Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos poveikis. Nauji ir perspektyvūs vaistai, blokuojantys renino-angiotenzino-aldosterono sistemą

prof. Kruglovas Sergejus Vladimirovičius (kairėje), Kutenko Vladimiras Sergejevičius (dešinėje)

Puslapio redaktorius: Kutenko Vladimiras Sergejevičius

Kudinovas Vladimiras Ivanovičius

Kudinovas Vladimiras Ivanovičius, medicinos mokslų kandidatas, Rostovo valstybinio medicinos universiteto docentas, Rostovo srities endokrinologų asociacijos pirmininkas, aukščiausios kategorijos endokrinologas

Džerieva Irina Sarkisovna

Džerieva Irina Sarkisovna Medicinos mokslų daktaras, docentas, endokrinologas

6 SKYRIUS. RENINO-ANGIOTENZINO SISTEMA

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. Kočenas,M. W.ROY)

1898 m. Tigerstedt ir kt. nurodė, kad inkstai išskiria spaudimą sukeliančią medžiagą, kuri vėliau gavo pavadinimą „reninas“. Nustatyta, kad ta pati medžiaga, sudarydama angiotenziną, stimuliuoja aldosterono sekreciją antinksčių liaukose. Renino aktyvumo biologinio, o vėliau ir radioimunologinio nustatymo metodų atsiradimas iš esmės prisidėjo prie renino ir aldosterono vaidmens reguliuojant kraujospūdį tiek normaliomis sąlygomis, tiek esant hipertenzijai. Be to, kadangi reninas gaminasi aferentinėse inkstų arteriolėse, plačiai ištirta renino ir angiotenzino įtaka glomerulų filtracijos greičiui normaliomis sąlygomis ir jam mažėjant esant inkstų patologijai. Šiame skyriuje pateikiamos dabartinės žinios apie renino sekrecijos reguliavimą, renino sąveiką su jo substratu, dėl kurios susidaro angiotenzinas, ir renino-angiotenzino sistemos vaidmenį reguliuojant kraujospūdį ir GFR.

RENIN SEKRECIJOS

Reninas susidaro toje inkstų aferentinių arteriolių dalyje, kuri yra greta pradinio distalinių vingiuotų kanalėlių segmento – makula densa. Juxtaglomerulinis aparatas apima reniną gaminantį aferentinės arteriolės segmentą ir geltonąją dėmę. Reniną primenantys fermentai – izoreninai – taip pat susidaro daugelyje kitų audinių, pavyzdžiui: nėščiosios gimdoje, smegenyse, antinksčių žievėje, didelių arterijų ir venų sienelėse, poodinėse liaukose. Tačiau dažnai trūksta įrodymų, kad šie fermentai yra identiški inkstų reninui, ir nėra įrodymų, kad izoreninai dalyvauja reguliuojant kraujospūdį. Po dvišalės nefrektomijos renino kiekis plazmoje smarkiai sumažėja arba net nebepasiekiamas.

INKSKTŲ BAROCEPTORIUS

Renino sekreciją per inkstus kontroliuoja mažiausiai dvi nepriklausomos struktūros: inkstų baroreceptorius ir makula densa. Padidėjus slėgiui aferentinėje arteriolėje arba įtempus jos sieneles, renino sekrecija slopinama, o sumažėjus arteriolės sienelių įtampai – didėja. Įtikinamiausi baroreceptorių mechanizmo egzistavimo įrodymai buvo gauti iš eksperimentinio modelio, kuriame nėra glomerulų filtracijos, taigi ir kanalėlių skysčio srauto. Inkstai, netekę filtravimo funkcijos, išsaugo gebėjimą išskirti reniną reaguodami į kraujo nutekėjimą ir aortos susiaurėjimą (virš inkstų arterijų kilmės). Infuzija į inkstų arteriją papaverino, kuris plečia inkstų arterioles, blokuoja renino atsaką denervuotame ir nefiltruojančiame inkste, kad kraujuotų ir susiaurėtų tuščiosios venos krūtinės ertmėje. Tai rodo kraujagyslių receptorių specifinę reakciją į arteriolių sienelių įtempimo pokyčius.

TANKIA DOMA

Renino sekrecija taip pat priklauso nuo skysčio sudėties kanalėliuose tankios dėmės lygyje; natrio chlorido ir kalio chlorido infuzija į inkstų arteriją slopina renino sekreciją, išlaikant inkstų filtravimo funkciją. Filtruoto skysčio tūrio padidinimas natrio chloridu renino sekreciją slopina stipriau nei toks pat tūrio padidėjimas vartojant dekstraną, matyt, dėl natrio chlorido poveikio kietai vietai. Daroma prielaida, kad plazmos renino aktyvumo (PRA) sumažėjimas įvedus natrio priklauso nuo tuo pačiu metu esančio chlorido. Vartojant su kitais anijonais, natris ARP nesumažina. ARP taip pat mažėja įvedant kalio chloridą, cholino chloridą, lizino chloridą ir HCl, bet ne kalio bikarbonatą, lizino glutamatą ar H 2 SO 4 . Pagrindinis signalas, matyt, yra natrio chlorido pernešimas per kanalėlių sienelę, o ne jo patekimas į filtratą; renino sekrecija yra atvirkščiai susijusi su chlorido pernešimu storoje kylančiosios Henlės kilpos dalies dalyje. Renino sekreciją slopina ne tik natrio chloridas, bet ir jo bromidas, kurio pernešimas labiau nei kitų halogenų yra panašus į chlorido transportavimą. Bromido pernešimas konkurencingai slopina chlorido pernešimą per storą kylančios Henlės kilpos dalies sienelę, o bromidas gali būti aktyviai reabsorbuojamas esant mažam chlorido klirensui. Atsižvelgiant į duomenis apie aktyvų chlorido transportavimą kylančioje Henle kilpos galūnėje, šie rezultatai gali būti interpretuojami patvirtinant hipotezę, kad renino sekreciją slopina aktyvus chlorido transportavimas makula densa. Renino sekrecijos slopinimas natrio bromidu gali atspindėti tankios dėmės srityje lokalizuoto receptoriaus nesugebėjimą atskirti bromidą ir chloridą. Ši hipotezė taip pat atitinka tiesioginius duomenis iš mikropunktūros eksperimentų, kuriuose ARP sumažėjimas NaCl infuzijos metu buvo kartu su padidėjusia chlorido reabsorbcija Henle kilpoje. Tiek kalio išeikvojimas, tiek diuretikai, veikiantys Henlės kilpos lygyje, gali stimuliuoti renino sekreciją, slopindami chlorido transportavimą storojoje šios kilpos kylančiosios kilpos dalyje.

Remdamasis daugelio retrogradinės mikroperfuzijos ir renino kiekio vieno nefrono jukstaglomeruliniame aparate tyrimų rezultatais, Thurau taip pat padarė išvadą, kad chlorido pernešimas per geltonąją dėmę yra pagrindinis renino „aktyvinimo“ signalas. Akivaizdžiai prieštaraudamas in vivo stebėjimams, Thurau nustatė, kad vieno nefrono JGA reninas „aktyvuojamas“ ne sumažėjus, o padidėjus natrio chlorido transportavimui. Tačiau renino aktyvacija vieno nefrono JGA gali neatspindėti viso inksto renino sekrecijos pokyčių. Iš tiesų, Thurau mano, kad JGA renino aktyvumo padidėjimas atspindi iš anksto suformuoto renino aktyvavimą, o ne jo sekrecijos padidėjimą. Kita vertus, galima daryti prielaidą, kad renino kiekio padidėjimas JGA atspindi ūmų šios medžiagos sekrecijos slopinimą.

NERVŲ SISTEMA

Renino sekreciją moduliuoja CNS pirmiausia per simpatinę nervų sistemą. Nervų galūnės yra jukstaglomeruliniame aparate, o renino sekreciją didina elektrinė inkstų nervų stimuliacija, katecholaminų infuzija ir simpatinės nervų sistemos aktyvumo padidėjimas taikant įvairius metodus (pvz., hipoglikemijos sukėlimas, širdies ir plaučių mechanoreceptorių stimuliavimas). , miego arterijų okliuzija, nehipotenzinis kraujo nutekėjimas, gimdos kaklelio vagotomija arba klajoklio nervo atšalimas). Iš esmės remiantis adrenerginių antagonistų ir agonistų naudojimo eksperimentų rezultatais, galima daryti išvadą, kad nervinį poveikį renino sekrecijai sąlygoja β-adrenerginiai receptoriai (konkrečiau β 1 receptoriai) ir kad β-adrenerginė renino sekrecijos stimuliacija. gali būti vykdomas aktyvuojant adenilato ciklazę ir kaupiant ciklinį adenozino monofosfatą. Duomenys, gauti iš inkstų pjūvių in vitro ir tyrimų su izoliuotais perfuzuotais inkstais, rodo, kad inkstų α-adrenerginių receptorių aktyvavimas slopina renino sekreciją. Tačiau α-adrenerginių receptorių vaidmens reguliuojant renino sekreciją in vivo tyrimo rezultatai yra prieštaringi. Be inkstų adenoreceptorių, renino sekrecijos reguliavime dalyvauja prieširdžių ir širdies ir plaučių tempimo receptoriai; aferentiniai signalai iš šių receptorių praeina per klajoklio nervą, o eferentiniai – per simpatinius inkstų nervus. Sveiko žmogaus panardinimas į vandenį arba „pakilimas“ į slėgio kamerą slopina renino sekreciją, galbūt dėl ​​to, kad padidėja centrinis kraujo tūris. Kaip ir adrenokortikotropinio hormono (AKTH) sekrecijai, renino sekrecijai būdingas paros periodiškumas, o tai rodo kai kurių dar nenustatytų centrinės nervų sistemos veiksnių įtakos buvimą.

PROSTAGLANDINAI

Prostaglandinai taip pat moduliuoja renino sekreciją. Arachidono rūgštis, PGE 2 , 13,14-dihidro-PGE 2 (PGE 2 metabolitas) ir prostaciklinas skatina renino gamybą inkstų žievės pjūviuose in vitro ir filtruodami bei nefiltruodami inkstus in vivo. Prostaglandinų renino sekrecijos stimuliavimo priklausomybė nuo cAMP susidarymo lieka neaiški. Indometacinas ir kiti prostaglandinų sintetazės inhibitoriai mažina bazinę renino sekreciją ir jo reakciją į mažą natrio kiekį, diuretikus, hidralaziną, ortostatinę padėtį, flebotomiją ir aortos susiaurėjimą. Duomenys apie renino atsaką į katecholamino infuziją slopinant indometacinu yra prieštaringi. Prostaglandinų sintezės slopinimas sumažina ARP padidėjimą šunims ir sumažėjus kalio kiekiui organizme, taip pat pacientams, sergantiems Barterio sindromu. Renino sekrecijos sumažėjimas, veikiant prostaglandinų sintezės inhibitoriams, nepriklauso nuo natrio susilaikymo ir stebimas net inkstuose, kurie neturi filtravimo funkcijos. Renino atsako slopinimas, kai slopinama prostaglandinų sintezė į visus šiuos įvairius dirgiklius, atitinka prielaidą, kad prostaglandinai skatina renino sekreciją per inkstų baroreceptorių, makula densa ir galbūt simpatinę nervų sistemą. Kalbant apie prostaglandinų sąveiką su renino sekrecijos per geltonąją dėmę reguliavimo mechanizmu, neseniai buvo įrodyta, kad PGE 2 slopina aktyvų chlorido transportavimą per storąją Henlės kilpos kylančiosios galūnės dalį inkstų smegenyse. Gali būti, kad PGE 2 stimuliuojantis poveikis renino sekrecijai yra susijęs su šiuo poveikiu.

KALCIS

Nors yra nemažai neigiamų duomenų, tačiau daugumos tyrėjų eksperimentuose padidėjusi ekstraląstelinio kalcio koncentracija slopino renino sekreciją tiek in vitro, tiek in vivo bei susilpnino stimuliuojantį katecholaminų poveikį jam. Tai smarkiai išskiria JGA ląsteles nuo kitų sekrecinių ląstelių, kuriose kalcis skatina hormonų gamybą. Tačiau, nors didelė ekstraląstelinio kalcio koncentracija slopina renino išsiskyrimą, jo sekrecijai gali prireikti minimalaus šio jono kiekio. Ilgalaikis kalcio trūkumas neleidžia padidinti katecholaminų renino sekrecijos ir sumažėti perfuzijos slėgis.

In vivo kalcio renino sekrecijos slopinimas nepriklauso nuo kanalėlių skysčio srauto. Kalcis gali tiesiogiai paveikti jukstaglomerulų ląsteles, o jo koncentracijos ląstelės viduje pokyčiai gali tarpininkauti įvairių dirgiklių veikimui renino sekrecijai. Daroma prielaida, kad jukstaglomerulinės ląstelės membranos depoliarizacija leidžia kalciui prasiskverbti į ją, vėliau slopinama renino sekrecija, o membranos hiperpoliarizacija sumažina intracelulinį kalcio kiekį ir skatina renino sekreciją. Pavyzdžiui, kalis depoliarizuoja jukstaglomerulines ląsteles ir slopina renino išsiskyrimą. Toks slopinimas pasireiškia tik kalcio turinčioje terpėje. Kalcio jonoforai taip pat susilpnina renino sekreciją, greičiausiai dėl to, kad padidėja jonų koncentracija ląstelėse. Veikiant β-adrenerginei stimuliacijai, atsiranda jukstaglomerulinių ląstelių hiperpoliarizacija, dėl kurios nuteka kalcis ir padidėja renino sekrecija. Nors hipotezė, siejanti renino sekrecijos pokyčius su kalcio pernešimu į jukstaglomerulines ląsteles, yra patraukli, ją patikrinti sunku dėl metodologinių sunkumų nustatant intracelulinio kalcio kiekį ir įvertinant jo transportavimą į atitinkamas ląsteles.

Verapamilis ir D-600 (metoksiverapamilis) blokuoja nuo elektros krūvio priklausomus kalcio kanalus (lėtus kanalus), o ūmus šių medžiagų vartojimas sutrikdo kalio depoliarizacijos slopinamąjį poveikį renino sekrecijai. Tačiau šios medžiagos netrukdo antidiuretinio hormono ar angiotenzino II sukeltam renino sekrecijos sumažėjimui, nors abi jų poveikis pasireiškia tik kalcio turinčioje terpėje. Šie duomenys rodo, kad egzistuoja ir nuo krūvio priklausomi, ir nuo krūvio nepriklausomi kalcio įsiskverbimo į jukstaglomerulines ląsteles keliai, o kalcis, patenkantis bet kuriuo iš šių kelių, slopina renino sekreciją.

