техника се открива исхемия на кортикалния слой на бъбреците. Смята се също, че при пациенти с високоренинова хипертония има едновременно повишаване на активността на симпатиковата нервна система и че високото ниво на ренин служи като маркер за неврогенния генезис на повишаване на кръвното налягане. Тази гледна точка е в съответствие с повишената чувствителност на пациенти с хипертония с висок ренин към хипотензивния ефект на β-адренергичната блокада.
Предложени са различни схеми за обяснение на намаления ARP при хипертония с нисък ренин и това заболяване вероятно не е отделна нозологична форма. Малък процент от пациентите с ниски нива на ренин имат повишена секреция на алдостерон и първичен алдостеронизъм. При повечето пациенти в тази група скоростта на производство на алдостерон е нормална или намалена; с малки изключения, няма убедителни доказателства, че повишаването на кръвното налягане в тези случаи се дължи на алдостерон или някакъв друг надбъбречен минералкортикоид. Въпреки това са описани няколко случая на хипертония при деца с хипокалиемия и ниски нива на ренин, при които секрецията на някои все още неидентифицирани минералкортикоиди всъщност е повишена. В допълнение към увеличаването на обема на течността, други механизми са предложени за намаляване на ARP при пациенти с хипертония с нисък ренин. Те включват автономна невропатия, повишаване на концентрацията на инхибитор на ренин в кръвта и нарушено производство на ренин поради нефросклероза. Няколко базирани на населението проучвания са открили обратна корелация между кръвното налягане и ARP; както беше показано наскоро, при млади хора с относително високо кръвно налягане, продължаващо повече от 6 години, физическата активност повишава RDA в по-малка степен, отколкото при контролите с по-ниско BP. Такива данни предполагат, че намаляването на нивата на ренин е адекватен физиологичен отговор на повишаване на кръвното налягане и че при пациенти с "норморенинова" хипертония този отговор е недостатъчен, т.е. нивото на ренин остава неподходящо високо.
При много пациенти с хипертония реакциите на ренин и алдостерон се променят, въпреки че не е установена връзката на тези промени с повишаването на кръвното налягане. Пациентите с хипертония с ниско молекулно тегло отговарят на ангиотензин II с по-голямо повишаване на налягането и секрецията на алдостерон в сравнение с тези в контролната група. Повишен надбъбречен и пресорен отговор също се наблюдава при пациенти с норморенин хипертонична болест, които са получавали диета с нормално съдържание на натрий, което показва повишаване на афинитета на васкуларните и надбъбречните (в гломерулната зона) рецептори за ангиотензин II. Потискането на секрецията на ренин и алдостерон под въздействието на натоварването с натриев хлорид при пациенти с хипертония е по-слабо изразено. Те също имат отслабен ефект на конвертиращите ензимни инхибитори върху секрецията на ренин.
При пациенти с първичен алдостеронизъм секрецията на алдостерон не зависи от ренин-ангиотензиновата система, а натрий-задържащият ефект на минералкортикоидите води до намаляване на секрецията на ренин. При такива пациенти ниските нива на ренин са относително нечувствителни към стимулация, а високите нива на алдостерон не се намаляват от натоварването със сол. При вторичния алдостеронизъм повишената секреция на алдостерон се дължи на повишеното производство на ренин и следователно на ангиотензин. По този начин, за разлика от пациентите с първичен алдостеронизъм, при вторичен алдостеронизъм ARP се повишава. Вторичният алдостеронизъм не винаги е придружен от повишаване на кръвното налягане, като например при застойна сърдечна недостатъчност, асцит или синдром на Bartter.
Диагнозата на хипертонията обикновено не изисква определяне на ARP. Тъй като 20-25% от пациентите с хипертония имат намален ARP, тези измервания са твърде неспецифични, за да бъдат полезен диагностичен тест при рутинен скрининг за първичен алдостеронизъм. По-надежден индикатор при минералокортикоидна хипертония може да са нивата на серумния калий; откриването при хора с високо кръвно налягане на непровокирана хипокалиемия (която не е свързана с приема на диуретици) позволява да се подозира първичен алдостеронизъм с голяма вероятност. Пациентите с реноваскуларна хипертония често също имат повишение на ARP, но могат да се използват други, по-чувствителни и специфични диагностични тестове (напр. бързи серии от интравенозни пиелограми, бъбречна артериография), ако това е оправдано от клиничната ситуация.
При пациенти с хипертония с рентгенологично диагностицирана стеноза на бъбречната артерия, определянето на ARP в кръвта на бъбречната вена може да бъде полезно за разрешаване на въпроса за функционалното значение на оклузивните промени в съда. Чувствителността на този показател се увеличава, ако определянето на ARP в кръвта на бъбречната вена се извършва в ортостаза, на фона на вазодилатация или ограничаване на натрия. Ако ARP във венозния отток от исхемичния бъбрек е повече от 1,5 пъти по-висок от този във венозната кръв на контралатералния бъбрек, тогава това служи като доста надеждна гаранция, че хирургичното възстановяване на васкуларността на органа при хора с нормално бъбречната функция ще доведе до понижаване на кръвното налягане. Вероятността за успешно хирургично лечение на хипертония се увеличава, ако съотношението на ARP във венозния отток от неисхемичния (контралатерален) бъбрек и в кръвта на долната куха вена под устието на бъбречните вени е 1,0. Това показва, че производството на ренин от контралатералния бъбрек се инхибира от ангиотензин, който се образува под въздействието на повишена секреция на ренин от исхемичния бъбрек. При пациенти с едностранни лезии на бъбречния паренхим при липса на реноваскуларни нарушения, съотношението между съдържанието на ренин в кръвта на двете бъбречни вени също може да служи като прогностичен признак на хипотензивния ефект на едностранната нефректомия. Опитът в това отношение обаче не е толкова голям, колкото при пациенти с реноваскуларна хипертония, и доказателствата за прогностичната стойност на резултатите от определянето на ренин в бъбречните вени в такива случаи са по-малко убедителни.
Друг пример за хипертония с висок ренин е злокачествената хипертония. Този синдром обикновено се проявява при тежък вторичен алдостеронизъм и редица изследователи смятат, че повишената секреция на ренин е причина за злокачествена хипертония. При плъхове с хипертония тип 1C2H, началото на злокачествена хипертония съвпада с повишаване на натриурезата и секрецията на ренин; в отговор на поглъщане на солена вода или инфузия на антисерум към ангиотензин II, кръвното налягане се понижава и признаците на злокачествена хипертония отслабват. Въз основа на такива наблюдения Mohring; стигнаха до извода, че при критично повишаване на кръвното налягане загубата на натрий активира системата ренин-ангиотензин и това от своя страна допринася за прехода на хипертонията към злокачествена фаза. Въпреки това, в друг експериментален модел на злокачествена хипертония, предизвикана при плъхове чрез лигиране на аортата над началото на лявата бъбречна артерия, Rojo-Ortega et al. наскоро показаха, че прилагането на натриев хлорид с частично потискане на секрецията на ренин не само няма благоприятен ефект, но, напротив, влошава хода на хипертонията и състоянието на артериите. От друга страна е възможно тежката хипертония в комбинация с некротизиращ васкулит да доведе до бъбречна исхемия и вторично да стимулира секрецията на ренин. Какъвто и да е началният процес при злокачествена хипертония, в крайна сметка се създава порочен кръг: тежка хипертония - бъбречна исхемия - стимулиране на секрецията на ренин - образуване на ангиотензин II - тежка хипертония. Съгласно тази схема късата обратна връзка, поради която ангиотензин II директно инхибира секрецията на ренин, в този случай не функционира или ефектът му не се проявява поради по-голямата сила на стимула за секреция на ренин. За да се прекъсне този порочен кръг, е възможен двоен терапевтичен подход: 1) потискане на активността на системата ренин-ангиотензин или 2) използване на мощни антихипертензивни средства, които действат предимно извън тази система.
