Agonisti i antagonisti gonadotropin oslobađajućeg hormona. Neki praktični aspekti upotrebe GnRH agonista u IVF ciklusima

8348 0

Agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) prvobitno su stvoreni kao lijekovi sa većom aktivnošću i dužim djelovanjem u odnosu na endogeni GnRH. Međutim, pokazalo se da dugotrajna kontinuirana primjena agonista GnRH osigurava samo kratkotrajno povećanje nivoa gonadotropina, a zatim se smanjuje sinteza i izlučivanje FSH i LH. Ovaj paradoksalni efekat, nazvan desenzibilizacija, pokazao se korisnim u liječenju mnogih hormonski zavisnih ginekoloških bolesti, kao i u liječenju neplodnosti.

Mehanizam djelovanja i farmakološki efekti

GnRH je dekapeptid. Vezanjem za njegove membranske receptore aktivira se P-tip fosfolipaze C, pod čijom se djelovanjem iz membranskih fosfolipida formiraju inozitol trifosfat i diacilglicerol. Inozitol trifosfat stimuliše brzo oslobađanje jona kalcijuma iz intracelularnih depoa i dovodi do brzog povećanja njegovog nivoa u citoplazmi. Diacilglicerol i joni kalcija aktiviraju protein kinazu C, što dovodi do aktivacije protein kinaze aktivirane mitogenom, nakon čega slijedi stimulacija sinteze arahidonske kiseline. Kao rezultat, povećava se sinteza i lučenje FSH i LH.

Endogeni GnRH se luči u pulsirajućem (cihoralnom) ritmu sa frekvencijom od 60-90 impulsa/sat. Dugodjelujući GnRH agonisti se kompetitivno vezuju za GnRH receptore i prolazno povećavaju lučenje LH i FSH, a zatim uzrokuju desenzibilizaciju i smanjenje broja GnRH receptora na gonadotropnim stanicama hipofize, što dovodi do smanjenja sinteze i lučenja gonadotropina. . Međutim, kada se daju u pulsirajućem režimu, preparati GnRH oponašaju djelovanje endogenog GnRH i stimuliraju sintezu LH i FSH.

Farmakokinetika

Zbog svoje polipeptidne strukture, GnRH agonisti se uništavaju u gastrointestinalnom traktu, pa se ne koriste oralno. Trenutno su dostupni lijekovi za svakodnevnu s/c primjenu (triptorelin, leuprolid), intranazalni sprej (buserelin acetat i nafarelin acetat), kao i tzv. 4 sedmice: depo-implantati za s/c injekciju (goserelin) i depo suspenzija za i/m primjenu (triptorelin i leuprolid). Gonadorelin acetat se primjenjuje intravenozno u pulsirajućem načinu pomoću posebnog uređaja.

GnRH se brzo hidrolizira endopeptidazom i karboksiamid peptidazom. Njegovo poluvrijeme je 4-6 minuta. GnRH agonisti se dobijaju sintetički iz endogenog GnRH uvođenjem D-amino kiseline na 6. poziciju, koja štiti od proteolize, i modifikacijom C-terminusa, što povećava afinitet ovih supstanci za receptore za 100-200 puta zbog stabilizacije bioaktivne konformacije. U isto vrijeme, trajanje djelovanja GnRH agonista je duže nego kod endogenog GnRH. Poluvrijeme eliminacije GnRH agonista uz s/c i intranazalnu primjenu je 3 sata.

Mjesto u terapiji

GnRH gonadorelin acetat se koristi za liječenje hipotalamičke amenoreje. Primjenjuje se pomoću IV pumpe u pulsnom režimu na frekvenciji od 90 impulsa/h, što oponaša endogenu sekreciju GnRH. Liječenje počinje s 2,5 mcg/puls i postepeno se povećava na 10 mcg/puls dok ne dođe do ovulacije, koja se obično javlja nakon 2 sedmice liječenja (ponekad je potrebno duže liječenje; u odsustvu ovulacije nakon 3 sedmice, povećanje doze lijekova je neophodno).

Dugodjelujući GnRH agonisti se koriste za liječenje neplodnosti kod sindroma policističnih jajnika sa visokim nivoom LH, kao i u shemama (tzv. protokolima) kontrolirane hiperstimulacije u sklopu potpomognutih reproduktivnih tehnologija. Koriste se različiti protokoli liječenja. U dugim protokolima (koji se najčešće koriste), desenzibilizacija GnRH agonistima se provodi prvo od 21. dana prethodnog ciklusa kako bi se spriječila prerana ovulacija, a zatim se provodi stimulacija gonadotropinima u pozadini tekuće terapije GnRH. Da bi se izazvala ovulacija, daje se 5.000-10.000 jedinica humanog korionskog gonadotropina, a folikuli se punktiraju 33-34 sata kasnije. U kratkim protokolima liječenja koristi se prolazno povećanje lučenja LH i FSH, pri čemu se GnRH agonisti daju svakodnevno u folikularnoj fazi počevši od 2.-3. dana ciklusa, a gonadotropini se dodaju sljedećeg dana. U protokolu ultradugog liječenja, GnRH agonisti se propisuju 2-6 mjeseci prije indukcije ovulacije gonadotropinima. Općenito, stopa trudnoća je najveća kod dugog protokola u poređenju s drugim protokolima.

GnRH agonisti se koriste za liječenje mnogih ginekoloških bolesti: endometrioza, hiperplazija endometrija, fibroidi maternice, predmenstrualni sindrom. Ovo koristi sposobnost agonista GnRH da izazovu "kastraciju lijeka", ili pseudomenopauzu, u slučaju kontinuirane primjene. Liječenje se provodi 3-6 mjeseci uz pojavu amenoreje.

Nakon 4-10 sedmica nakon ukidanja lijekova, menstruacija se obnavlja. Za hronični bol u karlici, dismenoreju i dispareuniju povezane s endometriozom, GnRH agonisti su lijekovi izbora. Međutim, nije dokazan pozitivan učinak GnRH agonista na obnavljanje plodnosti kod pacijenata s endometriozom. Nakon prekida liječenja mogući su i recidivi bolesti. Stoga, za liječenje neplodnosti kod endometrioze, hirurške metode ostaju metoda izbora. GnRH agonisti se mogu davati kao preoperativna priprema. Upotreba GnRH agonista kod mioma maternice dovodi do značajnog smanjenja njegove veličine, međutim, 6-12 mjeseci nakon prestanka liječenja, vraćaju se prijašnje dimenzije. U prosjeku, nakon 6 mjeseci liječenja, veličina fibroida se smanjuje za 51-61%. Ovo omogućava upotrebu GnRH agonista kao preoperativne pripreme, a takođe olakšava uklanjanje fibroida tokom operacije.

Upotreba GnRH agonista pokazala se efikasnom u liječenju centralnog oblika preranog puberteta. U ovom slučaju najčešće se koriste takozvani depo preparati, ili lijekovi dugog djelovanja, ili dnevne intranazalne injekcije buserelina.

Nuspojave i upozorenja

Najčešći neželjeni efekti pri primeni gonadorelin acetata u pulsnom režimu su bol i pojava površinske tromboze na mestu ubrizgavanja IV pumpe.

Glavne nuspojave dugodjelujućih agonista GnRH identične su simptomima u postmenopauzi (glavobolja, poremećaj sna, emocionalna pokretljivost, depresija, smanjen libido, valovi vrućine, suhoća ili atrofija vagine, smanjena mineralna gustoća kostiju). Zbog ovih nuspojava, trajanje upotrebe je ograničeno na 6 mjeseci. Za zaustavljanje ovih poremećaja dodatno se koristi tzv. rekurentna terapija lijekovima za nadomjesnu hormonsku terapiju, koji se propisuju 3 mjeseca nakon početka liječenja GnRH agonistima.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za upotrebu GnRH agonista uključuju preosjetljivost na aktivnu supstancu ili sastavne komponente lijeka, trudnoću i dojenje. U liječenju hipotalamičnog oblika amenoreje gonadorelinom u pulsnom režimu kontraindikacije su ciste jajnika i svi drugi oblici amenoreje.

IN AND. Kulakov, V.N. Serov

(GnRH) je poznat kao hormon koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH) i luliberin, koji je peptidni trofični hormon i odgovoran je za oslobađanje FSH (folikulostimulirajućeg hormona) i (LH) luteinizirajućeg hormona iz adenohipofize. GnRH je hormon koji se sintetizira i oslobađa u hipotalamusu iz GnRH neurona. To je peptid koji pripada porodici gonadotropin-oslobađajućih hormona i predstavlja primarnu fazu hipofizno-hipotalamus-nadbubrežnog sistema. Ovaj članak će također predstaviti antagoniste gonadotropin-oslobađajućeg hormona.

Struktura

Nobelovci Andrew V. Schally i Roger Guillemin su 1977. godine poboljšali identifikacijske karakteristike GnRH: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Lay-Arg-Pro-Gly-NH2. Kao što je uobičajeno kada se predstavljaju peptidi, sekvenca se daje od N-terminusa do C-terminusa kako bi se peptid predstavljao kao i obično, a takođe je standardno izostaviti oznaku kiralnosti, pod pretpostavkom da su aminokiseline u svom L-obliku . Gore navedene skraćenice se odnose na standardne proteinogene aminokiseline. Izuzetak je pyroGlu - piroglutaminska kiselina, derivat glutaminske kiseline. Na C-terminusu, NH2 označava da lanac završava karboksiaminom umjesto slobodnim karboksilatom.

Sinteza

Prekursorski gen gonadotropin-oslobađajućeg hormona GNRH1 nalazi se na hromozomu 8. Normalni dekapeptid sisara sintetiše 92 aminokiseline pre-prohormona u prednjem preoptičkom hipotalamusu. Meta je za različite mehanizme regulacije sistema osovine hipofiza-hipotalamus-nadbubrežna žlezda, koji su inhibirani povećanjem nivoa estrogena u organizmu.

Funkcionalnost

Gonadotropin-oslobađajući hormon se luči u portalnu venu u regiji hipofize srednje visine. GnRH se transportuje u hipofizu krvotokom portalne vene koji sadrži gonadotropne ćelije, gde GnRH aktivira sopstvene receptore, receptore gonadotropin-oslobađajućeg hormona, 7 transmembranskih receptora koji su spojeni na G-protein i stimulišu beta izoformu fosfoinozitida C, fosfosfosfata. nastavlja do mobilizacije protein kinaze C i kalcijuma. To uzrokuje aktivaciju proteina koji su uključeni u lučenje i sintezu gonadotropina FSH i LH. Tokom proteolize, GnRH se cijepa za nekoliko minuta. U djetinjstvu je njegova aktivnost vrlo niska, povećava se u adolescenciji ili pubertetu. Uspjeh reproduktivne funkcije ovisi o pulsirajućoj aktivnosti, koja je kritična, vođena povratnom spregom. Ali aktivnost GnRH nije potrebna tokom trudnoće. Bolest ili disfunkcija, kao i organska oštećenja kao što su traume i tumori hipofize i hipotalamusa, mogu uzrokovati poremećenu pulsirajuću aktivnost. Povišeni nivoi prolaktina smanjuju aktivnost GnRH, a hiperinzulinemija je povećava i uzrokuje kršenje aktivnosti FSH i LH, kao, na primjer, kod policističnih jajnika. Kallmannov sindrom karakterizira nedostatak sinteze GnRH.

