Sočiųjų riebalų rūgščių biosintezė. Aukštesnių riebalų rūgščių biosintezė Riebalų rūgščių sintezėje teisinga reakcijų seka

Anksčiau buvo manoma, kad skilimo procesai yra sintezės procesų atvirkštinis procesas, įskaitant riebalų rūgščių sintezę, buvo laikomas procesu, priešingu jų oksidacijai.

Dabar nustatyta, kad mitochondrijų riebalų rūgščių biosintezės sistema, apimanti šiek tiek pakeistą β-oksidacijos reakcijos seką, tik pailgina organizme jau esančias vidutinės grandinės riebalų rūgštis, o palmitino rūgšties biosintezė iš acetil- CoA aktyviai veikia. už mitochondrijų ribų visai kitaip.

Panagrinėkime kai kurias svarbias riebalų rūgščių biosintezės kelio ypatybes.

1. Sintezė vyksta citozolyje, priešingai nei skilimas, kuris vyksta mitochondrijų matricoje.

2. Riebalų rūgščių sintezės tarpiniai produktai yra kovalentiškai susieti su acilo pernešančiojo baltymo (ACP) sulfhidrilo grupėmis, o tarpiniai riebalų rūgščių skilimo produktai – su kofermentu A.

3. Daugelis riebalų rūgščių sintezės fermentų aukštesniuosiuose organizmuose yra suskirstyti į daugelio fermentų kompleksą, vadinamą riebalų rūgščių sintetaze. Priešingai, fermentai, kurie katalizuoja riebalų rūgščių skilimą, nesusieja.

4. Auganti riebalų rūgščių grandinė pailginama nuosekliai pridedant dviejų anglies komponentų, kilusių iš acetil-CoA. Malonil-APB yra aktyvuotas dviejų anglies komponentų donoras pailgėjimo stadijoje. Pailgėjimo reakciją sukelia CO 2 išsiskyrimas.

5. Redukuojančio agento vaidmenį riebalų rūgščių sintezėje atlieka NADPH.

6. Reakcijose dalyvauja ir Mn 2+.

7. Pailgėjimas, veikiant riebalų rūgščių sintetazės kompleksui, sustoja palmitato susidarymo stadijoje (C 16). Tolesnį pailgėjimą ir dvigubų jungčių įvedimą atlieka kitos fermentų sistemos.

Malonilo kofermento A susidarymas

Riebalų rūgščių sintezė prasideda nuo acetil-CoA karboksilinimo iki malonil-CoA. Ši negrįžtama reakcija yra svarbus riebalų rūgščių sintezės etapas.

Malonil-CoA sintezę katalizuoja acetil-CoA karboksilazė ir vykdoma ATR energijos sąskaita. Acetil-CoA karboksilinimo CO 2 šaltinis yra bikarbonatas.

Ryžiai. Malonil-CoA sintezė

Acetil-CoA karboksilazės sudėtyje yra kaip protezinė grupė biotinas.

Ryžiai. Biotinas

Fermentas sudarytas iš įvairaus skaičiaus identiškų subvienetų, kurių kiekviename yra biotino, biotino karboksilazės, karboksibiotino pernešimo baltymas, transkarboksilazės, taip pat reguliacinis allosterinis centras, t.y. atstovauja polienzimų kompleksas. Biotino karboksilo grupė kovalentiškai prijungta prie karboksibiotiną nešančio baltymo lizino liekanos ε-amino grupės. Susidariusio komplekso biotino komponento karboksilinimą katalizuoja antrasis subvienetas – biotino karboksilazė. Trečiasis sistemos komponentas, transkarboksilazė, katalizuoja aktyvinto CO2 perkėlimą iš karboksibiotino į acetil-CoA.

Biotino fermentas + ATP + HCO 3 - ↔ CO 2 ~ Biotino fermentas + ADP + P i,

CO 2 ~ Biotino fermentas + Acetil-CoA ↔ Molonil-CoA + Biotino fermentas.

Ryšio tarp biotino ir jį nešančio baltymo ilgis ir lankstumas leidžia perkelti aktyvuotą karboksilo grupę iš vienos aktyvios fermento komplekso vietos į kitą.

Eukariotuose acetil-CoA karboksilazė egzistuoja kaip fermentiškai neaktyvus protomeras (450 kDa) arba kaip aktyvus siūlinis polimeras. Jų tarpusavio konversija reguliuojama allosteriškai. Pagrindinis allosterinis aktyvatorius yra citratas, kuris perkelia pusiausvyrą aktyvios pluoštinės fermento formos link. Optimali biotino orientacija substratų atžvilgiu pasiekiama pluoštinėje formoje. Priešingai nei citratas, palmitoil-CoA perkelia pusiausvyrą link neaktyvios protomero formos. Taigi, palmitoil-CoA, galutinis produktas, slopina pirmąjį kritinį riebalų rūgščių biosintezės etapą. Acetil-CoA karboksilazės reguliavimas bakterijose smarkiai skiriasi nuo eukariotų, nes juose riebalų rūgštys pirmiausia yra fosfolipidų pirmtakai, o ne atsarginis kuras. Citratas neturi įtakos bakterijų acetil-CoA karboksilazei. Sistemos transkarboksilazės komponento aktyvumą reguliuoja guanino nukleotidai, kurie koordinuoja riebalų rūgščių sintezę su bakterijų augimu ir dalijimusi.