Повишените нива на ренин могат да причинят хипертония при относително малък процент от пациентите с краен стадий на бъбречно заболяване. При по-голямата част от тези пациенти кръвното налягане се определя главно от състоянието на натриевия баланс, но при около 10% от тях не е възможно да се постигне достатъчно намаляване на кръвното налягане чрез диализа и промяна на съдържанието на натрий в диета. Хипертонията обикновено достига тежка степен и ARP е значително повишен. Интензивната диализа може да доведе до допълнително повишаване на налягането или до преходна хипотония, но тежката хипертония скоро се връща. Повишеното кръвно налягане при тези пациенти намалява при условия на блокада на действието на ангиотензин от саралазин, а повишеното ниво на ренин в плазмата и хипотензивният отговор на саралазин очевидно са признаци, показващи необходимостта от двустранна нефректомия. В други случаи понижаване на кръвното налягане може да се постигне с каптоприл или високи дози пропранолол. Следователно, въпросът за необходимостта от двустранна нефректомия за лечение на хипертония с висок ренин трябва да се повдига само при пациенти с краен стадий на необратимо бъбречно заболяване. При пациенти с по-лека бъбречна недостатъчност хипертонията се поддава на лечение с инхибитори на конвертиращия ензим дори при липса на повишаване на ARP; това показва, че нормалното ниво на ренин може да не съответства на степента на задържане на натрий. Данните за прекомерно високи концентрации на ренин и ангиотензин II по отношение на нивото на обменен натрий в тялото на пациенти с уремия са в съответствие с това предположение.
През 1967 г. Робъртсън описва пациент, чиято хипертония изчезва след отстраняване на доброкачествен хемангиоперицид на бъбречната кора, съдържащ голямо количество ренин. Впоследствие се съобщава за още няколко пациенти с ренин-продуциращи тумори; всички те са имали изразен вторичен алдостеронизъм, хипокалиемия и повишени нива на ренин в кръвта, изтичаща от засегнатия бъбрек, в сравнение с контралатералния, на фона на липсата на промени в бъбречните съдове. Туморът на Wilms на бъбрека също може да произвежда ренин; след отстраняване на тумора кръвното налягане обикновено се нормализира.
Въз основа на данни за понижаване на кръвното налягане с фармакологично потискане на активността на ренин-ангиотензиновата система, ролята на ренина в появата на хипертония се наблюдава и при обструктивна уропатия, аортна коарктация и болест на Кушинг. При болестта на Кушинг повишаването на ARP е свързано с повишаване на нивото на рениновия субстрат под въздействието на глюкокортикоиди. Реактивната хиперенинемия в отговор на ограничаване на приема на натрий и/или диуретици може да наруши антихипертензивния ефект на тези терапии при пациенти с хипертония.
РЕНИН И ОСТРА БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
Плазмените нива на ренин и ангиотензин при остра бъбречна недостатъчност при хора често се повишават и скоро след елиминирането на такава недостатъчност се нормализират. Редица данни показват възможното участие на ренин-ангиотензиновата система в патогенезата на острата бъбречна недостатъчност, причинена експериментално от глицерол и живачен хлорид. Мерките, водещи до намаляване както на ARP, така и на съдържанието на ренин в самите бъбреци (хронични натоварвания с натриев или калиев хлорид), предотвратяват развитието на бъбречна недостатъчност под въздействието на тези вещества. Доказано е, че намаляването (имунизация с ренин) или острото потискане (остро натоварване с натриев хлорид) на ARP самостоятелно, без едновременно намаляване на съдържанието на ренин в самите бъбреци, няма защитен ефект. По този начин, ако функционалните промени, характерни за бъбречната недостатъчност, причинени от глицерол или живачен хлорид, са свързани със системата ренин-ангиотензин, тогава очевидно само с интраренален (и не се съдържа в кръвта) ренин.
При индуцирана от глицерол остра бъбречна недостатъчност, придружена от миоглобинурия, саралазин и SQ20881 повишават бъбречния кръвен поток, но не и скоростта на гломерулна филтрация. По същия начин, въпреки увеличаването на бъбречния кръвен поток с инфузия на физиологичен разтвор 48 часа след приложението на живачен хлорид, скоростта на гломерулна филтрация не се възстановява. Следователно първоначалното прекъсване на процеса на филтриране е необратимо.
Хроничното натоварване с натриев бикарбонат не намалява нито ARP, нито интрареналното съдържание на ренин; за разлика от натриевия хлорид, натриевият бикарбонат има относително слаб защитен ефект при остра бъбречна недостатъчност, причинена от живачен хлорид, въпреки факта, че натоварването и с двете натриеви соли причинява подобни реакции при животните: положителен натриев баланс, увеличаване на плазмения обем и екскреция на разтворени вещества. Натоварването с натриев хлорид (но не бикарбонат) намалява интрареналното съдържание на ренин и променя хода на тези нефротоксични форми на експериментална бъбречна недостатъчност, подчертавайки значението на потискането на ренина, а не на натоварването с натрий само по себе си в защитния ефект. В очевидно противоречие с тези резултати, Thiel et al. установяват, че плъхове, които поддържат висока скорост на уриниране след прилагане на живачен хлорид, също не развиват бъбречна недостатъчност, независимо от промените в нивото на ренин в бъбречната кора или плазмата.
Смята се, че ролята на интрареналния ренин в патогенезата на острата бъбречна недостатъчност е да промени тубуло-гломерулния баланс. При различни видове експериментална остра бъбречна недостатъчност, нивото на ренин в единичен нефрон се повишава, вероятно поради нарушен транспорт на натриев хлорид на нивото на макулата денса. Това предположение е в съответствие с намаляването на GFR под влияние на активирането на ренин в единичен нефрон.
За разлика от неговия ефект при нефротоксични форми на остра бъбречна недостатъчност, хроничното натоварване със сол не предпазва животните от индуцирана от норепинефрин остра бъбречна недостатъчност. Ако началната точка в патогенезата на филтрационната недостатъчност е стесняването на аферентната артериола, тогава може да се разбере сходството на ефектите на норепинефрин и ангиотензин, както и факта, че всяко от тези вазоактивни вещества е в състояние да инициира каскада от реакции, водещи до бъбречна недостатъчност.
БАРТЕР СИНДРОМ
Хора със синдром на Бартер
Синдромът на Bartter е друг пример за вторичен алдостеронизъм без хипертония. Този синдром се характеризира с хипокалиемична алкалоза, бъбречна загуба на калий, хиперплазия на юкстагломеруларния апарат, съдова нечувствителност към приложен ангиотензин и повишена секреция на ARP и алдостерон при липса на хипертония, оток или асцит. Първоначално се смяташе, че тежкият вторичен алдостеронизъм е свързан или със загуба на натрий през бъбреците, или със съдова нечувствителност към ангиотензин II. Въпреки това, някои пациенти с този синдром запазват способността да задържат адекватно натрий в тялото и тяхната нечувствителност към ангиотензин може да бъде вторична поради повишената му концентрация в кръвта. При пациенти със синдром на Bartter се увеличава екскрецията на PGE с урината и фармакологичната блокада на биосинтезата на простагландин намалява загубата на калий през бъбреците и тежестта на вторичния алдостеронизъм. При кучета с ниско съдържание на калий в тялото, Galves et al. идентифицира много от необходимите биохимични аномалии, характерни за синдрома на Bartter, включително повишен ARP, повишена екскреция на PGE и съдова нечувствителност към ангиотензин. Индометацин намалява както ARP, така и екскрецията на PGE в урината и възстановява чувствителността към ангиотензин. Пациенти със синдром на Bartter имат нарушено изчистване на свободната вода, което показва променен транспорт на хлориди във възходящия крайник на бримката на Henle. Възстановяването на нивото на калий в организма не води до премахване на този дефект. В мускулите и еритроцитите на пациенти със синдром на Бартер също има нарушение на транспортните процеси, катализирани от Na, K-ATPase. Това предполага наличието на по-генерален дефект в транспортната система при такива пациенти. Последните експериментални доказателства предполагат, че транспортирането на хлорид във възходящия край на бримката на Хенле се инхибира от простагландини в бъбречната медула; повишеното бъбречно производство на простагландини също може да бъде включено в механизма на нарушен транспорт на хлориди при пациенти със синдром на Bartter. Въпреки това, след прилагане на индометацин или ибупрофен, въпреки инхибирането на синтеза на простагландин в бъбреците, намаленият клирънс на свободната вода продължава.
