Сравнителна ефикасност на антисекреторното действие на рабепразол и езомепразол при индивиди, които бързо метаболизират инхибитори на протонната помпа. Лекарства за лечение на гастрит и язва: Аналози на езомепразол
ОМЕЗ
ЗОЛСЕР
ЛАНЗОПРАЗОЛ
Омепразол и лансопразол са химично свързани вещества. И двете лекарства са одобрени за краткотрайно лечение на рефлуксен езофагит, както и за дуоденални и стомашни рефрактерни H2-блокери и антиациди. Освен това и двете лекарства се използват в комбинация с антибиотици за лечение на пептични язви, причинени от бактерии. Омепразол е лекарството на избор за дългосрочно лечение на синдрома на Zollinger-Ellison (улцироген аденом на панкреаса), въпреки че това лекарство не променя хода на това заболяване. Lansoprazole също е одобрен за употреба при синдром на Zollinger-Ellison.
От съображения за безопасност всички нови лекарства трябва да се избягват. По-новите лекарства са априори най-опасните, защото много малко се знае колко са безопасни.
Новите лекарства се тестват върху сравнително малък брой хора, преди да бъдат пуснати на пазара, а информацията за ефективността на тези продукти е много по-пълна от информацията за безопасността на употребата им.
Въпреки че информацията за ефективността на новите лекарства е доста пълна, много рядко се знае колко повече или по-малко ефективни са те от предишните лекарства.
Опасни странични ефекти или животозастрашаващи взаимодействия на ново лекарство с други лекарства може да не бъдат идентифицирани, докато не бъде натрупан достатъчен опит с лекарството; можем да говорим за стотици хиляди случаи на употреба.
Идентифицирането на опасни странични ефекти или дори изтеглянето на лекарство от пазара обикновено се извършва в рамките на пет години след пускането на лекарството на пазара.
При дългосрочни проучвания при плъхове (2 години) е установено, че омепразол и лансопразол повишават честотата на стомашни карциноидни тумори. Въпреки че не са наблюдавани такива тумори при хора под въздействието на тези лекарства, не се препоръчва употребата им за дългосрочно лечение, с изключение на лечението на синдрома на Zollinger-Ellison.
Омепразол и лансопразол инхибират секрецията на стомашна киселина, докато блокерите на H2-хистамин на стомашната киселина като циметидин (TAGAMET) пречат на нейното производство. В сравнение с H2-хистаминовите блокери, омепразол облекчава болката по-бързо през първите две седмици и при краткосрочна употреба причинява по-малко странични ефекти. Лечението на пептичната язва продължава няколко седмици, а лечението на синдрома на Zollinger-Ellison отнема няколко години. За да се поддържа ефективността на лечението на синдрома на Zollinger-Ellison, може да е необходимо да се увеличи дозата на лекарството, използвано годишно. Отговорът към омепразол при различните пациенти варира значително. При пациенти в напреднала възраст намалената чернодробна функция може да повлияе на реакцията на организма към това лекарство. Доста често се наблюдава рецидив на рефлукс на стомашен сок. Продължителното потискане на киселинната секреция може да доведе до чревни инфекции. Все още не е ясно установено дали дългосрочното инхибиране на секрецията на стомашна киселина може също да причини рак на стомаха.
Омепразол и лансопразол понастоящем се препоръчват за краткосрочно лечение при тежък, рефрактерен рефлуксен езофагит или пептични язви и само когато други лекарства (напр. H2-блокери) като циметидин (TAGAMED) или антиациди не са ефективни. Омепразол и лансопразол са по-скъпи от H2 блокерите, но по-евтини от операцията. При всички тези състояния се опитайте да избягвате храни, които влошават пептичните язви, а също така избягвайте да пиете алкохолни напитки и се опитайте да не пушите. Също така избягвайте лекарства, които влошават пептичните язви, като аспирин, ибупрофен и НСПВС. Говорете с Вашия лекар за заместване на парацетамол. Ако тези мерки не са достатъчни, опитайте течни антиациди. Продължителната употреба на антиациди също е рискована. Алуминиевите препарати могат да повлияят на костите, а магнезиевите препарати могат да причинят тежка диария. Големите количества калций и натрий също са изпълнени със странични ефекти.
За стомашен рефлукс или синдром на Zollinger-Ellison, опитайте да повдигнете главата на леглото шест инча по-високо. Ако имате рефлуксен езофагит, опитайте се да ядете нискомаслени храни в малки количества, но по-често, поне два часа преди лягане, вече не можете да ядете нищо друго. Говорете с Вашия лекар за други лекарства, които влияят неблагоприятно на състоянието на хранопровода. Потърсете медицинска помощ, ако симптомите се влошат или се появи кървене.
Уведомете Вашия лекар, ако имате или сте имали: алергии към лекарства, сърдечно-съдови заболявания, чернодробни заболявания, пернициозна (пернициозна) анемия.
Кажете на вашия доставчик на здравни услуги какви лекарства приемате, включително аспирин, билки, витамини и други лекарства.
Опитайте се да спрете да пушите, тъй като тютюнопушенето може да забави процеса на оздравяване, особено при големи язви.
Поглъщайте капсулите цели. Не чупете, дъвчете или отваряйте капсулите.
Приемайте тези лекарства преди хранене. Ако приемате тези лекарства веднъж на ден, приемайте ги сутрин. Можете да приемате тези лекарства със или без антиациди.
Приемайте тези лекарства толкова дълго, колкото Ви е казал Вашият лекар, дори и да се чувствате по-добре.
Не съхранявайте в банята. Не излагайте на топлина, влага или пряка слънчева светлина. Не замразявайте течните лекарствени форми на тези лекарства.
Ако пропуснете доза, трябва да приемете лекарството веднага щом си спомните за това, но ако е почти време за следващата доза, пропуснете дозата. Не приемайте двойни дози.
Циклоспорин, диазепам, фенитоин причиняват "клинично значими" или "клинично значими" взаимодействия, когато се използват заедно с това лекарство. Някои други лекарства, особено тези, принадлежащи към същите групи като изброените, могат да причинят сериозни нежелани реакции при взаимодействие с описаното лекарство. С нарастването на броя на новите лекарства, препоръчани за продажба, нараства и рискът от нежелани лекарствени взаимодействия, които често се идентифицират с по-стари лекарства. Бъди внимателен. Не забравяйте да уведомите Вашия лекар за всички лекарства, които приемате, и обърнете специално внимание на Вашия лекар, ако приемате някое от лекарствата, които взаимодействат с въпросното лекарство.
Незабавно се обадете на Вашия лекар, ако имате: необичайно кървене или кръвонасядане, диария, сърбеж или кожен обрив, стомашна или коремна болка, повишен или намален апетит, гадене, тревожност, настинка или грипоподобни симптоми, запек, тежка кашлица, депресия, мускулна болка, ректално кървене.
Обадете се на Вашия лекар, ако постоянно изпитвате някой от следните симптоми за доста дълго време: уголемяване на гърдите при мъже, болка в гърдите, замайване, необичайна сънливост или умора, болезнени ерекции, газове, главоболие, киселини, повръщане, изтръпване.
По време на бременност лекарството трябва да се използва само ако е абсолютно необходимо. Преди да приемете това лекарство, информирайте Вашия лекар, ако сте бременна или подозирате, че сте бременна.
Енциклопедията за безопасност на лекарствата се основава на превода на книгата "Worst pills Best pills" от Сидни М. Улф, както и на данни от други източници.
Безопасността на лекарствата не е отказ от употреба на лекарства, а компетентното използване на необходимото лекарство в точното време.
Тази информация е представена, за да улесни пациента, заедно с лекаря, да се справят с болестта без негативни последици.
Всичко свързано със здравето и медицината може да бъде потенциално опасно, дори обикновената храна.
За цитиране:Шулпекова Ю.О. Пантопразол: достоен сред най-силните // BC. 2011. № 28. С. 1782
Съвременната медицина не може да си представим без инхибиторите на протонната помпа (ИПП), които се използват широко в гастроентерологията, кардиологията, пулмологията и ревматологията. ИПП безспорно са доказали ефективността си при лечението на заболявания, свързани с киселини и техните усложнения, и превъзхождат другите класове лекарства.
Петте основни PPI в практиката на лекаря са омепразол, езомепразол, рабепразол, лансопразол и пантопразол.
ИПП се различават по скоростта на начало и продължителността на антисекреторното действие, метаболитни характеристики, форма на освобождаване (в капсули, таблетки с ентерично покритие - MAPs (Multiple Unit Pellet System)), като разтвор за интравенозно приложение).
След перорално приложение PPI се освобождават и абсорбират в тънките черва. Активното вещество се натрупва в области с най-ниски стойности на pH; в областта на секреторните тубули на париеталните клетки, където pH=1÷2, концентрацията на PPI е почти 1000 пъти по-висока от тази в кръвта. При тези условия PPI се протонират и се превръщат в тяхната активна форма, сулфенамид. Последният се свързва необратимо с цистеиновия остатък на H+/K+-ATPase (протонна помпа) и блокира нейната функция. Това е придружено от потискане на базалната и стимулирана секреция на солна киселина (независимо от естеството на стимула). Производството на киселина се възстановява, тъй като новосинтезираните H+/K+-ATPase молекули се включват в мембраната на париеталните клетки.
Диапазонът на pH, при който настъпва активирането на PPI, се определя от характеристиките на тяхната молекула. Скоростта на активиране на пантопразол с повишаване на рН до 3 пада наполовина и практически спира при рН=4. Активирането на други PPI продължава при по-високо pH: по този начин скоростта на образуване на изомепразол сулфенамид, езомепразол и лансопразол намалява 2 пъти при pH = 4, рабепразол - при pH = 4,9. Тази характеристика ни позволява да разглеждаме пантопразол като лекарство, което е селективно за париеталните клетки на стомаха, в областта на които рН достига най-ниските стойности. Фармакодинамиката на пантопразол не предполага възможността за блокиране на H+/K+-ATPase и H+/Na+-ATPase на други видове клетки - жлъчен епител, кръвно-мозъчна бариера, чревен епител, бъбречни тубули, епител на роговицата, мускули, имунокомпетентни клетки, остеокласти, както и влияние върху органели с кисела среда - лизозоми, невросекреторни гранули и ендозоми, където pH=4,5-5,0. Селективността на действие предполага по-малка вероятност от нежелани реакции, особено при продължителна употреба.
ИПП се метаболизират в чернодробни микрозоми с участието на цитохром Р450 субединици - CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В същото време те инхибират в различна степен окислителната активност на CYP ензимите. От голямо значение е тяхното взаимодействие с CYP2C19 и CYP3A4.
Сред петте най-често използвани ИПП пантопразол има най-слабо инхибиране на CYP2C19 и най-силно инхибиране на CYP3A4, според in vitro проучвания. По отношение на инхибирането на CYP2C19 лансопразолът е последван от омепразол, езомепразол, рабепразол и пантопразол; пантопразол е последван от омепразол, езомепразол, рабепразол, ланзопразол по отношение на ефекта върху CYP3A4.
Генът CYP2C19 е полиморфен, което влияе върху терапевтичния ефект на ИПП. CYP2C19 участва в метаболизма на значителен брой лекарства, следователно влиянието на PPI върху тази субединица на цитохром Р450 е от голямо практическо значение. Пантопразол има най-малък потенциал за взаимодействие с лекарства, детоксикирани от CYP2C19.
CYP3A4 също играе важна роля в метаболизма на лекарствата; дейността му варира значително. Тази субединица на цитохром Р450 също се експресира върху апикалната мембрана на чревния епител, което може значително да повлияе на бионаличността на лекарствата, допринасяйки за „ефекта на първо преминаване“.
Като цяло, сред горните PPI, пантопразолът има най-нисък афинитет към системата на цитохром Р450, тъй като веднага след първата фаза на детоксикация с участието на CYP2C19 и CYP3A4, той навлиза във 2-ра фаза - образуването на сулфат, което се случва в цитозол и рязко намалява реактогенността на молекулата.
При проучвания, включващи здрави доброволци и пациенти с различни патологии, не са установени значими взаимодействия между пантопразол и антиациди, дигоксин, диазепам, диклофенак, етанол, фенитоин, глибенкламид, карбамазепин, кофеин, метопролол, напроксен, нифедипин, пироксикам, теофилин, орални контрацептиви, R-варфарин, кларитромицин, циклоспорин, такролимус, левотироксин натрий. При едновременната употреба на пантопразол и кумаринови антикоагуланти е необходимо по-внимателно проследяване на INR. Взаимодействието на пантопразол с метотрексат не е достатъчно проучено.
Пантопразол се предлага на руския пазар от Nolpaza® (KRKA, Словения) под формата на таблетки с ентерично покритие. Те са малки по размер и лесни за използване.