Neurohormoni

GnRH se može klasifikovati kao neurohormon. Hormon koji oslobađa gonadotropin proizvodi se u preoptičkoj zoni hipotalamusa, koja sadrži većinu neurona koji luče GnRH. Ovi neuroni nastaju u tkivima nosa i migriraju u mozak, gdje se raspršuju u medijalnom septumu, a zatim se spajaju u hipotalamusu dugim dendritima, dužim više od 1 mm. Pomažu im u sinhronizaciji oslobađanja GnRH pomoću snopova kako bi dobili jedan sinaptički ulaz. Neurone koji luče GnRH reguliše nekoliko različitih transmitera, kao što su GABA, glutamat i norepinefrin. Narpimer, nakon uvođenja estrogena-progesterona kod žena, dopamin stimuliše oslobađanje LH; također nakon ooforektomije kod žena, dopamin može potisnuti oslobađanje LH. Kiss-peptin, važan regulator oslobađanja GnRH, takođe se može regulisati estrogenom. Međutim, zapaženo je postojanje neurona koji luče kisspeptin i eksprimiraju alfa receptor estrogena.

Važno je znati koji agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona postoje. Ovaj članak će pružiti informacije o tome.

Utjecaj na druge organe

Uloga GnRH u životnim procesima osim hipofize i hipotalamusa je slabo shvaćena. Postoji mogućnost da utiče na polne žlezde i placentu.GnRH receptori i sam GnRH su takođe pronađeni u ćelijama raka jajnika, endometrijuma, prostate i dojke.

Uticaj na ponašanje

Proizvodnja GnRH hormona također utiče na ponašanje. Porodica riba ciklida koja pokazuje društvenu dominaciju doživljava pojačanu regulaciju sekrecije GnRH kada socijalno zavisni ciklidi imaju smanjenu regulaciju GnRH sekrecije. Veličina neurona koji luče GnRH zavisi od ponašanja i društvenog okruženja. Izolovani muškarci imaju veće neurone koji luče GnRH, a muškarci su manje izolovani. Također, ženke koje se razmnožavaju imaju manje neurone od kontrolnih ženki. Ovo ukazuje na društvenu regulaciju GnRH hormona.

U nastavku će biti riječi o agonistima gonadotropin-oslobađajućeg hormona.

medicinska primjena

Za liječenje oboljelih osoba ranije se propisivao prirodni GnRH u obliku gonadorelin hidroklorida (Factrel) i gonadorelin diacetatetetrahidrata (Cistorelin). Modifikacija strukture GnRH dekapiptida dovela je do stvaranja analoga koji stimulišu ili potiskuju gonadotropine kako bi produžili poluživot. A sa ovim sintetičkim analozima, prirodni hormon je zamijenjen. Analog leuprorelina se koristi za liječenje endometrioze, karcinoma dojke, karcinoma prostate, a nakon nekih studija iz 1980-ih, uključujući i one koje je provela dr. Florence Komit sa Univerziteta Yale, za liječenje kao kontinuirana infuzija.

Hormon koji oslobađa gonadotropin: cijena

Prosječna cijena jedne boce je od 300 rubalja.

Seksualno ponašanje životinja

Razlike u seksualnom ponašanju također su posljedica GnRH aktivnosti. Na primjer, povećana izloženost žena uzrokuje povećanje nivoa GnRH. Kod bjeloglave zonotrihije, potreba za kopulacijom je povećana nakon primjene GnRH, a kod sisara je povećano seksualno ponašanje kod ženki, što se može primijetiti kod dugorepe rovke i njenog latentnog smanjenog perioda kada pokazuje stražnji dio mužjaka i kreće se prema njegovom. rep. Aktivnost muškog testosterona pojačava povećani GnRH tako što premašuje aktivnost normalnog nivoa testosterona. Pogoršanje funkcije GnRH uzrokuje averzivni efekat reproduktivne fiziologije i ponašanja majke. Ako uporedimo ženke miševa, onda sa normalnim GnRH sistemom, ženke se više brinu o potomstvu nego sa smanjenim brojem neurona za 30%. Najvjerovatnije će takvi miševi ostaviti miševe odvojeno, što će dovesti do duže potrage za njima.

Primjena u veterinarskoj medicini

Gdje se koriste u veterinarskoj medicini kao tretman za cistične bolesti jajnika kod goveda. A njegov sintetički analog, deslorelin, koristi se za veterinarsku kontrolu reproduktivnih funkcija uz pomoć implantata i sporog oslobađanja lijeka.

Razmotrite analoge gonadotropin-oslobađajućeg hormona.

Agonisti i antagonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona

Odvojeno, izdvaja se grupa lijekova, koji se, prema mehanizmu djelovanja, s pravom mogu nazvati agonistom gonadotropin-oslobađajućeg hormona. To znači da dejstvo ove grupe lekova na hipofizu izaziva efekat identičan dejstvu njenog sopstvenog hormona. Predstavnici ove grupe mogu se nazvati: "Sinarel", "Lukrin Depoi Gonapeptil". Oni su agonisti hormona koji oslobađa gonadotropin. Lijekovi se koriste prije i nakon liječenja mioma, kirurškog liječenja endometrioze i prije uklanjanja materice (histerektomija) u liječenju neplodnosti. Aktivne tvari se pod utjecajem želučanog soka razgrađuju i stoga se svi lijekovi daju pod kožu, interanasol ili u mišić.

Antagonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona uključuju "Cetrotide" ("Cetroterix"), "Ganirelix" itd.

Kao antitumorski agensi u kliničkoj praksi koriste se brojni hormonski lijekovi - agonisti i antagonisti androgena, estrogena, gestagena i drugih hormona. Ovi lijekovi su indicirani uglavnom za hormonski zavisne tumore. Hormonska terapija protiv raka je važna u liječenju raka dojke, endometrijuma i prostate. Hormonski lijekovi se također koriste za liječenje raka bubrega, karcinoida, nekih tumora gušterače, melanoma itd.

Interakcija između hormona i hormonski zavisnih tumora prvi put je identificirana 1896. godine, kada je hirurg iz Glasgowa J. Beatson objavio podatke o uspješnom liječenju tri žene s uznapredovalim rakom dojke koje su bile podvrgnute bilateralnoj ooforektomiji.

Prema mehanizmu djelovanja, hormonski lijekovi se razlikuju od citotoksičnih lijekova protiv raka. Njihova glavna uloga je obnavljanje poremećene humoralne regulacije ćelijske funkcije. Istovremeno, nije isključeno specifično djelovanje na tumorske stanice: one u određenoj mjeri inhibiraju diobu stanica i potiču njihovu diferencijaciju.

Estrogeni se propisuju za suzbijanje djelovanja androgena u tijelu (na primjer, kod raka prostate), androgeni, naprotiv, za smanjenje aktivnosti estrogena (kod raka dojke itd.). Za rak dojke i materice koriste se i progestini (medroksiprogesteron).

Hormonski agensi protiv raka i antagonisti hormona uključuju:

1. Androgeni agensi - testosteron, metiltestosteron, drostanolon (medrotestrone propionat), proloteston.

2. Estrogeni - fosfestrol, dietilstilbestrol, poliestradiol fosfat, estramustin, etinilestradiol, hlorotrianisen, poliestradiol fosfat, heksestrol.

3. Progestinski agensi (progestini) - gestonoron kaproat, medroksiprogesteron, megestrol itd.

4. Antagonisti estrogena (antiestrogen) - tamoksifen, toremifen.

5. Antagonisti androgena (antiandrogeni): bikalutamid, flutamid, ciproteron itd.

6. Hipotalamusni faktori („oslobađajući faktori”) koji oslobađaju hormone hipofize: buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin, itd.

7. Inhibitori aromataze (aminoglutetimid, anastrozol, eksemestan, letrozol).

8. Inhibitori biosinteze nadbubrežnih hormona (aminoglutetimid, mitotan).

9. Glukokortikoidi (prednizolon, deksametazon, itd.).

10. Analozi somatostatina (oktreotid, lanreotid).

Faktori oslobađanja hipotalamusa- endogeni peptidni spojevi koji utiču na oslobađanje gonadotropnih hormona od strane hipofize (uključujući luteinizirajuće i folikul-stimulirajuće hormone). Trenutno se u medicinske svrhe ne koriste prirodni oslobađajući faktori iz hipotalamusa životinja (ovce, svinje), već njihovi sintetički analozi. Analozi (i agonisti i antagonisti) polipeptidnih hormona nastaju dodavanjem, izolacijom, zamjenom ili promjenom određenih aminokiselina u polipeptidnom lancu prirodnog hormona. Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) - gonadorelin, gonadoliberin, gonadotropin-oslobađajući faktor - jedan od predstavnika klase oslobađajućih hormona hipotalamusa. GnRH ima veći učinak na lučenje LH od FSH, zbog čega se često naziva hormon koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH).

GnRH je dekapeptid koji se sastoji od 10 aminokiselina. Utvrđeno je da su aminokiseline na pozicijama 2 i 3 odgovorne za biološku aktivnost GnRH. Aminokiseline na pozicijama 1, 6, 10 imaju strukturnu konfiguraciju neophodnu za vezivanje za receptore ćelija hipofize. Supstitucija GnRH molekula na pozicijama 6 i 10 omogućila je stvaranje agonista oslobađajućeg hormona.

Sintetički gonadoliberini - nafarelin, goserelin, gistrelin, leuprorelin - analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona - sadrže D-amino kiseline na poziciji 6 i glicin koji zamjenjuje etilamid na poziciji 10. Rezultat zamjene aminokiselinskih ostataka u prirodnom molekulu hormona je izraženiji afinitet za GnRH receptore i duži poluživot, stoga analozi imaju jače i duže djelovanje od nativnog gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Dakle, aktivnost goserelina premašuje aktivnost nativnog GnRH 100 puta, triptorelina - 36 puta, buserelina - 50 puta, a T 1/2 sintetičkih gonadotropina - 90-120 min - daleko premašuje T 1/2 nativnog GnRH.

U svetskoj kliničkoj praksi poznato je više od 12 GnRH analognih lekova: buserelin, gistrelin, goserelin, leuprorelin, lutrelin, nafarelin, triptorelin, fertirelin itd. Samo nekoliko njih je registrovano u Rusiji. Analozi GnRH (goserelin, leuprorelin, triptorelin, buserelin) koji se koriste u Rusiji slični su po strukturi, mehanizmu djelovanja, osnovnim farmakokinetičkim i farmakodinamičkim karakteristikama, kao i kliničkoj djelotvornosti i sigurnosti.

Gonadorelin se luči u hipotalamusu ne konstantno, već u pulsirajućem režimu, dok se pikovi slijede jedan za drugim u određenim intervalima, različitim kod muškaraca i žena: kod žena se GnRH oslobađa svakih 15 minuta (folikularna faza ciklusa) ili 45 minuta. (lutealna faza ciklusa i period trudnoće), za muškarce - 90 min. GnRH se nalazi kod svih sisara. Pulsativno oslobađanje GnRH iz hipotalamusa podržava proizvodnju gonadotropina u hipofizi.

