Naviko slopinimo genai. Onkogenezės prevencijos mechanizmai
Įvadas.
Kancerogenezė – tai daugiapakopis mutacijų ir kitų genetinių pokyčių kaupimosi procesas, dėl kurio sutrinka pagrindinės ląstelių funkcijos, tokios kaip proliferacijos ir diferenciacijos reguliavimas, natūrali ląstelių mirtis (apoptozė), ląstelės morfogenetinės reakcijos ir, tikėtina, į neefektyvų specifinio ir nespecifinio priešnavikinio imuniteto veiksnių funkcionavimą. Tik tokių pokyčių visuma, įgyta, kaip taisyklė, dėl gana ilgos neoplastinių klonų evoliucijos, kurios metu atrenkamos reikiamomis savybėmis pasižyminčios ląstelės, gali užtikrinti piktybinio naviko vystymąsi. Kelių genetinių pakitimų vienoje ląstelėje atsiradimo tikimybė smarkiai išauga, kai sutrinka genomo vientisumą kontroliuojančios sistemos. Todėl mutacijos, sukeliančios genetinį nestabilumą, taip pat yra neatsiejama naviko progresavimo stadija. Be to, kai kurios įgimtos genetinės kontrolės sistemų anomalijos yra veiksnys, lemiantis neišvengiamą neoplazmo atsiradimą: jie taip padidina įvairių onkogeninių mutacijų tikimybę kiekvienoje kūno ląstelėje, kad individas anksčiau ar vėliau kai kuriose ląstelėse daugėjantis klonas, veikiamas atrankos spaudimo, neabejotinai sukaups reikiamą pakitimų derinį ir susidaro auglys.
Didelė pažanga siekiant suprasti kancerogenezės mechanizmus siejama su onkogenų ir protonogenų atradimu, o vėliau - naviko slopintuvai Ir mutatorių genai. Onkogenai – tai ląsteliniai arba virusiniai (į ląstelę įveda viruso) genai, kurių ekspresija gali lemti neoplazmo vystymąsi. Proto-onkogenai yra normalūs ląstelių genai, kurių funkcijos sustiprinimas arba modifikavimas paverčia juos onkogenais. Auglio slopintuvai (antinkogenai, recesyviniai naviko genai) – tai ląstelių genai, kurių inaktyvacija smarkiai padidina navikų atsiradimo tikimybę, o atkūrus funkciją, priešingai, galima slopinti naviko ląstelių augimą. Pažymėtina, kad auglių slopintojais laikomi vadinamieji „mutatorių“ genai, t.y. genai, kurių disfunkcija vienaip ar kitaip padidina mutacijų ir/ar kitų genetinių pakitimų dažnį, gali neturėti įtakos neoplastinių ląstelių augimui. Tačiau jų inaktyvavimas taip stipriai padidina įvairių onkogeninių mutacijų tikimybę, kad naviko susidarymas tampa tik laiko klausimu.
Priklausymą onkogenams ar navikų slopintojams lemia keli kriterijai: a) tam tikrų ar įvairių navikų ląstelėse tam tikro geno struktūros ir/ar ekspresijos pokyčių reguliarumas; b) jauname arba jauname amžiuje tam tikrų formų navikų atsiradimas asmenims, turintiems paveldėtą gemalinę (t. y. atsiradusią lytinėje ląstelėje) šio geno mutacijas; c) staigus transgeninių gyvūnų auglių, išreiškiančių aktyvuotą šio geno formą - onkogenų atveju, arba turinčių inaktyvuojančias šio geno mutacijas ("išmušimo") - auglių slopintojų atveju, dažnio padidėjimas; d) gebėjimas sukelti morfologinę transformaciją ir (arba) neribotą augimą (onkogenus) arba slopinti ląstelių augimą ir (arba) transformacijos požymių sunkumą (naviko slopintuvus) ląstelėse, auginamose in vitro.
Pastarieji du dešimtmečiai pasižymėjo sparčiu vis naujų onkogenų ir auglių slopintuvų atradimu. Iki šiol žinoma apie šimtą galimų onkogenų (ląstelinių ir virusinių) ir apie dvi dešimtis navikų slopintuvų. Buvo aprašyti genetiniai įvykiai, dėl kurių suaktyvėja proto-onkogenai arba inaktyvuojami naviko slopintuvai. Nustatyta, kad virusinių onkogenų veikimo mechanizmas yra susijęs su ląstelių proto-onkogenų (retrovirusų) aktyvavimu arba naviko slopintuvų inaktyvavimu. DNR turintys virusai). Nustatyti onkogenų ir navikų slopintuvų pokyčiai, būdingi tam tikroms žmogaus neoplazmų formoms, įskaitant labai specifines diagnozei naudojamas anomalijas (1, 2 lentelės).
1 lentelė.
Kai kurie žmogaus neoplazmoms būdingi proto-onkogenų pokyčiai
| Proto-onkogenas | Baltymų funkcija | Pakeitimai | Neoplazmos* |
| ERBB1 (EGF-R) | receptorių tirozino kinazė | genų amplifikacija ir per didelė ekspresija | glioblastomos ir kiti neurogeniniai navikai |
| ERBB2 (HER2) | receptorių tirozino kinazė | pieno liaukos vėžys | |
| PDGF-Rb | receptorių tirozino kinazė | chromosomų translokacijos, gaminančios chimerinius TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb genus, koduojančius nuolat aktyvuotus receptorius | lėtinė mielomonocitinė leukemija, ūminė mieloidinė leukemija |
| SRC | nereceptorinė tirozino kinazė | 531 kodono mutacijos, kurios panaikina neigiamą kinazės aktyvumo reguliavimą | kai kurie vėlyvosios stadijos gaubtinės žarnos navikai |
| K-RAS, N-RAS, H-RAS | dalyvauja perduodant mitogeninius signalus ir reguliuojant morfogenetines reakcijas | mutacijos 12, 13, 61 kodonuose, sukeliančios visam laikui aktyvuotą su GTP surištą Ras formą | 60-80% kasos vėžio atvejų; 25-30% įvairių solidinių navikų ir leukemijų |
| PRAD1/ciklinD1 | reguliuoja ląstelių ciklą | amplifikacija ir (arba) per didelė genų ekspresija | krūties ir seilių liaukų vėžys |
| C-MYC | transkripcijos faktorius, reguliuoja ląstelių ciklą ir telomerazės aktyvumą | a) chromosomų translokacijos, kurios perkelia geną, kontroliuojant imunoglobulino genų reguliavimo elementus; b) amplifikacija ir (arba) per didelė genų ekspresija; baltymus stabilizuojančios mutacijos |
a) Burkitt limfoma b) daug neoplazmų formų |
| CTNNB1 (beta kateninas) | a) transkripcijos faktorius, reguliuojantis c-MYC ir cikliną D1; b) suriša kadherinu, dalyvauja formuojant lipniuosius kontaktus |
mutacijos, kurios padidina beta katenino, nesusijusio su E-kadherinu, kuris veikia kaip transkripcijos faktorius, kiekį | paveldima gaubtinės žarnos adenominė polipozė; |
| BCL2 | slopina apoptozę reguliuodamas mitochondrijų ir branduolinių membranų pralaidumą | chromosomų translokacijos, kurios perkelia geną, kontroliuojant imunoglobulino genų reguliavimo elementus | folikulinė limfoma |
| ABL | reguliuoja ląstelių ciklą ir apoptozę | chromosomų translokacijos, dėl kurių susidaro chimeriniai BCR/ABL genai, kurių produktai skatina ląstelių proliferaciją ir slopina apoptozę | visų lėtinių mieloidinių leukemijų, kai kurių ūminių limfoblastinių leukemijų |
| MDM2 | inaktyvuoja p53 ir pRb | amplifikacija ir (arba) per didelė genų ekspresija | osteosarkomų ir minkštųjų audinių sarkomų dalis |
* Kursyvas nurodo paveldimas ligų formas, atsirandančias dėl lytinių ląstelių mutacijų. Kitais atvejais mutacijos atsiranda somatinėse ląstelėse, kurios formuoja navikus.