Фармакокинетиката на пантопразол се характеризира с бърза абсорбция от стомашно-чревния тракт; пероралната бионаличност е 77% и не зависи от приема на храна. Времето за достигане на максималната концентрация на лекарството в плазмата (Cmax), когато се приема перорално, е 2-2,5 часа.При редовен прием на пантопразол стойността на Cmax остава постоянна. Площта под фармакокинетичната крива концентрация-време (AUC) и Cmax също не зависят от приема на храна. AUC отразява количеството на лекарството, което е достигнало целта на действие - молекулите на протонната помпа, и корелира с тежестта на антисекреторния ефект. За пантопразол AUC е 9,93 mmol/l.h, което е сравнимо с AUC за 40 mg езомепразол. Има форма за интравенозно приложение на пантопразол.
Пантопразол се свързва с плазмените протеини в 98%. Времето на полуживот (T1 / 2) е 1 час, 80% от метаболитите се екскретират чрез бъбреците, 20% - с жлъчката. При хронична бъбречна недостатъчност (включително при пациенти на хемодиализа) не се изисква промяна в дозите на лекарството. При тежки чернодробни заболявания T1 / 2 се увеличава до 3-6 часа, AUC се увеличава 3-5 пъти, Cmax - 1,3 пъти в сравнение със здрави индивиди, поради което се препоръчва дневна доза пантопразол, която не надвишава 20 mg. При пациенти в напреднала възраст се наблюдава леко повишаване на AUC и Cmax, което няма клинично значение.
В допълнение към тесния диапазон на pH, при който се наблюдава активиране на лекарството, пантопразол се различава от другите PPI по по-дългото си свързване с протонната помпа поради образуването на ковалентна връзка с допълнителен цистеинов остатък (Cis 822). В резултат на това полуживотът на лекарството не корелира с продължителността на антисекреторния ефект и след спиране на пантопразол стомашната секреция се възстановява след 46 часа.
Считаме, че е необходимо да предоставим данни за ефикасността и безопасността на пантопразол въз основа на проучвания и прегледи от последните години.
Ефикасност на пантопразол при ГЕРБ. ИПП са се утвърдили като лекарства от първа линия при лечението на умерена до тежка ГЕРБ. Тези лекарства намаляват обема на стомашната секреция, повишават рН на стомашното съдържимо, предотвратявайки увреждането на хранопровода от солна киселина, жлъчни компоненти и храносмилателни ензими.
Препоръчваната доза пантопразол при рефлуксна болест, в зависимост от тежестта на езофагита и чувствителността към лечението, е 20-80 mg на ден (в един или два приема). Дозата от 20 mg се предписва по-често при по-леки форми на ГЕРБ. Доза от 40 mg при лечение на умерен и тежък рефлуксен езофагит е сравнима по ефективност с омепразол, лансопразол, езомепразол.
Поддържащото лечение с пантопразол в доза от 20-40 mg на ден за период до две години предотвратява рецидив на рефлуксния езофагит при по-голямата част от пациентите.
Можете също така да препоръчате приемането на 20-40 mg пантопразол "при поискване" - в случай на киселини и регургитация. В работата на Scholten et al. доказано е, че пантопразол 20 mg при необходимост или езомепразол 20 mg са еднакво ефективни като дългосрочно поддържащо лечение за неерозивна ГЕРБ и LA езофагит етапи A-B. На фона на приема на пантопразол, тежестта на киселините е по-малка.
Пантопразол 40 mg осигурява адекватен контрол на симптомите на нощен рефлукс и е сравним с езомепразол в това отношение.
В прегледа на Lehmann FS. и Beglinger C. и други произведения от последните години представят данни за високата ефективност на пантопразол при лечението на различни форми на ГЕРБ и добрата поносимост на лекарството. На фона на лечението с това лекарство честотата на усложненията намалява и качеството на живот на пациентите с рефлуксна болест се подобрява.
Ефективността на пантопразол зависи от генетично обусловената активност на CYP2C19 - S-мефенитоин 4'-хидроксилаза. В Sheu B.S. et al. 240 пациенти с рефлуксен езофагит етапи C и D според класификацията на Лос Анджелис са получавали пантопразол в доза от 40 mg на ден в продължение на шест месеца. Тези пациенти, които са успели да постигнат пълно излекуване на ерозии и отзвучаване на симптомите на рефлукс (n=200), са препоръчани да продължат лечението с пантопразол 40 mg „при поискване“ за една година. Въз основа на генотипа на CYP2C19 са изолирани "бързи", "междинни" и "бавни метаболизатори". Ефективността на терапията при поискване е по-висока при „бавните метаболизатори“: те са приемали средно 11,5 таблетки на месец (срещу 16,3 при „средните“ и 18,6 при „бързите метаболизатори“,<0,05) .
При пациенти с наднормено тегло назначаването на пантопразол в "двойна доза" - 40 mg 2 пъти на ден подобрява резултатите от лечението на рефлуксния езофагит и ви позволява бързо да преминете към режима "при поискване". Ефективността на повишаването на дозата е особено забележима при "бързите метаболизатори".
Две рандомизирани, двойно-слепи проучвания оценяват скоростта на настъпване на клиничния ефект - облекчаване на симптомите на неерозивна рефлуксна болест и рефлуксен езофагит стадий 1 по Savary-Miller - по време на лечение с ниска доза пантопразол (20 mg на ден) или второ поколение блокери на хистаминови рецептори тип 2 (низатидин 150 mg два пъти дневно и ранитидин 150 mg два пъти дневно). Проучванията са проведени в паралелни групи, тежестта на симптомите е оценена по 4-точкова скала. По време на лечението с пантопразол, значително по-висок процент от пациентите отбелязват изчезването на киселините още на втория ден от лечението (39% срещу 14,5% в групата, лекувана с низатидин, p<0,01). Достоверная разница в пропорции пациентов, которых изжога перестала беспокоить, сохранялась в течение первой недели, а затем препараты показали равную эффективность .
ГЕРБ често се придружава от нарушения на съня. Кохортно проучване изследва ефекта на пантопразол върху благосъстоянието на пациенти със симптоми на рефлуксна болест и обструктивна сънна апнея. Пациентите са получавали 40 mg пантопразол на ден в продължение на 3 месеца. По време на терапията се наблюдава значително подобрение: намаляване на дневната сънливост (p = 0,002), епизоди на събуждане от симптоми на рефлукс (p<0,0001), выраженности храпа (р=0,03) .
В друго проучване 84% от пациентите с ГЕРБ, които не страдат от наднормено тегло, са имали нарушения на съня: симптоми на рефлукс в легнало положение и сутрин, затруднено заспиване, прекъсване на съня, сутрешна слабост. По време на лечение с пантопразол за средно 1,4 месеца 75% от изследваните пациенти имат значително подобрение в качеството на съня; по-голямата част са изчезнали симптомите на рефлукс през нощта.
Modolell I. et al., в допълнение към оценката на клиничните признаци на нарушение на съня при такива пациенти (хъркане, апнея, сънливост), провеждат полисомнографско изследване. Клиничният и полисомнографски ефект при приема на пантопразол е потвърден при 78% от пациентите.
Пантопразол е намерил приложение и в анестезиологията. Едно от най-опасните усложнения на общата анестезия е аспирацията на стомашен сок; Стомашно pH от 2,5 и стомашен обем от 25 ml (0,4 ml/kg телесно тегло) преди операцията се считат за висок риск. В двойно-сляпо проучване пантопразол 40 mg е значително по-ефективен от прокинетика еритромицин 250 mg за намаляване на риска от аспирационни усложнения (когато се приема еднократно поне 1 час преди анестезия).
Въпросът за ефикасността и безопасността на ИПП при деца остава слабо разбран (не са натрупани достатъчно доказателства). Следователно, в инструкциите за назначаване на пантопразол, възрастта на децата може да се появи сред противопоказанията. В педиатрията обаче някои изследвания са посветени на това лекарство. При изследване на фармакокинетиката и безопасността на пантопразол в дневна доза от 20-40 mg при деца на възраст 6-16 години с ГЕРБ не са получени данни в полза на кумулирането на пантопразол и не са регистрирани сериозни нежелани реакции. Две проучвания изследват ефикасността и безопасността на различни дози от лекарството при лечението на ГЕРБ при деца на възраст от 1 месец до 5 години, включително недоносени бебета. Показана е добра поносимост на пантопразол, облекчаване на симптомите и заздравяване на ерозивни промени в хранопровода до 8-та седмица от лечението. Честотата на нежеланите реакции не се увеличава с увеличаване на дозата.
Пантопразол при лечение на пептична язва, функционална диспепсия, лекарствена гастропатия. При пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника пантопразол се използва в доза от 40 mg 1-2 пъти дневно. Като част от ерадикационната терапия (обикновено в комбинация с метронидазол, кларитромицин или амоксицилин), без предварително изследване за антибиотична резистентност, пантопразол в доза от 40 mg 2 пъти дневно осигурява степен на ерадикация на Helicobacter pylori от 71-93,8% (анализ на намерението - за лечение). Тройният ерадикационен режим с пантопразол е също толкова ефективен, колкото този, включващ омепразол или лансопразол.
Проучване в Малайзия оценява степента на ерадикация, поносимостта и придържането на пациенти към тройна анти-Helicobacter терапия с пантопразол. Участниците включват 26 пациенти с пептична язва и 165 пациенти без язва с диспепсия, заразени с H. pylori. Пациентите са получили стандартна тройна антихеликобактерна терапия с пантопразол 40 mg 2 пъти дневно в продължение на 7 дни. Ефективността на ерадикацията се оценява с помощта на респираторен уреазен тест. Лечението съгласно протокола е завършено при 84,4% от пациентите, степента на ерадикация е 71,2%. По време на периода на лечение са регистрирани нежелани реакции при 68 (42,5%) участници: диспепсия, редки изпражнения, замаяност, кожен обрив. В нито един случай нежеланото събитие не е докладвано като сериозно. Авторите заключават, че тройният ерадикационен режим с пантопразол се понася много добре.
Пантопразол в дневна доза от 20 mg перорално е ефективен за предотвратяване на гастропатия, свързана с употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). За лечение на лекарствени ерозивни и язвени лезии на стомаха и дванадесетопръстника, пантопразол се предписва 40 mg 1-2 пъти на ден.
Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с общо 800 участници изследва ефективността на пантопразол при контролиране на симптомите с НСПВС и оценява влиянието на различни фактори (като пол, възраст, употреба на алкохол, тютюнопушене, инфекция с Helicobacter pylori) върху лечението ефикасност. Пантопразол е предписан в доза от 20 mg на ден, продължителността на терапията е 4 седмици. Тежестта на диспептичните симптоми е значително по-ниска в групата, лекувана с пантопразол (стр<0,0001); эффект препарата стал наиболее отчетливым через 7 дней лечения, независимо от влияния основных факторов риска .
При висока стомашна хиперсекреция, включително синдром на Zollinger-Ellison, пантопразол се предписва в дози от 80 до 160-240 mg на ден перорално или интравенозно; Продължителността на лечението се избира индивидуално.
Пантопразол е безопасен за продължителна употреба. Британско проучване изследва ефикасността и поносимостта на 5-годишен пантопразол при 150 пациенти с киселинно-зависими заболявания (пептична язва или ерозивен рефлуксен езофагит) с чести екзацербации и резистентни на лечение H2-блокери. По време на обостряне на заболяването дневната доза пантопразол е 80 mg, ако е неефективна в продължение на 12 седмици, дозата се увеличава до 120 mg, а по време на излекуване се намалява до 40 mg. Наред с други, бяха оценени параметри като хистологични промени, нивото на гастрин в кръвния серум и популацията на ентерохромафинови клетки в лигавицата. Делът на пациентите в стабилна ремисия след една година е 82%, две години - 75%, три години - 72%, четири години - 70%, пет години - 68%. Продължителността на ремисията при рефлуксна болест не зависи от инфекцията с H. pylori. В хода на лечението нивото на серумния гастрин се повишава 1,5-2 пъти (особено високи стойности са отбелязани при инфекция с Helicobacter pylori). При някои пациенти са регистрирани епизодични повишения на гастрин >500 ng/l. При пациенти, заразени с H. pylori, се наблюдава намаляване на тежестта на гастрита в антрума и увеличаване на тялото на стомаха с появата на признаци на атрофия. Броят на ентерохромафиновите клетки в антрума се променя незначително за 5 години, но в тялото на стомаха намалява с около една трета. Нежелани събития, определено свързани с приема на пантопразол, са регистрирани при 4 пациенти. По този начин поносимостта на дългосрочно лечение с пантопразол като цяло е в съответствие с тази на други ИПП.
пантопразол и клопидогрел. През последните години въпросът за лекарствените взаимодействия между ИПП и клопидогрел стана остър, което е придружено от намаляване на терапевтичния и профилактичен ефект на антиагреганта, увеличаване на склонността към артериална тромбоза при пациенти в риск. ИПП често се дават на тези пациенти за предотвратяване на гастропатия и кървене, причинени от лекарства.
