Реакция присадка срещу приемник. Кожни прояви на реакция на присадка срещу гостоприемник

Донорски Т-лимфоцитикогато попадне в тялото на пациент с нарушен имунитет (поради вродени причини, радиация или химиотерапия), HLA на реципиента може да се активира и да предизвика реакция на присадка срещу гостоприемник (GVHD). Смъртта на реципиентните клетки се дължи на цитотоксичната активност на донорните клетки (например NK клетки) и действието на лимфокини (например TNF), секретирани от активирани лимфоцити. Необходимите условия за развитие на GVHD включват наличието на имунокомпетентни клетки в присадката, отслабен имунитет на реципиента и липсата на реакция срещу присадката, чийто HLA се различава от тези на реципиента.

Има остри (развиващи се не по-късно от 100 дни след трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT)) и хронични (по-късно) болест на присадката срещу приемника (GVHD). В този случай може да има ефект на присадка срещу тумор, който намалява риска от рецидив на левкемия. В случаите на злокачествени заболявания се очаква именно този ефект на GVHD, което позволява използването на нискодозови (немиелоаблативни) режими на кондициониране. Достатъчната имуносупресия за присаждане на донорни клетки прави възможно унищожаването на туморните клетки. GVHD отразява загубата на "толерантност", която обикновено се дължи на елиминирането на алореактивните лимфоцити в тимуса, модулацията на Т-клетъчните рецептори, анергията на алореактивните клетки и Т-супресорите.

Остър (GVHD)възниква в резултат на освобождаване на възпалителни цитокини (IFN, IL, TNF) от реципиентни клетки, увредени от предишни експозиции (кондициониращ режим). APC на реципиента представят променени собствени антигени на донорни Т-лимфоцити в богата на цитокини среда, което води до активиране и пролиферация на донорни Т-клетки. Активираните CD4 и CD8 донорни Т-лимфоцити освобождават допълнителни цитокини ("цитокинова буря"); в резултат на това се активират цитотоксични Т-лимфоцити и NK-клетки, причинявайки смъртта на клетките и тъканите на реципиента.

Клинично остра реакция присадка срещу приемник (GVHD)характеризиращ се с еритродермия, интрахепатална холестаза и ентерит.
В типичните случаи веднага след трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT)сърбящ, макулопапулозен обрив се появява по ушите, дланите и краката. В бъдеще може да се разпространи в тялото и крайниците, ставайки конфлуентна, булозна и ексфолиативна. Треската не винаги се появява. Острата GVHD трябва да се разграничава от токсичните прояви на кондициониращи режими, лекарствени обриви и вирусни и други инфекциозни екзантеми. Чернодробната дисфункция се проявява чрез холестатична жълтеница с повишаване на нивото на чернодробните ензими в кръвта. Диференциална диагноза е с хепатит, венооклузивно чернодробно заболяване или лекарствени ефекти. Чревните симптоми на остра GVHD (спазми в корема и диария, често с кръв) са подобни на тези, свързани с режим на кондициониране или инфекция.

Може да се появи еозинофилия, лимфоцитоза, ентеропатия с загуба на протеини, аплазия на костния мозък (неутропения, тромбоцитопения, анемия). Развитието на остра реакция на присадката срещу приемника (GVHD) се улеснява от разликите в HLA между донора и реципиента, неправилен избор на донор по пол и възраст, наличие на раждане в анамнезата на донора, HSCT в активна фаза или с рецидив на левкемия, както и прекомерно високи дози радиация за реципиента. Различни имуносупресивни агенти се използват за предотвратяване и лечение на GVHD. GVHD може да възникне след трансфузия на кръвни съставки при относително имуносупресирани пациенти, включително тези, които са били подложени на HSCT или имуносупресивна терапия на рак, HIV-инфектирани лица, такива с вроден имунен дефицит и недоносени бебета. Следователно прелятата кръв в такива случаи трябва да бъде предварително облъчена (25-50 Gy); безклетъчните кръвни компоненти (прясно замразена плазма или криопреципитат) не изискват облъчване.

