Nazivi lijekova agonisti hormona oslobađanja gonadotropina. CF lijekovi za liječenje bolesti u akušerstvu i ginekologiji

Hormon koji oslobađa gonadotropin (GnRH) se proizvodi u hipotalamusu i utiče na hipofizu, pokrećući proizvodnju polnih hormona i omogućavajući začeće. Koristi se u šemi stimulacije ovulacije u prirodnom ciklusu i u IVF-u (in vitro oplodnja). Također, zbog sposobnosti regulacije proizvodnje drugih hormona, uspješno se koristi u liječenju mnogih bolesti genitalnog područja, posebno onih uzrokovanih početkom menopauze.

Aplikacija

GnRH agonisti su prvobitno razvijeni kao lijekovi za plodnost. Ali nakon istraživanja pokazalo se da imaju veliki broj nekretnina. Trenutno se hemijska jedinjenja GnRH, jednog od predstavnika oslobađajućih hormona hipotalamusa, propisuju u liječenju ozbiljnih bolesti u ženskom reproduktivnom sistemu, i to:

  • Endometrioza je patologija u kojoj se ćelije unutrašnje sluznice maternice šire izvan nje.
  • neplodnost. Koristi se u šemama stimulacije i u IVF-u.
  • Miom maternice - benigni tumor koji se javlja u mišićnom sloju materice.
  • Hiperplazija endometrija je patološko stanje sluznog sloja maternice.
  • Policistični jajnici.

Ovi spojevi se koriste i prije operacije, na primjer, za smanjenje volumena tumora u maternici, smanjenje intraoperativnog gubitka krvi, što omogućava kirurgu da izvede planiranu intervenciju bez posljedica i sa manje komplikacija.

Mehanizam djelovanja lijekova je sljedeći: agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona (aGnRH) mogu lako uspostaviti komunikaciju u hipotalamus-hipofiznom sistemu (koji se nalazi u mozgu i odgovoran je za regulaciju funkcionisanja endokrinih žlijezda) kod pacijenata sa maternicom. fibroidi, endometrioza. U procesu utjecaja tvari na žlijezde, počinje opadati osjetljivost stanica same hipofize, smanjuje se oslobađanje gonadotropnih hormona koji reguliraju funkciju spolnih žlijezda. Kao rezultat, dolazi do maksimalne androgene blokade izazvane lijekovima ili stanja reverzibilnog hipoestrogenizma.

Nakon prestanka uzimanja lijeka, proces hipotalamske kontrole reproduktivne funkcije od strane hipofize vraća se u normalu.

Terapija endometrioze

Endometrioza (prekomerni rast endometrijuma) je bolest koja se obično javlja kod žena u reproduktivnoj dobi i ima niz karakterističnih simptoma: bol u karlici i dispareunija.

Dijagnosticirati ovu patologiju je prilično teško, jer je nelagoda slična osjećajima koje pacijent može doživjeti tijekom menstruacije. Mnoge žene sa ovom dijagnozom su neplodne.

Utvrđeno je da aGnRH može potisnuti lučenje hormona od strane jajnika, uzrokujući regresiju endometriotskih lezija, a to pomaže u smanjenju boli kod pacijenata s ovom patologijom.

Neki od najefikasnijih GnRH lijekova su:

  • Danazol je lijek, sintetički androgen, koji ima izraženo reverzibilno antigonadotropno djelovanje.
  • Buserelin je lijek protiv tumora, sintetički model prirodnog GnRH. Primjena terapijskih doza dovodi (nakon oko 2 tjedna) do potpune blokade funkcije hipofize.
  • Gestrinon - smanjuje lučenje gonadotropina, proizvodnju gestagena i estrogena. Prije početka terapije potrebno je isključiti trudnoću.
  • Triptorelin je hormonski agens protiv tumora, somatostatin gonadotropin-oslobađajući hormon. Blokira oslobađanje gonadotropnih hormona - luteotropina, folikulostimulirajućeg hormona (FSH) od strane moždanog dodatka, smanjuje količinu androgena i estrogena u krvi. Triptorelin je aktivniji od prirodnog hormona.
  • Nafarelin je sredstvo za stimulaciju folikula koje utiče na lučenje gonadotropina hipofize.

Liječenje mioma materice

Fibroidi maternice su dijagnoza koja postaje poznata nakon ultrazvučne dijagnoze. Ova bolest čini 30% svih ginekoloških patologija. Pacijentima se daju preporuke koje imaju za cilj prevenciju daljeg rasta tumora i regulaciju odnosa hipotalamus-hipofiza-jajnik.

Liječenje lijekovima zasniva se na izboru onih lijekova koji će smanjiti rast i postojeću veličinu mioma, smanjiti gubitak krvi tokom menstruacije i vratiti nivo hemoglobina.


Nehirurška terapija počinje kada je veličina tumora veća od 2 cm, što odgovara zapremini materice u 12. nedelji trudnoće. Kako bi se spriječio rast fibroida, propisuju se sljedeći lijekovi:

  • Zoladex je sredstvo protiv raka, depo oblik koji sadrži goserelin. Registrovan u 100 zemalja širom svijeta.
  • Leuprorelin je lijek protiv raka, sintetički analog ovog hormona. Ima veću aktivnost od prirodnog hormona. Zajedno sa gonadorelinskim receptorima u hipofizi, uzrokuje njihovu prolaznu stimulaciju praćenu dugotrajnom desenzibilizacijom.
  • Diphereline je sintetički dekapeptidni analog prirodnog GnRH. Uz produženu upotrebu, blokira lučenje hormona uz inhibiciju funkcije jajnika.

Neželjene reakcije

Tipične nuspojave upotrebe GnRH-a lijekova su:

  • valovi vrućine i groznica;
  • konjunktivitis, oštećenje vida i sluha, tinitus;
  • glavobolja i vrtoglavica;
  • gubitak ili poremećaj sna;
  • blago oštećenje pamćenja (prema rezultatima istraživanja - do 44%);
  • ako se lijek koristi duže od šest mjeseci, moguće je privremeno smanjenje gustoće kostiju, što može dovesti do prijeloma;
  • osećaj anksioznosti;
  • depresivno stanje;
  • suhoća vagine;
  • poremećaj crijeva;
  • vaginalno krvarenje;
  • alergija;
  • razdražljivost i letargija;
  • fluktuacije težine;
  • dispareunija - seksualni poremećaj karakteriziran bolom prije, za vrijeme i nakon spolnog odnosa kod žena;
  • artralgija - simptom boli u zglobovima, karakterističan za jedan ili više zglobova u isto vrijeme;
  • mijalgija - nelagoda u mišićima;
  • periferni edem;
  • povećana osjetljivost mliječnih žlijezda;
  • povećanje ili smanjenje nižeg pritiska;
  • znojenje;
  • ponekad - kršenje prohodnosti mokraćnih kanala, disurija;
  • na dijelu gastrointestinalnog trakta - smanjenje ili povećanje apetita, promjene okusa, suha usta, pojačano lučenje pljuvačke, žeđ, nedostatak gutanja, mučnina, proljev ili zatvor, nadutost;
  • kašalj, otežano disanje, krvarenje iz nosa, pleuralni izljev, fibrozne formacije u plućima, infiltrati u njima, respiratorni poremećaji;
  • dermatološke reakcije - dermatitis, suha koža, iritacija, osip, krvarenja po koži, ćelavost, intenzivne mrlje na pojedinim područjima, lomljivi nokti, akne, hipertrihoza.

Za zaustavljanje ovih simptoma dodatno se koristi tzv. reverzni tretman (add-back) uz primjenu lijekova za nadomjesnu hormonsku terapiju, koji se propisuju 3 mjeseca nakon početka primjene GnRH agonista.

Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH, gonadotropin-oslobađajući faktor, gonadoliberin, gonadorelin) je biološki aktivna supstanca, hemijski polipeptid (dekapeptid), koji proizvodi hipotalamus.

Funkcije i uloga gonadoliberina u organizmu

Oslobađajući hormoni su klasa biološki aktivnih supstanci koje proizvodi hipotalamus i utječu na funkcije štitne žlijezde, jajnika, testisa, mliječne žlijezde, hipofize i nadbubrežne žlijezde. Zajedničko svojstvo svih oslobađajućih hormona je ostvarivanje njihovog djelovanja kroz stimulaciju proizvodnje i lučenja u krv određenih biološki aktivnih supstanci hipofize. Oslobađajući faktori utiču na ćelije prednje hipofize, koja proizvodi niz hormona (tireostimulišući, somatotropni, adrenokortikotropni itd.).