Причината за безпокойство бяха по-специално резултатите от ретроспективно кохортно проучване, което анализира хода на заболяването при 16 690 пациенти, които са претърпели стентиране на коронарни артерии и са получили терапия с клопидогрел (9862 пациенти) или клопидогрел в комбинация с ИПП (6828 пациенти) с високо придържане към лечението. Първичната крайна точка е честотата на "големите сърдечно-съдови събития" (инсулт, преходна исхемична атака с хоспитализация, остър коронарен синдром, коронарна реваскуларизация, смърт поради сърдечно-съдово заболяване) на 12-ия месец след стентирането. В кохортата от пациенти, получаващи само клопидогрел, честотата на "големите сърдечно-съдови събития" е 17,9%, в кохортата, получаваща клопидогрел и PPI - 25% (коригирано съотношение на риска 1,51, 95% доверителен интервал (CI) 1, 39-1,64, стр<0,0001). В данной работе не обнаружено существенных различий риска при приеме отдельных ИПП .
Пролекарството клопидогрел се превръща в активния метаболит от CYP2C19 в черния дроб. Тъй като повечето PPI инхибират активността на тази субединица на цитохром Р450, това може да намали терапевтичния и профилактичния ефект на клопидогрел: придружен от повишаване на реактивността на тромбоцитите и склонност към артериална тромбоза. И така, омепразол намалява AUC на активния метаболит на клопидогрел с 50%. Възможно е също да има други механизми за ефекта на ИПП върху активността на клопидогрел.
Препоръките на Всеруското научно дружество по кардиология (VNOK) при пациенти със стабилни прояви на атеротромбоза подчертават, че въпреки че клиничното значение на взаимодействието на ИПП и клопидогрел не е окончателно определено, производителят на оригиналния клопидогрел не препоръчва неговия едновременна употреба с лекарства, които потискат CYP2C19. На конгреса на Европейското кардиологично дружество през август 2011 г. в Париж бяха представени нови препоръки за лечение на ОКС без ST елевация, според които за лечение на ОКС се препоръчва използването на нови антитромбоцитни лекарства prasugrel и ticagrelor. Лечението с клопидогрел е оправдано само в случаите, когато назначаването на първите две лекарства не е възможно. При пациенти, получаващи двойна антитромбоцитна терапия, е показано лечение с инхибитор на протонната помпа (за предпочитане не омепразол), ако има анамнеза за стомашно-чревно кървене или пептична язва, както и при наличие на няколко рискови фактора за стомашно-чревно кървене.
Трябва да се отбележи, че ефектът на пантопразол върху активността на CYP2C19 е значително по-слаб от този на другите PPI. Неговият неутралитет по отношение на клопидогрел е демонстриран в популационно проучване случай-контрола, което включва 13 636 пациенти, на които е препоръчано да приемат този антитромбоцитен агент след инфаркт на миокарда. Проучването изследва честотата на повтарящ се или рецидивиращ инфаркт в рамките на 90 дни след изписването от болницата и връзката му с употребата на PPI. Статистическият анализ показа, че едновременната (в рамките на предходните 30 дни) употреба на PPI е свързана с повишен риск от повторен/рецидивиращ инфаркт на миокарда (коефициент на шансове 1,27, 95% CI 1,03-1,57). Не е открита връзка с употребата на PPI повече от 30 дни преди повтарящо се коронарно събитие. Стратифицираният анализ показва, че пантопразол не потиска превантивния ефект на клопидогрел и не повишава риска от повторен/рецидивиращ миокарден инфаркт (коефициент на шансове 1,02, 95% CI 0,70-1,47).
За по-задълбочено проучване на взаимодействието на клопидогрел, омепразол и пантопразол са проведени 4 рандомизирани плацебо-контролирани проучвания с кръстосан дизайн; В тях са участвали 282 здрави доброволци. Клопидогрел е прилаган в натоварваща доза от 300 mg, последвана от поддържаща доза от 75 mg дневно, омепразол 80 mg едновременно (Проучване 1); след това на интервали от 12 часа (Проучване 2). Ефектът от повишаване на дозата на клопидогрел до 600 mg (натоварваща) и 150 mg (поддържаща) (проучване 3) и взаимодействието с пантопразол (в доза 80 mg) (проучване 4) също са проучени. Проучването показва, че добавянето на омепразол води до намаляване на площта под фармакокинетичната крива (AUC) за активния метаболит на клопидогрел, както и до повишаване на тромбоцитната агрегация в присъствието на аденозин дифосфат и повишена реактивност на тромбоцитите. Пантопразол няма ефект върху фармакодинамиката и ефекта на клопидогрел.
Взаимодействието на клопидогрел и двойна доза пантопразол е изследвано в друго рандомизирано кръстосано проучване. Двадесет здрави доброволци са получавали клопидогрел (600 mg натоварваща доза и 75 mg дневна поддържаща доза) и пантопразол (80 mg дневно) в продължение на една седмица. Пантопразол се предписва едновременно с клопидогрел или с интервал от 8 или 12 часа.Преди процедурата на рандомизиране субектите получават само клопидогрел в продължение на една седмица. Функцията на тромбоцитите беше оценена с различни методи в различни времеви точки. Доказано е, че високата доза пантопразол няма ефект върху фармакодинамичните ефекти на клопидогрел, независимо от начина на приложение.
По този начин пантопразол (Nolpaza®) се характеризира с висока ефикасност при лечението на киселинно-зависими заболявания, сравнима с ефикасността на други съвременни ИПП, и добра поносимост дори при продължителна употреба.
Високата селективност на рН-медиираното активиране на пантопразол предполага по-малко системно излагане на лекарството. Този въпрос изисква специални сравнителни изследвания.
Лекарството е безопасно в напреднала възраст; не е противопоказан при тежка патология на черния дроб и бъбреците.
Безспорното предимство на пантопразол е ниският потенциал за взаимодействие с други лекарствени вещества, което е особено важно при лечението на пациенти в напреднала възраст, които могат да приемат няколко лекарства или да получават лекарства с тесен "терапевтичен коридор". При пациенти, приемащи клопидогрел, пантопразол се е утвърдил като лекарство, което не повлиява значително действието на антиагреганта.
Литература
1. Бордин Д.С. Безопасността на лечението като критерий за избор на инхибитор на протонната помпа при пациент с гастроезофагеална рефлуксна болест // Consilium Medicum. - 2010. - Том 12. - № 8.
2. Бордин Д.С. Какво трябва да се има предвид при избора на инхибитор на протонната помпа за пациент с ГЕРБ? // Медицински алманах. - 2010. - № 1 (10) март. - С. 127-130.
3. Blume H., Donat F., Warnke A., Shug B.S. Фармакокинетични лекарствени взаимодействия, включващи инхибитори на протонната помпа. Руско медицинско списание. 2009 г.; том 17; № 9; стр. 622-631.
4. Исаков В.А. Безопасност на инхибиторите на протонната помпа при продължителна употреба // Клинична фармакология и терапия. - 2004. - № 13 (1).
5. Национални препоръки за антитромботична терапия при пациенти със стабилни прояви на атеротромбоза. Сърдечно-съдова терапия и превенция 2009; 8(6), Приложение 6.
6. Angiolillo DJ, Gibson CM, Cheng S et al. Различни ефекти на омепразол и пантопразол върху фармакодинамиката и фармакокинетиката на клопидогрел при здрави индивиди: рандомизирани, плацебо-контролирани, кръстосани сравнителни проучвания. Clin Pharmacol Ther. 2011 януари;89(1):65-74.
7. Bardhan KD., Bishop AE., Polak JM. et al. Пантопразол при тежка киселинно-пептична болест: ефективността и безопасността на 5-годишно непрекъснато лечение. Храносмилателни и чернодробни заболявания 2005; 37(1); 10-22.
8. Bhatia N, Palta S, Arora K. Сравнение на ефекта на единична доза еритромицин с пантопразол върху обема на стомашното съдържание и киселинността при пациенти с елективна обща хирургия. J Анестезиологична клиника Pharmacol. 2011 април;27(2):195-8.
9. Cheer SM, Prakash A, Faulds D, Lamb HM. Пантопразол: актуализация на неговите фармакологични свойства и терапевтична употреба при лечението на нарушения, свързани с киселина. лекарства. 2003;63(1):101-33.
10. Chen WY, Chang WL, Tsai YC, Cheng HC, Lu CC, Sheu BS. Двойно дозираният пантопразол ускорява устойчивия симптоматичен отговор при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване с рефлуксен езофагит в Лос Анджелис степени А и Б. Am J Gastroenterol. 2010 май; 105 (5): 1046-52.
11. Cummins CL, Jacobsen W, Benet LZ. Демаскиране на динамичното взаимодействие между чревния P-гликопротеин и CYP3A4. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300:1036-45.
12. de Bortoli N, Martinucci I, Piaggi P et al. Рандомизирано клинично изпитване: два пъти дневно езомепразол 40 mg срещу. пантопразол 40 mg в хранопровода на Барет за 1 година. Aliment Pharmacol Ther. 2011 май;33(9):1019-27.
13. Ferreiro JL, Ueno M, Tomasello SD и др. Фармакодинамична оценка на терапията с пантопразол върху ефектите на клопидогрел: резултати от проспективно, рандомизирано кръстосано проучване. Circ Cardiovasc Interv. 2011 юни;4(3):273-9.
14. Haag S, Holtmann G. Начало на облекчаване на симптомите на гастроезофагеална рефлуксна болест: post hoc анализ на две публикувани преди това проучвания, сравняващи пантопразол 20 mg веднъж дневно с низатидин или ранитидин 150 mg два пъти дневно. Clin Ther. 2010 април;32(4):678-90.
15. Holtmann G, van Rensburg C, Schwan T et al. Подобряване на индуцираните от нестероидни противовъзпалителни лекарства стомашно-чревни симптоми по време на лечение с инхибитори на протонната помпа: Модификатори ли са генотипът на субединицата на G-протеин β3, статусът на Helicobacter pylori и факторите на околната среда? Храносмилане. 2011 26 октомври;84(4):289-298].
16. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT et al. Популационно проучване на лекарственото взаимодействие между инхибитори на протонната помпа и клопидогрел. CMAJ 2009; 180(7): 713-8.
17. Kierkus J, Furmaga-Jablonska W, Sullivan JE et al. Фармакодинамика и безопасност на пантопразол при новородени, недоносени бебета и кърмачета на възраст от 1 до 11 месеца с клинична диагноза гастроезофагеална рефлуксна болест. Dig Dis Sci. 2011 февруари;56(2):425-34.
18. Kindt S, Imschoot J, Tack J. Разпространение и въздействие на пантопразол върху нощните киселини и свързаните с тях оплаквания от съня при пациенти с ерозивен езофагит. Разстройство на хранопровода. 2011 18 март.
19. Kreutz RP, Stanek EJ, Aubert R et al. Влияние на инхибиторите на протонната помпа върху ефективността на клопидогрел след поставяне на коронарен стент: проучване на резултатите от клопидогрел Medco. фармацевтична терапия. 2010 август;30(8):787-96.
20. Modolell I, Esteller E, Segarra F, Mearin F. Инхибитори на протонната помпа при дихателни разстройства, свързани със съня: клиничен отговор и предсказващи фактори. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011 октомври;23(10):852-8.
21. Morgan D, Pandolfino J, Katz PO, Goldstein JL, Barker PN, Illueca M. Клинично изпитване: потискане на стомашната киселина при възрастни испанци със симптоматична гастро-езофагеална рефлуксна болест - сравнително проучване на езомепразол, лансопразол и пантопразол. Aliment Pharmacol Ther. 2010 юли;32(2):200-8.
22. Lehmann FS., Beglinger C. Роля на пантопразол при лечението на гастро-езофагеална рефлуксна болест. Експертно мнение фармакотер., 2005; 6:93-104.
23. Orr WC. Гастро-езофагеална рефлуксна болест през нощта: разпространение, опасности и управление. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005 януари;17(1):113-20.
24. Pauli-Magnus C, Rekersbrink S, Klotz U, et al. Взаимодействие на омепразол, лансопразол и пантопразол с Plycoprote-in. Naunyn Schniedebergs Arch Pharmacol 2001; 364:551-7.
25. Qua Ch.-S., Manikam J., Goh Kh.-L. Ефикасност на 1-седмичната тройна терапия с инхибитор на протонната помпа като първа линия режим на ерадикация на Helicobacter pylori Азиатски пациенти: все още ли е ефективна след 10 години? Journal of Digestive Diseases 2010; единадесет; 244-248.
26. Scholten T. Дългосрочно лечение на гастроезофагеална рефлуксна болест с пантопразол. Чисто управление на риска. 2007 юни;3(2):231-43.
27. Scholten T, Teutsch I, Bohuschke M, Gatz G. Пантопразол при поискване ефективно лекува симптомите при пациенти с гастро-езофагеална рефлуксна болест. Клиника за разследване на лекарства. 2007; 27 (4): 287-96.
28. Sheu BS, Cheng HC, Yeh YC, Chang WL.CYP2C19 Генотипове определят ефикасността на терапията при поискване с пантопразол за рефлуксен езофагит като Los-Angeles Grade C & D. J Gastroenterol Hepatol. 20 юли 2011 г.
29 Стюард Д.Л. Пантопразол за сънливост, свързана с киселинен рефлукс и обструктивно дишане при сън. Ларингоскоп 2004; 114:1525-8.