В клиничната практика, за да се компенсира вроден имунологичен дефицит или придобит дефицит, понякога е необходимо да се прибегне до трансплантация на клетки от хемопоетична и лимфоидна тъкан. Тъй като клетъчната присадка съдържа имунокомпетентни клетки, като правило, тези клетки развиват реакция към антигените на реципиента. Реакцията се нарича болест на присадката срещу приемника (GVHD).

GVHD е животозастрашаващо състояние, което може да доведе до сериозно увреждане на вътрешните органи. Разпознаването от лимфоцитите на донора на антигените на реципиента предизвиква имунен отговор, по време на който клетките на реципиента се атакуват от цитотоксичните Т-лимфоцити на донора. Характерна проява на GVHD е тежката панцитопения.

клинична картина. Характерен е макулопапулозен обрив по ушните миди, шията, дланите, горната част на гърдите и гърба. По устната лигавица се образуват язви, които придават вид на калдъръмена настилка, понякога се появява бяло покритие, наподобяващо дантела. Характеризира се с треска. В ранните етапи се отбелязва хипербилирубинемия. Панцитопенията продължава по време на заболяването. В тежки случаи се появява обилна кървава диария. Пациентите умират от чернодробна недостатъчност, дехидратация, метаболитни нарушения, синдром на малабсорбция, загуба на кръв и панцитопения.

GVHD се развива в следните случаи:

При трансфузия на необлъчени кръвни компоненти с имунна недостатъчност, например със злокачествени новообразувания (особено лимфогрануломатоза), първични имунодефицити и пациенти след трансплантация на органи. HIV инфекцията не повишава риска от GVHD.

Трансфузията на необлъчени HLA-съвместими кръвни съставки рядко причинява GVHD при имунокомпетентни пациенти. Въпреки това са описани случаи на GVHD след преливане на HLA-съвпадаща кръв на техните деца на родители. Очевидно в тези случаи GVHD се дължи на факта, че родителите са хетерозиготни за един от HLA гените, а техните деца са хомозиготни.

При трансплантация на вътрешни органи. Най-често GVHD се присажда по време на чернодробна трансплантация, тъй като съдържа много лимфоцити. GVHD обикновено се появява, когато има малко съвпадение на HLA антигените на донора. GVHD е рядкост при бъбречни и сърдечни трансплантации.

Отслабването на имуносупресията, необходимо за отхвърляне на донорни лимфоцити, може да доведе до отхвърляне на трансплантирания орган.

GVHD, възникваща през първите 100 дни след алогенна трансплантация на костен мозък, се лекува с високи дози кортикостероиди. Ако те са неефективни, се предписва антитимоцитен имуноглобулин или муромонаб-CD3.

Хроничната GVHD, която се развива не по-рано от 100 дни след трансплантацията, се лекува с комбинация от кортикостероиди, азатиоприн и циклоспорин. С течение на времето, когато реципиентът развие имунологична толерантност към антигените на донора, GVHD може спонтанно да спре. В някои случаи GVHD може дори да бъде от полза. По този начин при пациенти с левкемия, които развиват GVHD след алогенна трансплантация на костен мозък, рецидивите са по-редки.

За експериментално възпроизвеждане на GVHD трябва да бъдат изпълнени следните условия:

Мишки (A*B)F1 се инжектират с лимфоцити от един от родителите (A или B) в подложката на една от лапите. Реципиентът е имунологично толерантен към въведените клетки, тъй като антигените на родителите са напълно представени в хибрида. След 7 дни се определя масата или броят на клетките в подколенния (регионален спрямо мястото на клетъчна инжекция) лимфен възел. Съотношението на броя на клетките в "експерименталния" лимфен възел към броя на клетките в "контролния" възел дава индекса GVHD. Когато съотношението опит: контрола дава индекс над 1,3, реакцията се счита за положителна.

Въведените чужди лимфоцити разпознават несвързани реципиентни антигени и образуват антиген-специфична реакция. Две субпопулации от лимфоцити участват в процеса на разпознаване: прогенитори на CD8 Т клетки и прогенитори на CD4 Т клетки. Резултатът от реакцията е натрупването на зрели CD8 Т клетки.

Броят на клетките в далака или лимфния възел се увеличава не само поради пролиферацията на инжектираните лимфоцити, но и в резултат на привличането на собствените клетки на реципиента към реакционната зона.