Специфичен дефект в транспорта на хлориди във възходящата верига на Henle причинява стимулиране на секрецията на ренин и, следователно, производството на алдостерон. Този единствен дефект може да "задейства" цяла каскада от реакции, водещи до развитието на синдрома на Bartter. Нарушаването на активния транспорт във възходящото коляно може не само да стимулира секрецията на ренин, но и да увеличи потока на натрий и калий в дисталния тубул. Повишеният прием на натрий в дисталния нефрон може, в допълнение към алдостеронизма, да бъде пряка причина за загуба на калий с урината. Дефицитът на калий чрез стимулиране на производството на PGE може да влоши транспортирането на хлориди в примката на Henle. Следователно, инхибирането на синтеза на PGE трябва да доведе само до частично отслабване на симптомите на синдрома. Ако предполагаемият дефект в реабсорбцията на натрий в проксималния тубул наистина съществува, тогава той може също така да медиира ускоряване на обмена на натрий към калий в по-дисталния нефрон.
ХИПОРЕНИНЕМИЧЕН ХИПОАЛДОСТЕРОНИЗЪМ
Както е известно, селективен хипоалдостеронизъм се наблюдава при пациенти с интерстициален нефрит и при пациенти с диабет с нефропатия. На фона на хиперкалиемия, хиперхлоремия и метаболитна ацидоза, те имат отслабени реакции на ренин и алдостерон към провокативни стимули и нормален кортизолов отговор към ACTH. Хиперкалиемията рязко отличава такива пациенти от пациентите с хипертония с нисък ренин, при които съдържанието на калий в кръвта остава нормално. Хиперкалиемията се повлиява от терапия с минералкортикоиди.
Ниските нива на ренин при пациенти с диабет се дължат на автономна невропатия, нефросклероза и нарушено превръщане на неактивния в активен ренин. При диабет с хипоренинемичен хипоалдостеронизъм се откриват и признаци на ензимен дефект в надбъбречните жлези, което води до нарушаване на биосинтезата на алдостерон. Наскоро също беше описан пациент с диабет с високи нива на ренин, но слаба секреция на алдостерон поради надбъбречна нечувствителност към ангиотензин II.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Секрецията на ренин изглежда се регулира от редица различни механизми и тяхното взаимодействие остава неясно. Последователността от реакции, водещи до производството на агиотензин II и алдостерон, се оказа по-сложна, отколкото се смяташе досега. Плазмата съдържа неактивен ренин или проренин и вероятно инхибитори на реакцията между ренин и неговия субстрат. Потенциално всички тези съединения могат силно да повлияят на цялостната активност на ренина. Предложените фармакологични тестове с потискане на активността на ренин-ангиотензиновата система позволиха да се получат убедителни доказателства за значението на ангиотензин II в патогенезата на хипертонията, която придружава различни заболявания. Участието на ренин-алдостероновата система в механизмите на повишаване и понижаване на кръвното налягане остава област на интензивни изследвания, насочени към изясняване на патогенезата на хипертонията. Данните за ролята на ренина в регулацията на GFR са противоречиви. Наличието на синдроми, характеризиращи се с излишък и дефицит на ренин при липса на хипертония, показва важната роля на системата ренин-алдостерон в регулирането на електролитния метаболизъм.
Записване на час за ендокринолог
Уважаеми пациенти, Предоставяме възможност за записване на час директнода видите лекаря, който искате да посетите за консултация. Обадете се на посочения в горната част на сайта номер, ще получите отговори на всички въпроси. Първо, препоръчваме ви да проучите раздела.
Как да си запишете час при лекар?
1) Обадете се на номера 8-863-322-03-16 .
1.1) Или използвайте обаждането от сайта:
Поискайте обаждане
обадете се на лекаря
1.2) Или използвайте формата за контакт.
Фармакодинамичното действие на АСЕ инхибиторите е свързано с блокиране на АСЕ, който превръща ангиотензин I в ангиотензин II в кръвта и тъканите, което води до елиминиране на пресорните и други неврохуморални ефекти на ATII, а също така предотвратява инактивирането на брадикинин, което повишава вазодилатиращ ефект.
Повечето АСЕ инхибитори са пролекарства (с изключение на каптоприл, лизиноприл), чието действие се осъществява от активни метаболити. АСЕ инхибиторите се различават по своя афинитет към АСЕ, техния ефект върху тъканния RAAS, липофилността и пътищата на елиминиране.
Основният фармакодинамичен ефект е хемодинамичен, свързан с периферна артериална и венозна вазодилатация, която, за разлика от други вазодилататори, не е придружена от повишаване на сърдечната честота поради намаляване на активността на SAS. Бъбречните ефекти на АСЕ инхибиторите са свързани с дилатация на гломерулните артериоли, повишена натриуреза и задържане на калий в резултат на намаляване на секрецията на алдостерон.
Хемодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са в основата на тяхното хипотензивно действие; при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност - за намаляване на дилатацията на сърцето и увеличаване на сърдечния дебит.
АСЕ инхибиторите имат органопротективен (кардио-, вазо- и нефропротективен) ефект; повлиява благоприятно въглехидратния метаболизъм (намалява инсулиновата резистентност) и липидния метаболизъм (увеличава нивата на HDL).
АСЕ инхибиторите се използват за лечение на артериална хипертония, левокамерна дисфункция и сърдечна недостатъчност, използват се при остър миокарден инфаркт, захарен диабет, нефропатия и протеинурия.
Специфични за класа нежелани реакции - кашлица, хипотония от първата доза и ангиоедем, азотемия.
Ключови думи: ангиотензин II, АСЕ инхибитори, хипотензивен ефект, органопротективен ефект, кардиопротективен ефект, нефропротективен ефект, фармакодинамика, фармакокинетика, странични ефекти, лекарствени взаимодействия.
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ НА СИСТЕМАТА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛДОСТЕРОН
Системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) има важен хуморален ефект върху сърдечно-съдовата система и участва в регулирането на кръвното налягане. Централната връзка на RAAS е ангиотензин II (АТ11) (Схема 1), който има мощен директен вазоконстрикторен ефект главно върху артериите и медииран ефект върху централната нервна система, освобождаването на катехоламини от надбъбречните жлези и предизвиква повишаване на при периферно съдово съпротивление, стимулира секрецията на алдостерон и води до задържане на течности и увеличаване на BCC), стимулира освобождаването на катехоламини (норепинефрин) и други неврохормони от симпатиковите окончания. Ефектът на AT11 върху нивото на кръвното налягане се дължи на ефекта върху съдовия тонус, както и чрез структурно преструктуриране и ремоделиране на сърцето и кръвоносните съдове (Таблица 6.1). По-специално, ATII също е растежен фактор (или модулатор на растежа) за кардиомиоцити и васкуларни гладкомускулни клетки.
Схема 1.Структурата на системата ренин-ангиотензин-алдостерон
Функции на други форми на ангиотензин.Ангиотензин I е от малко значение в системата RAAS, тъй като бързо се превръща в АТФ, освен това неговата активност е 100 пъти по-малка от тази на АТФ. Ангиотензин III действа като АТФ, но неговата пресорна активност е 4 пъти по-слаба от АТФ. Ангиотензин 1-7 се образува в резултат на превръщането на ангиотензин I. По отношение на функциите той се различава значително от АТФ: не предизвиква пресорен ефект, а напротив, води до понижаване на кръвното налягане поради секрецията на ADH, стимулиране на синтеза на простагландини и натриуреза.
