Agonisti in antagonisti gonadotropin sproščajočega hormona. Nekateri praktični vidiki uporabe agonistov GnRH v ciklih IVF

8348 0

Agonisti gonadotropin-sproščujočega hormona (GnRH) so bili prvotno ustvarjeni kot zdravila z večjo aktivnostjo in trajanjem delovanja v primerjavi z endogenim GnRH. Izkazalo pa se je, da dolgotrajno neprekinjeno jemanje agonistov GnRH le kratkotrajno poveča raven gonadotropinov, nato pa se sinteza in izločanje FSH in LH zmanjšata. Ta paradoksalen učinek, imenovan desenzibilizacija, se je izkazal za uporabnega pri zdravljenju številnih hormonsko odvisnih ginekoloških bolezni, pa tudi pri zdravljenju neplodnosti.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

GnRH je dekapeptid. Pri vezavi na njegove membranske receptorje se aktivira P-tip fosfolipaze C, pod delovanjem katerega se iz membranskih fosfolipidov tvorita inozitol trifosfat in diacilglicerol. Inozitol trifosfat spodbuja hitro sproščanje kalcijevih ionov iz znotrajceličnih depojev in vodi do hitrega povečanja njegove ravni v citoplazmi. Diacilglicerol in kalcijevi ioni aktivirajo protein kinazo C, kar vodi do aktivacije protein kinaze, aktivirane z mitogenom, čemur sledi stimulacija sinteze arahidonske kisline. Posledično se povečata sinteza in izločanje FSH in LH.

Endogeni GnRH se izloča v utripajočem (cirhoralnem) ritmu s frekvenco 60–90 utripov/uro. Dolgodelujoči agonisti GnRH se kompetitivno vežejo na GnRH receptorje in prehodno povečajo izločanje LH in FSH, nato pa povzročijo desenzibilizacijo in zmanjšanje števila GnRH receptorjev na gonadotropnih hipofiznih celicah, kar povzroči zmanjšanje sinteze in izločanja gonadotropinov. . Vendar pa pripravki GnRH, če jih dajemo v pulzirajočem režimu, posnemajo delovanje endogenega GnRH in spodbujajo sintezo LH in FSH.

Farmakokinetika

Agonisti GnRH se zaradi svoje polipeptidne strukture uničijo v prebavilih, zato jih ne uporabljamo peroralno. Trenutno so na voljo zdravila za vsakodnevno s/c (triptorelin, levprolid), intranazalno pršilo (buserelin acetat in nafarelin acetat), pa tudi tako imenovana depo zdravila ali dolgodelujoča zdravila, ki omogočajo dajanje zdravil enkrat na vsak dan. 4 tedne: depo vsadki za s/c injekcijo (goserelin) in depo suspenzija za i/m dajanje (triptorelin in levprolid). Gonadorelin acetat se daje intravensko v pulzirajočem načinu s posebno napravo.

GnRH hitro hidrolizirata endopeptidaza in karboksiamid peptidaza. Njegova razpolovna doba je 4-6 minut. Agoniste GnRH pridobivamo sintetično iz endogenega GnRH z uvedbo D-aminokisline na 6. mesto, ki ščiti pred proteolizo, in modifikacijo C-konca, kar zaradi stabilizacije poveča afiniteto teh snovi za receptorje za 100-200-krat. bioaktivne konformacije. Hkrati je trajanje delovanja agonistov GnRH daljše od delovanja endogenega GnRH. Razpolovni čas agonistov GnRH pri s/c in intranazalnem dajanju je 3 ure.

Mesto v terapiji

GnRH gonadorelinijev acetat se uporablja za zdravljenje hipotalamične amenoreje. Daje se z intravensko črpalko v pulznem načinu s frekvenco 90 pulzov / h, ki posnema endogeno izločanje GnRH. Zdravljenje se začne z 2,5 mcg/pulz in postopoma povečuje do 10 mcg/pulz, dokler ne pride do ovulacije, ki običajno nastopi po 2 tednih zdravljenja (včasih je potrebno daljše zdravljenje; v primeru odsotnosti ovulacije po 3 tednih, povečanje odmerka zdravil je potrebno).

Dolgodelujoči agonisti GnRH se uporabljajo za zdravljenje neplodnosti pri sindromu policističnih jajčnikov z visokimi vrednostmi LH, pa tudi v shemah (tako imenovanih protokolih) nadzorovane hiperstimulacije v okviru tehnologij asistirane reprodukcije. Uporabljajo se različni protokoli zdravljenja. V dolgih protokolih (ki se najpogosteje uporabljajo) se najprej izvede desenzibilizacija z agonisti GnRH od 21. dne prejšnjega cikla, da se prepreči prezgodnja ovulacija, nato pa se izvede stimulacija z gonadotropini v ozadju tekoče terapije z GnRH. Za indukcijo ovulacije dajemo 5.000-10.000 enot humanega horionskega gonadotropina in 33-34 ur kasneje punktiramo folikle. Pri kratkih protokolih zdravljenja se uporablja prehodno povečanje izločanja LH in FSH, pri čemer se v folikularni fazi od 2. do 3. dne ciklusa dnevno dajejo agonisti GnRH, naslednji dan pa se dodajo gonadotropini. V ultradolgem protokolu zdravljenja se agonisti GnRH predpisujejo 2-6 mesecev pred indukcijo ovulacije z gonadotropini. Na splošno so stopnje nosečnosti najvišje pri dolgem protokolu v primerjavi z drugimi protokoli.

Agonisti GnRH se uporabljajo za zdravljenje številnih ginekoloških bolezni: endometrioze, hiperplazije endometrija, materničnih fibroidov, predmenstrualnega sindroma. Pri tem se uporablja sposobnost agonistov GnRH, da povzročijo "kastracijo zdravila" ali psevdomenopavzo v primeru neprekinjenega dajanja. Zdravljenje poteka 3-6 mesecev, s pojavom amenoreje.

Po 4-10 tednih po ukinitvi zdravil se menstruacija obnovi. Pri kronični medenični bolečini, dismenoreji in disparevniji, povezani z endometriozo, so agonisti GnRH zdravila izbire. Vendar pozitiven učinek agonistov GnRH na ponovno vzpostavitev plodnosti pri bolnicah z endometriozo ni dokazan. Po prenehanju zdravljenja so možni tudi recidivi bolezni. Zato ostajajo za zdravljenje neplodnosti pri endometriozi kirurške metode metoda izbire. Agoniste GnRH lahko dajemo kot predoperativno pripravo. Uporaba agonistov GnRH pri materničnih fibroidih vodi do znatnega zmanjšanja njegove velikosti, vendar se po 6-12 mesecih po prekinitvi zdravljenja povrnejo prejšnje dimenzije. V povprečju se po 6 mesecih zdravljenja velikost fibroidov zmanjša za 51-61%. To omogoča uporabo agonistov GnRH kot predoperativno pripravo, olajša pa tudi odstranitev fibroidov med operacijo.

Uporaba agonistov GnRH se je izkazala za učinkovito pri zdravljenju centralne oblike prezgodnje pubertete. V tem primeru se najpogosteje uporabljajo tako imenovani depo pripravki ali zdravila z dolgotrajnim delovanjem ali dnevne intranazalne injekcije buserelina.

Stranski učinki in opozorila

Najpogostejši neželeni učinki pri uporabi gonadorelinijevega acetata v pulznem načinu so bolečina in pojav površinske tromboze na mestu injiciranja IV črpalke.

Glavni stranski učinki dolgodelujočih agonistov GnRH so enaki pomenopavzalnim simptomom (glavobol, motnje spanja, čustvena gibljivost, depresija, zmanjšan libido, vročinski oblivi, suhost ali atrofija nožnice, zmanjšana mineralna gostota kosti). Zaradi teh stranskih učinkov je trajanje uporabe omejeno na 6 mesecev. Za zaustavitev teh motenj se dodatno uporablja tako imenovana rekurentna terapija z zdravili za hormonsko nadomestno zdravljenje, ki se predpisujejo 3 mesece po začetku zdravljenja z agonisti GnRH.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za uporabo agonistov GnRH so preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali sestavine zdravila, nosečnost in dojenje. Pri zdravljenju hipotalamične oblike amenoreje z gonadorelinom v pulznem načinu so ciste jajčnikov in vse druge oblike amenoreje kontraindikacije.

V IN. Kulakov, V.N. Serov

(GnRH) je znan kot hormon, ki sprošča luteinizirajoči hormon (LHRH) in luliberin, ki je peptidni trofični hormon in je odgovoren za sproščanje FSH (folikle stimulirajočega hormona) in (LH) luteinizirajočega hormona iz adenohipofize. GnRH je hormon, ki se sintetizira in sprošča v hipotalamusu iz nevronov GnRH. Je peptid, ki spada v družino gonadotropin-sproščujočih hormonov in predstavlja primarno stopnjo hipofizno-hipotalamo-nadledvičnega sistema. Ta članek bo predstavil tudi antagoniste gonadotropin-sproščujočega hormona.