Nors tiesioginis kalcio poveikis juxtaglomerulinėms ląstelėms yra susilpnėjęs renino sekrecija, teoriškai šio proceso stimuliavimas gali atsirasti dėl daugelio sisteminių reakcijų, atsirandančių vartojant kalcio. Šios reakcijos apima: 1) inkstų kraujagyslių susiaurėjimą; 2) chlorido pasisavinimo Henlės kilpoje slopinimas; 3) padidėjęs katecholaminų išsiskyrimas iš antinksčių šerdies ir inkstų nervų galūnių. Todėl renino reakcijos in vivo į kalcį ar farmakologines medžiagas, turinčias įtakos jo transportavimui, gali priklausyti nuo sisteminio šio jono poveikio, kuris turėtų užmaskuoti jo tiesioginį slopinamąjį poveikį jukstaglomerulinėms ląstelėms, sunkumo. Taip pat buvo pastebėta, kad kalcio poveikis renino sekrecijai gali priklausyti nuo su šiuo katijonu tiekiamų anijonų. Kalcio chloridas labiau slopina renino sekreciją nei kalcio gliukonatas. Gali būti, kad, be tiesioginio slopinančio poveikio juxtaglomeruliniam aparatui, eksperimentinis poveikis, padidinantis chlorido srautą į makula densa, dar labiau slopina renino sekreciją.

Renino sekrecija priklauso nuo daugelio kitų medžiagų. Angiotenzinas II slopina šį procesą tiesiogiai veikdamas jukstaglomerulinį aparatą. Panašus poveikis pasireiškia intravenine somatostatino infuzija, taip pat ADH infuzija į inkstų arteriją.

REAKCIJA TARP RENINO IR JO PAGRINDO

Aktyvaus renino, esančio kraujyje, molekulinė masė yra 42 000 daltonų. Renino metabolizmas daugiausia vyksta kepenyse, o aktyvaus renino pusinės eliminacijos laikas žmogaus kraujyje yra maždaug 10-20 minučių, nors kai kurie autoriai mano, kad jis siekia net 165 minutes. Esant daugeliui būklių (pavyzdžiui, sergant nefroziniu sindromu ar alkoholine kepenų liga), ARP padidėjimą gali lemti kepenų renino metabolizmo pokyčiai, tačiau tai neturi reikšmingo vaidmens sergant renovaskuline hipertenzija.

Įvairios renino formos buvo nustatytos kraujo plazmoje, inkstuose, smegenyse ir submandibulinėse liaukose. Jo fermentinis aktyvumas didėja tiek plazmą rūgštinant, tiek ilgai laikant -4°C temperatūroje. Rūgštimi aktyvuoto renino taip pat yra žmonių, neturinčių inkstų, plazmoje. Rūgšties aktyvacija laikoma renino, kurio molis yra didesnis, transformacijos pasekmė. masės, į mažesnį, bet aktyvesnį fermentą, nors rūgštinimas gali padidinti renino aktyvumą nemažinant jo mol. masės. Plazmos renino aktyvumą didina ir tripsinas, pepsinas, šlapimo kalikreinas, liaukų kallikreinas, Hagemano faktorius, plazminas, katepsinas D, nervų augimo faktorius (arginino eterio peptidazė) ir barškučio nuodai (fermentas, aktyvuojantis serino proteinazes). Kai kurie farmakologiškai neutralūs proteazės inhibitoriai blokuoja užšalimo ir (iš dalies) rūgšties stimuliuojantį poveikį renino aktyvumui. Pačioje plazmoje taip pat yra proteinazės inhibitorių, kurie riboja proteolitinių fermentų poveikį reninui. Iš to išplaukia, kad krio ir rūgštinis aktyvinimas gali būti sumažintas iki neutralių serino proteazės inhibitorių, dažniausiai esančių plazmoje, koncentracijos sumažėjimo, o atkūrus jo šarminį pH, proteazės (pavyzdžiui, Hageman faktoriaus, kallikreino) išsiskiria, neaktyvų reniną paverčiant aktyviu. Hagemano faktorius, kai nėra inhibitoriaus (po rūgšties veikimo), gali netiesiogiai aktyvuoti proreniną, skatindamas prekallikreino virtimą kallikreinu, o tai savo ruožtu paverčia proreniną aktyviu reninu. Parūgštinimas taip pat gali suaktyvinti rūgštinę proteazę, kuri neaktyvų reniną paverčia aktyviu.

Labai išgryninto kiaulių ir žmogaus renino fermentinis aktyvumas nepadidėja pridėjus rūgšties. Renino inhibitorių taip pat buvo aptikta plazmos ir inkstų ekstraktuose, o kai kurie autoriai mano, kad renino aktyvacija rūgštinant arba veikiant šalčiui yra (bent jau iš dalies) dėl šių inhibitorių denatūravimo. Taip pat manoma, kad didelės molekulinės masės neaktyvus reninas grįžtamai prisijungia prie kito baltymo, o šis ryšys nutrūksta rūgščioje aplinkoje.

Nepaisant kruopštaus neaktyvaus renino tyrimo in vitro, jo fiziologinė reikšmė in vivo lieka nežinoma. Duomenų apie galimą renino aktyvavimą in vivo ir jo intensyvumą yra nedaug. Prorenino koncentracija plazmoje skiriasi, sveikiems žmonėms ji gali sudaryti daugiau nei 90-95% viso plazmos renino kiekio. Paprastai tiek žmonėms, kurių kraujospūdis normalus, tiek tiems, kuriems yra hipertenzija ar pakitęs natrio balansas, pastebima koreliacija tarp prorenino ir aktyvaus renino koncentracijų. Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, šis ryšys gali būti sutrikęs. Diabetu sergančių pacientų ir eksperimentinių diabetu sergančių gyvūnų plazmoje ir inkstuose pastebima santykinai didelė neaktyvaus renino (arba prorenino) koncentracija ir maža aktyvaus renino koncentracija. Pacientų, kuriems trūksta krešėjimo faktorių (XII, VII, V ir ypač X), plazmoje taip pat yra nedidelis aktyvaus renino kiekis, o tai rodo, kad neaktyvus reninas virsta aktyviu.

Būdamas kraujyje, aktyvus reninas suardo leucino ir leucino ryšį savo substrato α 2 -globulino molekulėje, susintetiname kepenyse, ir paverčia jį angiodekapeptidu. tensinas I. Šios reakcijos km yra maždaug 1200 ng/ml, o esant substrato koncentracijai apie 800-1800 ng/ml (sveikiems žmonėms griovysžmonių) angiotenzino gamybos greitis priklauso ir nuo substrato lygio, ir nuo fermento koncentracijos. Remdamiesi renino fermentinio aktyvumo nustatymais, kai kurie tyrėjai mano, kad plazmoje yra renino inhibitorių, o atskiri renino inhibitoriai yra nustatyti (pvz., fosfolipidai, neutralūs lipidai ir nesočiosios riebalų rūgštys, sintetiniai polinesočiųjų lipofosfatidiletanolamino analogai ir sintetinolamino analogai). natūralus renino substratas). Pacientų, sergančių hipertenzija ar inkstų nepakankamumu, plazmoje nustatytas padidėjęs renino fermentinis aktyvumas; rodo, kad taip yra dėl renino inhibitorių, paprastai esančių kraujyje, trūkumo. Taip pat buvo pranešta apie reniną aktyvinančio faktoriaus buvimą hipertenzija sergančių pacientų plazmoje. Atsiradę farmakologiniai agentai, slopinantys renino ir angiotenzino sistemos aktyvumą, padidino susidomėjimą renino inhibitorių sinteze.

Žmonių renino substrato molekulinė masė yra 66 000–110 000 daltonų. Jo koncentracija plazmoje didėja vartojant gliukokortikoidų, estrogenų, angiotenzino II, dvišalės nefrektomijos ir hipoksijos atveju. Pacientams, sergantiems kepenų liga ir antinksčių nepakankamumu, substrato koncentracija plazmoje sumažėja. Plazmoje gali būti įvairių renino substratų, turinčių skirtingą afinitetą fermentui. Pavyzdžiui, estrogenų vartojimas gali paskatinti didelės molekulinės masės substrato, turinčio didesnį afinitetą reninui, gamybą. Tačiau mažai žinoma apie fiziologinę renino substrato koncentracijos pokyčių reikšmę. Nors estrogenai skatina substrato sintezę, vis dar nėra įtikinamų įrodymų apie šio proceso vaidmenį estrogenų sukeltos hipertenzijos genezėje.

ANGIOTENZINO METODIKA

Angiotenziną konvertuojantis fermentas atskiria histidilleuciną nuo angiotenzino I molekulės COOH galo dalies, paversdamas jį angiotenzino II oktapeptidu. Konvertuojančio fermento aktyvumas priklauso nuo chlorido ir dvivalenčių katijonų buvimo. Maždaug 20–40% šio fermento patenka iš plaučių per vieną kraujo praėjimą. Konvertuojantis fermentas taip pat randamas kitų lokalizacijų plazmoje ir kraujagyslių endotelyje, įskaitant inkstus. Išvalytas fermentas iš žmogaus plaučių turi prieplauką. maždaug 200 000 daltonų masė. Esant natrio trūkumui, hipoksijai, taip pat pacientams, sergantiems lėtiniais obstrukciniais plaučių pažeidimais, konvertuojančio fermento aktyvumas gali sumažėti. Sergant sarkoidoze šio fermento kiekis padidėja. Tačiau jis plačiai paplitęs kraujyje ir audiniuose ir turi labai didelį gebėjimą paversti angiotenziną I angiotenzinu II. Be to, manoma, kad konversijos etapas neriboja angiotenzino II gamybos greičio. Todėl konvertuojančio fermento aktyvumo pokytis neturėtų turėti fiziologinės reikšmės. Angiotenziną konvertuojantis fermentas tuo pat metu inaktyvuoja kraujagysles plečiantį bradikininą. Taigi tas pats fermentas skatina spaudimą sukeliančios medžiagos angiotenzino II susidarymą ir inaktyvuoja slopinančius kininus.

Angiotenzinas II pašalinamas iš kraujo fermentinės hidrolizės būdu. Angiotenzinazės (peptidazės arba proteolitiniai fermentai) yra tiek plazmoje, tiek audiniuose. Pirmasis aminopeptidazės poveikio angiotenzinui II produktas yra angiotenzinas III (des-asp-angiotenzin II) – COOH-galinis angiotenzino I hektapeptidas, turintis reikšmingą biologinį aktyvumą. Aminopeptidazės taip pat paverčia angiotenziną I nonapeptidu des-asp-angiotenzinu I; tačiau šios medžiagos spaudimas ir steroidogeninis aktyvumas priklauso nuo jos pavertimo angiotenzinu III. Kaip ir konvertuojantis fermentas, angiotenzinazės yra taip plačiai išplitusios organizme, kad jų aktyvumo pokytis neturėtų turėti matomos įtakos bendram renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvumui.

FIZIOLOGINIS ANGIOTENZINO POVEIKIS

Paties renino fiziologinis poveikis nežinomas. Visi jie yra susiję su angiotenzino susidarymu. Fiziologinis atsakas į angiotenziną gali būti nulemtas tiek pagal jo tikslinių organų jautrumą, tiek pagal koncentraciją plazmoje, o atsakų kintamumas siejamas su angiotenzino receptorių skaičiaus ir (ar) afiniteto pokyčiais. Antinksčių ir kraujagyslių angiotenzino receptoriai nėra vienodi. Angiotenzino receptorių taip pat yra izoliuotuose inkstų glomeruluose, o glomerulų receptorių reaktyvumas skiriasi nuo inkstų kraujagyslių receptorių.

Ir angiotenzinas II, ir angiotenzinas III stimuliuoja aldosterono biosintezę antinksčių žievės glomerulų zonoje, o savo steroidogeniniu poveikiu angiotenzinas III yra bent jau toks pat geras kaip angiotenzinas II. Kita vertus, angiotenzino III spaudimo aktyvumas yra tik 30–50% angiotenzino II. Pastarasis yra stiprus kraujagysles sutraukiantis preparatas, jo užpylimas sukelia kraujospūdžio padidėjimą tiek dėl tiesioginio poveikio kraujagyslių lygiiesiems raumenims, tiek dėl netiesioginio poveikio per centrinę nervų sistemą ir periferinę simpatinę nervų sistemą. Angiotenzinas II tomis dozėmis, kurios nekeičia kraujospūdžio sisteminės infuzijos metu, suleidus į slankstelinę arteriją, jo padidėjimas. Angiotenzinui jautri yra postrema sritis ir tikriausiai šiek tiek aukščiau esanti smegenų kamieno sritis. Angiotenzinas II taip pat skatina katecholaminų išsiskyrimą iš antinksčių šerdies ir simpatinių nervų galūnėlių. Eksperimentiniams gyvūnams lėtinė sisteminė angiotenzino II slopinančio kiekio intraarterinė infuzija sukelia kraujospūdžio padidėjimą ir natrio susilaikymą, nepaisant aldosterono sekrecijos pokyčių. Iš to išplaukia, kad angiotenzino hipertenzinio poveikio mechanizme taip pat gali turėti įtakos jo tiesioginis poveikis inkstams, kartu su natrio susilaikymu. Infuzuojamas didelėmis dozėmis, angiotenzinas turi natriuretinį poveikį.

Renino-angiotenzino sistemos aktyvumas gali būti sutrikdytas daugelyje sąsajų, o tyrimai, kuriuose naudojami farmakologiniai inhibitoriai, suteikė duomenų, rodančių šios sistemos vaidmenį reguliuojant kraujotaką normaliomis sąlygomis ir sergant daugeliu ligų, kurias lydi hipertenzija. β-adrenerginių receptorių antagonistai slopina renino sekreciją. Peptidai, slopinantys angiotenzino I virsmą angiotenzinu II, buvo išgauti iš gyvatės Bothrops jararca ir kitų gyvačių nuodų. Kai kurie gyvatės nuoduose esantys peptidai buvo susintetinti. Tai visų pirma apima SQ20881 (teprotidą). Taip pat gauta geriama veiklioji medžiaga SQ14225 (kaptoprilis), kuri yra konvertuojančio fermento inhibitorius. Sintetinamas ir angiotenzino II analogai, konkuruojantys su juo dėl prisijungimo prie periferinių receptorių. Plačiausiai naudojamas tokio tipo angiotenzino II antagonistas yra kapkozinas-1, valinas-5, alaninas-8-angiotenzinas (saralazinas).