RAAS има регулаторен ефект върху бъбречната функция. ATP причинява мощен спазъм на аферентната артериола и намаляване на налягането в капилярите на гломерула, намаляване на филтрацията в нефрона. В резултат на намалената филтрация, реабсорбцията на натрий в проксималния нефрон намалява, което води до повишаване на концентрацията на натрий в дисталните тубули и активиране на Na-чувствителните рецептори в densus macula в нефрона. по козина-
Органи и тъкани | ефекти |
Вазоконстрикция (освобождаване на НА, вазопресин, ендотелин-I), инактивиране на NO, потискане на tPA |
|
Инотропно и хронотропно действие Спазъм на коронарните артерии |
|
Спазъм на бъбречните съдове (по-еферентни артериоли) Свиване и пролиферация на мезангиални клетки Реабсорбция на натрий, екскреция на калий Намаляване на секрецията на ренин |
|
надбъбречните жлези | Секреция на алдостерон и адреналин |
мозък | Секреция на вазопресин, антидиуретичен хормон Активиране на SNS, стимулиране на центъра за жажда |
тромбоцити | Стимулиране на адхезията и агрегацията |
Възпаление | Активиране и миграция на макрофаги Експресия на адхезия, хемотаксис и цитотоксични фактори |
Трофични фактори | Хипертрофия на кардиомиоцити, SMCs на съдове Стимулиране на проонкогени, растежни фактори Повишен синтез на компоненти на извънклетъчния матрикс и металопротеинази |
Според обратната връзка това е придружено от инхибиране на освобождаването на ренин и повишаване на скоростта на гломерулна филтрация.
Функционирането на RAAS е свързано с алдостерона и чрез механизъм за обратна връзка. Алдостеронът е най-важният регулатор на обема на извънклетъчната течност и калиевата хомеостаза. Алдостеронът няма пряк ефект върху секрецията на ренин и АТФ, но е възможен индиректен ефект чрез задържане на натрий в организма. АТФ и електролитите участват в регулирането на секрецията на алдостерон, като АТФ стимулират, а натрият и калият намаляват образуването му.
Електролитната хомеостаза е тясно свързана с активността на RAAS. Натрият и калият не само влияят върху активността на ренина, но също така променят чувствителността на тъканите към АТФ. В същото време в регулирането на дейността
ренин, натрият играе голяма роля, а в регулацията на секрецията на алдостерон калият и натрият имат същото влияние.
Физиологичното активиране на RAAS се наблюдава при загуба на натрий и течност, значително понижаване на кръвното налягане, придружено от спад на филтрационното налягане в бъбреците, повишаване на активността на симпатиковата нервна система, както и под влияние на много хуморални средства (вазопресин, предсърден натриуретичен хормон, антидиуретичен хормон).
Редица сърдечно-съдови заболявания могат да допринесат за патологичното стимулиране на RAAS, по-специално при хипертония, застойна сърдечна недостатъчност и остър миокарден инфаркт.
Сега е известно, че RAS функционира не само в плазмата (ендокринна функция), но и в много тъкани (мозък, съдова стена, сърце, бъбреци, надбъбречни жлези, бели дробове). Тези тъканни системи могат да работят независимо от плазмата, на клетъчно ниво (паракринна регулация). Следователно съществуват краткотрайни ефекти на ATII, дължащи се на неговата свободно циркулираща фракция в системното кръвообращение, и забавени ефекти, регулирани чрез тъканна RAS и засягащи структурно-адаптивните механизми на органно увреждане (Таблица 6.2).
Таблица 6.2
Различни фракции на RAAS и техните ефекти
Ключовият ензим на RAAS е ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE), който осигурява превръщането на ΑTI в ATII. Основното количество ACE присъства в системното кръвообращение, осигурявайки образуването на циркулиращи ATII и краткосрочни геодинамични ефекти. Превръщането на AT в ATII в тъканите може да се извърши не само с помощта на ACE, но и с други ензими.
tami (химази, ендопероксиди, катепсин G и др.); вярват, че те играят водеща роля във функционирането на тъканната RAS и развитието на дългосрочни ефекти от моделирането на функцията и структурата на целевите органи.
ACE е идентичен на ензима кининаза II, участващ в разграждането на брадикинин (Схема 1). Брадикининът е мощен вазодилататор, участващ в регулацията на микроциркулацията и йонния транспорт. Брадикининът има много кратък живот и присъства в кръвния поток (тъканите) в ниски концентрации; следователно той ще покаже своите ефекти като локален хормон (паракринен). Брадикининът подпомага увеличаването на вътреклетъчния Ca 2+, който е кофактор за NO синтетазата, участваща в образуването на ендотелен релаксиращ фактор (азотен оксид или NO). Ендотелиум-релаксиращият фактор, който блокира съдовата мускулна контракция и тромбоцитната агрегация, също е инхибитор на митозата и съдовата гладкомускулна пролиферация, което осигурява антиатерогенен ефект. Брадикининът също така стимулира синтеза на PGE в съдовия ендотел. 2 и ЗГУ 2 (простациклин) - мощни вазодилататори и тромбоцитни антиагреганти.
Така брадикининът и цялата кининова система са анти-RAAS. Блокирането на ACE потенциално повишава нивото на кинините в тъканите на сърцето и съдовата стена, което осигурява антипролиферативни, антиисхемични, антиатерогенни и антитромбоцитни ефекти. Кинините допринасят за увеличаване на кръвния поток, диурезата и натриурезата без значителна промяна в скоростта на гломерулната филтрация. ПГ Е 2 и ЗГУ 2 също имат диуретичен и натриуретичен ефект и повишават бъбречния кръвоток.
Ключовият ензим на RAAS е ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE), който осигурява превръщането на ATI в ATII и също участва в разграждането на брадикинина.
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ И ФАРМАКОЛОГИЯ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ
Фармакодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са свързани с блокиране на АСЕ и намаляване на образуването на ATS в кръвта и тъканите,
елиминиране на пресорните и други неврохуморални ефекти. В същото време, според механизма на обратната връзка, нивото на плазмения ренин и ATI може да се повиши, както и преходно намаляване на нивото на алдостерон. АСЕ инхибиторите предотвратяват разрушаването на брадикинина, което допълва и засилва техния вазодилатиращ ефект.
Има много различни АСЕ инхибитори и няколко важни характеристики, които отличават лекарствата в тази група (Таблица 6.3):
1) химична структура (наличие на Sff-група, карбоксилна група, съдържаща фосфор);
2) лекарствена активност (лекарствоили пролекарство);
3) влияние върху тъканния RAAS;
4) фармакокинетични свойства (липофилност).
Таблица 6.3
Характеристика на АСЕ инхибиторите
Препарати | Химическа група | лечебна дейност | Влияние върху тъканния RAAS |
Каптоприл | лекарство | ||
Еналаприл | карбокси- | пролекарство | |
Беназеприл | карбокси- | пролекарство | |
Квинаприл | карбокси- | пролекарство | |
Лизиноприл | карбокси- | лекарство | |
Моексиприл | карбокси- | пролекарство | |
Периндоприл | карбокси- | пролекарство | |
Рамиприл | карбокси- | пролекарство | |
Трандолаприл | карбокси- | пролекарство | |
Фозиноприл | пролекарство | ||
Цилазаприл | карбокси- | пролекарство |
Естеството на тъканно разпределение (тъканна специфичност) на АСЕ инхибиторите зависи от степента на липофилност, която определя проникването в различни тъкани, и от силата на свързване с тъканния АСЕ. Относителната ефективност (афинитет) на АСЕ инхибиторите е проучена инвитро.Данните за сравнителната ефективност на различни АСЕ инхибитори са представени по-долу:
Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Еналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.
Силата на свързване с АСЕ определя не само силата на действие на АСЕ инхибиторите, но и продължителността на тяхното действие.
Фармакодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са специфични за класа и са свързани с блокиране на АСЕ и намаляване на образуването на АТФ в кръвта и тъканите, като същевременно елиминират неговите пресорни и други неврохуморални ефекти, както и предотвратяват разрушаването на брадикинина, което допринася за образуването на вазодилататорни фактори (PG, NO), допълва вазодилататорния ефект.