Struktura

Nobelova nagrajenca Andrew V. Schally in Roger Guillemin sta leta 1977 izpopolnila identifikacijske značilnosti GnRH: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Lay-Arg-Pro-Gly-NH2. Kot je običajno pri predstavljanju peptidov, je zaporedje podano od N-konca do C-konca, da predstavlja peptid kot običajno, standardno pa je tudi izpustiti zapis kiralnosti, ob predpostavki, da so aminokisline v svoji L-obliki . Zgornje okrajšave se nanašajo na standardne proteinogene aminokisline. Izjema je pyroGlu – piroglutaminska kislina, derivat glutaminske kisline. Na C-koncu NH2 pomeni, da se veriga konča s karboksiaminom namesto s prostim karboksilatom.

Sinteza

Gen prekurzorja gonadotropin-sproščujočega hormona GNRH1 se nahaja na kromosomu 8. Normalni dekapeptid pri sesalcih sintetizira 92 aminokislin predprohormona v sprednjem preoptičnem hipotalamusu. Je tarča različnih mehanizmov regulacije sistema osi hipofiza-hipotalamus-nadledvična žleza, ki jih zavira zvišanje ravni estrogena v telesu.

Funkcionalnost

Gonadotropin-sproščujoči hormon se izloča v portalno veno v hipofiznem predelu mediane eminence. GnRH se prenaša v hipofizo s krvnim obtokom portalne vene, ki vsebuje gonadotropne celice, kjer GnRH aktivira lastne receptorje, receptorje za gonadotropin sproščajoči hormon, 7 transmembranskih receptorjev, ki so povezani z G-proteinom in stimulirajo beta izoobliko fosfoinozitida fosfolipaze C, ki nadaljuje z mobilizacijo protein kinaze C in kalcija. To povzroči aktivacijo beljakovin, ki sodelujejo pri izločanju in sintezi gonadotropinov FSH in LH. Med proteolizo se GnRH odcepi v nekaj minutah. V otroštvu je njegova aktivnost zelo nizka, povečuje se v adolescenci ali puberteti. Uspeh reproduktivne funkcije je odvisen od pulzirajoče aktivnosti, ki je ključnega pomena in jo poganja povratna zanka. Vendar aktivnost GnRH med nosečnostjo ni potrebna. Bolezen ali disfunkcija, pa tudi organske poškodbe, kot so poškodbe in tumorji hipofize in hipotalamusa, lahko povzročijo oslabljeno pulzno aktivnost. Povišane ravni prolaktina zmanjšajo aktivnost GnRH, hiperinzulinemija pa jo poveča in povzroči kršitev aktivnosti FSH in LH, kot na primer pri policističnih jajčnikih. Za Kallmannov sindrom je značilno pomanjkanje sinteze GnRH.

Nevrohormoni

GnRH lahko uvrstimo med nevrohormone. Gonadotropin-sproščujoči hormon nastaja v preoptični coni hipotalamusa, ki vsebuje večino nevronov, ki izločajo GnRH. Ti nevroni izvirajo iz tkiv nosu in migrirajo v možgane, kjer se razpršijo v medialnem septumu in se nato v hipotalamusu povežejo z dolgimi dendriti, dolgimi več kot 1 mm. Pri sinhronizaciji sproščanja GnRH jim pomagajo snopi, da dobijo en sinaptični vnos. Nevrone, ki izločajo GnRH, uravnava več različnih prenašalcev, kot so GABA, glutamat in norepinefrin. Narpimer, po uvedbi estrogena-progesterona pri ženskah, dopamin stimulira sproščanje LH; tudi po ooforektomiji pri ženskah lahko dopamin zavre sproščanje LH. Kiss-peptin, pomemben regulator sproščanja GnRH, lahko uravnava tudi estrogen. Vendar pa so opazili obstoj nevronov, ki izločajo kisspeptin in izražajo tudi estrogenski receptor alfa.

Pomembno je vedeti, kateri agonisti gonadotropin-sproščujočega hormona obstajajo. Ta članek bo zagotovil informacije o tem.

Vpliv na druge organe

Vloga GnRH v življenjskih procesih, razen v hipofizi in hipotalamusu, je slabo razumljena. Obstaja možnost, da vpliva na spolne žleze in placento.GnRH receptorje in sam GnRH so našli tudi v rakavih celicah jajčnikov, endometrija, prostate in dojke.

Vpliv na vedenje

Na vedenje vpliva tudi proizvodnja hormona GnRH. Družina rib ciklidov, ki izkazuje socialno prevlado, doživi povečano izločanje GnRH, ko imajo socialno odvisni ciklidi znižano izločanje GnRH. Velikost nevronov, ki izločajo GnRH, je odvisna od vedenja in socialnega okolja. Bolj izolirani moški imajo večje nevrone, ki izločajo GnRH, moški pa so manj izolirani. Poleg tega imajo plemenske samice manjše nevrone kot kontrolne samice. To kaže na socialno regulacijo hormona GnRH.

Spodaj bomo obravnavali agoniste gonadotropin-sproščujočega hormona.

medicinska uporaba

Za zdravljenje obolelih so prej predpisovali naravni GnRH v obliki gonadorelin hidroklorida (Factrel) in gonadorelin diacetatetetrahidrata (Cistorelin). Sprememba strukture dekapiptida GnRH je vodila do ustvarjanja analogov, ki stimulirajo ali zavirajo gonadotropine za podaljšanje razpolovne dobe. In s temi sintetičnimi analogi je bil naravni hormon nadomeščen. Analog levprorelina se uporablja za zdravljenje endometrioze, karcinoma dojke, karcinoma prostate in po nekaterih študijah v osemdesetih letih prejšnjega stoletja, vključno s tistimi, ki jih je izvedla dr. Florence Komit z univerze Yale, za zdravljenje kot neprekinjena infuzija.

Gonadotropin-sproščujoči hormon: cena

Povprečni strošek ene steklenice je od 300 rubljev.

Spolno vedenje živali

Razlike v spolnem vedenju so tudi posledica aktivnosti GnRH. Na primer, povečana izpostavljenost žensk povzroči zvišanje ravni GnRH. Pri beloglavih zonotrihijah se potreba po kopulaciji po dajanju GnRH poveča, pri sesalcih pa se spolno prikazovalno vedenje pri samicah poveča, kot lahko opazimo pri dolgorepi rovki in njeno latentno skrajšano obdobje, ko samcu pokaže svoj zadnji del in se pomika proti njegovemu rep. Aktivnost moškega testosterona poveča povečan GnRH s preseganjem aktivnosti normalne ravni testosterona. Poslabšanje delovanja GnRH povzroči negativen učinek na reproduktivno fiziologijo in vedenje matere. Če primerjamo mišje samice, potem z normalnim sistemom GnRH samice bolj skrbijo za potomce kot z zmanjšanim številom nevronov za 30%. Najverjetneje bodo takšne miši zapustile miši ločeno, kar bo povzročilo daljše iskanje.

Uporaba v veterinarski medicini

Kjer se uporabljajo, se uporabljajo v veterinarski medicini kot zdravljenje cistične bolezni jajčnikov pri govedu. In njegov sintetični analog deslorelin se uporablja za veterinarski nadzor reproduktivnih funkcij s pomočjo vsadka in počasnega sproščanja zdravila.

Razmislite o analogih gonadotropin-sproščujočega hormona.

Agonisti in antagonisti gonadotropin-sproščujočega hormona

Ločeno ločimo skupino zdravil, ki jih glede na mehanizem delovanja lahko upravičeno imenujemo agonisti gonadotropin-sproščujočega hormona. To pomeni, da učinek te skupine zdravil na hipofizo povzroči učinek, ki je enak učinku lastnega hormona. Predstavnike te skupine lahko imenujemo: "Sinarel", "Lukrin Depoi Gonapeptil". So agonisti gonadotropin-sproščujočega hormona. Zdravila se uporabljajo pred in po zdravljenju fibroidov, kirurškem zdravljenju endometrioze in pred odstranitvijo maternice (histerektomija) pri zdravljenju neplodnosti. Učinkovine pod vplivom želodčnega soka razpadejo, zato se vsa zdravila dajejo pod kožo, interanazolno ali v mišico.

Antagonisti gonadotropin-sproščujočega hormona vključujejo "Cetrotide" ("Cetroterix"), "Ganirelix" itd.

Kot protitumorska sredstva v klinični praksi se uporabljajo številna hormonska zdravila - agonisti in antagonisti androgenov, estrogenov, gestagenov in drugih hormonov. Ta zdravila so indicirana predvsem za hormonsko odvisne tumorje. Hormonska terapija proti raku je pomembna pri zdravljenju raka dojke, endometrija in prostate. Hormonska zdravila se uporabljajo tudi za zdravljenje raka ledvic, karcinoida, nekaterih tumorjev trebušne slinavke, melanoma itd.

Interakcija med hormoni in hormonsko odvisnimi tumorji je bila prvič ugotovljena leta 1896, ko je glasgowski kirurg J. Beatson objavil podatke o uspešnem zdravljenju treh žensk z napredovalim rakom dojke, ki so bile podvržene obojestranski ooforektomiji.