30. Tammara BK, Sullivan JE, Adcock KG, Kierkus J, Giblin J, Rath N, Meng X, Maguire MK, Comer GM, Ward RM. Рандомизирани, отворени, многоцентрови фармакокинетични проучвания на две дозови нива на гранули пантопразол при кърмачета и деца на възраст от 1 месец до<6 years with gastro-oesophageal reflux disease. Clin Pharmacokinet. 2011 Aug 1;50(8):541-50.
31. van der Pol RJ, Smits MJ, van Wijk MP и др. Ефикасност на инхибиторите на протонната помпа при деца с гастроезофагеална рефлуксна болест: систематичен преглед. Педиатрия. 2011 май; 127 (5): 925-35.
32. Ward RM, Kearns GL, Tammara B et al. Многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване на фармакокинетиката и безопасността на пантопразол таблетки при деца и юноши на възраст от 6 до 16 години с гастроезофагеална рефлуксна болест. J Clinic Pharmacol. 2011 юни;51(6):876-87.
Болестите, свързани с храносмилателната система, измъчват огромен брой хора от всички възрастови и социални групи. Това се улеснява от недохранване, лоша екология и лоши навици, на които е подложено съвременното общество. Фармацевтичната индустрия не стои неподвижна и активно разработва нови средства за борба със заболяванията на храносмилателната система.
Инхибиторите на протонната помпа (като омепразол или пантопразол) са доста голям клас лекарства, използвани при лечението на пептични язви. Има ли разлика между тези аналози и колко значителна е тя? Като начало, нека разгледаме по-отблизо тези инструменти, за да отговорим на този въпрос.
Преди да сравним двете лекарства, нека разберем малко какво представлява всяко от тях.
Омепразол е активна активна съставка, на базата на която се произвежда едноименното и едноименното лекарство. Омепразолът действа по два начина: първо, намалява киселинността на стомашния сок поради неутрализиращия си ефект и второ, потиска секрецията на солна киселина на клетъчно ниво.
Всичко това създава благоприятна среда за заздравяване на ерозии и увреждане на лигавицата на стените на стомаха.
Показания за приемане на лекарството са:
- язва на стомаха и дванадесетопръстника;
- рефлуксен езофагит;
- симптоматична гастроезофагеална рефлуксна болест;
- диспепсия, на фона на повишена киселинност;
- Синдром на Zollinger-Ellison.
Лекарството започва да действа половин час до един час след приема, ефектът продължава един ден. След приключване на курса на лечение производството на киселина се връща до предишното си ниво за няколко (до пет) дни.
Процесът на отстраняване на лекарството от тялото създава допълнителна тежест върху черния дроб, така че не се препоръчва приемането на омепразол за хора, страдащи от чернодробни заболявания.
Противопоказания за приемане е непоносимост към компонентите на лекарството, като лактоза или фруктоза; деца под четири години (деца под осемнадесет години само в особено тежки случаи по решение на лекуващия лекар). Приемането по време на бременност трябва да бъде оправдано и претеглено, тъй като безопасността на лекарството за нероденото дете не е клинично доказана.
Кратка информация за Пантопразол
Въпреки че това лекарство принадлежи към същата група като Омепразол, активната съставка тук е различна - пантопразол. Принципът на действие е абсолютно идентичен с работата на "Омепразол", лекарството блокира освобождаването на киселина и понижава нивото на киселинност в стомаха. Използва се при лечение на язва на стомаха и дванадесетопръстника, рефлуксен езофагит и синдром на Zollinger-Ellison.
Дозировката, разбира се, се изчислява индивидуално, но средно е 40 mg на ден (в зависимост от формата на освобождаване, това е една или две капсули). Максималната безопасна доза, която здравните власти забраняват да превишава, е 80 mg на ден.
Разликата между лекарствата
За да разберем как тези две лекарства се сближават и каква е разликата, ще ги разгледаме в контекста на основните им характеристики.
Цена и производител
"Пантопразол" се произвежда от руската фармацевтична компания "Canonpharma" и цената му е 200-300 рубли на опаковка (в зависимост от дозировката). "Омепразол" е представен на пазара от няколко производителя (Русия, Сърбия, Израел), а цената му варира от 30-150 рубли.
активна съставка
Доказано е, че показателят за сравнителната интензивност на антисекреторния ефект на инхибитора на протонната помпа в омепразол е по-висок от този на пантопразол. В същото време времето, необходимо на веществото да блокира секрецията на пантопразол, е почти три пъти по-дълго от това на омепразол.
Форма за освобождаване
Омепразол се предлага под формата на твърди желатинови капсули. "Пантопразол" се произвежда под формата на таблетки с покритие.
Времето, необходимо на лекарството да подейства
"Омепразол" започва да действа приблизително половин час до един час след приема (времето може леко да варира във всеки отделен случай). "Пантопразол", за да достигне нивото на най-високата концентрация в кръвната плазма, отнема около два до два часа и половина.
Противопоказания
Списъкът с противопоказания за "Омепразол" е доста кратък, включва непоносимост към компонентите на лекарството, бременност и кърмене, детска възраст, както и едновременна употреба с определени лекарства. Противопоказания за прием на пантопразол са:
- непоносимост към компонентите на лекарството;
- възраст под 18 години;
- диспепсия (невротичен генезис);
- злокачествени тумори в стомашно-чревния тракт;
- еднократен прием с лекарството "Атазанавир".
Приемане на фона на лечение с други лекарства. Наблюдението на пациенти, приемащи омепразол, показва, че дългосрочното приложение на доза от 20 mg на ден не повлиява концентрацията в кръвта на вещества като кофеин, теофилин, диклофенак, напроксен, пропранолол, етанол, лидокаин и някои други. Не е желателно да се използва лекарството успоредно с агенти, чиято абсорбция зависи от стойността на рН, тъй като омепразолът намалява тяхната ефективност.
"Пантопразол" работи по подобен начин. Въпреки това, той може да се приема от следните групи пациенти без риск:
- Със заболявания на сърдечно-съдовата система. Пример за лекарства: дигоксин, нифедипин, метопролол;
- С заболявания на стомашно-чревния тракт. Пример за антибиотици: "амоксицилин", "кларитромицин";
- Прием на орални контрацептиви;
- Приемане на нестероидни противовъзпалителни средства;
- При заболявания на ендокринната система, пример за лекарства: "Глибенкламид", "Левотироксин натрий";
- При наличие на тревожност и нарушения на съня, приемане на "Диазепам";
- С епилепсия, приемане на "Карбамазепин" и "Фенитоин";
- След трансплантация приемане на циклоспорин, такролимус.
Странични ефекти
Списъкът на възможните негативни реакции на тялото към приема на омепразол е доста широк, но повечето от тях се появяват в отделни случаи. Сред сравнително често срещаните (по-малко от 10% от назначенията) са: летаргия, главоболие и храносмилателни проблеми, като разстройство на изпражненията, гадене, повръщане, повишено образуване на газове, коремна болка.
Много по-рядко, в по-малко от 1% от случаите, могат да се наблюдават безсъние, замаяност, увреждане на слуха, кожни алергични реакции, слабост, подуване на крайниците, крехки кости и повишаване на нивото на чернодробните ензими в кръвта.
Що се отнася до пантопразола, в по-малко от десет процента от случаите се наблюдават главоболие, болки в корема, проблеми с изпражненията и образуване на газове. По-рядко, при по-малко от 1% от назначенията, има проблеми със съня, замаяност, замъглено зрение, алергични кожни прояви (зачервяване, сърбеж, обрив), обща слабост и неразположение, гадене.
Предозиране
Наблюдавани са случаи на реакции към излишък от "Омепразол" със следните симптоми: състояние на объркване, намалена яснота на зрението, сънливост, усещане за сухота в устата, главоболие, гадене, нарушение на сърдечния ритъм. Не се наблюдава предозиране на "Пантопразол". Но производителят препоръчва във всеки случай да се прилага симптоматично лечение. Хемодиализата и в двата случая показва ниска ефективност.
Обобщавайки, можем да кажем, че разликата между омепразол и пантопразол не е много значителна. Препаратите се различават по цена, както и по активна съставка. В същото време механизмът на тяхното въздействие върху стомаха е абсолютно идентичен. "Омепразол" се използва във фармакологията много по-дълго, как се отразява на тялото е по-добре проучен.
В този случай не е имало случай на предозиране на "Пантопразол", страничните ефекти при приемането му се появяват по-рядко. Във всеки случай си струва да обсъдите с Вашия лекар кое лекарство е по-предпочитано в този конкретен случай и да не вземате решения сами.
Прочетете още:
Тази информация е предназначена за здравни и фармацевтични специалисти. Пациентите не трябва да използват тази информация като медицински съвет или препоръки.
Сравнителна ефикасност на антисекреторното действие на рабепразол и езомепразол при индивиди, които бързо метаболизират инхибитори на протонната помпа
С.В. Морозов, О.М. Цодикова, В.А. Исаков, А.Е. Гушчин, Г.А. Шипулин
Инхибиторите на протонната помпа (PPI) се използват широко за лечение на заболявания, свързани с киселини, като гастроезофагеална рефлуксна болест, пептична язва и гастропатия, свързана с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Известно е, че клиничният ефект на тази група лекарства при киселинно-зависими заболявания е пряко свързан с тежестта на тяхното антисекреторно действие. Тоест, колкото по-интензивно и за по-дълго време се потиска стомашната секреция, толкова по-бързо заздравяват язвите и ерозиите в хранопровода, в по-голям процент от случаите настъпва ерадикация на Helicobacter pylori (HP) и при по-голям брой пациенти, приемащи НСПВС е възможно да се предотврати появата на ерозии и язви. Въпреки това, в контролните периоди при използване на стандартни дози ИПП не е възможно да се постигне клиничен ефект при всички пациенти. Това се дължи на факта, че потискането на стомашната секреция от стандартни дози ИПП варира в доста широк диапазон (40-100%), което е свързано с особеностите на техния метаболизъм. Инхибиторите на протонната помпа не се екскретират от тялото непроменени, а се превръщат в черния дроб в неактивни метаболити, които се отстраняват от тялото чрез бъбреците и изпражненията. Метаболизмът на омепразол, както и на лансопразол и пантопразол, се извършва в черния дроб от системата на цитохром Р450 и неговите изоформи, като CYP2C19 (S-мефенитоин хидроксилаза) и CYP3A4, са най-важните в този процес.
Активността на тези ензими при хората зависи от експресията на гените, кодиращи тяхната структура. Това явление за CYP2C19 е изследвано за първи път през 1994 г. от De Marais et al. Те успяха да установят, че разликите в метаболизма и клиничната ефикасност на антиконвулсанта (S-мефенитоин) зависят от полиморфизма на гена CYP2C19. Този полиморфизъм се изразява в това, че възниква мутация със замяна само на един нуклеотид в 5-тия екзон на гена CYP2C19. В резултат на това нуклеотидно заместване в гена се образува стоп кодон, който при синтеза на CYP2C19 хидроксилазата се скъсява с 20 аминокиселини, в резултат на което става функционално неактивен. Според тези данни са идентифицирани три групи индивиди: 1-ва - при които тази мутация липсва и метаболизмът на мефенитоина е бърз (хомозиготи); 2-ри - при които тази мутация присъства в един алел на гена и метаболизмът на мефенитоин е по-бавен (хетерозиготи); и накрая 3-то - при което мутацията е налице и в двата алела на гена и метаболизмът на мефененитоин е забавен (лица с мутантен фенотип).
По-късно е изследван ефектът на този генен полиморфизъм на CYP2C19 върху фармакокинетиката на PPI и се оказва, че фармакокинетичните параметри на омепразол, лансопразол и пантопразол, както и на мефенитоин, са силно зависими от него. Освен това, това е важно за клиничния ефект на PPI при киселинно-зависими заболявания, при CYP2C19 хомозиготи стандартните дози PPI потискат стомашната секреция по-лошо, отколкото при индивиди с мутирал фенотип, и основните показатели за ефективността на лечението на ГЕРБ и пептичната язвена болест също са по-лоши.
През последните 5 години бяха създадени ИПП, чиито метаболитни характеристики дадоха възможност да се надяваме, че горните недостатъци ще бъдат преодолени с тяхна помощ. Наистина, рабепразол, езомепразол и тенатопразол се различават значително в метаболизма си от лекарствата, създадени по-рано. И така, рабепразол, който се метаболизира както неензимно, така и чрез системата на цитохром Р450 в черния дроб, е по-малко зависим от CYP2C19, отколкото омепразол. Метаболизмът на езомепразол (лявата форма на омепразол) се основава на феномена на стереоселективност, поради което левите изомери на PPI се метаболизират от CYP2C19 няколко пъти по-бавно от декстро-въртящия се и съответно по-бавно от лекарствата от предишното поколение , които са рацемични смеси от десни и леви изомери, като омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол. И накрая, тенатопразол не е заместен бензимидазол и следователно по принцип не се метаболизира от CYP2C19.