Резюме. Присадка срещу гостоприемник (graftversus-host, лат. transplantare- трансплантация) - - отхвърляне на трансплантиран орган в реципиента в резултат на атака върху него от Т-лимфоцити поради разлики в протеините на главния комплекс за хистосъвместимост между донора и реципиента. Реакцията на присадка срещу гостоприемник, която се развива например след трансплантация на костен мозък, се проявява в атрофия на лимфоидната тъкан, еритрит и други патологии. Терминът "присадка срещу гостоприемник" е въведен от M. Simonsen през 1957 г.

По време на трансплантация на костен мозък в тялото навлизат клетки от имунната система на донора. Костният мозък на донора разпознава клетките на новия гостоприемник като чужди и реагира на това. В този случай се говори за реакция присадка срещу гостоприемник, което е имитация на английския термин "Graft-versus-Horst". Болестта присадка срещу гостоприемник възниква само след алогенна трансплантация.

Кожата, стомашно-чревният тракт и черният дроб са най-често засегнати от реакцията на присадката срещу приемника:

Кожа

След трансплантация на костен мозък е необходимо внимателно да се следи състоянието на кожата на дланите, стъпалата и гърба. В същото време е важно не само как изглежда кожата в тези области, но и какви усещания изпитва пациентът. Поради това пациентът трябва незабавно да уведоми медицинския персонал за наличието на болка, парене, повишено усещане за топлина, усещане за стягане на кожата в дланите или ходилата.

При съмнение за реакция на присадката срещу приемника се взема малка кожна проба по време на трансплантация на костен мозък в Германия и се извършва хистологично изследване.

Стомашно-чревния тракт

При реакцията присадка срещу гостоприемник се появява диария - редки, зеленикави изпражнения без мирис. Когато се появят първите признаци на диария, е необходимо да се информира медицинският персонал за това и да се изхожда в специален контейнер, така че да е възможно да се следи колко течност губи пациентът с разхлабени изпражнения. Това е важно, за да се компенсира тази загуба с допълнително вливане.

Черен дроб

Увреждането на черния дроб при реакцията присадка срещу гостоприемник остава почти незабележимо за пациента. Въпреки това, лесно се разпознава по промени в специални кръвни параметри.

Хронична болест на присадката срещу приемника при трансплантация на костен мозък в Германия

Хронична болест на присадката срещу приемника (Graft-versus-Horst) може да възникне между 3 и 24 месеца след алогенна трансплантация на костен мозък при почти половината от пациентите.

Начална хронична болест на присадката срещу приемника може да бъде показана от:

Обриви по кожата, обезцветяване (червеникаво-кафява пигментация), чувство на опъване, поява на люспи
Сухота и болка в устата, болка при преглъщане
Дискомфорт в храносмилателния тракт, гадене, диария, липса на апетит, загуба на тегло
Сухота, дразнене и зачервяване на очите
Изтъняване на косата
Чупливост и чупливост на ноктите
Болки в ставите
Постоянно повишена температура
Бърза уморяемост

Всяка от тези промени трябва незабавно да се докладва на лекуващия лекар, за да се предпише подходящо лечение, което може да спре реакцията присадка срещу приемник при трансплантация на костен мозък в Германия.

реакция" присадка срещу гостоприемник(GVHD) или „вторично заболяване“ се развива при повечето пациенти след трансплантация на костен мозък с тежък комбиниран имунен дефицит. Болестта на присадката срещу гостоприемника възниква като усложнение на трансплантацията на костен мозък при пациенти с апластична анемия и левкемия. Понякога може да е резултат от кръвопреливане на реципиент с имунен дефицит. По-тежка (вродена) форма на GVHD е резултат от взаимодействието на майчините лимфоцити с антигени на хистосъвместимост в тъканите на имунодефицитен плод.

реакциясе развива при следните условия: 1. присадката трябва да има имунологична активност; 2. тъканите на реципиента трябва да съдържат антигени, които липсват в тъканите на донора (антигенна чуждост на реципиента за имунологично активен донор); 3. Имунологична инертност (пасивност) на реципиента, невъзможност за отхвърляне на трансплантирани донорни клетки.