Vartojant šiuos farmakologinius preparatus gautus rezultatus sunku interpretuoti dėl to, kad hemodinaminės reakcijos, atsirandančios po jų vartojimo, gali būti ne specifinė renino-giotenzino sistemos slopinimo pasekmė. Hipotenzinis atsakas į β-adrenerginius antagonistus yra susijęs ne tik su renino sekrecijos slopinimu, bet ir su jų poveikiu centrinei nervų sistemai, taip pat su širdies išstumiamo kiekio sumažėjimu.fermento, todėl pastarųjų inhibitorių antihipertenzinis poveikis. taip pat gali būti dėl bradikinino kaupimosi ir sustiprėjusio jo poveikio. Kai padidėja angiotenzino II koncentracija kraujyje, saralizinas veikia kaip jo antagonistas, tačiau pats saralazinas yra silpnas angiotenzino agonistas. Dėl to kraujospūdžio atsakas į saralazino infuziją gali nesuteikti išsamaus vaizdo apie renino ir angiotenzino sistemos vaidmenį palaikant hipertenziją.

Nepaisant to, tokių preparatų naudojimas leido išsiaiškinti angiotenzino vaidmenį reguliuojant kraujospūdį ir normalią inkstų funkciją. Žmonėms, nesergantiems hipertenzija, arba eksperimentiniams gyvūnams, kurie normaliai su maistu suvartoja natrio, šios medžiagos kraujospūdžiui įtakos turi mažai arba visai neveikia (nepriklausomai nuo kūno padėties). Dėl natrio trūkumo jie vidutiniškai sumažina spaudimą, o vertikali laikysena sustiprina hipotenzinę reakciją. Tai rodo angiotenzino vaidmenį palaikant arterinį spaudimą esant ortostazei, kai trūksta natrio.

Panašiai kaip ir esant spaudimui, kai nėra hipertenzijos, žmonių ir gyvūnų, šertų daug natrio turinčiu maistu, inkstų kraujagyslės taip pat yra gana atsparios farmakologinei atskirų renino ir angiotenzino sistemos dalių blokadai. Be to, nesant hiperreninemijos, saralazinas gali net padidinti inkstų kraujagyslių pasipriešinimą, matyt, dėl jo agonistinio poveikio ar simpatinės nervų sistemos aktyvinimo. Tačiau esant natrio ribojimo sąlygoms, tiek saralazinas, tiek konvertuojančio fermento inhibitoriai sukelia nuo dozės priklausomą inkstų kraujotakos padidėjimą. Pastarojo padidėjimas reaguojant į konvertuojančio fermento slopinimą SQ20881 sergant hipertenzija gali būti ryškesnis nei esant normaliam kraujospūdžiui.

Grįžtamojo ryšio mechanizme tarp glomerulų ir kanalėlių procesų inkstuose svarbus vaidmuo tenka chlorido transportavimui makula densa lygyje. Tai buvo nustatyta atliekant tyrimus su vieno nefrono perfuzija, kurių metu padidėjęs tirpalų (ypač chlorido) tiekimas į makula densa sumažino GFR nefrone, sumažindamas filtruojamos frakcijos tūrį ir jos srautą į atitinkamą vamzdelį. regione ir taip uždaroma grįžtamojo ryšio kilpa. Yra ginčų dėl renino vaidmens šiame procese. Duomenys apie renino sekrecijos slopinimą chloridu, taip pat eksperimentų su mikropunktūra rezultatai, kurie parodė, kad chloridas vaidina pagrindinį vaidmenį glomerulų kanalėlių grįžtamojo ryšio mechanizme, rodo galimą šių reiškinių ryšį.

Thurau ir kt. laikykitės hipotezės, kad reninas veikia kaip intrarenalinis GFR hormono reguliatorius. Autoriai mano, kad padidėjęs natrio chlorido kiekis makula densa "suaktyvina" jukstaglomeruliniame aparate esantį reniną, dėl kurio intrarenaliniu būdu susidaro angiotenzinas II, o vėliau susiaurėja aferentinės arteriolės. Tačiau, kaip parodė kiti mokslininkai, natrio chlorido poveikis geltonosios dėmės srityje slopina, o ne skatina renino sekreciją. Jei taip yra ir jei renino ir angiotenzino sistema iš tiesų dalyvauja reguliuojant GFR, uždarydama grįžtamojo ryšio kilpą, pagrindinis angiotenzino II poveikis turėtų būti nukreiptas į eferentines, o ne aferentines arterioles. Naujausi tyrimai patvirtina šią galimybę. Taigi numatoma įvykių seka gali atrodyti taip: paaukštinimas; natrio chlorido kiekis tankios dėmės srityje sumažina renino gamybą ir atitinkamai intrarenalinio angiotenzino II lygį, dėl to plečiasi eferentinės inkstų arteriolės ir mažėja GFR.

Daugybė stebėjimų rodo, kad autoreguliacija paprastai atliekama neatsižvelgiant į skysčio srautą tankios dėmės srityje ir renino-angiotenzino sistemą.

RENINO APIBRĖŽIMAS

Plazmos renino aktyvumą lemia angiotenzino susidarymo greitis inkubacijos in vitro metu. Optimalus žmogaus renino pH yra 5,5. Plazmos inkubacija gali būti atliekama rūgščioje terpėje, kad būtų padidintas nustatymų jautrumas, arba esant pH 7,4, kuris yra labiau fiziologinis. Daugumoje laboratorijų šiuo metu susidaręs angiotenzinas II nustatomas radioimuniniu, o ne biologiniu metodu. Atitinkami inhibitoriai pridedami prie in vitro inkubacinės terpės, kad slopintų angiotenzinazės ir konvertuojančio fermento aktyvumą. Nes greitis. angiotenzino susidarymas priklauso ne tik nuo fermento koncentracijos, bet ir nuo substrato renino lygio, prieš inkubaciją į plazmą galima įpilti egzogeninio substrato perteklių, kad būtų sukurtos nulinės eilės kinetikos sąlygos, palyginti su jo koncentracija. Su tokiais apibrėžimais dažnai kalbama apie renino „koncentraciją“. Anksčiau nebuvo neįprasta, kad nustatymai prasidėtų rūgštinimu, siekiant denatūruoti endogeninį substratą, o po to buvo pridėtas egzogeninis substratas. Tačiau dabar žinoma, kad rūgštinė aplinka suaktyvina neaktyvų reniną, o rūgščių papildymas šiuo metu naudojamas norint gauti duomenis apie bendrą renino kiekį plazmoje (aktyvus ir neaktyvus), o ne renino „koncentraciją“. Neaktyvaus renino kiekis apskaičiuojamas pagal skirtumą tarp bendro ir aktyvaus renino. Kad būtų išvengta endogeninio substrato koncentracijos skirtumų įtakos, angiotenzino susidarymo plazmoje greitis taip pat gali būti nustatytas, kai nėra žinomų renino standarto koncentracijų ir kai jų yra. Neseniai atliktas bendras tyrimas parodė, kad, nepaisant taikomų metodų kintamumo, skirtingose ​​laboratorijose gauti aukšto, normalaus ir mažo renino koncentracijos rezultatai atitinka vienas kitą.

Nors kai kuriose laboratorijose buvo gauti labai išgryninti inkstų renino preparatai ir antikūnai prieš jį, bandymai radioimuniniu tyrimu tiesiogiai nustatyti renino kiekį kraujyje kol kas nebuvo labai sėkmingi. Įprastai renino koncentracija kraujyje yra itin maža ir nesiekia tokių metodų jautrumo ribų. Be to, radioimuninio tyrimo metodais gali nepavykti atskirti aktyvaus nuo neaktyvaus renino. Nepaisant to, metodo, skirto tiesioginiam renino nustatymui kraujyje (o ne netiesioginiam nustatymui pagal angiotenzino susidarymo greitį), sukūrimas galėtų labai prisidėti prie renino sekrecijos ir reakcijos tarp šio fermento ir jo substrato tyrimo.

Sukurti tiesioginio radioimunologinio angiotenzino I ir angiotenzino II koncentracijos plazmoje nustatymo metodai. Nors neseniai buvo pasiūlytas panašus metodas renino substratui, dauguma laboratorijų ir toliau jį matuoja angiotenzino ekvivalentais, ty angiotenzino koncentracija, susidariusia po plazmos išeikvojimo su egzogeniniu reninu. Konvertuojančio fermento aktyvumas anksčiau buvo nustatytas angiotenzino I fragmentais. Šiuo metu dauguma metodų yra pagrįsti konvertuojančio fermento gebėjimo skaidyti mažesnius sintetinius substratus registravimu; galima nustatyti ir nuo tripeptido substrato atskirto dipeptido kiekį, ir apsaugotos N-galinės aminorūgšties, susidariusios hidrolizuojant substrato molekulę, kiekį.

Plazmos reninui įtakos turi druskos suvartojimas, kūno padėtis, fizinis krūvis, mėnesinių ciklas ir beveik visos antihipertenzinės medžiagos. Todėl, norint gauti naudingos klinikinės informacijos, jie turi būti atlikti standartinėmis kontroliuojamomis sąlygomis. Dažniausiai naudojamas metodas yra lyginti ARP rezultatus su kasdieniu natrio išsiskyrimu su šlapimu, ypač esant ribotam natrio suvartojimui. Tokiose apklausose buvo nustatyta, kad maždaug 20-25% pacientų, sergančių aukštu kraujospūdžiu, ARP yra mažas, palyginti su natrio išsiskyrimu, o 10-15% šių pacientų ARP yra padidėjęs, palyginti su žmonėmis, kurių kraujospūdis normalus. . Pacientams, sergantiems hipertenzija, taip pat buvo nustatytas renino atsakas į ūmius dirgiklius, tokius kaip furosemidas; Apskritai rezultatai gerai sutapo taikant įvairius hipertenzijos klasifikavimo pagal renino ir angiotenzino sistemos būklę metodus. Laikui bėgant pacientai gali pereiti iš vienos grupės į kitą. Kadangi yra tendencija ARP mažėti su amžiumi ir kadangi juodaodžių plazmoje renino kiekis yra mažesnis nei baltųjų, hipertenzija sergančių pacientų renino klasifikacijoje reikia atsižvelgti į atitinkamus sveikų asmenų rodiklius pagal amžių, lytį ir rasę. .

RENINAS IR HIPERTENZIJA

Didelį susidomėjimą kelia hipertenzija sergančių pacientų klasifikacija pagal renino kiekį. Iš esmės pagal šį rodiklį galima spręsti apie hipertenzijos atsiradimo mechanizmus, patikslinti diagnozę ir pasirinkti racionalius gydymo būdus. Pirminė nuomonė apie mažesnį širdies ir kraujagyslių komplikacijų dažnį sergant mažu renino kiekiu hipertenzija nebuvo pakankamai patvirtinta.

Didelio renino ir mažo renino hipertenzijos mechanizmai

Pacientai, sergantys didele renino hipertenzija, yra jautresni hipotenziniam renino ir angiotenzino sistemos farmakologinės blokados poveikiui nei pacientai, sergantys normorenino hipertenzija, o tai rodo šios sistemos vaidmenį palaikant aukštą kraujospūdį pirmosios grupės pacientams. Ir atvirkščiai, pacientai, sergantys mažo renino kiekio hipertenzija, yra santykinai atsparūs farmakologinei renino ir angiotenzino sistemos blokadai, tačiau jų jautrumas yra padidėjęs diuretikų, įskaitant mineralokortikoidų antagonistus ir tiazidų preparatus, hipotenziniam poveikiui. Kitaip tariant, pacientai, kurių renino kiekis yra mažas, reaguoja taip, tarsi padidėtų kūno skysčių tūris, nors plazmos ir tarpląstelinio skysčio tūrio matavimai ne visada nustato jų padidėjimą. Aktyvūs tūrio kraujagysles sutraukiančios hipotezės dėl padidėjusio kraujospūdžio hipertenzija sergantiems pacientams šalininkai yra Laragh ir kt. Remiantis šia patrauklia hipoteze, normalų kraujospūdį ir daugumą hipertenzijos tipų daugiausia palaiko nuo angiotenzino II priklausomas kraujagysles sutraukiantis mechanizmas, nuo natrio ar tūrio priklausomas mechanizmas bei tūrio ir angiotenzino poveikio sąveika. Hipertenzijos forma, kai renino ar angiotenzino gamybą blokuojančios medžiagos turi gydomąjį poveikį, vadinama vazokonstriktoriumi, o diuretikams jautri forma vadinama tūrine. Kraujospūdžio padidėjimą gali lemti tarpinės sąlygos, t. y. įvairaus laipsnio vazokonstrikcija ir tūrio padidėjimas.

Didelė renino hipertenzija gali būti susijusi su didelių ar mažų inkstų kraujagyslių pažeidimu. Yra įtikinamų įrodymų apie padidėjusios renino sekrecijos iš išeminiu inkstu vaidmenį renovaskulinės hipertenzijos mechanizme. Nors ryškiausias renino koncentracijos padidėjimas stebimas ūminėmis hipertenzijos stadijomis, tačiau, remiantis farmakologinės renino ir angiotenzino sistemos blokados tyrimo rezultatais, galima daryti prielaidą, kad jo aktyvinimas atlieka ne mažiau svarbų vaidmenį palaikant chroniškai padidėjęs kraujospūdis sergant klinikine ir eksperimentine renovaskuline hipertenzija. Žiurkėms hipertenzijos, sukeltos pašalinus išeminį inkstą, remisijos galima išvengti infuzuojant reniną tokiu greičiu, kuris gamina panašią RRP, kaip ir prieš nefrektomiją. Žiurkių, sergančių 1C2H tipo hipertenzija, jautrumas renino ir angiotenzino poveikiui taip pat padidėja. Eksperimentinės 1C1P tipo hipertenzijos (priešinio inksto pašalinimo) atveju kraujospūdžio padidėjimas mažo ARP fone akivaizdžiai susijęs su natrio vartojimu. Šiuo atveju renino ir angiotenzino sistemos blokada esant dideliam natrio kiekiui turi mažai įtakos kraujospūdžiui, nors gali sumažinti kraujospūdį ribojant natrio kiekį. Pacientams, sergantiems didelio renino hipertenzija be akivaizdžių inkstų kraujagyslių ligos požymių (sprendžiant pagal arteriografijos rezultatus), Hollenberg ir kt. ksenono technikos pagalba buvo nustatyta inkstų žievės sluoksnio išemija. Taip pat manoma, kad pacientams, sergantiems didelio renino hipertenzija, tuo pačiu metu padidėja simpatinės nervų sistemos aktyvumas ir kad didelis renino kiekis yra neurogeninės kraujospūdžio padidėjimo genezės žymuo. Šis požiūris atitinka padidėjusį pacientų, sergančių aukštu renino kiekiu, jautrumą hipotenziniam β-adrenerginės blokados poveikiui.