Predstavnici klase oslobađajućih hormona hipotalamusa, pored GnRH, su i:

  • somatotropin-oslobađajući faktor;
  • faktor oslobađanja tireotropina;
  • kortikotropin-oslobađajući faktor, itd.

Gonadoliberin je uključen u regulaciju ljudskog reproduktivnog sistema. Ova supstanca stimuliše proizvodnju luteinizirajućeg (LH) i folikulostimulirajućeg (FSH) hormona, dok u većoj mjeri djeluje na proizvodnju luteinizirajućeg hormona. LH i FSH spadaju u gonadotropine (gonadotropne hormone), koji regulišu rad gonada, luče ih prednja hipofiza i posteljica. LH u organizmu žena stimuliše proizvodnju estrogena (ženskih polnih hormona) jajnicima, au organizmu muškaraca - testosterona, glavnog androgena (muškog polnog hormona). FSH stimuliše razvoj folikula u jajnicima i proizvodnju estrogena, a takođe pokreće proces spermatogeneze kod žena i muškaraca.

Vježbati

Proizvodnja gonadoliberina se ne događa stalno, već u određenim intervalima:

  • kod muškaraca - svakih 90 minuta;
  • kod žena - svakih 15 minuta u folikularnoj fazi, svakih 45 minuta u lutealnoj fazi menstrualnog ciklusa i tokom trudnoće.

Takav ritam osigurava normalan omjer polnih hormona, na čiju sintezu utiče, što je posebno važno za žensko tijelo.

Stimuliraju lučenje gonadoliberin kateholamina koje proizvode nadbubrežne žlijezde:

  • adrenalin;
  • norepinefrin;
  • dopamin.

Inhibira lučenje:

  • serotonin;
  • nervna napetost;
  • konstantna deprivacija sna.

Česta ili kontinuirana sekrecija dovodi do gubitka osjetljivosti receptora i razvoja niza patoloških stanja, na primjer, do kršenja menstrualnog ciklusa. Smanjenje sekrecije se rjeđe opaža, što može dovesti do amenoreje, izostanka ovulacije.

Upotreba gonadoliberina u medicini

Lijekovi na bazi GnRH propisuju se ako pacijent ima poremećaje reproduktivnog sistema, na primjer, neplodnost, tokom liječenja vještačkom oplodnjom iu nizu drugih slučajeva.

Uvođenje egzogenog GnRH u načinu stalne intravenske infuzije kap po kap ili njegovih sintetičkih analoga dugog djelovanja dovodi do kratkotrajnog povećanja proizvodnje gonadotropina, nakon čega se smanjuje funkcija spolnih žlijezda i gonadotropna funkcija hipofize. inhibirano. Međutim, uvođenjem egzogenog GnRH pomoću pumpe koja oponaša ritam prirodnog pulsiranja proizvodnje ove tvari, dolazi do produžene i uporne stimulacije gonadotropne funkcije hipofize. Uz ispravan način rada takve pumpe, žene se promatraju kako osiguravaju lučenje luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona, što odgovara fazama menstrualnog ciklusa, a kod muškaraca - omjeru gonadotropina karakterističnom za njihov spol.

Gonadoliberin preparati su dostupni u različitim oblicima:

  • otopine za intramuskularne i potkožne injekcije;
  • sprej za nos;
  • potkožne kapsule (depo kapsule).

Ako pacijent ima benigne i maligne neoplazme i neke druge bolesti, mogu se propisati i GnRH preparati (npr. za tumore dojke, rak prostate, endometriozu, hiperplastične procese endometrijuma itd.).

GnRH preparate ne treba koristiti nekontrolisano, jer to može dovesti do pogoršanja stanja pacijenta. Prepisuje ih samo ljekar.

Kako bi se spriječio razvoj patološkog procesa i pored glavnog liječenja, preporučuje se korekcija dnevne rutine, izbjegavanje stresa, uravnotežena prehrana i odricanje od loših navika.

Anadoli gonadoliberina

Do danas se prirodni GnRH praktički ne koristi kao lijek, jer ima kratko vrijeme poluraspada. Umjesto toga, koriste se njegovi analozi, čije djelovanje je duže. Osim toga, sintetički analozi GnRH imaju 50-100 puta veću aktivnost od samog hormona koji oslobađa gonadotropin.

GnRH analozi se vezuju za GnRH receptore u hipofizi i uzrokuju oslobađanje luteinizirajućih i folikulostimulirajućih hormona, dok smanjuju proizvodnju hormona jajnika. Ovo svojstvo ovih lijekova koristi se za liječenje pacijenata sa fibroidima materice. Mogu se koristiti za prerani pubertet kod djece, prije i poslije operacije endometrioze.

Sintetski analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona našli su primjenu ne samo u ginekologiji, već iu onkologiji - oni su u stanju utjecati na tumorske stanice, inhibirajući rast tumora. Specifični GnRH receptori su identifikovani u tkivima mnogih malignih neoplazmi (uzorci raka dojke, prostate, jajnika).

Agonisti i antagonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona

U medicini se koriste GnRH agonisti i antagonisti. Agonisti pomažu u povećanju njegove proizvodnje, a antagonisti, direktnim djelovanjem na GnRH receptore, blokiraju ih i potiskuju izlučivanje GnRH.

U tabeli su prikazana imena nekih najčešće prepisivanih agonista i antagonista GnRH.

GnRH agonisti se koriste u liječenju endometrioze, u kombinaciji s preparatima željeza, u liječenju anemije uzrokovane nedostatkom željeza povezane s menoragijom.

Antagonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona koriste se u potpomognutim reproduktivnim tehnologijama, na primjer, koristi se određena šema primjene ako je potrebno postići superovulaciju (istovremeno sazrijevanje više jajnih stanica, odnosno priprema ne jednog, već dva folikula od strane jajnika u jednom menstrualnom ciklusu) tokom vještačke oplodnje. Takođe, agonisti se mogu koristiti 2-4 mjeseca za preoperativnu pripremu za miom materice i menoragiju.

Video

Nudimo vam da pogledate video na temu članka.


Za citiranje: Tikhomirov A.L. Agonisti gonadotropnog oslobađajućeg hormona u liječenju fibroida maternice // RMJ. Majka i dijete. 2010. br. 4. S. 188

Prema modernim konceptima, fibroidi maternice su monoklonski hormon osjetljivi proliferat koji se sastoji od fenotipski izmijenjenih glatkih mišićnih stanica miometrija.