Analozi GnRH predloženi su za kliničku upotrebu 1980-ih. 20ti vijek Ovi lijekovi imaju dvofazni učinak na hipofizu: u interakciji sa GnRH receptorima ćelija prednje hipofize izazivaju kratkotrajnu stimulaciju praćenu dugotrajnom desenzibilizacijom, tj. smanjena osjetljivost receptora adenohipofize na GnRH. Nakon jedne injekcije analoga GnRH, kao rezultat stimulativnog efekta, povećava se lučenje LH i FSH iz prednje hipofize (manifestira se povećanjem testosterona u krvi kod muškaraca i estrogena kod žena), obično se ovaj efekat opaža u prvih 7-10 dana. Uz stalnu dugotrajnu primjenu, analozi gonadorelina potiskuju oslobađanje LH i FSH, smanjuju funkciju testisa i jajnika i, shodno tome, sadržaj polnih hormona u krvi. Efekat se javlja nakon otprilike 21-28 dana, dok se koncentracija testosterona u krvi kod muškaraca smanjuje na nivo koji je zabeležen nakon hirurške kastracije (tzv. „kastracija lekovima“), a nivo estrogena u krvi žena – na nivo koji je uočen kod žena u postmenopauzi. Učinak je reverzibilan i nakon prestanka uzimanja lijekova obnavlja se fiziološko lučenje hormona.

Analozi GnRH se koriste kod raka prostate – doprinose regresiji tumora prostate. Ženama se propisuju hormonski zavisni tumori dojke, endometrioza, miomi maternice, jer uzrokuju stanjivanje endometrijuma, smanjenje simptoma i veličinu volumetrijskih formacija. Osim toga, analozi GnRH se koriste u liječenju neplodnosti (programi vantjelesne oplodnje).

Nuspojave ovih lijekova koje se javljaju na početku liječenja, a uzrokovane su privremenom stimulacijom hipofize, manifestiraju se u pojačanju simptoma, odnosno pojavi dodatnih simptoma osnovne bolesti. Ove pojave ne zahtijevaju prekid primjene lijeka. Da bi se izbjegle u liječenju raka prostate, dozvoljava se istovremeno imenovanje antiandrogena na 2-4 sedmice.

Najčešći neželjeni efekti kod muškaraca su „valunge“, smanjen libido, impotencija, ginekomastija. Žene često imaju valunge, pojačano znojenje i promjene u libidu. Pri korištenju analoga GnRH kod žena postoji rizik od povećanja smanjenja gustoće koštanih trabekula u kralješcima (može biti ireverzibilno). Tokom 6-mesečnog perioda lečenja, ovo smanjenje gustine je zanemarljivo, osim kod pacijenata sa faktorima rizika (npr. osteoporoza).

Analozi GnRH dostupni su u različitim oblicima doziranja - za s / c, / m, intranazalnu upotrebu. Unutar ovih lijekova se ne dodjeljuju, jer. dekapeptidi se lako cijepaju i inaktiviraju u gastrointestinalnom traktu. S obzirom na potrebu za dugotrajnim liječenjem, analozi GnRH su također dostupni kao formulacije s produženim oslobađanjem, uklj. mikrokapsule, mikrosfere.

Visoka stopa razaranja GnRH (2-8 min) ne dozvoljava njegovu upotrebu u kliničkoj praksi za dugotrajnu upotrebu. Za GnRH vrijednost T 1/2 iz krvi je 4 minute, uz s/c ili intranazalnu primjenu njegovih analoga - približno 3 sata.Biotransformacija se provodi u hipotalamusu i hipofizi. U slučaju bubrežne ili jetrene insuficijencije, korekcija režima doziranja obično nije potrebna.

Inhibitori aromataze počeo se koristiti u onkološkoj praksi 70-80-ih godina. 20ti vijek Aromataza je enzim ovisan o citokromu P450 odgovoran za pretvaranje androgena sintetiziranih u korteksu nadbubrežne žlijezde u estrogene. Aromataza je prisutna u različitim tkivima i organima, uključujući jajnike, masno tkivo, skeletne mišiće, jetru i tkivo tumora dojke. Kod žena u premenopauzi, glavni izvor cirkulirajućih estrogena su jajnici, dok se kod žena u postmenopauzi estrogeni uglavnom formiraju izvan jajnika. Inhibicija aromataze dovodi do smanjenja proizvodnje estrogena i kod žena u premenopauzi i u postmenopauzi. Međutim, u premenopauzi, smanjenje biosinteze estrogena kompenzira se povećanjem sinteze gonadotropina prema principu povratne sprege - smanjenje sinteze estrogena u jajnicima stimulira proizvodnju gonadotropina od strane hipofize, što se zauzvrat povećava. sinteza androstendiona, a nivo estrogena ponovo raste. U tom smislu, inhibitori aromataze su neefikasni kod žena u premenopauzi. Kod žena u postmenopauzi, kada jajnici prestanu da funkcionišu, dolazi do poremećaja osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda, a inhibicija aromataze dovodi do značajne supresije biosinteze estrogena u perifernim tkivima, kao i u tkivu tumora dojke.

Prvi i zapravo jedini predstavnik prve generacije inhibitora aromataze je aminoglutetimid, neselektivni inhibitor aromataze. Budući da aminoglutetimid inhibira brojne enzime uključene u steroidogenezu (suzbija lučenje glukokortikoida (kortizola) od strane nadbubrežnih žlijezda i stoga se koristi kod Itsenko-Cushingove bolesti i dr.), prilikom njegove primjene potrebno je pratiti funkcionalno stanje koru nadbubrežne žlijezde (može se razviti njegova hipofunkcija).

Potraga za novim lijekovima veće selektivnosti, bolje tolerancije i pogodnijeg režima doziranja dovela je do pojave inhibitora aromataze II i III generacije. Do danas su stvoreni novi nesteroidni (letrozol, anastrozol itd.) i steroidni (eksemestan) spojevi ove grupe.

Glavna indikacija za inhibitore aromataze je rak dojke kod žena u postmenopauzi, uklj. sa rezistencijom na antiestrogensku terapiju.

Za grupu inhibitori biosinteze nadbubrežnih hormona koji se koriste u onkologiji uključuju mitotan i aminoglutetimid. Oni potiskuju lučenje glukokortikoida i mogu uzrokovati destrukciju normalnog i tumorskog tkiva kore nadbubrežne žlijezde.

Glukokortikoidi- Prednizolon, deksametazon (vidi), zbog svog limfolitičkog dejstva i sposobnosti inhibicije mitoze limfocita, koriste se kod akutne leukemije (uglavnom kod dece) i malignih limfoma.

Neki se koriste i kao antitumorski agensi. analozi somatostatina. Na primjer, oktreotid i lanreotid se koriste za simptomatsko liječenje endokrinih tumora gastroenteropankreasnog sistema.

Pripreme

Pripreme - 2525 ; Trgovačka imena - 162 ; Aktivni sastojci - 36

Aktivna supstanca Trgovačka imena


















































































Za citiranje: Tikhomirov A.L. Agonisti gonadotropnog oslobađajućeg hormona u liječenju fibroida maternice // RMJ. Majka i dijete. 2010. br. 4. S. 188

Prema modernim konceptima, fibroidi maternice su monoklonski hormon osjetljivi proliferat koji se sastoji od fenotipski izmijenjenih glatkih mišićnih stanica miometrija.