2 lentelė.
Žmogaus navikų formos, atsirandančios dėl tam tikrų naviko slopintuvų ir mutatorių genų inaktyvavimo
| Gene | Baltymų funkcija | Neoplazmos* |
| 53 p | transkripcijos faktorius; reguliuoja ląstelių ciklą ir apoptozę, kontroliuoja genomo vientisumą | Li-Fraumeni sindromas ir dauguma sporadinių navikų formų |
| INK4a-ARF | Cdk4** slopinimas, p53** aktyvavimas | paveldimos melanomos Ir |
| Rb | kontroliuoja patekimą į S fazę, reguliuodamas transkripcijos faktoriaus E2F aktyvumą | paveldimasretinoblastoma |
| TbR-II | 2 tipo citokino TGF-b receptorius | paveldimas ir sporadinis gaubtinės žarnos vėžys |
| SMAD2, SMAD3 | signalas iš aktyvuotų TGF-b receptorių į Smad4 | storosios žarnos, plaučių, kasos vėžys |
| SMAD4 / DPC4 | transkripcijos faktorius; tarpininkauja citokino TGF-b veikimui, todėl suaktyvėja Cdk inhibitoriai - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | jaunatvinė hamartominė skrandžio ir žarnyno polipozė;įvairios sporadinių navikų formos |
| E-kadherinas | dalyvauja tarpląstelinėje sąveikoje; inicijuoja signalizaciją, kuri aktyvuoja p53, p27KIP1 | paveldimas skrandžio vėžys ir daug sporadinių navikų formų |
| APC | suriša ir naikina citoplazminį beta-kateniną, neleidžia susidaryti transkripcijos kompleksams beta-kateninas/Tcf | paveldima adenominė polipozė ir sporadiniai gaubtinės žarnos navikai |
| VHL | slopina VEGF geno (kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus) ir kitų genų, aktyvuojamų hipoksijos metu, ekspresiją | von Hippel-Lindau sindromas (daugybinės hemangiomos); skaidrių ląstelių karcinoma inkstuose |
| WT1 | transkripcijos faktorius; prisijungimas prie p53, moduliuoja į p53 reaguojančių genų ekspresiją | paveldima nefroblastoma (Wilms navikas) |
| PTEN/MMAC1 | fosfatazės; stimuliuoja apoptozę, slopindamas PI3K-PKB/Akt signalizacijos kelio aktyvumą | Cowden liga (daugybinės hamartomos); daug sporadinių navikų |
| NF1 (neurofibrominas) | GAP šeimos baltymas; paverčia ras onkogeną iš aktyvios į neaktyvią formą | 1 tipo neurofibromatozė |
| NF2 (merlin) | dalyvauja membranos sąveikoje su citoskeletu | II tipo neurofibromatozė; sporadinės meningiomos, mezoteliomos ir kiti navikai |
| BRCA1 | padidina p53 ir kitų transkripcijos faktorių aktyvumą, prisijungdamas prie RAD51, dalyvauja atpažįstant ir (arba) atkuriant DNR pažeidimus | įvairios sporadinių navikų formos |
| BRCA2 | transkripcijos faktorius, turintis histono acetiltransferazės aktyvumą; prisijungimas prie RAD51 dalyvauja DNR atstatyme | paveldimi krūties ir kiaušidžių navikai;įvairios sporadinių navikų formos |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | nesuporuotų DNR segmentų taisymas (neatitikimo taisymas) | nepolipozinis gaubtinės žarnos ir kiaušidžių vėžys; daug sporadinių navikų |
*
Kursyvas nurodo paveldimas ligų formas, atsirandančias dėl lytinių ląstelių mutacijų.
**
INK4a/ARF lokusas koduoja du baltymus: p16 INK4a, nuo ciklino priklausomų kinazių Cdk4/6 inhibitorių, ir p19 ARF (Alternatyvus skaitymo rėmelis) – alternatyvų skaitymo rėmelio produktą, kuris, sujungdamas p53 ir Mdm2, blokuoja jų sąveiką ir neleidžia. p53 degradacija. Ištrynimai ir daugelis taškinių mutacijų INK4a / ARF lokuse vienu metu inaktyvuoja abiejų šių baltymų slopinamąją veiklą.
Tačiau ilgą laiką žinios apie kiekvieną iš onkogenų ar naviko slopintuvų atrodė atskiros, iš esmės nesusijusios. Ir tik pastaraisiais metais pradėjo ryškėti bendras vaizdas, rodantis, kad didžioji dauguma žinomų proto-onkogenų ir navikų slopintuvų yra kelių bendrų signalizacijos takų, kontroliuojančių ląstelių ciklą, apoptozę, genomo vientisumą, morfogenetines reakcijas ir ląstelių diferenciacija. Akivaizdu, kad šių signalizacijos takų pokyčiai galiausiai sukelia piktybinių navikų vystymąsi. suteikia informacijos apie pagrindinius onkogenų ir navikų slopintojų taikinius.
10157 0
Nors ląstelių dauginimosi reguliavimas yra sudėtingas ir dar nepakankamai ištirtas, tačiau jau dabar akivaizdu, kad normoje, be proliferaciją skatinančios sistemos, yra ir ją stabdanti sistema.
Slopinamieji genai
Netrukus po pirmųjų onkogenų atradimo pasirodė pranešimai apie kitos klasės onkogenų egzistavimą, kurių praradimas arba slopinimas taip pat lemia navikų vystymąsi.Šie genai vadinami slopinamaisiais genais (kiti pavadinimai yra antionkogenai, recesyviniai naviko genai, naviko slopintuvai).
Nepakitusiose ląstelėse slopinantys genai slopina ląstelių dalijimąsi ir skatina jų diferenciaciją. Kitaip tariant, jei proto-onkogenai koduoja baltymus, skatinančius ląstelių proliferaciją, tai slopinančių genų baltymai, priešingai, slopina proliferaciją ir (arba) skatina apoptozę.
Tokių genų mutacijos lemia jų veiklos slopinimą, proliferacinių procesų kontrolės praradimą ir dėl to vėžio vystymąsi. Tačiau reikia turėti omenyje, kad fiziologinė anti-onkogenų funkcija yra ląstelių proliferacijos reguliavimas, o ne naviko vystymosi prevencija.
Skirtingai nuo onkogenų, kurie veikia dominuojančiai, antionkogenų pokyčiai yra recesyviniai, o naviko transformacijai būtinas abiejų genų alelių (kopijų) inaktyvavimas.
Todėl šios grupės genai taip pat pusės mylios vadinami „recesyviniais vėžio genais“.
Antionkogenų nustatymas prasidėjo atradus Rb geną (retinoblastomos geną), kurio įgimtos mutacijos sukelia retinoblastomos vystymąsi. Aštuntojo dešimtmečio pradžioje E. A. Knudsonas (1981) nustatė, kad apie 40 % retinobpastomijos įvyksta kūdikystėje (vidutiniškai 14 mėnesių), o šie navikai dažniausiai yra dvišaliai (abiejų akių tinklainėje).