ефекторни клетки при болестта присадка срещу гостоприемникса цитотоксични Т клетки убийци. Кожата е основният целеви орган за GVHD. GVHD и редица кожни заболявания (лупус еритематозус, склеродермия и др.) се основават на общи механизми. Имунохистохимично GVHD в кожата разкрива супресорни цитотоксични Т8+ лимфоцити, локализирани сред кератиноцитите и Лангерхансовите клетки (Т-килърите са вид супресорни Т-лимфоцити). Прицелните клетки в епидермиса при GVHD са кератиноцитите и Лангерхансовите клетки.

Клинични прояви на болестта присадка срещу гостоприемник

Остра болест на присадката срещу приемникапроявява се с появата на макулопапулозни обриви по кожата, главно по лицето, ушните миди, горната част на торса, дланите и стъпалата. В точките на натиск могат да се образуват мехурчета. Такива лезии са подобни на токсична некролиза и често водят до смърт на пациента.

Хронична болест на присадката срещу приемникахарактеризиращ се с генерализирана или локализирана кожна лезия и се разделя според вида на обрива на лихеноидна и склеротична фаза, обикновено следващи една след друга. Лихеноидните папули са лилави на цвят, наподобяващи елементи от лихен планус, често разположени по дланите и стъпалата, но могат да бъдат широко разпространени и склонни към сливане, придружено от сърбеж. След себе си те оставят огнища на интензивна хиперпигментация с неправилни очертания. В по-късната склеротична фаза се появяват огнища на уплътняване на кожата, наподобяващи склеродермия.

Кожни придатъцив същото време те атрофират, често се образува алопеция. Кожата в лезиите губи своята еластичност, с участъци на атрофия, хипо- и хиперпигментация.

Остра болест на присадката срещу приемникахарактеризира се с вакуолна дегенерация на базалните клетки на епидермиса и епитела на космените фоликули, която се комбинира с проникването на лимфоцити в епидермиса и малки лимфоцитни инфилтрати в дермата. Често се отбелязва свързана с лимфата апоптоза на кератиноцитите (такива апоптотично променени кератиноцити лежат един до друг в близък контакт с интраепидермални лимфоцити - сателитна некроза). При увеличаване на вакуоларната дистрофия настъпва отлепване на епидермиса с образуване на мехури. Тежестта на GVHD обикновено се определя от тежестта на епидермалната лезия: при GVHD от 1-ва степен възниква вакуоларна дистрофия на базалните клетки.

II степен се характеризира с апоптоза кератиноцитис масивно проникване на лимфоцити в епидермиса, а при степен III се увеличава периваскуларната инфилтрация на дермалните лимфоцити. Степен IV GVHD се характеризира с некроза на епителните клетки, появата на паракератоза и в случай на епидермална некролиза - подуване на папилите на дермата. Тежестта на кожните прояви на GVHD обикновено директно зависи от броя на лимфоцитите, инфилтриращи епидермиса и дермата.

Хронична болест на присадката срещу приемника. При ранен лихеноиден хроничен GVHD хистологичните промени са подобни на тези при идиопатичния лишей планус. Отбелязват се тежка хиперкератоза, вакуолна дегенерация на базалните кератиноцити. Под епидермиса се образува инфилтрат, който включва лимфоцити, еозинофилни левкоцити, известно количество плазмоцити и клетки, съдържащи пигмент (меланофори). Разликата между този инфилтрат и инфилтрата при лихен планус е неговата по-ниска плътност и по-голямо разнообразие от съставните му клетки (при лихен планус инфилтратът се състои главно от лимфоцити).

Късна склеротична фаза хронична болест на присадката срещу приемникахарактеризиращ се с хистологична картина, подобна на склеродермия: образува се атрофия на епидермиса, на някои места продължава вакуолна дегенерация на базалните кератиноцити. Кожните придатъци също претърпяват атрофия. В дермата се увеличава броят на меланофорите, отбелязват се фокални периваскуларни лимфоцитни инфилтрати, които могат да бъдат разположени и около кожните придатъци. Склеротичните промени обхващат главно папиларния слой на дермата. Променя състава на колагеновите влакна, повишава се съдържанието на проколаген тип I. Появяват се активни фибробласти, тъканни базофили, лимфоцити, макрофаги и меланофори.