Monoklonska karakterizacija mioma maternice omogućila je pobijanje teorije da se fibroidi maternice razvijaju kao rezultat sistemskih hormonalnih promjena, označavajući ovu formaciju kao lokalnu patologiju miometrija.
Postoje dvije teorije o poreklu ćelije prekursora mioma materice: jedna implicira pojavu ćelijskog defekta tokom ontogenetskog razvoja materice, zbog dugog nestabilnog perioda formiranja embrionalnih glatkih mišićnih ćelija, druga sugerira mogućnost oštećenja ćelija u zreloj materici. Činjenica da, prema patološkim anatomskim studijama, prevalencija fibroida maternice doseže 85%, omogućava nam da drugu teoriju porijekla matične ćelije smatramo očiglednijom.
Formiranje "rudimenta rasta" miomatoznog čvora najvjerovatnije se događa na sljedeći način. Tokom svakog ovulatornog menstrualnog ciklusa tokom prve faze, pod uticajem estrogena, na površini ćelija miometrijuma se akumuliraju receptori za polne hormone i različiti faktori rasta (EGF, TGF beta, bFGF itd.). Nakon ovulacije, pod utjecajem progesterona koji proizvodi žuto tijelo, dolazi do procesa hiperplazije miometrija. Progesteron ima i direktan učinak na ćelije miometrija, vezivanjem za njegove specifične receptore, i indirektno, zbog ekspresije različitih faktora rasta. Hiperplazija miometrijuma se javlja ravnomerno, a to se, posebno, ostvaruje zbog uravnotežene ekspresije dva tipa progesteronskih receptora (A i B). A-tip receptora blokira, a B-tip je efektorski. Ujednačena distribucija ovih receptora obezbeđuje ravnomerno povećanje tkiva miometrijuma.
U slučaju netrudnoće, koncentracija progesterona u krvi pada i u tkivu miometrija se aktivira proces apoptoze, zbog čega dolazi do eliminacije viška glatkih mišićnih ćelija. Zahvaljujući ovom mehanizmu maternica se ne povećava iz ciklusa u ciklus.
Može se pretpostaviti da se u ponovljenim ciklusima hiperplazije miometrijuma praćenih apoptozom, akumuliraju glatke mišićne ćelije u kojima je poremećen proces apoptoze, a ove proliferirajuće ćelije su izložene različitim štetnim faktorima. Štetni faktor može biti ishemija uzrokovana spazmom spiralnih arterija tokom menstruacije, upalnim procesom, traumatskim djelovanjem zbog medicinskih manipulacija ili žarištem endometrioze.
Sa svakim menstrualnim ciklusom nakuplja se broj oštećenih ćelija, ali njihova sudbina može biti drugačija. Neke od ćelija se prije ili kasnije eliminiraju iz miometrija, dok druge počinju formirati "rudimente" miomatoznih čvorova s ​​različitim potencijalom rasta. "Aktivna klica rasta" u prvim fazama razvija se zbog fiziološke fluktuacije hormona tokom menstrualnog ciklusa. Posljedično, nastala kooperacija stanica aktivira autokrino-parakrine mehanizme uzrokovane faktorima rasta, formira lokalne autonomne mehanizme za održavanje rasta (lokalna proizvodnja estrogena iz androgena i formiranje vezivnog tkiva), a kao rezultat toga, značaj fizioloških koncentracija polni hormoni za formiranje miomatoznog čvora prestaju biti glavni.
Na osnovu podataka genetske analize čvorova mioma, proliferativna aktivnost mioma materice je posljedica disregulacije gena visoko pokretnih proteinskih grupa (HMGIC i HMGIY) lociranih na hromozomima 12 i 6, odnosno u lokusima najčešće hromozomske disregulacije karakteristične za ovu formaciju. Produkt ekspresije gena HMGIY i HMGIC su proteini pripisani različitim porodicama proteina visoke pokretljivosti, koji su nehistonski proteini povezani s hromatinom. Ovi proteini igraju važnu ulogu u regulaciji strukture i funkcije hromatina. Osim toga, oni su odgovorni za ispravnu trodimenzionalnu konfiguraciju kompleksa DNK-protein, odnosno uključeni su u ćelijske procese kao što je transkripcija DNK. Aberantna ekspresija HMGIC i HMGIY proteina najčešće karakteriše maligni proces. Disregulacija ovih proteina zbog hromozomskih preuređivanja najčešće se otkriva u različitim benignim mezenhimskim formacijama, kao što su lipomi, plućni hamartom, polip endometrijuma, a takođe i kod leiomioma. Ovi proteini se eksprimiraju u gotovo svim organima i tkivima tokom ontogeneze (nadbubrežne žlijezde, aorta, kosti, mozak, srce, crijeva, bubrezi, pluća, jetra, mišići, jajnici, posteljica, koža, slezina, želudac, testisi i materica), dok dok je u odraslom organizmu ekspresija ovih proteina pronađena samo u plućima i bubrezima. Osim toga, HMG proteini se eksprimiraju kada rastu
in vitro ćelijske kulture navedenih tkiva. Slična priroda ekspresije HMGIC i HMGIY proteina ukazuje na njihovo učešće u brzom rastu embrionalnih tkiva i tkiva u kulturi.
Monoklonska proliferacija glatkih mišićnih ćelija miometrijuma, u kojoj se aktivira program proliferacije klonskog tkiva usled disregulacije HMG gena, povećava se u veličini na pozadini normalne hormonske pozadine, dok su ćelije nepromenjenog miometrijuma u stanje relativnog mirovanja.
Vrijednost hormonske pozadine za rast miomatoznog čvora do određene faze je kritična. S povećanjem njegove veličine, formiranje autokrino-parakrine regulacije rasta i formiranje lokalnih autonomnih mehanizama čini rast fibroida relativno neovisnim.
Proučavanje sistema interakcije između hipotalamusa, hipofize i jajnika doprinijelo je širenju ideja o etiologiji i patogenezi niza ginekoloških bolesti. Postalo je očito da njihova korekcija zahtijeva mogućnost egzogene primjene različitih hormona koji određuju funkcioniranje hipotalamus-hipofizno-jajničkog sistema (HPO). Njegovi glavni regulatori su gonadotropni oslobađajući hormoni (GnRH). Početkom 80-ih godina prošlog stoljeća bilo je moguće sintetizirati njihove kemijske analoge, što se smatralo jednim od revolucionarnih dostignuća u medicini. Doista, pojava mogućnosti lijeka da se "ispravi" rad HPNS-a i eliminira učinak spolnih hormona na glavne mete omogućava nam da razmotrimo upotrebu GnRH analoga kao istinske patogenetske terapije, posebno za takve uobičajene ginekološke nozologije. kao što su fibroidi materice i endometrioza.
Kao što je poznato, mehanizam djelovanja GnRH agonista (GnRHa) je sljedeći: nakon vezivanja GnRH za receptore na površini gonadotropnih ćelija dolazi do intenzivnog oslobađanja LH i FSH. Istovremeno, produženo izlaganje GnRHa hipofizi nekoliko sati dovodi do gubitka osjetljivosti gonadotropnih stanica i brzog smanjenja intenziteta sekrecije i biosinteze gonadotropina, posebno LH. U ovom desenzibiliziranom stanju, gonadotropne stanice mogu ostati sve dok je hipofiza kontinuirano izložena visokim dozama agonista.
To dovodi do progresivnog pada nivoa estrogena do nivoa koji se vidi u menopauzi. Nivoi testosterona, androstendiona i prolaktina smanjuju se paralelno sa smanjenjem koncentracije LH. Nakon prestanka uzimanja lijeka u krvi, koncentracija FSH i estradiola postepeno počinje rasti, ali razina LH ostaje potisnuta još 4 tjedna.
Analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona koji mogu uzrokovati reverzibilno hipogonadotropno/hipogonadno stanje dugo se koriste za liječenje fibroida maternice. Brojne studije su pokazale da terapija GnRH može smanjiti veličinu i dovesti do involucije mioma maternice. Pretpostavlja se da je smanjenje veličine fibroida posljedica hipogonadnog stanja izazvanog agonistima GnRH. Međutim, različiti miomi u istoj maternici, zbog svoje dokazane monoklonalne prirode, imaju različitu reakciju na terapiju GnRH. Smanjenje veličine mioma uzrokovano je ne samo hipoestrogenim stanjem, već i drugim dodatnim faktorima.
Jedan alternativni mehanizam djelovanja GnRH može biti direktan učinak GnRH na ćelije leiomioma.
mRNA GnRH receptora, kao i sam GnRH, transkribiraju se u normalnom tkivu miometrija i leiomioma. Kultivacija normalnog miometrijuma i eksplantata leiomioma otkrila je da normalni eksplanti miometrijuma rastu u brdima i dolinama, dok eksplanti leiomioma formiraju agregate nalik na kuglu. In vitro analiza je pokazala da GnRHa može uzrokovati značajne morfološke promjene u strukturi sfernih agregata leiomioma, ali istovremeno nema utjecaja na normalne eksplantate miometrija. Prilikom procjene prirode efekta GnRHa na ekspresiju genskih produkata povezanih sa G1 fazom ćelijskog ciklusa, kao što su ciklin D1, ciklin E, p33cdk2 i p34cdk4, ustanovljeno je da GnRHa ima dozno ovisan dvofazni učinak na ekspresija ciklina E i p33cdk2 u kulturi tkiva iz leiomioma (2).
Koristeći FITC-obilježeni GnRH, pokazano je da se GnRH direktno vezuje za citoplazmatsku membranu glatkih mišićnih ćelija miometrijuma i fibroida, u interakciji sa svojim specifičnim receptorom.
GnRH hipotalamskog porijekla se prilično brzo razgrađuje u hipofizi i prisutan je u prilično niskim koncentracijama u perifernoj cirkulaciji. Stoga je malo vjerovatno da je hipotalamus glavni izvor GnRH koji utječe na rast leiomioma u maternici. Dakle, prisustvo i mRNA GnRH receptora i GnRH mRNA u miometrijumu i miomu sugerira da su GnRH ili peptidi slični GnRH uključeni u autokrinu i/ili parakrinu regulaciju miometrijuma i proliferaciju leiomioma in vivo.
Dakle, ćelije glatkih mišića kultivisane iz miometrijuma i leiomioma eksprimiraju mRNA receptora GnRH i GnRH. Njihov tretman sa GnRHa dovodi do morfoloških promena u globularnim agregatima dobijenim in vitro kultivacijom eksplantata leiomioma, kao i do promena u ekspresiji gena povezanih sa G1 fazom ćelijskog ciklusa. U miometriju ove promjene izostaju. Ovi rezultati sugeriraju da GnRHa može djelovati na ćelije leiomioma preko svojih membranskih receptora, što rezultira smanjenom ekspresijom gena ciklina E i p33cdk2.
GnRH agonisti također imaju značajan učinak na ekstracelularni matriks mioma, koji igra važnu ulogu u njegovom rastu i regresiji. Remodeliranje tkiva, uključujući preuređenje ekstracelularnog matriksa (ECM), regulirano je kombinovanim djelovanjem matriksnih metaloproteinaza (MMP) i njihovih inhibitora tkiva (TIMP). Pokazalo se da leiomiomi eksprimiraju i MMP i TIMP mRNA i da se njihova ekspresija mijenja obrnuto tokom rasta mioma i tokom regresije izazvane agonistima GnRH. GnRH-posredovana regresija fibroida je praćena povećanjem ekspresije MMP sa istovremenim smanjenjem ekspresije TIMMP-1, što može pružiti povoljno okruženje za degradaciju ECM.
Kao rezultat proučavanja efekta terapije GnRH na miom materice, nisu nađene značajne razlike u histološkoj slici miomatoznih čvorova liječenih i neliječenih bolesnica, dok imunohistohemijske studije pokazuju značajno smanjenje indeksa proliferacije stanica (za 85%). ) pod uticajem agonista, a indeks oznake inhibitora apoptoze bcl-2 nema značajne razlike među upoređenim grupama pacijenata. Dakle, terapija GnRH agonistima dovodi do značajnog smanjenja broja ćelija u ćelijskom ciklusu. Takođe postoji značajno smanjenje ekspresije estrogenskih i progesteronskih receptora.
Rezultat konzervativne terapije mioma može biti nedovoljan ako pacijent ima velike miomatozne čvorove. U takvim slučajevima nemoguće je izbjeći hiruršku intervenciju, ali primjena GnRH agonista kod operisanih pacijenata također značajno poboljšava krajnje rezultate liječenja. To je zbog sposobnosti GnRH agonista da smanje težinu adhezivnog procesa smanjenjem aktivnosti stvaranja trombina, fibrina, inhibitora aktivatora plazminogena za 25%, nivoa produkata razgradnje fibrina za 35%, kao i smanjenjem imunološkog sistema. aktivnost NK ćelija i na taj način smanjujući upalni odgovor organizma. Međutim, trajanje operacije značajno se produžava kod onih pacijentica kod kojih je miomatozni čvor nakon terapije agonistima GnRH poprimio izraženu hipoehogenost tokom preoperativnog ultrazvuka zbog značajnog omekšavanja fibroidnog tkiva, što je otežalo izolaciju takvog čvora iz maternice. . S druge strane, primjena GnRH agonista nakon konzervativne miomektomije omogućava suzbijanje mikroskopskog regenerativnog primordija mioma u miometriju i na taj način smanjenje postojećeg stepena recidiva bolesti, kao i korištenje direktnih antiproliferativnih i proapoptotičkih svojstava. GnRH agonista na moguće latentne žarište endometrioze (unutrašnje i vanjske).
Trenutno je specijalistima iz oblasti ginekologije dostupan širok spektar različitih oblika a-GnRH, od kojih je jedan Diphereline®. Naša nedavna klinička zapažanja primjene Diphereline kod 46 pacijenata starosti od 32 do 52 godine pokazala su visoku efikasnost ovog lijeka u regresiji miomatoznih čvorova uz adekvatnu primjenu lijeka.
Početna veličina materice pacijenata uključenih u studiju nije prelazila 10 sedmica trudnoće, a prečnik dominantnih čvorova nije prelazio 3 cm.U prosjeku, tokom 3 mjeseca konzervativne terapije Diferelinom, veličina materica se smanjila na 5-6 sedmica, a miomatozni čvorovi su se smanjili za 30-80%. Takvo raspršivanje rezultata liječenja objašnjava se heterogenošću miomatoznih čvorova, što vjerovatno određuje njihovu različitu osjetljivost na lijek.
Dakle, Diferelin® je efikasan lijek za kompleksno konzervativno liječenje malih fibroida materice. Njegova primjena je posebno važna kod kombiniranih ginekoloških patologija: mioma maternice, endometrioze i hiperplazije endometrija. To je zbog činjenice da se u mnogim aspektima liječenje mioma maternice, endometrioze i hiperplastičnih procesa endometrija zapravo provodi istim terapijskim pristupima. Diphereline® se takođe koristi u postoperativnom tretmanu protiv relapsa ovih bolesti. Istovremeno, kada se koristi Diferelin®, nema progestogenih i androgenih nuspojava, negativnog utjecaja na lipidni profil. Može se koristiti za prateće bolesti: fibrocistična mastopatija, hiperkoagulabilnost, sindrom policističnih jajnika, dislipidemija. Diferelin® se mnogo bolje podnosi od antigonadotropina, što doprinosi većoj privrženosti bolesnica liječenju, a u sadašnjoj fazi predstavlja patogenetsku terapiju benigne hiperplazije materice i endometrioze svih lokalizacija.