ФАРМАКОДИНАМИКА НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ
Основният фармакодинамичен ефект на АСЕ инхибиторите е хемодинамичен, свързан с периферна артериална и венозна вазодилатация и развиващ се в резултат на сложни промени в неврохуморалната регулация на сърдечно-съдовата система (потискане на активността на RAAS и SAS). Според механизма на действие те се различават фундаментално както от директните вазодилататори и калциеви антагонисти, действащи директно върху съдовата стена, така и от рецепторно действащите вазодилататори (α- и β-блокери). Те намаляват периферното съдово съпротивление, увеличават сърдечния дебит и не влияят на сърдечната честота поради елиминирането на стимулиращия ефект на АТФ върху SAS. Хемодинамичният ефект на АСЕ инхибиторите се наблюдава независимо от активността на ренин в кръвта. Вазодилататорният ефект на АСЕ инхибиторите се проявява чрез подобряване на регионалния кръвен поток в органите и тъканите на мозъка, сърцето и бъбреците. В бъбречната тъкан АСЕ инхибиторите имат разширяващ ефект върху еферентните (еферентни) артериоли на гломерулите и намаляват интрагломерулната хипертония. Те също така причиняват натриуреза и задържане на калий в резултат на намаляване на секрецията на алдостерон.
ХЕМОДИНАМИЧНИТЕ ЕФЕКТИ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ СА В ОСНОВАТА НА ХИПОТЕНЗИВНОТО ИМ ДЕЙСТВИЕ
Хипотензивният ефект се дължи не само на намаляване на образуването на АТФ, но и на предотвратяване на разграждането на брадикинин, който потенцира ендотелиум-зависимата релаксация на съдовата гладка мускулатура, чрез образуването на вазодилатиращи простагландини и ендотелен релаксиращ фактор (NO ).
За повечето АСЕ инхибитори хипотензивният ефект започва след 1-2 часа, максималният ефект се развива средно след 2-6 часа, продължителността на действие достига 24 часа (с изключение на каптоприл с най-кратко действие и еналаприл, чийто ефект продължава 6-12 часа) (Таблица 6.4). Скоростта на настъпване на хемодинамичния ефект на инхибиторите пряко влияе върху поносимостта и тежестта на хипотонията от „първата доза“.
Таблица 6.4
Продължителност на хипотензивното действие на АСЕ инхибиторите
Разпределението на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите във времето не винаги точно зависи от фармакокинетиката и не всички лекарства, дори тези с продължително действие, се характеризират с висок T / p индекс (Таблица 6.5).
Таблица 6.5
T/p съотношение на АСЕ инхибиторите
АСЕ инхибиторите намаляват освобождаването на норепинефрин и реактивността на съдовата стена към вазоконстрикторно симпатиково активиране, което се използва при пациенти с коронарна болест на сърцето при остър миокарден инфаркт и заплаха от реперфузионни аритмии. При пациенти със застойна сърдечна недостатъчност намаляването на периферното системно съпротивление (следнатоварване), белодробното съдово съпротивление и капилярното налягане (преднатоварване) води до намаляване на дилатацията на сърдечните кухини, подобряване на диастолното пълнене, увеличаване на сърдечния дебит, и повишаване на толерантността към упражнения. В допълнение, неврохуморалните ефекти на АСЕ инхибиторите забавят ремоделирането на сърцето и кръвоносните съдове.
Като блокират неврохуморалните ефекти на ATII, АСЕ инхибиторите имат изразен органопротективен ефект: кардиопротективен, вазопротективен и нефропротективен; предизвикват редица благоприятни метаболитни ефекти, като подобряват въглехидратната и липидната обмяна. Потенциалните ефекти на АСЕ инхибиторите са представени в табл. 6.6.
АСЕ инхибиторите проявяват кардиопротективен ефект, причинявайки регресия на LVH, предотвратявайки ремоделиране, исхемично и реперфузионно увреждане на миокарда. Кардиопротективният ефект е класово специфичен за всички АСЕ инхибитори и се дължи, от една страна, на елиминирането на трофичния ефект на АТ11 върху миокарда, а от друга страна, на модулирането на симпатиковата активност, тъй като АТ11 е важен регулатор на освобождаването на
Таблица 6.6
Фармакодинамични ефекти на АСЕ инхибиторите
катехоламини, а инхибирането на АТФ води до намаляване на симпатиковия ефект върху сърцето и кръвоносните съдове. В осъществяването на кардиопротективните ефекти на АСЕ инхибиторите определено място принадлежи на кинините. Брадикинин и простагландини поради антиисхемично действие, разширяване на капилярите и повишаване
доставянето на кислород към миокарда допринася за повишена микроциркулация, възстановяване на метаболизма и помпената функция на миокарда на фона на регресия на LVH и в постинфарктния период.
Преобладаващата роля на АСЕ инхибиторите за намаляване на LVH в сравнение с други класове антихипертензивни лекарства е доказана и няма връзка между тежестта на хипотензивния ефект и регресията на LVH (те могат да предотвратят развитието на LVH и миокардна фиброза дори при липса на на понижаване на кръвното налягане).
АСЕ инхибиторите проявяват вазопротективен ефект, отменяйки ефектите на ATII върху AT1 рецепторите на кръвоносните съдове, от една страна, и от друга страна, активират брадикининовата система, подобряват ендотелната функция и упражняват антипролиферативен ефект върху съдовата гладка мускулатура.
АСЕ инхибиторите имат антиатерогенен ефект, чийто механизъм е антипролиферативен и антимиграционен ефект върху васкуларните гладкомускулни клетки и моноцити, намаляване на образуването на колагенова матрица, антиоксидантен и противовъзпалителен ефект. Антиатерогенният ефект се допълва от потенциране на ендогенната фибринолиза от АСЕ инхибитори и антитромбоцитно действие (инхибиране на тромбоцитната агрегация); намаляване на плазмената атерогенност (намаляване на LDL и триглицериди и повишаване на HDL); предотвратяват разкъсването на атеросклеротичните плаки и атеротромбозата. Антиатерогенните свойства в клиничните проучвания са показани за рамиприл, квинаприл.
АСЕ инхибиторите имат важен нефропротективен ефект, като предотвратяват прогресията на бъбречната недостатъчност и намаляват протеинурията. Нефропротективният ефект е класово специфичен и е характерен за всички лекарства. Дилатацията на предимно еферентни артериоли на бъбречния гломерул е придружена от намаляване на вътрегломерулното филтрационно налягане, филтрационната фракция и хиперфилтрацията, което води до намаляване на протеинурията (главно протеини с ниско молекулно тегло) при пациенти с диабетна и хипертонична нефропатия. Ефектите върху бъбреците, дължащи се на високата чувствителност на бъбречните съдове към вазодилатиращия ефект на АСЕ инхибиторите, се появяват по-рано от намаляването на периферното съдово съпротивление и са само частично медиирани от хипотензивния ефект. Механизмът на антипротеинуричния ефект на АСЕ инхибиторите се основава на противовъзпалителния ефект върху гломерулната базална мембрана и антипролиферативния ефект.
върху мезангиалните клетки на гломерула, което намалява неговата пропускливост към протеини със средно и високо молекулно тегло. В допълнение, АСЕ инхибиторите елиминират трофичните ефекти на ATII, които чрез стимулиране на растежа на мезангиалните клетки, тяхното производство на колаген и епидермален растежен фактор на бъбречните тубули ускоряват развитието на нефросклероза.
Установено е, че липофилността на АСЕ инхибиторите определя ефекта върху тъканния RAS и, вероятно, органопротективните ефекти (Таблица 6.8).
Сравнителната фармакокинетика на АСЕ инхибиторите е представена в таблица. 6.9.
Отличителна фармакокинетична характеристика на повечето АСЕ инхибитори (с изключение на каптоприл и лизиноприл) е
Таблица 6.8
Индекс на липофилност на активните форми на основните АСЕ инхибитори
Забележка.Отрицателна стойност показва хидрофилност.
изразен метаболизъм в черния дроб, включително пресистемен, водещ до образуване на активни метаболити и придружен от значителна индивидуална вариабилност. Тази фармакокинетика прави АСЕ инхибиторите да изглеждат като "пролекарства", чието фармакологично действие след перорално приложение се дължи на образуването на активни метаболити в черния дроб. В Русия е регистрирана парентерална форма на еналаприл - синтетичен аналог на еналаприлат, който се използва за облекчаване на хипертонични кризи.