Buvo pasiūlytos įvairios schemos, kaip paaiškinti sumažėjusį ARP mažo renino turinčios hipertenzijos atveju, ir ši liga tikriausiai nėra atskira nosologinė forma. Nedidelė dalis pacientų, kurių renino kiekis yra mažas, turi padidėjusį aldosterono sekreciją ir pirminį aldosteronizmą. Daugumos šios grupės pacientų aldosterono gamybos greitis yra normalus arba sumažėjęs; išskyrus keletą išimčių, nėra įtikinamų įrodymų, kad šiais atvejais kraujospūdžio padidėjimą lėmė aldosteronas ar koks nors kitas antinksčių mineralokortikoidas. Tačiau buvo aprašyti keli hipertenzijos atvejai vaikams, sergantiems hipokalemija ir mažu renino kiekiu, kai iš tikrųjų padidėja kai kurių dar nenustatytų mineralokortikoidų sekrecija. Be skysčių tūrio padidėjimo, buvo pasiūlyti ir kiti mechanizmai, mažinantys ARP pacientams, sergantiems mažo renino kiekio hipertenzija. Tai yra autonominė neuropatija, renino inhibitorių koncentracijos padidėjimas kraujyje ir renino gamybos sutrikimas dėl nefrosklerozės. Keli populiacijos tyrimai atskleidė atvirkštinę koreliaciją tarp kraujospūdžio ir ARP; Kaip neseniai buvo parodyta, jauniems žmonėms, kurių kraujospūdis yra santykinai aukštas ir išlieka ilgiau nei 6 metus, fizinis aktyvumas padidina RDA mažiau nei kontrolinių asmenų, kurių kraujospūdis mažesnis. Tokie duomenys rodo, kad renino kiekio sumažėjimas yra adekvatus fiziologinis atsakas į kraujospūdžio padidėjimą, o pacientams, sergantiems „normorenino“ hipertenzija, šis atsakas yra nepakankamas, ty renino kiekis išlieka netinkamai aukštas.

Daugeliui hipertenzija sergančių pacientų renino ir aldosterono atsakas pakinta, nors tokių pokyčių ryšys su kraujospūdžio padidėjimu nenustatytas. Mažos molekulinės masės hipertenzija sergantys pacientai reaguoja į angiotenziną II labiau padidindami slėgį ir padidindami aldosterono sekreciją nei kontrolinės grupės. Padidėjęs antinksčių ir spaudimo atsakas taip pat buvo stebimas pacientams, sergantiems normorenino hipertenzija ir vartojusiems normalų natrio kiekį maiste, o tai rodo, kad padidėjo kraujagyslių ir antinksčių (glomerulų zonoje) receptorių afinitetas angiotenzinui II. Renino ir aldosterono sekrecijos slopinimas esant natrio chlorido apkrovai pacientams, sergantiems hipertenzija, yra mažiau ryškus. Jie taip pat susilpnina konvertuojančių fermentų inhibitorių poveikį renino sekrecijai.

Pacientams, sergantiems pirminiu aldosteronizmu, aldosterono sekrecija nepriklauso nuo renino ir angiotenzino sistemos, o dėl mineralokortikoidų natrio sulaikymo poveikio sumažėja renino sekrecija. Tokiems pacientams mažas renino kiekis yra gana nejautrus stimuliacijai, o didelis aldosterono kiekis nesumažėja dėl druskos kiekio. Sergant antriniu aldosteronizmu, padidėjusi aldosterono sekrecija atsiranda dėl padidėjusios renino, taigi ir angiotenzino, gamybos. Taigi, priešingai nei pacientams, sergantiems pirminiu aldosteronizmu, antrinio aldosteronizmo atveju ARP padidėja. Antrinį aldosteronizmą ne visada lydi kraujospūdžio padidėjimas, pvz., stazinis širdies nepakankamumas, ascitas ar Barterio sindromas.

Hipertenzijai diagnozuoti paprastai ARP nustatyti nereikia. Kadangi 20–25% hipertenzija sergančių pacientų ARP sumažėjo, šie matavimai yra per daug nespecifiniai, kad būtų naudingi diagnostiniai testai atliekant įprastinę pirminio aldosteronizmo patikrą. Patikimesnis mineralokortikoidinės hipertenzijos rodiklis gali būti kalio kiekis serume; asmenims, kuriems yra padidėjęs kraujospūdis, nesąžiningos hipokalemijos (nesusijusios su diuretikų vartojimu) nustatymas leidžia įtarti pirminį aldosteronizmą su didele tikimybe. Pacientams, sergantiems renovaskuline hipertenzija, dažnai taip pat padidėja ARP, tačiau, jei to reikalauja klinikinė situacija, gali būti taikomi kiti, jautresni ir specifiniai diagnostiniai tyrimai (pvz., greitos intraveninės pielogramos, inkstų arteriografija).

Hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra radiologiškai nustatyta inkstų arterijos stenozė, ARP nustatymas inkstų venos kraujyje gali būti naudingas sprendžiant kraujagyslės okliuzinių pokyčių funkcinės reikšmės klausimą. Šio rodiklio jautrumas padidėja, jei ARP nustatymas inkstų venos kraujyje atliekamas ortostazėje, vazodilatacijos ar natrio apribojimo fone. Jei ARP veniniame ištekėjime iš išeminio inksto yra daugiau nei 1,5 karto didesnis nei priešingo inksto veniniame kraujyje, tai yra gana patikima garantija, kad organo vaskuliarizacija bus atkurta chirurginiu būdu žmonėms, kurių būklė normali. inkstų funkcija sukels kraujospūdžio sumažėjimą. Sėkmingo chirurginio hipertenzijos gydymo tikimybė padidėja, jei ARP santykis veniniame ištekėjime iš neišeminio (kontralaterinio) inksto ir apatinės tuščiosios venos kraujyje po inkstų venų žiotimis yra 1,0. Tai rodo, kad renino gamybą kontralateraliniame inkste slopina angiotenzinas, kuris susidaro dėl padidėjusios renino sekrecijos išeminiame inkste. Pacientams, kuriems yra vienašalių inkstų parenchimos pažeidimų, nesant renovaskulinių sutrikimų, renino kiekio abiejų inkstų venų kraujyje santykis taip pat gali būti vienašalės nefrektomijos hipotenzinio poveikio prognozinis požymis. Tačiau patirtis šiuo klausimu nėra tokia didelė kaip pacientų, sergančių renovaskuline hipertenzija, o renino nustatymo inkstų venose rezultatų prognostinės vertės įrodymai tokiais atvejais yra mažiau įtikinami.

Kitas didelio renino kiekio hipertenzijos pavyzdys yra piktybinė hipertenzija. Šis sindromas dažniausiai pasireiškia esant sunkiam antriniam aldosteronizmui, o daugelis mokslininkų mano, kad padidėjusi renino sekrecija yra piktybinės hipertenzijos priežastis. Žiurkėms, sergančioms 1C2H tipo hipertenzija, piktybinės hipertenzijos pradžia sutampa su natriurezės ir renino sekrecijos padidėjimu; nurijus sūraus vandens arba infuzuojant angiotenzino II antiserumą, sumažėja kraujospūdis ir susilpnėja piktybinės hipertenzijos požymiai. Remdamasis tokiais pastebėjimais, Mohringas; padarė išvadą, kad kritiškai padidėjus kraujospūdžiui, natrio netekimas suaktyvina renino ir angiotenzino sistemą, o tai savo ruožtu prisideda prie hipertenzijos perėjimo į piktybinę fazę. Tačiau kitame eksperimentiniame piktybinės hipertenzijos, sukeltos žiurkėms, perrišant aortą per kairiosios inkstų arterijos pradžią, modelyje, Rojo-Ortega ir kt. neseniai įrodė, kad natrio chlorido vartojimas iš dalies slopinant renino sekreciją ne tik neduoda teigiamo poveikio, bet, priešingai, pablogina hipertenzijos eigą ir arterijų būklę. Kita vertus, gali būti, kad sunki hipertenzija kartu su nekrozuojančiu vaskulitu sukelia inkstų išemiją, o antrinis stimuliuoja renino sekreciją. Kad ir koks būtų pradinis piktybinės hipertenzijos procesas, galiausiai susidaro užburtas ratas: sunki hipertenzija – inkstų išemija – renino sekrecijos stimuliavimas – angiotenzino II susidarymas – sunki hipertenzija. Pagal šią schemą trumpoji grįžtamojo ryšio kilpa, dėl kurios angiotenzinas II tiesiogiai slopina renino sekreciją, šiuo atveju neveikia arba jo poveikis nepasireiškia dėl didesnio renino sekrecijos stimulo stiprumo. Norint nutraukti šį užburtą ratą, galimas dvejopas gydymo metodas: 1) renino ir angiotenzino sistemos aktyvumo slopinimas arba 2) galingų antihipertenzinių vaistų, kurie pirmiausia veikia už šios sistemos ribų, naudojimas.

Padidėjęs renino kiekis gali sukelti hipertenziją santykinai nedideliam procentui pacientų, sergančių paskutinės stadijos inkstų liga. Didžiajai daugumai šių pacientų kraujospūdžio dydį daugiausia lemia natrio balanso būklė, tačiau apie 10% jų nepavyksta pakankamai sumažinti kraujospūdžio dializuojant ir keičiant natrio kiekį. kiekis dietoje. Hipertenzija paprastai pasiekia sunkų laipsnį, o ARP žymiai padidėja. Intensyvi dializė gali dar labiau padidinti spaudimą arba sukelti laikiną hipotenziją, tačiau sunki hipertenzija greitai atsinaujins. Padidėjęs kraujospūdis šiems pacientams sumažėja, kai saralazinas blokuoja angiotenzino veikimą, o padidėjęs renino kiekis plazmoje ir hipotenzinis atsakas į saralaziną, matyt, yra požymiai, rodantys, kad būtina atlikti abipusę nefrektomiją. Kitais atvejais kraujospūdį galima sumažinti vartojant kaptoprilį arba dideles propranololio dozes. Todėl klausimas, ar reikia dvišalės nefrektomijos gydant didelio renino kiekio hipertenziją, turėtų būti keliamas tik pacientams, sergantiems galutinės stadijos negrįžtama inkstų liga. Pacientams, sergantiems lengvesniu inkstų nepakankamumu, hipertenzija gali būti gydoma konvertuojančio fermento inhibitoriais, net jei ARP nepadidėja; tai rodo, kad normalus renino kiekis gali neatitikti natrio susilaikymo laipsnio. Duomenys apie pernelyg didelę renino ir angiotenzino II koncentraciją, palyginti su keičiamo natrio kiekiu pacientų, sergančių uremija, organizme atitinka šią prielaidą.

1967 m. Robertsonas aprašė pacientą, kuriam hipertenzija išnyko pašalinus gerybinį inkstų žievės hemangiopericiterį, kuriame buvo daug renino. Vėliau buvo pranešta apie dar keletą pacientų, sergančių reniną gaminančiais navikais; visiems jiems buvo ryškus antrinis aldosteronizmas, hipokalemija ir padidėjęs renino kiekis kraujyje, tekančiame iš pažeisto inksto, lyginant su kontralateraliniu, nes nebuvo pakitimų inkstų kraujagyslėse. Vilmso inkstų navikas taip pat gali gaminti reniną; pašalinus naviką, kraujospūdis dažniausiai normalizuojasi.

Remiantis duomenimis apie kraujospūdžio sumažėjimą, kai farmakologinis renino ir angiotenzino sistemos aktyvumo slopinimas, renino vaidmuo hipertenzijos atsiradimui taip pat pastebimas obstrukcinės uropatijos, aortos koarktacijos ir Kušingo ligos atvejais. Sergant Kušingo liga, ARP padidėjimas yra susijęs su renino substrato koncentracijos padidėjimu, veikiant gliukokortikoidams. Reaktyvioji hiperreninemija, reaguojant į natrio kiekio apribojimą ir (arba) diuretikus, gali susilpninti šių vaistų antihipertenzinį poveikį hipertenzija sergantiems pacientams.

RENINAS IR ŪMINIS INKSTU NEŽEMIMAS

Renino ir angiotenzino kiekis plazmoje, sergant ūminiu inkstų nepakankamumu, žmonėms dažnai padidėja, o netrukus po tokio nepakankamumo pašalinimo normalizuojasi. Daugybė duomenų rodo, kad renino ir angiotenzino sistema gali būti susijusi su ūminio inkstų nepakankamumo, kurį eksperimentiškai sukelia glicerolis ir gyvsidabrio chloridas, patogenezėje. Priemonės, dėl kurių sumažėja ARP ir renino kiekis pačiuose inkstuose (lėtinis natrio ar kalio chlorido krūvis), užkerta kelią inkstų nepakankamumui, veikiant šioms medžiagoms. Įrodyta, kad vien ARP sumažinimas (renino imunizacija) arba ūmus slopinimas (ūmus natrio chlorido krūvis), kartu nesumažinant renino kiekio pačiuose inkstuose, neturi apsauginio poveikio. Taigi, jei funkciniai pokyčiai, būdingi inkstų nepakankamumui, kurį sukelia glicerolis ar gyvsidabrio chloridas, yra susiję su renino-angiotenzino sistema, tai, matyt, tik su intrarenaliniu (o kraujyje nėra) reninu.

Esant glicerolio sukeltam ūminiam inkstų nepakankamumui, kartu su mioglobinurija, saralazinas ir SQ20881 padidina inkstų kraujotaką, bet ne glomerulų filtracijos greitį. Panašiai, nepaisant padidėjusios inkstų kraujotakos fiziologinio tirpalo infuzijos metu praėjus 48 valandoms po gyvsidabrio chlorido vartojimo, glomerulų filtracijos greitis neatsistato. Todėl pirminis filtravimo proceso sutrikimas yra negrįžtamas.

Lėtinis natrio bikarbonato kiekis nesumažina nei ARP, nei intrarenalinio renino kiekio; skirtingai nei natrio chloridas, natrio bikarbonatas turi santykinai silpną apsauginį poveikį esant ūminiam inkstų nepakankamumui, kurį sukelia gyvsidabrio chloridas, nepaisant to, kad abiejų natrio druskų pakrovimas sukelia panašias gyvūnų reakcijas: teigiamą natrio balansą, plazmos tūrio padidėjimą ir išsiskyrimą. tirpių medžiagų. Natrio chlorido (bet ne bikarbonato) įkrova sumažina intrarenalinio renino kiekį ir keičia šių nefrotoksinių eksperimentinio inkstų nepakankamumo formų eigą, pabrėžiant renino slopinimo, o ne natrio įkrovos per se svarbą apsauginiam poveikiui. Akivaizdžiai prieštaraujant šiems rezultatams, Thiel ir kt. nustatė, kad žiurkėms, kurios išlaikė didelį šlapimo srautą po gyvsidabrio chlorido vartojimo, taip pat nepasireiškė inkstų nepakankamumas, nepaisant renino kiekio pokyčių inkstų žievėje ar plazmoje.