Književnost
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Efekti analoga GnRh na ljudske glatke mišićne ćelije uzgajane iz normalnog miometrijuma i tkiva leiomioma materice. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Diferencijalna ekspresija matriksnih metaloproteinaza i njihovih inhibitora tkiva u leiomiomima: mehanizam za regresiju tumora izazvanu agonistima gonadotropin oslobađajućeg hormona Mol Hum Reprod 3:11 Nov 1997
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Ćelijska proliferacija, receptor estrogena, receptor progesterona i bcl-2 ekspresija u leiomiomama materice tretiranim GnRH agonistom Hum Pathol 1998. Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-oslobađajući agonist za prevenciju postoperativnih adhezija: pregled Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Napredak u istraživanju leiomioma materice: hipoteza o progesteronu. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman A.J. Neoplazme glatkih mišića maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Klonalnost višestrukih leiomioma materice. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman A.J. Neoplazme glatkih mišića maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Tihomirov A.L. Patogenetsko obrazloženje za ranu dijagnozu, liječenje i prevenciju mioma maternice. Diss. MD, Moskva, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Efekti progesterona na rast leiomioma materice i apoptozu. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Efekti progesterona na ekspresiju faktora rasta u humanom leiomiomu materice. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Seksualna steroidna regulacija rasta leiomioma materice i apoptoze. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14 Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analiza polimorfizma estrogenskih receptora (ERalpha i ERbeta) i receptora progesterona (PR) u leiomiomama materice. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Ekspresija progesteronskih receptora A i B i insulinu sličnog faktora rasta-I u humanom miometrijumu i fibroidima nakon tretmana analogom gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Ekspresija gena CYP19 i njegovog produkta aromataze citokroma P450 u tkivima i ćelijama leiomioma materice ljudi u kulturi. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Pozitivna korelacija između nivoa mRNA citokroma P450 2E1 i nivoa serumskog estradiola u ljudskom endometriju materice. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC eksprimiran u leiomiomu materice s delecijom dugog kraka hromozoma 7 zajedno sa preuređenjem 12q14-15, ali ne u tumorima koji pokazuju del(7) kao jedinu citogenetsku abnormalnost. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Terapija agonistom gonadotropin-oslobađajućeg hormona inducira apoptozu u lejomiomu materice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC promjene u tumorima glatkih mišića mekih tkiva i drugih mjesta. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) i HMGI-C disregulacija: česta pojava kod ljudskih tumora. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22 Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. Ekspresija HMGIC u tkivima odraslih ljudi i fetusa i u lejomiomima materice. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Faktori rasta i citokini u leiomiomima materice. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Imunohistohemijska lokalizacija faktora rasta i njihovih receptora u leiomiomima materice i podudarnom miometriju. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Faktori rasta iz leiomioma za ćelije glatkih mišića. In vivo 1992;6(6):579-85.
26. Aktuelna reproduktivna endokrinologija Klinike za akušerstvo i ginekologiju Sjeverne Amerike. Vol. 27, septembar 2000, br. 3, str. 641 - 651.


Neki praktični aspekti upotrebe GnRH agonista u IVF ciklusima. Diskusija.

Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) i njegovi analozi. Kao uvod.

Ponavljajuća periodičnost smene dana i noći tokom miliona godina evolucije formirala je poseban životni ciklus visoko organizovanih živih organizama, od kojih su se mnogi prilagodili ovoj cikličnoj periodičnosti, stekavši „urođeni cirkadijalni pejsmejker“, tzv. cirkadijanski sat. Glavna funkcija cirkadijalnog pejsmejkera je da sinhronizuje i na vreme organizuje sve glavne biohemijske, fiziološke i bihevioralne procese živog organizma. Glavni provodnik cirkadijalnog ritma je nervni i endokrini sistem, čije centralne strukture nisu samo u neposrednoj blizini jedna drugoj, već su ponekad predstavljene jednom grupom ćelija koje imaju i sposobnost da generišu i obrađuju nervni signal. i sposobnost sintetiziranja biohemijski visoko aktivnih hormonskih spojeva.

Cirkadijalni pejsmejker se nalazi u suprahijazmatskim jezgrima hipotalamusa. Svjetlosni signal koji prepoznaje retina oka pobuđuje neurone u suprahijazmatskim jezgrama kroz opto-hipotalamusni put i, preko noradrenalina, korigira stopu proizvodnje melatonina u epifizi, regulišući aktivnost osnovnih hipotalamskih endokrinih struktura pod kontrolom. Aktivacija reproduktivnog sistema događa se zbog hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH) hipotalamusa, čiji su jedini cilj gonadotrofi adenohipofize koji su sposobni sintetizirati folikul-stimulirajuće (FSH) i luteinizirajuće (LH) hormone, a GnRH aktivnost modelira nivoa oba gonadotropina. Neuroni sposobni da proizvedu neurotransmiter sličan po hemijskoj strukturi GnRH, nazvan GnRH-II, nalaze se izvan granica hipotalamusa (u limbičkom sistemu, hipokampusu, olfaktornoj regiji, itd.), što vjerovatno predstavlja i posredne mehanizme koji obezbjeđuju, u posebno, rodno uvjetovani bihevioralni odgovori (Sealfon S.C., 1997; Millar R.P. et al., 2004). Neuroni koji luče GnRH (GnRH-I) i GnRH-II imaju različito embrionalno porijeklo. GnRH-I neuroni se formiraju u predjelu olfaktorne ploče izvan mozga, tek nakon toga, u periodu embrionalnog razvoja, migriraju u lučna jezgra mediobazalnih dijelova hipotalamusa, dno treće komore i GnRH-II neuroni potiču iz embrionalnog tkiva srednjeg mozga.

Godine 1971. grupa naučnika iz laboratorije Instituta New Orleans, predvođena Andrewom Schallyjem, uspjela je otkriti hemijsku strukturu GnRH (Schally AV et al., 1971). Izolirano, Roger C. L. Guillemin je uspio sintetizirati i opisati hemijsku formulu GnRH, za koju su oba naučnika, zajedno sa Rosalyn Sussman Yalow, 1977. godine dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju i medicinu.

Sam po sebi, GnRH je glavni centralni endokrini regulator reproduktivnog sistema, koji kontroliše čitav složeni proces rasta folikula, ovulacije, lutealne aktivnosti kod žena i spermatogeneze kod muškaraca, osim toga, osigurava interakciju centralnog nervnog i reproduktivnog sistema. Zanimljivo je da GnRH gubi svoju važnost tokom trudnoće, prenoseći uzde moći na hormonski aktivne spojeve sintetizirane elementima fetalnog jajeta. Može se uredno primijetiti da u tome ima nečeg simboličnog.

GnRH ima prilično jednostavnu hemijsku strukturu od 10 aminokiselina (dekapeptida), sintetiše se intracelularno, a zatim transportuje duž aksona do sinapsi. Izlučivanje GnRH se odvija u impulsnom režimu od strane terminalnih sekcija neurosekretornih neurona preoptičke regije hipotalamusa u početku, kao i niza drugih neuropeptida u obliku mnogo složenijeg spoja, peptida od 92 aminokiseline. prohormon, koji se u strukturi kombinuje, zajedno sa GnRH, signalnim peptidom i peptidom povezanim sa GnRH (Sealfon S.C., 1997). Kroz portalni cirkulatorni sistem, GnRH ulazi u adenohipofizu svakih 71-216 minuta. Modulacija koncentracije FSH i LH u plazmi nastaje promjenom frekvencije GnRH impulsa, što se u konačnici ostvaruje kroz složene interakcije hipotalamus-hipofiza-jajnici u mjesečnom reproduktivnom ciklusu kod žena (Backstrom CT et al., 1982; Reame N et al. ., 1984; Crowley WF Jr, Filicori M et al., 1985). S obzirom na asinhroniju promjena nivoa FSH i LH tokom menstrualnog ciklusa, dugo se pretpostavljalo da svaki gonadotropin treba da ima svoj oslobađajući hormon. Međutim, kasnije je uočeno da odgovor hipofize u smislu lučenja gonadotropina osigurava sam GnRH, ali priroda lučenja gonadotropina ima neke razlike, što objašnjava razliku u ponašanju grafova koncentracija FSH u plazmi. i LH tokom ciklusa. Dakle, svaki puls GnRH karakterizira oslobađanje LH, ali u manjoj mjeri FSH, zauzvrat, GnRH osigurava toničniju sintezu FSH od LH. Posljedično, niža frekvencija GnRH impulsa osigurava prevalenciju FSH nad LH i bilježi se u kasnoj lutealnoj i ranoj folikularnoj fazi menstrualnog ciklusa. Dok je povećanje frekvencije GnRH impulsa povezano s povećanjem koncentracije LH u plazmi u odnosu na FSH, stoga je lako zamisliti da je najintenzivnija učestalost pikova GnRH upravo u periodu preovulatornog porasta LH (Jayes, Friederike C. Lking, Jack H. Britt i Kenneth L. Esbenshade, 1997.).
Zanimljivo je da se kod muškaraca GnRH, koji je odgovoran za sintezu istih gonadotropina, također luči pulsno, ali sa konstantnom frekvencijom pulsa.

Drugo sredstvo za regulaciju aktivnosti GnRH je promjena afiniteta i broja receptora za njega na gonadotrofima, na primjer, broj receptora se mijenja 2-3 puta tokom fiziološkog menstrualnog ciklusa. Jedinstveni GnRH receptor predstavljen je transmembranskim kompleksom sa sedam mjesta koja prodiru u ćelijsku membranu, kao i vanćelijskim hormonskim i intracelularnim mjestima za vezivanje proteina. Regulacija sinteze gonadotropina se dešava nakon što se GnRH veže za svoj I-tip receptora, pretežno kroz aktivaciju Gq-proteinskog sistema kao intracelularnog medijatora (Stanislaus D et al., 1997). Zanimljivo je da drugi oblik GnRH, GnRH-II, uprkos tome što ima sopstveni receptor, takođe prenosi signal uglavnom preko GnRH-I receptora. Pokazalo se da broj GnRH receptora u hipofizi zavisi od niza endokrinih i parakrinih faktora. Dakle, skoro svi učesnici hormonskog releja hipotalamus-hipofiza-jajnici mogu uticati na broj GnRH receptora. Gonadotropini i progesteron inhibiraju sintezu GnRH receptora, a estrogeni mogu da ispolje i stimulativno i supresivno dejstvo. Visoka aktivnost i spremnost gonadotrofa, na primjer, prije pika LH karakterizira povećana gustoća GnRH receptora, što je vjerovatno posljedica povećane aktivnosti samog oslobađajućeg hormona.

