Imena zdravil agonistov gonadotropin sproščajočega hormona. CF zdravila za zdravljenje bolezni v porodništvu in ginekologiji

Gonadotropin-sproščujoči hormon (GnRH) nastaja v hipotalamusu in vpliva na hipofizo, sproži nastajanje spolnih hormonov in omogoči spočetje. Uporablja se v shemi stimulacije ovulacije v naravnem ciklu in pri IVF (in vitro oploditvi). Prav tako se zaradi sposobnosti uravnavanja proizvodnje drugih hormonov uspešno uporablja pri zdravljenju številnih bolezni genitalnega področja, zlasti tistih, ki jih povzroča nastop menopavze.

Aplikacija

Agonisti GnRH so bili prvotno razviti kot zdravila za plodnost. Toda po raziskavi se je izkazalo, da imajo veliko število lastnosti. Trenutno so kemične spojine GnRH, enega od predstavnikov sproščujočih hormonov hipotalamusa, predpisane pri zdravljenju resnih bolezni ženskega reproduktivnega sistema, in sicer:

  • Endometrioza je patologija, pri kateri se celice notranje sluznice maternice razširijo iz nje.
  • neplodnost. Uporablja se v shemah stimulacije in IVF.
  • Mioma maternice - benigni tumor, ki se pojavi v mišičnem sloju maternice.
  • Hiperplazija endometrija je patološko stanje sluznice maternice.
  • Policistični jajčniki.

Te spojine se uporabljajo tudi pred operacijo, na primer za zmanjšanje volumna tumorja v maternici, zmanjšanje intraoperativne izgube krvi, kar kirurgu omogoča, da izvede načrtovani poseg brez posledic in z manj zapleti.

Mehanizem delovanja zdravil je naslednji: agonisti gonadotropin-sproščujočega hormona (aGnRH) zlahka vzpostavijo komunikacijo v hipotalamo-hipofiznem sistemu (nahaja se v možganih in je odgovoren za uravnavanje delovanja endokrinih žlez) pri bolnicah z maternico. fibroidi, endometrioza. V procesu vpliva snovi na žleze se začne zmanjševati občutljivost celic same hipofize, zmanjša se sproščanje gonadotropnih hormonov, ki uravnavajo delovanje spolnih žlez. Posledično pride do maksimalne androgene blokade, ki jo povzroči zdravilo, ali do stanja reverzibilnega hipoestrogenizma.

Po ukinitvi zdravila se proces hipotalamičnega nadzora reproduktivne funkcije s strani hipofize vrne v normalno stanje.

Terapija za endometriozo

Endometrioza (prekomerno razraščanje endometrija) je bolezen, ki se običajno pojavi pri ženskah v rodni dobi in ima številne značilne simptome: bolečine v medenici in disparevnijo.

Diagnosticiranje te patologije je precej težko, saj je nelagodje podobno občutkom, ki jih lahko bolnik doživi med menstruacijo. Mnoge ženske s to diagnozo so neplodne.

Ugotovljeno je bilo, da aGnRH lahko zavira izločanje hormonov v jajčnikih, s čimer povzroči regresijo endometrioznih lezij, kar pomaga zmanjšati bolečino pri bolnikih s to patologijo.

Nekatera najbolj učinkovita zdravila GnRH so:

  • Danazol je zdravilo, sintetični androgen, ki ima izrazit reverzibilen antigonadotropni učinek.
  • Buserelin je zdravilo proti tumorjem, sintetični model naravnega GnRH. Uporaba terapevtskih odmerkov vodi (po približno 2 tednih) do popolne blokade delovanja hipofize.
  • Gestrinon - zmanjša izločanje gonadotropina, proizvodnjo gestagenov in estrogenov. Pred začetkom zdravljenja je treba izključiti nosečnost.
  • Triptorelin je hormonsko sredstvo proti tumorjem, somatostatin gonadotropin-sproščujoči hormon. Blokira sproščanje gonadotropnih hormonov - luteotropina, folikle stimulirajočega hormona (FSH) iz možganskega dodatka, zmanjša količino androgenov in estrogenov v krvi. Triptorelin je bolj aktiven kot naravni hormon.
  • Nafarelin je folikle stimulirajoče sredstvo, ki vpliva na izločanje hipofiznih gonadotropinov.

Zdravljenje materničnih fibroidov

Maternični fibroidi so diagnoza, ki postane znana po ultrazvočni diagnozi. Ta bolezen predstavlja 30% vseh ginekoloških patologij. Bolniki dobijo priporočila, ki so namenjena preprečevanju nadaljnje rasti tumorja in uravnavanju razmerja hipotalamus-hipofiza-jajčniki.

Zdravljenje z zdravili temelji na izbiri tistih zdravil, ki bodo zmanjšala rast in obstoječo velikost fibroidov, zmanjšala izgubo krvi med menstruacijo in obnovila raven hemoglobina.


Nekirurško zdravljenje se začne, ko je velikost tumorja večja od 2 cm, kar ustreza volumnu maternice v 12. tednu nosečnosti. Za zaviranje rasti fibroidov so predpisana naslednja zdravila:

  • Zoladex je zdravilo proti raku, depo oblika, ki vsebuje goserelin. Registriran v 100 državah po vsem svetu.
  • Leuprorelin je zdravilo proti raku, sintetični analog hormona. Ima večjo aktivnost kot naravni hormon. Skupaj z gonadorelinskimi receptorji v hipofizi povzroči njihovo kratkotrajno stimulacijo, ki ji sledi dolgotrajna desenzibilizacija.
  • Diphereline je sintetični dekapeptidni analog naravnega GnRH. Pri dolgotrajni uporabi zavira izločanje hormona z zaviranjem delovanja jajčnikov.

Neželeni učinki

Tipični stranski učinki uporabe zdravil GnRH-a so:

  • vročinski utripi in vročina;
  • konjunktivitis, motnje vida in sluha, tinitus;
  • glavobol in vrtoglavica;
  • izguba ali motnje spanja;
  • rahla okvara spomina (po rezultatih raziskav - do 44%);
  • če se zdravilo uporablja več kot šest mesecev, je možno začasno zmanjšanje gostote kosti, kar lahko povzroči zlome;
  • občutek tesnobe;
  • depresivno stanje;
  • suhost vagine;
  • motnje v črevesju;
  • vaginalna krvavitev;
  • alergija;
  • letargija in razdražljivost;
  • nihanja teže;
  • disparevnija - spolna motnja, za katero so značilne bolečine pred, med in po spolnem odnosu pri ženskah;
  • artralgija - simptom bolečine v sklepih, značilen za enega ali več sklepov hkrati;
  • mialgija - nelagodje v mišicah;
  • periferni edem;
  • povečana občutljivost mlečnih žlez;
  • povečanje ali zmanjšanje nižjega tlaka;
  • potenje;
  • včasih - motnje prehodnosti urinarnih kanalov, disurija;
  • s strani prebavil - zmanjšanje ali povečanje apetita, spremembe okusa, suha usta, povečano slinjenje, žeja, motnje požiranja, slabost, driska ali zaprtje, napenjanje;
  • kašelj, težko dihanje, krvavitve iz nosu, plevralni izliv, fibrozne tvorbe v pljučih, infiltrati v njih, motnje dihanja;
  • dermatološke reakcije - dermatitis, suha koža, draženje, izpuščaj, krvavitve v koži, plešavost, intenzivno obarvanje na nekaterih področjih, lomljivi nohti, akne, hipertrihoza.

Za zaustavitev teh simptomov se dodatno uporablja tako imenovano obratno zdravljenje (add-back) z uporabo zdravil za hormonsko nadomestno zdravljenje, ki se predpisujejo 3 mesece po začetku uporabe agonistov GnRH.

Gonadotropin-sproščujoči hormon (GnRH, gonadotropin-releasing factor, gonadoliberin, gonadorelin) je biološko aktivna snov, kemično polipeptid (dekapeptid), ki ga proizvaja hipotalamus.

Funkcije in vloga gonadoliberina v telesu

Sproščujoči hormoni so vrsta biološko aktivnih snovi, ki jih proizvaja hipotalamus in vplivajo na delovanje ščitnice, jajčnikov, mod, mlečne žleze, hipofize in nadledvične žleze. Skupna lastnost vseh sproščajočih hormonov je realizacija njihovega delovanja s spodbujanjem proizvodnje in izločanja v kri določenih biološko aktivnih snovi hipofize. Sproščujoči faktorji vplivajo na celice prednje hipofize, ki proizvajajo številne hormone (ščitnico stimulirajoče, somatotropne, adrenokortikotropne itd.).

Predstavniki razreda sproščujočih hormonov hipotalamusa so poleg GnRH še:

  • faktor sproščanja somatotropina;
  • faktor sproščanja tirotropina;
  • faktor sproščanja kortikotropina itd.