Monoklonska karakterizacija mioma maternice omogućila je pobijanje teorije da se fibroidi maternice razvijaju kao rezultat sistemskih hormonalnih promjena, označavajući ovu formaciju kao lokalnu patologiju miometrija.
Postoje dvije teorije o poreklu ćelije prekursora mioma materice: jedna implicira pojavu ćelijskog defekta tokom ontogenetskog razvoja materice, zbog dugog nestabilnog perioda formiranja embrionalnih glatkih mišićnih ćelija, druga sugerira mogućnost oštećenja ćelija u zreloj materici. Činjenica da, prema patološkim anatomskim studijama, prevalencija fibroida maternice doseže 85%, omogućava nam da drugu teoriju porijekla matične ćelije smatramo očiglednijom.
Formiranje "rudimenta rasta" miomatoznog čvora najvjerovatnije se događa na sljedeći način. Tokom svakog ovulatornog menstrualnog ciklusa tokom prve faze, pod uticajem estrogena, na površini ćelija miometrijuma se akumuliraju receptori za polne hormone i različiti faktori rasta (EGF, TGF beta, bFGF itd.). Nakon ovulacije, pod utjecajem progesterona koji proizvodi žuto tijelo, dolazi do procesa hiperplazije miometrija. Progesteron ima i direktan učinak na ćelije miometrija, vezivanjem za njegove specifične receptore, i indirektno, zbog ekspresije različitih faktora rasta. Hiperplazija miometrijuma se javlja ravnomerno, a to se, posebno, ostvaruje zbog uravnotežene ekspresije dva tipa progesteronskih receptora (A i B). A-tip receptora blokira, a B-tip je efektorski. Ujednačena distribucija ovih receptora obezbeđuje ravnomerno povećanje tkiva miometrijuma.
U slučaju netrudnoće, koncentracija progesterona u krvi pada i u tkivu miometrija se aktivira proces apoptoze, zbog čega dolazi do eliminacije viška glatkih mišićnih ćelija. Zahvaljujući ovom mehanizmu maternica se ne povećava iz ciklusa u ciklus.
Može se pretpostaviti da se u ponovljenim ciklusima hiperplazije miometrijuma praćenih apoptozom, akumuliraju glatke mišićne ćelije u kojima je poremećen proces apoptoze, a ove proliferirajuće ćelije su izložene različitim štetnim faktorima. Štetni faktor može biti ishemija uzrokovana spazmom spiralnih arterija tokom menstruacije, upalnim procesom, traumatskim djelovanjem zbog medicinskih manipulacija ili žarištem endometrioze.
Sa svakim menstrualnim ciklusom nakuplja se broj oštećenih ćelija, ali njihova sudbina može biti drugačija. Neke od ćelija se prije ili kasnije eliminiraju iz miometrija, dok druge počinju formirati "rudimente" miomatoznih čvorova s ​​različitim potencijalom rasta. "Aktivna klica rasta" u prvim fazama razvija se zbog fiziološke fluktuacije hormona tokom menstrualnog ciklusa. Posljedično, nastala kooperacija stanica aktivira autokrino-parakrine mehanizme uzrokovane faktorima rasta, formira lokalne autonomne mehanizme za održavanje rasta (lokalna proizvodnja estrogena iz androgena i formiranje vezivnog tkiva), a kao rezultat toga, značaj fizioloških koncentracija polni hormoni za formiranje miomatoznog čvora prestaju biti glavni.
Na osnovu podataka genetske analize čvorova mioma, proliferativna aktivnost mioma materice je posljedica disregulacije gena visoko pokretnih proteinskih grupa (HMGIC i HMGIY) lociranih na hromozomima 12 i 6, odnosno u lokusima najčešće hromozomske disregulacije karakteristične za ovu formaciju. Produkt ekspresije gena HMGIY i HMGIC su proteini pripisani različitim porodicama proteina visoke pokretljivosti, koji su nehistonski proteini povezani s hromatinom. Ovi proteini igraju važnu ulogu u regulaciji strukture i funkcije hromatina. Osim toga, oni su odgovorni za ispravnu trodimenzionalnu konfiguraciju kompleksa DNK-protein, odnosno uključeni su u ćelijske procese kao što je transkripcija DNK. Aberantna ekspresija HMGIC i HMGIY proteina najčešće karakteriše maligni proces. Disregulacija ovih proteina zbog hromozomskih preuređivanja najčešće se otkriva u različitim benignim mezenhimskim formacijama, kao što su lipomi, plućni hamartom, polip endometrijuma, a takođe i kod leiomioma. Ovi proteini se eksprimiraju u gotovo svim organima i tkivima tokom ontogeneze (nadbubrežne žlijezde, aorta, kosti, mozak, srce, crijeva, bubrezi, pluća, jetra, mišići, jajnici, posteljica, koža, slezina, želudac, testisi i materica), dok dok je u odraslom organizmu ekspresija ovih proteina pronađena samo u plućima i bubrezima. Osim toga, HMG proteini se eksprimiraju kada rastu
in vitro ćelijske kulture navedenih tkiva. Slična priroda ekspresije HMGIC i HMGIY proteina ukazuje na njihovo učešće u brzom rastu embrionalnih tkiva i tkiva u kulturi.
Monoklonska proliferacija glatkih mišićnih ćelija miometrijuma, u kojoj se aktivira program proliferacije klonskog tkiva usled disregulacije HMG gena, povećava se u veličini na pozadini normalne hormonske pozadine, dok su ćelije nepromenjenog miometrijuma u stanje relativnog mirovanja.
Vrijednost hormonske pozadine za rast miomatoznog čvora do određene faze je kritična. S povećanjem njegove veličine, formiranje autokrino-parakrine regulacije rasta i formiranje lokalnih autonomnih mehanizama čini rast fibroida relativno neovisnim.
Proučavanje sistema interakcije između hipotalamusa, hipofize i jajnika doprinijelo je širenju ideja o etiologiji i patogenezi niza ginekoloških bolesti. Postalo je očito da njihova korekcija zahtijeva mogućnost egzogene primjene različitih hormona koji određuju funkcioniranje hipotalamus-hipofizno-jajničkog sistema (HPO). Njegovi glavni regulatori su gonadotropni oslobađajući hormoni (GnRH). Početkom 80-ih godina prošlog stoljeća bilo je moguće sintetizirati njihove kemijske analoge, što se smatralo jednim od revolucionarnih dostignuća u medicini. Doista, pojava mogućnosti lijeka da se "ispravi" rad HPNS-a i eliminira učinak spolnih hormona na glavne mete omogućava nam da razmotrimo upotrebu GnRH analoga kao istinske patogenetske terapije, posebno za takve uobičajene ginekološke nozologije. kao što su fibroidi materice i endometrioza.
Kao što je poznato, mehanizam djelovanja GnRH agonista (GnRHa) je sljedeći: nakon vezivanja GnRH za receptore na površini gonadotropnih ćelija dolazi do intenzivnog oslobađanja LH i FSH. Istovremeno, produženo izlaganje GnRHa hipofizi nekoliko sati dovodi do gubitka osjetljivosti gonadotropnih stanica i brzog smanjenja intenziteta sekrecije i biosinteze gonadotropina, posebno LH. U ovom desenzibiliziranom stanju, gonadotropne stanice mogu ostati sve dok je hipofiza kontinuirano izložena visokim dozama agonista.
To dovodi do progresivnog pada nivoa estrogena do nivoa koji se vidi u menopauzi. Nivoi testosterona, androstendiona i prolaktina smanjuju se paralelno sa smanjenjem koncentracije LH. Nakon prestanka uzimanja lijeka u krvi, koncentracija FSH i estradiola postepeno počinje rasti, ali razina LH ostaje potisnuta još 4 tjedna.
Analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona koji mogu uzrokovati reverzibilno hipogonadotropno/hipogonadno stanje dugo se koriste za liječenje fibroida maternice. Brojne studije su pokazale da terapija GnRH može smanjiti veličinu i dovesti do involucije mioma maternice. Pretpostavlja se da je smanjenje veličine fibroida posljedica hipogonadnog stanja izazvanog agonistima GnRH. Međutim, različiti miomi u istoj maternici, zbog svoje dokazane monoklonalne prirode, imaju različitu reakciju na terapiju GnRH. Smanjenje veličine mioma uzrokovano je ne samo hipoestrogenim stanjem, već i drugim dodatnim faktorima.
Jedan alternativni mehanizam djelovanja GnRH može biti direktan učinak GnRH na ćelije leiomioma.
mRNA GnRH receptora, kao i sam GnRH, transkribiraju se u normalnom tkivu miometrija i leiomioma. Kultivacija normalnog miometrijuma i eksplantata leiomioma otkrila je da normalni eksplanti miometrijuma rastu u brdima i dolinama, dok eksplanti leiomioma formiraju agregate nalik na kuglu. In vitro analiza je pokazala da GnRHa može uzrokovati značajne morfološke promjene u strukturi sfernih agregata leiomioma, ali istovremeno nema utjecaja na normalne eksplantate miometrija. Prilikom procjene prirode efekta GnRHa na ekspresiju genskih produkata povezanih sa G1 fazom ćelijskog ciklusa, kao što su ciklin D1, ciklin E, p33cdk2 i p34cdk4, ustanovljeno je da GnRHa ima dozno ovisan dvofazni učinak na ekspresija ciklina E i p33cdk2 u kulturi tkiva iz leiomioma (2).
Koristeći FITC-obilježeni GnRH, pokazano je da se GnRH direktno vezuje za citoplazmatsku membranu glatkih mišićnih ćelija miometrijuma i fibroida, u interakciji sa svojim specifičnim receptorom.
GnRH hipotalamskog porijekla se prilično brzo razgrađuje u hipofizi i prisutan je u prilično niskim koncentracijama u perifernoj cirkulaciji. Stoga je malo vjerovatno da je hipotalamus glavni izvor GnRH koji utječe na rast leiomioma u maternici. Dakle, prisustvo i mRNA GnRH receptora i GnRH mRNA u miometrijumu i miomu sugerira da su GnRH ili peptidi slični GnRH uključeni u autokrinu i/ili parakrinu regulaciju miometrijuma i proliferaciju leiomioma in vivo.
Dakle, ćelije glatkih mišića kultivisane iz miometrijuma i leiomioma eksprimiraju mRNA receptora GnRH i GnRH. Njihov tretman sa GnRHa dovodi do morfoloških promena u globularnim agregatima dobijenim in vitro kultivacijom eksplantata leiomioma, kao i do promena u ekspresiji gena povezanih sa G1 fazom ćelijskog ciklusa. U miometriju ove promjene izostaju. Ovi rezultati sugeriraju da GnRHa može djelovati na ćelije leiomioma preko svojih membranskih receptora, što rezultira smanjenom ekspresijom gena ciklina E i p33cdk2.
GnRH agonisti također imaju značajan učinak na ekstracelularni matriks mioma, koji igra važnu ulogu u njegovom rastu i regresiji. Remodeliranje tkiva, uključujući preuređenje ekstracelularnog matriksa (ECM), regulirano je kombinovanim djelovanjem matriksnih metaloproteinaza (MMP) i njihovih inhibitora tkiva (TIMP). Pokazalo se da leiomiomi eksprimiraju i MMP i TIMP mRNA i da se njihova ekspresija mijenja obrnuto tokom rasta mioma i tokom regresije izazvane agonistima GnRH. GnRH-posredovana regresija fibroida je praćena povećanjem ekspresije MMP sa istovremenim smanjenjem ekspresije TIMMP-1, što može pružiti povoljno okruženje za degradaciju ECM.
Kao rezultat proučavanja efekta terapije GnRH na miom materice, nisu nađene značajne razlike u histološkoj slici miomatoznih čvorova liječenih i neliječenih bolesnica, dok imunohistohemijske studije pokazuju značajno smanjenje indeksa proliferacije stanica (za 85%). ) pod uticajem agonista, a indeks oznake inhibitora apoptoze bcl-2 nema značajne razlike među upoređenim grupama pacijenata. Dakle, terapija GnRH agonistima dovodi do značajnog smanjenja broja ćelija u ćelijskom ciklusu. Takođe postoji značajno smanjenje ekspresije estrogenskih i progesteronskih receptora.
Rezultat konzervativne terapije mioma može biti nedovoljan ako pacijent ima velike miomatozne čvorove. U takvim slučajevima nemoguće je izbjeći hiruršku intervenciju, ali primjena GnRH agonista kod operisanih pacijenata također značajno poboljšava krajnje rezultate liječenja. To je zbog sposobnosti GnRH agonista da smanje težinu adhezivnog procesa smanjenjem aktivnosti stvaranja trombina, fibrina, inhibitora aktivatora plazminogena za 25%, nivoa produkata razgradnje fibrina za 35%, kao i smanjenjem imunološkog sistema. aktivnost NK ćelija i na taj način smanjujući upalni odgovor organizma. Međutim, trajanje operacije značajno se produžava kod onih pacijentica kod kojih je miomatozni čvor nakon terapije agonistima GnRH poprimio izraženu hipoehogenost tokom preoperativnog ultrazvuka zbog značajnog omekšavanja fibroidnog tkiva, što je otežalo izolaciju takvog čvora iz maternice. . S druge strane, primjena GnRH agonista nakon konzervativne miomektomije omogućava suzbijanje mikroskopskog regenerativnog primordija mioma u miometriju i na taj način smanjenje postojećeg stepena recidiva bolesti, kao i korištenje direktnih antiproliferativnih i proapoptotičkih svojstava. GnRH agonista na moguće latentne žarište endometrioze (unutrašnje i vanjske).
Trenutno je specijalistima iz oblasti ginekologije dostupan širok spektar različitih oblika a-GnRH, od kojih je jedan Diphereline®. Naša nedavna klinička zapažanja o primjeni Diphereline-a kod 46 pacijenata starosti od 32 do 52 godine pokazala su visoku efikasnost ovog lijeka u regresiji miomatoznih čvorova uz adekvatnu primjenu lijeka.
Početna veličina materice pacijenata uključenih u studiju nije prelazila 10 sedmica trudnoće, a prečnik dominantnih čvorova nije prelazio 3 cm.U prosjeku, tokom 3 mjeseca konzervativne terapije Diferelinom, veličina materica se smanjila na 5-6 sedmica, a miomatozni čvorovi su se smanjili za 30-80%. Ovakvo rasipanje rezultata lečenja objašnjava se heterogenošću miomatoznih čvorova, što verovatno određuje njihovu različitu osetljivost na lek.
Dakle, Diferelin® je efikasan lijek za kompleksno konzervativno liječenje malih fibroida materice. Njegova primjena je posebno važna kod kombiniranih ginekoloških patologija: mioma maternice, endometrioze i hiperplazije endometrija. To je zbog činjenice da se u mnogim aspektima liječenje mioma maternice, endometrioze i hiperplastičnih procesa endometrija zapravo provodi istim terapijskim pristupima. Diphereline® se takođe koristi u postoperativnom tretmanu protiv relapsa ovih bolesti. Istovremeno, kada se koristi Diferelin®, nema progestogenih i androgenih nuspojava, negativnog utjecaja na lipidni profil. Može se koristiti za prateće bolesti: fibrocistična mastopatija, hiperkoagulabilnost, sindrom policističnih jajnika, dislipidemija. Diferelin® se mnogo bolje podnosi od antigonadotropina, što doprinosi većoj privrženosti bolesnica liječenju, a u sadašnjoj fazi predstavlja patogenetsku terapiju benigne hiperplazije materice i endometrioze svih lokalizacija.