Glede na mehanizem delovanja se hormonska zdravila razlikujejo od citotoksičnih zdravil proti raku. Njihova glavna vloga je obnoviti oslabljeno humoralno regulacijo delovanja celic. Hkrati ni izključen specifičen učinek na tumorske celice: do določene mere zavirajo delitev celic in spodbujajo njihovo diferenciacijo.

Estrogeni so predpisani za zatiranje delovanja androgenov v telesu (na primer pri raku prostate), androgeni, nasprotno, za zmanjšanje aktivnosti estrogena (pri raku dojke itd.). Pri raku dojke in maternice se uporabljajo tudi progestini (medroksiprogesteron).

Hormonska sredstva proti raku in hormonski antagonisti vključujejo:

1. Androgeni agensi - testosteron, metiltestosteron, drostanolon (medrotestron propionat), proloteston.

2. Estrogeni - fosfestrol, dietilstilbestrol, poliestradiol fosfat, estramustin, etinilestradiol, klorotrianizen, poliestradiol fosfat, heksestrol.

3. Progestinska sredstva (progestini) - gestonoron kaproat, medroksiprogesteron, megestrol itd.

4. Antagonisti estrogena (antiestrogen) - tamoksifen, toremifen.

5. Androgeni antagonisti (antiandrogeni): bikalutamid, flutamid, ciproteron itd.

6. Hipotalamični faktorji (“releasing factorji”), ki sproščajo hormone hipofize: buserelin, goserelin, levprorelin, triptorelin itd.

7. Zaviralci aromataze (aminoglutetimid, anastrozol, eksemestan, letrozol).

8. Zaviralci biosinteze nadledvičnih hormonov (aminoglutetimid, mitotan).

9. Glukokortikoidi (prednizolon, deksametazon itd.).

10. Analogi somatostatina (oktreotid, lanreotid).

Faktorji sproščanja hipotalamusa- endogene peptidne spojine, ki vplivajo na sproščanje gonadotropnih hormonov hipofize (vključno z luteinizirajočimi in folikle stimulirajočimi hormoni). Trenutno se v medicinske namene ne uporabljajo naravni sproščujoči faktorji iz hipotalamusa živali (ovce, prašiči), temveč njihovi sintetični analogi. Analogi (tako agonisti kot antagonisti) polipeptidnih hormonov nastanejo z dodajanjem, izolacijo, zamenjavo ali spremembo določenih aminokislin v polipeptidni verigi naravnega hormona. Gonadotropin-sproščujoči hormon (GnRH) - gonadorelin, gonadoliberin, gonadotropin-sproščujoči faktor - eden od predstavnikov razreda sproščujočih hormonov hipotalamusa. GnRH ima večji učinek na izločanje LH kot FSH, zato ga pogosto imenujemo luteinizirajoči hormon sproščajoči hormon (LHRH).

GnRH je dekapeptid, sestavljen iz 10 aminokislin. Ugotovljeno je bilo, da so aminokisline na mestih 2 in 3 odgovorne za biološko aktivnost GnRH. Aminokisline na položaju 1, 6, 10 imajo strukturno konfiguracijo, ki je potrebna za vezavo na receptorje hipofiznih celic. Zamenjava molekule GnRH na mestih 6 in 10 je omogočila ustvarjanje agonistov sproščujočega hormona.

Sintetični gonadoliberini - nafarelin, goserelin, gistrelin, levprorelin - analogi gonadotropin-sproščujočega hormona - vsebujejo D-aminokisline na položaju 6 in glicin, ki nadomešča etilamid, na položaju 10. Rezultat zamenjave aminokislinskih ostankov v molekuli naravnega hormona je izrazitejšo afiniteto za GnRH receptorje in daljšo razpolovno dobo, zato imajo analogi močnejše in daljše delovanje kot nativni gonadotropin-sproščujoči hormon. Tako aktivnost goserelina presega aktivnost naravnega GnRH za 100-krat, triptorelina - za 36-krat, buserelina - za 50-krat, T 1/2 sintetičnih gonadotropinov - 90-120 min - močno presega T 1/2 naravnega GnRH.

V svetovni klinični praksi je znanih več kot 12 analogov GnRH: buserelin, gistrelin, goserelin, levprorelin, lutrelin, nafarelin, triptorelin, fertirelin itd. Le nekaj jih je registriranih v Rusiji. Analogi GnRH (goserelin, levprorelin, triptorelin, buserelin), ki se uporabljajo v Rusiji, so podobni po strukturi, mehanizmu delovanja, glavnih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih značilnostih ter klinični učinkovitosti in varnosti.

Gonadorelin hipotalamus ne izloča stalno, temveč pulzno, pri čemer si vrhovi sledijo v določenih intervalih, ki so različni pri moških in ženskah: pri ženskah se GnRH sprošča vsakih 15 minut (folikularna faza cikla) ​​ali 45 minut. (lutealna faza cikla in obdobje nosečnosti), za moške - 90 min. GnRH najdemo pri vseh sesalcih. Utripajoče sproščanje GnRH iz hipotalamusa podpira nastajanje gonadotropinov v hipofizi.

Analogi GnRH so bili predlagani za klinično uporabo v osemdesetih letih prejšnjega stoletja. 20. stoletje Ta zdravila imajo dvofazni učinek na hipofizo: v interakciji z receptorji GnRH celic sprednje hipofize povzročijo kratkotrajno stimulacijo, ki ji sledi dolgotrajna desenzibilizacija, tj. zmanjšana občutljivost receptorjev adenohipofize za GnRH. Po eni sami injekciji analoga GnRH se zaradi stimulirajočega učinka poveča izločanje LH in FSH iz sprednje hipofize (kar se kaže v povečanju testosterona v krvi pri moških in estrogena pri ženskah), običajno je ta učinek opazen pri prvih 7-10 dni. S stalno dolgotrajno uporabo analogi gonadorelina zavirajo sproščanje LH in FSH, zmanjšajo delovanje testisov in jajčnikov ter s tem vsebnost spolnih hormonov v krvi. Učinek se pojavi po približno 21-28 dneh, medtem ko se koncentracija testosterona v krvi pri moških zmanjša na raven, opaženo po kirurški kastraciji (tako imenovana "kastracija z zdravili"), in raven estrogena v krvi žensk - na raven, opaženo pri ženskah po menopavzi. Učinek je reverzibilen in po koncu jemanja zdravil se ponovno vzpostavi fiziološko izločanje hormonov.

Analogi GnRH se uporabljajo pri raku prostate - prispevajo k regresiji tumorja prostate. Ženske so predpisane za hormonsko odvisne tumorje dojke, endometriozo, maternične fibroide, ker povzročajo tanjšanje endometrija, zmanjšanje simptomov in velikosti volumetričnih formacij. Poleg tega se analogi GnRH uporabljajo pri zdravljenju neplodnosti (v programih oploditve in vitro).

Stranski učinki teh zdravil, ki se pojavijo na začetku zdravljenja in so posledica začasne stimulacije hipofize, se kažejo v povečanju simptomov ali pojavu dodatnih simptomov osnovne bolezni. Ti pojavi ne zahtevajo prekinitve zdravila. Da bi se jim izognili pri zdravljenju raka prostate, je dovoljeno sočasno imenovanje antiandrogena v 2-4 tednih.

Najpogostejši neželeni učinki pri moških so "navali vročine", zmanjšan libido, impotenca, ginekomastija. Ženske pogosto doživljajo vročine, povečano potenje in spremembe v libidu. Pri uporabi analogov GnRH pri ženskah obstaja tveganje za povečanje zmanjšanja gostote kostnih trabekul v vretencih (lahko je nepopravljivo). V 6-mesečnem obdobju zdravljenja je to zmanjšanje gostote zanemarljivo, razen pri bolnikih z dejavniki tveganja (npr. osteoporoza).

Analogi GnRH so na voljo v različnih dozirnih oblikah - za s / c, / m, intranazalno uporabo. Znotraj teh zdravil ni dodeljena, ker. dekapeptidi se zlahka cepijo in inaktivirajo v prebavnem traktu. Glede na potrebo po dolgotrajnem zdravljenju so analogi GnRH na voljo tudi kot oblike s podaljšanim sproščanjem, vklj. mikrokapsule, mikrosfere.

Visoka stopnja uničenja GnRH (2-8 min) ne dovoljuje njegove uporabe v klinični praksi za dolgotrajno uporabo. Za GnRH je vrednost T 1/2 iz krvi 4 minute, s / c ali intranazalnim dajanjem njegovih analogov - približno 3 ure.Biotransformacija se izvaja v hipotalamusu in hipofizi. V primeru ledvične ali jetrne insuficience korekcija režima odmerjanja običajno ni potrebna.