Riebalų rūgščių sintezės elementas ląstelės citozolyje yra acetil-CoA, kuris susidaro dviem būdais: arba dėl oksidacinio piruvato dekarboksilinimo. (žr. 11 pav., III etapas), arba dėl riebalų rūgščių b-oksidacijos (žr. 8 pav.).

11 pav. Angliavandenių pavertimo lipidais schema

Prisiminkite, kad glikolizės metu susidaręs piruvatas virsta acetil-CoA ir susidaro riebalų rūgščių b-oksidacijos metu mitochondrijose. Riebalų rūgščių sintezė vyksta citoplazmoje. Vidinė mitochondrijų membrana yra nepralaidi acetil-CoA. Jo patekimas į citoplazmą atliekamas palengvintos difuzijos būdu citrato arba acetilkarnitino pavidalu, kurie citoplazmoje paverčiami acetil-CoA, oksaloacetatu arba karnitinu. Tačiau pagrindinis būdas acetil-coA pernešti iš mitochondrijų į citozolį yra citratas (žr. 12 pav.).

Iš pradžių intramitochondrinis acetil-CoA sąveikauja su oksaloacetatu, todėl susidaro citratas. Reakciją katalizuoja fermentas citrato sintazė. Gautas citratas per mitochondrijų membraną pernešamas į citozolį naudojant specialią trikarboksilato transportavimo sistemą.

Citozolyje citratas reaguoja su HS-CoA ir ATP, vėl suyra į acetil-CoA ir oksaloacetatą. Šią reakciją katalizuoja ATP-citrato liazė. Jau citozolyje oksaloacetatas, dalyvaujant citozolinei dikarboksilato transportavimo sistemai, grįžta į mitochondrijų matricą, kur oksiduojasi iki oksaloacetato, taip užbaigdamas vadinamąjį šaudyklinį ciklą:

12 pav. Acetil-CoA pernešimo iš mitochondrijų į citozolį schema

Sočiųjų riebalų rūgščių biosintezė vyksta priešinga jų b-oksidacijai kryptimi, riebalų rūgščių angliavandenilių grandinių augimas vyksta dėl nuoseklaus dviejų anglies fragmento (C 2) - acetil-CoA pridėjimo prie jų galų. (žr. 11 pav., IV etapas.).

Pirmoji riebalų rūgščių biosintezės reakcija – acetil-CoA karboksilinimas, kuriam reikia CO 2, ATP, Mn jonų. Šią reakciją katalizuoja fermentas acetil-CoA – karboksilazė. Fermente yra biotino (vitamino H) kaip protezų grupės. Reakcija vyksta dviem etapais: 1 - biotino karboksilinimas dalyvaujant ATP ir II - karboksilo grupės perkėlimas į acetil-CoA, dėl kurio susidaro malonil-CoA:

Malonil-CoA yra pirmasis specifinis riebalų rūgščių biosintezės produktas. Esant atitinkamai fermentų sistemai malonil-CoA greitai virsta riebalų rūgštimis.

Pažymėtina, kad riebalų rūgščių biosintezės greitį lemia cukrų kiekis ląstelėje. Gliukozės koncentracijos padidėjimas žmonių, gyvūnų riebaliniame audinyje ir glikolizės greičio padidėjimas skatina riebalų rūgščių sintezę. Tai rodo, kad riebalų ir angliavandenių apykaita yra glaudžiai tarpusavyje susiję. Svarbų vaidmenį čia vaidina acetil-CoA karboksilinimo reakcija, kai jis virsta malonil-CoA, katalizuojamas acetil-CoA karboksilazės. Pastarųjų aktyvumas priklauso nuo dviejų veiksnių: didelės molekulinės masės riebalų rūgščių ir citrato buvimo citoplazmoje.

Riebalų rūgščių kaupimasis slopina jų biosintezę; slopina karboksilazės aktyvumą.

Ypatingas vaidmuo skiriamas citratui, kuris yra acetil-CoA karboksilazės aktyvatorius. Citratas tuo pačiu metu atlieka ryšį tarp angliavandenių ir riebalų apykaitos. Citoplazmoje citratas turi dvejopą poveikį stimuliuodamas riebalų rūgščių sintezę: pirma, kaip acetil-CoA karboksilazės aktyvatorius ir, antra, kaip acetilo grupių šaltinis.

Labai svarbi riebalų rūgščių sintezės savybė yra ta, kad visi sintezės tarpiniai produktai yra kovalentiškai susieti su acilo nešiklio baltymu (HS-ACP).

HS-ACP yra mažos molekulinės masės baltymas, kuris yra termostabilus, turi aktyvią HS grupę ir turi pantoteno rūgšties (vitamino B3) savo protezų grupėje. HS-ACP funkcija yra panaši į fermento A (HS-CoA) funkciją riebalų rūgščių b-oksidacijoje.

Konstruojant riebalų rūgščių grandinę, tarpiniai produktai sudaro esterinius ryšius su ABP (žr. 14 pav.):

Riebalų rūgščių grandinės pailgėjimo ciklas apima keturias reakcijas: 1) acetil-APB (C 2) kondensaciją su malonil-APB (C 3); 2) atsigavimas; 3) dehidratacija ir 4) antrasis riebalų rūgščių atsigavimas. Ant pav. 13 parodyta riebalų rūgščių sintezės schema. Vienas riebalų rūgščių grandinės pratęsimo ciklas apima keturias iš eilės reakcijas.