Jei tokie pacientai buvo išgydyti nuo retinobpastomijos, tai daugeliui jų paauglystėje išsivystė osteosarkoma, o suaugus – odos melanoma. Daugeliu atvejų ligos pobūdis buvo paveldimas.
Bandydamas paaiškinti, kodėl fenotipiškai identiški navikai yra arba sporadiniai, arba paveldimi, A. Knudsonas suformulavo „dviejų smūgių“ (mutacijos) hipotezę. Autorius pasiūlė, kad paveldimos naviko formos atveju retinoblastų mutacija (pirmasis insultas) yra perduodama iš vieno iš tėvų vaikui.
Jei vienoje iš šių ląstelių, tinklainėje (t.y. jau turinčioje mutaciją) įvyksta antroji mutacija (antras insultas), labai dažnai (95 proc. pacientų) išsivysto navikas. Sporadinio naviko atveju vaikai nepaveldi mutantinio geno alelio, tačiau turi dvi nepriklausomas vieno iš retinoblastų alelių (kopijų) mutacijas, kurios taip pat lemia naviko vystymąsi.
Todėl, remiantis A. Knudsono hipoteze, pirmosios grupės pacientai turi vieną įgimtą ir vieną įgytą mutaciją, o antrosios grupės – abi įgytas.
Dėl to, kad su paveldimomis retinoblastomomis buvo nustatyti 13 chromosomos srities (13ql4) pokyčiai. buvo pasiūlyta, kad genas „polinkis sirgti retinoblastoma“ (Rb) yra lokalizuotas šioje genomo vietoje. Vėliau šis genas buvo išskirtas.
Paaiškėjo, kad abu jo aleliai buvo inaktyvuoti tiek paveldimų, tiek sporadinių retinooblastomų ląstelėse, tačiau paveldimos formose visose kūno ląstelėse taip pat buvo įgimtų šio geno mutacijų.
Taip paaiškėjo, kad dvi A. Knudsono postuluojamos mutacijos, kurios būtinos retinobpastomoms vystytis, atsiranda skirtinguose to paties Rb geno aleliuose. Paveldėjimo atvejais vaikai gimsta su vienu normaliu ir vienu defektiniu Rb aleliu.
Vaikas, turintis paveldėtą mutantinio Rb geno alelį, jo turi visose somatinėse ląstelėse, yra visiškai normalus. Tačiau įvykus įgytai mutacijai, retinoblastuose prarandama antroji (normali) geno kopija (alelis) ir abi geno kopijos tampa defektinės.
Sporadinio naviko atsiradimo viename iš retinoblastų atvejais įvyksta mutacija ir prarandami abu normalūs Rb aleliai.Galutinis rezultatas yra tas pats: tinklainės ląstelė, praradusi abi normalias Rb geno kopijas. ir tas, kuris prarado likusią normalią dalį, sukelia retinoblastomą.
Modeliai, atskleisti tiriant Rb geną. visų pirma, ryšys su paveldimomis navikų formomis ir būtinybė paveikti abu alelius (recesyvinis mutacijų pasireiškimo pobūdis) buvo pradėtas naudoti kaip kriterijai ieškant ir identifikuojant kitus naviko slopintuvus.
Gerai ištirtų klasikinių naviko slopintuvų, kurie yra inaktyvuojami dviejų smūgių mechanizmu, grupė apima WT1 geną (Wilms Tumor 1), kurio inaktyvavimas 10–15% nulemia nefroblastomos (Wilmso naviko) vystymąsi, neurofibromatozės genus. NF1 ir NF2), o anti-onkogeninis DCC (ištrintas gaubtinės žarnos karcinomos atveju) yra genas, kuris yra inaktyvuotas sergant gaubtinės žarnos vėžiu.
Tačiau pagrindinis antionkogenų atstovas yra p53 slopinantis genas, kuris paprastai užtikrina nuolatinę DNR kontrolę kiekvienoje atskiroje ląstelėje, užkertant kelią žalingų mutacijų atsiradimui, įskaitant navikines. Žmonėms jis yra 17 chromosomoje.
Fiziologinės p53 funkcijos yra atpažinti ir ištaisyti klaidas, kurios nuolat atsiranda DNR replikacijos metu, esant įvairiems įtempiams ir tarpląsteliniams sutrikimams: jonizuojanti spinduliuotė, per didelė onkogenų ekspresija, virusinė infekcija, hipoksija, hipo- ir hipertermija, įvairūs ląstelių architektūros sutrikimai. branduolių skaičiaus padidėjimas, citoskeleto pokyčiai) ir kt.
Minėti veiksniai aktyvina p53, jo produktas - p53 baltymas - griežtai kontroliuoja proto-onkogenų aktyvumą reguliuojant ląstelių ciklą ir sukelia arba nenormalių ląstelių dauginimosi sustabdymą (laikiną, siekiant pašalinti žalą, arba negrįžtamą), arba jų žūtį, paleidžiant ląstelių mirties programą – apoptozę, kuri pašalina galimybę organizme kauptis genetiškai modifikuotoms ląstelėms (3.4 pav.). Taigi normali p53 geno forma atlieka svarbų apsauginį vaidmenį kaip „molekulinis policininkas“ arba „genomo sergėtojas“ (D. Lane).
Dėl mutacijų gali inaktyvuoti slopinantis genas53 ir atsirasti pakitusi baltymo forma, nukreipta į daugiau nei 100 genų. Prie pagrindinių priskiriami genai, kurių produktai sukelia ląstelių ciklo sustojimą įvairiose jo fazėse; genai, kurie sukelia apoptozę; genai, reguliuojantys ląstelių morfologiją ir (arba) migraciją, ir genai, kontroliuojantys angiogenezę ir telomerų ilgį ir kt.
Todėl visiško tokio daugiafunkcio geno inaktyvavimo pasekmės tuo pačiu metu sukelia daugybę būdingų neoplastinės ląstelės savybių. Tai – jautrumo augimą slopinamiesiems signalams sumažėjimas, įamžinimas, gebėjimo išgyventi nepalankiomis sąlygomis padidėjimas, genetinis nestabilumas, neoangiogenezės stimuliavimas, ląstelių diferenciacijos blokavimas ir kt. (3.4 pav.).
Ryžiai. 3.4. P53 slopinančio geno saugumo funkcijos [Zaridze D.G. 2004].
Akivaizdu, kad tai paaiškina didelį p53 mutacijų atsiradimo dažnį neoplazmose - jie leidžia vienu metu įveikti kelis naviko progresavimo etapus.
P53 geno mutacija yra labiausiai paplitęs genetinis sutrikimas, būdingas piktybiniam augimui ir aptinkamas 60% daugiau nei 50 skirtingų tipų navikų. Terminalinės (vykstančios lytinėje ląstelėje ir paveldimos) mutacijos viename iš p53 geno alelių gali inicijuoti pradines įvairių, dažnai pirminių dauginių navikų (Li-Fraumeni sindromo) kancerogenezės stadijas arba gali atsirasti ir būti jau atrinktos. auglio augimo metu, užtikrinant jo nevienalytiškumą.
Mutuoto p53 geno buvimas navike lemia blogesnę prognozę pacientams, palyginti su tais, kuriems mutantinis baltymas neaptinkamas, nes naviko ląstelės, kuriose p53 inaktyvuotas, yra atsparesnės spinduliuotei ir chemoterapijai.