Основната цел на тази работа е да се сравни ефективността на антисекреторното действие на рабепразол и езомепразол при хора, които екстензивно метаболизират ИПП.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНЕ
Анализирани са данните от 24-часова рН-метрия, получена при пациенти, които интензивно метаболизират ИПП, изследвани съгласно протокола с помощта на кръстосан дизайн. Тези пациенти са избрани от 56 пациенти с ГЕРБ, при които е изследван полиморфизмът на CYP2C19. Генотипирането се извършва по метода, предложен от De Marais et al. с идентифицирането на непроменен CYP2C19 -wt - ген и мутации в двата алела на гена CYP2C19 ml в екзон 5 и CYP2C19 m2 в екзон 4. Индивиди без мутации бяха причислени към група индивиди с бърз метаболизъм на PPI, от които пациентите бяха наети за по-нататъшни изследвания. Избрани са осем мъже (средна възраст 49,6 години, средно телесно тегло 79,4 kg) и 8 жени (средна възраст 49,3 години, средно телесно тегло 70,8 kg). Преди началото на изследването всички пациенти са подложени на езофагогастродуоденоскопия с биопсия на тялото и антрума на стомаха за диагностика на HP, която се извършва с помощта на бърз уреазен тест и морфологично оцветена с толуидиново синьо. Предпоставка за включване на пациенти в проучването е липсата на ИПП или блокери на хистамин Н2 рецептор през последния месец.
ДИЗАЙН ПРОУЧВАНЕ
Пациентите бяха изследвани с помощта на кръстосан дизайн (фиг. 1). Изборът на този тип протокол се дължи на факта, че за да се сведат до минимум възможните грешки на метода при условията на голям брой серийни ежедневни измервания на pH. Този дизайн традиционно се използва в този вид изследвания, тъй като поради сложността подобни проучвания рядко включват голям брой пациенти. Пациентите са разделени на случаен принцип в две подгрупи. Първият, състоящ се от 8 души в 1-вата фаза на проучването (дни 1-6) получава рабепразол 20 mg в 8:00 на празен стомах, след което, започвайки от ден 7, в продължение на 14 дни, пациентите не получават никакви антисекреторни терапия и впоследствие преминали към 2-ра фаза на изследването, където в продължение на 6 дни получавали езомепразол 20 mg в 8:00 часа на гладно. Втората подгрупа, напротив, започва проучването с езомепразол 20 mg на празен стомах в 8:00 през първите 6 дни, след това също от ден 7 в продължение на 2 седмици не са получавали антисекреторна терапия и след това по време на втората фаза те получиха рабепразол в доза от 20 mg / ден в 8:00 на празен стомах в продължение на 6 дни. По този начин, по време на проучването, всеки пациент получава както рабепразол, така и езомепразол 20 mg, само в различна последователност, което прави възможно по-нататъшното провеждане на двоен анализ на резултатите от ефекта на лекарствата върху стомашната секреция.
Ориз. 1. Дизайн на изследване на напречно сечение. рН-ежедневна рН-метрия на дни 0, 1, 5, 7
Изследванията на киселинността са извършени преди приема на лекарството (ден 0), на 1-вия и 5-ия ден на фона на приема на лекарството и на 7-ия ден (ден след приема на последната доза от лекарството), като се използва ежедневен ацидогастрометър AGM 24. MP "Gastroscan-24" с трансназална сонда (производство на Istok-System, Fryazino). Използвахме специални сонди, съдържащи 3 електрода на работната си повърхност с разстояние 15 cm между тях, което позволи поставянето на проксималния електрод в хранопровода на 7 cm над хранопроводно-стомашния преход и два дистални електрода - в стомаха: в тялото и антрума. Всички сонди бяха калибрирани непосредствено преди тестване в стандартни буферни разтвори съгласно препоръките на производителя при рН 1,68, 4,01, 6,86 и 9,18.
Сондата е поставена на празен стомах в 7:30 сутринта, работните електроди са разположени в хранопровода на 5 см над езофагеално-стомашния преход, в тялото на стомаха, както и в неговия антрум, правилното положение на електродите на сондата се контролират радиографски. Сондата беше фиксирана в посочената позиция за цялото времетраене на изследването. Референтният електрод е фиксиран в субклавиалната област.
От момента, в който започва изследването, пациентът отбелязва, използвайки бутоните на предния панел на устройството, събитията, свързани с изследването: хранене, лекарства, пушене, гадене, киселини, оригване, глад, коремна болка, преход към легнало положение позиция и връщане във вертикално положение, мечта.
Получените данни бяха подложени на предварителен компютърен анализ с помощта на приложната програма на производителя на оборудването (Istok-System, Gastroscan-24, версия 8.08). След това целият масив от цифрови данни беше експортиран в програмата Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., САЩ) и анализиран с помощта на модула за непараметрична статистика. Изчислени са медианата на pH на ден, % от времето на деня с pH>4, както и други показатели.
РЕЗУЛТАТИ И ДИСКУСИЯ
При прегледа на пациентите се оказа, че всички те са HP-положителни. При провеждане на ежедневни измервания на рН при един пациент, поради нарушение на контакта на сондата със записващото устройство, данните за 10 часа от изследването на 1-вия ден от приема на лекарството бяха загубени. Един пациент отказа да участва във втората фаза на изследването. Данните от тези 2 пациенти не бяха включени в окончателния набор от данни.По този начин пълните данни от 14 пациенти бяха налични за окончателен анализ.
Таблица 1. Медиана на корпусното рН преди влизане в изследването (Ден O), докато приемате лекарството (Дни 1 и 5) и 24 часа след последната доза от лекарството (Ден 7)
| Учебни дни | Рабепразол 20 mg | Езомепразол 20 mg | Р |
| 0 | 1,6 (0,8-2,3) | 1,4 (1,1-1,6) | 0,68 |
| 1 | 5,9 (2,35-6,6) | 5,0 (1,4-6,0) | 0,2 |
| 5 | 6,45 (3,7-7,45) | 6,3 (3,5-7,1) | 0,59 |
| 7 | 2,7 (1,4-5,8) | 5,05 (1,75-6,4) | 0,02 |
Забележка: Стойностите от 25% и 75% квартили са показани в скоби.
При анализиране на средното рН в тялото на стомаха се оказа, че няма значителни разлики между потискането на стомашната секреция от рабепразол и езомепразол на 1 и 5 ден (Таблица 1). На фиг. 2 показва динамиката на средното рН при приемане на рабепразол и езомепразол. Както се вижда от графиките, и двете лекарства от първия ден на приложение осигуряват изразено потискане на стомашната секреция, а от 1 до 5 ден този антисекреторен ефект продължава да се увеличава, което е характерно и за двете лекарства, но до по-голяма степен езомепразол. При подробен анализ се оказа, че средното рН в стомаха на 5-ия ден от приема на езомепразол е значително по-високо в сравнение с първия ден от приема му. При прием на рабепразол не са открити такива разлики (фиг. 3).
Ориз. 2. Динамика на средното рН при приемане на рабепразол и езомепразол по време на изследването
От голямо значение при лечението на киселинно-зависими заболявания е показател, който отчита процента на времето от деня, в което рН в тялото на стомаха е по-голямо от 4. В нашето изследване то се повишава значително от ден 1 до ден 5, когато се използват и двете лекарства, но има значителни разлики между рабепразол 20 mg и езомепразол 20 mg за този показател не е установено на 1-вия и 5-ия ден от приема на лекарствата (Таблица 2).
Ориз. 3. Средно рН в тялото на стомаха на 1-вия и 5-ия ден от приема на рабепразол (Pt и P5) или езомепразол (9t и E5)
Интересни резултати бяха получени при изследване на промените в pH на 7-ия ден от изследването, когато измерванията започнаха да се извършват 24 часа след последната доза от лекарството. Средното рН за 24 часа е значително по-високо при езомепразол, отколкото при рабепразол (Таблица 1).
Таблица 2. Среден процент време от деня с pH>4 в корпуса на стомаха при прием на рабепразол и езомепразол
При анализиране на промените в рН в тялото на стомаха през първите 4 часа след приема на рабепразол 20 mg и езомепразол 20 mg не са открити значими разлики в процента на времето с рН> 4 през първите 4 часа, нито в средното рН стойности (Таблица 3). Въпреки това, при изследване на същите показатели през първите 6 часа, процентът на времето с рН> 4 е значително по-висок при използване на езомепразол.
Таблица 3. Основни промени в киселинността през първите 4 и 6 часа след приема на рабепразол или езомепразол на първия ден от изследването
| Индикатори* | Рабепразол 20 mg | Езомепразол 20 mg | Р |
| % време pH>4 0-4 h | 28,5% (15,8-41,2) | 39,6% (19,5-59,8) | 0,18 |
| средно pH 0-4 h | 2,6 (1,4-3,7) | 3,2 (1,8-4,8) | 0,13 |
| % време pH>4 0-6 h | 33,0% (15,3-48,2) | 52,6% (23,6-68,2) | 0,02 |
| средно pH 0-6 h | 3,04 (1,5-5,5) | 3,71 (1,8-5,1) | 0,21 |
Забележка: * Посочени са средни стойности, квартилни медиани в скоби и 95% доверителни интервали за % време от деня
В нашето проучване за първи път беше даден сравнителен анализ на антисекреторните ефекти на рабепразол и езомепразол при инфектирани с HP индивиди. Към днешна дата всички публикувани проучвания за антисекреторната активност на тези лекарства са избрали HP-отрицателни пациенти като обект на своето изследване, което е съвсем разбираемо, като се има предвид прогресивното намаляване на разпространението на HP в популациите на икономически развитите страни, които са основни потребители на ИПП. В Русия HP инфекцията сред населението остава на високо ниво и първоначалното лечение на ГЕРБ, както и диагностичните тестове с PPI (езомепразолов тест), обикновено се извършват при HP-позитивни индивиди. Също така важен е изборът за това изследване на индивиди, които бързо метаболизират PPI. Нашата работа по-рано показа, че сред пациентите с ГЕРБ в района на Москва преобладават хората, които бързо метаболизират ИПП, както и като цяло сред кавказците те съставляват огромното мнозинство.
Изборът на лекарствени дози за изследването също се различава от традиционния. Ако за рабепразол беше избрана стандартната терапевтична доза (това е и дозата, разрешена за еднократна доза) от 20 mg, тогава за езомепразол стандартната терапевтична доза (и също разрешена за еднократна доза) е 40 mg - въпреки това ние я взехме под внимание възможно е да се използва доза езомепразол 20 mg. Това се дължи не само на факта, че се опитахме да сравним антисекреторната активност на лекарствата в милиграм еквивалентни дози (сравнението на 40 mg рабепразол и 40 mg езомепразол беше невъзможно поради факта, че рабепразол в доза от 40 mg е не е регистриран за еднократна доза), но и с факта, че за лечение на пептична язва като част от анти-Helicobacter терапията рабепразол и езомепразол се използват в доза от 20 mg 2 пъти дневно. Следователно резултатите от нашето проучване могат да представляват интерес от гледна точка на оптимизиране на лечението на HP-свързана пептична язва.
На първия ден от приема на лекарствата и двете лекарства значително и значително потискат стомашната секреция в сравнение с изходното ниво. Както се вижда от табл. 1, средната дневна медиана на pH в тялото на стомаха се променя от 1,6 на 5,9 (p<0,01) при использовании рабепразола и с 1,4 до 5,0 (р<0,01) при использовании эзомепразола. Следует однако отметить, что среднесуточная медиана рН варьировала в первый день приема препарата в широких пределах как при использовании рабепразола, так и при использовании эзомепразола (табл. 1). Полученный в нашем исследовании столь высокий антисекреторный эффект очевидно можно связать только с тем обстоятельством, что пациенты были инфицированы HP. Так, для рабепразола в дозе 20 мг в первый день приема среднесуточные значения рН у лиц, неинфицированных HP и быстро метаболизирующих ИПН, оказываются существенно ниже (например, медиана рН за 24 ч = 3,6 (1,6-4,4), как свидетельствуют данные литературы . То же самое можно предположить и в отношение эзомепразола. К сожалению, в доступной литературе нет данных об эффективности 20 мг эзомепразола в первый день приема у лиц, быстро метаболизирующих ИПН, однако известно, что даже на 5-й день приема 20 мг эзомепразола у лиц, не инфицированных HP, среднесуточное значение рН оказывается ниже полученного нами - 4,1 (3,8-4,5) . Эффект HP на эффективность применения ИПН установлен давно, в частности, публикации об этом появились еще в средине 90-х годов прошлого века . Интересно, что этот эффект имеет место и в случае использования еще не вышедших на рынок реверсивных ингибиторов протонного насоса . Имеет ли это значение для пациентов, страдающих ГЭРБ? Другими словами, снизится ли у них эффективность применения ИПН, если будет проведена эрадикация HP? Однозначного ответа на этот вопрос пока нет. Было выполнено одно достаточно убедительное исследование, которое показало, что эрадикация HP не сказывается на показателях рН в пищеводе в течение суток при лечении омепразолом или ранитидином , однако очевидно, что окончательный ответ могут дать только совокупные результаты нескольких исследований.