13 pav. Riebalų rūgščių sintezės schema

Pirmoje reakcijoje (1) – kondensacijos reakcijoje – acetilo ir malonilo grupės sąveikauja viena su kita, sudarydamos acetoacetil-ABP, kartu išskirdamos CO 2 (C 1). Šią reakciją katalizuoja kondensuojantis fermentas b-ketoacil-ABP sintetazė. Iš malonilo-APB atskilęs CO 2 yra tas pats CO 2, kuris dalyvavo acetil-APB karboksilinimo reakcijoje. Taigi dėl kondensacijos reakcijos iš dviejų (C 2) ir trijų anglies (C 3) komponentų susidaro keturių anglies junginys (C 4).

Antroje reakcijoje (2), redukcijos reakcija, katalizuojama b-ketoacil-ACP reduktazės, acetoacetil-ACP paverčiama b-hidroksibutiril-ACB. Reduktorius yra NADPH + H +.

Trečiojoje dehidratacijos ciklo reakcijoje (3) vandens molekulė yra atskiriama nuo b-hidroksibutiril-APB ir susidaro krotonil-APB. Reakciją katalizuoja b-hidroksiacil-ACP dehidratazė.

Ketvirta (paskutinė) ciklo reakcija (4) yra krotonilo-APB redukcija į butiril-APB. Reakcija vyksta veikiant enoil-ACP reduktazei. Redukuojančio agento vaidmenį čia atlieka antroji molekulė NADPH + H + .

Tada reakcijų ciklas kartojamas. Tarkime, kad sintetinama palmitino rūgštis (C 16). Šiuo atveju butirilo-ACB susidarymas baigiamas tik pirmuoju iš 7 ciklų, kurių kiekvieno pradžia yra molonilo-ACB molekulės (C 3) pridėjimas - reakcija (5) į karboksilo galą. auga riebalų rūgščių grandinė. Šiuo atveju karboksilo grupė yra atskilusi CO 2 (C 1) pavidalu. Šį procesą galima pavaizduoti taip:

C 3 + C 2 ® C 4 + C 1 - 1 ciklas

C 4 + C 3 ® C 6 + C 1 - 2 ciklas

C 6 + C 3 ® C 8 + C 1 -3 ciklas

C 8 + C 3 ® C 10 + C 1 - 4 ciklas

C 10 + C 3 ® C 12 + C 1 - 5 ciklas

C 12 + C 3 ® C 14 + C 1 - 6 ciklas

C 14 + C 3 ® C 16 + C 1 - 7 ciklas

Galima susintetinti ne tik didesnes sočiąsias riebalų rūgštis, bet ir nesočiąsias. Mononesočiosios riebalų rūgštys susidaro iš sočiųjų dėl oksidacijos (desaturacijos), katalizuojamos acil-CoA oksigenazės. Skirtingai nei augalų audiniai, gyvūnų audiniai turi labai ribotą galimybę paversti sočiąsias riebalų rūgštis nesočiosiomis. Nustatyta, kad iš palmitino ir stearino rūgščių sintetinamos dvi labiausiai paplitusios mononesočiosios riebalų rūgštys – palmitooleino ir oleino. Pavyzdžiui, žinduolių, įskaitant žmones, organizme iš stearino rūgšties (C 18:0) negali susidaryti linolo (C 18:2) ir linoleno (C 18:3) rūgštys. Šios rūgštys priskiriamos nepakeičiamoms riebalų rūgštims. Prie nepakeičiamųjų riebalų rūgščių taip pat priskiriama arachido rūgštis (C 20:4).

Kartu su riebalų rūgščių prisotinimu (susidaro dvigubos jungtys), taip pat vyksta jų ilgėjimas (pailgėjimas). Be to, abu šie procesai gali būti derinami ir kartojami. Riebalų rūgščių grandinės pailgėjimas vyksta nuosekliai pridedant dviejų anglies fragmentų į atitinkamą acil-CoA, dalyvaujant malonil-CoA ir NADPH+H+.

14 paveiksle pavaizduoti palmitino rūgšties transformacijos keliai desaturacijos ir pailgėjimo reakcijose.

14 pav. Sočiųjų riebalų rūgščių transformacijos schema

į nesočią

Bet kurios riebalų rūgšties sintezė užbaigiama HS-ACP skilimu iš acil-ACB, veikiant deacilazės fermentui. Pavyzdžiui:

Gautas acil-CoA yra aktyvi riebalų rūgšties forma.

Riebalų rūgščių sintezė vyksta ląstelės citoplazmoje. Mitochondrijose daugiausia pailgėja esamos riebalų rūgščių grandinės. Nustatyta, kad palmitino rūgštis (16 anglies atomų) sintetinama kepenų ląstelių citoplazmoje, o šių ląstelių mitochondrijose iš palmitino rūgšties, jau susintetintos ląstelės citoplazmoje arba iš egzogeninės kilmės riebalų rūgščių, t.y. iš žarnyno susidaro riebalų rūgštys, turinčios 18, 20 ir 22 anglies atomus. Pirmoji riebalų rūgščių biosintezės reakcija yra acetil-CoA karboksilinimas, kuriam reikia bikarbonato, ATP ir mangano jonų. Šią reakciją katalizuoja fermentas acetil-CoA karboksilazė. Fermente yra biotino kaip protezų grupės. Reakcija vyksta dviem etapais: I - biotino karboksilinimas dalyvaujant ATP ir II - karboksilo grupės perkėlimas į acetil-CoA, dėl kurio susidaro malonil-CoA. Malonil-CoA yra pirmasis specifinis riebalų rūgščių biosintezės produktas. Esant atitinkamai fermentų sistemai malonil-CoA greitai virsta riebalų rūgštimis. Riebalų rūgščių sintezės metu vykstančių reakcijų seka:

Tada reakcijų ciklas kartojamas. Lyginant su β-oksidacija, riebalų rūgščių biosintezė turi nemažai būdingų bruožų: riebalų rūgščių sintezė daugiausia vyksta ląstelės citozolyje, o oksidacija – mitochondrijose; dalyvavimas riebalų rūgščių malonil-CoA biosintezės procese, kuris susidaro jungiantis CO2 (esant biotino fermentui ir ATP) su acetil-CoA; visuose riebalų rūgščių sintezės etapuose dalyvauja acilą pernešantis baltymas (HS-ACP); biosintezės metu susidaro 3-hidroksirūgšties D (–) izomeras, o ne L (+) izomeras, kaip yra riebalų rūgščių β-oksidacijos atveju; būtinas riebalų rūgščių kofermento NADPH sintezei.

50. Cholesterolis-cholesterolis – organinis junginys, natūralus riebalinis (lipofilinis) alkoholis, esantis visų gyvūnų organizmų, išskyrus neturinčius branduolių (prokariotų), ląstelių membranose. Netirpsta vandenyje, tirpsta riebaluose ir organiniuose tirpikliuose. biologinis vaidmuo. Ląstelės plazmos membranos sudėtyje esantis cholesterolis atlieka dvisluoksnio modifikatoriaus vaidmenį, suteikdamas jai tam tikrą standumą padidindamas fosfolipidų molekulių „pakavimo“ tankį. Taigi cholesterolis yra plazmos membranos sklandumo stabilizatorius. Cholesterolis atveria steroidinių lytinių hormonų ir kortikosteroidų biosintezės grandinę, yra tulžies rūgščių ir D grupės vitaminų susidarymo pagrindas, dalyvauja reguliuojant ląstelių pralaidumą ir apsaugo raudonuosius kraujo kūnelius nuo hemolizinių nuodų poveikio. Cholesterolio mainai. Laisvasis cholesterolis oksiduojamas kepenyse ir steroidinius hormonus sintezuojančiuose organuose (antinksčiuose, sėklidėse, kiaušidėse, placentoje). Tai vienintelis negrįžtamo cholesterolio pašalinimo iš membranų ir lipoproteinų kompleksų procesas. Kasdien steroidinių hormonų sintezei sunaudojama 2-4% cholesterolio. Hepatocituose 60-80% cholesterolio oksiduojasi į tulžies rūgštis, kurios, kaip tulžies dalis, išskiriamos į plonosios žarnos spindį ir dalyvauja virškinime (riebalų emulsifikacijoje). Kartu su tulžies rūgštimis į plonąją žarną išskiriamas nedidelis laisvojo cholesterolio kiekis, kuris iš dalies pasišalina su išmatomis, o likęs ištirpsta ir kartu su tulžies rūgštimis bei fosfolipidais pasisavinamas plonosios žarnos sienelių. Tulžies rūgštys skatina riebalų skaidymą į jų sudedamąsias dalis (riebalų emulsinimas). Atlikus šią funkciją, 70-80% likusių tulžies rūgščių absorbuojama paskutinėje plonosios žarnos dalyje (ileum) ir per vartų venų sistemą patenka į kepenis. Čia verta paminėti, kad tulžies rūgštys atlieka ir kitą funkciją: jos yra svarbiausias stimuliatorius normaliai žarnyno veiklai (judrumui) palaikyti. Kepenyse pradeda sintetinti ne iki galo susiformavę (gimstantys) didelio tankio lipoproteinai. Galiausiai DTL susidaro kraujyje iš specialių chilomikronų baltymų (apoproteinų), VLDL ir cholesterolio, gaunamo iš audinių, įskaitant arterijų sienelę. Paprasčiau, cholesterolio ciklą galima paaiškinti taip: lipoproteinų cholesterolis perneša riebalus iš kepenų į įvairias jūsų kūno dalis, naudodamas kraujagysles kaip transportavimo sistemą. Po riebalų pristatymo cholesterolis grįžta į kepenis ir vėl kartoja savo darbą. pirminės tulžies rūgštys. (cholic ir chenodeoksicholis) sintetinami kepenų hepatocituose iš cholesterolio. Antrinė: deoksicholio rūgštis (iš pradžių susintetinta storojoje žarnoje). Tulžies rūgštys susidaro hepatocitų mitochondrijose ir už jų iš cholesterolio, dalyvaujant ATP. Hidroksilinimas rūgščių susidarymo metu atliekamas hepatocitų endoplazminiame tinkle. Pirminę tulžies rūgščių sintezę slopina (sulėtina) kraujyje esančios tulžies rūgštys. Tačiau jei tulžies rūgščių įsisavinimas į kraują yra nepakankamas, pavyzdžiui, dėl didelio žarnyno pažeidimo, kepenys, galinčios pagaminti ne daugiau kaip 5 g tulžies rūgščių per dieną, nepajėgs papildyti tulžies rūgščių kiekio. organizmui reikalingos tulžies rūgštys. Tulžies rūgštys yra pagrindinės žmogaus enterohepatinės kraujotakos dalyvės. Iš pirminių tulžies rūgščių storojoje žarnoje, veikiant žarnyno mikroflorai, susidaro antrinės tulžies rūgštys (deoksicholio, litocholio, ursodeoksicholio, alocholio ir kitos). Jų skaičius nedidelis. Deoksicholio rūgštis absorbuojama į kraują ir išskiriama kepenyse su tulžimi. Litocholio rūgštis pasisavinama daug blogiau nei deoksicholio rūgštis.