Gonadoliberin je vključen v regulacijo človeškega reproduktivnega sistema. Ta snov spodbuja nastajanje luteinizirajočega (LH) in folikle stimulirajočega (FSH) hormona, v večji meri pa vpliva na nastajanje luteinizirajočega hormona. LH in FSH spadata med gonadotropine (gonadotropna hormona), ki uravnavata delovanje spolnih žlez, izločata ju sprednja hipofiza in posteljica. LH v telesu žensk spodbuja proizvodnjo estrogena (ženskih spolnih hormonov) v jajčnikih, v telesu moških pa testosterona, glavnega androgena (moškega spolnega hormona). FSH spodbuja razvoj foliklov v jajčnikih in proizvodnjo estrogena ter sproži proces spermatogeneze pri ženskah in moških.

Telovaditi

Proizvodnja gonadoliberina se ne pojavi nenehno, ampak v določenih intervalih:

  • pri moških - vsakih 90 minut;
  • pri ženskah - vsakih 15 minut v folikularni fazi, vsakih 45 minut v lutealni fazi menstrualnega cikla in med nosečnostjo.

Takšen ritem zagotavlja normalno razmerje spolnih hormonov, na sintezo katerih vpliva, kar je še posebej pomembno za žensko telo.

Spodbujanje izločanja gonadoliberinskih kateholaminov, ki jih proizvajajo nadledvične žleze:

  • adrenalin;
  • norepinefrin;
  • dopamin.

Zavira izločanje:

  • serotonin;
  • živčna napetost;
  • stalno pomanjkanje spanja.

Pogosto ali stalno izločanje vodi do izgube občutljivosti receptorjev in razvoja številnih patoloških stanj, na primer do kršitve menstrualnega ciklusa. Manj pogosto opazimo zmanjšanje izločanja, kar lahko povzroči amenorejo, odsotnost ovulacije.

Uporaba gonadoliberina v medicini

Zdravila, ki temeljijo na GnRH, so predpisana, če ima bolnik motnje reproduktivnega sistema, na primer neplodnost, med zdravljenjem z umetno oploditvijo in v številnih drugih primerih.

Uvedba eksogenega GnRH v obliki stalne intravenske kapalne infuzije ali njegovih sintetičnih analogov z dolgotrajnim delovanjem vodi do kratkotrajnega povečanja proizvodnje gonadotropinov, po katerem se zmanjša delovanje spolnih žlez in gonadotropna funkcija hipofize. zaviral. Vendar pa z vnosom eksogenega GnRH s pomočjo črpalke, ki posnema ritem naravnega utripa proizvodnje te snovi, pride do dolgotrajne in vztrajne stimulacije gonadotropne funkcije hipofize. S pravilnim načinom takšne črpalke opazimo, da ženske zagotovijo izločanje luteinizirajočih in folikle stimulirajočih hormonov, kar ustreza fazam menstrualnega cikla, pri moških pa razmerje gonadotropinov, značilnih za njihov spol.

Pripravki gonadoliberina so na voljo v različnih oblikah:

  • raztopine za intramuskularne in subkutane injekcije;
  • pršilo za nos;
  • subkutane kapsule (depo kapsule).

Če ima bolnik benigne in maligne novotvorbe ter nekatere druge bolezni, se lahko predpišejo tudi pripravki GnRH (npr. pri tumorjih dojke, raku prostate, endometriozi, hiperplastičnih procesih endometrija itd.).

Pripravkov GnRH ne smemo uporabljati nenadzorovano, saj lahko to povzroči poslabšanje bolnikovega stanja. Predpisati jih mora le lečeči zdravnik.

Da bi preprečili razvoj patološkega procesa in poleg glavnega zdravljenja, je priporočljivo popraviti dnevno rutino, se izogibati stresu, imeti uravnoteženo prehrano in opustiti slabe navade.

Analogi gonadoliberina

Do danes se naravni GnRH praktično ne uporablja kot zdravilo, saj ima kratko razpolovno dobo. Namesto tega se uporabljajo njegovi analogi, katerih delovanje je daljše. Poleg tega imajo sintetični analogi GnRH 50-100-krat večjo aktivnost kot sam hormon, ki sprošča gonadotropin.

Analogi GnRH se vežejo na receptorje GnRH v hipofizi in povzročijo sproščanje luteinizirajočega in folikle stimulirajočega hormona, hkrati pa zmanjšajo nastajanje ovarijskih hormonov. Ta lastnost teh zdravil se uporablja za zdravljenje bolnic z materničnimi fibroidi. Uporabljajo se lahko pri prezgodnji puberteti pri otrocih, pred in po operaciji endometrioze.

Sintetični analogi gonadotropin-sproščujočega hormona so našli uporabo ne le v ginekologiji, ampak tudi v onkologiji - lahko vplivajo na tumorske celice in zavirajo rast tumorja. Specifični GnRH receptorji so bili identificirani v tkivih številnih malignih novotvorb (vzorci raka dojke, prostate, jajčnikov).

Agonisti in antagonisti gonadotropin-sproščujočega hormona

V medicini se uporabljajo agonisti in antagonisti GnRH. Agonisti pomagajo povečati njegovo nastajanje, antagonisti pa jih z neposrednim delovanjem na GnRH receptorje blokirajo in zavirajo izločanje GnRH.

Tabela prikazuje imena nekaterih pogosto predpisanih agonistov in antagonistov GnRH.

Agoniste GnRH uporabljamo pri zdravljenju endometrioze, v kombinaciji s pripravki železa, pri zdravljenju anemije zaradi pomanjkanja železa, povezane z menoragijo.

Antagonisti gonadotropin-sproščujočega hormona se uporabljajo v tehnologijah asistirane reprodukcije, na primer, določena shema dajanja se uporablja, če je potrebno doseči superovulacijo (hkratno zorenje več jajčec, to je priprava ne enega, ampak dveh foliklov s strani jajčnikov v enem menstrualnem ciklusu) med umetno oploditvijo. Agoniste lahko uporabljamo tudi 2-4 mesece za predoperativno pripravo materničnega mioma in menoragije.

Video

Ponujamo vam ogled videoposnetka na temo članka.


Za citat: Tihomirov A.L. Agonisti gonadotropnega sproščujočega hormona pri zdravljenju materničnih fibroidov // RMJ. Mati in otrok. 2010. št. 4. S. 188

Po sodobnih pojmovanjih so maternični fibroidi monoklonski hormonsko občutljiv proliferat, sestavljen iz fenotipsko spremenjenih gladkih mišičnih celic miometrija.

