Efekti renin-angiotenzin-aldosteron sistema. Novi i obećavajući lijekovi koji blokiraju sistem renin-angiotenzin-aldosteron

prof. Kruglov Sergej Vladimirovič (lijevo), Kutenko Vladimir Sergejevič (desno)

Urednik stranice: Kutenko Vladimir Sergejevič

Kudinov Vladimir Ivanovič

Kudinov Vladimir Ivanovič, kandidat medicinskih nauka, vanredni profesor Rostovskog državnog medicinskog univerziteta, predsednik Udruženja endokrinologa Rostovske oblasti, endokrinolog najviše kategorije

Džerieva Irina Sarkisovna

Džerieva Irina Sarkisovna Doktor medicinskih nauka, vanredni profesor, endokrinolog

POGLAVLJE 6. RENIN-ANGIOTENSIN SISTEM

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. KOTCHEN,M. W.ROY)

Godine 1898. Tigerstedt et al. istakao da bubrezi luče presornu supstancu, koja je kasnije dobila naziv "renin". Utvrđeno je da ista supstanca stvaranjem angiotenzina stimuliše lučenje aldosterona od strane nadbubrežnih žlijezda. Pojava metoda za biološko, a kasnije i radioimunološko određivanje aktivnosti renina, umnogome je doprinijela rasvjetljavanju uloge renina i aldosterona u regulaciji krvnog tlaka kako u normalnim stanjima tako i kod hipertenzije. Osim toga, budući da se renin proizvodi u aferentnim arteriolama bubrega, uticaj renina i angiotenzina na brzinu glomerularne filtracije u normalnim uslovima i kada se ona smanjuje u uslovima bubrežne patologije je široko proučavan. Ovo poglavlje predstavlja trenutna saznanja o regulaciji lučenja renina, interakciji renina sa njegovim supstratom, što rezultira stvaranjem angiotenzina, te ulozi renin-angiotenzin sistema u regulaciji krvnog pritiska i GFR.

RENINSKA SEKRECIJA

Renin se formira u onom dijelu aferentnih arteriola bubrega, koji se nalazi uz početni segment distalnih uvijenih tubula - macula densa. Jukstaglomerularni aparat uključuje segment aferentne arteriole koji proizvodi renin i macula densa. Enzimi slični reninu - izorenini - nastaju i u brojnim drugim tkivima, na primjer: u trudnoj maternici, mozgu, korteksu nadbubrežne žlijezde, zidovima velikih arterija i vena, te u submandibularnim žlijezdama. Međutim, često nedostaju dokazi da su ovi enzimi identični bubrežnom reninu, a nema dokaza da su izorenini uključeni u regulaciju krvnog pritiska. Nakon bilateralne nefrektomije, nivoi renina u plazmi naglo opadaju ili se čak ne mogu detektovati.

RENALNI BARORECEPTOR

Lučenje renina u bubrezima kontroliraju najmanje dvije nezavisne strukture: bubrežni baroreceptor i macula densa. Povećanjem pritiska u aferentnoj arterioli ili napetosti njenih zidova dolazi do inhibicije lučenja renina, dok se kod smanjene napetosti zidova arteriole povećava. Najuvjerljiviji dokaz o postojanju baroreceptorskog mehanizma dolazi iz eksperimentalnog modela u kojem nema glomerularne filtracije, a time ni protoka tubularne tekućine. Bubreg, lišen funkcije filtracije, zadržava sposobnost da luči renin kao odgovor na puštanje krvi i sužavanje aorte (iznad izvora bubrežnih arterija). Infuzija papaverina u bubrežnu arteriju, koji širi bubrežne arteriole, blokira odgovor renina u denerviranom i nefiltrirajućem bubregu da krvari i suzi šuplju venu u grudnoj šupljini. Ovo ukazuje na reakciju vaskularnih receptora specifično na promjene u napetosti zidova arteriola.

DENSE SPOT

Lučenje renina zavisi i od sastava tečnosti u tubulima na nivou guste tačke; infuzija natrijum hlorida i kalijum hlorida u bubrežnu arteriju inhibira lučenje renina uz održavanje filtracijske funkcije bubrega. Povećanje zapremine filtrirane tečnosti sa natrijum hloridom jače inhibira lučenje renina nego isto povećanje zapremine sa dekstranom, što je očigledno posledica dejstva natrijum hlorida na tvrdu tačku. Pretpostavlja se da smanjenje aktivnosti renina u plazmi (PRA) sa uvođenjem natrijuma zavisi od istovremenog prisustva hlorida. Kada se primjenjuje s drugim anionima, natrijum ne smanjuje ARP. ARP se takođe smanjuje uvođenjem kalijum hlorida, kolin hlorida, lizin hlorida i HCl, ali ne i kalijum bikarbonata, lizin glutamata ili H 2 SO 4 . Glavni signal je, očigledno, transport natrijum hlorida kroz zid tubula, a ne njegov ulazak u filtrat; Sekrecija renina je obrnuto povezana sa transportom hlorida u debelom delu uzlaznog ekstremiteta Henleove petlje. Lučenje renina inhibira ne samo natrijum hlorid, već i njegov bromid, čiji transport, u većoj meri od ostalih halogena, podseća na transport hlorida. Transport bromida kompetitivno inhibira transport hlorida preko zida debelog dela uzlaznog ekstremiteta Henleove petlje, a bromid se može aktivno reapsorbovati u uslovima niskog klirensa hlorida. U svjetlu podataka o aktivnom transportu klorida u uzlaznom ekstremitetu Henleove petlje, ovi rezultati se mogu protumačiti u prilog hipotezi da je lučenje renina inhibirano aktivnim transportom klorida u macula densa. Inhibicija sekrecije renina natrijum bromidom može odražavati nesposobnost receptora lokaliziranog u području guste mrlje da napravi razliku između bromida i klorida. Ova hipoteza je također u skladu s direktnim podacima iz eksperimenata s mikropunkcijom, u kojima je smanjenje ARP-a tokom infuzije NaCl bilo praćeno povećanjem reapsorpcije klorida u Henleovoj petlji. I smanjenje kalija i diuretici koji djeluju na nivou Henleove petlje mogu stimulirati lučenje renina inhibiranjem transporta klorida u debelom dijelu uzlazne petlje ove petlje.

Na osnovu rezultata brojnih studija sa retrogradnom mikroperfuzijom i određivanjem sadržaja renina u jukstaglomerularnom aparatu jednog nefrona, Thurau je takođe zaključio da transport hlorida kroz makulu služi kao glavni signal za "aktivaciju" renina. U očiglednoj suprotnosti sa zapažanjima in vivo, Thurau je otkrio da se JGA renin jednog nefrona "aktivira" ne smanjenjem, već povećanjem transporta natrijum hlorida. Međutim, aktivacija renina u JGA jednog nefrona možda neće odražavati promjene u sekreciji renina od strane cijelog bubrega. Zaista, Thurau vjeruje da povećanje aktivnosti renina JGA odražava aktivaciju prethodno formiranog renina, a ne povećanje njegove sekrecije. S druge strane, može se pretpostaviti da povećanje sadržaja renina u JGA odražava akutnu inhibiciju lučenja ove supstance.

NERVNI SISTEM

Sekreciju renina modulira CNS prvenstveno preko simpatičkog nervnog sistema. Nervni terminali su prisutni u jukstaglomerularnom aparatu, a sekrecija renina je povećana električnom stimulacijom bubrežnih nerava, infuzijom kateholamina i povećanom aktivnošću simpatičkog nervnog sistema kroz različite tehnike (npr. indukcija hipoglikemije, stimulacija kardiopulmonalnih mehanizama , okluzija karotidnih arterija, nehipotenzivno puštanje krvi, cervikalna vagotomija ili hlađenje vagusnog živca). Uglavnom na osnovu rezultata eksperimenata sa upotrebom adrenergičkih antagonista i agonista, može se zaključiti da su nervni uticaji na lučenje renina posredovani β-adrenergičkim receptorima (tačnije β1 receptorima) i da β-adrenergička stimulacija lučenja renina može se provesti aktivacijom adenilat ciklaze i akumulacijom cikličkog adenozin monofosfata. Podaci dobijeni in vitro sekcijama bubrega i studijama na izolovanim perfuziranim bubrezima ukazuju na to da aktivacija bubrežnih α-adrenergičkih receptora inhibira lučenje renina. Međutim, rezultati proučavanja uloge α-adrenergičkih receptora u regulaciji sekrecije renina in vivo su kontradiktorni. Pored renalnih adenoreceptora, atrijalni i kardiopulmonalni receptori istezanja su uključeni u regulaciju lučenja renina; aferentni signali sa ovih receptora prolaze kroz vagusni nerv, a eferentni signali kroz simpatičke nerve bubrega. Kod zdrave osobe, uranjanje u vodu ili „uspon“ u tlačnoj komori potiskuje lučenje renina, moguće zbog povećanja centralnog volumena krvi. Poput lučenja adrenokortikotropnog hormona (ACTH), postoji dnevna periodičnost lučenja renina, što ukazuje na prisustvo uticaja nekih još neidentifikovanih faktora centralnog nervnog sistema.

PROSTAGLANDINI

Prostaglandini takođe moduliraju lučenje renina. Arahidonska kiselina, PGE 2 , 13,14-dihidro-PGE 2 (metabolit PGE 2) i prostaciklin stimulišu proizvodnju renina kortikalnim sekcijama bubrega in vitro i filtriranjem i nefiltriranjem bubrega in vivo. Ovisnost prostaglandinske stimulacije lučenja renina o formiranju cAMP ostaje nejasna. Indometacin i drugi inhibitori prostaglandin sintetaze smanjuju bazalnu sekreciju renina i njen odgovor na nizak natrij u ishrani, diuretike, hidralazin, ortostatski položaj, flebotomiju i suženje aorte. Podaci o inhibiciji reninskog odgovora na infuziju kateholamina indometacinom su kontradiktorni. Inhibicija sinteze prostaglandina smanjuje povećanje ARP uočeno kod pasa i sa smanjenjem nivoa kalijuma u organizmu, kao i kod pacijenata sa Barterovim sindromom. Smanjenje sekrecije renina pod utjecajem inhibitora sinteze prostaglandina ne ovisi o zadržavanju natrijuma i opaža se čak iu bubrezima, lišenim funkcije filtracije. Potiskivanje reninskih odgovora u uslovima inhibicije sinteze prostaglandina na sve ove različite stimuluse je u skladu sa pretpostavkom da je stimulacija sekrecije renina kroz bubrežni baroreceptor, macula densa, a moguće i simpatički nervni sistem posredovana prostaglandinima. S obzirom na interakciju prostaglandina sa mehanizmom regulacije sekrecije renina kroz makulu, nedavno se pokazalo da PGE 2 inhibira aktivni transport hlorida kroz debeli dio uzlaznog ekstremiteta Henleove petlje u bubrežnoj meduli. Moguće je da je stimulativni efekat PGE 2 na lučenje renina povezan sa ovim efektom.

KALCIJUM

Iako postoji niz negativnih podataka, ali u eksperimentima većine istraživača, povećana ekstracelularna koncentracija kalcija inhibirala je lučenje renina kako in vitro tako i in vivo i slabila stimulativno djelovanje kateholamina na njega. Ovo oštro razlikuje JGA ćelije od drugih sekretornih ćelija, u kojima kalcij stimuliše proizvodnju hormona. Međutim, iako visoke ekstracelularne koncentracije kalcija inhibiraju oslobađanje renina, minimalni nivoi ovog jona mogu biti neophodni za njegovo izlučivanje. Produženi nedostatak kalcija sprječava povećano lučenje renina kateholaminima i smanjen perfuzijski tlak.

In vivo, inhibicija sekrecije renina kalcijumom je nezavisna od protoka tubularne tečnosti. Kalcij može direktno utjecati na jukstaglomerularne stanice, a promjene u njegovoj intracelularnoj koncentraciji mogu posredovati u djelovanju različitih podražaja za lučenje renina. Pretpostavlja se da depolarizacija jukstaglomerularne ćelijske membrane omogućava prodiranje kalcijuma u nju, praćeno inhibicijom lučenja renina, dok hiperpolarizacija membrane smanjuje intracelularni nivo kalcijuma i stimuliše sekreciju renina. Kalij, na primjer, depolarizira jukstaglomerularne stanice i inhibira oslobađanje renina. Takva inhibicija se manifestuje samo u medijumu koji sadrži kalcijum. Kalcijum jonofori takođe oslabljuju lučenje renina, što je verovatno posledica povećanja intracelularne koncentracije jona. Pod uticajem β-adrenergičke stimulacije dolazi do hiperpolarizacije jukstaglomerularnih ćelija, što dovodi do odliva kalcijuma i povećanja sekrecije renina. Iako je hipoteza koja povezuje promjene u sekreciji renina s transportom kalcija u jukstaglomerularne stanice atraktivna, teško ju je testirati zbog metodoloških poteškoća u određivanju razine intracelularnog kalcija i procjeni njegovog transporta do odgovarajućih stanica.

Verapamil i D-600 (metoksiverapamil) blokiraju kalcijumove kanale zavisne od električnog naboja (spori kanali), a akutna primjena ovih supstanci ometa inhibitorni učinak depolarizacije kalija na sekreciju renina. Ove tvari, međutim, ne ometaju smanjenje lučenja renina uzrokovano antidiuretičkim hormonom ili angiotenzinom II, iako obje pokazuju svoje djelovanje samo u mediju koji sadrži kalcij. Ovi podaci ukazuju na postojanje puteva za prodiranje kalcija u jukstaglomerularne stanice zavisnih i neovisnih o naboju, a ulazak kalcija bilo kojim od ovih puteva uzrokuje inhibiciju lučenja renina.