В клиничната практика, за компенсиране вродена имунологична недостатъчностили придобита недостатъчностпонякога принудени да прибягват до трансплантация на клетки от хемопоетична и лимфоидна тъкан. Тъй като клетъчната присадка съдържа имунокомпетентни клетки, като правило, тези клетки развиват реакция към антигените на реципиента. Реакцията се нарича болест на присадката срещу приемника (GVHD).

За експериментално възпроизвеждане на GVHD трябва да бъдат изпълнени следните условия:

1) получателят трябва да бъде толерантендо въведени чужди клетки;

2) трансплантираните клетки трябва да имат имунологична компетентност;

3) трябва да има антигенни различия между клетките на донора и реципиента.

В експеримента реакцията се оценява или чрез увеличение далакили лимфни възли, или от смъртта на имунологично инертен реципиент, който е получил лимфоцити от генетично различен донор.

Един от вариантите на GVHD е увеличаване на масата и броя на клетките в лимфния възел, регионално спрямо мястото на инжектиране на чужди лимфоцити. Схемата за настройка на реакцията е показана в ориз. 9.5.

Въведените чужди лимфоцити разпознават несвързани реципиентни антигени и образуват антиген-специфична реакция. В процеса на разпознаване са включени две субпопулации от лимфоцити: прекурсори CD8 Т клеткии предшественици CD4 Т клетки. Резултатът от реакцията е натрупването на зрели CD8 Т клетки.

естествени убийци,естествени убийци(Английскиестествено убиец клетки(NK клетки)) - големи гранули лимфоцитис цитотоксичност срещу туморклетки и инфектирани клетки вируси. Понастоящем NK клетките се считат за отделен клас. лимфоцити. НК извършват цитотоксични и цитокин- производствени функции. NK са един от най-важните компоненти на клетката вроден имунитет. НК се образуват в резултат на диференциацията на лимфобластите (общи предшественици на всички лимфоцити). Те нямат Т-клетъчни рецептори, CD3 или повърхностни имуноглобулини, но обикновено носят CD16 и CD56 маркери при хора или NK1.1/NK1.2 маркери в някои щамове мишки на тяхната повърхност. Около 80% от НК носят CD8.

Тези клетки бяха наречени естествени клетки убийци, защото според ранните идеи те не изискваха активиране, за да убият клетки, които не носят маркери. основен комплекс на хистосъвместимостаз пиша.

Основната функция на НК е унищожаването на клетките на тялото, които не носят на повърхността си MHC 1 и следователно недостъпен за действието на основния компонент на антивирусния имунитет - Т-убийци. Намаляването на количеството MHC1 на клетъчната повърхност може да се дължи на трансформацията на клетката в ракова клетка или на действието на вируси като папиломен вирус и HIV.

Способността на НК да разпознава "свое" и "чуждо" върху клетките се определя от повърхностните рецептори. НК има сложна система рецепторикоито разпознават молекулите на собствените клетки на тялото. В допълнение, NK имат много рецептори за стрес-индуцирани клетъчни лиганди, които показват клетъчно увреждане. Тези рецептори включват естествени рецептори за цитотоксичност (NCRs), NKG2D Те активират цитотоксичните функции на NK.

Цитокинови рецептори

цитокинииграят ключова роля в активирането на NK. Тъй като тези молекули се секретират от клетките по време на вирусна инфекция, те служат като сигнал за NK, че има вирусни патогени. NK активирането включва цитокините IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5.

Fc рецептори

НК, като макрофаги,неутрофилии мастни клетки, носят Fc рецептори, които активират клетката, когато се свържат с Fc фрагменти на антитела. Това позволява на NK да атакува заразените клетки едновременно с хуморалния отговор и лизирамклетки с антитяло-зависим цитотоксичен ефект.

Активиращи и инхибиторни рецептори

Обща схема. Инхибиране и активиране на NK сигнали.