Manoma, kad intrarenalinio renino vaidmuo ūminio inkstų nepakankamumo patogenezėje yra pakeisti kanalėlių ir glomerulų pusiausvyrą. Įvairių tipų eksperimentinio ūminio inkstų nepakankamumo atveju renino kiekis viename nefrone padidėja tikriausiai dėl sutrikusio natrio chlorido pernešimo makula densa lygyje. Ši prielaida atitinka GFR sumažėjimą, veikiant renino aktyvacijai viename nefrone.

Priešingai nei jo poveikis nefrotoksiškoms ūminio inkstų nepakankamumo formoms, lėtinis druskos kiekis neapsaugo gyvūnų nuo norepinefrino sukelto ūminio inkstų nepakankamumo. Jei filtravimo sutrikimo patogenezės atskaitos taškas yra aferentinės arteriolės susiaurėjimas, tuomet galima suprasti noradrenalino ir angiotenzino poveikio panašumą, taip pat tai, kad kiekviena iš šių vazoaktyvių medžiagų gali inicijuoti kraujotakos kaskadą. reakcijos, sukeliančios inkstų nepakankamumą.

BARTERIO SINDROMAS

Žmonės su Bartter sindromu

Bartter sindromas yra dar vienas antrinio aldosteronizmo be hipertenzijos pavyzdys. Šiam sindromui būdinga hipokaleminė alkalozė, inkstų kalio netekimas, jukstaglomerulinio aparato hiperplazija, kraujagyslių nejautrumas vartojamam angiotenzinui, padidėjusi ARP ir aldosterono sekrecija, nesant hipertenzijos, edemos ar ascito. Iš pradžių buvo manoma, kad sunkus antrinis aldosteronizmas buvo susijęs su natrio netekimu per inkstus arba su kraujagyslių nejautrumu angiotenzinui II. Tačiau kai kurie pacientai, sergantys šiuo sindromu, išsaugo gebėjimą tinkamai sulaikyti natrį organizme, o jų nejautrumas angiotenzinui gali būti antrinis dėl padidėjusios jo koncentracijos kraujyje. Pacientams, sergantiems Bartter sindromu, padidėja PGE išskyrimas su šlapimu, o farmakologinė prostaglandinų biosintezės blokada sumažina kalio netekimą per inkstus ir antrinio aldosteronizmo sunkumą. Šunims, kurių organizme yra mažai kalio, Galves ir kt. nustatė daugelį būtinų biocheminių anomalijų, būdingų Bartter sindromui, įskaitant padidėjusį ARP, padidėjusį PGE išsiskyrimą ir kraujagyslių nejautrumą angiotenzinui. Indometacinas sumažino ARP ir PGE išsiskyrimą su šlapimu ir atkūrė jautrumą angiotenzinui. Pacientams, sergantiems Barterio sindromu, sutriko laisvo vandens klirensas, o tai rodo, kad pakitęs chlorido transportavimas kylančioje Henlės kilpos galūnėje. Kalio lygio atkūrimas organizme nepašalina šio defekto. Pacientų, sergančių Barterio sindromu, raumenyse ir eritrocituose taip pat buvo pažeisti transportavimo procesai, kuriuos katalizuoja Na, K-ATPazė. Tai rodo, kad tokiems pacientams yra labiau apibendrintas transporto sistemos defektas. Naujausi eksperimentiniai įrodymai rodo, kad prostaglandinai inkstų smegenyse slopina chlorido transportavimą Henlės kilpos kylančioje galūnėje; padidėjusi prostaglandinų gamyba inkstuose taip pat gali būti susijusi su sutrikusio chlorido transportavimo mechanizmu pacientams, sergantiems Barterio sindromu. Tačiau pavartojus indometacino ar ibuprofeno, nepaisant prostaglandinų sintezės slopinimo inkstuose, sumažėjęs laisvojo vandens klirensas išlieka.

Specifinis chlorido transportavimo defektas kylančioje Henlės kilpoje skatina renino sekreciją ir, atitinkamai, aldosterono gamybą. Šis vienintelis defektas gali „sukelti“ visą reakcijų kaskadą, vedančią į Bartter sindromo vystymąsi. Sutrikus aktyviam transportui kylančiame kelyje, gali padidėti renino sekrecija, bet ir padidėti natrio bei kalio srautas į distalinius kanalėlius. Padidėjęs natrio suvartojimas distaliniame nefrone, be aldosteronizmo, gali būti tiesioginė kalio netekimo šlapime priežastis. Kalio trūkumas skatinant PGE gamybą gali pabloginti chlorido transportavimą Henlės kilpoje. Todėl PGE sintezės slopinimas turėtų lemti tik dalinį sindromo simptomų susilpnėjimą. Jei numanomas natrio reabsorbcijos proksimaliniame kanalėlyje defektas egzistuoja, tai taip pat gali tarpininkauti natrio ir kalio mainų pagreitėjimui tolimesniame nefrone.

HIPORENEMINIS HIPOALDOSTERONIZMAS

Kaip žinoma, pacientams, sergantiems intersticiniu nefritu, ir diabetu sergantiems pacientams, sergantiems nefropatija, stebimas selektyvus hipoaldosteronizmas. Hiperkalemijos, hiperchloremijos ir metabolinės acidozės fone susilpnėjo renino ir aldosterono reakcija į provokuojančius dirgiklius ir normalus kortizolio atsakas į AKTH. Hiperkalemija tokius pacientus ryškiai išskiria nuo mažo renino kiekio hipertenzija sergančių pacientų, kurių kraujyje kalio kiekis išlieka normalus. Hiperkalemija reaguoja į gydymą mineralokortikoidais.

Mažas renino kiekis diabetu sergantiems pacientams priskiriamas autonominei neuropatijai, nefrosklerozei ir sutrikusiam neaktyvaus renino pavertimui aktyviu. Sergant cukriniu diabetu su hiporeneminiu hipoaldosteronizmu, taip pat randami antinksčių fermentinio defekto požymiai, dėl kurių sutrinka aldosterono biosintezė. Pastaruoju metu taip pat buvo aprašyta, kad cukriniu diabetu sergantis pacientas turi didelį renino kiekį, bet silpną aldosterono sekreciją dėl antinksčių nejautrumo angiotenzinui II.

IŠVADA

Atrodo, kad renino sekreciją reguliuoja daugybė skirtingų mechanizmų, o jų sąveika lieka neaiški. Reakcijų, sukeliančių agiotenzino II ir aldosterono gamybą, seka pasirodė sudėtingesnė, nei manyta anksčiau. Plazmoje yra neaktyvaus renino arba prorenino ir galbūt renino ir jo substrato reakcijos inhibitorių. Potencialiai visi šie junginiai gali stipriai paveikti bendrą renino aktyvumą. Siūlomi farmakologiniai tyrimai su renino ir angiotenzino sistemos aktyvumo slopinimu leido gauti įtikinamų įrodymų apie angiotenzino II svarbą įvairias ligas lydinčios hipertenzijos patogenezei. Renino-aldosterono sistemos dalyvavimas kraujospūdžio didėjimo ir mažėjimo mechanizmuose išlieka intensyvių tyrimų, kuriais siekiama išsiaiškinti hipertenzijos patogenezę, sritis. Duomenys apie renino vaidmenį reguliuojant GFR yra prieštaringi. Sindromai, kuriems būdingas renino perteklius ir trūkumas, nesant hipertenzijos, rodo svarbų renino ir aldosterono sistemos vaidmenį reguliuojant elektrolitų apykaitą.

Užsirašyti pas endokrinologą

Mieli pacientai, suteikiame galimybę susitarti dėl vizito tiesiogiai kreiptis į gydytoją, pas kurį norite konsultuotis. Skambinkite svetainės viršuje nurodytu numeriu, gausite atsakymus į visus klausimus. Pirmiausia rekomenduojame perskaityti skyrių.

Kaip susitarti dėl susitikimo su gydytoju?

1) Skambinti numeriu 8-863-322-03-16 .

1.1) Arba pasinaudokite skambučiu iš svetainės:

Prašyti skambučio

paskambink gydytojui

1.2) Arba naudokite kontaktinę formą.

Farmakodinaminis AKF inhibitorių veikimas yra susijęs su AKF blokavimu, kuris kraujyje ir audiniuose paverčia angiotenziną I angiotenzinu II, todėl pašalinamas spaudimas ir kitas neurohumoralinis ATII poveikis, taip pat neleidžiama inaktyvuoti bradikinino, kuris sustiprina vazodilatacinis poveikis.

Dauguma AKF inhibitorių yra provaistai (išskyrus kaptoprilį, lizinoprilį), kurių veikimą vykdo aktyvūs metabolitai. AKF inhibitoriai skiriasi savo afinitetu AKF, poveikiu audinių RAAS, lipofiliškumu ir eliminacijos keliais.

Pagrindinis farmakodinaminis poveikis yra hemodinaminis, susijęs su periferinių arterijų ir venų vazodilatacija, kuri, skirtingai nuo kitų kraujagysles plečiančių vaistų, nėra lydima širdies susitraukimų dažnio padažnėjimo dėl SAS aktyvumo sumažėjimo. AKF inhibitorių poveikis inkstams yra susijęs su glomerulų arteriolių išsiplėtimu, padidėjusia natriureze ir kalio susilaikymu dėl sumažėjusio aldosterono sekrecijos.

AKF inhibitorių hemodinaminis poveikis yra jų hipotenzinio poveikio pagrindas; pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu – mažinant širdies išsiplėtimą ir didinant širdies tūrį.

AKF inhibitoriai turi organoprotekcinį (širdį, kraujagysles ir nefroprotekcinį) poveikį; palankiai veikia angliavandenių apykaitą (mažina atsparumą insulinui) ir lipidų apykaitą (didina DTL lygį).

AKF inhibitoriai vartojami arterinei hipertenzijai, kairiojo skilvelio disfunkcijai ir širdies nepakankamumui gydyti, vartojami sergant ūminiu miokardo infarktu, cukriniu diabetu, nefropatija ir proteinurija.

Klasei būdingas šalutinis poveikis – kosulys, pirmosios dozės hipotenzija ir angioedema, azotemija.

Raktiniai žodžiai: angiotenzinas II, AKF inhibitoriai, hipotenzinis poveikis, organoprotekcinis poveikis, kardioprotekcinis poveikis, nefroprotekcinis poveikis, farmakodinamika, farmakokinetika, šalutinis poveikis, vaistų sąveika.

RENINO-ANGIOTENZINALDOSTERONO SISTEMOS STRUKTŪRA IR FUNKCIJOS

Renino-angiotenzino-aldosterono sistema (RAAS) turi svarbų humoralinį poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai ir dalyvauja reguliuojant kraujospūdį. Centrinė RAAS grandis yra angiotenzinas II (AT11) (1 schema), kuris turi galingą tiesioginį kraujagysles sutraukiantį poveikį daugiausia arterijoms ir tarpininkaujant centrinei nervų sistemai, katecholaminų išsiskyrimui iš antinksčių ir sukelia padidėjimą. bendras periferinių kraujagyslių pasipriešinimas, stimuliuoja aldosterono sekreciją ir sukelia skysčių susilaikymą bei BCC padidėjimą), skatina katecholaminų (norepinefrino) ir kitų neurohormonų išsiskyrimą iš simpatinių galūnių. AT11 poveikis kraujospūdžio lygiui atsiranda dėl poveikio kraujagyslių tonusui, taip pat dėl ​​širdies ir kraujagyslių struktūros restruktūrizavimo ir remodeliavimo (6.1 lentelė). Visų pirma, ATII taip pat yra kardiomiocitų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių augimo faktorius (arba augimo moduliatorius).

1 schema. Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos struktūra

Kitų angiotenzino formų funkcijos. Angiotenzinas I RAAS sistemoje mažai svarbus, nes greitai virsta ATP, be to, jo aktyvumas 100 kartų mažesnis nei ATP. Angiotenzinas III veikia kaip ATP, tačiau jo spaudimo aktyvumas yra 4 kartus silpnesnis nei ATP. Angiotenzinas 1-7 susidaro dėl angiotenzino I konversijos. Savo funkcijomis jis labai skiriasi nuo ATP: nesukelia spaudimo efekto, o, priešingai, mažina kraujospūdį dėl ADH sekrecija, prostaglandinų sintezės ir natriurezės stimuliavimas.

RAAS turi reguliuojantį poveikį inkstų funkcijai. ATP sukelia galingą aferentinės arteriolės spazmą ir slėgio sumažėjimą glomerulų kapiliaruose, filtracijos nefrone sumažėjimą. Dėl sumažėjusio filtravimo sumažėja natrio reabsorbcija proksimaliniame nefrone, dėl to padidėja natrio koncentracija distaliniuose kanalėliuose ir suaktyvėja Na jautrūs receptoriai nefrono densus makuloje. pagal kailį-

Organai ir audiniai	efektai
	Vazokonstrikcija (HA, vazopresino, endotelino-I išsiskyrimas), NO inaktyvacija, tPA slopinimas
	Inotropinis ir chronotropinis poveikis Vainikinių arterijų spazmas
	Inkstų kraujagyslių spazmai (labiau eferentinės arteriolės) Mezangialinių ląstelių susitraukimas ir proliferacija Natrio reabsorbcija, kalio išsiskyrimas Renino sekrecijos sumažėjimas
antinksčių liaukos	Aldosterono ir adrenalino sekrecija
Smegenys	Vazopresino sekrecija, antidiurezinis hormonas SNS aktyvinimas, troškulio centro stimuliavimas
trombocitų	Sukibimo ir agregacijos stimuliavimas
Uždegimas	Makrofagų aktyvacija ir migracija Adhezijos, chemotaksės ir citotoksinių veiksnių išraiška
Trofiniai veiksniai	Kardiomiocitų hipertrofija, kraujagyslių SMC Proonkogenų stimuliavimas, augimo faktoriai Padidėjusi ekstraląstelinės matricos komponentų ir metaloproteinazių sintezė

Remiantis atsiliepimais, tai lydi renino išsiskyrimo slopinimas ir glomerulų filtracijos greičio padidėjimas.

RAAS veikimas yra susijęs su aldosteronu ir grįžtamojo ryšio mechanizmu. Aldosteronas yra svarbiausias tarpląstelinio skysčio tūrio ir kalio homeostazės reguliatorius. Aldosteronas neturi tiesioginio poveikio renino ir ATP sekrecijai, tačiau netiesioginis poveikis galimas per natrio susilaikymą organizme. ATP ir elektrolitai dalyvauja reguliuojant aldosterono sekreciją, ATP stimuliuoja, o natris ir kalis mažina jo susidarymą.

Elektrolitų homeostazė yra glaudžiai susijusi su RAAS veikla. Natris ir kalis ne tik veikia renino aktyvumą, bet ir keičia audinių jautrumą ATP. Tuo pačiu ir veiklos reglamentavime

reninas, natris vaidina didelį vaidmenį, o reguliuojant aldosterono sekreciją kalis ir natris turi tokią pat įtaką.