Iako je direktan efekat kalcijuma na jukstaglomerularne ćelije da oslabi lučenje renina, brojne sistemske reakcije koje se javljaju pri davanju kalcijuma bi teoretski mogle biti praćene stimulacijom ovog procesa. Ove reakcije uključuju: 1) suženje bubrežnih sudova; 2) inhibicija apsorpcije hlorida u Henleovoj petlji; 3) pojačano oslobađanje kateholamina iz medule nadbubrežne žlijezde i završetaka bubrežnih nerava. Stoga, reakcije renina in vivo na kalcij ili farmakološke supstance koje utiču na njegov transport mogu zavisiti od težine sistemskih efekata ovog jona, što bi trebalo da prikrije njegov direktni inhibitorni efekat na jukstaglomerularne ćelije. Takođe je primećeno da efekat kalcijuma na lučenje renina može zavisiti od anjona koji se snabdevaju ovim katjonom. Kalcijum hlorid inhibira lučenje renina u većoj meri nego kalcijum glukonat. Moguće je da, pored direktnog inhibitornog efekta na jukstaglomerularni aparat, eksperimentalni efekti koji povećavaju protok klorida do macula densa dodatno inhibiraju sekreciju renina.

Lučenje renina zavisi od mnogih drugih supstanci. Angiotenzin II inhibira ovaj proces direktnim djelovanjem na jukstaglomerularni aparat. Sličan učinak ima intravenska infuzija somatostatina, kao i infuzija ADH u bubrežnu arteriju.

REAKCIJA IZMEĐU RENINA I NJEGOVOG SUPSTRATA

Molekularna težina aktivnog renina sadržanog u krvi je 42.000 daltona. Metabolizam renina odvija se uglavnom u jetri, a poluvrijeme aktivnog renina u krvi kod ljudi je otprilike 10-20 minuta, iako neki autori smatraju da je i do 165 minuta. U brojnim stanjima (na primjer, nefrotski sindrom ili alkoholna bolest jetre), povećanje ARP-a može biti određeno promjenama u metabolizmu renina u jetri, ali to ne igra značajnu ulogu u renovaskularnoj hipertenziji.

Različiti oblici renina su identificirani u krvnoj plazmi, bubrezima, mozgu i submandibularnim žlijezdama. Njegova enzimska aktivnost se povećava i kada se plazma zakiseli i kada se dugo čuva na -4°C. Renin aktiviran kiselinom također je prisutan u plazmi osoba bez bubrega. Aktivacija kiseline se smatra posljedicom transformacije renina koji ima veći mol. mase, u manji, ali aktivniji enzim, iako zakiseljavanje može povećati aktivnost renina bez smanjenja njegove mol. mase. Tripsin, pepsin, urinarni kalikrein, žljezdani kalikrein, Hageman faktor, plazmin, katepsin D, faktor rasta živaca (arginin eter peptidaza) i otrov zvečarke (enzim koji aktivira serinske proteinaze) također povećavaju aktivnost renina u plazmi. Neki farmakološki neutralni inhibitori proteaze blokiraju stimulativni učinak smrzavanja i (djelomično) kiseline na aktivnost renina. U samoj plazmi su prisutni i inhibitori proteinaze, koji ograničavaju efekat proteolitičkih enzima na renin. Iz toga proizilazi da se krio- i kiselinska aktivacija može svesti na smanjenje koncentracije neutralnih inhibitora serinske proteaze, obično prisutnih u plazmi, a nakon obnavljanja njenog alkalnog pH, proteaza (na primjer, Hagemanov faktor, kalikrein) može se oslobađa, pretvarajući neaktivni renin u aktivni. Hagemanov faktor u odsustvu inhibitora (nakon dejstva kiseline) je u stanju da aktivira prorenin indirektno kroz stimulaciju konverzije prekalikreina u kalikrein, koji zauzvrat pretvara prorenin u aktivni renin. Zakiseljavanje također može aktivirati kiselu proteazu, koja pretvara neaktivni renin u aktivni.

Enzimska aktivnost visoko pročišćenog svinjskog i humanog renina se ne povećava nakon dodavanja kiseline. Inhibitori renina su također pronađeni u plazmi i ekstraktima bubrega, a neki autori vjeruju da je aktivacija renina acidifikacijom ili izlaganjem hladnoći posljedica (barem djelomično) denaturacije ovih inhibitora. Također se vjeruje da je neaktivni renin visoke molekularne težine reverzibilno vezan za drugi protein, a ta veza se raspada u kiseloj sredini.

Uprkos pažljivom proučavanju neaktivnog renina in vitro, njegov fiziološki značaj in vivo ostaje nepoznat. Malo je podataka o mogućoj aktivaciji renina in vivo i njegovom intenzitetu. Koncentracija prorenina u plazmi varira, kod zdravih osoba može činiti više od 90-95% ukupnog sadržaja renina u plazmi. Po pravilu, i kod osoba sa normalnim krvnim pritiskom i kod osoba sa hipertenzijom ili promenama u ravnoteži natrijuma, uočava se korelacija između koncentracija prorenina i aktivnog renina. Kod pacijenata sa dijabetesom, ovaj odnos može biti poremećen. Relativno visoke koncentracije neaktivnog renina (ili prorenina) i niske koncentracije aktivnog renina zabilježene su u plazmi i bubrezima dijabetičara i eksperimentalnih dijabetičara. Plazma pacijenata sa nedostatkom faktora koagulacije (XII, VII, V, a posebno X) takođe sadrži male količine aktivnog renina, što ukazuje na kršenje konverzije neaktivnog u aktivni renin.

Nalazeći se u krvi, aktivni renin cijepa vezu leucin-leucin u molekulu svog supstrata α2-globulina, sintetiziranog u jetri, i pretvara ga u angio dekapeptid. tensin I. km ove reakcije je približno 1200 ng/ml, a pri koncentraciji supstrata od oko 800-1800 ng/ml (kod zdravih ditch ljudi) brzina proizvodnje angiotenzina zavisi i od nivoa supstrata i od koncentracije enzima. Na osnovu određivanja enzimske aktivnosti renina, neki istraživači vjeruju da su inhibitori renina prisutni u plazmi, s identificiranim pojedinačnim spojevima koji inhibiraju renin (npr. fosfolipidi, neutralni lipidi i nezasićene masne kiseline, sintetički polinezasićeni analozi lipofosfatidiletanolata, analoga lipofosfatidiletanolata prirodni supstrat renina). U plazmi pacijenata sa hipertenzijom ili bubrežnom insuficijencijom nađena je povećana enzimska aktivnost renina; sugeriraju da je to zbog nedostatka inhibitora renina koji su normalno prisutni u krvi. Prijavljeno je i prisustvo faktora koji aktivira renin u plazmi hipertenzivnih pacijenata. Pojava farmakoloških agenasa koji inhibiraju aktivnost renin-angiotenzin sistema povećala je interesovanje za sintezu inhibitora renina.

Molekularna težina supstrata renina kod ljudi je 66.000-110.000 daltona. Njegova koncentracija u plazmi se povećava uvođenjem glukokortikoida, estrogena, angiotenzina II, uz bilateralnu nefrektomiju i hipoksiju. Kod pacijenata sa bolešću jetre i adrenalne insuficijencije, koncentracije supstrata u plazmi su smanjene. Plazma može sadržavati različite supstrate renina s različitim afinitetima za enzim. Primjena estrogena, na primjer, može stimulirati proizvodnju supstrata visoke molekularne težine sa povećanim afinitetom za renin. Međutim, malo se zna o fiziološkom značaju promjena u koncentraciji supstrata renina. Iako estrogeni stimuliraju sintezu supstrata, još uvijek nema uvjerljivih dokaza o ulozi ovog procesa u nastanku estrogenom izazvane hipertenzije.

METABOLIZAM ANGIOTENZINA

Enzim koji konvertuje angiotenzin cijepa histidil leucin od COOH-terminalnog dijela molekule angiotenzina I, pretvarajući ga u oktapeptid angiotenzina II. Aktivnost enzima za konverziju zavisi od prisustva hlorida i dvovalentnih kationa. Otprilike 20-40% ovog enzima dolazi iz pluća u jednom prolasku krvi kroz njih. Enzim za pretvaranje se također nalazi u plazmi i vaskularnom endotelu drugih lokalizacija, uključujući bubrege. Pročišćeni enzim iz ljudskih pluća ima pristanište. mase od oko 200.000 daltona. Kod nedostatka natrija, hipoksije, kao i kod pacijenata s kroničnim opstruktivnim plućnim lezijama, aktivnost enzima za konverziju može se smanjiti. Kod pacijenata sa sarkoidozom nivo ovog enzima se povećava. Međutim, on je široko rasprostranjen u krvi i tkivima i ima vrlo visoku sposobnost pretvaranja angiotenzina I u angiotenzin II. Osim toga, vjeruje se da korak konverzije ne ograničava stopu proizvodnje angiotenzina II. Stoga, promjena aktivnosti enzima za konverziju ne bi trebala imati fiziološki značaj. Enzim koji konvertuje angiotenzin istovremeno inaktivira vazodilatator bradikinin. Dakle, isti enzim podstiče stvaranje presorne supstance angiotenzina II i inaktivira depresorske kinine.

Angiotenzin II se eliminira iz krvi enzimskom hidrolizom. Angiotenzinaze (peptidaze ili proteolitički enzimi) su prisutne i u plazmi i u tkivima. Prvi proizvod delovanja aminopeptidaze na angiotenzin II je angiotenzin III (des-asp-angiotenzin II) - COOH-terminalni hektapeptid angiotenzina I, koji ima značajnu biološku aktivnost. Aminopeptidaze takođe pretvaraju angiotenzin I u nonapeptid des-asp-angiotenzin I; međutim, presorske i steroidogene aktivnosti ove supstance zavise od njene konverzije u angiotenzin III. Poput konvertujućeg enzima, angiotenzinaze su toliko rasprostranjene u organizmu da promena njihove aktivnosti ne bi trebalo da utiče na ukupnu aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema na vidljiv način.

FIZIOLOŠKI EFEKTI ANGIOTENZINA

Fiziološki efekti samog renina su nepoznati. Svi oni su povezani sa stvaranjem angiotenzina. Fiziološki odgovori na angiotenzin mogu se odrediti i osjetljivošću njegovih ciljnih organa i njegovom koncentracijom u plazmi, a varijabilnost odgovora se pripisuje promjenama u broju i (ili) afinitetu receptora za angiotenzin. Adrenalni i vaskularni angiotenzinski receptori nisu isti. Angiotenzinski receptori se takođe nalaze u izolovanim bubrežnim glomerulima, a reaktivnost glomerularnih receptora se razlikuje od reaktivnosti renalnih vaskularnih receptora.

I angiotenzin II i angiotenzin III stimulišu biosintezu aldosterona u glomerularnoj zoni korteksa nadbubrežne žlijezde, a po svom steroidogenom dejstvu, angiotenzin III je barem jednako dobar kao angiotenzin II. S druge strane, presorska aktivnost angiotenzina III je samo 30-50% one angiotenzina II. Potonji je jak vazokonstriktor, a njegova infuzija dovodi do povećanja krvnog pritiska, kako zbog direktnog dejstva na glatke mišiće krvnih sudova, tako i zbog indirektnog dejstva preko centralnog nervnog sistema i perifernog simpatičkog nervnog sistema. Angiotenzin II u onim dozama koje ne mijenjaju krvni pritisak tokom sistemske infuzije, kada se unese u vertebralnu arteriju dovodi do njegovog povećanja. Osetljivi na angiotenzin su područje postrema i, verovatno, područje koje se nalazi u moždanom stablu nešto više. Angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje kateholamina iz nadbubrežne moždine i simpatičkih nervnih završetaka. Kod eksperimentalnih životinja, hronična sistemska intraarterijska infuzija subpresorskih količina angiotenzina II dovodi do povećanja krvnog pritiska i zadržavanja natrijuma, bez obzira na promene u sekreciji aldosterona. Iz toga proizilazi da u mehanizmu hipertenzivnog efekta angiotenzina može imati ulogu i njegovo direktno djelovanje na bubrege, praćeno zadržavanjem natrijuma. Kada se infundira u velikim dozama, angiotenzin ima natriuretski učinak.

Aktivnost renin-angiotenzin sistema može biti poremećena u mnogim vezama, a studije sa farmakološkim inhibitorima dale su podatke koji ukazuju na ulogu ovog sistema u regulaciji cirkulacije krvi u normalnim uslovima i kod brojnih bolesti praćenih hipertenzijom. Antagonisti β-adrenergičkih receptora inhibiraju lučenje renina. Peptidi koji inhibiraju konverziju angiotenzina I u angiotenzin II ekstrahovani su iz otrova zmije Bothrops jararca i drugih zmija. Neki od peptida prisutnih u zmijskom otrovu su sintetizirani. To uključuje, posebno, SQ20881 (teprotid). Dobivena je i oralno aktivna supstanca SQ14225 (kaptopril), koja je inhibitor konvertujućeg enzima. Sintetizirani su i analozi angiotenzina II, koji se nadmeću s njim u vezivanju za periferne receptore. Najrasprostranjeniji antagonist angiotenzina II ove vrste je kapkozin-1, valin-5, alanin-8-angiotenzin (saralazin).