Mutatorių genai
Slopinančių genų, kontroliuojančių apoptozę ir (arba) ląstelių ciklą, aktyvumo slopinimas panaikina draudimą daugintis ląstelėms su įvairiais genetiniais pokyčiais, o tai padidina onkogeninių ląstelių klonų tikimybę. Ši genų grupė vadinama „sargiu“.Be to, buvo nustatyta keletas genų, kurie specializuojasi DNR pažeidimų, galinčių sukelti genetinį nestabilumą ir vėžio vystymąsi, atpažinimo ir taisymo (attaisymo) srityje. Tokie genai vadinami „rūpintojų“ arba mutatorių genais.
Jie tiesiogiai neskatina piktybinių ląstelių transformacijos, bet skatina naviko vystymąsi, nes tiutatorių genų funkcijos inaktyvavimas padidina įvairių onkogeninių mutacijų ir/ar kitų genetinių pakitimų dažnį ir tikimybę tiek, kad naviko formavimasis tampa tik laiko klausimas. .
Fiziologinė mutatorių genų funkcija – aptikti DNR pažeidimus ir palaikyti genomo vientisumą, aktyvinant taisymo sistemas, siekiant atkurti pirminę normalią DNR struktūrą.
Todėl jie dar vadinami DNR taisymo genais. Nustatyta, kad dėl tokių genų inaktyvavimo sutrinka DNR atstatymas, ląstelėje susikaupia daug mutacijų, smarkiai padidėja ląstelinių variantų su įvairiais genetiniais sutrikimais dauginimosi tikimybė.
Atsižvelgiant į tai, ląstelėse, kuriose yra defektų mutatorių genai, atsiranda didelis genetinis nestabilumas ir atitinkamai padidėja spontaniškų ar sukeltų genetinių pokyčių (genų mutacijų, chromosomų translokacijų ir kt.), Dėl kurių atsiranda vėžys, dažnis.
Aprašomos paveldimos neoplazmų formos, susijusios su įgimtomis genų mutacijomis, kurių produktai neužtikrina remontinių sistemų funkcionavimo. Iš šios grupės labiausiai tirti genai yra BRCA1 ir BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 ir XPA, XRV ir kt.
BRCA1 ir BRCA2 genai (1 ir 2 krūties vėžys) pirmiausia buvo nustatyti kaip genai, kurių įgimtos mutacijos yra susijusios su paveldimomis krūties vėžio formomis.
Moterims, turinčioms galutinę vieno iš BRCA1 geno alelių mutaciją, rizika susirgti krūties vėžiu yra apie 85%, kiaušidžių – apie 50%, taip pat didesnė gaubtinės žarnos ir prostatos navikų atsiradimo tikimybė. .
Esant galutinėms BRCA2 geno mutacijoms, krūties navikų atsiradimo rizika yra šiek tiek mažesnė, tačiau vyrams jos pasitaiko dažniau. BRCA1 ir BRCA2 genai elgiasi kaip klasikiniai naviko slopintuvai: norint inicijuoti naviko augimą, be įgimtos mutacijos viename iš alelių, būtina ir antrojo alelio inaktyvacija, kuri įvyksta jau somatinėje ląstelėje.
Su įgimtomis heterozigotinėmis MSH2, MLH1, MSH6 ir PMS2 genų mutacijomis išsivysto Lynche sindromas. Pagrindinis jo bruožas yra gaubtinės žarnos vėžio atsiradimas jauname amžiuje (vadinamasis paveldimas nepolipozinis tiesiosios žarnos vėžys) ir (arba) kiaušidžių navikai.
Vyraujanti navikų lokalizacija žarnyne yra susijusi su didžiausiu žarnyno kriptų apačioje esančių ląstelių proliferaciniu potencialu ir galimybe dažniau atsirasti mutacijų, kurias paprastai koreguoja taisymo sistemos.
Todėl, kai šie genai yra inaktyvuoti, greitai proliferuojančios žarnyno epitelio ląstelės neatsigauna, o kaupia proto-onkogenų ir antionkogenų mutacijų rinkinį, kuris yra labai svarbus vėžio vystymuisi greičiau nei lėtai besidauginančios ląstelės.
Dėl XPA šeimos genų galutinių heterozigotinių mutacijų atsiranda pigmentinė xeroderma – paveldima liga, kuriai būdingas padidėjęs jautrumas ultravioletinei spinduliuotei ir daugybinių odos navikų atsiradimas saulės insoliacijos vietose.
Žmogaus genome yra mažiausiai kelios dešimtys naviką slopinančių ir mutatorių genų, kurių inaktyvavimas lemia navikų vystymąsi. Jų jau nustatyta daugiau nei 30, daugeliui žinomos ląstelės atliekamos funkcijos (3.2 lentelė).
3.2 lentelė. Pagrindinės kai kurių navikų slopintuvų ir mutatorių genų charakteristikos.
Dauguma jų, reguliuodami ląstelių ciklą, apoptozę ar DNR atstatymą, neleidžia organizme kauptis ląstelėms su genetiniais sutrikimais. Buvo nustatyti navikų slopintuvai, turintys kitų funkcijų, ypač kontroliuojančių morfogenetines ląstelės reakcijas ir angiogenezę.
Atrasti genai toli gražu neišsemia esamų naviko slopintuvų sąrašo. Daroma prielaida, kad anti-onkogenų skaičius atitinka onkogenų skaičių.
Tačiau jų struktūros ir funkcijos tyrimas pirminiuose žmogaus navikuose yra susijęs su dideliais techniniais sunkumais. Tokie tyrimai yra nepakeliami net pirmaujančioms pasaulio laboratorijoms. Tuo pačiu metu kai kurių genų priskyrimas onkogenų ar antionkogenų kategorijai yra gana sąlyginis.
Apibendrinant reikia pažymėti, kad onkogeno ir antionkogeno samprata pirmą kartą onkologijos istorijoje leido sujungti pagrindines kancerogenezės tyrimų kryptis.
Manoma, kad beveik visi žinomi kancerogeniniai veiksniai sukelia proto onkogenų, supresorių genų ir jų funkcijų pažeidimus, o tai galiausiai lemia piktybinio naviko išsivystymą. Šis procesas schematiškai parodytas 3.5 pav.
Ryžiai. 3.5. Pagrindinių kancerogenezės etapų schema [Moiseenko V.I. ir kt., 2004].
Taip pat reikia pabrėžti, kad normali diferencijuota bet kokio audinio ląstelė negali būti paveikiama naviko transformacijos, nes ji nebedalyvauja ląstelių dalijimuisi, o atlieka specializuotą funkciją ir galiausiai miršta apoptotiškai.
Genų struktūros pažeidimai gali atsirasti be matomo poveikio. Kiekvieną sekundę žmogaus kūne, kurį sudaro 100 trilijonų ląstelių, dalijasi apie 25 milijonai ląstelių.
Šis procesas vykdomas griežtai kontroliuojant molekulinių sistemų kompleksą, kurių veikimo mechanizmai, deja, dar nėra iki galo nustatyti. Apskaičiuota, kad kiekvienas iš maždaug 50 000 genų žmogaus ląstelėje per organizmo gyvavimo laikotarpį spontaniškai pažeidžiamas maždaug 1 milijoną kartų.
Onkogenai ir antionkogenai sudaro mažiau nei 1% nustatytų mutacijų, o kiti genetiniai sutrikimai yra „triukšmo“ pobūdžio. Tuo pačiu metu beveik visus pažeidimus nustato ir pašalina genomo taisymo sistemos.
Rečiausiais atvejais neatsistato normali pakitusio geno struktūra, pakinta jo koduotas baltyminis produktas ir jo savybės, o jei ši anomalija yra esminio pobūdžio ir paveikia pagrindinius potencialius onkogenus ir/ar antionkogenus, ląstelės transformacija. tampa įmanoma.