Въпреки че средното рН през деня е стандартен критерий при изследване на антисекреторния ефект с рН-метрия, все пак това е доста груб показател. По-точен и клинично важен е процентът на времето от деня с рН 4 в тялото на стомаха, което отразява степента и продължителността на потискане на стомашната секреция. Този показател е особено важен за оценка на ефективността на антисекреторните лекарства при ГЕРБ, тъй като продължителността на поддържане на pH> 4 в стомаха създава оптимални условия за бързо заздравяване на язви и ерозии в хранопровода, както и бързо облекчаване на симптомите на заболяването, по-специално, киселини. По този показател и двете лекарства в доза от 20 mg на първия ден имат еднакъв антисекреторен ефект (Таблица 2). Беше доста ефективен, тъй като още на първия ден от приемането на двете лекарства за повече от половината от времето на деня рН в тялото на стомаха се поддържаше над 4, което е с 10-15% повече, отколкото при неинфектирани лица с HP.
Интересни данни получихме при изследване на процента време с рН>4 и средното рН за първите 4 и 6 часа след приема на лекарствата (Таблица 3). Няма значими разлики в средното pH между рабепразол 20 mg и езомепразол 20 mg през първите 4 и 6 часа. Въпреки това, при изследване на процента време с pH>4 през първите 4 часа, имаше тенденция за по-голям ефект на езомепразол в сравнение с рабепразол, но тези разлики не бяха значими и за първите 6 часа езомепразол превъзхождаше рабепразол в този показател. Какво обяснение може да се даде на феномена, който открихме, ако през първия ден от изчисляването на индекса не се наблюдават разлики? Очевидно причината за открития феномен се крие още в първите часове след приема на лекарствата. Съществена разлика между тях е лекарствената форма: за рабепразол това са таблетки, покрити с плътна киселинно-устойчива обвивка, докато езомепразол се предлага под формата на пресована таблетка, съдържаща повече от 1000 микропелети (форма MAPS), която е ефективна и бърз начин за доставяне на активния компонент на лекарството в тялото. Това се подкрепя от данни от проучване също с кръстосан дизайн, което показва, че 30-минутна интравенозна инфузия на 20 mg езомепразол не се различава по своя антисекреторен ефект и профил на потискане на секрецията от пероралната таблетка, съдържаща 20 mg езомепразол.
Установихме повишаване на антисекреторния ефект и на двете лекарства от ден 1 до ден 5 от приложението, но само в случая на езомепразол разликите между дни 1 и 5 бяха значими (фиг. 3). Това е в съответствие с предишни проучвания, показващи, че при използване на езомепразол 20 mg при индивиди, които не са инфектирани с HP, разликата в процента на времето от деня с рН > 4 между дни 1 и 5 от дозирането е около 40%. На 5-ия ден от приложението на лекарството, рабепразол 20 mg и езомепразол 20 mg са еднакво ефективни при потискане на стомашната секреция, поддържайки средни дневни средни стойности на pH>6 (Таблица 1) и pH>4 за най-малко 80% от времето на деня (Таблица 2). Интересно е да се отбележи, че в проучване, което също сравнява ефективността на рабепразол и езомепразол в доза от 20 mg, но при видимо здрави индивиди, неинфектирани с HP, на 5-ия ден средната стойност на площта под pH- Грамова крива с езомепразол е по-голяма, отколкото с рабепразол. В същото проучване средните средни стойности на pH на ден 5 са 4,7 за рабепразол и 4,6 за езомепразол, което е значително по-малко от нашите стойности (Таблица 1).
Най-интересните данни бяха получени от нас при изследване на показателите на дневната рН-метрия на 7-ия ден от изследването (ден след последната доза от лекарството). Оказа се, че езомепразол един ден след последната доза от 20 mg за 6 дни продължава да има антисекреторен ефект на 7-ия ден и, съдейки по средната стойност на рН, той е значително по-висок в сравнение с рабепразол (Таблица 1). Очевидно е, че такава дълга продължителност на действие на лекарството е свързана с особеностите на неговата фармакокинетика: голяма площ под кривата "концентрация-време" и нейното увеличаване при назначаването на многократни дози от лекарството. Ако обърнем внимание на графиките, представящи динамиката на средното рН през целия период на изследването (фиг. 2), можем да видим, че антисекреторният ефект на рабепразол нараства бързо и също толкова бързо намалява след спиране на лекарството (ден 7). ). Антисекреторният ефект на езомепразол в доза от 20 mg нараства по-бавно през първия ден, въпреки че през първите 6 часа се оказва по-голям от този на рабепразол, най-вероятно поради лекарствената форма, достига максимум до 5-ия ден. и след това бавно намалява. Очевидно това свойство на езомепразола е позволило използването му като терапия при необходимост при ГЕРБ в доза от 20 mg средно веднъж на всеки три дни. Въпреки това стандартната доза esomeprazole 40 mg се препоръчва за начално лечение на ГЕРБ, тъй като има още по-голяма площ под кривата и съответно още по-бърз антисекреторен ефект в първия ден на приема.
ИЗВОДИ
По този начин ние проучихме за първи път антисекреторните ефекти на рабепразол и езомепразол в доза от 20 mg при HP-инфектирани пациенти с ГЕРБ с бързо метаболизиращи PPI в кръстосано проучване. Успяхме да покажем, че HP инфекцията засилва антисекреторния ефект както на рабепразол, така и на езомепразол. И двете лекарства осигуряват интензивно потискане на стомашната секреция от 1-вия ден на приема, а максималният им ефект настъпва на 5-ия ден. Езомепразол в доза от 20 mg осигурява по-добър контрол на секрецията през първите 6 часа от 1 ден на употреба в сравнение с рабепразол в доза от 20 mg и също така има по-голяма продължителност на действие в сравнение с рабепразол през деня след преустановяване на приема. лекарство.
ЛИТЕРАТУРА
1. Andersson T. Фармакокинетика, метаболизъм и взаимодействия на инхибитори на киселинната помпа. Фокус върху омепразол, лансопразол и пантопразол // Clin. Pharmacokinet. 1996 том. 31. № 1. С. 9-28.
2. de Morals S.M., Wilkinson G.R., Blaisdell J. et al. Основният генетичен дефект, отговорен за полиморфизма на метаболизма на S-мефенитоин при хора // J. Biol. Chem. 1994 том. 269. № 22. С. 15419-15422.
3. Chang M., Tybring G., Dahl M.L. et at. Интерфенотипни разлики в разположението и ефекта върху гастриновите нива на омепразол-пригодност на омепразол като сонда за CYP2C19 // Br. J.Clin. Pharmacol. 1995 том. 39. № 5. С. 511-518.
4. Yasuda S., Horai Y., Tomono Y. и др. Сравнение на кинетичната диспозиция и метаболизма на E3810, нов инхибитор на протонната помпа, и омепразол във връзка със статуса на S-мефенитоин 4-хидроксилиране // Clin. Pharmacol. Там. 1995 том. 58. № 2. С. 143-154.
5. Адачи К., Кацубе Т., Кавамура А. и др. Състояние на генотипа на CYP2C19 и интрагастрално pH по време на дозиране с лансопразол или рабепразол // Aliment. Pharmacol. Там. 2000 том. 14. № 10. С. 1259-1266.
6. Bekkers C.H., Touw D.J., Lamers C.B., Geus W.P. Ефектът на полиморфизма на CYP2C19 върху фармакокинетиката и киселинно-инхибиращите ефекти на пероралния лансопразол и омепразол // Br. J.Clin. Pharmacol. 2002 том. 54. № 5. С. 553.
7. Steinijans V.W., Huber R., Hartmann M. et al. Липса на лекарствени взаимодействия на пантопразол при хора: актуализиран преглед // Int. J.Clin. Pharmacol. Там. 1996 том. 34. Доп. S31-50.
8. Исаков В.А. Фармакогенетичен анализ на метаболизма и клиничната ефикасност на инхибиторите на протонната помпа // Klin, pharmacol. и тер. 2003. Т. 12 № 1. С. 32-37.
9. Ishizaki T, Horai Y. Статия за преглед: цитохром P450 и метаболизма на инхибиторите на протонната помпа - акцент върху рабепразол // Aliment. Pharmacol. Там. 1999 том. 13 Доп. 3. С. 27-36.
10. Abelo A., Andersson T.B., Antonsson M. et al. Стереоселективен метаболизъм на омепразол от човешки цитохром Р450 ензими // Лекарство. Metab. Dispos. 2000 том. 28. № 8. С. 966-972.
11. Накамура Т. Инхибитори на протонната помпа: Тенатопразол (TU-199) // Nippon. Риншо. 2002 том. 60 Доп. 2. С. 650-654.
12. Lamba J.K., Lin Y.S., Schuetz E.G., Thummel K.E. Генетичен принос към променливия човешки CYP3A-медииран метаболизъм // Adv. лекарство. Deliv. Rev. 2002 том. 54. № 10. С. 1271-1294.
13. Морозов С.В., Исаков В.А., Цодикова О.М. и др.. Полиморфизъм на гена CYP2C19 при пациенти с гастроезофагеална рефлуксна болест в района на Москва // Гастроентерология. СПб. 2003. № 2-3. Р. 109-110.
14. Bertilsson L. Географски/междурасови различия в полиморфното лекарствено окисляване. Текущо състояние на познанията за цитохромите P450 (CYP) 2D6 и 2C19 // Clin. Pharmacokinet. 1995 том. 29. № 3. С. 192-209.
15. Horai Y., Kimura M., Furuie H. et al. Фармакодинамични ефекти и кинетично разположение на рабепразол по отношение на генотипове CYP2C19 // Aliment. Pharmacol. Там. 2001 том. 15. № 6. С. 793-803.
16. Lind T., Rydberg L., Kyleback A. et al. Езомепразол осигурява подобрен контрол на киселината в сравнение с. омепразол при пациенти със симптоми на гастро-езофагеална рефлуксна болест // Пак там. 2000. Том 14. № 7. С. 861-867.
17. Verdu E.F., Armstrong D., Fraser R. et al. Ефект на статуса на Helicobacter pylori върху интрагастралното рН по време на лечение с омепразол // Gut. 1995 том. 36. № 4. С. 539-543.
18. Labenz J., Tillenburg B., Peitz U. et al. Helicobacter pylori увеличава pH-повишаващия ефект на омепразол при пациенти с язва на дванадесетопръстника // Гастроентерология. 1996 том. 110. № 3. С. 725-732.
19. Gillen D., Wirz A.A., Neithercut W.D. et al. Инфекцията с Helicobacter pylori потенцира инхибирането на секрецията на стомашна киселина от омепразол (вижте коментарите) // Gut. 1999 том. 44. № 4. С. 468-475.
20. Martinek J., Blum A.L., Stolte M. et al. Ефекти на пумапразол (BY841), нов обратим антагонист на протонната помпа, и на омепразол, върху вътрестомашната киселинност преди и след излекуване на инфекция с Helicobacter pylori // Aliment. Pharmacol. Там. 1999 том. 13. № 1. С. 27-34.
21. Peters F.T., Kuipers E.J., Ganesh S. et al. Влиянието на Helicobacter pylori върху експозицията на киселина в хранопровода при ГЕРБ по време на киселинно-супресивна терапия // Пак там. 1999 том. 13. № 7. С. 921-926.
22. Warrington S., Baisley K., Boyce M. et al. Ефекти на рабепразол, 20 mg, или езомепразол, 20 mg, върху 24-часово интрагастрално pH и серумен гастрин при здрави индивиди // Пак там. 2002 том. 16. № 7. С. 1301-1307.
23. Wilder-Smith C., Nilsson-Pieschl C., Lundgren M. et al. Езомепразол 20 mg, приложен като 30-минутна инфузия, осигурява подобен контрол на киселината като пероралното приложение при здрави индивиди // Gut. 2003 том. 52. Доп. 6. A125.
24. Andersson T., Rohss K., Bredberg E., Hassan-Alin M. Фармакокинетика и фармакодинамика на езомепразол, S-изомера на омепразол // Хранене. Pharmacol. Там. 2001 том. 15. № 10. С. 1563-1569.
25. Talley N.J., Venables T.L., Green J.R. et al. Езомепразол 40 mg и 20 mg е ефикасен при дългосрочно лечение на пациенти с отрицателна ендоскопия гастро-езофагеална рефлуксна болест: плацебо-контролирано изпитване на терапия при поискване за 6 месеца // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002 том. 14. № 8. С. 857-863.
26. Dent J. Статия за преглед: фармакология на езомепразол и сравнения с омепразол // Aliment. Pharmacol. Там. 2003 том. 17. Доп. 1. С. 5-9.
Инхибиторите на протонната помпа (PPI) заемат водеща позиция в редица лекарства за лечение на заболявания, свързани с високо производство на стомашна киселина. Понастоящем тази фармакологична група включва омепразол, лансопразол, пантопразол, езомепразол и рабепразол. Някои аспекти на дискусията относно ползите от един или друг PPI трябва да бъдат обхванати и разбрани. Особено остри са споровете около омепразол и пантопразол, които са сходни по фармакодинамични характеристики и клинична ефикасност. Нека разгледаме обсъжданите разлики в светлината на наличните данни за клиничната фармакология на тези лекарства.