Максималната концентрация на АСЕ инхибиторите се достига в кръвната плазма след 1-2 часа и влияе върху скоростта на развитие на хипотония. АСЕ инхибиторите се свързват във висока степен с плазмените протеини (70-90%). Полуживотът е променлив: от 3 часа до 24 часа или повече, въпреки че фармакокинетиката има по-малък ефект върху продължителността на хемодинамичния ефект. Има три фази на ранното
бързият й спад, отразяващ етапа на разпространение (T 1/2 a); началната фаза на елиминиране, отразяваща елиминирането на фракцията, която не е свързана с тъканния ACE (T 1/2 b); дълга крайна фаза на елиминиране, отразяваща елиминирането на дисоциираната фракция на активните метаболити от комплекса с ACE, която може да достигне 50 часа (за рамиприл) и определя интервала на дозиране.
Лекарствата се метаболизират допълнително, за да образуват глюкурониди (с изключение на лизиноприл и цилазаприл). Пътищата на елиминиране на АСЕ инхибиторите са от най-голямо клинично значение:
предимно бъбречни (повече от 60%) - лизиноприл, цилазаприл, еналаприл, квинаприл, периндоприл; жлъчни (спираприл, трандолаприл) или смесени. Билиарната екскреция е важна алтернатива на бъбречната елиминация, особено при наличие на ХБН.
ПОКАЗАНИЯ
артериална хипертония(Таблица 6.9). АСЕ инхибиторите имат хипотензивен ефект при почти всички форми на хипертония, независимо от активността на плазмения ренин. Барорефлексът и други сърдечно-съдови рефлекси не се променят, няма ортостатична хипотония. Този клас лекарства се класифицират като лекарства от първа линия при лечение на хипертония. Монотерапията е ефективна при 50% от пациентите с хипертония. В допълнение към хипотензивния си ефект, АСЕ инхибиторите при пациенти с хипертония намаляват риска от сърдечно-съдови инциденти (може би повече от други антихипертензивни лекарства). АСЕ инхибиторите са лекарства на избор при комбинация от хипертония и захарен диабет поради значително намаляване на сърдечно-съдовия риск.
Левокамерна систолна дисфункция и хронична сърдечна недостатъчност.АСЕ инхибиторите трябва да се предписват на всички пациенти с левокамерна дисфункция, независимо от наличието на симптоми на сърдечна недостатъчност. АСЕ инхибиторите предотвратяват и забавят развитието на ХСН, намаляват риска от ОМИ и внезапна смърт и намаляват необходимостта от хоспитализация. АСЕ инхибиторите намаляват дилатацията на лявата камера и предотвратяват ремоделирането на миокарда, намаляват кардиосклерозата. Ефективността на АСЕ инхибиторите нараства с тежестта на левокамерната дисфункция.
Остър миокарден инфаркт.Използването на АСЕ инхибитори в ранните стадии на остър миокарден инфаркт намалява смъртността на пациентите. АСЕ инхибиторите са особено ефективни на фона на хипертония, захарен диабет и високорискови пациенти.
Захарен диабет и диабетна нефропатия.Всички АСЕ инхибитори забавят прогресирането на бъбречното увреждане при захарен диабет тип I и тип II, независимо от нивата на кръвното налягане. АСЕ инхибиторите забавят прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност при други нефропатии. Дългосрочната употреба на АСЕ инхибитори е придружена от намаляване на честотата на усложненията на захарен диабет и сърдечно-съдови
Таблица 6.9
Показания за АСЕ инхибитори
усложнения. Употребата на АСЕ инхибитори е придружена от по-ниска честота на нови случаи на захарен диабет в сравнение с други антихипертензивни лекарства (диуретици, β-блокери, калциеви антагонисти).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
АСЕ инхибиторите са противопоказани при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на един бъбрек, както и след бъбречна трансплантация (риск от развитие на бъбречна недостатъчност); при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност; хиперкалиемия; с тежка аортна стеноза (с нарушена хемодинамика); с ангиоедем, включително след употреба на някой от АСЕ инхибиторите.
АСЕ инхибиторите са противопоказани по време на бременност. Употребата на АСЕ инхибитори по време на бременност води до ембриотоксични ефекти: през първия триместър са описани малформации на сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка; в II и III триместър - води до хипотония на плода, хипоплазия на черепа, бъбречна недостатъчност, анурия и дори смърт на плода, така че АСЕ инхибиторите трябва да бъдат отменени веднага след установяване на бременност.
Необходимо е повишено внимание при автоимунни заболявания, колагенози, особено системен лупус еритематозус или склеродермия
(повишава се рискът от развитие на неутропения или агранулоцитоза); депресия на костния мозък.
Принципи на дозиране. Дозирането на АСЕ инхибиторите има свои собствени характеристики, свързани с риска от изразен хемодинамичен (хипотензивен) ефект и включва използването на метода на титриране на дозата - използването на първоначална ниска доза от лекарството, последвано от нейното увеличаване на интервали от 2 седмици. до достигане на средната терапевтична (целева) доза. Важно е да се постигне целевата доза както за лечение на хипертония, CHF и нефропатии, тъй като при тези дози се наблюдава максималният органопротективен ефект на АСЕ инхибиторите.
Таблица 6.10
Дозиране на АСЕ инхибитори
СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ
АСЕ инхибиторите, поради общия механизъм на действие, свързан с неселективно блокиране на АСЕ ензима, имат същите клас-специфични странични ефекти (PE). K клас специфичен
Kim PE АСЕ инхибиторите включват: 1) най-честите - хипотония, кашлица, обрив, хиперкалиемия; 2) по-рядко - ангиоедем, нарушения на хемопоезата, вкус и нарушена бъбречна функция (по-специално при пациенти с двустранна стеноза на бъбречните артерии и със застойна сърдечна недостатъчност, получаващи диуретици).
Хипотонията от "първа доза" и свързаното с нея замайване са общи за всички АСЕ инхибитори; те са проява на хемодинамичния ефект (честота до 2%, със сърдечна недостатъчност - до 10%). Особено често след приемане на първата доза, при пациенти в напреднала възраст, при пациенти с висока активност на плазмения ренин, с хронична сърдечна недостатъчност, с хипонатриемия и едновременна употреба на диуретици. За да се намали тежестта на хипотонията на "първата доза", се препоръчва бавно титриране на дозите на лекарството.
Кашлицата е клас-специфичен PE на АСЕ инхибиторите; честотата на появата му варира в широки граници от 5 до 20%, по-често не зависи от дозата на лекарствата, среща се главно при жени. Механизмът на развитие на кашлицата е свързан с активирането на системата кинин-каликреин поради блокиране на ACE. В същото време брадикининът може да се натрупва локално в бронхиалната стена и да активира други провъзпалителни пептиди (например вещество P, невропептид Y), както и хистамин, които засягат бронхомоторната функция и провокират кашлица. Отмяната на АСЕ инхибиторите напълно спира кашлицата.
Хиперкалиемия (над 5,5 mmol / l) е резултат от намаляване на секрецията на алдостерон, което възниква при блокиране на образуването на АТФ, може да се наблюдава при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, докато приемат калий-съхраняващи диуретици, калиеви препарати.
Кожен обрив и ангиоедем (оток на Квинке) са свързани с повишаване на нивата на брадикинин.
Нарушена бъбречна функция (повишен креатинин и остатъчен азот в кръвната плазма) може да се наблюдава в началото на лечението с АСЕ инхибитори, е преходна. Значително повишаване на плазмения креатинин може да се наблюдава при пациенти със ЗСН и стеноза на бъбречната артерия, придружено от висока активност на плазмения ренин и спазъм на еферентните артериоли; в тези случаи е необходимо спиране на лекарството.
Нейкопенията, тромбоцитопенията и агранулоцитозата са изключително редки (по-малко от 0,5%).
Таблица 6.11
АСЕ инхибиторни лекарствени взаимодействия
Интерферентни лекарства | Механизъм на взаимодействие | Резултат от взаимодействието |
Диуретици Тиазид, бримка | Дефицит на натрий и течности | Тежка хипотония, риск от бъбречна недостатъчност |
Калий-съхраняващ | Намалено образуване на алдостерон | Хиперкалиемия |
Антихипертензивни средства | Повишен ренин или симпатикова активност | Укрепване на хипотензивния ефект |
НСПВС (особено индометацин) | Потискане на синтеза на PG в бъбреците и задържане на течности | |
Калиеви препарати, хранителни добавки, съдържащи калий | Фармакодинамични | Хиперкалиемия |
Средства, които потискат хемопоезата | Фармакодинамични | Риск от неутропения и агранулоцитоза |
Естрогени | Задържане на течности | Намален хипотензивен ефект |
ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
АСЕ инхибиторите нямат фармакокинетични взаимодействия; всички лекарствени взаимодействия с тях са фармакодинамични.