Poteškoće u tumačenju rezultata dobijenih upotrebom ovih farmakoloških agenasa nastaju zbog činjenice da hemodinamske reakcije koje se javljaju nakon njihove primjene možda nisu specifična posljedica inhibicije renin-giotenzin sistema. Hipotenzivni odgovor na β-adrenergičke antagoniste povezan je ne samo sa inhibicijom lučenja renina, već i sa njihovim dejstvom na centralni nervni sistem, kao i sa smanjenjem minutnog volumena enzima, pa je antihipertenzivni efekat inhibitora potonjeg takođe može biti posledica akumulacije bradikinina sa povećanjem njegovog efekta. U uslovima povećanja koncentracije angiotenzina II u krvi, saralizin deluje kao njegov antagonist, ali sam saralazin je slab agonist angiotenzina. Kao posljedica toga, odgovor krvnog tlaka na infuziju saralazina možda neće dati potpunu sliku o ulozi renin-angiotenzin sistema u održavanju hipertenzije.

Ipak, upotreba ovakvih agenasa omogućila je da se razjasni uloga angiotenzina u regulaciji krvnog pritiska i normalnoj funkciji bubrega. Kod ljudi bez hipertenzije ili kod eksperimentalnih životinja s normalnim unosom natrijuma ishranom, ove tvari imaju mali ili nikakav učinak na krvni tlak (bez obzira na položaj tijela). U pozadini nedostatka natrijuma, umjereno snižavaju pritisak, a vertikalno držanje potencira hipotenzivnu reakciju. Ovo ukazuje na ulogu angiotenzina u održavanju arterijskog pritiska u ortostazi kod nedostatka natrijuma.

Slično pritisku u odsustvu hipertenzije, kod ljudi i životinja hranjenih hranom sa visokim sadržajem natrijuma, bubrežni sudovi su takođe relativno refraktorni na farmakološku blokadu pojedinih delova renin-angiotenzin sistema. Štaviše, u odsustvu hiperreninemije, saralazin može čak povećati vaskularni otpor u bubrezima, očigledno zbog svog agonističkog efekta ili aktivacije simpatičkog nervnog sistema. Međutim, u uvjetima ograničenja natrija, i saralazin i inhibitori konvertujućeg enzima uzrokuju povećanje bubrežnog krvotoka ovisno o dozi. Povećanje potonjeg kao odgovor na inhibiciju konvertujućeg enzima sa SQ20881 kod hipertenzije može biti izraženije nego kod normalnog krvnog tlaka.

U mehanizmu povratne sprege između glomerularnih i tubularnih procesa u bubregu, važnu ulogu ima transport hlorida na nivou macula densa. To je pronađeno u studijama s perfuzijom jednog nefrona, u kojima je povećana opskrba otopinama (posebno klorida) u macula densa uzrokovala smanjenje GFR-a u nefronu, smanjujući volumen filtrirane frakcije i njen protok u odgovarajući tubularni region i time zatvaranje povratne sprege. Postoje kontroverze oko uloge renina u ovom procesu. Podaci o inhibiciji lučenja renina hloridom, kao i rezultati eksperimenata sa mikropunkcijom, koji su pokazali da hlorid igra glavnu ulogu u mehanizmu glomerularne tubularne povratne sprege, ukazuju na moguću povezanost ovih pojava.

Thurau et al. pridržavaju se hipoteze da renin djeluje kao intrarenalni hormonski regulator GFR. Autori smatraju da povećan nivo natrijum hlorida u macula densa "aktivira" renin prisutan u jukstaglomerularnom aparatu, što dovodi do intrarenalnog stvaranja angiotenzina II sa naknadnim sužavanjem aferentnih arteriola. Međutim, kako su pokazali drugi istraživači, učinak natrijevog klorida u području makule je da inhibira, a ne stimulira lučenje renina. Ako je to slučaj, i ako je sistem renin-angiotenzin zaista uključen u regulaciju GFR zatvaranjem povratne petlje, tada bi glavni efekat angiotenzina II trebao biti usmjeren na eferentne, a ne aferentne arteriole. Nedavna istraživanja podržavaju ovu mogućnost. Dakle, očekivani slijed događaja može izgledati ovako: promocija; sadržaj natrijevog klorida u području guste mrlje uzrokuje smanjenje proizvodnje renina i, shodno tome, razine intrarenalnog angiotenzina II, zbog čega se eferentne arteriole bubrega šire i GFR smanjuje.

Brojna zapažanja ukazuju da se autoregulacija općenito provodi bez obzira na protok tekućine u području guste mrlje i renin-angiotenzin sistema.

DEFINICIJA RENINA

Aktivnost renina u plazmi određena je brzinom stvaranja angiotenzina tokom in vitro inkubacije. Optimalni pH za ljudski renin je 5,5. Inkubacija plazme se može provesti u kiselom mediju kako bi se povećala osjetljivost određivanja ili na pH 7,4, što je više fiziološko. U većini laboratorija formirani angiotenzin II se trenutno određuje radioimunotestom, a ne biološkom metodom. Odgovarajući inhibitori se dodaju in vitro mediju za inkubaciju kako bi se suzbila aktivnost angiotenzinaze i konvertujućeg enzima. Zbog brzine. Formiranje angiotenzina ne zavisi samo od koncentracije enzima, već i od nivoa supstrata renina, višak egzogenog supstrata se može dodati u plazmu pre inkubacije da bi se stvorili uslovi kinetike nultog reda u odnosu na njegovu koncentraciju. Uz takve definicije, često se govori o "koncentraciji" renina. U prošlosti, nije bilo neuobičajeno da se određivanje započinjalo acidifikacijom da bi se denaturirao endogeni supstrat, nakon čega je slijedilo dodavanje egzogenog supstrata. Međutim, sada je poznato da kisela sredina aktivira neaktivni renin, a suplementacija kiseline se trenutno koristi za pružanje podataka o ukupnom reninu u plazmi (aktivan plus neaktivan), a ne o "koncentraciji" renina. Sadržaj neaktivnog renina izračunava se iz razlike između ukupnog i aktivnog renina. Kako bi se izbjegao utjecaj razlika u koncentraciji endogenog supstrata, brzina formiranja angiotenzina u plazmi se također može odrediti u odsustvu i prisutnosti brojnih poznatih koncentracija standarda renina. Nedavna kolaborativna studija pokazala je da su, uprkos varijabilnosti korištenih metoda, rezultati dobiveni u različitim laboratorijama za visoke, normalne i niske razine renina međusobno konzistentni.

Iako su u nekim laboratorijama dobijeni visoko prečišćeni preparati bubrežnog renina i antitijela na njega, pokušaji da se radioimunotestom direktno odredi nivo renina u krvi još uvijek nisu bili vrlo uspješni. Normalno, koncentracija renina u krvi je izuzetno niska i ne dostiže granice osjetljivosti ovakvih metoda. Osim toga, tehnike radioimunog testa možda neće moći odvojiti aktivni od neaktivnog renina. Ipak, razvoj metode za direktno određivanje renina u krvi (a ne njegovo indirektno određivanje brzinom stvaranja angiotenzina) mogao bi uvelike doprinijeti proučavanju sekrecije renina i reakcije između ovog enzima i njegovog supstrata.

Razvijene su metode za direktno radioimunološko određivanje koncentracija angiotenzina I i angiotenzina II u plazmi. Iako je slična metoda nedavno predložena za supstrat renina, većina laboratorija ga nastavlja mjeriti u smislu ekvivalenata angiotenzina, odnosno koncentracije angiotenzina nastale nakon iscrpljivanja inkubacije plazme s egzogenim reninom. Aktivnost konvertujućeg enzima je prethodno određena fragmentima angiotenzina I. Trenutno se većina metoda zasniva na snimanju sposobnosti konvertujućeg enzima da cijepa manje sintetičke supstrate; moguće je odrediti i količinu dipeptida odvojenog od tripeptidnog supstrata i zaštićene N-terminalne aminokiseline nastale hidrolizom molekula supstrata.

Na renin u plazmi utiču unos soli, položaj tela, vežbanje, menstrualni ciklus i gotovo svi antihipertenzivi. Stoga, da bi se prikladna određivanja dala korisnim kliničkim informacijama, moraju se izvršiti u standardnim kontroliranim uvjetima. Uobičajeni pristup je poređenje rezultata ARP-a sa dnevnim izlučivanjem natrijuma u urinu, posebno u uvjetima ograničenog unosa natrijuma. U ovakvim istraživanjima utvrđeno je da približno 20-25% pacijenata sa visokim krvnim pritiskom ima nizak ARP u odnosu na izlučivanje natrijuma, a kod 10-15% ovih pacijenata je ARP povećan u odnosu na osobe sa normalnim krvnim pritiskom. . Kod pacijenata s hipertenzijom, također je određen odgovor renina na akutne stimuluse, kao što je furosemid; generalno, postojala je dobra saglasnost između rezultata za različite metode klasifikacije hipertenzije prema stanju renin-angiotenzin sistema. Tokom vremena, pacijenti mogu prelaziti iz jedne grupe u drugu. Budući da postoji tendencija smanjenja ARP-a s godinama i zbog toga što su nivoi renina u plazmi niži kod crnaca nego kod bijelaca, klasifikacija renina pacijenata sa hipertenzijom treba uzeti u obzir odgovarajuće stope kod zdravih osoba prema dobi, spolu i rasi. .

RENIN I HIPERTENZIJA

Klasifikacija pacijenata sa hipertenzijom prema nivou renina je od velikog interesa. U principu, na osnovu ovog pokazatelja može se suditi o mehanizmima hipertenzije, razjasniti dijagnozu i odabrati racionalne pristupe terapiji. Prvobitno mišljenje o manjoj incidenci kardiovaskularnih komplikacija kod hipertenzije s niskim reninom nije dovoljno potvrđeno.

Mehanizmi hipertenzije s visokim i niskim sadržajem renina

Bolesnici sa visokom reninskom hipertenzijom su osjetljiviji na hipotenzivne efekte farmakološke blokade renin-angiotenzin sistema od pacijenata sa normoreninskom hipertenzijom, što ukazuje na ulogu ovog sistema u održavanju visokog krvnog tlaka kod pacijenata prve grupe. Nasuprot tome, pacijenti sa hipertenzijom sa niskim nivoom renina relativno su otporni na farmakološku blokadu renin-angiotenzin sistema, ali imaju povećanu osetljivost na hipotenzivne efekte diuretika, uključujući mineralokortikoidne antagoniste i tiazidne preparate. Drugim rečima, pacijenti sa niskim nivoom renina reaguju kao da imaju povećanje zapremine telesne tečnosti, iako merenje zapremine plazme i ekstracelularne tečnosti ne detektuje uvek njihovo povećanje. Aktivni pobornici volumno-vazokonstriktorske hipoteze o povećanom krvnom tlaku kod pacijenata s hipertenzijom su Laragh et al. Prema ovoj atraktivnoj hipotezi, i normalan krvni pritisak i većina tipova hipertenzije održavaju se pretežno vazokonstriktorskim mehanizmom zavisnim od angiotenzina II, mehanizmom koji zavisi od natrijuma ili zapremine, i interakcijom volumena i efekata angiotenzina. Oblik hipertenzije kod kojeg sredstva koja blokiraju proizvodnju renina ili angiotenzina imaju terapeutski učinak naziva se vazokonstriktor, dok se oblik osjetljiv na diuretike naziva volumetrijski. Povećanje krvnog tlaka može biti posljedica srednjih stanja, tj. različitog stupnja vazokonstrikcije i proširenja volumena.

Hipertenzija visokog renina može biti povezana sa oštećenjem velikih ili malih bubrežnih sudova. Postoje uvjerljivi dokazi o ulozi povećane sekrecije renina od strane ishemijskog bubrega u mehanizmu renovaskularne hipertenzije. Iako je najizraženiji porast nivoa renina uočen u akutnim stadijumima hipertenzije, međutim, na osnovu rezultata studije sa farmakološkom blokadom renin-angiotenzinskog sistema, može se pretpostaviti da njegova aktivacija igra podjednako važnu ulogu u održavanju kronično povišen krvni tlak u kliničkoj i eksperimentalnoj renovaskularnoj hipertenziji. Kod štakora, remisija hipertenzije izazvana uklanjanjem ishemijskog bubrega može se spriječiti infuzijom renina brzinom koja proizvodi RRP sličan onom prije nefrektomije. Kod pacova sa hipertenzijom tipa 1C2H, osjetljivost na presorske efekte renina i angiotenzina također se povećava. Kod eksperimentalnog tipa 1C1P hipertenzije (uklanjanje kontralateralnog bubrega), povećanje krvnog tlaka na pozadini niskog ARP-a očigledno je povezano s unosom natrija. U ovom slučaju, blokada renin-angiotenzin sistema u uslovima visokog unosa natrijuma ima mali uticaj na krvni pritisak, iako može smanjiti krvni pritisak uz ograničenje natrijuma. Kod pacijenata sa visokoreninskom hipertenzijom bez očiglednih znakova bubrežne vaskularne bolesti (sudeći prema rezultatima arteriografije), Hollenberg i sar. uz pomoć ksenonske tehnike otkrivena je ishemija kortikalnog sloja bubrega. Takođe se smatra da kod pacijenata sa visokoreninskom hipertenzijom dolazi do istovremenog povećanja aktivnosti simpatičkog nervnog sistema i da visok nivo renina služi kao marker neurogene geneze povećanja krvnog pritiska. Ovo gledište je u skladu s povećanom osjetljivošću pacijenata s hipertenzijom s visokim sadržajem renina na hipotenzivni učinak β-adrenergičke blokade.