Zaviralci aromataze v onkološki praksi se je začel uporabljati v 70-80-ih. 20. stoletje Aromataza je od citokroma P450 odvisen encim, odgovoren za pretvorbo androgenov, sintetiziranih v skorji nadledvične žleze, v estrogene. Aromataza je prisotna v različnih tkivih in organih, vključno z jajčniki, maščobnim tkivom, skeletnimi mišicami, jetri in tumorskim tkivom dojke. Pri ženskah v predmenopavzi so glavni vir krožečih estrogenov jajčniki, pri ženskah po menopavzi pa estrogeni večinoma nastajajo zunaj jajčnikov. Inhibicija aromataze povzroči zmanjšanje proizvodnje estrogena tako pri ženskah pred in po menopavzi. Vendar pa se v predmenopavzi zmanjšanje biosinteze estrogena kompenzira s povečanjem sinteze gonadotropinov po principu povratne zveze - zmanjšanje sinteze estrogena v jajčnikih spodbudi proizvodnjo gonadotropinov v hipofizi, kar posledično poveča sintezo androstenediona, raven estrogena pa ponovno naraste. V zvezi s tem so zaviralci aromataze pri ženskah pred menopavzo neučinkoviti. Pri ženskah po menopavzi, ko jajčniki prenehajo delovati, je os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza motena in inhibicija aromataze vodi do znatnega zatiranja biosinteze estrogena v perifernih tkivih, pa tudi v tkivu tumorja dojke.

Prvi in ​​pravzaprav edini predstavnik zaviralcev aromataze prve generacije je aminoglutetimid, neselektivni zaviralec aromataze. Ker aminoglutetimid zavira številne encime, ki sodelujejo pri steroidogenezi (zavira izločanje glukokortikoidov (kortizola) nadledvičnih žlez in se zato uporablja pri Itsenko-Cushingovi bolezni itd.), je treba pri njegovi uporabi spremljati funkcionalno stanje nadledvična skorja (lahko se razvije njena hipofunkcija).

Iskanje novih zdravil z večjo selektivnostjo, boljšo toleranco in primernejšim režimom odmerjanja je privedlo do nastanka zaviralcev aromataze II in III generacije. Do danes so bile ustvarjene nove nesteroidne (letrozol, anastrozol itd.) In steroidne (eksemestan) spojine te skupine.

Glavna indikacija za zaviralce aromataze je rak dojke pri ženskah po menopavzi, vklj. z odpornostjo na antiestrogensko terapijo.

V skupino zaviralci biosinteze nadledvičnih hormonov ki se uporabljajo v onkologiji, vključujejo mitotan in aminoglutetimid. Zavirajo izločanje glukokortikoidov in lahko povzročijo uničenje normalnega in tumorskega tkiva skorje nadledvične žleze.

Glukokortikoidi- Prednizolon, deksametazon (glej) se zaradi njihovega limfolitičnega učinka in sposobnosti zaviranja mitoze limfocitov uporabljajo pri akutni levkemiji (predvsem pri otrocih) in malignih limfomih.

Nekateri se uporabljajo tudi kot protitumorska sredstva. analogi somatostatina. Na primer, oktreotid in lanreotid se uporabljata za simptomatsko zdravljenje endokrinih tumorjev gastroenteropankreatičnega sistema.

Priprave

Priprave - 2525 ; Trgovska imena - 162 ; Aktivne sestavine - 36

Aktivna snov Trgovska imena


















































































Za citat: Tihomirov A.L. Agonisti gonadotropnega sproščujočega hormona pri zdravljenju materničnih fibroidov // RMJ. Mati in otrok. 2010. št. 4. S. 188

Po sodobnih pojmovanjih so maternični fibroidi monoklonski hormonsko občutljiv proliferat, sestavljen iz fenotipsko spremenjenih gladkih mišičnih celic miometrija.