Književnost
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Efekti analoga GnRh na ljudske glatke mišićne ćelije uzgajane iz normalnog miometrijuma i tkiva leiomioma materice. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Diferencijalna ekspresija matriksnih metaloproteinaza i njihovih inhibitora tkiva u leiomiomima: mehanizam za regresiju tumora izazvanu agonistima gonadotropin oslobađajućeg hormona Mol Hum Reprod 3:11 Nov 1997
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Ćelijska proliferacija, receptor estrogena, receptor progesterona i bcl-2 ekspresija u leiomiomama materice tretiranim GnRH agonistom Hum Pathol 1998. Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-oslobađajući agonist za prevenciju postoperativnih adhezija: pregled Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Napredak u istraživanju leiomioma materice: hipoteza o progesteronu. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman A.J. Neoplazme glatkih mišića maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Klonalnost višestrukih leiomioma materice. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman A.J. Neoplazme glatkih mišića maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Tihomirov A.L. Patogenetsko obrazloženje za ranu dijagnozu, liječenje i prevenciju mioma maternice. Diss. MD, Moskva, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Efekti progesterona na rast leiomioma materice i apoptozu. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Efekti progesterona na ekspresiju faktora rasta u humanom leiomiomu materice. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Seksualna steroidna regulacija rasta leiomioma materice i apoptoze. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14 Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analiza polimorfizma estrogenskih receptora (ERalpha i ERbeta) i receptora progesterona (PR) u leiomiomama materice. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Ekspresija progesteronskih receptora A i B i insulinu sličnog faktora rasta-I u humanom miometrijumu i fibroidima nakon tretmana analogom gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Ekspresija gena CYP19 i njegovog produkta aromataze citokroma P450 u tkivima i ćelijama leiomioma materice ljudi u kulturi. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Pozitivna korelacija između nivoa mRNA citokroma P450 2E1 i nivoa serumskog estradiola u ljudskom endometriju materice. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC eksprimiran u leiomiomu materice s delecijom dugog kraka hromozoma 7 zajedno sa preuređenjem 12q14-15, ali ne u tumorima koji pokazuju del(7) kao jedinu citogenetsku abnormalnost. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Terapija agonistom gonadotropin-oslobađajućeg hormona inducira apoptozu u lejomiomu materice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC promjene u tumorima glatkih mišića mekih tkiva i drugih mjesta. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) i HMGI-C disregulacija: česta pojava kod ljudskih tumora. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22 Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. Ekspresija HMGIC u tkivima odraslih ljudi i fetusa i u lejomiomima materice. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Faktori rasta i citokini u leiomiomima materice. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Imunohistohemijska lokalizacija faktora rasta i njihovih receptora u leiomiomima materice i podudarnom miometriju. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Faktori rasta iz leiomioma za ćelije glatkih mišića. In vivo 1992;6(6):579-85.
26. Aktuelna reproduktivna endokrinologija Klinike za akušerstvo i ginekologiju Sjeverne Amerike. Vol. 27, septembar 2000, br. 3, str. 641 - 651.