Tuo pačiu metu kai kurios mutavusios ląstelės gali išgyventi, tačiau vienkartinio kancerogeno poveikio DNR struktūrai neužtenka, kad jose įvyktų naviko transformacija. Reikia manyti, kad, išskyrus retas išimtis (pavyzdžiui, viruso sukeltos kancerogenezės atveju), kad vėžys atsirastų, vienoje ląstelėje turi sutapti 4-5 viena nuo kitos nepriklausomos mutacijos.
Pavojingiausiu laikomas onkogenų aktyvavimo ir antionkogenų inaktyvacijos derinys, kai proliferacinio signalo autonomizacija derinama su ląstelių ciklo valdymo mechanizmų gedimais.
Štai kodėl daugumai piktybinių navikų būdingas jų vystymasis su amžiumi, kaupiasi genomo sutrikimai ir gali sukelti naviko procesą. Tai gali patvirtinti ir laipsniškas kai kurių piktybinių navikų: ikivėžio, displazijos, vėžio in situ ir vėžio vystymasis bei eksperimentiniai tyrimai.
Pateikėme pagrindinius genus, kurių baltyminiai produktai prisideda prie normalios ląstelės virsmo vėžine ląstele, ir genus, kurių baltyminiai produktai tam užkerta kelią.
Žinoma, be išvardintų, buvo atrasta ir daug kitų onkogenų ir slopinančių genų, kurie vienaip ar kitaip yra susiję su ląstelių augimo ir dauginimosi kontrole arba turi įtakos kitoms ląstelių savybėms.
Akivaizdu, kad artimiausiais metais mūsų laukia ir kiti svarbūs piktybinio augimo mechanizmų atradimai bei auglių slopintuvų ir navikų vaidmuo šiuose procesuose.
Jei prie vystymosi prisideda onkogenų koduojami baltymai, tai mutacijos naviką slopinančių genų prisideda prie piktybinių navikų atsiradimo dėl kitokio mechanizmo ir abiejų geno alelių funkcijos praradimo.
Naviko slopinimo genai labai nevienalytis. Kai kurie iš jų iš tikrųjų slopina navikus, reguliuodami ląstelių ciklą arba sukeldami augimo slopinimą dėl ląstelių kontakto; Šio tipo naviko augimą slopinantys genai yra CCC, nes jie tiesiogiai reguliuoja ląstelių augimą.
Kita naviką slopinančių genų, „valytuvų“ genai, dalyvauja DNR gedimų taisyme ir palaiko genomo vientisumą. Abiejų genų, dalyvaujančių DNR atstatyme arba chromosomų skilimo, alelių praradimas netiesiogiai sukelia vėžį, leidžiantį kauptis vėlesnėms antrinėms mutacijoms tiek proto onkogenuose, tiek kituose naviko slopinimo genuose.
Dauguma produktų naviką slopinančių genų identifikuoti ir aprašyti. Kadangi naviką slopinantys genai ir jų produktai apsaugo nuo vėžio, tikimasi, kad jų supratimas galiausiai padės pagerinti vėžio terapiją.
Naviko slopinimo genai:
1. Auglio slopinimo genas RB1 Reikšminiai žodžiai: genų funkcijos: p110 sintezė, ląstelių ciklo reguliavimas. Geno patologijos navikai: retinoblastoma, smulkialąstelinė plaučių karcinoma, krūties vėžys.
2. : genų funkcijos: p53 sintezė, ląstelių ciklo reguliavimas. Ligos dėl genų patologijos: Li-Fraumeni sindromas, plaučių vėžys, krūties vėžys, daugelis kitų.
3. Auglio slopinimo genas DCC: genų funkcijos: Dcc receptorius, sumažina ląstelių išgyvenimą, nesant išgyvenimo signalo iš jos neutrino ligando. Su genų patologija susijusios ligos: gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys.
4. Auglio slopinimo genas VHL: genų funkcijos: Vhl, citoplazminio naikinimo komplekso su APC formų dalies sintezė, kuri normaliai slopina kraujagyslių augimo indukciją esant deguoniui. Ligos, susijusios su genų patologija: Hippel-Lindau sindromas, skaidrių ląstelių inkstų karcinoma.
5. Naviką slopinantys genai BRCA1, BRCA2: genų funkcijos: Brcal, Brca2 sintezė, chromosomų taisymas reaguojant į dvigubus DNR lūžius. Geno patologijos ligos: krūties vėžys, kiaušidžių vėžys.
6. Auglio slopinimo genai MLH1, MSH2: genų funkcijos: Mlhl, Msh2 sintezė, nukleotidų neatitikimų tarp DNR grandžių taisymas. Su genų patologija susijusios ligos: gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys.
Antionkogenai (arba naviko augimą slopinantys genai) yra genai, koduojantys pagrindinius reguliuojančius baltymus, kurių praradimas pažeidžia ląstelių proliferacijos kontrolę. Dauguma nustatytų anti-onkogenų normaliose ląstelėse yra ląstelių genų transkripcijos proceso reguliatoriai (veiksniai), tikriausiai veikiantys ląstelių diferenciacijos programų stiprinimui, o ne proliferacijos programoms.
Baltymai, užkoduoti grupės slopinančių genų (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16 ir kt.), tiesiogiai dalyvauja ląstelių dalijimosi procese, kontroliuoja jų patekimą į vieną ar kitą ląstelės ciklo fazę. Tokių genų aktyvumo praradimas galiausiai išprovokuoja nereguliuojamą ląstelių dauginimąsi.
Taigi, kartu su onkogenų aktyvavimu, naviko slopinančių genų veikimo sutrikimai yra lemiami inicijuojant navikogeninius procesus, turinčius įtakos ląstelių ciklo praeinimui, reguliuojant diferenciaciją ir užprogramuotą ląstelių mirtį, t.y. natūralus jų mirties procesas, vadinamoji apoptozė. Jei dauguma pakitusių proto-onkogenų veikia kaip dominuojantys veiksniai genetiniu požiūriu, tai naviko augimą slopinantys genai dažniausiai veikia recesyviai.
Struktūriniai ir funkciniai onkosupresorių, taip pat onkogenų pokyčiai gali atsirasti dėl taškinių mutacijų geną koduojančiose ir reguliuojančiose srityse, intarpų ar delecijų, kurios sukelia baltymų skaitymo proceso sutrikimus, jų konfigūracijos pasikeitimus ar moduliaciją. baltymų ekspresija (produkto susidarymas ląstelių sintezės metu). Anti-N-ncogenų funkcijos naviko ląstelėse prarandamos kaip
kaip taisyklė, dėl abiejų alelių inaktyvavimo. Daroma prielaida, kad vieno alelio praradimas dėl delecijos sukuria mirtinų recesyvių mutacijų galimybę likusiame alelyje (Knadseno teorija). Tačiau yra šios taisyklės išimčių: pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad p53 yra mutacijų su dominuojančiomis savybėmis. Germinalinės (paveldimos) recesyvinės mutacijos viename iš dviejų antionkogeninių alelių gali būti paveldimo polinkio į vėžį pagrindas.
Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad antionkogeno inaktyvacija, atsirandanti tuo pačiu metu sutrikus atitinkamuose suporuotų chromosomų lokusuose (vienoje mutacijos, o kitoje delecijos), gali būti pašalinta įvedant laukinio tipo alelį (t. y. struktūriškai). nepakitęs, nepažeistas), kuris yra mokslinės plėtros genetinių _terall_n navikų_ srityje pagrindas.