Predložene su različite šeme da se objasni smanjeni ARP kod hipertenzije sa niskim nivoom renina, a ova bolest verovatno nije zaseban nosološki oblik. Mali procenat pacijenata sa niskim nivoom renina ima povišeno lučenje aldosterona i primarni aldosteronizam. Kod većine pacijenata u ovoj grupi, stopa proizvodnje aldosterona je normalna ili smanjena; uz nekoliko izuzetaka, nema uvjerljivih dokaza da je povećanje krvnog tlaka u ovim slučajevima posljedica aldosterona ili nekog drugog mineralokortikoida nadbubrežne žlijezde. Međutim, opisano je nekoliko slučajeva hipertenzije kod djece s hipokalemijom i niskim razinama renina, u kojima je zapravo povećano lučenje nekih još neidentifikovanih mineralokortikoida. Pored povećanja zapremine tečnosti, predloženi su i drugi mehanizmi za smanjenje ARP kod pacijenata sa hipertenzijom sa niskim sadržajem renina. To uključuje autonomnu neuropatiju, povećanje koncentracije inhibitora renina u krvi i poremećenu proizvodnju renina zbog nefroskleroze. Nekoliko studija zasnovanih na populaciji otkrilo je inverznu korelaciju između krvnog pritiska i ARP; kao što je nedavno pokazano, kod mladih ljudi sa relativno visokim krvnim pritiskom koji traje duže od 6 godina, fizička aktivnost povećava RDA u manjoj meri nego u kontrolama sa nižim krvnim pritiskom. Takvi podaci upućuju na to da je smanjenje nivoa renina adekvatan fiziološki odgovor na povećanje krvnog pritiska i da je kod pacijenata sa "normoreninskom" hipertenzijom taj odgovor nedovoljan, odnosno nivo renina ostaje neprikladno visok.

Kod mnogih hipertenzivnih pacijenata, reakcije renina i aldosterona su promijenjene, iako nije utvrđena korelacija takvih promjena s porastom krvnog tlaka. Pacijenti sa hipertenzijom niske molekularne težine na angiotenzin II reaguju većim povećanjem pritiska i lučenjem aldosterona nego oni u kontrolnoj grupi. Povišeni odgovori nadbubrežne žlijezde i presora su također primijećeni kod pacijenata sa normoreninskom hipertenzijom koji su primali dijetu sa normalnim sadržajem natrijuma, što ukazuje na povećanje afiniteta vaskularnih i nadbubrežnih (u glomerularnoj zoni) receptora za angiotenzin II. Supresija lučenja renina i aldosterona pod uticajem opterećenja natrijum hloridom kod pacijenata sa hipertenzijom je manje izražena. Takođe imaju oslabljen efekat pretvaranja inhibitora enzima na lučenje renina.

Kod pacijenata sa primarnim aldosteronizmom lučenje aldosterona ne zavisi od sistema renin-angiotenzin, a efekat mineralokortikoida koji zadržava natrijum uzrokuje smanjenje sekrecije renina. Kod takvih pacijenata, niski nivoi renina su relativno neosjetljivi na stimulaciju, a visoki nivoi aldosterona se ne smanjuju unosom soli. Kod sekundarnog aldosteronizma, povećano lučenje aldosterona je zbog povećane proizvodnje renina i, posljedično, angiotenzina. Dakle, za razliku od pacijenata sa primarnim aldosteronizmom, kod sekundarnog aldosteronizma ARP je povećan. Sekundarni aldosteronizam nije uvijek praćen povećanjem krvnog tlaka, kao što je kongestivno zatajenje srca, ascites ili Barterov sindrom.

Dijagnoza hipertenzije obično ne zahtijeva određivanje ARP-a. Budući da 20-25% hipertenzivnih pacijenata ima smanjen ARP, ova mjerenja su previše nespecifična da bi bila koristan dijagnostički test u rutinskom skriningu na primarni aldosteronizam. Pouzdaniji pokazatelj mineralokortikoidne hipertenzije može biti nivo kalijuma u serumu; otkrivanje neprovocirane hipokalemije (koja nije povezana s uzimanjem diuretika) kod osoba s visokim krvnim tlakom omogućava sumnju na primarni aldosteronizam s velikom vjerojatnošću. Pacijenti sa renovaskularnom hipertenzijom često imaju i povećanje ARP-a, ali se mogu koristiti i drugi, osjetljiviji i specifičniji dijagnostički testovi (npr. brze serije intravenskih pijelograma, bubrežna arteriografija) ako to opravdava klinička situacija.

Kod hipertoničara sa radiološki utvrđenom stenozom bubrežne arterije, određivanje ARP-a u krvi bubrežne vene može biti korisno za rješavanje pitanja funkcionalnog značaja okluzivnih promjena u žili. Osjetljivost ovog indikatora se povećava ako se određivanje ARP-a u krvi bubrežne vene provodi u ortostazi, u pozadini vazodilatacije ili restrikcije natrija. Ako je ARP u venskom odljevu iz ishemijskog bubrega više od 1,5 puta veći od onog u venskoj krvi kontralateralnog bubrega, onda to služi kao prilično pouzdana garancija da će hirurška obnova vaskularizacije organa kod osoba s normalnim funkcija bubrega dovest će do smanjenja krvnog tlaka. Vjerojatnost uspješnog hirurškog liječenja hipertenzije se povećava ako je omjer ARP u venskom odljevu iz neishemičnog (kontralateralnog) bubrega i u krvi donje šuplje vene ispod ušća bubrežnih vena 1,0. Ovo ukazuje da je proizvodnja renina kontralateralnim bubregom inhibirana angiotenzinom, koji nastaje pod uticajem pojačanog lučenja renina od strane ishemijskog bubrega. U bolesnika s unilateralnim lezijama bubrežnog parenhima u odsustvu renovaskularnih poremećaja, odnos sadržaja renina u krvi obje bubrežne vene može poslužiti i kao prognostički znak hipotenzivnog efekta jednostrane nefrektomije. Međutim, iskustvo u tom pogledu nije tako veliko kao kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom, a dokazi o prognostičkoj vrijednosti rezultata određivanja renina u bubrežnim venama u takvim slučajevima su manje uvjerljivi.

Drugi primjer hipertenzije s visokim sadržajem renina je maligna hipertenzija. Ovaj sindrom se obično javlja kod teškog sekundarnog aldosteronizma, a brojni istraživači smatraju da je povećano lučenje renina uzrok maligne hipertenzije. Kod štakora sa hipertenzijom tipa 1C2H, početak maligne hipertenzije koincidira s povećanjem natriureze i sekrecije renina; kao odgovor na gutanje slane vode ili infuziju antiseruma na angiotenzin II, krvni pritisak se smanjuje i znaci maligne hipertenzije su oslabljeni. Na osnovu takvih zapažanja Mohring; došao do zaključka da uz kritično povećanje krvnog pritiska gubitak natrijuma aktivira renin-angiotenzin sistem, a to, zauzvrat, doprinosi prelasku hipertenzije u malignu fazu. Međutim, u drugom eksperimentalnom modelu maligne hipertenzije izazvane kod štakora ligacijom aorte preko ishodišta lijeve bubrežne arterije, Rojo-Ortega et al. nedavno su pokazali da primjena natrijevog hlorida uz djelomičnu supresiju lučenja renina ne samo da nema blagotvoran učinak, već, naprotiv, pogoršava tok hipertenzije i stanje arterija. S druge strane, moguće je da teška hipertenzija u kombinaciji sa nekrotizirajućim vaskulitisom dovede do bubrežne ishemije, a sekundarno stimulira lučenje renina. Bez obzira na početni proces u malignoj hipertenziji, na kraju se stvara začarani krug: teška hipertenzija - ishemija bubrega - stimulacija lučenja renina - formiranje angiotenzina II - teška hipertenzija. Prema ovoj shemi, kratka povratna sprega, zbog koje angiotenzin II direktno inhibira lučenje renina, u ovom slučaju ne funkcionira ili se njegov učinak ne manifestira zbog veće snage stimulusa lučenja renina. Da bi se prekinuo ovaj začarani krug, moguć je dvostruki terapijski pristup: 1) suzbijanje aktivnosti renin-angiotenzin sistema ili 2) upotreba moćnih antihipertenziva koji prvenstveno deluju van ovog sistema.

Povišeni nivoi renina mogu izazvati hipertenziju kod relativno malog procenta pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti. Kod velike većine ovih pacijenata, veličina krvnog tlaka određena je uglavnom stanjem ravnoteže natrijuma, međutim kod oko 10% njih nije moguće postići dovoljno smanjenje krvnog tlaka dijalizom i promjenom natrijuma. sadržaja u ishrani. Hipertenzija obično dostiže teški stepen, a ARP je značajno povećan. Intenzivna dijaliza može dovesti do daljeg povećanja pritiska ili prolazne hipotenzije, ali se teška hipertenzija ubrzo vraća. Povišeni krvni pritisak kod ovih pacijenata opada u uslovima blokade delovanja angiotenzina saralazinom, a povećan nivo renina u plazmi i hipotenzivni odgovor na saralazin su, očigledno, znakovi koji ukazuju na potrebu za bilateralnom nefrektomijom. U drugim slučajevima, snižavanje krvnog pritiska može se postići kaptoprilom ili visokim dozama propranolola. Stoga se pitanje potrebe za bilateralnom nefrektomijom u liječenju hipertenzije s visokim sadržajem renina treba postaviti samo kod pacijenata sa završnim stadijumom ireverzibilne bubrežne bolesti. Kod pacijenata sa manje teškom bubrežnom insuficijencijom, hipertenzija je podložna liječenju inhibitorima konvertujućeg enzima čak i u odsustvu povećanja ARP; ovo ukazuje da normalan nivo renina možda ne odgovara stepenu zadržavanja natrijuma. Podaci o prekomerno visokim koncentracijama renina i angiotenzina II u odnosu na nivo izmenljivog natrijuma u organizmu pacijenata sa uremijom su u skladu sa ovom pretpostavkom.

Godine 1967. Robertson je opisao pacijenta čija je hipertenzija nestala nakon uklanjanja benignog hemangipericiterma korteksa bubrega koji sadrži veliku količinu renina. Kasnije je prijavljeno još nekoliko pacijenata sa tumorima koji proizvode renin; svi su imali izražen sekundarni aldosteronizam, hipokalemiju i povišene razine renina u krvi koja teče iz zahvaćenog bubrega, u odnosu na kontralateralni, na pozadini odsustva promjena na bubrežnim žilama. Wilmsov tumor bubrega takođe može proizvoditi renin; nakon uklanjanja tumora, krvni pritisak se obično vraća u normalu.

Na osnovu podataka o sniženju krvnog pritiska uz farmakološko supresiju aktivnosti renin-angiotenzin sistema, uloga renina u nastanku hipertenzije se vidi i u slučajevima opstruktivne uropatije, koarktacije aorte i Cushingove bolesti. Kod Cushingove bolesti povećanje ARP je povezano s povećanjem nivoa reninskog supstrata pod utjecajem glukokortikoida. Reaktivna hiperreninemija kao odgovor na restrikciju natrijuma i/ili diuretike može umanjiti antihipertenzivni učinak ovih terapija kod hipertenzivnih pacijenata.

RENIN I AKUTNA BUBREŽNA INSUFICIJA

Nivoi renina i angiotenzina u plazmi kod akutnog zatajenja bubrega kod ljudi često se povećavaju, a ubrzo nakon eliminacije takve insuficijencije se normalizuju. Brojni podaci ukazuju na moguću uključenost sistema renin-angiotenzin u patogenezu akutnog zatajenja bubrega uzrokovanog eksperimentalno glicerolom i živinim hloridom. Mjere koje dovode do smanjenja kako ARP-a tako i sadržaja renina u samim bubrezima (hronična opterećenja natrijuma ili kalijum hlorida) sprečavaju razvoj zatajenja bubrega pod uticajem ovih supstanci. Pokazalo se da smanjenje (imunizacija reninom) ili akutna supresija (akutno opterećenje natrijum hloridom) samog ARP-a, bez istovremenog smanjenja sadržaja renina u samim bubrezima, nema zaštitni učinak. Dakle, ako su funkcionalne promjene karakteristične za zatajenje bubrega uzrokovane glicerolom ili živinim kloridom povezane sa sistemom renin-angiotenzin, onda, očigledno, samo s intrarenalnim (a ne sadržanim u krvi) reninom.

Kod akutnog zatajenja bubrega uzrokovanog glicerolom, praćenog mioglobinurijom, saralazin i SQ20881 povećavaju bubrežni protok krvi, ali ne i brzinu glomerularne filtracije. Slično, uprkos povećanju bubrežnog krvotoka infuzijom fiziološke otopine 48 sati nakon primjene živinog klorida, brzina glomerularne filtracije se ne obnavlja. Stoga je početni poremećaj procesa filtracije nepovratan.

Kronično opterećenje natrijum bikarbonatom ne smanjuje ni ARP ni intrarenalni nivo renina; za razliku od natrijevog klorida, natrijev bikarbonat ima relativno slab zaštitni učinak kod akutnog zatajenja bubrega uzrokovanog živinim kloridom, uprkos činjenici da punjenje s obje natrijeve soli uzrokuje slične reakcije kod životinja: pozitivan balans natrijuma, povećanje volumena plazme i izlučivanje rastvorenih materija. Opterećenje natrijum hloridom (ali ne i bikarbonatom) smanjuje intrarenalnu razinu renina i mijenja tok ovih nefrotoksičnih oblika eksperimentalnog zatajenja bubrega, naglašavajući važnost supresije reninom, a ne punjenja natrijuma per se u zaštitnom efektu. U očiglednoj suprotnosti sa ovim rezultatima, Thiel et al. otkrili su da štakori koji su održavali visoku brzinu protoka mokraće nakon primjene živinog hlorida također nisu razvili zatajenje bubrega, bez obzira na promjene u nivou renina u bubrežnom korteksu ili plazmi.

Vjeruje se da je uloga intrarenalnog renina u patogenezi akutnog zatajenja bubrega promjena tubularno-glomerularne ravnoteže. Kod različitih tipova eksperimentalnog akutnog zatajenja bubrega, nivo renina u jednom nefronu se povećava, vjerovatno zbog poremećenog transporta natrijum hlorida na nivou macula densa. Ova pretpostavka je u skladu sa smanjenjem GFR pod uticajem aktivacije renina u jednom nefronu.