Nije tajna da mnogi pacijenti nisu baš skloni upotrebi lijekova na bazi hormona, ali su te tvari vrlo važne u liječenju raznih patoloških stanja. Ginekološke bolesti nisu izuzetak. U tom slučaju preporučuje se upotreba agonista gonadotropina, koji imaju sposobnost regulacije funkcije reprodukcije.

Hormonski preparati su neophodni ako pacijent ima miome maternice, endometriozu, hiperplaziju endometrijuma. Antagonisti gonadotropina se također vrlo često koriste u režimima IVF-a i prije operacije na maternici, koja ima za cilj smanjenje njene veličine.

Oslobađajući hormoni imaju sposobnost da utiču na rad endokrinih žlezda, utiču na rast i razvoj celog organizma, kao i na pravilnu interakciju centralnog nervnog sistema i endokrinog sistema.

Agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona mogu obnoviti komunikaciju između hipofize, hipotalamusa i jajnika kod žena s dijagnozom endometrioze.

Prilikom upotrebe ove grupe lijekova javlja se sljedeće:

  • razvija se umjetna menopauza;
  • ćelije hipofize gube osjetljivost;
  • oslobađa se manje gonadotropinskih spojeva;
  • nakon završetka upotrebe obnavlja se regulacija hipotalamusa.

Ovi efekti nastaju jer se gonadotropin vezuje za GnRH receptore, koji se nalaze u adenohipofizi. Uz stalno uvođenje lijekova, oslobađanje gonadotropina prestaje, što izaziva izostanak menstruacije.

Lijekovi

Gonadotropin agonisti

Kliničke studije su pokazale da ove supstance pomažu u smanjenju mioma za polovinu. Ispostavilo se i da u izuzetno rijetkim slučajevima ne pokazuju takvu aktivnost ili su uopće neefikasne. U prisustvu više od jednog tumora, terapijske mjere zavise od toga koliko je star pacijent i lokacije fibroznih i glatkih mišićnih komponenti u miomu.

Efekat tretmana može trajati oko četiri meseca, a nestaće još šest meseci. Doktori su izvijestili da je bilo situacija ponovnog rasta obrazovanja.

Negativne reakcije

Upute koje dolaze uz lijekove na bazi antigonadotropina opisuju da kada se koriste, mogu se razviti takve negativne reakcije:

  • depresija;
  • smanjenje seksualne želje;
  • valovi vrućine;
  • uklanjanje minerala iz koštanog tkiva.

Ovi lijekovi su se pokazali kao pozitivna strana u liječenju mioma bez operacije u menopauzi. Prilikom izvođenja operacije, lijekovi olakšavaju njenu provedbu. U slučaju otkrivanja anemije i metroragije, antagonisti GnRH mogu vratiti krvnu sliku na normalu.

Relaps: prevencija

Antagonisti gonadotropina su lijekovi koji se koriste u odsustvu efekta upotrebe drugih lijekova. To uključuje: Danazol i Gestrinone.

Antigonadotropini se koriste izuzetno rijetko, jer izglađuju manifestacije fibroida, ali ne doprinose njegovom rastu. Negativna reakcija nakon uvođenja ovih lijekova može biti stvaranje akni, hipertrihoze, au nekim slučajevima i promjene glasa.

Pri korištenju lijekova moguće je postići smanjenje oslobađanja gonadotropina od strane hipofize. Oni mogu zaustaviti dalje napredovanje endometrioze, iako su njihovi terapijski efekti prilično ograničeni.

Ova grupa lijekova može se koristiti najviše 6 mjeseci. Glavne indikacije:

  • neplodnost;
  • prevencija recidiva endometrioze.

Treba napomenuti da je samoizbor lijekova zabranjen zbog pojave negativnih reakcija. Najčešće se javljaju:

  • debljanje;
  • hirzuntizam;
  • prekomjerno znojenje;
  • osteoporoza;
  • depresija i nervoza;
  • vaginitis.

Gonadotropin

Ovo je hormon koji se sintetiše u hipofizi i ima sposobnost da utiče ne samo na jajnu stanicu, već i na ceo reproduktivni i reproduktivni sistem. Njegovi glavni efekti na organizam:

  • stimulira rupturu folikula;
  • inducirati ovulaciju;
  • povećati koncentraciju androgena i progesterona;
  • pospješuje pričvršćivanje oplođenog jajašca za sluznicu materice.

Prije početka terapije ovim lijekom, morate se uvjeriti da nema trudnoće, jer glavna komponenta negativno djeluje na fetus. Važno je shvatiti da samo ljekar može preporučiti takve lijekove. On također propisuje dozu, učestalost primjene i tijek liječenja. Ako je potrebno i individualnim karakteristikama tijela, liječnik može izvršiti prilagodbe. Nakon provođenja potrebnih testova, moći će se govoriti o djelotvornosti liječenja.

Iskusni stručnjaci su zaključili da antagonisti gonadotropina imaju prednost u odnosu na agoniste. Izražava se na sljedeći način:

  • terapijski učinak dolazi brže;
  • oslobađanje gonadotropina je potisnuto, što izaziva reverzibilnost učinka;
  • nema problema sa izborom doze, što doprinosi proceni tretmana.

Važno je da svaki pacijent razumije da samo iskusni stručnjak propisuje hormonske lijekove, jer njihova nekontrolirana i neovisna upotreba može dovesti do negativnog učinka na tijelo.

Muškarci također mogu uzimati ove lijekove kako bi poboljšali sintezu testosterona i normalizirali funkcioniranje Leiding stanica. Lijekovi pomažu dječacima da spuste testise u skrotum. Kod muškaraca, kada su izloženi antagonistima gonadotropina, obnavlja se spermatogeneza i razvijaju se sekundarne seksualne karakteristike. Takođe se podvrgava terapiji neplodnosti kod muškaraca, dok kontroliše koncentraciju testosterona u krvi i kvalitet spermatozoida.

Posljednjih godina mogućnosti hormonske terapije raka su se proširile zahvaljujući kliničkoj primjeni analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Godine 1971. A. Schally je uspio ustanoviti da stimulaciju proizvodnje gonadotropnih hormona hipofize - luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona - vrši hipotalamički neurotransmiter - dekapeptid - gonadotropin-oslobađajući hormon. Njegovo ritmično lučenje, koje osigurava sintezu i oslobađanje luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona, neophodan je uvjet za održavanje hormonske aktivnosti testisa - proizvodnju testosterona. Otkriće strukture gonadotropin-oslobađajućeg hormona dovelo je do sinteze njegovih analoga (oko 700) sa agonističkim svojstvima koja značajno nadmašuju biološku aktivnost prirodnog hormona i karakteriziraju ih produženo djelovanje. Biološki potencijal sintetičkih derivata gonadotropin-oslobađajućeg hormona određen je njihovom izraženom enzimskom stabilnošću i povećanim afinitetom za receptore gonadotropina adenohipofize. U početku su se sintetički analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona koristili kod pacijenata s nedostatkom endogenog gonadotropin-oslobađajućeg hormona kod pacijenata sa hipogonadotropnim hipogonadizmom, odgođenim seksualnim razvojem, kriptorhizmom i oligoazoospermijom. Međutim, primjenom sintetičkih analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona u fiziološkim dozama nije bilo moguće postići pozitivan učinak zbog kratkog biološkog poluživota ovog hormona.