• 
  Palyginti su β-oksidacija biosintezė riebus rūgštys turi nemažai būdingų bruožų: sintezė riebus rūgštys daugiausia atliekama ląstelės citozolyje, o oksidacija ...


• 
  Biosintezė trigliceridai (triacilgliceroliai). Biosintezė riebus rūgštys Riebalai gali būti sintetinami tiek iš riebalų skilimo produktų, tiek iš angliavandenių.


• 
  BIOSINTEZĖ TRIGLICERIDAI. Trigliceridų sintezė gaunama iš glicerolio ir riebus rūgštys(daugiausia stearino, pvz.


• 
  Biosintezė riebus rūgštys. Sintezė riebus rūgštys


• 
  Biosintezė riebus rūgštys. Sintezė riebus rūgštys vyksta ląstelės citoplazmoje. Mitochondrijose daugiausia atsiranda udli.

Kadangi gyvūnų ir žmonių galimybės kaupti polisacharidus yra gana ribotos, gliukozė, gaunama tokiais kiekiais, viršijančiais tiesioginius energijos poreikius ir organizmo „sandėliavimo pajėgumus“, gali būti „statybinė medžiaga“ riebalų rūgščių ir glicerolio sintezei. Savo ruožtu riebalų rūgštys, kuriose dalyvauja glicerolis, paverčiamos trigliceridais, kurie nusėda riebaliniuose audiniuose.

Svarbus procesas taip pat yra cholesterolio ir kitų sterolių biosintezė. Nors kiekybine prasme cholesterolio sintezės kelias nėra toks svarbus, tačiau jis turi didelę reikšmę dėl to, kad iš cholesterolio organizme susidaro daug biologiškai aktyvių steroidų.

Aukštesnių riebalų rūgščių sintezė organizme

Šiuo metu gyvūnų ir žmonių riebalų rūgščių biosintezės mechanizmas bei šį procesą katalizuojančios fermentinės sistemos yra pakankamai ištirtos. Riebalų rūgščių sintezė audiniuose vyksta ląstelės citoplazmoje. Mitochondrijose tai daugiausia yra esamų riebalų rūgščių grandinių pailgėjimas 1 .

1 In vitro eksperimentai parodė, kad izoliuotos mitochondrijos turi nereikšmingą gebėjimą įtraukti pažymėtą acto rūgštį į ilgos grandinės riebalų rūgštis. Pavyzdžiui, nustatyta, kad palmitino rūgštis daugiausia sintetinama kepenų ląstelių citoplazmoje, o kepenų ląstelių mitochondrijose – palmitino rūgšties, jau susintetintos ląstelės citoplazmoje arba egzogeninės kilmės riebalų rūgščių pagrindu. , t.y., gaunamos iš žarnyno, susidaro riebalų rūgštys, turinčios 18, 20 ir 22 anglies atomus. Tuo pačiu metu riebalų rūgščių sintezės reakcijos mitochondrijose iš esmės yra atvirkštinės riebalų rūgščių oksidacijos reakcijos.

Ekstramitochondrinė riebalų rūgščių sintezė (bazinė, pagrindinė) savo mechanizmu labai skiriasi nuo jų oksidacijos proceso. Riebalų rūgščių sintezės elementas ląstelės citoplazmoje yra acetil-CoA, kuris daugiausia gaunamas iš mitochondrijų acetil-CoA. Taip pat nustatyta, kad anglies dioksido arba bikarbonato jonų buvimas citoplazmoje yra svarbus riebalų rūgščių sintezei. Be to, buvo nustatyta, kad citratas stimuliuoja riebalų rūgščių sintezę ląstelės citoplazmoje. Yra žinoma, kad oksidacinio dekarboksilinimo metu mitochondrijose susidaręs acetil-CoA negali difunduoti į ląstelės citoplazmą, nes mitochondrijų membrana yra nepralaidi šiam substratui. Įrodyta, kad mitochondrijų acetil-CoA sąveikauja su oksaloacetatu, todėl susidaro citratas, kuris laisvai prasiskverbia į ląstelės citoplazmą, kur suskaidomas į acetil-CoA ir oksaloacetatą:

Todėl šiuo atveju citratas veikia kaip acetilo radikalo nešiklis.

Yra dar vienas būdas intramitochondriniam acetil-CoA pernešti į ląstelės citoplazmą. Tai kelias, susijęs su karnitinu. Aukščiau buvo minėta, kad karnitinas atlieka acilo grupių nešiklio vaidmenį iš citoplazmos į mitochondrijas riebalų rūgščių oksidacijos metu. Matyt, jis taip pat gali atlikti šį vaidmenį atvirkštiniame procese, ty pernešant acilo radikalus, įskaitant acetilo radikalą, iš mitochondrijų į ląstelės citoplazmą. Tačiau, kalbant apie riebalų rūgščių sintezę, šis acetil-CoA kelias nėra pagrindinis.

Svarbiausias žingsnis siekiant suprasti riebalų rūgščių sintezės procesą buvo fermento acetil-CoA karboksilazės atradimas. Šis sudėtingas biotino turintis fermentas katalizuoja nuo ATP priklausomą malonil-CoA (HOOC-CH2-CO-S-CoA) sintezę iš acetil-CoA ir CO 2 .

Ši reakcija vyksta dviem etapais:

Nustatyta, kad citratas veikia kaip acetil-CoA-karboksilazės reakcijos aktyvatorius.