Monoklonska karakterizacija materničnih fibroidov je omogočila ovržbo teorije, da se maternični fibroidi razvijejo kot posledica sistemskih hormonskih sprememb, kar je označilo to tvorbo kot lokalno patologijo miometrija.
Obstajata dve teoriji o izvoru prekurzorske celice materničnih fibroidov: ena nakazuje pojav okvare celice med ontogenetskim razvojem maternice zaradi dolgega nestabilnega obdobja nastajanja embrionalnih gladkih mišičnih celic, druga nakazuje možnost poškodbe celic v zreli maternici. Dejstvo, da glede na patološke anatomske študije razširjenost materničnih fibroidov doseže 85%, nam omogoča, da menimo, da je druga teorija o izvoru matične celice bolj očitna.
Tvorba "rudimenta rasti" miomatoznega vozla najverjetneje poteka na naslednji način. Med vsakim ovulacijskim menstrualnim ciklusom v prvi fazi se pod vplivom estrogenov na površini celic miometrija kopičijo receptorji za spolne hormone in različne rastne faktorje (EGF, TGF beta, bFGF itd.). Po ovulaciji se pod vplivom progesterona, ki ga proizvaja rumeno telo, pojavi proces hiperplazije miometrija. Progesteron deluje tako neposredno na celice miometrija, tako da se veže na njegove specifične receptorje, kot posredno, zaradi izražanja različnih rastnih faktorjev. Hiperplazija miometrija se pojavi enakomerno, kar je zlasti posledica uravnoteženega izražanja dveh vrst progesteronskih receptorjev (A in B). A-tip receptorjev je blokirni, B-tip pa efektorski. Enakomerna porazdelitev teh receptorjev zagotavlja enakomerno povečanje tkiva miometrija.
V primeru izostanka nosečnosti koncentracija progesterona v krvi pade in v tkivu miometrija se aktivira proces apoptoze, zaradi česar pride do izločanja odvečnih gladkomišičnih celic. Zahvaljujoč temu mehanizmu se maternica od cikla do cikla ne povečuje.
Predvidevamo lahko, da se med ponavljajočimi se cikli hiperplazije miometrija, ki jim sledi apoptoza, kopičijo gladkomišične celice, v katerih je proces apoptoze moten, te proliferirajoče celice pa so izpostavljene različnim škodljivim dejavnikom. Škodljivi dejavnik je lahko ishemija, ki jo povzroči spazem spiralnih arterij med menstruacijo, vnetni proces, travmatični učinek zaradi medicinskih manipulacij ali žarišče endometrioze.
Z vsakim menstrualnim ciklusom se število poškodovanih celic kopiči, vendar je njihova usoda lahko različna. Nekatere celice se prej ali slej izločijo iz miometrija, druge pa začnejo tvoriti "rudimente" miomatoznih vozlov z različnim potencialom rasti. »Aktivni kalček rasti« se v prvih fazah razvije zaradi fiziološkega nihanja hormonov med menstrualnim ciklom. Posledično nastalo sodelovanje celic aktivira avtokrino-parakrine mehanizme, ki jih povzročajo rastni faktorji, tvori lokalne avtonomne mehanizme za vzdrževanje rasti (lokalna proizvodnja estrogenov iz androgenov in tvorba vezivnega tkiva), posledično pa se poveča pomen fizioloških koncentracij spolni hormoni za nastanek miomatoznega vozla prenehajo biti glavni.
Na podlagi podatkov genetske analize miomskih vozlov je proliferativna aktivnost materničnih fibroidov posledica disregulacije genov visoko mobilnih beljakovinskih skupin (HMGIC in HMGIY), ki se nahajajo na 12. oziroma 6. kromosomu, to je v lokusih najpogostejše kromosomske disregulacije, značilne za to tvorbo. Ekspresijski produkt genov HMGIY in HMGIC so proteini, dodeljeni različnim družinam skupine proteinov z visoko mobilnostjo, ki so s kromatinom povezani nehistonski proteini. Ti proteini igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju strukture in delovanja kromatina. Poleg tega so odgovorni za pravilno tridimenzionalno konfiguracijo kompleksa DNA-protein, to pomeni, da so vključeni v celične procese, kot je transkripcija DNA. Aberantna ekspresija proteinov HMGIC in HMGIY je najpogosteje značilna za maligni proces. Disregulacijo teh proteinov zaradi kromosomskih preureditev najpogosteje zaznamo pri različnih benignih mezenhimskih tvorbah, kot so lipom, pljučni hamartom, endometrijski polip, pa tudi pri leiomiomu. Te beljakovine se med ontogenezo izražajo v skoraj vseh organih in tkivih (nadledvične žleze, aorta, kosti, možgani, srce, črevesje, ledvice, pljuča, jetra, mišice, jajčniki, placenta, koža, vranica, želodec, testisi in maternica), medtem ko medtem ko so v odraslem organizmu izražanje teh proteinov našli le v pljučih in ledvicah. Poleg tega se pri rasti izražajo proteini HMG
in vitro celične kulture zgornjih tkiv. Podobna narava izražanja proteinov HMGIC in HMGIY kaže na njihovo sodelovanje pri hitri rasti embrionalnih tkiv in tkiv v kulturi.
Monoklonska proliferacija gladkih mišičnih celic miometrija, pri kateri se aktivira program klonske tkivne proliferacije zaradi disregulacije genov HMG, se poveča v velikosti v ozadju normalnega hormonskega ozadja, medtem ko so celice nespremenjenega miometrija v stanje relativnega počitka.
Vrednost hormonskega ozadja za rast miomatoznega vozla do določene stopnje je kritična. S povečanjem njegove velikosti nastanek avtokrino-parakrine regulacije rasti in nastanek lokalnih avtonomnih mehanizmov naredi rast fibroidov relativno neodvisno.
Študija sistema interakcij med hipotalamusom, hipofizo in jajčniki je prispevala k širjenju idej o etiologiji in patogenezi številnih ginekoloških bolezni. Postalo je očitno, da njihova korekcija zahteva možnost eksogenega dajanja različnih hormonov, ki določajo delovanje sistema hipotalamus-hipofiza-jajčniki (HPO). Njegovi glavni regulatorji so gonadotropni sproščujoči hormoni (GnRH). V zgodnjih osemdesetih letih prejšnjega stoletja je bilo mogoče sintetizirati njihove kemične analoge, kar je veljalo za enega od revolucionarnih dosežkov v medicini. Dejansko pojav priložnosti za "popravljanje" delovanja HPNS in odpravo učinka spolnih hormonov na glavne tarče nam omogoča, da uporabimo analoge GnRH kot pravo patogenetsko terapijo, zlasti za tako pogoste ginekološke nosologije. kot so maternični fibroidi in endometrioza.
Kot je znano, je mehanizem delovanja agonistov GnRH (GnRHa) naslednji: po vezavi GnRH na receptorje na površini gonadotropnih celic pride do intenzivnega sproščanja LH in FSH. Hkrati dolgotrajna večurna izpostavljenost GnRHa hipofizi vodi do izgube občutljivosti gonadotropnih celic in hitrega zmanjšanja intenzivnosti izločanja in biosinteze gonadotropinov, zlasti LH. V tem desenzibiliziranem stanju lahko gonadotropne celice ostanejo, dokler je hipofiza nenehno izpostavljena visokim odmerkom agonistov.
To vodi do postopnega padca ravni estrogena na raven, ki jo opazimo v menopavzi. Ravni testosterona, androstenediona in prolaktina se zmanjšajo vzporedno z zmanjšanjem koncentracije LH. Po ukinitvi zdravila se koncentracija FSH in estradiola v krvi postopoma začne povečevati, raven LH pa ostane znižana še 4 tedne.
Analogi hormona, ki sprošča gonadotropin, ki lahko povzročijo reverzibilno hipogonadotropno/hipogonadalno stanje, se že dolgo uporabljajo za zdravljenje materničnih fibroidov. Številne študije so pokazale, da lahko zdravljenje z GnRH zmanjša velikost in povzroči involucijo materničnih fibroidov. Predlagano je bilo, da je zmanjšanje velikosti fibroidov posledica hipogonadnega stanja, ki ga povzročijo agonisti GnRH. Vendar se različni miomi v isti maternici zaradi dokazane monoklonske narave različno odzivajo na zdravljenje z GnRH. Zmanjšanje velikosti fibroidov ni posledica le hipoestrogenega stanja, temveč tudi drugih dodatnih dejavnikov.
Eden od alternativnih mehanizmov delovanja GnRH je lahko neposreden učinek GnRH na celice leiomioma.
MRNA receptorjev GnRH, tako kot sam GnRH, se prepisujejo tako v normalnem miometriju kot v tkivu leiomioma. Gojenje normalnih eksplantatov miometrija in leiomioma je pokazalo, da eksplantati normalnega miometrija rastejo v hribih in dolinah, medtem ko eksplantati leiomioma tvorijo kroglaste agregate. Analiza in vitro je pokazala, da lahko GnRHa povzroči pomembne morfološke spremembe v strukturi sferičnih agregatov leiomioma, hkrati pa ne vpliva na normalne eksplante miometrija. Pri ocenjevanju narave učinka GnRHa na izražanje genskih produktov, povezanih s fazo G1 celičnega cikla, kot so ciklin D1, ciklin E, p33cdk2 in p34cdk4, je bilo ugotovljeno, da ima GnRHa od odmerka odvisen dvofazni učinek na izražanje ciklina E in p33cdk2 v tkivni kulturi iz leiomioma (2).
Z uporabo GnRH, označenega s FITC, je bilo dokazano, da se GnRH neposredno veže na citoplazmatsko membrano gladkih mišičnih celic miometrija in fibroidov, pri čemer sodeluje s svojim specifičnim receptorjem.
GnRH hipotalamičnega izvora se precej hitro razgradi v hipofizi in je v precej nizkih koncentracijah prisoten v perifernem obtoku. Zato je malo verjetno, da je hipotalamus glavni vir GnRH, ki vpliva na rast leiomiomov v maternici. Tako prisotnost mRNA receptorja GnRH in mRNA GnRH v miometriju in miomu nakazuje, da so GnRH ali GnRH podobni peptidi vključeni v avtokrino in/ali parakrino regulacijo proliferacije miometrija in leiomioma in vivo.
Tako celice gladkih mišic, gojene iz miometrija in leiomioma, izražajo mRNA in GnRH receptorja GnRH. Njihova obdelava z GnRHa vodi do morfoloških sprememb v globularnih agregatih, pridobljenih z in vitro kultivacijo eksplantatov leiomioma, kot tudi do sprememb v izražanju genov, povezanih s fazo G1 celičnega cikla. V miometriju teh sprememb ni. Ti rezultati kažejo, da lahko GnRHa deluje na celice leiomioma preko svojih membranskih receptorjev, kar ima za posledico zmanjšano izražanje genov ciklin E in p33cdk2.
Agonisti GnRH pomembno vplivajo tudi na zunajcelični matriks fibroidov, ki ima pomembno vlogo pri njihovi rasti in regresiji. Preoblikovanje tkiva, vključno s preureditvijo zunajceličnega matriksa (ECM), je regulirano s kombiniranim delovanjem matričnih metaloproteinaz (MMP) in njihovih tkivnih inhibitorjev (TIMP). Pokazalo se je, da leiomiomi izražajo tako MMP kot TIMP mRNA in da se njihovo izražanje spreminja obratno med rastjo mioma in med regresijo, ki jo povzročajo agonisti GnRH. Z GnRH posredovano regresijo fibroidov spremlja povečanje izražanja MMP s sočasnim zmanjšanjem izražanja TIMMP-1, kar lahko zagotovi ugodno okolje za razgradnjo ECM.
Kot rezultat študije učinka zdravljenja z GnRH na maternični miom ni bilo ugotovljenih bistvenih razlik v histološki sliki miomatoznih vozlov zdravljenih in nezdravljenih bolnic, medtem ko imunohistokemijske študije kažejo pomembno zmanjšanje celičnega proliferativnega indeksa (za 85% ) pod vplivom agonistov, indeks oznake zaviralca apoptoze bcl-2 pa se med primerjanimi skupinami bolnikov ne razlikuje bistveno. Tako zdravljenje z agonisti GnRH vodi do pomembnega zmanjšanja števila celic v celičnem ciklu. Znatno se zmanjša tudi izražanje receptorjev za estrogen in progesteron.
Rezultat konzervativnega zdravljenja fibroidov je lahko nezadosten, če ima bolnik velike miomatozne vozle. V takih primerih se je nemogoče izogniti kirurškemu posegu, kljub temu pa uporaba agonistov GnRH tudi pri operiranih bistveno izboljša končne rezultate zdravljenja. To je posledica sposobnosti agonistov GnRH, da zmanjšajo resnost adhezivnega procesa z zmanjšanjem aktivnosti tvorbe trombina, fibrina, zaviralca aktivatorja plazminogena za 25%, ravni produktov razgradnje fibrina za 35%, pa tudi z zmanjšanjem imunskega odziva. aktivnost NK celic in s tem zmanjšanje vnetnega odziva telesa. Vendar pa se trajanje operacije znatno poveča pri tistih bolnikih, pri katerih je miomatozno vozlišče po zdravljenju z agonisti GnRH med predoperativnim ultrazvokom pridobilo izrazito hipoehogenost zaradi znatnega mehčanja fibroidnega tkiva, kar je otežilo izolacijo takega vozla iz maternice. . Po drugi strani pa dajanje agonistov GnRH po konzervativni miomektomiji omogoča zatiranje mikroskopskih regenerativnih začetkov fibroidov v miometriju in s tem zmanjšanje obstoječe stopnje ponovitve bolezni ter uporabo neposrednih antiproliferativnih in proapoptotičnih lastnosti agonistov GnRH na možna latentna žarišča endometrioze (notranja in zunanja).
Trenutno je specialistom na področju ginekologije na voljo širok nabor različnih oblik a-GnRH, med katerimi je tudi Diphereline®. Naša nedavna klinična opazovanja uporabe zdravila Diphereline pri 46 bolnikih, starih od 32 do 52 let, so pokazala visoko učinkovitost tega zdravila pri regresiji miomatoznih vozlov z ustreznim dajanjem zdravila.
Začetna velikost maternice bolnic, vključenih v študijo, ni presegla 10 tednov nosečnosti, premer dominantnih vozlišč pa ni presegel 3 cm, v povprečju v 3 mesecih konzervativne terapije z diferelinom pa se je velikost maternica se je zmanjšala na 5-6 tednov, miomatozni vozli pa so se zmanjšali za 30-80%. Takšno razpršitev rezultatov zdravljenja je razloženo s heterogenostjo miomatoznih vozlov, kar verjetno določa njihovo različno občutljivost na zdravilo.
Tako je Diferelin® učinkovito zdravilo za kompleksno konzervativno zdravljenje majhnih materničnih fibroidov. Njegova uporaba je še posebej pomembna pri kombiniranih ginekoloških patologijah: materničnih fibroidih, endometriozi in hiperplaziji endometrija. To je posledica dejstva, da se v mnogih pogledih zdravljenje materničnih fibroidov, endometrioze in hiperplastičnih procesov endometrija dejansko izvaja z istimi terapevtskimi pristopi. Diphereline® se uporablja tudi pri pooperativnem zdravljenju pred recidivi teh bolezni. Hkrati pri uporabi zdravila Diferelin® ni nobenih progestogenih in androgenih stranskih učinkov, negativnega vpliva na lipidni profil. Lahko se uporablja pri sočasnih boleznih: fibrocistična mastopatija, hiperkoagulabilnost, sindrom policističnih jajčnikov, dislipidemija. Diferelin® se veliko bolje prenaša kot antigonadotropini, kar prispeva k večji adherenci bolnic pri zdravljenju in je v sedanji fazi patogenetska terapija za benigno hiperplazijo maternice in endometriozo vseh lokalizacij.