Fiziologinis RAAS aktyvavimas stebimas, kai netenkama natrio ir skysčių, smarkiai sumažėja kraujospūdis, kartu sumažėja filtravimo slėgis inkstuose, padidėja simpatinės nervų sistemos aktyvumas, taip pat veikiant daug humoralinių medžiagų (vazopresinas, prieširdžių natriurezinis hormonas, antidiurezinis hormonas).

Daugybė širdies ir kraujagyslių ligų gali prisidėti prie patologinės RAAS stimuliacijos, ypač hipertenzijos, stazinio širdies nepakankamumo ir ūminio miokardo infarkto atvejais.

Dabar žinoma, kad RAS funkcionuoja ne tik plazmoje (endokrininė funkcija), bet ir daugelyje audinių (smegenyse, kraujagyslių sienelėje, širdyje, inkstuose, antinksčiuose, plaučiuose). Šios audinių sistemos gali veikti nepriklausomai nuo plazmos, ląstelių lygiu (parakrininis reguliavimas). Todėl yra trumpalaikis ATII poveikis, atsirandantis dėl laisvai cirkuliuojančios frakcijos sisteminėje kraujotakoje, ir uždelstas poveikis, reguliuojamas per audinių RAS ir veikiantis struktūrinius-adaptacinius organų pažeidimo mechanizmus (6.2 lentelė).

6.2 lentelė

Įvairios RAAS frakcijos ir jų poveikis

Pagrindinis RAAS fermentas yra angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF), kuris užtikrina ΑTI pavertimą ATII. Pagrindinis AKF kiekis yra sisteminėje kraujotakoje, todėl susidaro cirkuliuojantis ATII ir trumpalaikiai geodinaminiai efektai. AT pavertimas ATII audiniuose gali būti atliekamas ne tik naudojant AKF, bet ir su kitais fermentais.

tami (chimazės, endoperoksidai, katepsinas G ir kt.); mano, kad jie atlieka pagrindinį vaidmenį audinių RAS funkcionavime ir ilgalaikių tikslinių organų funkcijos ir struktūros modeliavimo veiksmuose.

AKF yra identiškas fermentui kininazei II, dalyvaujančiam bradikinino skaidyme (1 schema). Bradikininas yra galingas vazodilatatorius, reguliuojantis mikrocirkuliaciją ir jonų transportavimą. Bradikinino gyvenimo trukmė labai trumpa, jo kraujyje (audinuose) yra mažos koncentracijos; todėl jis parodys savo poveikį kaip vietinis hormonas (parakrinas). Bradikininas skatina intracelulinio Ca 2+, kuris yra NO sintetazės, dalyvaujančios formuojant endotelio atpalaiduojantį faktorių (azoto oksidą arba NO), kofaktorius. Endotelį atpalaiduojantis faktorius, blokuojantis kraujagyslių raumenų susitraukimą ir trombocitų agregaciją, taip pat yra mitozės ir kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferacijos inhibitorius, o tai suteikia antiaterogeninį poveikį. Bradikininas taip pat stimuliuoja PGE sintezę kraujagyslių endotelyje. 2 ir SGN 2 (prostaciklinas) – galingi kraujagysles plečiantys ir trombocitų agregaciją mažinantys vaistai.

Taigi bradikininas ir visa kinino sistema yra anti-RAAS. AKF blokavimas potencialiai padidina kininų kiekį širdies ir kraujagyslių sienelių audiniuose, o tai suteikia antiproliferacinį, antiišeminį, antiaterogeninį ir antitrombocitinį poveikį. Kininai prisideda prie kraujotakos padidėjimo, diurezės ir natriurezės, reikšmingai nekeičiant glomerulų filtracijos greičio. PG E 2 ir SGN 2 taip pat turi diuretikų ir natriuretikų poveikį bei padidina inkstų kraujotaką.

Pagrindinis RAAS fermentas yra angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF), kuris užtikrina ATI pavertimą ATII ir taip pat dalyvauja bradikinino skaidyme.

AKF inhibitorių VEIKIMO MECHANIZMAS IR FARMAKOLOGIJA

AKF inhibitorių farmakodinaminis poveikis yra susijęs su AKF blokavimu ir ATS susidarymo kraujyje bei audiniuose sumažėjimu,

spaudimo ir kitų neurohumoralinių poveikių pašalinimas. Tuo pačiu metu, atsižvelgiant į grįžtamojo ryšio mechanizmą, gali padidėti plazmos renino ir ATI lygis, taip pat laikinai sumažėti aldosterono lygis. AKF inhibitoriai neleidžia sunaikinti bradikinino, kuris papildo ir sustiprina jų kraujagysles plečiantį poveikį.

Yra daug skirtingų AKF inhibitorių ir keletas svarbių savybių, išskiriančių šios grupės vaistus (6.3 lentelė):

1) cheminė struktūra (Sff grupės buvimas, karboksilo grupė, fosforo turinys);

2) narkotikų veikla (narkotikas arba provaistas);

3) įtaka audinių RAAS;

4) farmakokinetinės savybės (lipofiliškumas).

6.3 lentelė

AKF inhibitorių apibūdinimas

Preparatai	Cheminė grupė	gydomoji veikla	Įtaka audinių RAAS
Kaptoprilis		vaistas
Enalaprilis	karboksi-	provaistas
Benazeprilis	karboksi-	provaistas
Kvinaprilis	karboksi-	provaistas
Lisinoprilis	karboksi-	vaistas
Moeksiprilis	karboksi-	provaistas
Perindoprilis	karboksi-	provaistas
Ramiprilis	karboksi-	provaistas
Trandolaprilis	karboksi-	provaistas
Fosinoprilis		provaistas
Cilazaprilis	karboksi-	provaistas

AKF inhibitorių pasiskirstymo audiniuose pobūdis (audinių specifiškumas) priklauso nuo lipofiliškumo laipsnio, kuris lemia prasiskverbimą į skirtingus audinius, ir nuo prisijungimo prie audinių AKF stiprumo. Buvo tiriamas santykinis AKF inhibitorių stiprumas (afinitetas). in vitro. Duomenys apie skirtingų AKF inhibitorių lyginamąjį stiprumą pateikiami žemiau:

Kvinaprilatas = benazeprilatas = trandaloprilatas = cilazaprilatas = ramiprilatas = perindoprilatas > lizinoprilis > enalaprilatas > fosinoprilatas > kaptoprilis.

Prisijungimo prie AKF stiprumas lemia ne tik AKF inhibitorių veikimo stiprumą, bet ir jų veikimo trukmę.

AKF inhibitorių farmakodinaminis poveikis yra specifinis klasės ir yra susijęs su AKF blokavimu ir ATP susidarymo kraujyje bei audiniuose mažinimu, pašalinant jo spaudimą ir kitus neurohumoralinius poveikius, taip pat užkertant kelią bradikinino, kuris prisideda prie jo susidarymo, sunaikinimo. kraujagysles plečiančių veiksnių (PG, NO), papildo kraujagysles plečiantį poveikį.

AKF inhibitorių FARMAKODINAMIKA

Pagrindinis AKF inhibitorių farmakodinaminis poveikis yra hemodinaminis, susijęs su periferinių arterijų ir venų vazodilatacija ir atsirandantis dėl sudėtingų širdies ir kraujagyslių sistemos neurohumoralinio reguliavimo pokyčių (RAAS ir SAS aktyvumo slopinimas). Pagal veikimo mechanizmą jie iš esmės skiriasi tiek nuo tiesioginių kraujagysles plečiančių ir kalcio antagonistų, veikiančių tiesiogiai kraujagyslių sienelę, tiek nuo receptorius veikiančių kraujagysles plečiančių (α ir β blokatorių). Jie sumažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, padidina širdies tūrį ir neturi įtakos širdies susitraukimų dažniui, nes pašalinamas stimuliuojantis ATP poveikis SAS. AKF inhibitorių hemodinaminis poveikis stebimas nepriklausomai nuo renino aktyvumo kraujyje. Kraujagysles plečiantis AKF inhibitorių poveikis pasireiškia regioninės kraujotakos pagerėjimu smegenų, širdies ir inkstų organuose ir audiniuose. Inkstų audinyje AKF inhibitoriai plečia eferentines (eferentines) glomerulų arterioles ir mažina intraglomerulinę hipertenziją. Jie taip pat sukelia natriurezę ir kalio susilaikymą, nes sumažėja aldosterono sekrecija.

AKF inhibitorių HEMODINAMINIS POVEIKIS YRA JŲ HIPOTENZINIO VEIKIMO PAGRINDAS

Hipotenzinį poveikį lemia ne tik ATP susidarymo sumažėjimas, bet ir bradikinino, kuris sustiprina nuo endotelio priklausomą kraujagyslių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą, skilimo prevencija, susidaro kraujagysles plečiantys prostaglandinai ir endotelio atpalaiduojantis faktorius (NO). ).

Daugumos AKF inhibitorių hipotenzinis poveikis prasideda po 1-2 valandų, didžiausias poveikis pasireiškia vidutiniškai po 2-6 valandų, veikimo trukmė siekia 24 valandas (išskyrus trumpiausiai veikiančius kaptoprilį ir enalaprilį, kurių poveikis išlieka 6-12 valandų) (6.4 lentelė). Inhibitorių hemodinaminio poveikio atsiradimo greitis tiesiogiai veikia „pirmosios dozės“ hipotenzijos toleravimą ir sunkumą.

6.4 lentelė

AKF inhibitorių hipotenzinio poveikio trukmė

AKF inhibitorių hipotenzinio poveikio pasiskirstymas laikui bėgant ne visada tiksliai priklauso nuo farmakokinetikos, o ne visi vaistai, net ir ilgai veikiantys, pasižymi dideliu T/p indeksu (6.5 lentelė).

6.5 lentelė

AKF inhibitorių T/p santykis

AKF inhibitoriai sumažina norepinefrino išsiskyrimą ir kraujagyslių sienelių reaktyvumą vazokonstrikciniam simpatiniam aktyvavimui, kuris naudojamas pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, esant ūminiam miokardo infarktui ir reperfuzijos aritmijų grėsmei. Pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, sumažėjęs periferinis sisteminis pasipriešinimas (papildomas krūvis), plaučių kraujagyslių pasipriešinimas ir kapiliarų slėgis (išankstinis krūvis), sumažėja širdies ertmių išsiplėtimas, pagerėja diastolinis užpildymas, padidėja širdies tūris, ir fizinio krūvio tolerancijos padidėjimas. Be to, neurohumoralinis AKF inhibitorių poveikis lėtina širdies ir kraujagyslių remodeliavimąsi.

Blokuodami neurohumoralinį ATII poveikį, AKF inhibitoriai turi ryškų organoprotekcinį poveikį: kardioprotekcinį, vazoprotekcinį ir nefroprotekcinį; jie sukelia daug naudingų medžiagų apykaitos efektų, gerina angliavandenių ir lipidų apykaitą. Galimas AKF inhibitorių poveikis pateiktas lentelėje. 6.6.

AKF inhibitoriai pasižymi kardioprotekciniu poveikiu, sukeldami LVH regresiją, užkertant kelią remodeliacijai, išeminiam ir reperfuziniam miokardo pažeidimui. Kardioprotekcinis poveikis yra būdingas visų AKF inhibitorių klasei ir yra nulemtas, viena vertus, dėl trofinio AT11 poveikio miokardui pašalinimo ir, kita vertus, dėl simpatinės veiklos moduliavimo, nes AT11 yra svarbus išleidimo reguliatorius

6.6 lentelė

AKF inhibitorių farmakodinaminis poveikis

katecholaminų, o ATP slopinimas sumažina simpatinį poveikį širdžiai ir kraujagyslėms. Įgyvendinant kardioprotekcinį AKF inhibitorių poveikį, tam tikra vieta priklauso kininams. Bradikininas ir prostaglandinai dėl antiišeminio poveikio, kapiliarų išsiplėtimo ir

deguonies tiekimas į miokardą prisideda prie padidėjusios mikrocirkuliacijos, atkuria metabolizmą ir miokardo pumpavimo funkciją LVH regresijos fone ir poinfarkto laikotarpiu.

Įrodytas vyraujantis AKF inhibitorių vaidmuo mažinant LVH, palyginti su kitų klasių antihipertenziniais vaistais, ir nėra ryšio tarp hipotenzinio poveikio sunkumo ir LVH regresijos (jie gali užkirsti kelią LVH ir miokardo fibrozės vystymuisi net ir nesant). dėl kraujospūdžio sumažėjimo).

AKF inhibitoriai pasižymi kraujagysles apsaugančiu poveikiu, viena vertus, panaikindami ATII poveikį kraujagyslių AT 1 receptoriams, kita vertus, suaktyvindami bradikinino sistemą, pagerindami endotelio funkciją ir darydami antiproliferacinį poveikį kraujagyslių lygiiesiems raumenims.

AKF inhibitoriai pasižymi antiaterogeniniu poveikiu, kurio mechanizmas yra antiproliferacinis ir antimigracinis poveikis kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms ir monocitams, mažina kolageno matricos susidarymą, antioksidacinis ir priešuždegiminis poveikis. Antiaterogeninį poveikį papildo AKF inhibitorių sukeliamas endogeninės fibrinolizės stiprinimas ir antitrombocitinis veikimas (trombocitų agregacijos slopinimas); plazmos aterogeniškumo sumažėjimas (MTL ir trigliceridų sumažėjimas ir DTL padidėjimas); jie apsaugo nuo aterosklerozinių plokštelių plyšimo ir aterotrombozės. Klinikiniais tyrimais įrodytos ramiprilio, kvinaprilio antiaterogeninės savybės.

AKF inhibitoriai turi svarbų nefroprotekcinį poveikį, neleidžia progresuoti inkstų nepakankamumui ir mažina proteinuriją. Nefroprotekcinis poveikis būdingas klasei ir būdingas visiems vaistams. Inksto glomerulų arteriolių, kuriose vyrauja eferentinių, išsiplėtimas, kartu sumažėja intraglomerulinės filtracijos slėgis, filtracijos frakcija ir hiperfiltracija, todėl pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir hipertenzine nefropatija, sumažėja proteinurija (daugiausia mažos molekulinės masės baltymai). Poveikis inkstams dėl didelio inkstų kraujagyslių jautrumo kraujagysles plečiančiam AKF inhibitorių poveikiui pasireiškia anksčiau nei sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir tik iš dalies yra susijęs su hipotenziniu poveikiu. AKF inhibitorių antiproteinurinio poveikio mechanizmas pagrįstas priešuždegiminiu poveikiu glomerulų bazinei membranai ir antiproliferaciniu poveikiu.

ant glomerulų mezanginių ląstelių, todėl sumažėja jo pralaidumas vidutinės ir didelės molekulinės masės baltymams. Be to, AKF inhibitoriai pašalina trofinį ATII poveikį, kuris, skatindamas mezangialinių ląstelių augimą, jų kolageno ir epidermio inkstų kanalėlių augimo faktoriaus gamybą, pagreitina nefrosklerozės vystymąsi.