Utvrđeno je da je za osiguranje sekretorne aktivnosti gonadotrofa neophodan upravo pulsirajući način oslobađanja GnRH (Neill JD et al., 1977; Levine JE et al., 1982; Levine JE et al., 1985). Eksperimentalno je utvrđeno da se promjena ritma pulsiranja GnRH, održavanje visoke frekvencije (više od tri impulsa na sat) ili produžena tonička aktivnost uz konstantno vezivanje receptora, ostvaruje u paradoksalnom efektu, karakteriziranom smanjenjem broj i afinitet receptora, odnosno smanjenje ili potpuno ukidanje sinteze gonadotropina. Ovaj efekat je poznat kao desenzibilizacija receptora (Belchetz PE et al. 1978; Gharib SD et al. 1990; Nillius SJ et al. 1972; Millar R.P. et al. 2004).
Radi objektivnosti, treba napomenuti da mehanizam desenzibilizacije još nije u potpunosti shvaćen, na primjer, ustanovljeno je da se gubitak receptora javlja tek u prvoj fazi (Conn PM et al., 1994). Očigledno je da su u kasnijim fazama već uključeni postreceptorski mehanizmi supresije sekretorne aktivnosti gonadotrofa. Na ovaj ili onaj način, ali empirijski pronađena karakteristika ponašanja gonadotrofa na egzogenu toničnu primjenu GnRH, nazvana desenzitizacija, kastracija uzrokovana lijekovima ili hipofizektomija uzrokovana lijekovima, brzo je našla svoju primjenu u praktičnoj endokrinologiji i reproduktivnoj medicini (Andreyko JL et al. ., 1987), zauzimaju nišu u liječenju preranog seksualnog razvoja, nekih oblika neoplazmi i stanja osjetljivih na polne steroide (Conn PM et al., 1991; Klijn JGM, 2003), kao i protokola za potpomognute reproduktivne tehnologije ( ART). Nasuprot tome, prvobitno se smatralo da je primarna klinička upotreba agonista GnRH kod neplodnosti u liječenju anovulacije produženjem lučenja gonadotropina.

Nakon toga je sintetizovan veliki broj (hiljade) hemijskih jedinjenja koja se mogu aktivno i efikasno vezati za receptore tipa GnRH-I. Od kojih je većina izazvala relativno kratko oslobađanje FSH i LH (7 do 14 dana) prije platoa desenzibilizacije, od kojih je sedam odobreno za klinička ispitivanja i praktičnu upotrebu. Ova medicinska jedinjenja su grupisana zajedno kao GnRH agonisti. Posebnost samog GnRH-a je da modificirana GnRH formula ne dozvoljava peptidazama adenohipofize da brzo unište molekule, što produžava djelovanje primijenjenog lijeka, što omogućava značajno smanjenje broja injekcija potrebnih za tijek liječenja. . Inače, trenutno komercijalno dostupni lijekovi dozvoljavaju injekcije ne više od jednom svaka 3 mjeseca ili 12 sedmica ili 84 dana, što je općenito impresivno.

Drugi spojevi su, naprotiv, gotovo trenutno blokirali lučenje FSH i LH, pa su imenovani antagonisti GnRH. Preparati iz ove serije predstavljeni su medicinskoj javnosti sasvim nedavno, štoviše, nisu toliko brojni, što se objašnjava složenošću sinteze i odabira iz predloženih prototipova zbog sklonosti ovih hemijskih spojeva čestim nuspojavama. u obliku alergijske reakcije, kao nuspojava efekta oslobađanja histamina na mastocite, i pored toga, slabe rastvorljivosti (Reissmann T i sar., 1994; Gordon K et al., 1992). Stoga se samo dva hemijska jedinjenja treće generacije antagonista GnRH: Cetrorelix (Cetrotide/Cetrotide) i Ganirelix (Orgalutran/Orgalutran) trenutno koriste u svrhe potpomognute reprodukcije, jedan broj u drugim oblastima medicine i mnoga druga se istražuju (Huirne JA et al, 2001).

Ova diskusija se fokusira na praktičnu upotrebu GnRH agonista u reproduktivnoj medicini.


Glavne modifikacije GnRH, koje su omogućile produženje dejstva primenjenog leka uz obezbeđivanje visokog afiniteta egzogenog molekula i GnRH-I receptora, su zamena aminokiselina na 6. i 9. poziciji, kao i uklanjanje aminokiseline glicin na 10. poziciji. Kada se kombinuju, ove promene značajno povećavaju biološku aktivnost molekula sintetičkog hormona, obezbeđujući veći afinitet vezivanja za GnRH receptore. Uvođenje aminokiselina veće lipofilnosti na 6. poziciju osigurava produženje poluživota lijeka, što je povezano sa usporavanjem bubrežnog izlučivanja i povećanjem sposobnosti taloženja u masnom tkivu (Karten MJ et al. , 1986)

razlikovati:

  • Agonisti sa dvije supstitucije: leuprorelin (Lucrine depot), buserelin (Buserelin depot, Buserelin long), goserelin (Zoladex), gistrelin i deslorelin.
  • Agonisti sa jednom supstitucijom na 6. poziciji: nafarelin i triptorelin (Decapepil, Decapeptide)

GnRH agonisti sa dvije supstitucije:


Leuprorelin
Buserelin


goserelin


Histrelin



Deslorelin

Agonisti sa jednom zamjenom na 6. poziciji:


Nafarelin



Triptorelin

Filozofija kliničke primjene GnRH agonista u IVF ciklusima

Praktična pitanja upotrebe GnRH agonista u IVF ciklusima

Depo ili Daily?

Velika potražnja i godine aktivne upotrebe agonista GnRH omogućili su naučnicima da razviju i testiraju različite režime za davanje specifičnih jedinjenja lekova. Dnevne, mjesečne (svakih 28 dana) i tromjesečne (svaka 84 dana) formulacije su komercijalno dostupne. Sa stanovišta jednostavne logike, i doktor i pacijent, uz zadržavanje rezultata, smanjenje broja injekcija je uvijek dobrodošlo. A ako je s drugim dijelom postulata sve vrlo jasno: depo oblik podrazumijeva značajno smanjenje učestalosti potrebnih injekcija, onda s efikasnošću sve nije tako jednostavno. Pokazalo se da je učinak primijenjenog depo lijeka teško predvidjeti sa stanovišta ne samo dubine desenzibilizacije, koja ostaje očito jača, već i trajanja, često preklapajući rane faze trudnoće (Broekmans FJ et al., 1992). Drugim riječima, učinak primijenjenog lijeka traje mnogo duže nego što je stvarno potrebno.
Devreker F et al., 1996., u svojoj studiji su primijetili da upotreba depo verzija GnRH agonista u IVF-u ne samo da produžava fazu stimulacije, prisiljavajući upotrebu više induktora, već je, što je još važnije, povezana sa nižom stopom trudnoće, zbog na efekte lijeka na aktivnost žutog tijela u fazi nakon transfera.
I uprkos činjenici da je smanjenje učestalosti trudnoće pri odabiru depoa umjesto dnevnog i dalje predmet tekućih rasprava (Albuquerque LE et al., 2003), činjenica produljenja intervala indukcije i povećanja potrebe za gonadotropinima, kao rezultat dublje desenzibilizacije, više nikome ne izaziva sumnju. Osim toga, u kontekstu kontinuiranog djelovanja lijeka u ranoj trudnoći, postavlja se pitanje mogućnosti izravnog teratogenog djelovanja na embrij, što je još uvijek malo proučavano, ali u svakom slučaju nije korisno.
Stoga, uprkos činjenici da su depo verzije GnRH agonista na prvi pogled privlačnije, one još uvijek nisu prihvatljive u svakodnevnoj IVF praksi, osim u slučajevima kada je potrebna duža i dublja priprema za ciklus liječenja, što je do sada posebno važna u nekim oblicima.endometrioza.

Subkutani ili intranazalni putevi primjene?

Koji je najbolji GnRH agonist za korištenje u IVF protokolu?

Opcije za protokole stimulacije koji koriste GnRH agoniste

Dug protokol.
Možda najčešće korišteni pristup. Dugi protokol sa GnRH agonistima i klasični protokol sa GnRH antagonistima čine više od 90% svih ciklusa kontrolisane indukcije u IVF. Pretpostavlja stimulaciju superovulacije na pozadini već postignute desenzibilizacije hipofize.


Preliminarna primjena agonista GnRH može se izvesti i od početka folikularne faze (opcije dugog folikulskog protokola) i od lutealne faze (opcije dugog lutealnog protokola). Trajanje opće primjene agonista GnRH također uvelike varira, ovisno o odabranoj taktici, i može trajati od 7 dana (dugi protokoli sa kratkom fazom desenzibilizacije) do dva mjeseca (dugi protokoli sa depo oblicima GnRH agonista). Važno je napomenuti da u smislu produktivnosti stimulacije superovulacije, pod pretpostavkom da će se GnRH agonist koristiti prije dana injekcije okidača, srednja lutealna faza prethodnog ciklusa je najoptimalnija za početak primjene GnRH agonista, u poređenju sa folikularne, rane ili kasne lutealne faze (Pellicer A et al., 1989; Kondaveeti-Gordon U et al., 1996; San Roman GA et al., 1992). To je dijelom zbog smanjenog rizika od neželjenih nuspojava. Na primjer, poznato je da kada se agonist GnRH uvede u folikulsku fazu, incidencija indukcione lutealne ciste se povećava kao odgovor na početno djelovanje GnRH agonista koji aktivira gonadotropin. Postoji mišljenje da se indukcioni ciklusi na pozadini lutealne ciste karakterišu značajno skromnijim stopama trudnoće (Keltz MD et al., 1995). Zato ovaj pristup, po pravilu, podrazumeva prethodnu terapiju visokim dozama kombinovanih oralnih kontraceptiva (KOK), koji sprečavaju ovulaciju, a samim tim i nastanak ciste (Biljan MM i sar., 1998). Također, preliminarna upotreba COC-a olakšava programiranje ciklusa liječenja, što je posebno važno, na primjer, u odnosu na donatore u programima direktnog doniranja oocita. Ali ovdje je još uvijek važno pronaći sredinu, budući da vjerovatno dugotrajna upotreba COC preparata može imati štetan učinak na spremnost endometrija za implantaciju u naknadnom induciranom ciklusu.