Literatura
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Učinki analoga GnRh na človeške gladke mišične celice, gojene iz normalnega miometrija in iz leiomiomalnega tkiva maternice. Mol Hum Reprod 1997, februar 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Diferencialna ekspresija matričnih metaloproteinaz in njihovih tkivnih inhibitorjev v leiomiomih: mehanizem za regresijo tumorja, povzročeno z agonistom sproščajočega hormona gonadotropina Mol Hum Reprod 3:11 1997 nov.
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Celična proliferacija, estrogenski receptor, progesteronski receptor in izražanje bcl-2 pri materničnih leiomiomih, zdravljenih z agonistom GnRH Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-sproščujoči agonist za preprečevanje pooperativnih adhezij: pregled Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Napredek pri raziskavah leiomioma maternice: hipoteza o progesteronu. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5: 791-3.
6. Tiltman A.J. Neoplazme gladkih mišic maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9 (1): 48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Klonalnost več materničnih leiomiomov. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman A.J. Neoplazme gladkih mišic maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9 (1): 48-51.
10. Tihomirov A.L. Patogenetska utemeljitev zgodnje diagnoze, zdravljenja in preprečevanja materničnih fibroidov. dis. MD, Moskva, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Učinki progesterona na rast in apoptozo leiomioma maternice. Steroidi 2000; 65 (10-11): 585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Učinki progesterona na ekspresijo rastnega faktorja pri človeškem materničnem leiomiomu. Steroidi 2003; 68 (10-13): 817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Regulacija spolnih steroidov rasti materničnega leiomioma in apoptoze. Hum Reprod Update 2004; 10 (3): 207-20.
14 Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analiza polimorfizmov estrogenskih receptorjev (ERalpha in ERbeta) in progesteronskih receptorjev (PR) v leiomiomih maternice. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Izražanje progesteronskih receptorjev A in B ter inzulinu podobnega rastnega faktorja-I v človeškem miometriju in fibroidih po zdravljenju z analogom gonadotropin-sproščujočega hormona. Fertil Steril 2002; 78 (5): 985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Izražanje gena CYP19 in njegovega produkta aromataze citokroma P450 v tkivih in celicah leiomioma človeške maternice v kulturi. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Pozitivna korelacija med nivojem mRNA citokroma P450 2E1 in nivojem serumskega estradiola v endometriju človeške maternice. Onkologija 1994; 51 (1): 52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC izražen v materničnem leiomiomu z delecijo dolgega kraka kromosoma 7 skupaj s preureditvijo 12q14-15, vendar ne v tumorjih, ki kažejo del(7) kot edino citogenetsko nenormalnost. Cancer Genet Cytogenet 1997; 96 (2): 129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Terapija z agonistom hormona, ki sprošča gonadotropin, inducira apoptozo pri leiomiomu maternice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC spremembe v tumorjih gladkih mišic mehkih tkiv in drugih mestih. Cancer Genet Cytogenet 2002; 138 (1): 50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) in disregulacija HMGI-C: pogost pojav pri človeških tumorjih. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22 Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. Ekspresija HMGIC v tkivih odraslega človeka in plodu ter v materničnem leiomiomu. Geni Kromosomski rak 199; 25 (4): 316-22.
23. Andersen J. Rastni faktorji in citokini pri leiomiomih maternice. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Imunohistokemična lokalizacija rastnih faktorjev in njihovih receptorjev v leiomiomih maternice in ustreznem miometriju. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5: 795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomiomski rastni faktorji za celice gladkih mišic. In Vivo 1992; 6 (6): 579-85.
26. Trenutna reproduktivna endokrinologija Klinike za porodništvo in ginekologijo Severne Amerike. vol. 27, september 2000, št. 3, str. 641 - 651.