Be geno funkcijos praradimo dėl mutacijos ar ištrynimo, α-supresoriaus geno inaktyvacija gali įvykti dėl šį geną koduojančios DNR sekos hipermetilinimo. Tai būdingas būdas inaktyvuoti kai kuriuos genus, priklausančius kinazės inhibitorių grupei, kuri reguliuoja ląstelių ciklo fazių seką ir greitį, pavyzdžiui, p/6 ir p15.
Šiuo metu auglio augimą slopinančių genų paieška vykdoma itin plačiai.
Įvairių tipų navikuose buvo nustatytos specifinės kai kurių chromosomų sričių delecijos. Tokių ištrynimų ryšys su naviko vystymusi dažnai vadinamas „naviką slopinančio geno funkciniu praradimu“.
Norint nustatyti chromosomų sritis, kurios teigia esąs potencialūs anti-onkogenai, plačiai naudojamas schrodelecia atranka.
cHat geasTmtn) arba KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) normalios ir naviko DNR elektroforetinio atskyrimo metu. Heterozigotiškumo praradimas (loss o! lego21205Yu – OH) laikomas vieno iš dviejų naviko DNR alelių praradimu, lyginant su normalios somatinės ląstelės DNR.
Šiuo metu žinoma kiek daugiau nei dešimt anti-oncosenų. Anti-onkogenų pažeidimai nustatomi maždaug 90% žmogaus navikų. Su kiekvienu konkrečiu naviku genetinių pokyčių spektras yra individualus, tačiau nepaisant to, atskirų genų ar jų grupių pažeidimuose pastebimi tam tikri modeliai, kurie suteikia pagrindo juos sieti su konkrečios patologijos vystymusi ar progresavimu. Viena iš būtinų naviko augimo sąlygų yra ląstelių dalijimosi reguliavimo proceso pažeidimas. Pabrėžtina, kad sudėtingos ląstelių ciklo kontrolės grandinės pokyčiai, sąlygoti vieno ar kito onkosupresoriaus dalyvavimo, gali vykti skirtingose ciklo stadijose ir yra susiję su įvairių histologinių navikų tipų išsivystymu.
Šiame skyriuje aptariami šiuo metu žinomiausi naviką slopinantys genai, galimi jų veikimo mechanizmai ir dalyvavimas proliferaciniuose procesuose.
P53 genas yra vienas iš labiausiai ištirtų supresorių genų grupės atstovų, kurie šiuo metu atlieka svarbų vaidmenį auglio augimo indukcijoje ir progresavime. Daugiapotencinis p53 genas dalyvauja daugelyje svarbių ląstelių gyvybinės veiklos procesų. Jis yra 17 chromosomoje (17p13) ir koduoja transkripcijos faktorių, užtikrinantį ląstelių dalijimąsi kontroliuojančių baltymų gamybą ir funkcionavimą. P53 baltyme galima išskirti tris sritis: I-galinę sritį, kurioje yra transkripcijos aktyvacijos domenas, centrinę sritį, kurioje yra specifinis DNR surišantis domenas, ir C-galinę sritį, kurioje yra daugiafunkcinis domenas |19].
Normalių ląstelių augimo ir dalijimosi metu nuolat kaupiasi pirminės DNR struktūros sutrikimai, atsirandantys dėl natūralios mutagenezės arba klaidų jos padvigubėjimo (DNR replikacijos) procese. Tam tikrose ląstelės ciklo fazėse veikia speciali jų pašalinimo sistema, įskaitant reparacinių baltymų grandinę. P53 indukcija sukelia ląstelių ciklo uždelsimą ir vėlesnį pažeidimo atstatymą arba natūralią ląstelių mirtį, taip užkertant kelią genomo vientisumo sutrikimui ir naviko fenotipo įgijimui.
P53 baltymas kontroliuoja teisingą ląstelės ciklo eigą daugelyje kontrolinių taškų (3.1 pav.). Labiau ištirtas kelias, vedantis į ląstelių ciklo sustabdymą 01 fazėje, kur vienas iš pagrindinių vaidmenų priklauso ILAP1 genui (p21). P53 genas aktyvina p21 baltymo, kuris yra vienas iš ciklin-kabinazės kinazės (COK) kompleksų, ląstelių ciklo reguliatorių, transkripciją. Tuo pačiu metu p53 dalyvauja ne tik 01 fazės reguliavime, bet ir 02 fazės bei pačios mitozės reguliavime. Reaguojant į DNR dubliavimosi proceso sutrikimus įėjimo į 02 fazę kontroliniame taške arba reaguojant į mitozinio veleno formavimosi sutrikimus, mitoziniame kontrolės taške įvyksta p53 indukcija.
Be to, pats p53 reguliuoja DNR atstatymą ir replikaciją, tiesiogiai prisijungdamas prie daugelio šiame procese dalyvaujančių baltymų. Tikslus būdas, susiejantis DNR pažeidimą ir p53 aktyvavimą, nežinomas. Daroma prielaida, kad jame yra BCCA1 slopinančio geno produktai (breas! cannse azzoaaHes! gepe I), taip pat ATM baltymas (a(axla leang]ec:a5]a &epe), kuris „atpažįsta“ DNR pažeidimus ir suaktyvina p53 (ryžiai, 3.2).
Kita p53 aktyvacijos pasekmė yra natūrali, užprogramuota ląstelių mirtis arba apoptozė. P53 genas gali sukelti apoptozę, susijusią arba nesusijusią su tikslinių genų transkripcijos aktyvavimu. Pirmuoju atveju p53 aktyvuoja BAX geno ir panašių genų, kurie slopina baltymus, turinčius antiapoptotinį poveikį (pavyzdžiui, onkogeną ALL-2), transkripciją. Be to, p53 aktyvuoja MVM2 geno transkripciją, kurio produktas, prisijungdamas prie p53 baltymo, slopina jo gebėjimą aktyvuoti kitų tikslinių genų transkripciją, taip užtikrindamas neigiamą savireguliaciją. Įrodyta, kad p53 indukcija sukelia ląstelių ciklo sustabdymą O1 arba apoptozę, priklausomai nuo daugelio veiksnių, iš kurių svarbiausi yra ląstelių tipas, augimo faktorių koncentracija, CV slopinančių genų ekspresijos lygis, AIR ir (arba) E2P transkripcijos faktorius, daugelio virusinių baltymų ekspresija ir kt. .
P53 inaktyvavimas suteikia ląstelėms didelį selektyvų pranašumą proliferacijoje. P53 funkcijos pažeidimas dėl taškinių mutacijų, ištrynimų, komplekso su kitu ląstelių reguliatoriumi susidarymo ar tarpląstelinės lokalizacijos pokyčių praranda slopinimo savybes ir stimuliuoja naviko procesą. Tiriant įvairios histogenezės navikus, nustatyta, kad daugeliu atvejų inaktyvuojami abu p53 aleliai – vienas dėl taškinių mutacijų, kitas dėl delecijų.
P53 mutacijos yra labiausiai paplitęs genetinis sutrikimas, užregistruotas įvairiuose navikuose.
| VKSA1 |
| bankomatas |
| r27K!R1 |
| Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S |
Žmogaus auglių atsiradimui vien tik onkogenų aktyvavimo nepakanka, nes nekontroliuojamą ląstelių dalijimąsi užkerta kelią slopinantys genai (Rb, p-53, APC genai), kurie kontroliniuose taškuose sustabdo ląstelių mitozę. Pirmajame patikros taške DNR pažeidimas atstatomas, nes G1/S valdymo mechanizmas blokuoja DNR replikaciją. Jei taisymo procesai sutrinka, sukeliama apoptozė. Antrame patikros taške G2/M valdymo mechanizmas slopina mitozę, kol bus baigta replikacija.