Malonil-CoA yra pirmasis specifinis riebalų rūgščių biosintezės produktas. Esant atitinkamai fermentinei sistemai malonil-CoA (kuris savo ruožtu susidaro iš acetil-CoA) greitai paverčiamas riebalų rūgštimis.

Fermentų sistema, sintetinanti aukštesnes riebalų rūgštis, susideda iš kelių tam tikru būdu tarpusavyje susijusių fermentų.

Šiuo metu riebalų rūgščių sintezės procesas yra išsamiai ištirtas E. coli ir kai kuriuose kituose mikroorganizmuose. Daugiafermentinis kompleksas, vadinamas riebalų rūgščių sintetaze, E. coli susideda iš septynių fermentų, susijusių su vadinamuoju acilo pernešimo baltymu (ACP). Šis baltymas yra gana termostabilus, turi laisvą HS-rpynny ir beveik visose jo stadijose dalyvauja aukštesnių riebalų rūgščių sintezėje. Santykinė APB molekulinė masė yra apie 10 000 daltonų.

Toliau pateikiama seka reakcijų, vykstančių riebalų rūgščių sintezės metu:

Tada reakcijų ciklas kartojamas. Tarkime, kad sintetinama palmitino rūgštis (C 16); šiuo atveju butiril-ACB susidarymas užbaigia tik pirmąjį iš septynių ciklų, kurių kiekvieno pradžia yra malonilo-ACB molekulės pridėjimas prie augančios riebalų rūgščių grandinės karboksilo galo. Šiuo atveju HS-APB molekulė ir malonilo-APB distalinė karboksilo grupė yra atskiriama CO 2 pavidalu. Pavyzdžiui, butiril-APB, susidaręs per pirmąjį ciklą, sąveikauja su malonil-APB:

Riebalų rūgščių sintezė užbaigiama HS-ACP skilimu iš acil-ACB, veikiant deacilazės fermentui, pavyzdžiui:

Bendrą palmitino rūgšties sintezės lygtį galima parašyti taip:

Arba, atsižvelgiant į tai, kad susidarant vienai malonil-CoA molekulei iš acetil-CoA, sunaudojama viena ATP molekulė ir viena CO 2 molekulė, bendrą lygtį galima pavaizduoti taip:

Pagrindiniai riebalų rūgščių biosintezės etapai gali būti pavaizduoti kaip diagrama.

Palyginti su β-oksidacija, riebalų rūgščių biosintezė turi keletą būdingų bruožų:

• riebalų rūgščių sintezė daugiausia atliekama ląstelės citoplazmoje, o oksidacija - mitochondrijose;
• dalyvavimas riebalų rūgščių malonil-CoA biosintezės procese, kuris susidaro jungiantis CO 2 (esant biotino fermentui ir ATP) su acetil-CoA;
• visuose riebalų rūgščių sintezės etapuose dalyvauja acilą pernešantis baltymas (HS-ACP);
• riebalų rūgščių kofermento NADPH 2 sintezės poreikis. Pastarasis organizme susidaro iš dalies (50%) pentozės ciklo reakcijose (heksozės monofosfato „šuntas“), iš dalies – redukuojant NADP malatu (obuolių rūgštis + NADP-piruvo rūgštis + CO 2 + NADPH 2);
• dvigubos jungties atkūrimas enoil-ACP reduktazės reakcijoje vyksta dalyvaujant NADPH 2 ir fermentui, kurio protezinė grupė yra flavino mononukleotidas (FMN);
• riebalų rūgščių sintezės metu susidaro hidroksi dariniai, kurie savo konfigūracija priklauso riebalų rūgščių D serijai, o riebalų rūgščių oksidacijos metu susidaro L serijos hidroksi dariniai.

Nesočiųjų riebalų rūgščių susidarymas

Žinduolių audiniuose yra nesočiųjų riebalų rūgščių, kurias galima priskirti keturioms šeimoms, kurios skiriasi alifatinės grandinės ilgiu tarp galinės metilo grupės ir artimiausios dvigubos jungties:

Nustatyta, kad dvi labiausiai paplitusios monosočiosios riebalų rūgštys – palmitooleino ir oleino – sintetinamos iš palmitino ir stearino rūgščių. Į šių rūgščių molekulę kepenų ir riebalinio audinio ląstelių mikrosomose įvedama dviguba jungtis, dalyvaujant specifinei oksigenazei ir molekuliniam deguoniui. Šioje reakcijoje viena deguonies molekulė naudojama kaip dviejų elektronų porų akceptorius, iš kurių viena pora priklauso substratui (Acil-CoA), o kita – NADPH 2:

Tuo pačiu metu žmonių ir daugelio gyvūnų audiniai nepajėgūs sintetinti linolo ir linoleno rūgščių, bet turi gauti jas su maistu (šių rūgščių sintezę vykdo augalai). Šiuo atžvilgiu linolo ir linoleno rūgštys, turinčios atitinkamai dvi ir tris dvigubas jungtis, vadinamos nepakeičiamomis riebalų rūgštimis.

Visos kitos žinduoliuose aptinkamos polinesočiosios rūgštys susidaro iš keturių pirmtakų (palmitoleino rūgšties, oleino rūgšties, linolo rūgšties ir linoleno rūgšties) toliau pratęsiant grandinę ir (arba) įvedant naujas dvigubas jungtis. Šis procesas vyksta dalyvaujant mitochondrijų ir mikrosomų fermentams. Pavyzdžiui, arachidono rūgšties sintezė vyksta pagal šią schemą:

Biologinis polinesočiųjų riebalų rūgščių vaidmuo iš esmės buvo išaiškintas, kai buvo atrasta nauja fiziologiškai aktyvių junginių klasė – prostaglandinai.