Ni skrivnost, da mnogi bolniki niso preveč naklonjeni uporabi zdravil na osnovi hormonov, vendar so te snovi zelo pomembne pri zdravljenju različnih patoloških stanj. Ginekološke bolezni niso izjema. V tem primeru je priporočljiva uporaba agonistov gonadotropinov, ki imajo sposobnost uravnavanja reprodukcijske funkcije.

Hormonski pripravki so potrebni, če ima bolnica maternične fibroide, endometriozo, hiperplazijo endometrija. Antagonisti gonadotropina se zelo pogosto uporabljajo tudi v shemah IVF in pred operacijo maternice, katere cilj je zmanjšanje njene velikosti.

Sproščujoči hormoni imajo sposobnost vplivanja na delovanje žlez z notranjim izločanjem, vplivajo na rast in razvoj celotnega organizma ter na pravilno interakcijo centralnega živčnega sistema in endokrinega sistema.

Agonisti gonadotropin-sproščujočega hormona lahko obnovijo komunikacijo med hipofizo, hipotalamusom in jajčniki pri ženskah z diagnozo endometrioze.

Pri uporabi te skupine zdravil se pojavi naslednje:

  • razvije se umetna menopavza;
  • celice hipofize izgubijo občutljivost;
  • sprošča se manj gonadotropinskih spojin;
  • po koncu uporabe se ponovno vzpostavi regulacija hipotalamusa.

Do teh učinkov pride, ker se gonadotropin veže na receptorje GnRH, ki se nahajajo v adenohipofizi. S stalnim vnosom zdravil se ustavi sproščanje gonadotropina, kar povzroči odsotnost menstruacije.

Zdravila

Agonisti gonadotropinov

Klinične študije so pokazale, da te snovi pomagajo zmanjšati fibrome za polovico. Izkazalo se je tudi, da v izjemno redkih primerih ne izkazujejo takšne aktivnosti ali pa sploh niso učinkoviti. Pri prisotnosti več kot enega tumorja so terapevtski ukrepi odvisni od starosti bolnika in lokacije fibroznih in gladkih mišičnih komponent v miomu.

Učinek zdravljenja lahko traja približno štiri mesece, izzveni še šest mesecev. Zdravniki so poročali, da je prišlo do ponovne rasti izobraževanja.

Negativne reakcije

Navodila, ki so priložena zdravilom na osnovi antigonadotropinov, opisujejo, da se lahko pri njihovi uporabi razvijejo takšne negativne reakcije:

  • depresija;
  • zmanjšanje spolne želje;
  • vročinski oblivi;
  • odstranjevanje mineralov iz kostnega tkiva.

Ta zdravila so se izkazala za pozitivno pri zdravljenju fibroidov brez uporabe kirurškega posega med menopavzo. Pri izvajanju operacije zdravila olajšajo njeno izvedbo. V primeru odkritja anemije in metroragije lahko antagonisti GnRH normalizirajo krvno sliko.

Relapse: preprečevanje

Antagonisti gonadotropina so zdravila, ki se uporabljajo v odsotnosti učinka uporabe drugih zdravil. Ti vključujejo: Danazol in Gestrinone.

Antigonadotropini se uporabljajo zelo redko, saj zgladijo manifestacije fibroidov, vendar ne prispevajo k njegovi rasti. Negativna reakcija po uvedbi teh zdravil je lahko nastanek aken, hipertrihoza in v nekaterih primerih celo sprememba glasu.

Pri uporabi zdravil je mogoče doseči zmanjšanje sproščanja gonadotropinov v hipofizi. Lahko ustavijo nadaljnje napredovanje endometrioze, čeprav so njihovi terapevtski učinki precej omejeni.

Ta skupina zdravil se lahko uporablja največ 6 mesecev. Glavne indikacije:

  • neplodnost;
  • preprečevanje ponovitve endometrioze.

Upoštevati je treba, da je samoizbira zdravil prepovedana zaradi pojava negativnih reakcij. Najpogosteje se pojavijo:

  • povečanje telesne mase;
  • hirsuntizem;
  • prekomerno znojenje;
  • osteoporoza;
  • depresija in živčnost;
  • vaginitis.

Gonadotropin

To je hormon, ki se sintetizira v hipofizi in ima sposobnost vpliva ne le na jajčece, temveč tudi na celoten reproduktivni in reproduktivni sistem. Njegovi glavni učinki na telo:

  • spodbuja rupturo folikla;
  • sproži ovulacijo;
  • povečanje koncentracije androgenov in progesterona;
  • spodbuja pritrditev oplojenega jajčeca na maternično sluznico.

Pred začetkom zdravljenja s tem zdravilom se morate prepričati, da ni nosečnosti, saj glavna sestavina negativno vpliva na plod. Pomembno je razumeti, da lahko takšna zdravila priporoči le zdravnik. Predpiše tudi odmerek, pogostost uporabe in potek zdravljenja. Po potrebi in individualnih značilnostih telesa lahko zdravnik prilagodi. Po izvedbi potrebnih testov bo mogoče govoriti o učinkovitosti zdravljenja.

Izkušeni strokovnjaki so ugotovili, da imajo antagonisti gonadotropinov prednost pred agonisti. Izraža se na naslednji način:

  • terapevtski učinek pride hitreje;
  • sproščanje gonadotropinov je zatrto, kar povzroči reverzibilnost učinka;
  • ni težav z izbiro odmerka, kar prispeva k oceni zdravljenja.

Pomembno je, da vsak bolnik razume, da le izkušen specialist predpisuje hormonska zdravila, ker lahko njihova nenadzorovana in neodvisna uporaba negativno vpliva na telo.

Tudi moški lahko jemljejo ta zdravila za izboljšanje sinteze testosterona in normalizacijo delovanja celic Leiding. Zdravila pomagajo fantom, da spustijo moda v mošnjo. Pri moških, ko so izpostavljeni antagonistom gonadotropinov, se spermatogeneza obnovi in ​​razvijejo se sekundarne spolne značilnosti. Izvaja tudi terapijo neplodnosti pri moških, hkrati pa nadzoruje koncentracijo testosterona v krvi in ​​kakovost semenčic.

V zadnjih letih so se možnosti hormonskega zdravljenja raka razširile zaradi klinične uporabe analogov gonadotropin-sproščujočega hormona. Leta 1971 je A. Schally uspelo ugotoviti, da stimulacijo proizvodnje gonadotropnih hormonov hipofize - luteinizirajočega in folikle stimulirajočega hormona - izvaja hipotalamični nevrotransmiter - dekapeptid - gonadotropin-sproščujoči hormon. Njegovo ritmično izločanje, ki zagotavlja sintezo in sproščanje luteinizirajočega in folikle stimulirajočega hormona, je nujen pogoj za vzdrževanje hormonske aktivnosti testisov - proizvodnje testosterona. Odkritje strukture gonadotropin-sproščujočega hormona je privedlo do sinteze njegovih analogov (približno 700) z lastnostmi agonistov, ki znatno presegajo biološko aktivnost naravnega hormona in za katere je značilno podaljšano delovanje. Biološki potencial sintetičnih derivatov gonadotropin-sproščujočega hormona je odvisen od njihove izrazite encimske stabilnosti in povečane afinitete do gonadotropinskih receptorjev adenohipofize. Sprva so bili sintetični analogi gonadotropin-sproščujočega hormona uporabljeni pri bolnikih z endogenim pomanjkanjem gonadotropin-sproščujočega hormona pri bolnikih s hipogonadotropnim hipogonadizmom, zapoznelim spolnim razvojem, kriptorhizmom in oligoazoospermijo. Vendar pa pri uporabi sintetičnih analogov gonadotropin-sproščujočega hormona v fizioloških odmerkih ni bilo mogoče doseči pozitivnega učinka zaradi kratke biološke razpolovne dobe tega hormona.