Monoklonska karakterizacija materničnih fibroidov je omogočila ovržbo teorije, da se maternični fibroidi razvijejo kot posledica sistemskih hormonskih sprememb, kar je označilo to tvorbo kot lokalno patologijo miometrija.
Obstajata dve teoriji o izvoru prekurzorske celice materničnih fibroidov: ena nakazuje pojav okvare celice med ontogenetskim razvojem maternice zaradi dolgega nestabilnega obdobja nastajanja embrionalnih gladkih mišičnih celic, druga nakazuje možnost poškodbe celic v zreli maternici. Dejstvo, da glede na patološke anatomske študije razširjenost materničnih fibroidov doseže 85%, nam omogoča, da menimo, da je druga teorija o izvoru matične celice bolj očitna.
Tvorba "rudimenta rasti" miomatoznega vozla najverjetneje poteka na naslednji način. Med vsakim ovulacijskim menstrualnim ciklusom v prvi fazi se pod vplivom estrogenov na površini celic miometrija kopičijo receptorji za spolne hormone in različne rastne faktorje (EGF, TGF beta, bFGF itd.). Po ovulaciji se pod vplivom progesterona, ki ga proizvaja rumeno telo, pojavi proces hiperplazije miometrija. Progesteron deluje tako neposredno na celice miometrija, tako da se veže na njegove specifične receptorje, kot posredno, zaradi izražanja različnih rastnih faktorjev. Hiperplazija miometrija se pojavi enakomerno, kar je zlasti posledica uravnoteženega izražanja dveh vrst progesteronskih receptorjev (A in B). A-tip receptorjev je blokirni, B-tip pa efektorski. Enakomerna porazdelitev teh receptorjev zagotavlja enakomerno povečanje tkiva miometrija.
V primeru izostanka nosečnosti koncentracija progesterona v krvi pade in v tkivu miometrija se aktivira proces apoptoze, zaradi česar pride do izločanja odvečnih gladkomišičnih celic. Zahvaljujoč temu mehanizmu se maternica od cikla do cikla ne povečuje.
Predvidevamo lahko, da se med ponavljajočimi se cikli hiperplazije miometrija, ki jim sledi apoptoza, kopičijo gladkomišične celice, v katerih je proces apoptoze moten, te proliferirajoče celice pa so izpostavljene različnim škodljivim dejavnikom. Škodljivi dejavnik je lahko ishemija, ki jo povzroči spazem spiralnih arterij med menstruacijo, vnetni proces, travmatični učinek zaradi medicinskih manipulacij ali žarišče endometrioze.
Z vsakim menstrualnim ciklusom se število poškodovanih celic kopiči, vendar je njihova usoda lahko različna. Nekatere celice se prej ali slej izločijo iz miometrija, druge pa začnejo tvoriti "rudimente" miomatoznih vozlov z različnim potencialom rasti. »Aktivni kalček rasti« se v prvih fazah razvije zaradi fiziološkega nihanja hormonov med menstrualnim ciklom. Posledično nastalo sodelovanje celic aktivira avtokrino-parakrine mehanizme, ki jih povzročajo rastni faktorji, tvori lokalne avtonomne mehanizme za vzdrževanje rasti (lokalna proizvodnja estrogenov iz androgenov in tvorba vezivnega tkiva), posledično pa se poveča pomen fizioloških koncentracij spolni hormoni za nastanek miomatoznega vozla prenehajo biti glavni.
Na podlagi podatkov genetske analize miomskih vozlov je proliferativna aktivnost materničnih fibroidov posledica disregulacije genov visoko mobilnih beljakovinskih skupin (HMGIC in HMGIY), ki se nahajajo na 12. oziroma 6. kromosomu, to je v lokusih najpogostejše kromosomske disregulacije, značilne za to tvorbo. Ekspresijski produkt genov HMGIY in HMGIC so proteini, dodeljeni različnim družinam skupine proteinov z visoko mobilnostjo, ki so s kromatinom povezani nehistonski proteini. Ti proteini igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju strukture in delovanja kromatina. Poleg tega so odgovorni za pravilno tridimenzionalno konfiguracijo kompleksa DNA-protein, to pomeni, da so vključeni v celične procese, kot je transkripcija DNA. Aberantna ekspresija proteinov HMGIC in HMGIY je najpogosteje značilna za maligni proces. Disregulacijo teh proteinov zaradi kromosomskih preureditev najpogosteje zaznamo pri različnih benignih mezenhimskih tvorbah, kot so lipom, pljučni hamartom, endometrijski polip, pa tudi pri leiomiomu. Te beljakovine se med ontogenezo izražajo v skoraj vseh organih in tkivih (nadledvične žleze, aorta, kosti, možgani, srce, črevesje, ledvice, pljuča, jetra, mišice, jajčniki, placenta, koža, vranica, želodec, testisi in maternica), medtem ko medtem ko so v odraslem organizmu izražanje teh proteinov našli le v pljučih in ledvicah. Poleg tega se pri rasti izražajo proteini HMG
in vitro celične kulture zgornjih tkiv. Podobna narava izražanja proteinov HMGIC in HMGIY kaže na njihovo sodelovanje pri hitri rasti embrionalnih tkiv in tkiv v kulturi.
Monoklonska proliferacija gladkih mišičnih celic miometrija, pri kateri se aktivira program klonske tkivne proliferacije zaradi disregulacije genov HMG, se poveča v velikosti v ozadju normalnega hormonskega ozadja, medtem ko so celice nespremenjenega miometrija v stanje relativnega počitka.
Vrednost hormonskega ozadja za rast miomatoznega vozla do določene stopnje je kritična. S povečanjem njegove velikosti nastanek avtokrino-parakrine regulacije rasti in nastanek lokalnih avtonomnih mehanizmov naredi rast fibroidov relativno neodvisno.
Študija sistema interakcij med hipotalamusom, hipofizo in jajčniki je prispevala k širjenju idej o etiologiji in patogenezi številnih ginekoloških bolezni. Postalo je očitno, da njihova korekcija zahteva možnost eksogenega dajanja različnih hormonov, ki določajo delovanje sistema hipotalamus-hipofiza-jajčniki (HPO). Njegovi glavni regulatorji so gonadotropni sproščujoči hormoni (GnRH). V zgodnjih osemdesetih letih prejšnjega stoletja je bilo mogoče sintetizirati njihove kemične analoge, kar je veljalo za enega od revolucionarnih dosežkov v medicini. Dejansko pojav priložnosti za "popravljanje" delovanja HPNS in odpravo učinka spolnih hormonov na glavne tarče nam omogoča, da uporabimo analoge GnRH kot pravo patogenetsko terapijo, zlasti za tako pogoste ginekološke nosologije. kot so maternični fibroidi in endometrioza.
Kot je znano, je mehanizem delovanja agonistov GnRH (GnRHa) naslednji: po vezavi GnRH na receptorje na površini gonadotropnih celic pride do intenzivnega sproščanja LH in FSH. Hkrati dolgotrajna večurna izpostavljenost GnRHa hipofizi vodi do izgube občutljivosti gonadotropnih celic in hitrega zmanjšanja intenzivnosti izločanja in biosinteze gonadotropinov, zlasti LH. V tem desenzibiliziranem stanju lahko gonadotropne celice ostanejo, dokler je hipofiza nenehno izpostavljena visokim odmerkom agonistov.
To vodi do postopnega padca ravni estrogena na raven, ki jo opazimo v menopavzi. Ravni testosterona, androstenediona in prolaktina se zmanjšajo vzporedno z zmanjšanjem koncentracije LH. Po ukinitvi zdravila se koncentracija FSH in estradiola v krvi postopoma začne povečevati, raven LH pa ostane znižana še 4 tedne.
Analogi hormona, ki sprošča gonadotropin, ki lahko povzročijo reverzibilno hipogonadotropno/hipogonadalno stanje, se že dolgo uporabljajo za zdravljenje materničnih fibroidov. Številne študije so pokazale, da lahko zdravljenje z GnRH zmanjša velikost in povzroči involucijo materničnih fibroidov. Predlagano je bilo, da je zmanjšanje velikosti fibroidov posledica hipogonadnega stanja, ki ga povzročijo agonisti GnRH. Vendar se različni miomi v isti maternici zaradi dokazane monoklonske narave različno odzivajo na zdravljenje z GnRH. Zmanjšanje velikosti fibroidov ni posledica le hipoestrogenega stanja, temveč tudi drugih dodatnih dejavnikov.
Eden od alternativnih mehanizmov delovanja GnRH je lahko neposreden učinek GnRH na celice leiomioma.
MRNA receptorjev GnRH, tako kot sam GnRH, se prepisujejo tako v normalnem miometriju kot v tkivu leiomioma. Gojenje normalnih eksplantatov miometrija in leiomioma je pokazalo, da eksplantati normalnega miometrija rastejo v hribih in dolinah, medtem ko eksplantati leiomioma tvorijo kroglaste agregate. Analiza in vitro je pokazala, da lahko GnRHa povzroči pomembne morfološke spremembe v strukturi sferičnih agregatov leiomioma, hkrati pa ne vpliva na normalne eksplante miometrija. Pri ocenjevanju narave učinka GnRHa na izražanje genskih produktov, povezanih s fazo G1 celičnega cikla, kot so ciklin D1, ciklin E, p33cdk2 in p34cdk4, je bilo ugotovljeno, da ima GnRHa od odmerka odvisen dvofazni učinek na izražanje ciklina E in p33cdk2 v tkivni kulturi iz leiomioma (2).
Z uporabo GnRH, označenega s FITC, je bilo dokazano, da se GnRH neposredno veže na citoplazmatsko membrano gladkih mišičnih celic miometrija in fibroidov, pri čemer sodeluje s svojim specifičnim receptorjem.
GnRH hipotalamičnega izvora se precej hitro razgradi v hipofizi in je v precej nizkih koncentracijah prisoten v perifernem obtoku. Zato je malo verjetno, da je hipotalamus glavni vir GnRH, ki vpliva na rast leiomiomov v maternici. Tako prisotnost mRNA receptorja GnRH in mRNA GnRH v miometriju in miomu nakazuje, da so GnRH ali GnRH podobni peptidi vključeni v avtokrino in/ali parakrino regulacijo proliferacije miometrija in leiomioma in vivo.
Tako celice gladkih mišic, gojene iz miometrija in leiomioma, izražajo mRNA in GnRH receptorja GnRH. Njihova obdelava z GnRHa vodi do morfoloških sprememb v globularnih agregatih, pridobljenih z in vitro kultivacijo eksplantatov leiomioma, kot tudi do sprememb v izražanju genov, povezanih s fazo G1 celičnega cikla. V miometriju teh sprememb ni. Ti rezultati kažejo, da lahko GnRHa deluje na celice leiomioma preko svojih membranskih receptorjev, kar ima za posledico zmanjšano izražanje genov ciklin E in p33cdk2.
Agonisti GnRH pomembno vplivajo tudi na zunajcelični matriks fibroidov, ki ima pomembno vlogo pri njihovi rasti in regresiji. Preoblikovanje tkiva, vključno s preureditvijo zunajceličnega matriksa (ECM), je regulirano s kombiniranim delovanjem matričnih metaloproteinaz (MMP) in njihovih tkivnih inhibitorjev (TIMP). Pokazalo se je, da leiomiomi izražajo tako MMP kot TIMP mRNA in da se njihovo izražanje spreminja obratno med rastjo mioma in med regresijo, ki jo povzročajo agonisti GnRH. Z GnRH posredovano regresijo fibroidov spremlja povečanje izražanja MMP s sočasnim zmanjšanjem izražanja TIMMP-1, kar lahko zagotovi ugodno okolje za razgradnjo ECM.
Kot rezultat študije učinka zdravljenja z GnRH na maternični miom ni bilo ugotovljenih bistvenih razlik v histološki sliki miomatoznih vozlov zdravljenih in nezdravljenih bolnic, medtem ko imunohistokemijske študije kažejo pomembno zmanjšanje celičnega proliferativnega indeksa (za 85% ) pod vplivom agonistov, indeks oznake zaviralca apoptoze bcl-2 pa se med primerjanimi skupinami bolnikov ne razlikuje bistveno. Tako zdravljenje z agonisti GnRH vodi do pomembnega zmanjšanja števila celic v celičnem ciklu. Znatno se zmanjša tudi izražanje receptorjev za estrogen in progesteron.
Rezultat konzervativnega zdravljenja fibroidov je lahko nezadosten, če ima bolnik velike miomatozne vozle. V takih primerih se je nemogoče izogniti kirurškemu posegu, kljub temu pa uporaba agonistov GnRH tudi pri operiranih bistveno izboljša končne rezultate zdravljenja. To je posledica sposobnosti agonistov GnRH, da zmanjšajo resnost adhezivnega procesa z zmanjšanjem aktivnosti tvorbe trombina, fibrina, zaviralca aktivatorja plazminogena za 25%, ravni produktov razgradnje fibrina za 35%, pa tudi z zmanjšanjem imunskega odziva. aktivnost NK celic in s tem zmanjšanje vnetnega odziva telesa. Vendar pa se trajanje operacije znatno poveča pri tistih bolnikih, pri katerih je miomatozno vozlišče po zdravljenju z agonisti GnRH med predoperativnim ultrazvokom pridobilo izrazito hipoehogenost zaradi znatnega mehčanja fibroidnega tkiva, kar je otežilo izolacijo takega vozla iz maternice. . Po drugi strani pa dajanje agonistov GnRH po konzervativni miomektomiji omogoča zatiranje mikroskopskih regenerativnih začetkov fibroidov v miometriju in s tem zmanjšanje obstoječe stopnje ponovitve bolezni ter uporabo neposrednih antiproliferativnih in proapoptotičnih lastnosti agonistov GnRH na možna latentna žarišča endometrioze (notranja in zunanja).
Trenutno je specialistom na področju ginekologije na voljo širok nabor različnih oblik a-GnRH, med katerimi je tudi Diphereline®. Naša nedavna klinična opazovanja uporabe zdravila Diphereline pri 46 bolnikih, starih od 32 do 52 let, so pokazala visoko učinkovitost tega zdravila pri regresiji miomatoznih vozlov z ustreznim dajanjem zdravila.
Začetna velikost maternice bolnic, vključenih v študijo, ni presegla 10 tednov nosečnosti, premer dominantnih vozlišč pa ni presegel 3 cm, v povprečju v 3 mesecih konzervativne terapije z diferelinom pa se je velikost maternica se je zmanjšala na 5-6 tednov, miomatozni vozli pa so se zmanjšali za 30-80%. Takšno razpršitev rezultatov zdravljenja je razloženo s heterogenostjo miomatoznih vozlov, kar verjetno določa njihovo različno občutljivost na zdravilo.
Tako je Diferelin® učinkovito zdravilo za kompleksno konzervativno zdravljenje majhnih materničnih fibroidov. Njegova uporaba je še posebej pomembna pri kombiniranih ginekoloških patologijah: materničnih fibroidih, endometriozi in hiperplaziji endometrija. To je posledica dejstva, da se v mnogih pogledih zdravljenje materničnih fibroidov, endometrioze in hiperplastičnih procesov endometrija dejansko izvaja z istimi terapevtskimi pristopi. Diphereline® se uporablja tudi pri pooperativnem zdravljenju pred recidivi teh bolezni. Hkrati pri uporabi zdravila Diferelin® ni nobenih progestogenih in androgenih stranskih učinkov, negativnega vpliva na lipidni profil. Lahko se uporablja pri sočasnih boleznih: fibrocistična mastopatija, hiperkoagulabilnost, sindrom policističnih jajčnikov, dislipidemija. Diferelin® se veliko bolje prenaša kot antigonadotropini, kar prispeva k večji adherenci bolnic pri zdravljenju in je v sedanji fazi patogenetska terapija za benigno hiperplazijo maternice in endometriozo vseh lokalizacij.