Tai užtikrina genomo stabilumą. Mutacijų atveju slopinamieji genai įgauna recesyvinį abiejų alelių požymį, jų baltymų aktyvumas smarkiai sumažėja, ląstelė su genetiniais skilimais suvokia nekontroliuojamo dauginimosi savybę ir sukuria savo palikuonių kloną. Recesyvinių slopinančių genų susidarymo paaiškinimą pateikė Knudsonas, kuris pasiūlė kancerogenezės hipotezę, žinomą kaip „dviejų smūgių“ teorija. Jo esmė tokia – vienas recesyvinio slopintojo geno alelis yra paveldimas iš tėvų („pirmas smūgis“), o antrasis yra mutacijos rezultatas („antrasis smūgis“). Knudsono hipotezė buvo patvirtinta citogenetiniais arba molekuliniais kai kurių navikų tyrimais.
7. Vaidmuo DNR atstatymą ir apoptozę reguliuojančių genų kancerogenezėje.
Kancerogenezės metu už DNR atstatymą ir apoptozę atsakingų genų mutacijos, dėl kurių sumažėja atitinkamų fermentų aktyvumas, prisideda prie naviko ląstelės genomo nestabilumo padidėjimo. Be to, kartu su nekontroliuojamu proliferacija dėl mažo aktyvumo arba genų išnykimo,
reguliuojančių apoptozę (bcl-2, bac), smarkiai padaugėja navikinių ląstelių.
8. Naviko ir kūno ryšys. paraneoplastinis sindromas. Organizmo priešnavikinio atsparumo mechanizmai.
Ryšys tarp naviko ir kūno yra labai įvairus ir prieštaringas. Viena vertus, organizmas, kuris yra išorinė auglio aplinka, sukuria būtinas sąlygas jo egzistavimui ir augimui (pateikdamas, pavyzdžiui, aprūpinimą krauju), kita vertus, stabdo jo vystymąsi didesniu ar mažesnė sėkmė.
Naviko vystymasis yra interaktyvus procesas (naviko „agresijos“ aktai kaitaliojasi su organizmo atsako „priemonėmis“). Šios kovos baigtį nulemia didžiulis auglio „agresyvumo“ potencialas, viena vertus, ir riboti organizmo apsauginiai ištekliai, kita vertus.
Imuninė apsauga. Ne kiekvienas organizme atsiradęs navikinių ląstelių klonas virsta piktybiniu augliu. Organizmas turi tam tikras, nors ir ribotas, priešpriešos priemones. Pirmuosiuose etapuose veikia vadinamojo natūralaus nespecifinio atsparumo sistema, galinti pašalinti nedidelį skaičių (nuo 1 iki 1000) navikinių ląstelių. Tai apima natūralius žudikus - didelius granuliuotus limfocitus, kurie sudaro nuo 1 iki 2,5% visos periferinių limfocitų populiacijos, ir makrofagus. Specifinis priešnavikinis imunitetas dažniausiai susidaro per vėlai ir nėra labai aktyvus. Spontaniški gyvūnų ir žmonių navikai yra silpnai antigeniški ir lengvai įveikia šį barjerą. Tačiau kai kuriais atvejais atrodo, kad jis gali atlikti svarbų vaidmenį.
Paraneoplastinis sindromas yra bendro naviko poveikio organizmui pasireiškimas. Jo formos yra įvairios – imunosupresijos būsena (padidėjęs imlumas infekcinėms ligoms), polinkis į kraujo krešėjimą, širdies ir kraujagyslių nepakankamumas, raumenų distrofija, kai kurios retos dermatozės, sumažėjęs gliukozės toleravimas, ūmi hipoglikemija esant dideliems navikams ir kt. Viena iš paraneoplastinio sindromo apraiškų yra vadinamoji
vėžio kacheksija (bendras organizmo išsekimas), kuris atsiranda netoli terminalo ir dažnai stebimas sergant skrandžio, kasos ir kepenų vėžiu.
Jam būdingas kūno svorio mažėjimas, daugiausia dėl padidėjusio griaučių raumenų baltymų irimo (iš dalies miokardo, taip pat riebalų sankaupų išsekimo, kartu su pasibaisėjimu maistui (anoreksija) ir skonio pojūčių pasikeitimu). Dėl kacheksijos priežasčių padidėja (kartais 20-50 %) energijos sąnaudos, matyt, dėl hormonų disbalanso.
Priešnavikinio atsparumo mechanizmus galima sąlygiškai suskirstyti pagal kancerogenezės stadiją ir veiksnį į tris pagrindinius apibendrintus tipus:
1. Antikancerogeninis, skirtas kancerogeninio (priežastinio) faktoriaus sąveikos su ląstelėmis, organelėmis, makromolekulėmis stadijai.
2. Antitransformacija, skirta normalios ląstelės transformacijos į naviko ląstelę stadijai ir jos slopinimui.
3. Antiląstelinis, skirtas atskirų naviko ląstelių formavimosi transformacijos stadijai į ląstelių koloniją – naviką.
Antikancerogeninius mechanizmus atstovauja trys grupės. 1-oji grupė apima antikancerogeninius mechanizmus, kurie veikia prieš cheminius kancerogeninius veiksnius:
1. Kancerogenų inaktyvavimo reakcijos: a) oksidacija nespecifinių mikrosomų oksidazių, tokių kaip policikliniai angliavandeniliai, pagalba; b) atkūrimas naudojant mikrosomų reduktazes, pavyzdžiui, aminoazo dažiklius - dimetilaminoazobenzeną, o-aminoazotolueną; c) dimetilinimas – fermentinis arba nefermentinis; d) konjugacija su gliukurono arba sieros rūgštimi naudojant fermentus (gliukuronidazės sulfatazę);
2. Ezo- ir endogeninių kancerogeninių medžiagų pašalinimas iš organizmo tulžies, išmatų, šlapimo sudėtyje;
3. Kancerogeninių medžiagų pinocitozė ir fagocitozė kartu su jų neutralizavimu;
4. Antikūnų prieš kancerogenus, kaip haptenus, susidarymas;
5. Laisvųjų radikalų slopinimas antioksidantais.
2-oji grupė apima antikancerogeninius mechanizmus, kurie veikia prieš biologinius etiologinius veiksnius - onkogeninius virusus:
1. Onkogeninių virusų slopinimas interferonais;
2. Onkogeninių virusų neutralizavimas specifiniais antikūnais. Trečiajai antikancerogeninių mechanizmų grupei atstovauja mechanizmai, veikiantys prieš fizinius kancerogeninius veiksnius – jonizuojančiąją spinduliuotę. Pagrindinės iš jų yra laisvųjų radikalų susidarymo ir inaktyvavimo slopinimo reakcijos (antiradikalinės reakcijos) ir peroksidai - lipidai ir vandenilis (antiperoksido reakcijos), kurie, matyt, yra „tarpininkai“, per kuriuos jonizuojanti spinduliuotė, bent jau iš dalies, veikia. suvokia savo navikogeninę įtaką. Antiradikalines ir antiperoksido reakcijas užtikrina vitaminas E, selenas, glutationo-disulfidų sistema (sudaryta iš redukuoto ir oksiduoto glutationo), glutationo peroksidazė (skaidanti lipidus ir vandenilio peroksidą), superoksido dismutazė, inaktyvuojanti superoksido anijonų radikalą, ir katalazė, kuris skaido vandenilio peroksidą.
Antitransformaciniai mechanizmai
Dėl šių mechanizmų normalios ląstelės transformacija į naviko ląstelę yra slopinama.