Učinek superfizioloških odmerkov analogov gonadotropin-sproščujočega hormona se je izkazal za povsem nepričakovanega - opažen je bil paradoksalen učinek: zaviranje izločanja gonadotropinov in zaviranje hormonske aktivnosti testisov. Mehanizem delovanja superfizioloških odmerkov analogov gonadotropin-sproščujočega hormona vključuje: 1) primarno kratkotrajno stimulacijo izločanja luteinizirajočega hormona s kasnejšim razvojem odpornosti gonadotropin-receptorjev na vpliv gonadotropin-sproščujočega hormona (fenomen desenzibilizacije), kar povzroči zmanjšanje izločenega bazena luteinizirajočega hormona; 2) neposredni zaviralni učinek agonistov gonadotropin-sproščujočega hormona na proizvodnjo androgenov v testisih z blokiranjem specifičnih receptorjev gonadotropin-sproščujočega hormona na Leydigovih celičnih membranah; 3) izčrpanost receptorjev za prolaktin v testisih in zmanjšanje ravni estrogena v plazmi. Pri dolgotrajnem dajanju superfizioloških odmerkov analogov gonadotropin-sproščujočega hormona se koncentracija testosterona v krvi stalno zmanjšuje na vrednosti, opažene po orhiektomiji (0,2-0,4 μg / l). Pred uvedbo analogov gonadotropin-sproščujočega hormona v prakso zdravljenja raka prostate so bile izvedene eksperimentalne študije na podganjih samcih linije Copenhagen F-1. Dajanje superaktivnega agonista gonadotropin-sproščujočega hormona - DTrp6 - LH-RH (dekapeptila) podganam je povzročilo regresijo primarnega žarišča raka prostate - adenokarcinom prostate Dunning-R-3327H presajen v telo živali, ki je primeren model človeškega raka prostate v povezavi z ohranjanjem njegovih lastnosti odvisnosti od androgena in histološke strukture tumorja visoko diferenciranega tipa. Zaradi zmožnosti analogov gonadotropin-sproščujočega hormona, da zavirajo izločanje androgena v testisih do kastracijske ravni, in zaradi odsotnosti stranskih učinkov teh zdravil med dolgotrajnim zdravljenjem je v zadnjem času prišlo do trenda njihove uporabe za zdravljenje raka prostate namesto estrogenska terapija in orhiektomija. Hkrati se zmanjša učinkovitost monoterapije z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona, saj blokirajo izločanje testisnih androgenov, ne da bi vplivali na proizvodnjo androgenov v skorji nadledvične žleze. Poleg tega se pri monoterapiji z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona v prvih 5-10 dneh za kratek čas poveča vsebnost testosterona v krvi, kar poveča tveganje za poslabšanje tumorskega procesa.

Trenutno so v klinično prakso uvedena številna zdravila iz skupine analogov gonadotropin-sproščujočega hormona za zdravljenje bolnikov z rakom prostate. Zdravila se razlikujejo po načinu delovanja, imajo pa vsa podoben endokrini in klinični učinek, ki je v veliki meri odvisen od odmerka zdravila in načina vnosa. Eden najpogostejših agonistov gonadotropin-sproščujočega hormona pri zdravljenju raka prostate je buserelin (Noe 766, Hoechst, Nemčija). Zdravilo spada med sintetične analoge gonadotropin-sproščujočega hormona s podaljšanim delovanjem, je nonapeptid. Mehanizem njegovega delovanja je povezan z blokado gonadotropinskih receptorjev na ravni adenohipofize. Po kratkotrajni začetni stimulaciji izločanja luteinizirajočega in folikle stimulirajočega hormona pride do zaviranja njihove sinteze in zaviranja hormonske aktivnosti mod z znižanjem ravni testosterona v krvi. Zdravilo nima toksičnega učinka. Njegova učinkovitost v zvezi z zaviranjem steroidogeneze v testisih je enaka, če ga dajemo pod kožo, v mišico ali veno. Buserelin se uporablja v odmerku 2 mg / dan subkutano 3-0,6 dni, nato - intranazalno pri 0,4-1,2 mg / dan 24 tednov. V procesu zdravljenja po tej shemi bolnikov z diseminiranim rakom prostate se po začetnem zvišanju ravni luteinizirajočega hormona in testosterona v krvni plazmi (v prvih 3 dneh zdravljenja) zmanjšajo do 6. dne uporabe zdravila. administracija; nizke ravni teh hormonov trajajo 24 tednov. Vzdrževalna terapija z dolgotrajnim intranazalnim dajanjem zdravila zagotavlja učinkovito in stabilno zaviranje izločanja testosterona s testisi (do 6 mesecev), katerega raven v krvi doseže vrednosti, opažene po orhiektomiji (pod 1 μg / l). ). Histološke študije biopsije prostate po 3-6 mesecih od začetka zdravljenja z zdravilom odražajo pomembno regresijo znakov malignosti v tkivu raka prostate. Buserelin se lahko uporablja pri zdravljenju na novo odkritega metastatskega raka prostate. Z intranazalnim dajanjem je največja stopnja zaviranja androgenega izločanja testisov dosežena pri odmerku 1 mg / dan (0,2 mg 3-5 krat na dan). To potrjuje dolgotrajno ohranjanje objektivnih znakov regresije raka prostate (do 16 mesecev) glede na CT, scintigrafijo kosti in aktivnost frakcije kisle fosfataze prostate v krvi. Treba je opozoriti, da se pri parenteralnem dajanju zdravila doseže izrazitejše zmanjšanje ravni testosterona v krvi kot pri intranazalni uporabi. Učinkovitost buserelina določata odmerek in način uporabe. V visokih odmerkih pri parenteralni uporabi (1,5 mg/dan) vodi do izrazitega in dolgotrajnega znižanja ravni testosterona v krvi pod 1 μg/l; odmerek 0,05 mg/dan je manj učinkovit pri doseganju kastracijskih ravni testosterona v krvi. Intranazalni odmerek 1,2 mg/dan je učinkovitejši od 0,4 mg/dan. Hkrati pa intranazalna aplikacija brez predhodne parenteralne uporabe zdravila ni najboljši način za doseganje kastracije zdravila, kar je posledica absorpcije manj kot 10% zdravila. Trajno znižanje ravni testosterona v plazmi pod 1 µg/l se doseže z začetnim subkutanim dajanjem buserelina v odmerku 1,5 mg/dan 7 dni, ki mu sledi vzdrževalno zdravljenje - intranazalna aplikacija v odmerku 1,2 mg/dan 4 dni. 29 mesecev S tem režimom zdravljenja se raven testosterona zniža na vrednosti v sledovih (0,5 µg/l) do konca 1. meseca zdravljenja in ostane v teh mejah 12 tednov. Poleg tega se do 14. dne zdravljenja zmanjša raven luteinizirajočega hormona v krvni plazmi. Pri zdravljenju z buserelinom lahko 24 mesecev spremljamo zmanjšanje velikosti prostate glede na digitalni rektalni pregled in ehografijo. Dolgotrajna uporaba zdravila (24 mesecev) v nekaterih primerih daje dober rezultat pri diseminiranem raku prostate z metastazami v pljučih, kar potrjuje izginotje metastatskega tumorja glede na rentgenske študije in CT. Pozitiven terapevtski odziv metastatskega tumorja na analog gonadotropin-sproščujočega hormona je mogoče razložiti z ohranitvijo subpopulacije celic, občutljivih na hormone, v njegovi strukturi. Pomanjkanje terapevtskega učinka je povezano z izgubo androgenske odvisnosti raka prostate in lahko služi kot test za zgodnje odkrivanje tumorske hormonske odpornosti. Pri dolgotrajnem zdravljenju z buserelinom ni bilo znakov draženja prebavil, ginekomastije, trombemboličnih zapletov, sprememb v biokemiji krvi in ​​krvnega tlaka; njegov stranski učinek ("vročinski utripi", občutek toplote) opazimo pri 65 - 80% bolnikov. V zadnjih letih je bil sintetiziran Depo-buserelin, ki omogoča odpravo ponavljajočih se intranazalnih aplikacij zdravila ali njegove parenteralne uporabe večkrat na dan. Depobuserelin v obliki tablet s premerom 5 mm se injicira skozi majhen rez v podkožno tkivo sprednje strani; bolečina v trebuhu. Tableta vsebuje 5 mg zdravila; narediti vsadke? Xia z intervalom 1 meseca. Zdravljenje poteka 1-8 mesecev (povprečno 4 mesece) pod nadzorom testosterona, luteinizirajočega hormona, folikle stimulirajočega hormona v krvi. Depobuserelin je učinkovit kot primarno zdravljenje na novo odkritega raka prostate pri starejših bolnikih, njegova prednost pa je v vztrajnem in dolgotrajnem zniževanju plazemskih ravni testosterona, luteinizirajočega in folikle stimulirajočega hormona, ki se ne povečujejo s ponavljajočimi implantacijami.