Literatura
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Učinki analoga GnRh na človeške gladke mišične celice, gojene iz normalnega miometrija in iz leiomiomalnega tkiva maternice. Mol Hum Reprod 1997, februar 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Diferencialna ekspresija matričnih metaloproteinaz in njihovih tkivnih inhibitorjev v leiomiomih: mehanizem za regresijo tumorja, povzročeno z agonistom sproščajočega hormona gonadotropina Mol Hum Reprod 3:11 1997 nov.
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Celična proliferacija, estrogenski receptor, progesteronski receptor in izražanje bcl-2 pri materničnih leiomiomih, zdravljenih z agonistom GnRH Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-sproščujoči agonist za preprečevanje pooperativnih adhezij: pregled Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Napredek pri raziskavah leiomioma maternice: hipoteza o progesteronu. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5: 791-3.
6. Tiltman A.J. Neoplazme gladkih mišic maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9 (1): 48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Klonalnost več materničnih leiomiomov. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman A.J. Neoplazme gladkih mišic maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9 (1): 48-51.
10. Tihomirov A.L. Patogenetska utemeljitev zgodnje diagnoze, zdravljenja in preprečevanja materničnih fibroidov. dis. MD, Moskva, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Učinki progesterona na rast in apoptozo leiomioma maternice. Steroidi 2000; 65 (10-11): 585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Učinki progesterona na ekspresijo rastnega faktorja pri človeškem materničnem leiomiomu. Steroidi 2003; 68 (10-13): 817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Regulacija spolnih steroidov rasti materničnega leiomioma in apoptoze. Hum Reprod Update 2004; 10 (3): 207-20.
14 Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analiza polimorfizmov estrogenskih receptorjev (ERalpha in ERbeta) in progesteronskih receptorjev (PR) v leiomiomih maternice. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Izražanje progesteronskih receptorjev A in B ter inzulinu podobnega rastnega faktorja-I v človeškem miometriju in fibroidih po zdravljenju z analogom gonadotropin-sproščujočega hormona. Fertil Steril 2002; 78 (5): 985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Izražanje gena CYP19 in njegovega produkta aromataze citokroma P450 v tkivih in celicah leiomioma človeške maternice v kulturi. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Pozitivna korelacija med nivojem mRNA citokroma P450 2E1 in nivojem serumskega estradiola v endometriju človeške maternice. Onkologija 1994; 51 (1): 52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC izražen v materničnem leiomiomu z delecijo dolgega kraka kromosoma 7 skupaj s preureditvijo 12q14-15, vendar ne v tumorjih, ki kažejo del(7) kot edino citogenetsko nenormalnost. Cancer Genet Cytogenet 1997; 96 (2): 129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Terapija z agonistom hormona, ki sprošča gonadotropin, inducira apoptozo pri leiomiomu maternice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC spremembe v tumorjih gladkih mišic mehkih tkiv in drugih mestih. Cancer Genet Cytogenet 2002; 138 (1): 50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) in disregulacija HMGI-C: pogost pojav pri človeških tumorjih. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22 Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. Ekspresija HMGIC v tkivih odraslega človeka in plodu ter v materničnem leiomiomu. Geni Kromosomski rak 199; 25 (4): 316-22.
23. Andersen J. Rastni faktorji in citokini pri leiomiomih maternice. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Imunohistokemična lokalizacija rastnih faktorjev in njihovih receptorjev v leiomiomih maternice in ustreznem miometriju. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5: 795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomiomski rastni faktorji za celice gladkih mišic. In Vivo 1992; 6 (6): 579-85.
26. Trenutna reproduktivna endokrinologija Klinike za porodništvo in ginekologijo Severne Amerike. vol. 27, september 2000, št. 3, str. 641 - 651.


Nekateri praktični vidiki uporabe agonistov GnRH v ciklih IVF. Diskusija.

Gonadotropin-sproščujoči hormon (GnRH) in njegovi analogi. Kot uvod.

Ponavljajoča se periodičnost menjave dneva in noči je skozi milijone let evolucije oblikovala poseben življenjski cikel visoko organiziranih živih organizmov, od katerih so se mnogi prilagodili tej ciklični periodičnosti in pridobili »prirojeni cirkadiani spodbujevalnik«, t.i. cirkadiana ura. Glavna naloga cirkadianega srčnega spodbujevalnika je sinhronizirati in časovno organizirati vse glavne biokemične, fiziološke in vedenjske procese živega organizma. Glavni prevodnik cirkadianega ritma je živčni in endokrini sistem, katerih osrednje strukture niso le v neposredni bližini drug drugega, ampak jih včasih predstavlja ena skupina celic, ki imajo tako sposobnost generiranja kot obdelave živčnega signala. in sposobnost sintetiziranja biokemično zelo aktivnih hormonskih spojin.

Cirkadijski srčni spodbujevalnik se nahaja v suprahiazmatičnih jedrih hipotalamusa. Svetlobni signal, ki ga prepozna očesna mrežnica, vzbuja nevrone v suprahiazmatskih jedrih preko optohipotalamične poti in prek norepinefrina popravlja stopnjo proizvodnje melatonina v epifizi, s čimer uravnava aktivnost spodnjih hipotalamičnih endokrinih struktur pod nadzorom. Aktivacija reproduktivnega sistema se pojavi zaradi gonadotropin-sproščujočega hormona (GnRH) hipotalamusa, katerega edina tarča so gonadotrofi adenohipofize, ki so sposobni sintetizirati folikle stimulirajoče (FSH) in luteinizirajoče (LH) hormone, aktivnost GnRH pa modelira ravni obeh gonadotropinov. Nevroni, ki so sposobni proizvajati nevrotransmiter, ki je po kemijski strukturi podoben GnRH, imenovan GnRH-II, se nahajajo zunaj meja hipotalamusa (v limbičnem sistemu, hipokampusu, vohalni regiji itd.) in verjetno predstavljajo tudi vmesne mehanizme, ki zagotavljajo posebne vedenjske odzive glede na spol (Sealfon S.C., 1997; Millar R.P. et al., 2004). Nevroni, ki izločajo GnRH (GnRH-I) in GnRH-II, imajo različen embrionalni izvor. Nevroni GnRH-I nastanejo v območju vohalne plošče zunaj možganov, šele nato v obdobju embrionalnega razvoja migrirajo v arkuatna jedra mediobazalnih delov hipotalamusa, dna tretjega prekata in Nevroni GnRH-II izvirajo iz embrionalnih tkiv srednjih možganov.

Leta 1971 je skupini znanstvenikov iz laboratorija Inštituta v New Orleansu, ki jo je vodil Andrew Schally, uspelo razvozlati kemijsko strukturo GnRH (Schally AV et al., 1971). V izolaciji je Rogerju C. L. Guilleminu uspelo sintetizirati in opisati kemijsko formulo GnRH, za kar sta oba znanstvenika skupaj z Rosalyn Sussman Yalow leta 1977 prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino.

GnRH je sam po sebi glavni osrednji endokrini regulator reproduktivnega sistema, ki nadzoruje celoten kompleksen proces rasti foliklov, ovulacije, lutealne aktivnosti pri ženskah in spermatogeneze pri moških, poleg tega pa zagotavlja interakcijo centralnega živčnega in reproduktivnega sistema. Zanimivo je, da GnRH izgubi svoj pomen med nosečnostjo in prepusti vajeti moči hormonsko aktivnim spojinam, ki jih sintetizirajo elementi plodovega jajčeca. Lepo lahko opazimo, da je v tem nekaj simboličnega.