Za razliku od njegovog učinka kod nefrotoksičnih oblika akutnog zatajenja bubrega, kronično opterećenje soli ne štiti životinje od akutnog zatajenja bubrega uzrokovanog norepinefrinom. Ako je polazna tačka u patogenezi neuspjeha filtracije suženje aferentne arteriole, onda se može razumjeti sličnost djelovanja noradrenalina i angiotenzina, kao i činjenica da je svaka od ovih vazoaktivnih supstanci sposobna pokrenuti kaskadu reakcije koje dovode do zatajenja bubrega.

BARTER SINDROM

Osobe sa Barterovim sindromom

Barterov sindrom je još jedan primjer sekundarnog aldosteronizma bez hipertenzije. Ovaj sindrom karakterizira hipokalemijska alkaloza, gubitak kalija u bubrezima, hiperplazija jukstaglomerularnog aparata, vaskularna neosjetljivost na primijenjeni angiotenzin i povišena sekrecija ARP i aldosterona u odsustvu hipertenzije, edema ili ascitesa. U početku se vjerovalo da je teški sekundarni aldosteronizam povezan ili s gubitkom natrijuma putem bubrega ili sa vaskularnom neosjetljivošću na angiotenzin II. Međutim, neki pacijenti s ovim sindromom zadržavaju sposobnost adekvatnog zadržavanja natrijuma u tijelu, a njihova neosjetljivost na angiotenzin može biti sekundarna zbog njegove povećane koncentracije u krvi. Kod pacijenata sa Barterovim sindromom povećano je izlučivanje PGE urinom, a farmakološka blokada biosinteze prostaglandina smanjuje gubitak kalija kroz bubrege i težinu sekundarnog aldosteronizma. Kod pasa sa niskim sadržajem kalijuma u tijelu, Galves et al. identifikovali su mnoge neophodne biohemijske abnormalnosti karakteristične za Barterov sindrom, uključujući povećan ARP, povećano izlučivanje PGE i vaskularnu neosetljivost na angiotenzin. Indometacin je smanjio izlučivanje ARP i PGE u urinu i vratio osjetljivost na angiotenzin. Pacijenti s Bartterovim sindromom imaju poremećen klirens slobodne vode, što ukazuje na izmijenjen transport hlorida u uzlaznom ekstremitetu Henleove petlje. Vraćanje nivoa kalijuma u organizmu ne dovodi do otklanjanja ovog defekta. U mišićima i eritrocitima pacijenata s Bartterovim sindromom također je došlo do kršenja transportnih procesa kataliziranih Na, K-ATPazom. Ovo ukazuje na prisustvo generalizovanijeg defekta u transportnom sistemu kod takvih pacijenata. Nedavni eksperimentalni dokazi sugeriraju da je transport klorida u uzlaznom dijelu Henleove petlje inhibiran prostaglandinima u bubrežnoj meduli; povećana bubrežna proizvodnja prostaglandina bi takođe mogla biti uključena u mehanizam poremećenog transporta hlorida kod pacijenata sa Barterovim sindromom. Međutim, nakon primjene indometacina ili ibuprofena, uprkos inhibiciji sinteze prostaglandina u bubrezima, smanjen klirens slobodne vode ostaje.

Specifičan nedostatak u transportu klorida u uzlaznoj Henleovoj petlji uzrokuje stimulaciju lučenja renina i, posljedično, proizvodnju aldosterona. Ovaj pojedinačni defekt mogao bi "pokrenuti" čitav niz reakcija koje dovode do razvoja Bartterovog sindroma. Poremećaj aktivnog transporta u uzlaznom koljenu mogao bi ne samo stimulirati lučenje renina, već i povećati protok natrijuma i kalija u distalni tubul. Povećan unos natrijuma u distalni nefron može, pored aldosteronizma, biti direktan uzrok gubitka kalija u urinu. Nedostatak kalija kroz stimulaciju proizvodnje PGE mogao bi pogoršati poremećeni transport hlorida u Henleovoj petlji. Stoga bi inhibicija sinteze PGE trebala dovesti do samo djelomičnog slabljenja simptoma sindroma. Ako pretpostavljeni defekt u reapsorpciji natrijuma u proksimalnom tubulu postoji, onda bi to također moglo posredovati u ubrzanju izmjene natrijuma u kalij u distalnijem nefronu.

HIPORENINEMIČNI HIPOALDOSTERONIZAM

Kao što je poznato, selektivni hipoaldosteronizam se opaža kod pacijenata sa intersticijskim nefritisom i kod pacijenata sa dijabetesom sa nefropatijom. U pozadini hiperkalijemije, hiperhloremije i metaboličke acidoze, imaju oslabljene reakcije renina i aldosterona na provokativne stimuluse i normalan odgovor kortizola na ACTH. Hiperkalijemija oštro razlikuje takve pacijente od pacijenata s hipertenzijom niskog nivoa renina, kod kojih sadržaj kalija u krvi ostaje normalan. Hiperkalijemija reaguje na mineralokortikoidnu terapiju.

Niske razine renina kod dijabetičara pripisuju se autonomnoj neuropatiji, nefrosklerozi i poremećenoj konverziji neaktivnog u aktivni renin. Kod dijabetesa s hiporeninemičnim hipoaldosteronizmom također se nalaze znaci enzimskog defekta u nadbubrežnim žlijezdama, što dovodi do poremećaja biosinteze aldosterona. Nedavno je opisan i pacijent sa dijabetesom sa visokim nivoom renina, ali slabim lučenjem aldosterona zbog adrenalne neosjetljivosti na angiotenzin II.

ZAKLJUČAK

Čini se da je lučenje renina regulirano nizom različitih mehanizama, a njihova interakcija ostaje nejasna. Pokazalo se da je slijed reakcija koje dovode do proizvodnje agiotenzina II i aldosterona složeniji nego što se mislilo. Plazma sadrži neaktivni renin, ili prorenin, i moguće inhibitore reakcije između renina i njegovog supstrata. Potencijalno, sva ova jedinjenja mogu snažno uticati na ukupnu aktivnost renina. Predloženi farmakološki testovi sa supresijom aktivnosti renin-angiotenzin sistema omogućili su dobijanje uvjerljivih dokaza o značaju angiotenzina II u patogenezi hipertenzije koja prati različite bolesti. Uključivanje renin-aldosteronskog sistema u mehanizme povećanja i smanjenja krvnog tlaka ostaje područje intenzivnog istraživanja usmjerenog na rasvjetljavanje patogeneze hipertenzije. Podaci o ulozi renina u regulaciji GFR su kontradiktorni. Postojanje sindroma koje karakteriše višak i nedostatak renina u odsustvu hipertenzije ukazuje na važnu ulogu renin-aldosteronskog sistema u regulaciji metabolizma elektrolita.

Zakazivanje pregleda kod endokrinologa

Dragi pacijenti, Pružamo mogućnost zakazivanje termina direktno da posetite doktora kod kojeg želite da se obratite na konsultaciju. Pozovite broj naveden na vrhu stranice, dobićete odgovore na sva pitanja. Prvo, preporučujemo da proučite odjeljak.

Kako zakazati pregled kod doktora?

1) Pozovi broj 8-863-322-03-16 .

1.1) Ili koristite poziv sa stranice:

Zatražite poziv

pozovite doktora

1.2) Ili koristite kontakt formu.

Farmakodinamičko djelovanje ACE inhibitora povezano je s blokiranjem ACE, koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II u krvi i tkivima, što dovodi do eliminacije presorskih i drugih neurohumoralnih efekata ATII, a također sprječava inaktivaciju bradikinina, koji pojačava vazodilatacijski efekat.

Većina ACE inhibitora su prolijekovi (osim kaptoprila, lizinoprila), čije djelovanje vrše aktivni metaboliti. ACE inhibitori se razlikuju po svom afinitetu prema ACE, njihovom učinku na tkivni RAAS, lipofilnosti i putevima eliminacije.

Glavni farmakodinamički učinak je hemodinamički, povezan s perifernom arterijskom i venskom vazodilatacijom, koja, za razliku od drugih vazodilatatora, nije praćena povećanjem srčane frekvencije zbog smanjenja aktivnosti SAS. Efekti ACE inhibitora na bubrege su povezani sa dilatacijom glomerularnih arteriola, povećanom natriurezom i zadržavanjem kalija kao rezultat smanjenja lučenja aldosterona.

Hemodinamski efekti ACE inhibitora su u osnovi njihovog hipotenzivnog djelovanja; kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom - u smanjenju dilatacije srca i povećanju minutnog volumena srca.

ACE inhibitori imaju organoprotektivni (kardio-, vazo- i nefroprotektivni) efekat; povoljno utiču na metabolizam ugljenih hidrata (smanjuju insulinsku rezistenciju) i metabolizam lipida (povećavaju nivo HDL).

ACE inhibitori se koriste za liječenje arterijske hipertenzije, disfunkcije lijeve komore i zatajenja srca, primjenjuju se kod akutnog infarkta miokarda, dijabetes melitusa, nefropatije i proteinurije.

Nuspojave specifične za klasu - kašalj, hipotenzija prve doze i angioedem, azotemija.

Ključne riječi: angiotenzin II, ACE inhibitori, hipotenzivni efekat, organoprotektivni efekat, kardioprotektivni efekat, nefroprotektivni efekat, farmakodinamika, farmakokinetika, nuspojave, interakcije lekova.

STRUKTURA I FUNKCIJE RENIN-ANGIOTENZINALDOSTERONSKOG SISTEMA

Renin-angiotenzin-aldosteron sistem (RAAS) ima važan humoralni efekat na kardiovaskularni sistem i uključen je u regulaciju krvnog pritiska. Centralna karika RAAS-a je angiotenzin II (AT11) (Shema 1), koji ima snažno direktno vazokonstriktorsko djelovanje uglavnom na arterije i posredovano djelovanje na centralni nervni sistem, oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i izaziva povećanje u ukupnom perifernom vaskularnom otporu, stimuliše lučenje aldosterona i dovodi do zadržavanja tečnosti i povećanja BCC), stimuliše oslobađanje kateholamina (noradrenalina) i drugih neurohormona iz simpatičkih završetaka. Efekat AT11 na nivo krvnog pritiska je posledica uticaja na vaskularni tonus, kao i kroz strukturno restrukturiranje i remodeliranje srca i krvnih sudova (tabela 6.1). Konkretno, ATII je također faktor rasta (ili modulator rasta) za kardiomiocite i vaskularne glatke mišićne ćelije.

Šema 1. Struktura renin-angiotenzin-aldosteron sistema

Funkcije drugih oblika angiotenzina. Angiotenzin I je od malog značaja u RAAS sistemu, jer se brzo pretvara u ATP, osim toga, njegova aktivnost je 100 puta manja od ATP-a. Angiotenzin III djeluje kao ATP, ali je njegova presorska aktivnost 4 puta slabija od ATP-a. Angiotenzin 1-7 nastaje kao rezultat konverzije angiotenzina I. Funkcionalno se značajno razlikuje od ATP-a: ne izaziva presorski efekat, već, naprotiv, dovodi do smanjenja krvnog pritiska zbog lučenje ADH, stimulacija sinteze prostaglandina i natriureza.

RAAS ima regulatorni učinak na funkciju bubrega. ATP uzrokuje snažan spazam aferentne arteriole i smanjenje tlaka u kapilarama glomerula, smanjenje filtracije u nefronu. Kao rezultat smanjenja filtracije, smanjuje se reapsorpcija natrijuma u proksimalnom nefronu, što dovodi do povećanja koncentracije natrijuma u distalnim tubulima i aktivacije receptora osjetljivih na Na u denzus makuli u nefronu. po krznu-

Organi i tkiva	efekti
	Vazokonstrikcija (oslobađanje HA, vazopresina, endotelina-I), inaktivacija NO, supresija tPA
	Inotropno i hronotropno djelovanje Spazam koronarnih arterija
	Spazam bubrežnih sudova (eferentnije arteriole) Kontrakcija i proliferacija mezangijalnih ćelija Reapsorpcija natrijuma, izlučivanje kalija Smanjenje lučenja renina
nadbubrežne žlezde	Lučenje aldosterona i adrenalina
Mozak	Lučenje vazopresina, antidiuretičkog hormona Aktivacija SNS-a, stimulacija centra za žeđ
trombociti	Stimulacija adhezije i agregacije
Upala	Aktivacija i migracija makrofaga Ekspresija adhezije, hemotakse i citotoksičnih faktora
Trofički faktori	Hipertrofija kardiomiocita, SMC krvnih žila Stimulacija proonkogena, faktora rasta Pojačana sinteza komponenti ekstracelularnog matriksa i metaloproteinaza

Prema povratnim informacijama, ovo je praćeno inhibicijom oslobađanja renina i povećanjem brzine glomerularne filtracije.

Funkcioniranje RAAS-a povezano je s aldosteronom i putem povratnog mehanizma. Aldosteron je najvažniji regulator zapremine ekstracelularne tečnosti i homeostaze kalijuma. Aldosteron nema direktan uticaj na lučenje renina i ATP-a, ali je indirektno moguć kroz zadržavanje natrijuma u organizmu. ATP i elektroliti su uključeni u regulaciju lučenja aldosterona, pri čemu ATP stimuliše, a natrijum i kalijum smanjuju njegovo stvaranje.

Homeostaza elektrolita je usko povezana sa aktivnošću RAAS. Natrijum i kalij ne samo da utiču na aktivnost renina, već i menjaju osetljivost tkiva na ATP. Istovremeno, u regulisanju delatnosti

renin, natrijum ima veliku ulogu, a u regulaciji lučenja aldosterona, kalij i natrijum imaju isti uticaj.