Karakteristika koja je svojstvena filozofiji dugog protokola je duboko potiskivanje endogene sinteze gonadotropina, što se, kao što znate, prevodi u povećanu potrebu za egzogenim gonadotropinima. Ova važna karakteristika može postati kritična kod nekih grupa pacijenata, na primjer, sa inicijalno niskom folikularnom rezervom i visokim bazalnim nivoima FSH 2-3 dana prirodne folikularne faze. Duboka desenzibilizacija ovakvih pacijentica definitivno prijeti ne samo ekonomskim gubicima, već i rizikom neuspjeha adekvatnog odgovora jajnika na stimulaciju općenito. Za takve pacijente, kao alternativa kratkom protokolu i protokolu sa GnRH antagonistima, predložena je primjena posebnog dugog protokola sa kratkom fazom desenzibilizacije (7-12 dana). Zaključci studija o djelotvornosti ovog pristupa dijametralno su se razišli, ali općenito, posebno s obzirom na dostupnost solidnih alternativa, trenutno prakticirajući reproduktori ne favoriziraju ovaj pristup. Postoji mišljenje da ova varijanta indukcije ne može pouzdano zaštititi od štetnih efekata LH (Fujii S et al., 1997). Uprkos činjenici da je u grupi pacijenata sa niskom folikularnom rezervom dobijen značajno veći broj jajnih ćelija i značajno manja količina potrošenih gonadotropina, nije došlo do povećanja učestalosti implantacije i živorođene dece (Dirnfeld M i sar. , 1999; Garcia-Velasco JA et al., 2000).

Kao sažetak opisa blještavog pristupa, može se primijetiti da je kratki protokol već više istorijska nego praktična verzija indukcije, a za to postoje sljedeća opravdanja:

  1. U grupi „standardnih“ pacijenata, kratki protokol indukcije je značajno inferioran u efikasnosti tretmana od dugog (Tan SL i sar., 1994; Daya S i sar., 2000).
  2. U grupi pacijenata sa prekomjernom folikularnom rezervom, kratki protokol je inferiorniji po djelotvornosti i sigurnosti u odnosu na protokol s antagonistima GnRH.
  3. Konačno, u grupi sa lošim odgovorom, kratki protokol se nikada nije pokazao superiornim u odnosu na druge pristupe stimulaciji (Shanbhag S et al., 2007).
Drugim riječima, u sadašnjoj fazi razvoja reproduktivne medicine, kratki protokol jednostavno nema ciljnu publiku pacijenata.

Načini primjene gonadotropina u IVF ciklusima s GnRH agonistima

Na ovaj ili onaj način, ali sve varijante protokola s GnRH agonistom uključuju indukciju samo gonadotropinima. Postoje tri principa propisivanja gonadotropina za stimulaciju superovulacije:

  • Fiksni režim doze. Podrazumijeva odabir doze induktora, koja će ostati nepromijenjena kroz cijeli protokol, jer će osigurati optimalan folikularni odgovor u smislu količine i rasta. Općenito je prihvaćeno da je dobro odabrana doza gonadotropina koja ne zahtijeva promjene gore ili dolje ključ za bolju prognozu liječenja. Najčešće se režim fiksne doze gonadotropina primjenjuje kod pacijenata s prosječnom folikularnom rezervom.
  • Step up mod. To podrazumijeva ne visoke doze gonadotropina u prvim danima stimulacije, uz mogućnost značajnog povećanja količine induktora pri registrovanju nedovoljnog folikulskog odgovora. Ovaj način rada omogućava maksimalnu kontrolu stimulacije u smislu prevencije rizika od razvoja OHSS-a, zbog čega se najčešće koristi u grupi pacijenata sa očekivanim pretjeranim odgovorom na stalnu stimulaciju. Ovdje treba napomenuti da još jedan preventivni korak u smislu rizika od OHSS-a, koji uključuje odlaganje početka stimulacije do 3-6 dana menstrualnog ciklusa, koji se prilično često koristi u protokolima s antagonistima GnRH, očigledno nije dostupan u dugi protokoli sa GnRH agonistima, budući da svaki dan nakon prvog dana u stanju desenzibilizacije karakterišu iste endokrine karakteristike, koje ne dozvoljavaju da se antralni folikuli regrutuju, pa se stoga međusobno takmiče, smanjujući broj dostupnih kohorti.
  • Step down mod. Direktna suprotnost prethodnom pristupu. Pretpostavlja relativno visoku dozu indukatora na početku, uz smanjenje primijenjene doze nakon 3-6 dana primjene gonadotropina. Previsoka doza gonadotropina osigurava maksimalan broj stimulirane folikularne kohorte, što otežava primjenu ovog pristupa u grupi pacijenata s prekomjernom folikularnom rezervom i potencijalnim rizikom od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika (OHSS) i, naprotiv, pogodan je za izazivanje ovulacije u grupi pacijenata sa niskom folikularnom rezervom. Treba napomenuti da se u protokolima sa GnRH agonistima princip step down uvijek praktikuje kada se registruje pretjerani folikularni odgovor na indukciju, jer u takvoj situaciji to ostaje jedina opcija za prevenciju razvoja OHSS-a. Istovremeno, kao ekstremni korak u okviru step down režima, predloženo je potpuno napuštanje primjene gonadotropina u posljednjim danima stimulacije, ali uz nastavak primjene GnRH agonista u cilju desenzibilizacije i prevencije ranog LH skok. Ova taktika je nazvana "coasting" ili "coasting" stimulacija. U svom radu autori (Sher G et al., 1995; Fluker MR et al., 1999) su istakli da se ovim pristupom izbjegava razvoj teškog OHSS-a. Međutim, ovaj indukcijski režim ima relativno malo pristalica, budući da, s jedne strane, prevencija rizika od razvoja OHSS-a ostavlja mnogo da se poželi, s druge strane, do danas postoje dokazi o smanjenju incidencije trudnoća na obalama. indukcijskim ciklusima.
Potreba za ciklusima indukcije LH sa agonistima GnRH

Prava priča o direktnoj indukciji ovulacije datira još od otkrića mogućnosti upotrebe gonadotropina u urinu, za koje se zna da u osnovi predstavljaju jednak omjer i LH i FSH hipofize (1:1). Dugo vremena su preparati ove serije bili jedino dostupno sredstvo za pripremu multifolikularne kohorte u ART ciklusu, što je, s jedne strane, doprinijelo formiranju uvjerenja o punopravnoj indukciji, kao procesu koji je moguć. samo sa kompleksom gonadotropina, s druge strane, nije u suprotnosti s prihvaćenim idejama teorije dviju ćelija koje se postuliraju u naučnim krugovima, dva gonadotropina (Fevold et al., 1941; Short et al., 1962)

Sve se promijenilo od pojave rekombinantnih gonadotropina, prvo FSH (rFSH), a zatim LH (rLH) i GnRH antagonista. Dostupnost novih lijekova omogućila je simulaciju indukcijskih ciklusa, mijenjajući ne samo količinu mješavine gonadotropina, kao što je to bilo prije, već i mijenjajući aktivne jedinice svakog gonadotropina zasebno, na primjer, smanjujući količinu LH koji se primjenjuje. do njenog potpunog odbacivanja. Ove mogućnosti su dovele do kontroverzi o optimalnoj strategiji i divergentnim pristupima indukciji jajnika (Filicori, 1999).

Svima je dobro poznata uloga LH u formiranju procesa ovulacije, što je nemoguće bez implementacije LH efekata (Weiss et al., 1992; Latronico et al., 1996; Toledo et al., 1996). S druge strane, detaljno razmatranje kliničkih situacija u kojima je LH potpuno odsutan ili potpuno neaktivan daje potrebne podatke da se na primjerima objasni uloga LH u procesu razvoja dominantnog folikula. Dakle, primjena samo pročišćenog ili rFSH kod pacijenata sa hipogonadotropnim hipogonadizmom, iako osigurava rast dominantnih folikula, karakterizira značajno smanjenje učestalosti trudnoće, u usporedbi s pacijentima koje su primale ravnotežnu mješavinu FSH:LH ( Shoham et al., 1991; Schoot et al., 1994; Balasch et al., 1995; Kousta et al., 1996). Što je, naravno, bilo povezano sa smanjenjem zasićenosti estrogenom, ali nije bilo kompenzirano egzogenim dodavanjem estradiola u terapijski režim (Hull et al., 1994; Balasch et al., 1995), što dokazuje činjenicu da je kontracepcija defekt realizuje svoje djelovanje ne na nivou procesa transformacije endometrijuma. Ispostavilo se da je određena aktivnost LH neophodna za normalan razvoj oocit-kumulus kompleksa folikula.

Većina kliničkih studija koje su upoređivale protokole stimulacije FSH+LH sa pročišćenim FSH ili rFSH kod pacijenata u IVF programima nisu identifikovale potrebu za uključivanjem LH (u obliku hMG ili rLH) u dugačke protokole sa GnRH agonistima (Daya et al., 1995; Loumaye et al., 1997.). Vjerovatno je razlog tome pozadinska aktivnost LH, koja opstaje čak iu pozadini desenzibilizacije hipofize od strane GnRH agonista. Može se pretpostaviti da je količina aktivnog LH koja osigurava normalnu folikulogenezu vjerovatno vrlo niska (Catt i Dufau, 1977; Doerr, 1979; Chappel i Howles, 1991). Međutim, moguće je da će nekim normogonadotropnim ženama nakon duboke supresije agonistima GnRH biti potrebni lijekovi koji sadrže LH. Osim toga, treba uzeti u obzir da kao što postoje individualne varijacije u dubini standardne supresije endogene sekrecije gonadotropina, postoje i individualni zahtjevi za količinom pozadinskog LH neophodnog za stabilizaciju procesa folikulogeneze. Za sada je nemoguće nedvosmisleno ukazati na istinski optimalne pristupe. Očigledno, pred nama je dug put da pratimo rasprave o ovom pitanju. Ali, u pokušaju objektivnog sagledavanja, već se mogu predložiti sljedeće teze o potrebi za indukcijskim protokolima na pozadini GnRH agonista u LH:

  • Vjerovatno je da se dovoljan pozadinski prag LH može prijeći u ciklusima sa dubljom desenzibilizacijom, što se može promatrati kao individualni učinak na agoniste GnRH, ali će se sigurno javiti u ciklusima sa produženom desenzibilizacijom, kada se smanji trajanje primjene i ukupne doze lijeka. uzete su značajno veće, na primjer, tokom super-dugog protokola, kao i kod pacijenata koji se približavaju padu reproduktivne funkcije.
  • S obzirom na klinička zapažanja indukcijskih ciklusa kod pacijenata s hipogonadotropnim hipogonadizmom, odnosno smanjenje broja i stope rasta folikularne kohorte, uz stimulaciju samog FSH u usporedbi s mješavinom gonadotropina, može se tvrditi da je dodatak LH u Protokol stimulacije može se opravdati kada se registruje neadekvatno nizak (po količini i brzini) folikularnog odgovora na dovoljnu dozu induktora
  • I najvažnije. Odabir gonadotropina u standardnoj populaciji pacijenata ne utječe na rezultat liječenja, stoga liječnik ima pravo dodati lijekove koji sadrže LH u protokol po svom nahođenju, drugim riječima, na osnovu svog kliničkog iskustva i intuicije. , što samo po sebi može biti dovoljno opravdanje za potrebu upotrebe LH.
Podrška nakon transfera u ciklusima sa GnRH agonistima

Poznati aksiom reproduktivne medicine:
"stimulacija jajnika poboljšava efikasnost IVF-a",
zapravo me je natjeralo da se složim sa još jednom činjenicom:
"Stimulacija jajnika ukazuje na potrebu za hormonskom podrškom za lutealnu fazu."
Stvar je u tome što zbog prisustva nekoliko aktivnih žutih tela, luteinsku fazu indukovanog ciklusa karakterišu superfiziološke koncentracije polnih steroida. To, prema principu negativne povratne sprege, inhibira sekretornu aktivnost gonadotropina hipofize i rezultira smanjenjem perioda funkcionisanja žutog tijela, uz ranije i prolazno smanjenje njihove aktivnosti, što rezultira skraćenjem lutealna faza indukovanog ciklusa za 1-3 dana. Ova karakteristika stimulisanog ciklusa sama po sebi značajno smanjuje efikasnost IVF-a, utičući na uspeh implantacije normalnog embriona. GnRH agonisti koji su se pojavili u IVF praksi još više su razotkrili potencijalne probleme inferiornosti lutealne faze, dodajući opisanim procesima direktno centralno inhibitorno djelovanje agonista na sintezu gonadotropina (prvenstveno LH), zbog desenzibilizirajućeg efekta receptori hipofize (Daya S et al., 2004.) ;.Pritts EA et al., 2002.; Fatemi HM et al., 2007.).