GnRH ima dokaj preprosto kemijsko strukturo 10 aminokislin (dekapeptid), sintetizira se intracelularno in nato transportira po aksonih do sinaps. Izločanje GnRH na začetku poteka v pulznem načinu s končnimi odseki nevrosekretornih nevronov preoptične regije hipotalamusa, pa tudi s številnimi drugimi nevropeptidi v obliki veliko bolj kompleksne spojine, 92-aminokislinskega peptida. prohormon, ki v strukturi združuje skupaj z GnRH signalni peptid in z GnRH povezan peptid (Sealfon S.C., 1997). Skozi portalni cirkulacijski sistem GnRH vstopi v adenohipofizo vsakih 71-216 minut. Modulacija plazemskih koncentracij FSH in LH nastane s spreminjanjem frekvence impulzov GnRH, kar se končno uresniči s kompleksnimi interakcijami hipotalamus-hipofiza-jajčniki v mesečnem reproduktivnem ciklu pri ženskah (Backstrom CT et al., 1982; Reame N et al. ., 1984; Crowley WF Jr, Filicori M et al., 1985). Glede na asinhronost sprememb ravni FSH in LH med menstrualnim ciklom se je dolgo domnevalo, da mora imeti vsak gonadotropin svoj sproščujoči hormon. Kasneje pa je bilo ugotovljeno, da odziv hipofize v smislu izločanja gonadotropinov zagotavlja samo GnRH, vendar ima narava izločanja gonadotropinov nekaj razlik, kar pojasnjuje razliko v obnašanju grafov plazemskih koncentracij FSH. in LH med ciklom. Torej je za vsak impulz GnRH značilno sproščanje LH, vendar v manjši meri FSH, GnRH pa zagotavlja več tonične sinteze FSH kot LH. Posledično nižja frekvenca impulzov GnRH zagotavlja prevalenco FSH nad LH in je zabeležena v pozni lutealni in zgodnji folikularni fazi menstrualnega ciklusa. Medtem ko je povečanje frekvence impulzov GnRH povezano s povečanjem plazemske koncentracije LH nad FSH, si je torej enostavno predstavljati, da je najintenzivnejša frekvenca vrhov GnRH prav v obdobju predovulacijskega porasta LH (Jayes, Friederike). C. Lking, Jack H. Britt in Kenneth L. Esbenshade, 1997).
Zanimivo je, da se pri moških GnRH, ki je odgovoren za sintezo istih gonadotropinov, izloča tudi pulzno, vendar s konstantno frekvenco pulza.

Drugo orodje za uravnavanje aktivnosti GnRH je sprememba afinitete in števila receptorjev zanj na gonadotrofih, na primer število receptorjev se med fiziološkim menstrualnim ciklom spremeni 2-3 krat. Edinstveni receptor GnRH je predstavljen s transmembranskim kompleksom s sedmimi mesti, ki prodrejo v celično membrano, ter zunajceličnimi mesti za vezavo hormonov in znotrajceličnimi mesti za vezavo beljakovin. Regulacija sinteze gonadotropina se pojavi po tem, ko se GnRH veže na svoj receptor tipa I, predvsem z aktivacijo sistema Gq-proteina kot znotrajceličnega mediatorja (Stanislaus D et al., 1997). Zanimivo je, da tudi druga oblika GnRH, GnRH-II, kljub lastnemu receptorju prenaša signal predvsem preko receptorjev GnRH-I. Dokazano je, da je število receptorjev GnRH v hipofizi odvisno od različnih endokrinih in parakrinih dejavnikov. Skoraj vsi udeleženci v hormonskem releju hipotalamus-hipofiza-jajčniki lahko vplivajo na število receptorjev GnRH. Gonadotropini in progesteron zavirajo sintezo receptorjev GnRH, estrogeni pa lahko kažejo tako stimulativne kot zaviralne učinke. Za visoko aktivnost in pripravljenost gonadotropov, na primer, pred vrhom LH, je značilna povečana gostota receptorjev GnRH, kar je verjetno posledica naraščajoče aktivnosti samega sproščajočega hormona.

Ugotovljeno je bilo, da je za zagotovitev sekretorne aktivnosti gonadotropov potreben ravno pulzirajoči način sproščanja GnRH (Neill JD et al., 1977; Levine JE et al., 1982; Levine JE et al., 1985). Eksperimentalno je bilo ugotovljeno, da se sprememba ritma pulziranja GnRH, ki ohranja visoko frekvenco (več kot tri impulze na uro) ali podaljšano tonično aktivnost s stalno vezavo receptorjev, uresničuje v paradoksalnem učinku, za katerega je značilno zmanjšanje število in afiniteta receptorjev, zmanjšanje ali popolna ukinitev sinteze gonadotropinov. Ta učinek je znan kot desenzibilizacija receptorjev (Belchetz PE et al. 1978; Gharib SD et al. 1990; Nillius SJ et al. 1972; Millar R.P. et al. 2004).
Zaradi objektivnosti je treba opozoriti, da mehanizem desenzibilizacije še ni popolnoma razumljen, na primer, ugotovljeno je bilo, da se izguba receptorjev pojavi le v prvi fazi (Conn PM et al., 1994). Očitno so v poznejših fazah že vključeni postreceptorski mehanizmi zatiranja sekretorne aktivnosti gonadotropov. Tako ali drugače, vendar je empirično ugotovljena značilnost obnašanja gonadotropov pri eksogenem toničnem dajanju GnRH, imenovana desenzibilizacija, z zdravili povzročena kastracija ali z zdravili povzročena hipofizektomija, hitro našla svojo uporabo v praktični endokrinologiji in reproduktivni medicini (Andreyko JL et al. ., 1987), ki zavzema nišo v zdravljenju prezgodnjega spolnega razvoja, nekaterih oblik neoplazem in stanj, občutljivih na spolne steroide (Conn PM et al., 1991; Klijn JGM, 2003), kot tudi protokolov za tehnologije asistirane reprodukcije ( UMETNOST). Nasprotno pa se je sprva domnevalo, da je primarna klinična uporaba agonistov GnRH pri neplodnosti pri zdravljenju anovulacije s podaljšanjem izločanja gonadotropina.

Kasneje je bilo sintetiziranih veliko število (na tisoče) kemičnih spojin, ki se lahko aktivno in učinkovito vežejo na receptorje tipa GnRH-I. Večina jih je povzročila razmeroma kratko sproščanje FSH in LH (7 do 14 dni) pred desenzibilizacijskim platojem, od katerih jih je bilo sedem odobrenih za klinična preskušanja in praktično uporabo. Te zdravilne spojine so bile združene kot agonisti GnRH. Posebnost samega GnRH je, da modificirana formula GnRH ne dovoljuje, da bi peptidaze adenohipofize hitro uničile molekulo, kar podaljša učinek danega zdravila, zaradi česar je mogoče znatno zmanjšati število injekcij, potrebnih za potek zdravljenja. . Mimogrede, trenutno komercialno dostopna zdravila dovoljujejo injekcije največ enkrat na 3 mesece ali 12 tednov ali 84 dni, kar je na splošno impresivno.

Druge spojine so, nasprotno, skoraj v trenutku blokirale izločanje FSH in LH, zato so bili imenovani antagonisti GnRH. Pripravki te serije so bili predstavljeni medicinski skupnosti pred kratkim, poleg tega pa niso tako številni, kar je razloženo s kompleksnostjo sinteze in izbire predlaganih prototipov zaradi nagnjenosti teh kemičnih spojin k pogostim stranskim učinkom. v obliki alergijske reakcije, kot stranski učinek histamin sproščajočega delovanja na mastocite, poleg tega pa slaba topnost (Reissmann T in sod., 1994; Gordon K in sod., 1992). Zato se trenutno uporabljata le dve kemični spojini tretje generacije antagonistov GnRH: Cetrorelix (Cetrotide/Cetrotide) in Ganirelix (Orgalutran/Orgalutran) za namene oploditve z biomedicinsko pomočjo, številne na drugih področjih medicine in številne druge so v raziskavah (Huirne JA et al, 2001).

Ta razprava se osredotoča na praktično uporabo agonistov GnRH v reproduktivni medicini.


Glavne modifikacije GnRH, ki so omogočile podaljšanje učinka danega zdravila ob zagotavljanju visoke afinitete eksogene molekule in receptorja GnRH-I, so zamenjava aminokislin na 6. in 9. mestu, kot tudi odstranitev aminokisline glicin na 10. mestu. V kombinaciji te spremembe znatno povečajo biološko aktivnost molekule sintetičnega hormona, kar zagotavlja višjo vezavno afiniteto za receptorje GnRH. Uvedba aminokislin z večjo lipofilnostjo na 6. mestu zagotavlja podaljšanje razpolovne dobe zdravila, kar je povezano z upočasnitvijo ledvičnega izločanja in povečanjem sposobnosti odlaganja v maščobnem tkivu (Karten MJ et al. , 1986)

Razlikovati:

  • Agonisti z dvema substitucijama: levprorelin (Lucrine depot), buserelin (Buserelin depot, Buserelin long), goserelin (Zoladex), gistrelin in deslorelin.
  • Agonisti z eno zamenjavo na 6. mestu: nafarelin in triptorelin (Decapepil, Decapeptide)

Agonisti GnRH z dvema zamenjavama:


levprorelin
Buserelin


goserelin


Histrelin



Deslorelin

Agonisti z eno zamenjavo na 6. mestu:


Nafarelin



Triptorelin

Filozofija klinične uporabe agonistov GnRH v ciklih IVF

Praktična vprašanja uporabe agonistov GnRH v ciklih IVF

Depot ali Daily?