Fiziološka aktivacija RAAS-a se opaža gubitkom natrijuma i tečnosti, značajnim smanjenjem krvnog pritiska, praćeno padom filtracionog pritiska u bubrezima, povećanjem aktivnosti simpatičkog nervnog sistema, a takođe i pod uticajem mnogi humoralni agensi (vazopresin, atrijalni natriuretski hormon, antidiuretski hormon).

Brojne kardiovaskularne bolesti mogu doprinijeti patološkoj stimulaciji RAAS-a, posebno kod hipertenzije, kongestivnog zatajenja srca i akutnog infarkta miokarda.

Sada je poznato da RAS funkcioniše ne samo u plazmi (endokrina funkcija), već iu mnogim tkivima (mozak, vaskularni zid, srce, bubrezi, nadbubrežne žlezde, pluća). Ovi sistemi tkiva mogu raditi nezavisno od plazme, na ćelijskom nivou (parakrina regulacija). Dakle, postoje kratkoročni efekti ATII, zbog njegove slobodno cirkulirajuće frakcije u sistemskoj cirkulaciji, i odgođeni efekti, regulisani kroz tkivni RAS i utiču na strukturno-prilagodljive mehanizme oštećenja organa (tabela 6.2).

Tabela 6.2

Različite frakcije RAAS-a i njihovi efekti

Ključni enzim RAAS-a je enzim koji pretvara angiotenzin (ACE), koji osigurava konverziju ΑTI u ATII. Glavna količina ACE je prisutna u sistemskoj cirkulaciji, obezbeđujući formiranje cirkulišućeg ATII i kratkoročnih geodinamičkih efekata. Konverzija AT u ATII u tkivima može se izvesti ne samo uz pomoć ACE, već i drugih enzima.

tami (himaze, endoperoksidi, katepsin G, itd.); smatraju da imaju vodeću ulogu u funkcionisanju tkiva RAS i razvoju dugoročnih efekata modeliranja funkcije i strukture ciljnih organa.

ACE je identičan enzimu kininaze II koji je uključen u razgradnju bradikinina (Shema 1). Bradikinin je snažan vazodilatator uključen u regulaciju mikrocirkulacije i transporta jona. Bradikinin ima vrlo kratak životni vijek i prisutan je u krvotoku (tkivima) u niskim koncentracijama; stoga će pokazati svoje efekte kao lokalni hormon (parakrini). Bradikinin potiče povećanje intracelularnog Ca 2+, koji je kofaktor za NO sintetazu uključenu u formiranje endotelnog opuštajućeg faktora (dušikov oksid ili NO). Faktor opuštanja endotela, koji blokira kontrakciju vaskularnih mišića i agregaciju trombocita, također je inhibitor mitoze i proliferacije glatkih mišića krvnih žila, što pruža antiaterogeno djelovanje. Bradikinin takođe stimuliše sintezu PGE u vaskularnom endotelu. 2 i PGI 2 (prostaciklin) - snažni vazodilatatori i trombocitni antiagregacijski agensi.

Dakle, bradikinin i čitav sistem kinina su anti-RAAS. Blokiranje ACE potencijalno povećava nivo kinina u tkivima srca i vaskularnog zida, što daje antiproliferativne, antiishemične, antiaterogene i antitrombocitne efekte. Kinini doprinose povećanju protoka krvi, diureze i natriureze bez značajne promjene u brzini glomerularne filtracije. PG E 2 i PGI 2 također imaju diuretičko i natriuretsko djelovanje i povećavaju bubrežni protok krvi.

Ključni enzim RAAS-a je enzim koji konvertuje angiotenzin (ACE), koji obezbeđuje konverziju ATI u ATII, a takođe je uključen u razgradnju bradikinina.

MEHANIZAM DJELOVANJA I FARMAKOLOGIJA ACE INHIBITORA

Farmakodinamički efekti ACE inhibitora povezani su sa ACE blokadom i smanjenjem stvaranja ATS-a u krvi i tkivima,

eliminacija presornih i drugih neurohumoralnih efekata. Istovremeno, prema mehanizmu povratne sprege, nivo renina u plazmi i ATI može porasti, kao i prolazno smanjenje nivoa aldosterona. ACE inhibitori sprečavaju uništavanje bradikinina, što dopunjuje i pojačava njihov vazodilatacijski učinak.

Postoji mnogo različitih ACE inhibitora i nekoliko važnih karakteristika koje razlikuju lijekove u ovoj grupi (tabela 6.3):

1) hemijska struktura (prisustvo Sff-grupe, karboksilne grupe, sadrži fosfor);

2) aktivnost droga (lijek ili prolijek);

3) uticaj na tkivni RAAS;

4) farmakokinetička svojstva (lipofilnost).

Tabela 6.3

Karakterizacija ACE inhibitora

Pripreme	Hemijska grupa	medicinska aktivnost	Utjecaj na tkivni RAAS
Captopril		lijek
Enalapril	karboksi-	prolijek
Benazepril	karboksi-	prolijek
Quinapril	karboksi-	prolijek
lizinopril	karboksi-	lijek
Moexipril	karboksi-	prolijek
Perindopril	karboksi-	prolijek
Ramipril	karboksi-	prolijek
Trandolapril	karboksi-	prolijek
Fosinopril		prolijek
Cilazapril	karboksi-	prolijek

Priroda distribucije u tkivima (tkivna specifičnost) ACE inhibitora zavisi od stepena lipofilnosti, koji određuje prodiranje u različita tkiva, i od jačine vezivanja za tkivni ACE. Proučavana je relativna moć (afinitet) ACE inhibitora in vitro. Podaci o uporednoj snazi ​​različitih ACE inhibitora prikazani su u nastavku:

Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lisinopril > Enalaprilat > Fosinoprilat > Captopril.

Snaga vezivanja za ACE određuje ne samo jačinu djelovanja ACE inhibitora, već i njihovo trajanje djelovanja.

Farmakodinamički efekti ACE inhibitora su specifični za klasu i povezani su sa blokiranjem ACE i smanjenjem stvaranja ATP-a u krvi i tkivima uz eliminaciju njegovog pritiska i drugih neurohumoralnih efekata, kao i sprječavanje razaranja bradikinina, koji doprinosi stvaranju vazodilatatornih faktora (PG, NO), dopunjuje vazodilatatorni efekat.

FARMAKODINAMIKA ACE INHIBITORA

Glavni farmakodinamički efekat ACE inhibitora je hemodinamički, povezan sa perifernom arterijskom i venskom vazodilatacijom i razvija se kao rezultat složenih promena u neurohumoralnoj regulaciji kardiovaskularnog sistema (supresija aktivnosti RAAS i SAS). Prema mehanizmu djelovanja, suštinski se razlikuju kako od direktnih vazodilatatora i antagonista kalcija koji djeluju direktno na vaskularni zid, tako i od vazodilatatora koji djeluju na receptore (α- i β-blokatori). Oni smanjuju periferni vaskularni otpor, povećavaju minutni volumen srca i ne utječu na rad srca zbog eliminacije stimulativnog djelovanja ATP-a na SAS. Hemodinamski učinak ACE inhibitora se opaža bez obzira na aktivnost renina u krvi. Vazodilatacijski efekat ACE inhibitora manifestuje se poboljšanjem regionalnog protoka krvi u organima i tkivima mozga, srca i bubrega. U tkivu bubrega, ACE inhibitori imaju dilatacijski učinak na eferentne (eferentne) arteriole glomerula i smanjuju intraglomerularnu hipertenziju. Oni također uzrokuju natriurezu i zadržavanje kalija kao rezultat smanjenja lučenja aldosterona.

HEMODINAMIČKI EFEKTI ACE INHIBITORA SU OSNOV NJIHOVOG HIPOTENZIVNOG DELOVANJA

Hipotenzivni efekat ne nastaje samo zbog smanjenja stvaranja ATP-a, već i zbog prevencije razgradnje bradikinina, koji potencira endotelijum zavisnu relaksaciju glatkih mišića krvnih sudova, kroz stvaranje vazodilatacionih prostaglandina i endotelnog relaksirajućeg faktora (NO ).

Za većinu ACE inhibitora hipotenzivni učinak počinje nakon 1-2 sata, maksimalni učinak se razvija u prosjeku nakon 2-6 sati, trajanje djelovanja doseže 24 sata (osim najkraćeg djelovanja kaptoprila i enalaprila, čiji učinak traje 6-12 sati) (Tabela 6.4). Brzina početka hemodinamskog efekta inhibitora direktno utiče na podnošljivost i težinu hipotenzije "prve doze".

Tabela 6.4

Trajanje hipotenzivnog djelovanja ACE inhibitora

Distribucija hipotenzivnog efekta ACE inhibitora tokom vremena nije uvijek u potpunosti ovisna o farmakokinetici, a nisu svi lijekovi, čak i dugodjelujući, obilježeni visokim T/p indeksom (tabela 6.5).

Tabela 6.5

T/p odnos ACE inhibitora

ACE inhibitori smanjuju oslobađanje norepinefrina i reaktivnost vaskularnog zida na vazokonstriktornu simpatičku aktivaciju, što se koristi kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca kod akutnog infarkta miokarda i opasnosti od reperfuzijskih aritmija. Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, smanjenje perifernog sistemskog otpora (afterload), plućnog vaskularnog otpora i kapilarnog pritiska (preload) dovodi do smanjenja dilatacije srčanih šupljina, poboljšanja dijastoličkog punjenja, povećanja minutnog volumena srca, i povećanje tolerancije na vježbanje. Osim toga, neurohumoralni efekti ACE inhibitora usporavaju remodeliranje srca i krvnih žila.

Blokirajući neurohumoralne efekte ATII, ACE inhibitori imaju izražen organoprotektivni efekat: kardioprotektivni, vazoprotektivni i nefroprotektivni; izazivaju niz korisnih metaboličkih efekata, poboljšavajući metabolizam ugljikohidrata i lipida. Potencijalni efekti ACE inhibitora prikazani su u tabeli. 6.6.

ACE inhibitori pokazuju kardioprotektivni efekat, uzrokujući regresiju LVH, sprečavajući remodeliranje, ishemijsku i reperfuzijsku povredu miokarda. Kardioprotektivni efekat je klasno specifičan za sve ACE inhibitore i posledica je, s jedne strane, eliminacije trofičkog dejstva AT11 na miokard, as druge strane modulacije simpatičke aktivnosti, budući da je AT11 važan regulator oslobađanja

Tabela 6.6

Farmakodinamički efekti ACE inhibitora

kateholaminima, a inhibicija ATP-a dovodi do smanjenja simpatičkog učinka na srce i krvne žile. U realizaciji kardioprotektivnog dejstva ACE inhibitora, određeno mesto pripada kininima. Bradikinin i prostaglandini zbog antiishemijskog djelovanja, širenja kapilara i povećanja

isporuka kisika u miokard doprinosi povećanju mikrocirkulacije, obnavljanju metabolizma i pumpne funkcije miokarda u pozadini regresije LVH iu postinfarktnom periodu.

Dokazana je dominantna uloga ACE inhibitora u smanjenju LVH u odnosu na druge klase antihipertenziva, a ne postoji veza između jačine hipotenzivnog efekta i regresije LVH (mogu spriječiti razvoj LVH i fibroze miokarda čak i u odsustvu smanjenje krvnog pritiska).

ACE inhibitori ispoljavaju vazoprotektivni efekat, poništavajući efekte ATII na AT1 receptore krvnih sudova, s jedne strane, as druge strane, aktivirajući bradikininski sistem, poboljšavajući funkciju endotela i delujući antiproliferativno na glatke mišiće krvnih sudova.

ACE inhibitori imaju antiaterogeno djelovanje, čiji je mehanizam antiproliferativni i antimigracijski učinak na vaskularne glatke mišićne stanice i monocite, smanjenje formiranja kolagenog matriksa, antioksidativno i protuupalno djelovanje. Antiaterogeno dejstvo je dopunjeno potenciranjem endogene fibrinolize ACE inhibitorima i antitrombocitnim delovanjem (inhibicija agregacije trombocita); smanjenje aterogenosti plazme (smanjenje LDL i triglicerida i povećanje HDL); sprječavaju rupturu aterosklerotskog plaka i aterotrombozu. Antiaterogena svojstva u kliničkim studijama su prikazana za ramipril, quinapril.

ACE inhibitori imaju važan nefroprotektivni efekat, sprečavajući progresiju zatajenja bubrega i smanjujući proteinuriju. Nefroprotektivni učinak je specifičan za klasu i karakterističan je za sve lijekove. Dilatacija pretežno eferentnih arteriola bubrežnog glomerula je praćena smanjenjem intraglomerularnog filtracijskog tlaka, filtracijske frakcije i hiperfiltracije, što rezultira smanjenjem proteinurije (uglavnom proteina niske molekularne težine) u bolesnika s dijabetičkom i hipertenzivnom nefropatijom. Efekti na bubrege, zbog visoke osjetljivosti bubrežnih žila na vazodilatacijski učinak ACE inhibitora, javljaju se ranije od smanjenja perifernog vaskularnog otpora i samo su djelomično posredovani hipotenzivnim efektom. Mehanizam antiproteinuričkog dejstva ACE inhibitora zasniva se na antiinflamatornom dejstvu na bazalnu membranu glomerula i antiproliferativnom dejstvu.

na mezangijalnim ćelijama glomerula, što smanjuje njegovu permeabilnost za proteine ​​srednje i visoke molekularne težine. Osim toga, ACE inhibitori eliminiraju trofičke efekte ATII, koji stimulirajući rast mezangijalnih stanica, njihovu proizvodnju kolagena i epidermalnog faktora rasta bubrežnih tubula, ubrzava razvoj nefroskleroze.