Učinak superfizioloških doza analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona pokazao se potpuno neočekivanim - zabilježen je paradoksalan učinak: inhibicija lučenja gonadotropina i supresija hormonske aktivnosti testisa. Mehanizam djelovanja superfizioloških doza analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona uključuje: 1) primarnu kratkotrajnu stimulaciju luteinizirajućeg hormona s naknadnim razvojem refraktornosti gonadotropin receptora na utjecaj gonadotropin-oslobađajućeg hormona (fenomen desenzibilizacije), što rezultira smanjenje luteinizirajućeg hormona; 2) direktan inhibitorni efekat agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona na proizvodnju androgena u testisima blokiranjem specifičnih receptora gonadotropin-oslobađajućeg hormona na membranama Leydigovih ćelija; 3) iscrpljivanje prolaktinskih receptora u testisima i smanjenje nivoa estrogena u plazmi. Uz produženu primjenu superfizioloških doza analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona, koncentracija testosterona u krvi stalno se smanjuje na vrijednosti uočene nakon orhiektomije (0,2-0,4 μg/l). Uvođenju analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona u praksu liječenja raka prostate prethodila su eksperimentalna istraživanja na mužjacima pacova kopenhaške F-1 linije. Primjena superaktivnog agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona - DTrp6 - LH-RH (dekapeptila) pacovima je rezultirala regresijom primarnog žarišta raka prostate - Dunning-R-3327H adenokarcinoma prostate transplantiranog u tijelo životinje, što je pogodan model humanog raka prostate u vezi sa očuvanjem njegovih kvaliteta ovisnosti o androgenu i histološke strukture tumora visoko diferenciranog tipa. Zbog sposobnosti analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona da potisnu lučenje androgena testisa do nivoa kastracije i izostanka nuspojava ovih lijekova tokom dugotrajnog liječenja, u posljednje vrijeme postoji trend njihove upotrebe u liječenju raka prostate umjesto estrogenska terapija i orhiektomija. Istovremeno je smanjena efikasnost monoterapije analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, jer oni blokiraju lučenje androgena testisa bez utjecaja na proizvodnju androgena u korteksu nadbubrežne žlijezde. Osim toga, uz monoterapiju analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, tijekom prvih 5-10 dana, sadržaj testosterona u krvi se za kratko vrijeme povećava, što povećava rizik od pogoršanja tumorskog procesa.

Trenutno su u kliničku praksu uvedeni brojni lijekovi iz grupe analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona za liječenje pacijenata sa karcinomom prostate. Lijekovi se razlikuju po načinu djelovanja, ali svi imaju sličan endokrini i klinički učinak, koji je u velikoj mjeri određen dozom lijeka i načinom primjene. Jedan od najčešćih agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona u liječenju raka prostate je buserelin (Noe 766, Hoechst, Njemačka). Lijek pripada sintetičkim analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona produženog djelovanja, nonapeptid je. Mehanizam njegovog djelovanja povezan je s blokadom gonadotropinskih receptora na nivou adenohipofize. Nakon kratkotrajne početne stimulacije lučenja luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona, inhibira se njihova sinteza i inhibira se hormonska aktivnost testisa sa smanjenjem razine testosterona u krvi. Lijek nema toksično djelovanje. Njegova efikasnost u odnosu na inhibiciju steroidogeneze testisa je ista kada se daje pod kožu, u mišić ili venu. Buserelin se koristi u dozi od 2 mg / dan subkutano tokom 3-,6 dana, a zatim - intranazalno u dozi od 0,4-1,2 mg / dan tokom 24 nedelje. U procesu liječenja prema ovoj shemi bolesnika sa diseminiranim karcinomom prostate, nakon početnog povećanja nivoa luteinizirajućeg hormona i testosterona u krvnoj plazmi (tokom prva 3 dana liječenja), oni se smanjuju do 6. dana primjene lijeka. administracija; nizak nivo ovih hormona traje 24 sedmice. Terapija održavanja uz dugotrajnu intranazalno primjenu lijeka osigurava efikasnu i stabilnu inhibiciju lučenja testosterona testisima (do 6 mjeseci), čiji nivo u krvi dostiže vrijednosti uočene nakon orhiektomije (ispod 1 μg/l ). Histološke studije biopsije prostate nakon 3-6 mjeseci od početka liječenja lijekom pokazuju značajnu regresiju znakova maligniteta u tkivu raka prostate. Buserelin se može koristiti u liječenju novodijagnostikovanog metastatskog karcinoma prostate. Intranazalnim davanjem, najveći stepen inhibicije androgene sekrecije testisa postiže se u dozi od 1 mg/dan (0,2 mg 3-5 puta dnevno). To potvrđuje i dug period očuvanja objektivnih znakova regresije karcinoma prostate (do 16 mjeseci) prema CT, scintigrafiji kostiju i aktivnosti frakcije kisele fosfataze prostate u krvi. Treba napomenuti da se parenteralnom primjenom lijeka postiže izraženije smanjenje razine testosterona u krvi nego intranazalnom primjenom. Efikasnost buserelina određena je dozom i načinom primjene. U visokim dozama kada se daje parenteralno (1,5 mg/dan), dovodi do izraženog i dugotrajnog smanjenja nivoa testosterona u krvi ispod 1 μg/l; doza od 0,05 mg/dan je manje efikasna u postizanju kastracionih nivoa testosterona u krvi. Intranazalna doza od 1,2 mg/dan je efikasnija od 0,4 mg/dan. Istovremeno, intranazalna primjena bez prethodne parenteralne primjene lijeka nije najbolji način za postizanje kastracije lijeka, što je posljedica apsorpcije manje od 10% lijeka. Trajno smanjenje nivoa testosterona u plazmi ispod 1 µg/l postiže se početnim davanjem buserelina supkutano u dozi od 1,5 mg/dan tokom 7 dana, nakon čega sledi terapija održavanja - intranazalna primena u dozi od 1,2 mg/dan tokom 4 - 29 mjeseci Uz ovaj režim liječenja, nivoi testosterona padaju na vrijednosti u tragovima (0,5 µg/l) do kraja 1. mjeseca liječenja i ostaju unutar ovih granica 12 sedmica. Uporedo s tim, do 14. dana liječenja smanjuje se nivo luteinizirajućeg hormona u krvnoj plazmi. U liječenju buserelinom, smanjenje veličine prostate prema digitalnom rektnom pregledu i ehografiji može se pratiti tokom 24 mjeseca. Dugotrajna primjena lijeka (24 mjeseca) u nekim slučajevima daje dobar rezultat kod diseminiranog karcinoma prostate sa metastazama u plućima, što potvrđuje nestanak metastatskog tumora prema rendgenskim studijama i CT-u. Pozitivan terapijski odgovor metastatskog tumora na analog gonadotropin-oslobađajućeg hormona može se objasniti očuvanjem subpopulacije ćelija osjetljive na hormone u njegovoj strukturi. Nedostatak terapijskog efekta povezan je s gubitkom ovisnosti o androgenu kod raka prostate i može poslužiti kao test za rano otkrivanje hormonske rezistencije tumora. Uz dugotrajno liječenje buserelinom nije bilo znakova iritacije gastrointestinalnog trakta, ginekomastije, tromboembolijskih komplikacija, promjena u biohemiji krvi i krvnog tlaka; njegova nuspojava ("valunge", osjećaj vrućine) opažena je kod 65 - 80% pacijenata. Posljednjih godina sintetiziran je Depo-buserelin, koji omogućava eliminaciju ponovljenih intranazalnih aplikacija lijeka ili njegove parenteralne primjene nekoliko puta dnevno. Depobuserelin u obliku tableta promjera 5 mm se ubrizgava kroz mali rez u potkožno tkivo prednjeg dijela; bol u stomaku. Tableta sadrži 5 mg lijeka; radim implantate? Xia sa intervalom od 1 mjesec. Liječenje se provodi 1-8 mjeseci (u prosjeku 4 mjeseca) pod kontrolom testosterona, luteinizirajućeg hormona, folikulostimulirajućeg hormona u krvi. Depobuserelin je efikasan kao primarni tretman novodijagnostikovanog karcinoma prostate kod starijih pacijenata, a njegova prednost je u postojanom i dugotrajnom smanjenju nivoa testosterona, luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona u plazmi, a ne povećava se ponovljenim implantacijama.