U međuvremenu, ispravno razumijevanje harmoničnog endokrinog statusa lutealne faze sugerira da se defekt u fazi II induciranog ciklusa sastoji ne samo u manjku koncentracije progesterona u plazmi, već i u estradiolu, za koji se također zna da je od vitalnog značaja za trudnoću koja se normalno razvija. U svakom slučaju, obavezna nadoknada samo ova dva hormona (estradiola i progesterona) u ciklusima ukupne HNL sa transferom embrija, u uslovima indukovane ili prirodne menopauze, bila je dovoljna za normalnu pripremu endometrijuma, implantaciju i tok trudnoće ( De Ziegler D et al., 1991; Navot D et al., 1986).
Upravo zahvaljujući uravnoteženoj nadoknadi progesterona i estradiola u periodu implantacije embriona, hCG preparati, za koje je poznato da svoj pozitivan efekat ostvaruju kroz aktivaciju sekretorne aktivnosti žutog tela, pokazuju veću efikasnost u pogledu učestalosti trudnoća. U komparativnim studijama, hCG terapija se pokazala efikasnijom od same suplementacije progesteronom (Soliman S et al., 1994; Gelbaya TA et al., 2008). S druge strane, mogućnost upotrebe hCG-a u periodu nakon transfera ograničena je rizikom od progresije OHSS-a. Što jednostavno ne dozvoljava primjenu ovog pristupa u većini indukcijskih protokola.
Zato, uzimajući u obzir očigledan neuspjeh lutealne faze induciranog ciklusa na pozadini GnRH agonista, posebno u uvjetima duboke desenzibilizacije dugih i superdugih protokola, postoji potreba za dodavanjem i progesterona i estradiola. . Inače, neke komparativne studije koje su vagale efikasnost monoterapije progesteronom i kombinovane terapije progesteron-estrogenom u ciklusima sa GnRH agonistima takođe su pokazale veće stope trudnoće (40% naspram 26%) i implantacije, kao i relativno niske stope gubitka trudnoće. u grupi za integrirani pristup (Farhi J et al., 2000; Gorkemli H et al., 2004; Daya S et al., 2004).

Što se tiče trajanja supstitucione terapije, još uvek nema konsenzusa o ovom pitanju. Sa stanovišta razumijevanja logike negativnog djelovanja svih aspekata predvidive indukcije, patološke veze se prekidaju u trenutku kada fetalno jaje počinje sintetizirati hCG u perifernu krv u volumenu koji može aktivirati prerano blijedi žuto tijelo, odnosno od trenutka utvrđivanja trudnoće. Proctor Al i sar., 2006. u svojoj studiji potvrđuju da ovaj pristup, iako karakterizira povećanje gubitaka trudnoće u ranijim terminima, ne utiče na najvažniji pokazatelj – učestalost živorođenih.

GnRH agonist kao alternativni okidač u ciklusima sa GnRH antagonistima

Dešifrovanje arije agonista GnRH uz uviđanje neizbježnosti primarnog efekta rasplamsavanja dovelo je istraživače ne samo da ga zaobiđu, nanose COC ili lutealnu fazu prethodnog menstrualnog ciklusa u dugom protokolu, već i da koriste neuobičajen karakteristika u medicinske svrhe. Tako se, generalno, rodila ne loša ideja za praktičnu primenu kratkog IVF protokola. Ali, kao i obično, radoznali umovi se tu nisu zaustavili. Pokazalo se da se agonisti GnRH, zbog svog brzog aktivirajućeg efekta na proizvodnju gonadotropina i prije svega LH (ovo je ovdje posebno važno), mogu koristiti za pokretanje folikula umjesto uobičajenog hCG (Emperaire JC m et al. , 1991; Lanzone A et al., 1994), idealno modelirajući ciklus tretmana nalik prirodnom. Međutim, teoretski proračuni nisu bili pouzdani. I prva analiza iskustva korištenja takve taktike pokazala se neuspjehom (Breckwoldt M et al., 1974; Crosignani PG et al., 1975).
I ubrzo su GnRH agonisti našli svoju upotrebu u IVF-u kao sredstvo za desenzibilizaciju hipofize i dugi niz decenija ostali su jedini lekovi koji se koriste u tu svrhu. Ono što je skrenulo pažnju istraživača sa teme njihove upotrebe kao okidača za konačno sazrijevanje folikula, budući da lijek koji se koristi za suzbijanje hipofize ne može biti propisan za suprotnu svrhu u istom ART ciklusu.

Pravi interes za temu alternativnog okidača pojavio se od raširene upotrebe i praktične dostupnosti antagonista GnRH. Ali metodičniji pristup se ipak isplatio.
Općenito, do danas je sproveden veliki broj studija koje su uticale na upotrebu GnRH agonista kao folikularnog okidača (Lanzone A et al., 1989; Imoedemhe D i et al., 1991; Gonen Y et al., 1990; Itskovitz J et al., 1991; Kulikowski M et al., 1995; Griesinger G et al., 2006; Engmann L et al., 2008). I uprkos činjenici da se mišljenja istraživača o ovom pitanju često ne poklapaju, neke su teze ipak postulirane:

  • upotrebu GnRH agonista kao okidača ovulacije karakterizira smanjeni rizik od progresije do umjerenog do teškog OHSS-a (Itskovitz-Eldor J et al., 2000; Engmann L et al., 2008).
  • upotreba GnRH agonista kao okidača ovulacije omogućava da se dobije adekvatan (Fauser BC et al., 2002), iako je moguć relativno manji broj kvalitetnih oocita i embriona.
  • korištenje GnRH agonista kao okidača ovulacije karakterizira smanjenje učestalosti trudnoće u svježem ciklusu zbog kršenja endokrinih karakteristika lutealne faze. Zbog toga je neophodno prilagoditi podršku posttransfernom periodu dodavanjem preparata estrogena (Engmann L et al., 2008) i/ili hCG, ili odustati od transfera embriona u ciklusu dobijanja oocita, uz krioprezervaciju i njihovu naknadna upotreba (Griesinger G et al., 2006).
Prepoznavanje opisanih karakteristika nije omogućilo uvođenje prakse upotrebe GnRH agonista kao okidača u opštoj populaciji pacijenata, ostavljajući iza ove taktike samo grupu pacijenata koji su pokazali pretjerani folikularni odgovor na tekuću indukciju i koji su bili ugroženi razvoj OHSS-a.

Zdravlje majke i djeteta

Agonisti GnRH tradicionalno se smatraju relativno sigurnim lijekovima, pri čemu su glavni potencijalni negativni efekti posredovani kroz stanje induciranog hipoestrogenizma. Upravo pad koncentracije estradiola u serumu objašnjava najčešće nepoželjne sistemske manifestacije GnRH agonista:

  • plima
  • vaginalna suvoća
  • smanjen libido
  • gubitak kose
  • smanjenje veličine grudi
  • emocionalna labilnost
  • smanjenje mineralne gustine kostiju, takođe verovatno na osnovu postmenopauzalne osteoporoze
One glavne negativne manifestacije koje nestaju nakon prestanka biološkog djelovanja primijenjenog lijeka.

Međutim, pitanje mogućeg teratogenog efekta još uvijek treba detaljno razmotriti. Shvaćajući da se poluga GnRH agonista nalazi u dubokim centralnim neuro-endokrinim strukturama mozga, nije teško pretpostaviti da njegova upotreba može imati štetan učinak na embrion u razvoju. Naročito imajući u vidu da aktivnost primijenjenog GnRH agonista često ima dugotrajni karakter, obuhvatajući prve sedmice trudnoće. Ali, na sreću, studije provedene o ovom pitanju, iako su se slagale s činjenicom placentnog prijenosa agonista GnRH na fetus, nisu otkrile teratogene manifestacije kod primata (Sopelak VM i sur., 1987; Brogden RN i sur., 1990 ). Slično tome, nisu prijavljeni nikakvi štetni efekti na zdravlje kod ljudskog potomstva nakon nenamjerne primjene GnRH agonista tokom prvih sedmica trudnoće (Golan A et al. 1990; Dicker D et al. 1989; Weissman A et al. 1993). Međutim, kada je u pitanju zdravlje rođene djece, ne treba zaboraviti na rizike, čak i ako nisu dokazani, pa makar bili i čisto teoretski. U svakom slučaju, ako postoji izbor, vjerojatno je ipak vrijedno dati prednost dnevnim lijekovima kratkog djelovanja. Štaviše, postoje radovi koji pokazuju neke karakteristike ponašanja djece, posebno poremećaj pažnje i hiperaktivnost, nakon slučajne produžene desenzibilizacije hipofize u ranoj trudnoći (Lahat E et al., 1999).

Zaključak

Osim suvog medicinskog lirizma, alternativno sumirajući ovu diskusiju, GnRH agonisti se mogu uporediti sa "dobrim putem". Kao što znate, put je često nepredvidiv. Neočekivana skretanja, rupe, led, semafori, kontrola brzine, one neugodne asocijacije koje se neminovno pojavljuju na pomen ovog koncepta. Pojavom gonadotropina naučili smo kako dobro voziti, odabrati pravo vozilo iz garaže dostupnih lijekova i kontrolirati brzinu. Ali, kao što znate, loš put može sve precrtati, na njemu ne samo da možete izgubiti većinu prednosti, već i nikako ne stići na odredište. Najvažniji kvalitet GnRH agonista je da gotovo svaki put čine čistim, slobodnim i udobnim, na kojem crne mačke nisu dozvoljene, a povjetarac je uvijek u leđima. Osim toga, u određenoj mjeri, oni vam omogućavaju da odaberete vrstu pokrivenosti i iscrtate svoju rutu. Naravno, tu ima i nedostataka, pa se proces može pokazati nešto dužim, mnogo više moralnih i finansijskih sredstava će se potrošiti na njegovo prevazilaženje, a nekome to nikako nije na putu. Ali, u konačnici, dugo umorni lutalica ima najbolje šanse da postigne svoj cilj, a ne samo da se kreće duž ringa ili još jednom leti u nigdje. Zato su u svojim glavnim karakteristikama GnRH agonisti spojili sve prednosti dobrog puta.