PPI механизъм на действие
Механизмът на действие на PPIs е да блокира H + /K + -ATPase, ензимът, отговорен за основната стъпка в образуването на солна киселина (HCl). Необратимата (или дългосрочна) блокада на ензима обяснява дългата продължителност на основния фармакодинамичен ефект на PPI, което значително надвишава времето, прекарано от тези лекарства в кръвта. PPI са производни на бензимидазол и са пролекарства, т.е. в идеалния случай те образуват активна форма само в секреторните тубули на париеталните клетки, в лумена на които изпъкват участъци от H + /K + -ATPase молекули.
PPI са нестабилни в кисела среда, вероятността от проникването им от стомашната кухина в секреторните тубули на париеталните клетки е незначителна, особено в сравнение с транспортните възможности на микроваскулатурата на стомашната лигавица. Поради тази причина минимизирането на загубите по време на доставянето на неактивно вещество в париеталните клетки води до повишаване на ефективността на тези лекарства. Защитата на PPI от HCl е технически решена чрез използване на ентерични лекарствени форми, които освобождават активното вещество в алкалната среда на лумена на тънките черва.
Активирането на PPI молекулите протича с последователно протониране на пиридиновия и бензимидазоловия пръстен, като добавянето на водороден атом към последния е възможно само в силно киселинната среда на секреторните тубули на париеталните клетки. Когато се разглеждат разликите в интензитета на основния фармакодинамичен ефект на различните PPI, се обръща внимание на стойностите на pKa на техните пиридинови и бензимидазолови пръстени (съответно pKa1 и pKa2) (Таблица 1). pKa е константата на дисоциация, в този случай се определя от стойностите на рН, при които половината от молекулите на лекарството се протонират: Н + се добавя към азотния атом на пиридиновия (pKa1) и бензимидазоловия (pKa2) пръстени. Процесите на протониране също протичат с ниска скорост при pH > pKa, но когато тя намалее до нивото на pKa, половината от молекулите се протонират, а при pH< pKa присоединение ионов водорода значительно ускоряется. рКа1 колеблется от 3,83 (лансопразол и пантопразол) до 4,53 (рабепразол). Омепразол и эзомепазол имеют рКа1 = 4,06. Таким образом, находясь в кишечном содержимом с рН = 5,5, в крови и цитозоле париетальной клетки с рН = 7,4, молекулы ИПП находятся в неионизированной форме, поэтому свободно проникают через биологические мембраны, в том числе через мембраны секреторных канальцев париетальных клеток. Оказавшись в просвете канальцев, ИПП подвергаются воздействию сильнокислой среды с рН, равным 1,2-1,3, и ионизируются (протонируются), теряя способность обратного прохождения через мембрану, то есть создается своеобразная «ловушка» для ИПП с повышением их концентрации в просвете канальцев в 1000 раз, по сравнению с концентрацией в крови и цитозоле париетальной клетки . Исходя из указанных значений видно, что среди ИПП быстрее накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток препараты с более высокими значениями рКа1. Если сравнить омепразол и пантопразол, то можно заметить, что пантопразол заметно медленнее концентрируется в просвете канальцев, чем омепразол.
Натрупването в лумена на секреторния тубул на йонизирано лекарство като субстрат ускорява втория етап от неговото активиране. След серия от вътрешномолекулни промени, азотният атом на бензимидазоловия пръстен се протонира. pKa2 е значително по-нисък от pKa1 и варира от 0,11 (пантопразол) до 0,79 (омепразол и езомепразол). Лансопразол и рабепразол имат pKa2 = 0,62. Колкото по-висока е стойността на pKa2, толкова по-бързо азотният атом на бензимидазоловия пръстен приема протон. По този начин омепразол и езомепразол се превръщат в активната си форма по-бързо от пантопразол, като по този начин могат да се свържат с протонните помпи по-бързо.
В резултат на двуетапно активиране (не се споменават някои междинни вътремолекулни пренареждания) се образуват производни на тетрацикличен сулфенамид и сулфенова киселина, способни да образуват дисулфидни връзки с меркапто групи на цистеинови остатъци CYS813 и CYS822 на протонната помпа с блокада на конформационни преходи на ензима и освобождаване на водни молекули.
Възобновяването на производството на киселина се дължи на синтеза на нови молекули на ензима H + /K + -ATPase, навлизането на „резервни“ молекули, съдържащи се в тубуловизикулите и недостъпни за действието на лекарствата, и разрушаването на дисулфидните връзки под действието на ендогенния глутатион.
За пантопразол се смята, че по-бавното протонно свързване е полезно. При бързо активиране омепразол се свързва с CYS813, докато при забавено активиране пантопразол също се свързва с CYS822, за да образува сулфонова киселина. Омепразол блокира CYS822 само в малка степен. Асоциацията на PPI с CYS822 е устойчива на действието на ендогенния глутатион. Въпреки това, можем да считаме всяка разлика в химичните свойства на съединението като предимство на лекарството само ако води до увеличаване на интензивността на основния му фармакодинамичен ефект и повишаване на ефективността на лечението с неговото използване. И има ли значение по-силната връзка на пантопразол с H + /K + -ATPase, ако се знае, че за всеки съвременен PPI тя е практически необратима и възстановяването на производството на киселина не зависи от нейната дисоциация, а от скоростта на инкорпориране на нови протонни помпи в мембраната на секреторните тубули на париеталните клетки.
Фармакокинетика
Разликите във фармакокинетиката на PPI също се обсъждат днес. Така например, една от най-обсъжданите разлики между омепразол и пантопразол е по-високата бионаличност на пантопразол (77%), която не се променя при курсова употреба, в сравнение с омепразол (35% при единична доза и 60% при курс приложение). Би било логично да се предположи, че за да се постигне подобен антисекреторен ефект, трябва да се използва ИПП с по-голяма бионаличност в по-ниски дози. Но в същото време повечето проучвания са доказали сравнима клинична ефикасност на пантопразол 40 mg с половината от дозата на омепразол - 20 mg.
В допълнение, максималната плазмена концентрация при прием на омепразол настъпва след около 0,5-3,5 часа, при прием на пантопразол - след 2,0-3,0 часа, а при прием, например, на рабепразол, времето за достигане на максималната концентрация варира от 2 до 5 часа. . В същото време по-високите стойности на този параметър могат да допринесат за по-късно навлизане на лекарството в мястото на активиране и, обратно, по-краткото време за достигане на максималната плазмена концентрация на омепразол теоретично показва по-бързото му навлизане в париеталната клетка.
Полуживотът на разглежданите лекарства се различава леко: 0,6-1,5 часа за омепразол и 0,9-1,2 часа за пантопразол. Поради способността да се концентрира в секреторните тубули без обратно проникване в съдовото легло, фармакокинетиката на PPI е слаба, а продължителността на основния им фармакодинамичен ефект значително надвишава средното време на задържане на лекарството в кръвта.
Въпреки това, характеристиките на фармакокинетиката не могат да бъдат независим аргумент в полза на нито един от ИПП, както и цветът на опаковката му. Предимствата на един ИПП пред друг, ако има такива, могат да бъдат оправдани само от характеристиките на фармакокинетиката, ако последните се дължат на оптимизирането на неговата фармакодинамика и клинична ефикасност. Пантопразол демонстрира ли фармакодинамични и клинични предимства пред омепразол, когато се прилага в същите дози?
Фармакодинамика на PPI
Когато се сравнява интензивността на основния фармакодинамичен ефект на ИПП, е по-добре да се говори за еднакви дози лекарства. Публикациите често сравняват антисекреторния ефект на 20 mg от един PPI с 40 mg от друг, което изкуствено създава идеята за лекарство, използвано в двойна доза, като по-фармакодинамично ефективно. В този случай както пантопразол, така и омепразол могат да се използват в доза от 40 mg / ден. В тази връзка са интересни резултатите от мета-анализ, който систематизира данни за средните дневни стойности на рН на стомаха на фона на употребата на различни дози ИПП в различни категории пациенти. И тези данни надеждно демонстрират по-ниската антисекреторна активност на пантопразол в сравнение с омепразол: изчисленият относителен потенциал на антисекреторния ефект, в сравнение с омепразол (1,00), за пантопразол е само 0,23.
Така пантопразолът, предписан в равни дози с омепразол, е по-малко активен инхибитор на протонната помпа и неговата по-висока и по-стабилна (еднаква за еднократна и курсова употреба) бионаличност не е аргумент в дискусията за ползите от това лекарство.
Клинична ефективност
Известно е, че скоростта на възстановителните процеси в лигавиците на хранопровода и стомаха зависи от pH. За заздравяването на стомашния епител при пептична язва се счита, че е важен процентът от време, през който рН надвишава 3. Терапията на НСПВС гастропатия и гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ) изисква стомашно рН > 4 през по-голямата част от деня. Всеки PPI може да осигури тези нива на pH и има различни национални и международни указания за дозиране и преизчисляване на дозата при смяна. Например Центърът за сътрудничество на СЗО за методология на лекарствената статистика и Канадската гастроентерологична асоциация считат дози от 20 mg/ден омепразол и 40 mg/ден пантопразол за еквивалентни за лечение на ГЕРБ (http://www.whocc.no /atcddd/) .
Публикувани данни от много клинични проучвания, които сравняват ефективността на различни дози омепразол и пантопразол при различни категории пациенти. И така, в две слепи, рандомизирани проучвания е доказана същата клинична ефикасност от 20 mg / ден омепразол и 40 mg / ден пантопразол, според резултатите от ендоскопското лечение на дуоденални язви за 2, 4 и 8 седмици терапия. .
Според K. D. Bardhan et al. (1999), употребата на омепразол 20 mg / ден и пантопразол 40 mg / ден не показва статистически значими разлики в нивото на излекуване при езофагит от I степен (според класификацията на Savary-Miller). След 2 седмици терапия с пантопразол и омепразол симптомите на ГЕРБ изчезнаха съответно при 70% и 77%, след 4 седмици - съответно при 79% и 84%. След 4 седмици в групите пациенти, лекувани с пантопразол и омепразол, ерозиите са епителизирани съответно в 84% и 89% от случаите, след 8 седмици съответно в 90% и 95%.
Според многоцентрово, двойно-сляпо, сравнително проучване, проведено във Франция, омепразол 20 mg/ден и пантопразол 40 mg/ден са еднакво ефективни при лечението на рефлуксен езофагит степен II и III (според класификацията на Savary-Miller): съгласно при ендоскопия, проведена преди и след 8 седмици лечение, заздравяването на ерозиите е настъпило при 93% от пациентите, лекувани с пантопразол, и 90% от пациентите, лекувани с омепразол.
Критерии за включване в мета-анализа на J. J. Caro et al. (2001) се наблюдава епителизация на ерозии на хранопровода или нейното отсъствие по време на лечение с омепразол (20 mg/ден) и пантопразол (40 mg/ден) в продължение на 8 седмици. Не са открити разлики в степента на изцеление.
Еквивалентността на 40 mg/ден омепразол и пантопразол при лечението на рефлуксен езофагит степен II-III (по Savary-Miller) е демонстрирана в рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно групово, многоцентрово проучване, проведено в Австрия, Германия, Португалия , Швейцария и Холандия. След 4 седмици делът на пациентите с излекувани ерозии при използване на омепразол е 74,7%, а при използване на пантопразол 77,4%.
По този начин публикуваните данни от рандомизирани проучвания доказват същата клинична ефикасност на омепразол, предписан при 20 mg / ден, и пантопразол, предписан при 40 mg / ден, при лечението на пептична язва, рефлуксен езофагит степен I и при 8-седмична терапия на II рефлуксен езофагит.и III степен (по Savary-Miller).
Метаболизъм, лекарствени взаимодействия
Известно е, че инхибиторите на протонната помпа се биотрансформират главно от CYP2C19 и CYP3A4. Рабепразол се метаболизира в по-голяма степен чрез неензимни механизми. Известно е обаче, че за някои изоензими от системата на цитохром Р-450, както и за редица транспортни ензими, H + /K + -ATPase блокерите са инхибитори, което е от голямо значение за нашето разбиране на лекарствените взаимодействия, включващи лекарства от тази фармакологична група (Таблица 2). ).
_575.gif)
Така едно in vitro проучване показа, че пантопразол в по-голяма степен от омепразол инхибира CYP2C9 (Ki, съответно, 6,5 ± 1,0 и 16,4 ± 3,0 µM) и CYP3A4 (Ki, съответно, 21, 9 ± 2,7 и 41,9 ± 5,9 µM ). Колкото по-ниска е стойността на константата на инхибиране (Ki), толкова по-висока е инхибиторната активност на лекарството по отношение на съответния изоензим. Субстрати на CYP2C9 са фенитоин, S-варфарин, толбутамид, лосартан, нестероидни противовъзпалителни средства (ибупрофен, диклофенак, пироксикам), ирбесартан, карведилол и др. CYP3A4 е преобладаващият изоензим на цитохром Р450 с най-голям брой субстрати, които са амиодарон, амлодипин, аторвастатин, буспирон, верапамил, винкристин, хидрокортизон, дексаметазон, диазепам, дизопирамид, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, кларитромицин, ловрифастатин, прогестерон, лосартан, пропафенон, пропафенон, салметерол, симвастатин, фентанил, флуконазол, хинидин, циклоспорин, циметидин, еритромицин и др. Глибенкламид, амитриптилин, имипрамин са едновременно CYP2C9 и CYP3A4 субстрати.