Medicinska kastracija pacijenata sa karcinomom prostate može se postići kombinovanom terapijom sa dva sintetička analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona – buserelinom i dekapeptilom (DTrp6-LH-RG). Decapeptyl je dekapeptid sa svojstvima analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što je potvrđeno brojnim eksperimentalnim studijama. Dokazana je visoka efikasnost lijeka u suzbijanju lučenja testosterona kod pacijenata s karcinomom prostate, njegova niska toksičnost i odsustvo nuspojava. Kombinacija buserelina i dekapeptila efikasna je u liječenju metastatskog karcinoma prostate. Kao rezultat kombinovane terapije, niski nivoi testosterona perzistiraju (6-48 nedelja), aktivnost prostatične frakcije kisele fosfataze se normalizuje u krvi i smanjuje aktivnost alkalne fosfataze, poboljšava se prolaz urina kod pacijenata sa prethodnim simptomima niže opstrukcija urinarnog trakta, veličina prostate se smanjuje uz ehografske podatke; kod pacijenata sa difuznim metastazama u kostima, intenzitet sindroma boli je značajno smanjen i regresija žarišta metastaza se uočava prema scintigrafiji.

Liječenje se provodi prema sljedećoj shemi: dekapeptil u dozi od 0,1 mg subkutano + buserelin u dozi od 0,05 mg / dan subkutano ili 0,5 mg 2 puta dnevno intranazalno. Monoterapija dekapeptila se koristi za liječenje pacijenata sa novodijagnostikovanim stadijumima raka prostate T2NxM0, T3 -4Nx-1M0-1. Lijek se primjenjuje intramuskularno mjesečno u dozi od 3 mg do 6 mjeseci. Liječenje Decapeptylom u poređenju sa orhiektomijom je efikasnije u odnosu na trajanje remisije i uporno smanjenje nivoa testosterona u krvi.

Grupa sintetičkih analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona koji se koriste u liječenju pacijenata s karcinomom prostate uključuje ICI-118630 ​​(zoladex). Lijek je sintetički dekapeptidni analog prirodnog LH-RH, koji se primjenjuje dnevno supkutano po 0,25 ml 2 puta dnevno tokom 1. sedmice liječenja, nakon čega slijedi smanjenje doze na 0,25 mg/dan tokom 12 sedmica. Do kraja 2. sedmice liječenja značajno je smanjen sadržaj luteinizirajućeg hormona, folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u krvnoj plazmi. Lijek je efikasan u liječenju novodijagnostikovanog diseminiranog karcinoma prostate i kod pacijenata sa karcinomom prostate koji su primali standardnu ​​hormonsku terapiju uz naknadni razvoj relapsa bolesti. Kliničko poboljšanje se manifestuje smanjenjem veličine primarnog žarišta raka prostate, značajnim smanjenjem boli, regresijom koštanih metastaza ili njihovom stabilizacijom. Posljednjih godina depo lijek ICI-118630 ​​postao je široko rasprostranjen u liječenju pacijenata s novodijagnosticiranim metastatskim karcinomom prostate. Primjenjuje se subkutano u dozi od 3,6 mg jednom mjesečno; Trajanje liječenja je određeno objektivnim i subjektivnim znacima poboljšanja i može se kretati od 5 do 19 mjeseci. Kako bi se otklonilo moguće pogoršanje bolesti u početnom periodu liječenja ovim lijekom, preporučuje se provođenje kratkog ciklusa liječenja dietilstilbestrolom 1 mg 3 puta dnevno tjedno prije prve injekcije i u roku od tjedan dana nakon nje. Lijek je vrlo efikasan u liječenju pacijenata sa diseminiranim karcinomom prostate. Njegovom upotrebom se poboljšava opšte stanje pacijenata, dolazi do regresije ili stabilizacije koštanih metastaza.

Leuprolid pripada sintetičkim analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona visoke biološke aktivnosti. Njegova biološka aktivnost je 12-20 puta veća od nativnog gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Lijek je vrlo efikasan u suzbijanju lutenja testosterona, luteinizirajućeg hormona, smanjenju koncentracije receptora luteinizirajućeg hormona u testisima, što je praćeno značajnim smanjenjem mase prostate, sjemenih mjehurića, testisa. Rezultati eksperimentalnih studija, koji su pokazali učinak lijeka ovisan o dozi i odsutnost toksičnih svojstava, činili su osnovu za odabir njegove optimalne doze za liječenje pacijenata s karcinomom prostate, a to je 1-10 mg / dan. Ova doza je u suprotnosti s nižim dozama drugih sintetičkih analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona koji se koriste u liječenju pacijenata s rakom prostate. Inhibicija sinteze i oslobađanja luteinizirajućeg hormona je najizraženija kada se liječi visokim dozama leuprolida (10 mg/dan), koji se primjenjuje subkutano. Uz to, lijek u dozi od 20 mg / dan pokazuje visoku efikasnost i minimalnu toksičnost u liječenju pacijenata sa stadijumima raka prostate T2N0M0, T3 - 4Nx - 1M0 - 1 koji prethodno nisu primali endokrinu terapiju. Kod ove patke u periodu 2-nedeljnog tretmana dolazi do značajnog smanjenja nivoa testosterona, estradiola, luteinizirajućeg hormona, folikulostimulirajućeg hormona u krvi. Do 3 sedmice liječenja, nivoi testosterona u krvi su manji od 1 µg/l i ostaju na tim vrijednostima tokom 48 sedmica liječenja. Učinkovitost dugotrajne primjene leuprolida kod prethodno neliječenih pacijenata sa karcinomom prostate, koji se manifestuje umjereno ili značajno izraženom regresijom primarnog žarišta raka prostate, metastazama, smanjenjem boli, smanjenjem aktivnosti prostate frakcija kisele fosfataze u krvi, odgovara terapijskom odgovoru na terapiju estrogenom ili orhiektomiju. Izuzetno je važno napomenuti da se povećanje nivoa prolaktina i dehidroepiandrosterona u krvi povezano s recidivom raka prostate ne opaža kod pacijenata koji su na terapiji leuprolidom. To daje osnov da se ovaj lijek preporuči kao primarni lijek za pacijente s karcinomom prostate s pratećim oboljenjima kardiovaskularnog sistema, kod kojih terapija estrogenom povećava rizik od tromboembolijskih komplikacija. Za razliku od drugih sintetičkih analoga GN-RG, leuprolid u visokim dozama ima sposobnost značajnijeg suzbijanja proizvodnje luteinizirajućeg hormona i snižavanja njegovog nivoa u krvi do vrijednosti u tragovima, a u urinu na vrijednosti uočene u periodu koji prethodi pubertetu. . Ova zapažanja su važna pri odabiru lijeka iz grupe analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona za liječenje pacijenata sa karcinomom prostate, uzimajući u obzir prethodnu endokrinu terapiju.