Trigliceridų biosintezė

Yra pagrindo manyti, kad riebalų rūgščių biosintezės greitį daugiausia lemia trigliceridų ir fosfolipidų susidarymo greitis, nes laisvosios riebalų rūgštys audiniuose ir kraujo plazmoje yra nedideliais kiekiais ir paprastai nesikaupia.

Trigliceridų sintezė vyksta iš glicerolio ir riebalų rūgščių (daugiausia stearino, palmitino ir oleino). Trigliceridų biosintezės kelias audiniuose vyksta dėl tarpinio junginio glicerolio-3-fosfato susidarymo. Inkstuose, taip pat žarnyno sienelėse, kur fermento glicerolio kinazės aktyvumas yra didelis, glicerolis yra fosforilinamas ATP, kad susidarytų glicerolis-3-fosfatas:

Riebaliniame audinyje ir raumenyse dėl labai mažo glicerolio kinazės aktyvumo glicerolio-3-fosfato susidarymas daugiausia susijęs su glikolize arba glikogenolize 1 . 1 Tais atvejais, kai riebaliniame audinyje gliukozės yra mažai (pavyzdžiui, badaujant), susidaro tik nedidelis glicerolio-3-fosfato kiekis, o lipolizės metu išsiskiriančios laisvosios riebalų rūgštys negali būti panaudotos trigliceridų resintezei, todėl riebalų rūgštys pasišalina. riebalinis audinys. Priešingai, glikolizės aktyvinimas riebaliniame audinyje prisideda prie trigliceridų, taip pat juose esančių riebalų rūgščių, kaupimosi. Yra žinoma, kad glikolitinio gliukozės skilimo procese susidaro dihidroksiacetono fosfatas. Pastaroji, esant nuo citoplazmos NAD priklausomai glicerolio fosfato dehidrogenazei, gali virsti glicerolio-3-fosfatu:

Kepenyse stebimi abu glicerolio-3-fosfato susidarymo būdai.

Vienaip ar kitaip susidaręs glicerolio-3-fosfatas yra acilinamas dviem riebalų rūgšties CoA darinio molekulėmis (t. y. „aktyviosiomis“ riebalų rūgšties formomis) 2 . 2 Kai kuriuose mikroorganizmuose, pvz., E. coli, acilo grupės donoras yra ne CoA dariniai, o riebalų rūgšties AKR dariniai. Dėl to susidaro fosfatidinė rūgštis:

Atkreipkite dėmesį, kad nors fosfatido rūgšties ląstelėse yra labai mažais kiekiais, ji yra labai svarbus tarpinis produktas, įprastas trigliceridų ir glicerofosfolipidų biosintezei (žr. schemą).

Jei sintetinami trigliceridai, fosfatidinė rūgštis defosforilinama naudojant specifinę fosfatazę (fosfatidato fosfatazę) ir susidaro 1,2-digliceridas:

Trigliceridų biosintezė užbaigiama susidariusį 1,2-digliceridą esterinant su trečiąja acil-CoA molekule:

Glicerofosfolipidų biosintezė

Svarbiausių glicerofosfolipidų sintezė daugiausia lokalizuota ląstelės endoplazminiame tinkle. Pirma, fosfatido rūgštis dėl grįžtamos reakcijos su citidino trifosfatu (CTP) paverčiama citidino difosfato digliceridu (CDP-digliceridu):

Tada vėlesnėse reakcijose, kurių kiekvieną katalizuoja atitinkamas fermentas, citidino monofosfatas iš CDP-diglicerido molekulės išstumiamas vienu iš dviejų junginių – serinu arba inozitoliu, susidarant fosfatidilserinui arba fosfatidilinozitoliui arba 3-fosfatidil-gliceroliui-1. fosfatas. Kaip pavyzdį pateikiame fosfatidilserino susidarymą:

Savo ruožtu fosfatidilserinas gali būti dekarboksilintas, kad susidarytų fosfatidiletanolaminas:

Fosfatidiletanolaminas yra fosfatidilcholino pirmtakas. Dėl trijų metilo grupių nuoseklaus perkėlimo iš trijų S-adenozilmetionino (metilo grupių donoro) molekulių į etanolamino liekanos amino grupę susidaro fosfatidilcholinas:

Yra dar vienas fosfatidiletanolamino ir fosfatidilcholino sintezės būdas gyvūnų ląstelėse. Šiame kelyje CTP taip pat naudojamas kaip nešiklis, bet ne fosfatido rūgštis, o fosforilcholinas arba fosforiletanolaminas (schema).

cholesterolio biosintezė

Dar septintajame dešimtmetyje Blochas ir kt. eksperimentuose naudojant acetatą, pažymėtą 14 C metilo ir karboksilo grupėse, parodė, kad abu acto rūgšties anglies atomai yra įtraukti į kepenų cholesterolį maždaug vienodais kiekiais. Be to, buvo įrodyta, kad visi cholesterolio anglies atomai yra iš acetato.