За да се предотврати атаката върху непокътнати клетки, на повърхността на NK има система от регулаторни рецептори (инхибиторни NK клетъчни рецептори). Тези рецептори могат да бъдат разделени на 2 големи семейства:

убийствени лектиноподобни рецептори ( KLRs) - хомолози на рецептори - лектиниОт вид.

имуноглобулиноподобни рецептори на клетки убийци ( KIRs) - рецептори, съдържащи имуноглобулин-като домейни.

Регулаторни рецептори, свързващи се с непокътнати молекули MHC аз, индуцират инхибиторен сигнал чрез потискане на NK активирането.

Свързването на активиращи NK рецептори към техните лиганди (присъстващи само в увредените клетки) активира цитотоксичната функция на NK.

Реакция на тъканна несъвместимост (реакция присадка срещу приемник)

Болестта на присадката срещу приемника или тъканната несъвместимост се развива, когато алогенни зрели Т-лимфоцити се трансплантират в реципиент с недостатъчна имунна система, която не е в състояние да се бори с чужди тъкани и да предизвика тяхната реакция на отхвърляне (реакция на приемник срещу присадка). В такива случаи трансплантираните клетки разпознават "гостоприемника" (реципиента) като чужда тъкан и започва реакцията "присадка срещу гостоприемник". Такава реакция се наблюдава при 10-80% от реципиентите с алогенна трансплантация на костен мозък (в зависимост от степента на тъканна несъвместимост, броя на Т-лимфоцитите в трансплантираните тъкани, възрастта на реципиента и превантивните мерки). Макар и рядко, болестта присадка срещу гостоприемник се среща при трансплантации на органи, особено на черния дроб и тънките черва, поради големия брой лимфоцити в тези органи. Обикновено таргетните органи при развитието на болестта присадка срещу гостоприемник са имунната система, кожата, черния дроб и тънките черва на реципиента. Важността на навременното откриване на реакцията присадка срещу гостоприемник при пациенти с коремна болка е, че в такива случаи не се налага операция, докато не се развият тежки усложнения, като перфорация на червата.

Острата болест на присадката срещу приемника обикновено се развива през първите два месеца след трансплантацията. На първо място, кожата е засегната. Появява се сърбящ макулопапулозен обрив, предимно по кожата на дланите, ходилата и ушите. Постепенно се развива еритродермия (зачервяване и лющене) на кожата на цялото тяло. Симптомите, свързани с лезии на стомашно-чревния тракт и черния дроб, се появяват по-късно. Такива пациенти постепенно развиват анорексия, повръщане, болки в корема и подуване на корема. Обикновените рентгенови снимки на корема показват признаци на паралитичен илеус. Черният дроб при палпация на корема обикновено е безболезнен, но биохимичният кръвен тест разкрива хипербилирубинемия, повишаване на нивото на алкалната фосфатаза и аминотрансферазите. Имунната система на реципиента е „атакувана“ от чужди трансплантирани Т-лимфоцити, което води до развитие на състояние на тежък имунодефицит, което се влошава от действието на имуносупресивни лекарства, използвани за лечение на реакцията на присадка срещу гостоприемник. Такива пациенти стават податливи на много опортюнистични (опортюнистични) инфекции, които могат допълнително да усложнят хода на заболяването.

Хроничната реакция на присадката срещу гостоприемника обикновено се развива по-късно от два месеца след алогенна трансплантация на костен мозък и може или да бъде продължение на остра реакция, или да се появи за първи път. Основните клинични прояви на заболяването са кожни лезии, холестатично чернодробно заболяване и имунна недостатъчност. Стомашно-чревният тракт се засяга рядко, с изключение на развитието на дисфагия поради тежка сухота в устата (т.нар. синдром на сухата лигавица или синдром на Sjögren) и тежко възпаление на лигавицата на хранопровода.

И накрая, изоложна или сингенна болест на присадката срещу приемника е описана при реципиенти, които са претърпели автоложна трансплантация на костен мозък. Тази реакция е форма на автоимунно заболяване, което има тенденция да се самоограничава и се проявява предимно в кожни лезии. Ако такива пациенти развият симптоми на стомашно-чревно заболяване, те обикновено са прояви на усложнения на основното заболяване, химиотерапия или развитие на опортюнистични (опортюнистични) инфекции.