АСЕ инхибиторите взаимодействат с нестероидни противовъзпалителни средства, диуретици, калиеви препарати, антихипертензивни лекарства (Таблица 6.11). Комбинацията от АСЕ инхибитори с диуретици и други антихипертензивни лекарства може да доведе до повишаване на хипотензивния ефект, докато диуретиците се използват за потенциране на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Когато се комбинира с нестероидни противовъзпалителни средства (с изключение на аспирин в антитромбоцитни дози под 150 mg / ден), това може да доведе до отслабване на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите поради задържане на течности и блокиране на синтеза на PG в съдовата система. стена. Калий-съхраняващи диуретици и други К+-съдържащи средства (напр. KCl, калиеви добавки) могат да повишат риска от хиперкалиемия. Естроген-съдържащите лекарства могат да намалят хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на лекарства с миелодепресивен ефект.
Таблица 6.12
Фармакокинетика на АСЕ инхибитори
Алдостеронът при хората е основният представител на минералкортикоидните хормони, получени от холестерола.
Синтез
Провежда се в гломерулната зона на надбъбречната кора. Образуван от холестерол, прогестеронът претърпява последователно окисление по пътя си до алдостерон. 21-хидроксилаза, 11-хидроксилаза и 18-хидроксилаза. В крайна сметка се образува алдостерон.
Схема на синтеза на стероидни хормони (пълна схема)
Регулиране на синтеза и секрецията
Активирате:
- ангиотензин IIосвободени по време на активиране на системата ренин-ангиотензин,
- повишена концентрация калиеви йонив кръвта (свързано с деполяризация на мембраната, отваряне на калциеви канали и активиране на аденилат циклаза).
Активиране на системата ренин-ангиотензин
- Има две начални точки за активиране на тази система:
- намаляване на наляганетов аферентните артериоли на бъбреците, което се определя барорецепториклетки на юкстагломеруларния апарат. Причината за това може да бъде всяко нарушение на бъбречния кръвоток - атеросклероза на бъбречните артерии, повишен вискозитет на кръвта, дехидратация, загуба на кръв и др.
- намаляване на концентрацията на Na + йонив първичната урина в дисталните тубули на бъбреците, което се определя от осморецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат. Възниква в резултат на безсолна диета, при продължителна употреба на диуретици.
Секрецията на ренин (основна) се поддържа от симпатиковата нервна система, постоянна и независима от бъбречния кръвен поток.
- При изпълнение на един или двата елемента от клетката юкстагломеруларен апаратсе активират и от тях ензимът се отделя в кръвната плазма ренин.
- В плазмата има субстрат за ренин - протеин от α2-глобулиновата фракция ангиотензиноген. В резултат на протеолизата се образува декапептид т.нар ангиотензин I. Освен това, ангиотензин I с участието ангиотензин конвертиращ ензим(ACE) се превръща в ангиотензин II.
- Основните мишени на ангиотензин II са гладките миоцити. кръвоносни съдовеи гломерулен кортекснадбъбречни жлези:
- стимулирането на кръвоносните съдове предизвиква техния спазъм и възстановяване кръвно налягане.
- секретирани от надбъбречните жлези след стимулация алдостерондействащи върху дисталните тубули на бъбреците.
Когато са изложени на алдостерон, тубулите на бъбреците увеличават реабсорбцията Na + йони, следвайки движенията на натрий вода. В резултат на това налягането в кръвоносната система се възстановява и концентрацията на натриеви йони се повишава в кръвната плазма и следователно в първичната урина, което намалява активността на RAAS.
Активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон
Механизъм на действие
Цитозолен.
Цели и ефекти
Засяга слюнчените жлези, дисталните тубули и събирателните канали на бъбреците. Подобрява в бъбреците реабсорбция на натриеви йонии загуба на калиеви йони чрез следните ефекти:
- увеличава количеството на Na +, K + -ATPase върху базалната мембрана на епителните клетки,
- стимулира синтеза на митохондриални протеини и увеличаване на количеството енергия, произведена в клетката за работата на Na +, K + -ATPase,
- стимулира образуването на Na-канали върху апикалната мембрана на бъбречните епителни клетки.
Патология
хиперфункция
Синдром на Кон(първичен алдостеронизъм) - възниква при аденоми на гломерулната зона. Характеризира се с триада признаци: хипертония, хипернатремия, алкалоза.
Вторихипералдостеронизъм - хиперплазия и хиперфункция на юкстагломерулните клетки и прекомерна секреция на ренин и ангиотензин II. Има повишаване на кръвното налягане и появата на оток.
Който се образува в специални клетки на юкстагломеруларния апарат на бъбрека (JUGA). Секрецията на ренин се стимулира от намаляване на обема на циркулиращата кръв, понижаване на кръвното налягане, b 2 -агонисти, простагландини E 2, I 2, калиеви йони. Увеличаването на активността на ренин в кръвта причинява образуването на ангиотензин I - пептид от 10 аминокиселини, който се отцепва от ангиотензиногена. Ангиотензин I под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) в белите дробове и в кръвната плазма се превръща в ангиотензин II.
Той предизвиква синтеза на хормона алдостерон в гломерулната зона на надбъбречната кора. Алдостеронът навлиза в кръвния поток, транспортира се до бъбрека и действа чрез своите рецептори върху дисталните тубули на бъбречната медула. Общият биологичен ефект на алдостерона е задържането на NaCl, вода. В резултат на това се възстановява обемът на течността, циркулираща в кръвоносната система, включително увеличаване на бъбречния кръвен поток. Това затваря отрицателната обратна връзка и синтезът на ренин спира. В допълнение, алдостеронът причинява загуба на Mg 2+, K +, H + с урината.Обикновено тази система поддържа кръвното налягане (фиг. 25).
Ориз. 25. Система ренин-ангиотензин-алдостер
Твърде много алдостерон - алдостеронизъм , бива първичен и вторичен. Първичният алдостеронизъм може да бъде причинен от хипертрофия на гломерулната зона на надбъбречните жлези, ендокринна епитология, тумор (алдостеронома). Вторичен алдостеронизъм се наблюдава при заболявания на черния дроб (алдостеронът не се неутрализира и не се екскретира) или при заболявания на сърдечно-съдовата система, в резултат на което се влошава кръвоснабдяването на бъбреците.
Резултатът е същият - хипертония, а при хроничния процес алдостеронът предизвиква пролиферация, хипертрофия и фиброза на кръвоносните съдове и миокарда (ремоделиране), което води до хронична сърдечна недостатъчност. Ако е свързано с излишък на алдостерон, се предписват блокери на алдостеронови рецептори. Например, спиронолактон, еплеренон са калий-съхраняващи диуретици, те насърчават екскрецията на натрий и вода.
Хипоалдостеронизмът е липса на алдостерон, която се проявява при определени заболявания. Причините за първичен хипоалдостеронизъм могат да бъдат туберкулоза, автоимунно възпаление на надбъбречните жлези, туморни метастази и рязко спиране на стероидите. По правило това е недостатъчност на цялата надбъбречна кора. Острата недостатъчност може да бъде причинена от гломерулна некроза, кръвоизлив или остра инфекция. При деца може да се наблюдава фулминантна форма при много инфекциозни заболявания (грип, менингит), когато детето може да умре за един ден.
При недостатъчност на гломерулната зона реабсорбцията на натрий и вода намалява, обемът на циркулиращата плазма намалява; повишава реабсорбцията на K + , H + . В резултат на това кръвното налягане рязко спада, електролитният баланс и киселинно-алкалният баланс се нарушават, състоянието е животозастрашаващо. Лечение: интравенозен физиологичен разтвор и алдостеронови агонисти (флудрокортизон).