Jie apima:
1. Antimutacijos mechanizmai, kurie yra ląstelių fermentų sistemų funkcija, skirta DNR taisyti, pašalinti DNR (genų) pažeidimus, „klaidas“ ir taip palaikyti genų homeostazę; Antionkogeniniai mechanizmai, kurie yra specialių ląstelių genų funkcija – onkogenų antagonistai ir todėl vadinami antionkogenais. Jų veikimas sumažinamas iki ląstelių dauginimosi slopinimo ir jų diferenciacijos skatinimo. Anti-onkogenų buvimą normaliose ląstelėse liudija E. Stanbridge ir jo kolegų grupės eksperimentai. Jie įvedė normalią chromosomą (11 porą iš žmogaus ląstelės) į Williamso naviko ląstelę. Dėl to naviko ląstelės buvo transformuotos į normalias ląsteles. Netiesioginis argumentas antionkogenų naudai yra tokio geno (vadinamojo Rb geno) nebuvimas 13-oje chromosomų poroje retinoblastomos ląstelėse ir normaliose jų pirmtakuose – tinklainės ląstelėse.
Antiląsteliniai mechanizmai
Šie mechanizmai aktyvuojami nuo pirmųjų blastomos ląstelių susidarymo momento. Jomis siekiama slopinti ir sunaikinti atskiras naviko ląsteles ir navikus apskritai. Veiksniai, apimantys antiląstelinius priešnavikinius mechanizmus, yra antigeninis ir „ląstelinis“ navikų svetimumas. Yra dvi antiląstelinių mechanizmų grupės: imunogeniniai ir neimunogeniniai.
1. Imunogeniniai antiląsteliniai mechanizmai – tai imuninės sistemos funkcijos, atliekančios vadinamąją imuninę kūno audinių ir organų antigeninės sudėties pastovumo priežiūrą. Jie skirstomi į specifinius ir nespecifinius.
Specifiniai imunogeniniai mechanizmai apima citotoksinį poveikį, augimo slopinimą ir naviko ląstelių sunaikinimą: a) imuninę sistemą žudančių T-limfocitų; b) imuniniai makrofagai su jų išskiriamų faktorių pagalba: makrofagas-lizinas, lizosominiai fermentai, komplemento faktoriai, augimą slopinantis interferono komponentas, naviko nekrozės faktorius; c) K-limfocitai, turintys imunoglobulinų Fc receptorius ir dėl to pasižymintys afinitetu ir citotoksiškumu auglio ląstelėms, padengtoms IgG. Nespecifiniai imunogeniniai mechanizmai. Tai apima nespecifinį citotoksinį poveikį, naviko ląstelių slopinimą ir lizę: a) natūralios žudikų ląstelės (NK ląstelės), kurios, kaip ir K limfocitai, yra limfocitų tipas, neturintis būdingų T ir B limfocitų žymenų; b) nespecifiškai aktyvuota (pavyzdžiui, veikiama mitogenų, PHA ir kt.); c) nespecifiškai aktyvuoti makrofagai (pavyzdžiui, veikiami BCG ar bakterijų, endotoksinų, ypač lipopolisacharidų iš gam-neigiamų mikroorganizmų) naudojant naviko nekrozės faktorių (TNF), interleukiną-1, interferoną ir kt. juos; e) „kryžminiai“ antikūnai.
2. Neimunogeniniai antiląsteliniai veiksniai ir mechanizmai.
Tai apima: 1) naviko nekrozės faktorių, 2) alogeninį slopinimą, 3) interleukiną-1, 4) klavišo slopinimą, 5) lipoproteinų sukeltą karcinolizę, 6) kontaktinį slopinimą, 7) labrocitozę, 8) reguliuojantį hormonų poveikį.
Naviko nekrozės faktorius. Gamina monocitai, audinių makrofagai, T ir B limfocitai, granulocitai, putliosios ląstelės. Sukelia naviko ląstelių sunaikinimą ir mirtį. Interlekinas-1 (IL-1). IL-1 antiblastominio veikimo mechanizmas yra susijęs su K-limfocitų, T-žudikų limfocitų stimuliavimu, IL-2 sinteze, kuri savo ruožtu skatina T-limfocitų (įskaitant T-žudikus) dauginimąsi ir augimą. , makrofagų aktyvinimas, y-interferono susidarymas ir galbūt iš dalies dėl pirogeninio poveikio. alogeninis slopinimas. Kalbant apie naviko ląsteles, tai yra gyvybinės veiklos slopinimas ir jas supančių normalių ląstelių sunaikinimas. Daroma prielaida, kad alogeninis slopinimas atsiranda dėl citotoksinio su histonu nesuderinamų metabolitų antigenų poveikio ir membranos paviršiaus skirtumo.Keilono slopinimas. Keylonai yra specifiniai audiniams ląstelių dauginimosi inhibitoriai, įskaitant naviko ląsteles. Lipoproteinų sukelta karcinolizė. Karcinolizė yra naviko ląstelių ištirpimas. U-lipoproteinų frakcija turi specifinį onkolitinį poveikį. Ši frakcija neturi lizinio poveikio auto-, homo- ir heterologinėms normalioms ląstelėms.
kontaktinis stabdymas. Manoma, kad cikliniai nukleotidai, ciklinis adenozino-3,5-monofosfatas (cAMP) ir ciklinis guanozin-3,5-monofosfatas (cGMP), dalyvauja realizuojant kontaktinio slopinimo reiškinį.
Padidėjus cAMP koncentracijai, suaktyvėja kontakto slopinimas. prieš,
cGMP slopina kontakto slopinimą ir skatina ląstelių dalijimąsi. Labrocitozė. Kancerogenezę lydi putliųjų ląstelių (stiebo ląstelių), gaminančių hepariną, kuris slopina fibrino susidarymą navikinių ląstelių paviršiuje (fiksuoto ir cirkuliuojančio kraujyje), skaičiaus padidėjimas. Tai užkerta kelią metastazių vystymuisi dėl vėžinių ląstelių embolijos transformacijos į ląstelinį - tromboembolijos slopinimo. Hormonų reguliavimo įtaka. Hormonai turi reguliuojantį poveikį organizmo atsparumui antiblastomai. Būdingas šio poveikio bruožas yra jo įvairovė, priklausanti nuo hormono dozės ir naviko tipo. Kyla klausimas: kodėl, nepaisant tokių galingų antiląstelinių mechanizmų, nukreiptų prieš naviko ląstelę, pastaroji dažnai išlieka ir virsta blastoma? Taip atsitinka todėl, kad priežastys, kurios vienu metu sukelia navikus (ilgai prieš naviko išsivystymą), sukelia imunosupresiją. Susidaręs navikas, savo ruožtu, pats sustiprina imunosupresiją. Pažymėtina, kad imunosupresija, atsiradusi dėl kancerogenų poveikio, pavyzdžiui, paveldimas T imunodeficitas (su Wiskott-Aldrich sindromu ir kt.), taip pat įgytas (vartojamas organų transplantacijos metu arba besivystantis organo metu). transplantacija arba išsivysto gydymo citostatikais metu) smarkiai padidina naviko atsiradimo riziką. Taigi imunosupresija organų transplantacijos metu padidina riziką susirgti naviku 50-100 kartų. Apsaugo nuo sunaikinimo ir, priešingai, skatina auglio ląstelių išsaugojimą ir daugybę kitų reiškinių: antigeninį supaprastinimą; antigenų reversija – embrioninių antigenų baltymų, kuriems organizmas turi įgimtą toleranciją, atsiradimas; specialių antikūnų, kurie apsaugo naviko ląsteles nuo T limfocitų ir vadinamų „blokuojančiais“ antikūnais, atsiradimas.