Utvrđeno je da lipofilnost ACE inhibitora određuje efekat na tkivni RAS, a moguće i organoprotektivne efekte (Tabela 6.8).

Komparativna farmakokinetika ACE inhibitora prikazana je u tabeli. 6.9.

Karakteristična farmakokinetička karakteristika većine ACE inhibitora (osim kaptoprila i lizinoprila) je

Tabela 6.8

Indeks lipofilnosti aktivnih oblika glavnih ACE inhibitora

Bilješka. Negativna vrijednost ukazuje na hidrofilnost.

izražen metabolizam u jetri, uključujući i predsistemski, koji dovodi do stvaranja aktivnih metabolita i praćen značajnom individualnom varijabilnosti. Ova farmakokinetika čini ACE inhibitore sličnim "prolijekovima", čije je farmakološko djelovanje, nakon oralne primjene, posljedica stvaranja aktivnih metabolita u jetri. U Rusiji je registriran parenteralni oblik enalaprila - sintetički analog enalaprilata, koji se koristi za ublažavanje hipertenzivnih kriza.

Maksimalna koncentracija ACE inhibitora se postiže u krvnoj plazmi nakon 1-2 sata i utiče na brzinu razvoja hipotenzije. ACE inhibitori su visoko vezani za proteine ​​plazme (70-90%). Poluvrijeme je promjenjivo: od 3 sata do 24 sata ili više, iako farmakokinetika ima manji utjecaj na trajanje hemodinamskog efekta. Postoje tri faze ranog

njen brzi pad, što odražava fazu distribucije (T 1/2 a); početna faza eliminacije, koja odražava eliminaciju frakcije koja nije povezana sa tkivnim ACE (T 1/2 b); duga terminalna faza eliminacije, koja odražava eliminaciju disocirane frakcije aktivnih metabolita iz kompleksa sa ACE, koja može doseći 50 sati (za ramipril) i određuje interval doziranja.

Lijekovi se dalje metaboliziraju u glukuronide (osim lizinoprila i cilazaprila). Najveći klinički značaj imaju putevi eliminacije ACE inhibitora:

pretežno bubrežni (više od 60%) - lizinopril, cilazapril, enalapril, kinapril, perindopril; bilijarni (spirapril, trandolapril) ili mješoviti. Izlučivanje žuči je važna alternativa bubrežnoj eliminaciji, posebno u prisustvu CKD.

INDIKACIJE

arterijska hipertenzija(Tabela 6.9). ACE inhibitori imaju hipotenzivni učinak u gotovo svim oblicima hipertenzije, bez obzira na aktivnost renina u plazmi. Barorefleks i drugi kardiovaskularni refleksi se ne mijenjaju, nema ortostatske hipotenzije. Ova klasa lijekova klasificirana je kao lijekovi prve linije u liječenju hipertenzije. Monoterapija je efikasna kod 50% pacijenata sa hipertenzijom. Uz svoj hipotenzivni učinak, ACE inhibitori kod hipertenzivnih pacijenata smanjuju rizik od kardiovaskularnih događaja (možda više od drugih antihipertenzivnih lijekova). ACE inhibitori su lijekovi izbora u kombinaciji hipertenzije i dijabetes melitusa zbog značajnog smanjenja kardiovaskularnog rizika.

Sistolna disfunkcija lijeve komore i kronično zatajenje srca. ACE inhibitore treba propisati svim pacijentima s disfunkcijom lijeve komore, bez obzira na prisutnost simptoma srčane insuficijencije. ACE inhibitori sprečavaju i usporavaju razvoj CHF, smanjuju rizik od AMI i iznenadne smrti i smanjuju potrebu za hospitalizacijom. ACE inhibitori smanjuju dilataciju lijeve komore i sprječavaju remodeliranje miokarda, smanjuju kardiosklerozu. Efikasnost ACE inhibitora raste sa težinom disfunkcije leve komore.

Akutni infarkt miokarda. Primjena ACE inhibitora u ranim fazama akutnog infarkta miokarda smanjuje smrtnost pacijenata. ACE inhibitori su posebno efikasni u pozadini hipertenzije, dijabetes melitusa i visokorizičnih pacijenata.

Dijabetes melitus i dijabetička nefropatija. Svi ACE inhibitori usporavaju napredovanje oštećenja bubrega kod dijabetes melitusa tipa I i tipa II, bez obzira na nivo krvnog pritiska. ACE inhibitori usporavaju napredovanje hroničnog zatajenja bubrega kod drugih nefropatija. Dugotrajna upotreba ACE inhibitora je praćena smanjenjem incidencije komplikacija dijabetes melitusa i kardiovaskularnih

Tabela 6.9

Indikacije za ACE inhibitore

komplikacije. Primjena ACE inhibitora je praćena manjom incidencom novih slučajeva dijabetes melitusa u odnosu na druge antihipertenzivne lijekove (diuretici, β-blokatori, antagonisti kalcija).

KONTRAINDIKACIJE

ACE inhibitori su kontraindicirani kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom u jednom bubregu, kao i nakon transplantacije bubrega (rizik od razvoja zatajenja bubrega); kod pacijenata sa teškim zatajenjem bubrega; hiperkalijemija; s teškom aortalnom stenozom (s poremećenom hemodinamikom); s angioedemom, uključujući i nakon upotrebe bilo kojeg od ACE inhibitora.

ACE inhibitori su kontraindicirani u trudnoći. Primjena ACE inhibitora u trudnoći dovodi do embriotoksičnih efekata: u prvom tromjesečju opisuju se malformacije srca, krvnih žila, bubrega i mozga; u II i III trimestru - dovodi do hipotenzije fetusa, hipoplazije lubanje, zatajenja bubrega, anurije, pa čak i smrti fetusa, pa ACE inhibitore treba otkazati odmah nakon utvrđivanja trudnoće.

Potreban je oprez kod autoimunih bolesti, kolagenoza, posebno sistemskog eritematoznog lupusa ili skleroderme

(povećava se rizik od razvoja neutropenije ili agranulocitoze); depresija koštane srži.

Principi doziranja. Doziranje ACE inhibitora ima svoje karakteristike povezane s rizikom od izraženog hemodinamskog (hipotenzivnog) efekta i uključuje korištenje metode titracije doze - korištenje početne niske doze lijeka, nakon čega slijedi njezino povećanje u intervalima od 2 tjedna. dok se ne postigne prosječna terapijska (ciljna) doza. Važno je postići ciljnu dozu i za liječenje hipertenzije, CHF i nefropatija, jer se u tim dozama uočava maksimalni organoprotektivni učinak ACE inhibitora.

Tabela 6.10

Doziranje ACE inhibitora

NEŽELJENA DEJSTVA ACE INHIBITORA

ACE inhibitori, zbog zajedničkog mehanizma djelovanja povezanog sa neselektivnim blokiranjem ACE enzima, imaju iste nuspojave specifične za klasu (PE). K klasu specifičan

Kim PE ACE inhibitori uključuju: 1) najčešće - hipotenzija, kašalj, osip, hiperkalemija; 2) rjeđe - angioedem, poremećaji hematopoeze, okusa i poremećena bubrežna funkcija (posebno kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija i sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji primaju diuretike).

Hipotenzija "prve doze" i povezana vrtoglavica su zajedničke za sve ACE inhibitore; oni su manifestacija hemodinamskog efekta (učestalost do 2%, sa zatajenjem srca - do 10%). Posebno često nakon uzimanja prve doze, kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa visokom aktivnošću renina u plazmi, sa hroničnom srčanom insuficijencijom, sa hiponatremijom i istovremenom upotrebom diuretika. Da bi se smanjila težina hipotenzije "prve doze", preporučuje se polagana titracija doza lijeka.

Kašalj je klasu specifična PE ACE inhibitora; učestalost njegove pojave varira od 5 do 20%, češće ne ovisi o dozi lijekova, uglavnom se javlja kod žena. Mehanizam razvoja kašlja povezan je s aktivacijom kinin-kalikreinskog sistema zbog ACE blokade. Istovremeno, bradikinin se može akumulirati lokalno u stijenci bronha i aktivirati druge proinflamatorne peptide (na primjer, supstancu P, neuropeptid Y), kao i histamin, koji utječu na bronhomotornu funkciju i izazivaju kašalj. Otkazivanje ACE inhibitora potpuno zaustavlja kašalj.

Hiperkalijemija (iznad 5,5 mmol/l) je rezultat smanjenja lučenja aldosterona koji nastaje pri blokiranju stvaranja ATP-a, može se primijetiti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, dok uzimaju diuretike koji štede kalij, preparate kalija.

Osip na koži i angioedem (Quinckeov edem) povezani su s povećanjem nivoa bradikinina.

Oštećena funkcija bubrega (povećan kreatinin i rezidualni dušik u krvnoj plazmi) može se uočiti na početku liječenja ACE inhibitorima, prolazna je. Značajno povećanje kreatinina u plazmi može se uočiti kod pacijenata sa CHF i stenozom bubrežne arterije, praćeno visokom aktivnošću renina u plazmi i spazmom eferentnih arteriola; u ovim slučajevima neophodno je ukidanje lijeka.

Neikopenija, trombocitopenija i agranulocitoza su izuzetno rijetke (manje od 0,5%).

Tabela 6.11

Interakcije lijekova ACE inhibitora

Interferentni lijekovi	Mehanizam interakcije	Rezultat interakcije
Diuretici Tiazid, petlja	Nedostatak natrijuma i tečnosti	Teška hipotenzija, rizik od zatajenja bubrega
Štede kalijum	Smanjeno stvaranje aldosterona	Hiperkalemija
Antihipertenzivi	Povećana aktivnost renina ili simpatikusa	Jačanje hipotenzivnog efekta
NSAIL (posebno indometacin)	Supresija sinteze PG u bubrezima i zadržavanje tečnosti
Preparati kalijuma, dodaci ishrani koji sadrže kalijum	Farmakodinamika	Hiperkalemija
Znači da depresira hematopoezu	Farmakodinamika	Rizik od neutropenije i agranulocitoze
Estrogeni	Zadržavanje tečnosti	Smanjen hipotenzivni efekat

INTERAKCIJE DROGA

ACE inhibitori nemaju farmakokinetičke interakcije; sve interakcije lijekova s ​​njima su farmakodinamičke.

ACE inhibitori stupaju u interakciju sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, diureticima, preparatima kalijuma, antihipertenzivnim lekovima (tabela 6.11). Kombinacija ACE inhibitora s diureticima i drugim antihipertenzivnim lijekovima može dovesti do povećanja hipotenzivnog učinka, dok se diuretici koriste za pojačavanje hipotenzivnog učinka ACE inhibitora. U kombinaciji s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (osim aspirina u antiagregacijskim dozama manjim od 150 mg/dan), to može dovesti do slabljenja hipotenzivnog učinka ACE inhibitora zbog zadržavanja tekućine i blokiranja sinteze PG u vaskularnom sustavu. zid. Diuretici koji štede kalij i drugi agensi koji sadrže K+ (npr. KCl, suplementi kalijuma) mogu povećati rizik od hiperkalemije. Lijekovi koji sadrže estrogen mogu smanjiti hipotenzivni učinak ACE inhibitora. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene lijekova s ​​mijelodepresivnim djelovanjem.

Tabela 6.12

Farmakokinetika ACE inhibitora

Aldosteron kod ljudi je glavni predstavnik mineralokortikoidnih hormona koji potiču iz holesterola.

Sinteza

Izvodi se u glomerularnoj zoni korteksa nadbubrežne žlijezde. Nastao iz holesterola, progesteron prolazi kroz sekvencijalnu oksidaciju na svom putu do aldosterona. 21-hidroksilaza, 11-hidroksilaza i 18-hidroksilaza. Na kraju se formira aldosteron.

Shema sinteze steroidnih hormona (kompletna shema)

Regulacija sinteze i sekrecije

Aktiviraj:

• angiotenzin II oslobađa se tokom aktivacije renin-angiotenzin sistema,
• povećana koncentracija joni kalijuma u krvi (povezano sa depolarizacijom membrane, otvaranjem kalcijumskih kanala i aktivacijom adenilat ciklaze).

Aktivacija renin-angiotenzin sistema

1. Postoje dvije početne tačke za aktiviranje ovog sistema:

• smanjenje pritiska u aferentnim arteriolama bubrega, što se utvrđuje baroreceptorićelije jukstaglomerularnog aparata. Razlog tome može biti bilo kakvo kršenje bubrežnog krvotoka - ateroskleroza bubrežnih arterija, povećana viskoznost krvi, dehidracija, gubitak krvi itd.
• smanjenje koncentracije Na + jona u primarnom urinu u distalnim tubulima bubrega, što je određeno osmoreceptorima ćelija jukstaglomerularnog aparata. Nastaje kao rezultat dijete bez soli, uz produženu upotrebu diuretika.

Lučenje renina (baznog) održava simpatički nervni sistem, konstantno i nezavisno od bubrežnog krvotoka.

1. Prilikom izvođenja jedne ili obje stavke ćelije jukstaglomerularni aparat se aktiviraju i iz njih se enzim izlučuje u krvnu plazmu renin.
2. U plazmi postoji supstrat za renin - protein frakcije α2-globulina angiotenzinogen. Kao rezultat proteolize, dekapeptid tzv angiotenzin I. Nadalje, angiotenzin I uz učešće enzim koji konvertuje angiotenzin(ACE) se pretvara u angiotenzin II.
3. Glavne mete angiotenzina II su glatki miociti. krvni sudovi i glomerularni korteks nadbubrežne žlijezde:

• stimulacija krvnih žila uzrokuje njihov grč i oporavak krvni pritisak.
• luče se iz nadbubrežnih žlijezda nakon stimulacije aldosteron djelujući na distalne tubule bubrega.