Medicinsko kastracijo bolnikov z rakom prostate lahko dosežemo s kombinirano terapijo z dvema sintetičnima analogoma gonadotropin-sproščujočega hormona - buserelinom in dekapeptilom (DTrp6-LH-RG). Dekapeptil je dekapeptid z lastnostmi analoga gonadotropin-sproščujočega hormona, ki so jih potrdile številne eksperimentalne študije. Dokazana je visoka učinkovitost zdravila pri zatiranju izločanja testosterona pri bolnikih z rakom prostate, njegova nizka toksičnost in odsotnost stranskih učinkov. Kombinacija buserelina in dekapeptila je učinkovita pri zdravljenju metastatskega raka prostate. Zaradi kombiniranega zdravljenja se ohranijo nizke ravni testosterona (6–48 tednov), aktivnost prostatne frakcije kisle fosfataze se normalizira v krvi in ​​zmanjša aktivnost alkalne fosfataze, izboljša se pasaža urina pri bolnikih s predhodnimi simptomi nižje obstrukcija urinarnega trakta, velikost prostate se zmanjša ob podatkih ehografije; pri bolnikih z difuznimi metastazami v kosteh se intenzivnost sindroma bolečine znatno zmanjša in glede na scintigrafijo opazimo regresijo žarišč metastaz.

Zdravljenje poteka po naslednji shemi: dekapeptil v odmerku 0,1 mg subkutano + buserelin v odmerku 0,05 mg / dan subkutano ali 0,5 mg 2-krat na dan intranazalno. Monoterapija z dekapeptilom se uporablja za zdravljenje bolnikov z na novo diagnosticiranim stadijem raka prostate T2NxM0, T3 -4Nx-1M0-1. Zdravilo se daje intramuskularno mesečno v odmerku 3 mg do 6 mesecev. Zdravljenje z dekapeptilom je v primerjavi z orhiektomijo učinkovitejše glede na trajanje remisije in vztrajno znižanje ravni testosterona v krvi.

Skupina sintetičnih analogov gonadotropin-sproščujočega hormona, ki se uporablja pri zdravljenju bolnikov z rakom prostate, vključuje ICI-118630 ​​​​(zoladex). Zdravilo je sintetični dekapeptidni analog naravnega LH-RH, ki se daje vsak dan subkutano po 0,25 ml 2-krat na dan v prvem tednu zdravljenja, čemur sledi zmanjšanje odmerka na 0,25 mg/dan 12 tednov. Do konca drugega tedna zdravljenja se vsebnost luteinizirajočega hormona, folikle stimulirajočega hormona in testosterona v krvni plazmi znatno zmanjša. Zdravilo je učinkovito pri zdravljenju na novo odkritega diseminiranega raka prostate in pri bolnikih z rakom prostate, ki so prejemali standardno hormonsko zdravljenje s kasnejšim razvojem ponovitve bolezni. Klinično izboljšanje se kaže z zmanjšanjem velikosti primarnega žarišča raka prostate, znatnim zmanjšanjem bolečine, regresijo kostnih metastaz ali njihovo stabilizacijo. V zadnjih letih je depo zdravilo ICI-118630 ​​postalo razširjeno pri zdravljenju bolnikov z novo diagnosticiranim metastatskim rakom prostate. Daje se subkutano v odmerku 3,6 mg enkrat na mesec; trajanje zdravljenja je določeno z objektivnimi in subjektivnimi znaki izboljšanja in lahko traja od 5 do 19 mesecev. Da bi preprečili morebitno poslabšanje bolezni v začetnem obdobju zdravljenja s tem zdravilom, je priporočljivo izvesti kratek potek zdravljenja z dietilstilbestrolom 1 mg 3-krat na dan teden dni pred prvo injekcijo in v enem tednu po njej. Zdravilo je zelo učinkovito pri zdravljenju bolnikov z diseminiranim rakom prostate. Z njegovo uporabo se izboljša splošno stanje bolnikov, pride do regresije ali stabilizacije kostnih metastaz.

Leuprolid spada med sintetične analoge gonadotropin-sproščujočega hormona z visoko biološko aktivnostjo. Njegova biološka aktivnost je 12- do 20-krat večja od naravnega gonadotropin-sproščujočega hormona. Zdravilo je zelo učinkovito pri zatiranju izločanja testosterona, luteinizirajočega hormona, zmanjšanju koncentracije receptorjev luteinizirajočega hormona v testisih, kar spremlja znatno zmanjšanje mase prostate, semenskih veziklov, testisov. Rezultati eksperimentalnih študij, ki so pokazali od odmerka odvisen učinek zdravila in odsotnost toksičnih lastnosti, so bili osnova za izbiro njegovega optimalnega odmerka za zdravljenje bolnikov z rakom prostate, ki je 1-10 mg / dan. Ta odmerek je v nasprotju z nižjimi odmerki drugih sintetičnih analogov gonadotropin-sproščujočega hormona, ki se uporabljajo pri zdravljenju bolnikov z rakom prostate. Zaviranje sinteze in sproščanja luteinizirajočega hormona je najbolj izrazito pri zdravljenju z visokimi odmerki levprolida (10 mg / dan), ki se daje subkutano. Poleg tega zdravilo v odmerku 20 mg / dan kaže visoko učinkovitost in minimalno toksičnost pri zdravljenju bolnikov s stopnjami raka prostate T2N0M0, T3 - 4Nx - 1M0 - 1, ki predhodno niso prejeli endokrinega zdravljenja. Pri tej raci v obdobju 2-tedenskega zdravljenja pride do znatnega znižanja ravni testosterona, estradiola, luteinizirajočega hormona, folikle stimulirajočega hormona v krvi. Po 3 tednih zdravljenja so ravni testosterona v krvi nižje od 1 µg/l in ostanejo na teh vrednostih 48 tednov zdravljenja. Učinkovitost dolgotrajne uporabe leuprolida pri predhodno nezdravljenih bolnikih z rakom prostate, ki se kaže kot zmerno ali močno izražena regresija primarnega žarišča raka prostate, metastaze, zmanjšanje bolečine, zmanjšanje aktivnosti prostate. frakcije kisle fosfataze v krvi, ustreza terapevtskemu odzivu na zdravljenje z estrogenom ali orhiektomijo. Izjemno pomembno je omeniti, da zvišanja ravni prolaktina in dehidroepiandrosterona v krvi, povezanega s ponovitvijo raka prostate, niso opazili pri bolnikih, ki se zdravijo z levprolidom. To je razlog, da se to zdravilo priporoča kot primarno zdravljenje bolnikov z rakom prostate s sočasnimi boleznimi srčno-žilnega sistema, pri katerih zdravljenje z estrogenom poveča tveganje za trombembolične zaplete. Za razliko od drugih sintetičnih analogov GN-RG ima leuprolid v velikih odmerkih sposobnost močnejšega zatiranja proizvodnje luteinizirajočega hormona in znižanja njegove ravni v krvi na vrednosti v sledovih in v urinu na vrednosti, opažene v obdobju pred puberteto. . Ta opažanja so pomembna pri izbiri zdravila iz skupine analogov gonadotropin-sproščujočega hormona za zdravljenje bolnikov z rakom prostate ob upoštevanju predhodnega endokrinega zdravljenja.