Nustatyta, kad AKF inhibitorių lipofiliškumas lemia poveikį audinių RAS ir, galbūt, organoprotekcinį poveikį (6.8 lentelė).

Lyginamoji AKF inhibitorių farmakokinetika pateikta lentelėje. 6.9.

Išskirtinė daugumos AKF inhibitorių (išskyrus kaptoprilį ir lizinoprilį) farmakokinetika yra

6.8 lentelė

Pagrindinių AKF inhibitorių aktyvių formų lipofiliškumo indeksas

Pastaba. Neigiama reikšmė rodo hidrofiliškumą.

ryškus metabolizmas kepenyse, įskaitant ikisisteminį, sukeliantis aktyvių metabolitų susidarymą ir reikšmingą individualų kintamumą. Dėl šios farmakokinetikos AKF inhibitoriai yra panašūs į „provaistus“, kurių farmakologinis poveikis išgėrus atsiranda dėl aktyvių metabolitų susidarymo kepenyse. Rusijoje yra registruota parenterinė enalaprilio forma - sintetinis enalaprilato analogas, naudojamas hipertenzinėms krizėms palengvinti.

Didžiausia AKF inhibitorių koncentracija kraujo plazmoje pasiekiama po 1-2 valandų ir turi įtakos hipotenzijos išsivystymo greičiui. AKF inhibitoriai stipriai jungiasi su plazmos baltymais (70-90%). Pusinės eliminacijos laikas yra įvairus: nuo 3 valandų iki 24 valandų ar daugiau, nors farmakokinetika turi mažiau įtakos hemodinaminio poveikio trukmei. Yra trys ankstyvos fazės

jos greitas mažėjimas, atspindintis pasiskirstymo stadiją (T 1/2 a); pradinė eliminacijos fazė, atspindinti frakcijos, nesusijusios su audinių AKF, pašalinimą (T 1/2 b); ilga galutinė eliminacijos fazė, atspindinti disocijuotos aktyvių metabolitų frakcijos pašalinimą iš komplekso su AKF, kuri gali siekti 50 valandų (ramipriliui) ir lemia dozavimo intervalą.

Vaistai toliau metabolizuojami ir susidaro gliukuronidai (išskyrus lizinoprilį ir cilazaprilį). Didžiausią klinikinę reikšmę turi AKF inhibitorių pašalinimo būdai:

daugiausia inkstų (daugiau nei 60%) - lizinoprilis, cilazaprilis, enalaprilis, kvinaprilis, perindoprilis; tulžies (spiraprilis, trandolaprilis) arba mišrus. Išsiskyrimas su tulžimi yra svarbi alternatyva šalinimui per inkstus, ypač esant LŠL.

INDIKACIJOS

arterinė hipertenzija(6.9 lentelė). AKF inhibitoriai turi hipotenzinį poveikį beveik visoms hipertenzijos formoms, nepriklausomai nuo renino aktyvumo plazmoje. Barorefleksas ir kiti širdies ir kraujagyslių refleksai nekinta, nėra ortostatinės hipotenzijos. Šios klasės vaistai priskiriami pirmos eilės vaistai hipertenzijai gydyti. Monoterapija veiksminga 50% pacientų, sergančių hipertenzija. Be hipotenzinio poveikio, AKF inhibitoriai hipertenzija sergantiems pacientams mažina širdies ir kraujagyslių reiškinių riziką (galbūt labiau nei kiti antihipertenziniai vaistai). AKF inhibitoriai yra pasirenkami vaistai hipertenzijos ir cukrinio diabeto deriniui, nes labai sumažėja širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

Kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija ir lėtinis širdies nepakankamumas. AKF inhibitorių reikia skirti visiems pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas, neatsižvelgiant į tai, ar yra širdies nepakankamumo simptomų. AKF inhibitoriai užkerta kelią ir lėtina ŠKL vystymąsi, sumažina ŪMI ir staigios mirties riziką, sumažina hospitalizacijos poreikį. AKF inhibitoriai mažina kairiojo skilvelio išsiplėtimą ir užkerta kelią miokardo remodeliacijai, mažina kardiosklerozę. AKF inhibitorių veiksmingumas didėja didėjant kairiojo skilvelio disfunkcijai.

Ūminis miokardo infarktas. AKF inhibitorių vartojimas ankstyvosiose ūminio miokardo infarkto stadijose mažina pacientų mirtingumą. AKF inhibitoriai ypač veiksmingi sergant hipertenzija, cukriniu diabetu ir didelės rizikos pacientams.

Cukrinis diabetas ir diabetinė nefropatija. Visi AKF inhibitoriai lėtina inkstų pažeidimo progresavimą sergant I ir II tipo cukriniu diabetu, nepaisant kraujospūdžio lygio. AKF inhibitoriai lėtina lėtinio inkstų nepakankamumo progresavimą sergant kitomis nefropatijomis. Ilgą laiką vartojant AKF inhibitorius, sumažėja cukrinio diabeto ir širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų dažnis.

6.9 lentelė

AKF inhibitorių vartojimo indikacijos

komplikacijų. Vartojant AKF inhibitorius, naujų cukrinio diabeto atvejų pasitaiko rečiau nei vartojant kitus antihipertenzinius vaistus (diuretikus, β adrenoblokatorius, kalcio antagonistus).

KONTRAINDIKACIJOS

AKF inhibitoriai yra kontraindikuotini pacientams, kuriems yra dvišalė inkstų arterijos stenozė arba vieno inksto stenozė, taip pat po inksto transplantacijos (inkstų nepakankamumo išsivystymo rizika); pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu; hiperkalemija; su sunkia aortos stenoze (su sutrikusia hemodinamika); su angioneurozine edema, įskaitant po kurio nors iš AKF inhibitorių vartojimo.

AKF inhibitoriai yra kontraindikuotini nėštumo metu. AKF inhibitorių vartojimas nėštumo metu sukelia embriotoksinį poveikį: pirmąjį trimestrą aprašomi širdies, kraujagyslių, inkstų, smegenų apsigimimai; II ir III trimestrais - sukelia vaisiaus hipotenziją, kaukolės hipoplaziją, inkstų nepakankamumą, anuriją ir net vaisiaus mirtį, todėl AKF inhibitorių vartojimą reikia atšaukti iškart po nėštumo nustatymo.

Atsargiai reikia gydyti autoimunines ligas, kolagenozes, ypač sisteminę raudonąją vilkligę ar sklerodermiją

(padidėja neutropenijos ar agranulocitozės išsivystymo rizika); kaulų čiulpų slopinimas.

Dozavimo principai. AKF inhibitorių dozavimas turi savo ypatybes, susijusias su ryškaus hemodinaminio (hipotenzinio) poveikio rizika ir apima dozės titravimo metodą - pradinės mažos vaisto dozės naudojimą, po to ją didinant kas 2 savaites. kol bus pasiekta vidutinė terapinė (tikslinė) dozė. Gydant hipertenziją, ŠN ir nefropatijas svarbu pasiekti tikslinę dozę, nes būtent tokiomis dozėmis stebimas didžiausias organoprotekcinis AKF inhibitorių poveikis.

6.10 lentelė

AKF inhibitorių dozavimas

ŠALUTINIS AKFIO INHIBITORIŲ POVEIKIS

AKF inhibitoriai dėl bendro veikimo mechanizmo, susijusio su neselektyviu AKF fermento blokavimu, turi tą patį klasei būdingą šalutinį poveikį (PE). K klasei būdingas

Kim PE AKF inhibitoriai yra: 1) dažniausiai - hipotenzija, kosulys, bėrimas, hiperkalemija; 2) rečiau - angioneurozinė edema, kraujodaros, skonio ir inkstų funkcijos sutrikimai (ypač pacientams, kuriems yra dvišalė inkstų arterijų stenozė ir stazinis širdies nepakankamumas, vartojantiems diuretikus).

„Pirmosios dozės“ hipotenzija ir su tuo susijęs galvos svaigimas būdingi visiems AKF inhibitoriams; jie yra hemodinaminio poveikio pasireiškimas (dažnis iki 2%, su širdies nepakankamumu - iki 10%). Ypač dažnai po pirmosios dozės pavartojimo, senyviems pacientams, pacientams, kurių plazmoje didelis renino aktyvumas, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, hiponatremija ir kartu vartojantiems diuretikų. Norint sumažinti „pirmosios dozės“ hipotenzijos sunkumą, rekomenduojama lėtai titruoti vaistų dozes.

Kosulys yra specifinė AKF inhibitorių klasė; jo atsiradimo dažnis labai svyruoja nuo 5 iki 20%, dažniau nepriklauso nuo vaistų dozės, daugiausia pasireiškia moterims. Kosulio vystymosi mechanizmas yra susijęs su kinino-kallikreino sistemos aktyvavimu dėl AKF blokavimo. Tuo pačiu metu bradikininas gali lokaliai kauptis bronchų sienelėje ir suaktyvinti kitus uždegimą skatinančius peptidus (pvz., medžiagą P, neuropeptidą Y), taip pat histaminą, kurie veikia bronchomotorinę funkciją ir provokuoja kosulį. AKF inhibitorių panaikinimas visiškai sustabdo kosulį.

Hiperkalemija (daugiau kaip 5,5 mmol / l) yra aldosterono sekrecijos sumažėjimas, atsirandantis blokuojant ATP susidarymą, gali būti stebimas pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, vartojant kalį sulaikančius diuretikus, kalio preparatus.

Odos bėrimas ir angioedema (Kvinkės edema) yra susiję su bradikinino kiekio padidėjimu.

Inkstų funkcijos sutrikimas (padidėjęs kreatinino ir likutinio azoto kiekis kraujo plazmoje) gali būti stebimas gydymo AKF inhibitoriais pradžioje, yra laikinas. Galimas reikšmingas kreatinino koncentracijos plazmoje padidėjimas pacientams, sergantiems ŠN ir inkstų arterijų stenoze, kartu su dideliu plazmos renino aktyvumu ir eferentinių arteriolių spazmais; tokiais atvejais būtina nutraukti vaisto vartojimą.

Neikopenija, trombocitopenija ir agranulocitozė yra labai reti (mažiau nei 0,5%).

6.11 lentelė

AKF inhibitorių sąveika su vaistais

Trukdantys vaistai	Sąveikos mechanizmas	Sąveikos rezultatas
Diuretikai Tiazidas, kilpa	Natrio ir skysčių trūkumas	Sunki hipotenzija, inkstų nepakankamumo rizika
Kalio tausojantis	Sumažėjęs aldosterono susidarymas	Hiperkalemija
Antihipertenziniai vaistai	Padidėjęs renino ar simpatinis aktyvumas	Hipotenzinio poveikio stiprinimas
NVNU (ypač indometacino)	PG sintezės slopinimas inkstuose ir skysčių susilaikymas
Kalio preparatai, maisto papildai, kurių sudėtyje yra kalio	Farmakodinaminis	Hiperkalemija
Priemonės, slopinančios hematopoezę	Farmakodinaminis	Neutropenijos ir agranulocitozės rizika
Estrogenai	Skysčių kaupimas	Sumažėjęs hipotenzinis poveikis

NARKOTIKŲ SĄVEIKA

AKF inhibitoriai neturi farmakokinetinės sąveikos; visos vaistų sąveikos su jais yra farmakodinaminės.

AKF inhibitoriai sąveikauja su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, diuretikais, kalio preparatais, antihipertenziniais vaistais (6.11 lentelė). AKF inhibitorių derinys su diuretikais ir kitais antihipertenziniais vaistais gali sustiprinti hipotenzinį poveikį, o diuretikai vartojami AKF inhibitorių hipotenziniam poveikiui stiprinti. Kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (išskyrus aspiriną, kai antitrombocitinės dozės yra mažesnės nei 150 mg per parą), dėl skysčių susilaikymo ir PG sintezės kraujagyslėse gali susilpnėti AKF inhibitorių hipotenzinis poveikis. siena. Kalį tausojantys diuretikai ir kitos K+ turinčios medžiagos (pvz., KCl, kalio papildai) gali padidinti hiperkalemijos riziką. Estrogenų turintys vaistai gali sumažinti hipotenzinį AKF inhibitorių poveikį. Kartu su mielodepresiniu poveikiu pasižyminčius vaistus reikia skirti atsargiai.

6.12 lentelė

AKF inhibitorių farmakokinetika

Aldosteronas žmonėms yra pagrindinis mineralokortikoidinių hormonų, gaunamų iš cholesterolio, atstovas.

Sintezė

Jis atliekamas antinksčių žievės glomerulų zonoje. Susidaręs iš cholesterolio, progesteronas nuosekliai oksiduojasi pakeliui į aldosteroną. 21-hidroksilazė, 11-hidroksilazė ir 18-hidroksilazė. Galiausiai susidaro aldosteronas.

Steroidinių hormonų sintezės schema (pilna schema)

Sintezės ir sekrecijos reguliavimas

Suaktyvinti:

• angiotenzinas II išsiskiria aktyvuojant renino ir angiotenzino sistemą,
• padidėjusi koncentracija kalio jonų kraujyje (susijęs su membranos depoliarizacija, kalcio kanalų atidarymu ir adenilato ciklazės aktyvavimu).

Renino ir angiotenzino sistemos aktyvinimas

1. Yra du pradiniai taškai, norint suaktyvinti šią sistemą:

• slėgio mažinimas aferentinėse inkstų arteriolėse, kuri nustatoma baroreceptoriai jukstaglomerulinio aparato ląstelės. To priežastis gali būti bet koks inkstų kraujotakos pažeidimas - inkstų arterijų aterosklerozė, padidėjęs kraujo klampumas, dehidratacija, kraujo netekimas ir kt.
• Na + jonų koncentracijos sumažėjimas pirminiame šlapime distaliniuose inkstų kanalėliuose, kurį lemia jukstaglomerulinio aparato ląstelių osmoreceptoriai. Atsiranda dėl dietos be druskos, ilgai vartojant diuretikus.

Renino (bazinio) sekreciją palaiko simpatinė nervų sistema, pastovi ir nepriklausoma nuo inkstų kraujotakos.

1. Atliekant vieną ar abu ląstelės elementus jukstaglomerulinis aparatas suaktyvėja ir iš jų fermentas išskiriamas į kraujo plazmą reninas.
2. Plazmoje yra renino substratas – α2-globulino frakcijos baltymas angiotenzinogenas. Dėl proteolizės dekapeptidas vadinamas angiotenzinas I. Be to, dalyvaujant angiotenzinui I angiotenziną konvertuojantis fermentas(AKF) virsta angiotenzinas II.
3. Pagrindiniai angiotenzino II taikiniai yra lygūs miocitai. kraujagyslės Ir glomerulų žievė antinksčiai:

• kraujagyslių stimuliavimas sukelia jų spazmą ir atsigavimą kraujo spaudimas.
• po stimuliacijos išsiskiria iš antinksčių aldosterono veikiančių distalinius inkstų kanalėlius.