Kada su izloženi aldosteronu, tubuli bubrega povećavaju reapsorpciju Na + joni, prateći pokrete natrijuma vode. Kao rezultat, pritisak u krvožilnom sistemu se vraća i koncentracija natrijevih jona raste u krvnoj plazmi, a time i u primarnom urinu, što smanjuje aktivnost RAAS.

Aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema

Mehanizam djelovanja

Cytosolic.

Ciljevi i efekti

Utječe na pljuvačne žlijezde, distalne tubule i sabirne kanale bubrega. Pojačava u bubrezima reapsorpcija jona natrijuma i gubitak jona kalijuma usled sledećih efekata:

• povećava količinu Na +, K + -ATPaze na bazalnoj membrani epitelnih ćelija,
• stimuliše sintezu mitohondrijalnih proteina i povećanje količine energije proizvedene u ćeliji za rad Na+, K+-ATPaze,
• stimuliše stvaranje Na-kanala na apikalnoj membrani bubrežnih epitelnih ćelija.

Patologija

hiperfunkcija

Conn sindrom(primarni aldosteronizam) - javlja se kod adenoma glomerularne zone. Karakterizira ga trijada znakova: hipertenzija, hipernatremija, alkaloza.

Sekundarni hiperaldosteronizam - hiperplazija i hiperfunkcija jukstaglomerularnih stanica i prekomjerno lučenje renina i angiotenzina II. Dolazi do porasta krvnog pritiska i pojave edema.

Koji se formira u posebnim ćelijama jukstaglomerularnog aparata bubrega (JUGA). Lučenje renina stimulira smanjenje volumena cirkulirajuće krvi, smanjenje krvnog tlaka, b 2 -agonisti, prostaglandini E 2, I 2, joni kalija. Povećanje aktivnosti renina u krvi uzrokuje stvaranje angiotenzina I - peptida od 10 aminokiselina koji se cijepa od angiotenzinogena. Angiotenzin I se pod dejstvom enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) u plućima i u krvnoj plazmi pretvara u angiotenzin II.

Izaziva sintezu hormona aldosterona u glomerularnoj zoni korteksa nadbubrežne žlijezde. Aldosteron ulazi u krvotok, transportuje se do bubrega i preko svojih receptora djeluje na distalne tubule bubrežne medule. Ukupni biološki efekat aldosterona je zadržavanje NaCl, vode. Kao rezultat, obnavlja se volumen tekućine koja cirkulira u cirkulatornom sistemu, uključujući povećanje bubrežnog krvotoka. Time se zatvara negativna povratna sprega i zaustavlja se sinteza renina. Osim toga, aldosteron uzrokuje gubitak Mg 2+ , K + , H + sa urinom.Normalno, ovaj sistem održava krvni pritisak (Sl. 25).

Rice. 25. Renin-angiotenzin-aldoster sistem

Previše aldosterona - aldosteronizam , je primarna i sekundarna. Primarni aldosteronizam može biti uzrokovan hipertrofijom glomerularne zone nadbubrežne žlijezde, endokrinom epitologijom, tumorom (aldosteronomom). Sekundarni aldosteronizam se javlja kod oboljenja jetre (aldosteron se ne neutrališe i ne izlučuje) ili kod bolesti kardiovaskularnog sistema, usled čega se pogoršava dotok krvi u bubreg.

Rezultat je isti - hipertenzija, a u kroničnom procesu aldosteron uzrokuje proliferaciju, hipertrofiju i fibrozu krvnih žila i miokarda (remodeliranje), što dovodi do kroničnog zatajenja srca. Ako je povezan sa viškom aldosterona, propisuju se blokatori aldosteronskih receptora. Na primjer, spironolakton, eplerenon su diuretici koji štede kalij, pospješuju izlučivanje natrijuma i vode.

Hipoaldosteronizam je nedostatak aldosterona koji se javlja kod određenih bolesti. Uzroci primarnog hipoaldosteronizma mogu biti tuberkuloza, autoimuna upala nadbubrežnih žlijezda, tumorske metastaze i naglo ukidanje steroida. U pravilu se radi o insuficijenciji cjelokupnog korteksa nadbubrežne žlijezde. Akutni zatajenje može biti uzrokovano glomerularnom nekrozom, krvarenjem ili akutnom infekcijom. Kod djece se fulminantni oblik može uočiti kod mnogih zaraznih bolesti (gripa, meningitis), kada dijete može umrijeti u jednom danu.

Uz insuficijenciju glomerularne zone, smanjuje se reapsorpcija natrija i vode, smanjuje se volumen cirkulirajuće plazme; povećava reapsorpciju K + , H + . Kao rezultat, krvni tlak naglo pada, ravnoteža elektrolita i acidobazna ravnoteža su poremećeni, stanje je opasno po život. Liječenje: intravenski fiziološki rastvor i agonisti aldosterona (fludrokortizon).

Ključna karika u RAAS-u je angiotenzin II, koji:

Djeluje na glomerularnu zonu i povećava lučenje aldosterona;

Djeluje na bubrege i uzrokuje zadržavanje Na+, Cl- i vode;

Djeluje na simpatičke neurone i uzrokuje oslobađanje norepinefrina, snažnog vazokonstriktora;

Izaziva vazokonstrikciju - sužava krvne sudove (desetke puta aktivnije od norepinefrina);

Stimuliše apetit za soli i žeđ.

Dakle, ovaj sistem dovodi krvni pritisak u normalu kada se smanji. Višak angiotenzina II utiče na srce, kao i višak CA i tromboksana, izaziva hipertrofiju i fibrozu miokarda, doprinosi hipertenziji i hroničnom zatajenju srca.

Sa porastom krvnog pritiska počinju da deluju uglavnom tri hormona: NUP (natriuretski peptidi), dopamin, adrenomedulin. Njihovi efekti su suprotni od aldosterona i AT II. NUP izazivaju izlučivanje Na+, Cl-, H2O, vazodilataciju, povećavaju vaskularnu permeabilnost i smanjuju stvaranje renina.

Adrenomedullin djeluje na isti način kao NUP: to je izlučivanje Na +, Cl -, H 2 O, vazodilatacija. Dopamin se sintetizira u proksimalnim tubulima bubrega i djeluje kao parakrini hormon. Njegovi efekti: izlučivanje Na+ i H2O. Dopamin smanjuje sintezu aldosterona, djelovanje angiotenzina II i aldosterona, izaziva vazodilataciju i povećanje bubrežnog krvotoka. Zajedno, ovi efekti dovode do smanjenja krvnog tlaka.

Nivo krvnog pritiska zavisi od mnogih faktora: rada srca, tonusa perifernih sudova i njihove elastičnosti, kao i od zapremine sastava elektrolita i viskoziteta cirkulišuće ​​krvi. Sve to kontroliše nervni i humoralni sistem. Hipertenzija u procesu kronizacije i stabilizacije povezana je sa kasnim (nuklearnim) efektima hormona. U tom slučaju dolazi do vaskularnog remodeliranja, njihove hipertrofije i proliferacije, vaskularne i miokardne fibroze.

Trenutno, efikasni antihipertenzivi su inhibitori vazopeptidaze ACE i neutralne endopeptidaze. Neutralna endopeptidaza je uključena u uništavanje bradikinina, NUP-a, adrenomedulina. Sva tri peptida su vazodilatatori, smanjuju krvni pritisak. Na primjer, ACE inhibitori (perindo-, enalopril) smanjuju krvni tlak smanjujući stvaranje AT II i odgađajući razgradnju bradikinina.

Otkriveni su inhibitori neutralne endopeptidaze (omapatrilat), koji su i ACE inhibitori i inhibitori neutralne endopeptidaze. Oni ne samo da smanjuju stvaranje AT II, ​​već i sprječavaju razgradnju hormona koji snižavaju krvni tlak - adrenomedulina, NUP-a, bradikinina. ACE inhibitori ne isključuju potpuno RAAS. Potpunije gašenje ovog sistema može se postići blokatorima receptora angiotenzina II (losartan, eprosartan).

Sadržaj predmeta "Hormoni bubrega. Hormoni srca. Hormoni krvnih sudova. Hormoni pod stresom. Oslobađanje hormona u slučaju oštećenja tkiva.":
1. Hormoni bubrega. Regulatorne funkcije hormona bubrega.
2. Calcitriol. Sinteza, izlučivanje kalcitriola. Fiziološki efekti kalcitriola. Kalbindins. Rahitis.
3. Renin. Sistem renin - angiotenzin - aldosteron. Formiranje renina i glavne funkcije renin-angiotenzin-aldosteron sistema.
4. Hormoni srca. Atrijalni natriuretski hormon. Atriopeptid. Relaxin.
5. Vaskularni hormoni. endotelnih hormona. Endotelin. Regulatorna funkcija vaskularnih endotelnih hormona. Endotelni hiperpolarizirajući faktor.
6. Stres. Hormoni pod stresom. Opšti adaptacijski sindrom. Hormonsko osiguranje općeg adaptacionog sindroma, odnosno stresa.
7. Oslobađanje hormona u slučaju oštećenja tkiva. Regeneracija. Reparacije. Hormonska regulacija lokalnih kompenzacijskih reakcija.

Renin. Sistem renin - angiotenzin - aldosteron. Formiranje renina i glavne funkcije renin-angiotenzin-aldosteron sistema.

Renin formiran kao rrorenin i izlučen u jukstaglomerularni aparat (JGA)(od latinskih reči juxta - oko, glomerulus - glomerul) bubrega mioepitelioidnim ćelijama aferentne arteriole glomerula, tzv. jukstaglomerularni (JGC). Struktura SGA je prikazana na sl. 6.27. Osim JGC, JGA uključuje i dio distalnog tubula nefrona uz aferentne arteriole, čiji slojeviti epitel ovdje čini gustu mrlju - macula densa. Sekrecija renina u JGC je regulisana četiri glavna uticaja. Prvo, veličina krvnog pritiska u aferentnoj arterioli, odnosno stepen njenog istezanja. Smanjenje rastezanja aktivira, a povećanje inhibira lučenje renina. Drugo, regulacija sekrecije renina ovisi o koncentraciji natrijuma u mokraćnim tubulima, koju percipira macula densa, svojevrsni Na receptor. Što je više natrijuma u urinu distalnog tubula, to je veći nivo sekrecije renina. Treće, lučenje renina regulišu simpatički nervi, čije grane završavaju u JGC, medijator norepinefrin stimuliše lučenje renina preko beta-adrenergičkih receptora. Četvrto, regulacija sekrecije renina vrši se prema mehanizmu negativne povratne sprege, koji se uključuje nivoom u krvi drugih komponenti sistema - angiotenzina i aldosterona, kao i njihovim efektima - sadržajem natrijuma i kalijuma u krvi. krv, krvni pritisak, koncentracija prostaglandina u bubrezima, nastalih pod uticajem angiotenzina.

Rice. 6.27. Shema jukstaglomerularnog aparata bubrega, uključujući jukstaglomerularne ćelije zida aferentne arteriole, ćelije guste tačke (macula densa) zida distalnog tubula i mezangijalne ćelije. Glavno mjesto proizvodnje renina su jukstaglomerularne ćelije aferentne arteriole glomerula.

Pored formiranja bubrega renin javlja se u endotelu krvnih sudova mnogih tkiva, miokarda, mozga, pljuvačnih žlezda, glomerularna zona kore nadbubrežne žlijezde.

Tajno u krvni renin uzrokuje razgradnju plazma alfa-globulina - angiotenzinogena, koji nastaje u jetri. Istovremeno se u krvi formira neaktivni angiotenzin-I dekapeptid (sl. 6.1-8), koji je u sudovima bubrega, pluća i drugih tkiva izložen dejstvu konvertujućeg enzima (karboksikatepsin, kininaza- 2), koja se odvaja od angiotenzin-1 dvije aminokiseline. Rezultirajući oktapeptid angiotenzin-II ima veliki broj različitih fizioloških učinaka, uključujući stimulaciju glomerularne zone kore nadbubrežne žlijezde, koja luči aldosteron, što je dalo razlog da se ovo nazove sistem renin-angiotenzin-aldosteron.

Rice. 6.28. Aktivacija lučenja renina i stvaranje angiotenzina-II u krvi. Prikazane su tri vrste stimulansa za lučenje renina od strane jukstaglomerularnih stanica bubrega: smanjenje krvnog tlaka u aferentnoj arterioli glomerula, povećanje simpatičke aktivnosti i efekti macula densa uzrokovani promjenama nivoa natrijuma. Pod uticajem enzima renina, dekapeptid, angiotenzin-I, se odvaja od molekula proteina angiotenzinogena. Ovaj peptid je izložen konvertujućem enzimu (PF) dipeptid karboksilaze endotelnih ćelija krvnih sudova pluća, bubrega, itd., koji odvaja dve aminokiseline. Rezultirajući oktapeptid je angiotenzin-II.

Angiotenzin-II, osim što stimulira proizvodnju aldosterona, ima sljedeće efekte:

Izaziva suženje krvnih sudova
aktivira simpatički nervni sistem kako na nivou centara tako i promocijom sinteze i oslobađanja noradrenalina u sinapsama,
povećava kontraktilnost miokarda,
povećava reapsorpciju natrijuma i smanjuje glomerularnu filtraciju u bubrezima,
doprinosi stvaranju osjećaja žeđi i pijenja.

Na ovaj način, sistem renin-angiotenzin-aldosteron učestvuje u regulaciji sistemske i bubrežne cirkulacije, volumena krvi, metabolizma vode i soli i ponašanja.