Pri zdravljenju analogov gonadotropin-sproščujočega hormona pri bolnikih z rakom prostate, ki predhodno niso bili podvrženi orhiektomiji, ni treba popolnoma izklopiti proizvodnje luteinizirajočega hormona, da bi dosegli kastracijo zaradi zdravil; v teh primerih so učinkoviti buserelin, decapeptil, ki zagotavljajo neposredno inhibicijo steroidogeneze na ravni testisov. Pri bolnikih z rakom prostate, ki so bili predhodno orhiektomirani, pride do dezinhibicije gonadotropne aktivnosti adenohipofize, kar vpliva na aktivacijo rasti tumorja; v takih primerih je racionalno zdravljenje z visokimi odmerki levprolida. Zdravljenje z levprolidom bolniki dobro prenašajo, zdravilo nima stranskih učinkov estrogena, na mestih subkutanih injekcij ni bolečine. Stranski učinek zdravila se kaže v obliki "vročih oblivov", ki so po svoji intenzivnosti veliko manj izraziti kot po orhiektomiji. V prvih dneh zdravljenja z leuprolidom se zaradi kratkotrajnega povečanja vsebnosti testosterona v krvi prehodno poveča bolečina pri bolnikih s kostnimi zasevki. Vendar tega ne spremljajo objektivni znaki poslabšanja bolezni, po tednu dni zdravljenja pa se pokažejo znaki izboljšanja. Hkrati je prehodna stimulacija raka prostate nezaželena pri podhranjenih bolnikih z zastrupitvijo z rakom, hudimi nevrološkimi zapleti, zato je zdravljenje z leiprolidom zanje kontraindicirano. Zanimivi so primerjalni podatki o učinkovitosti zdravljenja z 1 mg / dan levprolida (subkutano) in dietilstilbestrola v odmerku 3 mg / dan pri bolnikih s stadijem D2 raka prostate. Pri 98 bolnikih z metastatskim rakom prostate, zdravljenih z levprolidom, so objektivne znake popolne ali delne regresije bolezni opazili v 86 % primerov v primerjavi s 85 % v skupini bolnikov, zdravljenih z dietilstilbestrolom. Preživetje do enega leta zdravljenja je bilo 87 % z levprolidom in 78 % z dietilstilbestrolom. Če se učinkovitost 12-tedenskega zdravljenja z leiprolidom in dietilstilbestrolom ni bistveno razlikovala, je bila stopnja neželenih učinkov dietilstilbestrola izrazitejša. Ginekomastijo so opazili pri 50 % bolnic, ki so prejemale estrogensko terapijo; slabost, bruhanje, edem spodnjih okončin so se pojavili pri 16%. Hkrati so se pri zdravljenju z levprolidom ti simptomi pojavili v 2-3% primerov. Trombembolični zapleti pri zdravljenju z dietilstilbestrolom so se razvili v 7 % primerov, pri zdravljenju z levprolidom pa manj kot 1 %. Med dajanjem levprolida so se večinoma pojavile vazomotorne reakcije v obliki "plime". Tako je primerjava rezultatov zdravljenja diseminiranega raka prostate s 3 mg dietilstilbestrola in 1 mg/dan levprolida pokazala njun enak klinični učinek, znižanje testosterona v krvi do kastracijske ravni, zmanjšanje aktivnosti prostatne frakcije kisle fosfataze v krvi, zmanjšanje bolečine in izboljšanje splošnega stanja bolnikov. Hkrati je prišlo do pomembne razlike v manifestaciji stranskih učinkov zdravil. V tem pogledu predstavlja levprolid dragoceno alternativo pri zdravljenju bolnikov z rakom prostate z visokim tveganjem za trombembolične zaplete. Pri dolgotrajnem zdravljenju s tem zdravilom se androgena odpornost tumorja ne razvije, kar je njegova dragocena prednost. Dolgotrajno zdravljenje z njimi vodi do izrazitih morfoloških sprememb v testisih, ki so podobne histološki sliki po terapiji z estrogeni. Za histomorfološko sliko testisov po dolgotrajnem zdravljenju z levprolidom je značilna kršitev procesa spermatogeneze, v tubulih je mogoče zaslediti le spermatogonijo. Hkrati se zmanjša število Leydigovih celic, razvije se peritubularna fibroza in gubanje celičnih membran.

Pri ocenjevanju učinkovitosti zdravljenja raka prostate z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona ima pomembno vlogo transrektalna ehografija, ki omogoča določanje sprememb volumna prostate skozi čas in primerjavo pridobljenih podatkov s spremembami ravni testosterona v plazmi. Dinamika sprememb volumna prostate pri bolnikih z rakom prostate pri zdravljenju analogov gonadotropin-sproščujočega hormona je tesno odvisna od nihanj vsebnosti testosterona v krvi. Po orhiektomiji se volumen žleze pri bolnikih z rakom prostate zmanjša veliko hitreje kot med zdravljenjem z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona, kar je določeno z močnim padcem ravni testosterona v krvi v prvih dneh po operaciji. Pri zdravljenju z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona prehodnemu povečanju testosterona v krvi v prvem tednu uporabe teh zdravil sledi začetno povečanje volumna žleze in kasnejše zmanjšanje v 4-mesečnem obdobju zdravljenja (tip A). Skupaj s to naravo dinamike sprememb volumna žleze v nekaterih primerih pride do počasnega zmanjšanja volumna žleze brez njegovega začetnega kratkoročnega povečanja (tip B). Sprememba volumna žleze tipa A odraža povečano občutljivost tumorja na testosteron in zato kaže na boljšo prognozo kot pri tipu B.

Pri dolgotrajnem zdravljenju bolnikov z rakom prostate z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona ostane v krvi približno 10% androgenov v obtoku, ki jih izloča skorja nadledvične žleze. Po izklopu delovanja testisov pri bolnikih z rakom prostate se poveča proizvodnja nadledvičnih androgenov pod vplivom različnih dejavnikov - stresa, bolečine, sočasnih bolezni, presnovnih sprememb. To zagotavlja androgene dražljaje za populacije rakavih celic prostate, ki so ohranile hormonsko občutljivost. Biološki pomen adrenalnih androgenov pri aktivaciji rasti raka prostate je povezan z njihovo možno transformacijo na celični ravni prostate v biološko aktivne metabolite. To pojasnjuje pozitiven terapevtski učinek estrogenske terapije in orhiektomije le v 60-70% primerov. Želja po izboljšanju rezultatov hormonskega zdravljenja bolnikov z rakom prostate je privedla do ideje o uporabi kombinirane terapije z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona in antiandrogeni za zatiranje proizvodnje androgenov v testisih in nevtralizacijo nadledvičnih androgenov. Čisti antiandrogeni (flutamid, anandron) ne motijo ​​zaviranja testikularnih androgenov z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona. Čisti antiandrogeni ne zavirajo gonadotropne in nadledvične aktivnosti, kar preprečuje razvoj nadledvične insuficience, hkrati pa aktivno preprečujejo absorpcijo testosterona in dihidrotestosterona s celicami raka prostate. Pomemben argument za smiselnost uporabe analoga gonadotropin-sproščujočega hormona v kombinaciji z antiandrogenom je zaviranje prehodne stimulacije biosinteze androgenov v testisih, kar
se pojavi v prvih dneh uvedbe analogov gonadotropin-sproščujočega hormona, ki preprečuje morebitno aktivacijo tumorskega procesa. V kombiniranem zdravljenju se uporablja eden od analogov gonadotropin-sproščujočega hormona (buserelin v odmerku 0,5 mg / dan subkutano ali leuprolid v odmerku 10 mg / dan subkutano) v kombinaciji s flutamidom (250 mg peroralno 3-krat na dan). ) ali anandron (100 mg 3-krat na dan). Zdravljenje se izvaja v 17 - 20 mesecih. Antiandrogensko zdravljenje se začne dan pred prvim dajanjem analoga gonadotropin-sproščujočega hormona. Izkušnje kombiniranega zdravljenja z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona in antiandrogeni kažejo na njegovo večjo učinkovitost pri primarnem zdravljenju bolnic z metastatskim rakom prostate v primerjavi s tistimi, ki so prej prejemale estrogensko terapijo ali po orhiektomiji. Visoka pogostnost objektivnih znakov izboljšanja (95,4%) pri kombinirani terapiji z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona in antiandrogeni pri predhodno nezdravljenih bolnikih kaže, da tudi na stopnji diseminacije raka prostate ostaja občutljiv na androgene. Nasprotno pa pri predhodni estrogenski terapiji ali orhiektomiji izpostavljenost raku prostate nizki ravni nadledvičnih androgenov ob odpravljanju vpliva androgenov v testisih spodbuja razvoj avtonomne rasti tumorskih celic. To pojasnjuje nezadovoljive rezultate kombiniranega zdravljenja z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona in antiandrogeni, ki predstavljajo približno 60% bolnikov z rakom prostate, ki so predhodno prejemali estrogensko terapijo ali bili podvrženi orhiektomiji. Hormonska odpornost raka prostate na zdravljenje z estrogenom se razvije v dokaj kratkem času (od 2 tednov do 1 meseca). Čisti antiandrogeni preprečujejo izgubo občutljivosti za androgene pri raku prostate ob nizki ravni androgenov, kar delno pojasnjuje pozitivne rezultate primarne kombinirane terapije. Antiandrogeni ne blokirajo le stimulativnega učinka nadledvičnih androgenov na rast raka prostate, katerega presnovki ostanejo v tumorskem tkivu po medicinski ali kirurški kastraciji, ampak tudi zavirajo spontano delovanje prostih androgenih receptorjev in s tem preprečijo ali upočasnijo razvoj odpornost tumorja na androgene. Večina rakov prostate postane avtonomna rast ali odpornost na zdravljenje v času ponovitve po terapiji z estrogenom ali orhiektomiji. V zvezi s tem bo odloženo kombinirano zdravljenje z analogi RN-RH in antiandrogeni manj učinkovito v smislu preživetja in trajanja remisije v primerjavi z njegovim izvajanjem v času začetne diagnoze. Kombinirano zdravljenje z analogi gonadotropin-sproščujočega hormona in čistim antiandrogenom je najboljše alternativno zdravljenje ponovitve raka prostate po začetni standardni endokrini terapiji. Kombinirano zdravljenje z analogom RN-RG in antiandrogenom, ki temelji na klasični hipotezi zaviranja androgenega izločanja, je obetavna metoda, ki ima nedvomne prednosti pred estrogensko terapijo in orhiektomijo v večji učinkovitosti in odsotnosti stranskih učinkov.