Данните за лекарствените взаимодействия между инхибитори на протонната помпа и субстратни препарати на определени изоензими на цитохром Р450 са противоречиви: те съдържат противоположни заключения, препратки към доста стари публикации и бази данни, които не са актуализирани от дълго време. Резултатите от in vivo и in vitro изследванията се различават. Обобщаваща информация за лекарствените взаимодействия на лекарства, включително инхибитори на протонната помпа, се съдържа например в онлайн фармацевтичната енциклопедия www.drugs.com (САЩ).
Днес се обсъждат най-често обсъжданите аспекти на взаимодействието на ИПП с клопидогрел. Клопидогрел е пролекарство. Неговите активни метаболити се образуват главно от CYP2C19, но също и от CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9. Инхибиторите на протонната помпа често се прилагат заедно с клопидогрел за предотвратяване на увреждане на лигавицата и стомашно-чревно кървене. Доказано е обаче, че всички PPI са в по-голяма или по-малка степен инхибитори на CYP2C19 и забавят метаболитното активиране на клопидогрел, влошавайки неговите антитромбоцитни свойства (Таблица 3).
.gif)
Колкото по-ниска е стойността Ki на PPI, толкова по-висока е неговата инхибиторна активност срещу CYP2C19. Анализът на данните от публикувани проучвания обаче показва, че честотата на сърдечно-съдовите събития на фона на клопидогрел не се увеличава поради комбинираната употреба с инхибитори на протонната помпа.
Днес, въпреки че дискусията относно взаимодействията на ИПП с клопидогрел продължава, насоките на Европейската агенция по лекарствата (EMEA) и Агенцията по храните и лекарствата (FDA, USFDA) препоръчват ИПП да се избягват, освен ако не е ясно указано. няма индикации и, ако е необходимо, използвайте пантопразол, който е слаб инхибитор на CYP2C19.
Много изоензими на цитохром Р450 участват в метаболизма на бензодиазепините. Например, биотрансформацията на диазепам се извършва с помощта на CYP3A4, CYP2C19, CYP3A5, CYP2B6, CYPCYP2C8, CYP2C9. Съвременните данни не са достатъчни за сравнителна оценка на потенциала за взаимодействие на омепразол и пантопразол с представители на тази фармакологична група.
Пътищата на биотрансформация на дясновъртящите и лявовъртящите изомери на варфарин са различни. S-енантиомерът, който е 5 пъти по-активен от R-варфарин, се метаболизира главно от CYP2C9, докато R-енантиомерът се метаболизира от CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4. Инхибиторите на протонната помпа могат да променят активността на CYP2C19 и CYP3A4, но значението на този фактор за взаимодействието на варфарин с омепразол или пантопразол все още трябва да бъде анализирано.
Така днес, въз основа на актуализирани данни за лекарствени взаимодействия, можем да говорим за предимството на пантопразол пред омепразол само когато се използват заедно с клопидогрел или циталопрам.
Нежелани лекарствени реакции
Въз основа на публикувани данни за безопасността на инхибиторите на протонната помпа е извършен анализ по вид и разпространение на нежеланите лекарствени реакции (НЛР). За омепразол и пантопразол NLR (замаяност, главоболие, астения, кожен обрив, коремна болка, запек, диария, метеоризъм, гадене, повръщане, кашлица, фрактура на шийката на бедрената кост, рабдомиолиза) се наричат еднакви и се срещат само при едно от лекарствата (въпреки че не е доказана връзка с употребата само на един от сравняваните ИПП). При употребата на омепразол са описани хепатотоксичност, панкреатит, интерстициален нефрит, треска (честотата на NLR не е посочена), с употребата на пантопразол - синдром на Stevens-Johnson, синдром на Lyell, тромбоцитопения (честотата на NLR не е посочена) ; с честота над 1% възникват гастроентерити, инфекции на пикочните пътища, артралгия, болки в гърба, диспнея, инфекции на горните дихателни пътища, грипоподобен синдром.
Заключение
Омепразол е ефективно и относително безопасно лекарство за лечение на заболявания, свързани с висока интензивност на производството на стомашна киселина.
Пантопразол е инхибитор на протонната помпа, който в сравнение с омепразол има по-голяма бионаличност, но по-слаба антисекреторна активност и клинична ефикасност при лечението на пептична язва, рефлуксен езофагит степен I и при 8-седмична терапия на рефлуксен езофагит степен II и III по Savary -Miller (еквивалентен на дневни дози от 20 mg омепразол и 40 mg пантопразол).
От двата инхибитора на протонната помпа пантопразол определено може да се препоръча само ако се налага едновременно приложение с клопидогрел или циталопрам.
Литература
- Кромер У., Крюгер У., Хубер Р. et al. Разлики в рН-зависимите скорости на активиране на заместени бензимидазоли и биологични in vitro корелати // Фармакология. февруари 1998 г.; 56(2):57-70.
- Кусано М., Курибаяши С., Кавамура О., Шимояма Й. et al. Преглед на лечението на заболявания, свързани със стомашна киселина: фокус върху рабепразол. Прозрения в клиничната медицина // Гастроентерология. 2011: 3, 31-343.
- Roche V.F.Химически елегантните инхибитори на протонната помпа // American Journal of Pharmaceutical Education. 2006 г.; 70, параграф 5, член 101. R. 1-11.
- Шин Дж. М., Сакс Г.Фармакология на инхибиторите на протонната помпа // Curr Gastroenterol Rep. декември 2008 г.; 10(6):528-534.
- Бел Н. Дж., Бъргет Д., Хоудън К. У. et al. Подходящо потискане на киселината за лечение на гастроезофагеална рефлуксна болест // Храносмилане. 1992 г.; 51 (Допълнение 1): 59-67.
- Каташима М., Яманото К., Токума Й., Хата Т. et al. Сравнителен фармакокинетичен/фармакодинамичен анализ на инхибитори на протонната помпа омепразол, лансопразол и пантопразол при хора // Eur J Drug Metab Pharmacokin. 1998 г.; 23:19-26.
- Леонард М.клиника Кливланд; 3 Huber R, Kohl B, Sachs G. et al. // Aliment Pharmacol Ther. 1995 г.; 9:363-378.
- Бел Н. Дж., Хънт Р. Х.Ролята на потискането на стомашната киселина при лечението на гастро-езофагеална рефлуксна болест // Gut. 1992 г.; 33:118-124.
- Бъргет Д. У., Чивъртън С. Г., Хънт Р. Х.Има ли оптимална степен на потискане на киселината за заздравяване на дуоденални язви? Модел на връзката между лечението на язва и потискането на киселината // Гастроентерология. 1990 г.; 99:345-351.
- Холоуей Р. Х., Дент Дж., Нариелвала Ф., Макинън А. М.Връзка между експозицията на киселина в хранопровода и лечението на езофагит с омепразол при пациенти с тежък рефлуксен езофагит // Gut. 1996 г.; 38:649-654.
- Johansson K.E., Ask P., Boeryd B., Fransson S.G. et al. Езофагит, признаци на рефлукс и секреция на стомашна киселина при пациенти със симптоми на гастроезофагеална рефлуксна болест // Scand J Gastroenterol. 1986 г.; 21:837-847.
- Laine L., Bombardier C., Hawkey C.J. et al. Стратифициране на риска от свързани с НСПВС клинични събития в горната част на стомашно-чревния тракт: резултати от двойно-сляпо проучване на резултатите при пациенти с ревматоиден артрит // Гастроентерология. 2002, октомври; 123 (4): z1006-1012.
- Kirchheiner J., Glatt S., Fuhr U., Klotz U., Meineke I. et al. Относителна ефективност на инхибиторите на протонната помпа — сравнение на ефектите върху вътрестомашното pH // Eur J Clin Pharmacol. 2009, 65:19-31.
- Армстронг Д., Маршал Дж. К., Чиба Н., Енс Р. et al. Канадска консенсусна конференция относно лечението на гастроезофагеална рефлуксна болест при възрастни - актуализация 2004 г. // Can J Gastroenterol. 2005 г.; 19:15-35.
- Ренер М., Ронер Х. Г., Шеп У.Сравнение на пантопразол спрямо омепразол при лечението на остра дуоденална язва — многоцентрово проучване // Aliment Pharmacol Ther. 1995 г.; 9(4):411-416.
- Witzel L., Gutz H., Huttemann W., Schepp W.Пантопразол срещу омепразол при лечението на остри стомашни язви // Aliment Pharmacol Ther. 1995 г.; 9(1):19-24.
- Бардхан К. Д., ван Ренсбург К., Гац Г.Сравнение на пантопразол (Panto) 20 mg спрямо омепразол (Ome) 20 mg при пациенти с лека гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ) (резюме) // Can J Gastroenterol. 1999 г.; 13 (допълнение B): 154 B.
- Викари Ф., Белин Дж., Марек Л.Пантопразол 40 mg срещу омепразол 20 mg при лечението на рефлуксен езофагит: Резултати от френско мултицентрично двойно-сляпо сравнително проучване // Acta Endoscopica. 1998 г.; 28:451-456.
- Каро Дж., Салас М., Уорд А.Честота на излекуване и рецидив при гастроезофагеална рефлуксна болест, лекувана с по-новите инхибитори на протонната помпа лансопразол, рабепразол и пантопразол в сравнение с омепразол, ранитидин и плацебо: доказателства от рандомизирани клинични проучвания // Clin Ther. 2001 г.; 23:998-10-17.
- Korner T., Schutze K., van Leendert R.J.M., Fumagalli I. et. ал. Сравнима ефикасност на пантопразол и омепразол при пациенти с умерен до тежък рефлуксен езофагит Резултати от многонационално проучване // Храносмилане. 2003 г.; 67:6-13.
- Li X., Andersson T. B., Ahlstrom M., Weidolf L.Сравнение на инхибиторните ефекти на лекарствата, инхибиращи протонната помпа омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол върху активността на човешкия цитохром р450 // Drug Metab Dispos. 2004 г.; 32(8): 821-827.
- Сичев Д. А., Раменская Г. В., Игнатиев И. В., Кукес В. Г.Клинична фармакогенетика: Учебник / Изд. В. Г. Кукес, Н. П. Бочков. М.: GEOTAR-Media, 2007. 248 с.: ил.
- Bhasker C. R., Miners J. O., Coulter S. et al. Алелна и функционална променливост на цитохром P4502C9 // Фармакогенетика. 1997 г.; 7:51-58.
- Стюард Д. Дж., Хейнинг Р. Л., Хен К. Р. et al. Генетична връзка между чувствителността към варфарин и експресията на CYP2C9 * 3 // Фармакогенетика. 1997 г.; 7:361-367.
- Hulot J. S., Bura A., Villard E. et al. Полиморфизмът на цитохром P450 2C19 при загуба на функция е основен фактор за реакцията на клопидогрел при здрави индивиди // Кръв. 2006 г.; 108:2244-2447.
- Умемура К., Фурута Т., Кондо К.Общите генни варианти на CYP2C19 засягат фармакокинетиката и фармакодинамиката в активен метаболит на клопидогрел при здрави индивиди // J Thromb Haemost. 2008 г.; 6: 1439-1441.
- O'Donoghue M.L., Braunwald E., Antman E.M. et al. Фармакодинамичен ефект и клинична ефикасност на клопидогрел и прасугрел със или без инхибитор на протонната помпа: Анализ на две рандомизирани проучвания // Lancet. 2009, 9/19; 374 (9694): 989-997.
- Станек Е. Дж., Оберт Р. Е., Флокхарт Д. А., Кройц Р. П. et al. Национално проучване на ефекта на отделните инхибитори на протонната помпа върху сърдечносъдовите резултати при пациенти, лекувани с клопидогрел след коронарно стентиране: Проучване на резултатите от клопидогрел Medco // SCAI Scientific sessions. 2009 г. 6 май 2009 г.
- Тан В.П., Ян Б.П., Хънт Р.Х., Уонг Б.С.Й.Инхибитор на протонната помпа и взаимодействие с клопидогрел: Случаят за бдително чакане // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25, 1342-1347.
- Европейска агенция по лекарствата. Публично изявление: взаимодействие между клопидогрел и инхибитори на протонната помпа. Лондон: E.M.A.; 2010. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2010/03/WC500076346.pdf.
- Американската администрация по храните и лекарствата (FDA). Напомняне за избягване на едновременната употреба на плавикс (клопидогрел) и омепразол. Мериленд: FDA; 2010. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm231161.htm.
- Shou M., Mei Q., Michael W., Ettore M. W., Dai R. et al. Сигмоидален кинетичен модел за две кооперативни места за свързване на субстрат в активно място на цитохром Р450 3 А4: пример за метаболизма на диазепам и неговите производни // Biochem J. 1999; 340:845-853.
- Преглед на терапевтичния клас Инхибитори на протонната помпа Единични агенти. Министерството на здравеопазването на Върмонт. 2010. 53 стр.
С. Ю. Серебров,доктор на медицинските науки, професор
GBOU VPO Първи Московски държавен медицински университет. I. M. Sechenov Министерство на здравеопазването на Руската федерация,Москва