Ключовата връзка в RAAS е ангиотензин II, който:
Действа върху гломерулната зона и повишава секрецията на алдостерон;
Действа върху бъбреците и предизвиква задържане на Na +, Cl - и вода;
Действа върху симпатиковите неврони и предизвиква освобождаването на норепинефрин, мощен вазоконстриктор;
Предизвиква вазоконстрикция – свива кръвоносните съдове (десетки пъти по-активно от норепинефрина);
Стимулира соления апетит и жаждата.
Така тази система нормализира кръвното налягане, когато то намалее. Излишъкът от ангиотензин II засяга сърцето, както и излишъкът от CA и тромбоксани, причинява миокардна хипертрофия и фиброза, допринася за хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.
С повишаване на кръвното налягане започват да работят главно три хормона: NUP (натриуретични пептиди), допамин, адреномедулин. Техните ефекти са противоположни на тези на алдостерона и AT II. NUP причиняват екскреция на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация, повишават съдовата пропускливост и намаляват образуването на ренин.
Адреномедулиндейства по същия начин като NUP: това е екскрецията на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация. Допаминът се синтезира от проксималните тубули на бъбреците и действа като паракринен хормон. Неговите ефекти: екскреция на Na + и H 2 O. Допаминът намалява синтеза на алдостерон, действието на ангиотензин II и алдостерон, причинява вазодилатация и увеличаване на бъбречния кръвоток. Заедно тези ефекти водят до понижаване на кръвното налягане.
Нивото на кръвното налягане зависи от много фактори: работата на сърцето, тонуса на периферните съдове и тяхната еластичност, както и от обема на електролитния състав и вискозитета на циркулиращата кръв. Всичко това се контролира от нервната и хуморалната система. Хипертонията в процес на хронизиране и стабилизиране е свързана с късни (ядрени) ефекти на хормоните. В този случай се наблюдава съдово ремоделиране, тяхната хипертрофия и пролиферация, съдова и миокардна фиброза.
Понастоящем ефективни антихипертензивни лекарства са инхибитори на вазопептидаза ACE и неутрална ендопептидаза. Неутралната ендопептидаза участва в разрушаването на брадикинин, NUP, адреномедулин. И трите пептида са вазодилататори, намаляват кръвното налягане. Например, АСЕ инхибиторите (периндо-, еналоприл) намаляват кръвното налягане чрез намаляване на образуването на AT II и забавяне на разграждането на брадикинин.
Открити са неутрални ендопептидазни инхибитори (омапатрилат), които са както АСЕ инхибитори, така и неутрални ендопептидазни инхибитори. Те не само намаляват образуването на AT II, но също така предотвратяват разграждането на хормоните, които намаляват кръвното налягане - адреномедулин, NUP, брадикинин. АСЕ инхибиторите не изключват напълно RAAS. По-пълно изключване на тази система може да се постигне с ангиотензин II рецепторни блокери (лосартан, епросартан).
Съдържание на темата "Хормони на бъбреците. Хормони на сърцето. Хормони на кръвоносните съдове. Хормони при стрес. Освобождаване на хормони при увреждане на тъканите.":1. Бъбречни хормони. Регулаторни функции на бъбречните хормони.
2. Калцитриол. Синтез, секреция на калцитриол. Физиологични ефекти на калцитриол. калбиндинци. Рахит.
3. Ренин. Ренин-ангиотензин-алдостеронова система. Образуване на ренин и основни функции на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.
4. Сърдечни хормони. Предсърден натриуретичен хормон. Атриопептид. Релаксин.
5. Съдови хормони. ендотелни хормони. Ендотелин. Регулаторна функция на съдовите ендотелни хормони. Ендотелен хиперполяризиращ фактор.
6. Стрес. Хормони при стрес. Общ адаптационен синдром. Хормонално осигуряване на общия адаптационен синдром или стрес.
7. Освобождаване на хормони при увреждане на тъканите. Регенерация. Репарации. Хормонална регулация на локалните компенсаторни реакции.
Ренин. Ренин-ангиотензин-алдостеронова система. Образуване на ренин и основни функции на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.
Ренинобразува се като роренин и се секретира в юкстагломеруларен апарат (JGA)(от латинските думи juxta - около, glomerulus - гломерул) на бъбреците от миоепителиоидни клетки на аферентната артериола на гломерула, т.нар. юкстагломеруларен (JGC). Структурата на SGA е показана на фиг. 6.27. В допълнение към JGC, JUGA включва и частта от дисталния тубул на нефрона, съседна на аферентните артериоли, чийто стратифициран епител образува тук плътно петно - macula densa. Секрецията на ренин в JGC се регулира от четири основни влияния. Първо, величината на кръвното налягане в аферентната артериола, т.е. степента на нейното разтягане. Намаляването на разтягането активира, а увеличаването инхибира секрецията на ренин. Второ, регулирането на секрецията на ренин зависи от концентрацията на натрий в уринарния тубул, който се възприема от макулата денса, вид Na рецептор. Колкото повече натрий е в урината на дисталния тубул, толкова по-високо е нивото на секреция на ренин. На трето място, секрецията на ренин се регулира от симпатиковите нерви, чиито клонове завършват с JGC, медиаторът норепинефрин стимулира секрецията на ренин чрез бета-адренергичните рецептори. Четвърто, регулацията на секрецията на ренин се осъществява по механизма на отрицателната обратна връзка, който се включва от кръвните нива на други компоненти на системата - ангиотензин и алдостерон, както и от техните ефекти - кръвното съдържание на натрий, калий, кръвно налягане, концентрацията на простагландини в бъбреците, образувани под влиянието на ангиотензин.
Ориз. 6.27. Схема на юкстагломеруларния апарат на бъбреците, включително юкстагломерулни клетки на стената на аферентната артериола, клетки на плътното петно (macula densa) на стената на дисталния тубул и мезангиални клетки. Основното място за производство на ренин са юкстагломерулните клетки на аферентната артериола на гломерула.В допълнение към образуването на бъбреците ренинсреща се в ендотела на кръвоносните съдове на много тъкани, миокарда, мозъка, слюнчените жлези, гломерулна зона на надбъбречната кора.
Секретиран в кръвен ренинпредизвиква разграждането на плазмения алфа-глобулин – ангиотензиноген, който се образува в черния дроб. В този случай в кръвта се образува неактивен декапептид ангиотензин-I (фиг. 6.1-8), който в съдовете на бъбреците, белите дробове и други тъкани е изложен на действието на конвертиращ ензим (карбоксикатепсин, кининаза-2). ), който се отделя от ангиотензин-1две аминокиселини. Полученият октапептид ангиотензин-IIима голям брой различни физиологични ефекти, включително стимулиране на гломерулната зона на надбъбречната кора, която секретира алдостерон, което даде основание да се нарече това система ренин-ангиотензин-алдостерон.
Ориз. 6.28. Активиране на секрецията на ренин и образуването на ангиотензин-II в кръвта.Показани са три вида стимули за секреция на ренин от юкстагломерулните клетки на бъбреците: понижаване на кръвното налягане в аферентната артериола на гломерула, повишаване на симпатиковата активност и ефектите на macula densa, причинени от промени в нивата на натрий. Под въздействието на ензима ренин, декапептид, ангиотензин-I, се разцепва от молекулата на ангиотензиногенния протеин. Този пептид е изложен на конвертиращия ензим (PF) дипептид карбоксилаза на ендотелните клетки на съдовете на белите дробове, бъбреците и т.н., който разделя две аминокиселини. Полученият октапептид е ангиотензин-II.
Ангиотензин-II, в допълнение към стимулирането на производството на алдостерон, има следните ефекти:
Предизвиква свиване на кръвоносните съдове
активира симпатиковата нервна система както на ниво центрове, така и чрез насърчаване на синтеза и освобождаването на норадреналин в синапсите,
повишава контрактилитета на миокарда,
повишава реабсорбцията на натрий и намалява гломерулната филтрация в бъбреците,
допринася за формирането на чувство за жажда и поведение при пиене.
По този начин, система ренин-ангиотензин-алдостеронучаства в регулацията на системното и бъбречно кръвообращение, обема на кръвта, водно-солевия метаболизъм и поведението.