U liječenju analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona kod pacijenata sa karcinomom prostate koji prethodno nisu bili podvrgnuti orhiektomiji, nema potrebe da se u potpunosti isključi proizvodnja luteinizirajućeg hormona kako bi se postigla kastracija izazvana lijekovima; u ovim slučajevima, buserelin, dekapeptil su efikasni, obezbeđujući direktnu inhibiciju steroidogeneze na nivou testisa. Kod pacijenata sa karcinomom prostate koji su prethodno bili podvrgnuti orhiektomiji, dolazi do dezinhibicije gonadotropne aktivnosti adenohipofize, što utiče na aktivaciju rasta tumora; u takvim slučajevima, liječenje visokim dozama leuprolida je racionalno. Liječenje leuprolidom pacijenti dobro podnose, lijek nema nuspojave estrogena, nema bolova na mjestima potkožnih injekcija. Nuspojava lijeka manifestuje se „valungima“, koji su po svom intenzitetu mnogo manje izraženi nego nakon orhiektomije. Tokom prvih dana liječenja leuprolidom, zbog kratkotrajnog povećanja sadržaja testosterona u krvi, dolazi do prolaznog pojačanja boli kod pacijenata sa metastazama u kostima. Međutim, to nije praćeno objektivnim znacima pogoršanja bolesti, te se nakon tjedan dana liječenja uočavaju znaci poboljšanja. Istovremeno, prolazna stimulacija raka prostate je nepoželjna kod pothranjenih pacijenata s intoksikacijom karcinoma, teškim neurološkim komplikacijama, pa je liječenje leiprolidom za njih kontraindicirano. Zanimljivi su uporedni podaci o efikasnosti liječenja leuprolidom od 1 mg/dan (supkutano) i dietilstilbestrolom u dozi od 3 mg/dan kod pacijenata sa D2 stadijumom raka prostate. Od 98 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate liječenih leuprolidom, objektivni znaci potpune ili djelomične regresije bolesti uočeni su u 86% slučajeva u poređenju sa 85% u grupi pacijenata liječenih dietilstilbestrolom. Preživljavanje do jedne godine lečenja bilo je 87% sa leuprolidom i 78% sa dietilstilbestrolom. Ako se efikasnost liječenja leiprolidom i dietilstilbestrolom u trajanju od 12 sedmica nije značajno razlikovala, tada je stepen nuspojava dietilstilbestrola bio izraženiji. Ginekomastija je uočena kod 50% pacijenata koji su primali terapiju estrogenom; mučnina, povraćanje, edem donjih ekstremiteta pojavio se u 16%. Istovremeno, u liječenju leuprolidom ovi simptomi su se javili u 2-3% slučajeva. Tromboembolijske komplikacije u liječenju dietilstilbestrolom razvile su se u 7% slučajeva, a bile su manje od 1% u liječenju leuprolidom. Vazomotorne reakcije u obliku "plime" uglavnom su se javljale tijekom imenovanja leuprolida. Tako je poređenje rezultata liječenja diseminiranog karcinoma prostate s 3 mg dietilstilbestrola i 1 mg/dan leuprolida pokazalo njihov identičan klinički učinak, smanjenje testosterona u krvi do nivoa kastracije, smanjenje aktivnosti frakcije prostate. kisela fosfataza u krvi, smanjenje boli i poboljšanje općeg stanja pacijenata. Istovremeno je postojala značajna razlika u ispoljavanju nuspojava lijekova. U tom smislu, leuprolid predstavlja vrijednu alternativu u liječenju pacijenata s karcinomom prostate s visokim rizikom od tromboembolijskih komplikacija. Dugotrajnim liječenjem ovim lijekom ne razvija se androgena rezistencija tumora, što je njegova vrijedna prednost. Dugotrajno liječenje njima dovodi do izraženih morfoloških promjena u testisima, koje liče na histološku sliku uočenu nakon terapije estrogenom. Histomorfološka slika testisa nakon dugotrajnog liječenja leuprolidom karakterizira kršenje procesa spermatogeneze, u tubulima se može pratiti samo spermatogonija. Uz to, smanjuje se broj Leydigovih stanica i razvija se peritubularna fibroza i naboranost staničnih membrana.

U procjeni efikasnosti liječenja karcinoma prostate analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, važnu ulogu ima transrektalna ehografija, koja omogućava utvrđivanje promjena volumena prostate tokom vremena i upoređivanje dobijenih podataka sa promjenama nivoa testosterona u plazmi. Dinamika promjena volumena prostate u bolesnika s karcinomom prostate u liječenju analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona usko ovisi o fluktuacijama sadržaja testosterona u krvi. Nakon orhiektomije, volumen žlijezde se kod pacijenata s karcinomom prostate smanjuje mnogo brže nego tijekom liječenja analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što je određeno naglim padom razine testosterona u krvi prvih dana nakon operacije. Kada se liječi analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, prolazno povećanje testosterona u krvi tokom prve sedmice primjene ovih lijekova je praćeno početnim povećanjem volumena žlijezde i naknadnim smanjenjem tokom 4-mjesečnog perioda liječenja (tip A). Uz ovu prirodu dinamike promjena volumena žlijezde, u nekim slučajevima dolazi do sporog smanjenja volumena žlijezde bez njenog početnog kratkotrajnog povećanja (tip B). Promjena volumena žlijezde tipa A odražava povećanu osjetljivost tumora na testosteron i stoga sugerira bolju prognozu nego kod tipa B.

Uz dugotrajno liječenje pacijenata s karcinomom prostate analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, oko 10% cirkulirajućih androgena koje luči kora nadbubrežne žlijezde ostaje u krvi. Nakon isključivanja funkcije testisa kod pacijenata sa karcinomom prostate, povećava se proizvodnja nadbubrežnih androgena pod utjecajem različitih faktora – stresa, boli, pratećih bolesti, metaboličkih promjena. Ovo daje androgene stimulanse za populacije ćelija raka prostate koje su zadržale hormonsku osjetljivost. Biološki značaj nadbubrežnih androgena u aktivaciji rasta karcinoma prostate povezan je s njihovom mogućom transformacijom na ćelijskom nivou prostate u biološki aktivne metabolite. Ovo objašnjava pozitivan terapijski učinak estrogenske terapije i orhiektomije u samo 60-70% slučajeva. Želja za poboljšanjem rezultata hormonskog liječenja pacijenata s karcinomom prostate dovela je do ideje o korištenju kombinirane terapije s analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i antiandrogenima za suzbijanje proizvodnje androgena testisima i neutralizaciju adrenalnih androgena. Čisti antiandrogeni (flutamid, anandron) ne ometaju inhibiciju androgena testisa analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Čisti antiandrogeni ne inhibiraju gonadotropnu i nadbubrežnu aktivnost, što sprječava razvoj adrenalne insuficijencije, ali istovremeno aktivno sprječavaju apsorpciju testosterona i dihidrotestosterona od strane stanica raka prostate. Važan argument za preporučljivost upotrebe analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona u kombinaciji s antiandrogenom je supresija prolazne stimulacije biosinteze testisa androgena, što
javlja se u prvim danima uvođenja analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što sprečava moguću aktivaciju tumorskog procesa. U kombinovanoj terapiji jedan od analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona (buserelin u dozi od 0,5 mg/dan subkutano ili leuprolid u dozi od 10 mg/dan subkutano) koristi se u kombinaciji sa flutamidom (250 mg oralno 3 puta dnevno ) ili anandron (100 mg 3 puta dnevno). Liječenje se provodi u roku od 17 - 20 mjeseci. Liječenje antiandrogenima počinje dan prije prve primjene analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Iskustvo kombinovane terapije analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i antiandrogenima ukazuje na njenu veću efikasnost u primarnom lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate u odnosu na one koji su prethodno primali terapiju estrogenom ili nakon orhiektomije. Visoka učestalost objektivnih znakova poboljšanja (95,4%) pri primjeni kombinirane terapije analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i antiandrogenima kod prethodno neliječenih pacijenata ukazuje da čak iu fazi diseminacije karcinoma prostate ostaje osjetljiv na androgene. Nasuprot tome, uz prethodnu terapiju estrogenom ili orhiektomiju, izlaganje karcinomu prostate niskim nivoima adrenalnih androgena uz eliminisanje uticaja androgena testisa pospešuje razvoj autonomnog rasta tumorskih ćelija. Ovo objašnjava nezadovoljavajuće rezultate kombinovane terapije analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i antiandrogenima, koji čine oko 60% pacijenata sa karcinomom prostate koji su prethodno primali terapiju estrogenom ili su bili podvrgnuti orhiektomiji. Hormonska rezistencija raka prostate na liječenje estrogenom razvija se u prilično kratkom vremenskom periodu (od 2 sedmice do 1 mjeseca). Čisti antiandrogeni sprječavaju gubitak androgene osjetljivosti kod raka prostate u prisustvu niskih razina androgena, što dijelom objašnjava pozitivne rezultate primarne kombinirane terapije. Antiandrogeni ne samo da blokiraju stimulativno djelovanje adrenalnih androgena na rast karcinoma prostate, čiji metaboliti ostaju u tumorskom tkivu nakon medicinske ili kirurške kastracije, već i inhibiraju spontano djelovanje slobodnih androgenih receptora i na taj način sprječavaju ili usporavaju razvoj otpornosti tumora na androgene. Većina karcinoma prostate postaje autonomni rast ili otpornost na liječenje u vrijeme recidiva nakon estrogenske terapije ili orhiektomije. U tom smislu, odgođena kombinovana terapija RN-RH analozima i antiandrogenima će biti manje efikasna u smislu preživljavanja i trajanja remisije u odnosu na njenu primjenu u vrijeme inicijalne dijagnoze. Kombinirana terapija s analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i čistim antiandrogenom najbolji je alternativni tretman za recidiv raka prostate nakon početne standardne endokrine terapije. Kombinirano liječenje analogom RN-RG i antiandrogenom, zasnovano na klasičnoj hipotezi o inhibiciji androgenog lučenja, obećavajuća je metoda koja ima nesumnjive prednosti u odnosu na terapiju estrogenom i orhiektomiju u većoj efikasnosti i odsustvu nuspojava.