Veikiant aldosteronui, inkstų kanalėliai padidina reabsorbciją Na + jonai, po natrio judesių vandens. Dėl to atstatomas slėgis kraujotakos sistemoje ir padidėja natrio jonų koncentracija kraujo plazmoje, taigi ir pirminiame šlapime, o tai sumažina RAAS aktyvumą.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvinimas

Veiksmo mechanizmas

Citozolinis.

Tikslai ir efektai

Jis pažeidžia seilių liaukas, distalinius kanalėlius ir inkstų surinkimo latakus. Stiprina inkstus natrio jonų reabsorbcija ir kalio jonų praradimas dėl šių padarinių:

• padidina Na +, K + -ATPazės kiekį epitelio ląstelių bazinėje membranoje,
• stimuliuoja mitochondrijų baltymų sintezę ir ląstelėje pagaminamos energijos kiekio padidėjimą Na +, K + -ATPazės veikimui,
• stimuliuoja Na kanalų susidarymą inkstų epitelio ląstelių viršūninėje membranoje.

Patologija

hiperfunkcija

Conn sindromas(pirminis aldosteronizmas) - atsiranda su glomerulų zonos adenomomis. Jai būdinga požymių triada: hipertenzija, hipernatremija, alkalozė.

Antrinis hiperaldosteronizmas – jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ir hiperfunkcija bei per didelė renino ir angiotenzino II sekrecija. Padidėja kraujospūdis ir atsiranda edema.

Kuris susidaro specialiose jukstaglomerulinio inkstų aparato (JUGA) ląstelėse. Renino sekreciją skatina sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris, kraujospūdžio sumažėjimas, b 2 -agonistai, prostaglandinai E 2, I 2, kalio jonai. Padidėjęs renino aktyvumas kraujyje sukelia angiotenzino I – 10 aminorūgščių peptido, kuris yra atskiriamas nuo angiotenzinogeno, susidarymą. Angiotenzinas I, veikiamas angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF), plaučiuose ir kraujo plazmoje paverčiamas angiotenzinu. II.

Tai sukelia hormono aldosterono sintezę antinksčių žievės glomerulų zonoje. Aldosteronas patenka į kraują, pernešamas į inkstus ir per savo receptorius veikia distaliniuose inkstų šerdies kanalėliuose. Bendras biologinis aldosterono poveikis yra NaCl, vandens sulaikymas. Dėl to atstatomas kraujotakos sistemoje cirkuliuojančio skysčio tūris, įskaitant inkstų kraujotakos padidėjimą. Tai uždaro neigiamą grįžtamąjį ryšį ir sustoja renino sintezė. Be to, aldosteronas sukelia Mg 2+, K +, H + netekimą su šlapimu. Paprastai ši sistema palaiko kraujospūdį (25 pav.).

Ryžiai. 25. Renino-angiotenzino-aldosterio sistema

Per daug aldosterono – aldosteronizmas , yra pirminis ir antrinis. Pirminį aldosteronizmą gali sukelti antinksčių glomerulų zonos hipertrofija, endokrininė epitologija, navikas (aldosteronoma). Antrinis aldosteronizmas stebimas sergant kepenų ligomis (aldosteronas neneutralizuojamas ir neišsiskiria), arba sergant širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, dėl kurių pablogėja inkstų aprūpinimas krauju.

Rezultatas tas pats – hipertenzija, o esant lėtiniam procesui, aldosteronas sukelia kraujagyslių ir miokardo proliferaciją, hipertrofiją ir fibrozę (remodeliavimąsi), o tai sukelia lėtinį širdies nepakankamumą. Jei tai susiję su aldosterono pertekliumi, skiriami aldosterono receptorių blokatoriai. Pavyzdžiui, spironolaktonas, eplerenonas yra kalį tausojantys diuretikai, jie skatina natrio ir vandens išsiskyrimą.

Hipoaldosteronizmas yra aldosterono trūkumas, atsirandantis sergant tam tikromis ligomis. Pirminio hipoaldosteronizmo priežastys gali būti tuberkuliozė, autoimuninis antinksčių uždegimas, naviko metastazės ir staigus steroidų vartojimo nutraukimas. Paprastai tai yra visos antinksčių žievės nepakankamumas. Ūminį nepakankamumą gali sukelti glomerulų nekrozė, kraujavimas arba ūminė infekcija. Vaikams sergant daugeliu infekcinių ligų (gripu, meningitu) gali būti stebima žaibinė forma, kai vaikas gali mirti per vieną dieną.

Esant glomerulų zonos nepakankamumui, mažėja natrio ir vandens reabsorbcija, mažėja cirkuliuojančios plazmos tūris; padidina K + , H + reabsorbciją. Dėl to smarkiai krenta kraujospūdis, sutrinka elektrolitų ir rūgščių-šarmų pusiausvyra, būklė pavojinga gyvybei. Gydymas: intraveninis fiziologinis tirpalas ir aldosterono agonistai (fludrokortizonas).

Pagrindinė RAAS grandis yra angiotenzinas II, kuris:

Veikia glomerulų zoną ir padidina aldosterono sekreciją;

Veikia inkstus ir sukelia Na + , Cl - ir vandens susilaikymą;

Veikia simpatinius neuronus ir sukelia norepinefrino, galingo vazokonstriktorio, išsiskyrimą;

Sukelia vazokonstrikciją – sutraukia kraujagysles (dešimtis kartų aktyviau nei norepinefrinas);

Skatina druskos apetitą ir troškulį.

Taigi ši sistema normalizuoja kraujospūdį, kai jis sumažėja. Angiotenzino II perteklius veikia širdį, taip pat CA ir tromboksanų perteklius, sukelia miokardo hipertrofiją ir fibrozę, prisideda prie hipertenzijos ir lėtinio širdies nepakankamumo.

Padidėjus kraujospūdžiui, daugiausia pradeda veikti trys hormonai: NUP (natriuretiniai peptidai), dopaminas, adrenomedulinas. Jų poveikis yra priešingas aldosterono ir AT II poveikiui. NUP sukelia Na + , Cl - , H 2 O išsiskyrimą, vazodilataciją, padidina kraujagyslių pralaidumą ir mažina renino susidarymą.

Adrenomedulinas veikia taip pat, kaip ir NUP: tai Na +, Cl -, H 2 O išskyrimas, vazodilatacija. Dopaminas sintetinamas proksimaliniuose inkstų kanalėliuose ir veikia kaip parakrininis hormonas. Jo poveikis: Na + ir H 2 O išskyrimas. Dopaminas mažina aldosterono sintezę, angiotenzino II ir aldosterono veikimą, sukelia kraujagyslių išsiplėtimą ir inkstų kraujotakos padidėjimą. Kartu šie poveikiai lemia kraujospūdžio sumažėjimą.

Kraujospūdžio lygis priklauso nuo daugelio veiksnių: širdies darbo, periferinių kraujagyslių tonuso ir jų elastingumo, taip pat nuo elektrolitų sudėties tūrio ir cirkuliuojančio kraujo klampumo. Visa tai valdo nervų ir humoralinė sistema. Hipertenzija lėtinimo ir stabilizavimo procese yra susijusi su vėlyvu (branduoliniu) hormonų poveikiu. Tokiu atveju atsiranda kraujagyslių remodeliacija, jų hipertrofija ir proliferacija, kraujagyslių ir miokardo fibrozė.

Šiuo metu veiksmingi antihipertenziniai vaistai yra vazopeptidazės AKF ir neutralios endopeptidazės inhibitoriai. Neutrali endopeptidazė dalyvauja naikinant bradikininą, NUP, adrenomeduliną. Visi trys peptidai yra vazodilatatoriai, mažina kraujospūdį. Pavyzdžiui, AKF inhibitoriai (perindo-, enaloprilis) mažina kraujospūdį, nes sumažina AT II susidarymą ir atitolina bradikinino skilimą.

Buvo atrasti neutralūs endopeptidazės inhibitoriai (omapatrilatas), kurie yra ir AKF inhibitoriai, ir neutralūs endopeptidazės inhibitoriai. Jie ne tik mažina AT II susidarymą, bet ir neleidžia suskaidyti kraujospūdį mažinantiems hormonams – adrenomedulinui, NUP, bradikininui. AKF inhibitoriai visiškai neišjungia RAAS. Visiškesnį šios sistemos išjungimą galima pasiekti naudojant angiotenzino II receptorių blokatorius (losartaną, eprosartaną).

Dalyko "Inkstų hormonai. Širdies hormonai. Kraujagyslių hormonai. Streso metu hormonai. Hormonų išsiskyrimas pažeidžiant audinius" turinys.:
1. Inkstų hormonai. Inkstų hormonų reguliavimo funkcijos.
2. Kalcitriolis. Sintezė, kalcitriolio sekrecija. Kalcitriolio fiziologinis poveikis. Kalbindinas. Rachitas.
3. Reninas. Renino – angiotenzino – aldosterono sistema. Renino susidarymas ir pagrindinės renino-angiotenzino-aldosterono sistemos funkcijos.
4. Širdies hormonai. Prieširdžių natriurezinis hormonas. Atriopeptidas. Atsipalaiduokite.
5. Kraujagyslių hormonai. endotelio hormonai. Endotelinas. Kraujagyslių endotelio hormonų reguliavimo funkcija. Endotelio hiperpoliarizuojantis faktorius.
6. Stresas. Hormonai streso metu. Bendras adaptacijos sindromas. Bendrojo adaptacijos sindromo arba streso hormoninis aprūpinimas.
7. Hormonų išsiskyrimas esant audinių pažeidimui. Regeneracija. Reparacijos. Hormoninis vietinių kompensacinių reakcijų reguliavimas.

Reninas. Renino – angiotenzino – aldosterono sistema. Renino susidarymas ir pagrindinės renino-angiotenzino-aldosterono sistemos funkcijos.

Reninas susidaro rrorenino pavidalu ir išsiskiria į jukstaglomerulinis aparatas (JGA)(iš lotyniškų žodžių juxta – apie, glomerulus – glomerulas) inkstus glomerulų aferentinės arteriolės mioepitelioidinėmis ląstelėmis, vadinamomis jukstaglomerulinis (JGC). SGA struktūra parodyta fig. 6.27. Be JGC, JGA taip pat yra nefrono distalinio kanalėlio dalis, esanti greta aferentinių arteriolių, kurios sluoksniuotas epitelis čia sudaro tankią dėmę - macula densa. Renino sekreciją JGC reguliuoja keturi pagrindiniai veiksniai. Pirma, kraujospūdžio dydis aferentinėje arteriolėje, ty jos tempimo laipsnis. Sumažėjęs tempimas suaktyvina, o padidėjimas slopina renino sekreciją. Antra, renino sekrecijos reguliavimas priklauso nuo natrio koncentracijos šlapimo kanalėliuose, kurią suvokia makula densa – savotiškas Na receptorius. Kuo daugiau natrio distalinio kanalėlio šlapime, tuo didesnis renino sekrecijos lygis. Trečia, renino sekreciją reguliuoja simpatiniai nervai, kurių šakos baigiasi JGC, mediatorius norepinefrinas skatina renino sekreciją per beta adrenerginius receptorius. Ketvirta, renino sekrecijos reguliavimas vykdomas pagal neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmą, kurį įjungia kitų sistemos komponentų – angiotenzino ir aldosterono – kiekis kraujyje, taip pat jų poveikis – natrio ir kalio kiekis organizme. kraujas, kraujospūdis, prostaglandinų koncentracija inkstuose, susidariusi veikiant angiotenzinui.

Ryžiai. 6.27. Inkstų jukstaglomerulinio aparato schema, įskaitant aferentinės arteriolės sienelės jukstaglomerulines ląsteles, distalinio kanalėlio sienelės tankios dėmės (macula densa) ląsteles ir mezangialines ląsteles. Pagrindinė renino gamybos vieta yra glomerulų aferentinės arteriolės jukstaglomerulinės ląstelės.

Be inkstų formavimosi reninas atsiranda daugelio audinių kraujagyslių endotelyje, miokarde, smegenyse, seilių liaukose, antinksčių žievės glomerulų zona.

Išsiskiria renino kraujyje sukelia plazmos alfa-globulino – angiotenzinogeno, kuris susidaro kepenyse, irimą. Tuo pačiu metu kraujyje susidaro neaktyvus angiotenzino-I dekapeptidas (6.1-8 pav.), kuris inkstų, plaučių ir kitų audinių kraujagyslėse yra veikiamas konvertuojančio fermento (karboksikatepsino, kininazės- 2), kuris atsiskiria nuo angiotenzinas-1 dvi aminorūgštys. Gautas oktapeptidas angiotenzinas-II turi daug skirtingų fiziologinių poveikių, įskaitant antinksčių žievės glomerulų zonos stimuliavimą, kuri išskiria aldosterono, dėl ko taip pavadinti renino-angiotenzino-aldosterono sistema.

Ryžiai. 6.28. Renino sekrecijos aktyvinimas ir angiotenzino II susidarymas kraujyje. Rodomi trijų tipų stimulai, skatinantys inkstų jukstaglomerulinių ląstelių renino sekreciją: kraujospūdžio sumažėjimas glomerulų aferentinėje arteriolėje, simpatinės veiklos padidėjimas ir natrio koncentracijos pokyčių sukeltas makula densa poveikis. Veikiant fermentui reninui, iš angiotenzinogeno baltymo molekulės atskaldomas dekapeptidas – angiotenzinas-I. Šis peptidas yra veikiamas plaučių, inkstų ir kt. kraujagyslių endotelio ląstelių konvertuojančio fermento (PF) dipeptido karboksilazės, kuri atskiria dvi aminorūgštis. Gautas oktapeptidas yra angiotenzinas-II.

Angiotenzinas-II Be to, kad skatina aldosterono gamybą, jis turi tokį poveikį:

Sukelia kraujagyslių susiaurėjimą
aktyvina simpatinę nervų sistemą tiek centrų lygiu, tiek skatindama noradrenalino sintezę ir išsiskyrimą sinapsėse,
padidina miokardo kontraktilumą,
padidina natrio reabsorbciją ir sumažina glomerulų filtraciją inkstuose,
prisideda prie troškulio jausmo ir elgesio su gėrimu formavimo.

Taigi, renino-angiotenzino-aldosterono sistema dalyvauja reguliuojant sisteminę ir inkstų kraujotaką, kraujo tūrį, vandens-druskų apykaitą ir elgesį.