Vėliau Linen, Redney, Polyak, Cornforth, A. N. Klimov ir kitų tyrinėtojų darbo dėka buvo išaiškintos pagrindinės cholesterolio fermentinės sintezės, apimančios daugiau nei 35 fermentines reakcijas, detalės. Cholesterolio sintezėje galima išskirti tris pagrindinius etapus: pirmasis – aktyvaus acetato pavertimas mevalono rūgštimi, antrasis – skvaleno susidarymas iš mevalono rūgšties, trečiasis – skvaleno ciklizavimas į cholesterolį.

Pirmiausia panagrinėkime aktyvaus acetato virsmo mevalono rūgštimi stadiją. Pradinis mevalono rūgšties sintezės iš acetil-CoA žingsnis yra acetoacetil-CoA susidarymas per grįžtamąją tiolazės reakciją:

Tada vėlesnis acetoacetil-CoA kondensavimas su trečiąja acetil-CoA molekule, dalyvaujant hidroksimetilglutaril-CoA sintazei (HMG-CoA sintazei), susidaro β-hidroksi-β-metilglutaril-CoA:

Atkreipkite dėmesį, kad mes jau svarstėme šiuos pirmuosius mevalono rūgšties sintezės žingsnius, kai nagrinėjome ketoninių kūnų susidarymą. Be to, β-hidroksi-β-metilglutaril-CoA, veikiamas nuo NADP priklausomos hidroksimetilglutaril-CoA reduktazės (HMG-CoA reduktazės), dėl vienos iš karboksilo grupių redukavimo ir HS-KoA skilimo, paverčiama mevalono rūgštimi:

HMG-CoA reduktazės reakcija yra pirmoji praktiškai negrįžtama reakcija cholesterolio biosintezės grandinėje ir ji vyksta labai prarandant laisvąją energiją (apie 33,6 kJ). Nustatyta, kad ši reakcija riboja cholesterolio biosintezės greitį.

Kartu su klasikiniu mevalono rūgšties biosintezės būdu yra ir antras būdas, kuriame kaip tarpinis substratas susidaro ne β-hidroksi-β-metilglutaril-CoA, o β-hidroksi-β-metilglutarnl-S-APB. Šio kelio reakcijos akivaizdžiai identiškos pradinėms riebalų rūgščių biosintezės stadijoms iki acetoacetil-S-APB susidarymo. Acetil-CoA karboksilazė, fermentas, paverčiantis acetil-CoA malonil-CoA, dalyvauja formuojant mevalono rūgštį šiuo keliu. Optimalus malonil-CoA ir acetil-CoA santykis mevalono rūgšties sintezei yra dvi acetil-CoA molekulės malonil-CoA molekulėje.

Įrodyta, kad malonil-CoA, pagrindinis riebalų rūgščių biosintezės substratas, dalyvauja formuojant mevalono rūgštį ir įvairius poliizoprenoidus daugelyje biologinių sistemų: balandžių ir žiurkių kepenyse, triušių pieno liaukose, mielių ekstraktuose be ląstelių. Šis mevalono rūgšties biosintezės kelias daugiausia pastebimas kepenų ląstelių citoplazmoje. Šiuo atveju svarbų vaidmenį formuojant mevalonatą vaidina hidroksimetilglutaril-CoA reduktazė, kuri buvo rasta tirpioje žiurkės kepenų frakcijoje ir nėra identiška mikrosominiam fermentui pagal daugybę kinetinių ir reguliavimo savybių. Yra žinoma, kad mikrosominė hidroksimetilglutaril-CoA reduktazė yra pagrindinė jungtis reguliuojant mevalono rūgšties biosintezės kelią iš acetil-CoA, dalyvaujant acetoacetil-CoA tiolazei ir HMG-CoA sintazei. Antrojo mevalono rūgšties biosintezės kelio reguliavimas veikiant įvairiems poveikiams (badavimas, maitinimas cholesteroliu, paviršinio aktyvumo medžiagos - triton WR-1339 įvedimas) skiriasi nuo pirmojo kelio, kuriame dalyvauja mikrosominė reduktazė, reguliavimo. Šie duomenys rodo, kad egzistuoja dvi autonominės mevalono rūgšties biosintezės sistemos. Fiziologinis antrojo kelio vaidmuo nebuvo iki galo ištirtas. Manoma, kad jis turi tam tikrą reikšmę ne tik nesteroidinių medžiagų, tokių kaip ubichinono šoninė grandinė ir kai kurių tRNR unikali bazė N 6 (Δ 2 -izopentil) -adenozinas, sintezei, bet ir steroidų biosintezė (A. N. Klimovas, E. D. Polyakova).

Antrame cholesterolio sintezės etape mevalono rūgštis paverčiama skvalenu. Antrojo etapo reakcijos prasideda mevalono rūgšties fosforilinimo pagalba ATP. Dėl to susidaro 5 "pirofosforo esteris, o po to - 5" mevalono rūgšties pirofosforo esteris:

5"-pirofosfomevalono rūgštis, dėl vėlesnio tretinės hidroksilo grupės fosforilinimo, sudaro nestabilų tarpinį produktą - 3"-fosfo-5"-pirofosfomevalono rūgštį, kuri, dekarboksilinta ir praradusi fosforo rūgštį, virsta piro-izopentenilu. izomerizuojasi į dimetilalilo pirofosfatą:

Šie du izomeriniai izopentenilo pirofosfatai (dimetilalilo pirofosfatas ir izopentenilo pirofosfatas) kondensuojasi, išskirdami pirofosfatą ir sudarydami geranilo pirofosfatą. Izopentenilo pirofosfatas vėl pridedamas prie geranilo pirofosfato, todėl šios reakcijos rezultatas yra farnezilpirofosfatas.