Veliko povpraševanje in leta aktivne uporabe agonistov GnRH so znanstvenikom omogočili razvoj in testiranje različnih režimov za dajanje specifičnih spojin zdravil. Dnevne, mesečne (vsakih 28 dni) in četrtletne (vsakih 84 dni) formulacije so komercialno na voljo. Z vidika enostavne logike, tako zdravnika kot bolnika, je ob ohranjanju rezultata zmanjšanje števila injekcij vedno dobrodošlo. In če je z drugim delom postulata vse zelo jasno: oblika depoja pomeni znatno zmanjšanje pogostosti potrebnih injekcij, potem z učinkovitostjo ni vse tako preprosto. Izkazalo se je, da je učinek apliciranega depo zdravila težko napovedati z vidika ne le globine desenzibilizacije, ki ostaja očitno močnejša, ampak tudi trajanja, ki pogosto prekriva zgodnje faze nosečnosti (Broekmans FJ et al., 1992). Z drugimi besedami, učinek danega zdravila traja veliko dlje, kot je dejansko potrebno.
Devreker F et al., 1996, so v svoji študiji opozorili, da uporaba depo različic agonistov GnRH pri IVF ne le podaljša fazo stimulacije, zaradi česar je treba uporabiti več induktorja, ampak je, kar je pomembno, povezana z nižjo stopnjo nosečnosti zaradi na učinke zdravila na aktivnost rumenega telesca v fazi po prenosu.
In kljub dejstvu, da zmanjšanje pogostosti nosečnosti pri izbiri depoja namesto dnevnega ostaja predmet stalnih razprav (Albuquerque LE et al., 2003), dejstvo podaljšanja indukcijskega intervala in povečanja potrebe po gonadotropinih, kot posledica globlje desenzibilizacije, nikomur več ne povzroča dvomov. Poleg tega se v kontekstu nadaljnjega delovanja zdravila v zgodnji nosečnosti postavlja vprašanje možnosti neposrednega teratogenega učinka na zarodek, ki je še vedno malo raziskan, vendar v nobenem primeru ni uporaben.
Kljub temu, da so depo različice agonistov GnRH na prvi pogled privlačnejše, torej v vsakdanji IVF praksi še vedno niso sprejemljive, razen v primerih, ko je potrebna daljša in globlja priprava na cikel zdravljenja, kar je doslej še posebej pomembna pri nekaterih oblikah.endometrioza.

Subkutana ali intranazalna pot dajanja?

Kateri je najboljši agonist GnRH za uporabo v protokolu IVF?

Možnosti za protokole stimulacije z uporabo agonistov GnRH

Dolg protokol.
Morda najpogosteje uporabljen pristop. Dolgi protokol z agonisti GnRH in klasični protokol z antagonisti GnRH predstavljata več kot 90 % vseh ciklov nadzorovane indukcije pri IVF. Predpostavlja stimulacijo superovulacije v ozadju že dosežene desenzibilizacije hipofize.


Predhodno dajanje agonista GnRH se lahko izvaja od začetka folikularne faze (možnosti dolgega folikularnega protokola) in lutealne faze (možnosti dolgega lutealnega protokola). Tudi trajanje splošnega dajanja agonista GnRH je zelo različno, odvisno od izbrane taktike in lahko traja od 7 dni (dolgi protokoli s kratko fazo desenzibilizacije) do dveh mesecev (dolgi protokoli z depo oblikami agonista GnRH). Pomembno je omeniti, da je v smislu produktivnosti stimulacije superovulacije ob predpostavki, da bo agonist GnRH uporabljen pred dnevom sprožitvene injekcije, srednja lutealna faza prejšnjega cikla najbolj optimalna za začetek dajanja agonista GnRH v primerjavi z folikularne, zgodnje ali pozne lutealne faze (Pellicer A et al., 1989; Kondaveeti-Gordon U et al., 1996; San Roman GA et al., 1992). To je deloma posledica zmanjšanega tveganja za neželene stranske učinke. Na primer, znano je, da ko se agonist GnRH uvede v folikularno fazo, se incidenca indukcijske lutealne ciste poveča kot odgovor na začetno delovanje agonista GnRH, ki aktivira gonadotropin. Obstaja mnenje, da so za indukcijske cikle v ozadju lutealne ciste značilne bistveno skromnejše stopnje nosečnosti (Keltz MD et al., 1995). Zato ta pristop praviloma vključuje predhodno zdravljenje z visokoodmernimi kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi (COC), ki preprečijo ovulacijo in s tem nastanek ciste (Biljan MM in sod., 1998). Prav tako predhodna uporaba COC olajša programiranje cikla zdravljenja, kar je še posebej pomembno na primer v zvezi z darovalci v programih neposrednega darovanja jajčnih celic. Toda tukaj je še vedno pomembno najti srednjo pot, saj lahko domnevno dolgotrajna uporaba pripravkov COC škodljivo vpliva na pripravljenost endometrija za implantacijo v naslednjem induciranem ciklu.

Značilnost filozofije dolgega protokola je globoka supresija endogene sinteze gonadotropinov, kar, kot veste, pomeni povečano potrebo po eksogenih gonadotropinih. Ta pomembna lastnost lahko postane kritična pri nekaterih skupinah bolnikov, na primer z začetno nizko folikularno rezervo in visokimi bazalnimi ravnmi FSH 2-3 dni naravne folikularne faze. Globoka desenzibilizacija takšnih bolnic nedvomno ogroža ne le ekonomske izgube, temveč tudi tveganje neustreznega odziva jajčnikov na stimulacijo na splošno. Za takšne bolnike je bila kot alternativa kratkemu protokolu in protokolu z antagonisti GnRH predlagana uporaba posebnega dolgega protokola s kratko fazo desenzibilizacije (7-12 dni). Zaključki študij o učinkovitosti tega pristopa so se diametralno razlikovali, vendar na splošno, zlasti glede na razpoložljivost trdnih alternativ, trenutno delujoči reproduktologi temu pristopu niso naklonjeni. Obstaja mnenje, da ta različica indukcije ne more zanesljivo zaščititi pred škodljivimi učinki LH (Fujii S et al., 1997). Kljub dejstvu, da je bilo v skupini bolnic z nizko folikularno rezervo pridobljeno bistveno večje število jajčnih celic in bistveno manj izgubljenih gonadotropinov, ni prišlo do povečanja pogostosti implantacije in živorojenih otrok (Dirnfeld M et al. , 1999; Garcia-Velasco JA et al., 2000).

Kot povzetek opisa pristopa k izbruhu je mogoče opozoriti, da je kratki protokol že bolj zgodovinska kot praktična različica indukcije in za to obstajajo naslednje utemeljitve:

  1. V skupini "standardnih" pacientov je kratki protokol indukcije v učinkovitosti zdravljenja bistveno slabši od dolgega (Tan SL et al., 1994; Daya S et al., 2000).
  2. V skupini bolnikov s čezmerno folikularno rezervo je kratki protokol po učinkovitosti in varnosti slabši od protokola z antagonisti GnRH.
  3. Nazadnje, v skupini s slabim odzivom kratki protokol nikoli ni pokazal boljše učinkovitosti v primerjavi z drugimi stimulacijskimi pristopi (Shanbhag S et al., 2007).
Z drugimi besedami, na trenutni stopnji razvoja reproduktivne medicine kratki protokol preprosto nima ciljne publike bolnikov.

Načini dajanja gonadotropinov v ciklih IVF z agonisti GnRH

Tako ali drugače, vendar vse različice protokolov z agonistom GnRH vključujejo indukcijo samo z gonadotropini. Obstajajo trije principi predpisovanja gonadotropinov za spodbujanje superovulacije:

  • Fiksni režim odmerjanja. Pomeni izbiro odmerka induktorja, ki bo skozi celoten protokol ostal nespremenjen, saj bo zagotavljal optimalen odziv foliklov glede na količino in rast. Splošno sprejeto je, da je dobro izbran odmerek gonadotropinov, ki ne zahteva sprememb navzgor ali navzdol, ključ do boljše prognoze zdravljenja. Najpogosteje se režim fiksnih odmerkov gonadotropina uporablja pri bolnikih s povprečno folikularno rezervo.
  • Način pospeševanja. To pomeni nizke odmerke gonadotropinov v prvih dneh stimulacije, z možnostjo znatnega povečanja količine induktorja pri registraciji nezadostnega folikularnega odziva. Ta način zagotavlja maksimalno kontrolo stimulacije v smislu preprečevanja tveganja za razvoj OHSS, zato se najpogosteje uporablja pri skupini bolnikov s pričakovanim čezmernim odzivom na nadaljnjo stimulacijo. Pri tem je treba opozoriti, da drugega preventivnega koraka v smislu tveganja za OHSS, ki vključuje odložitev začetka stimulacije do 3-6 dni menstrualnega ciklusa, ki se precej pogosto uporablja v protokolih z antagonisti GnRH, očitno ni na voljo v dolgi protokoli z agonisti GnRH, saj je vsak dan po prvem dnevu v stanju desenzibilizacije značilen z enakimi endokrinimi značilnostmi, ki ne dovoljujejo rekrutiranja antralnih foliklov in zato tekmujejo med seboj, kar zmanjšuje število razpoložljivih kohort.
  • Stopnični način. Neposredno nasprotje prejšnjega pristopa. Predpostavlja sorazmerno visok odmerek induktorja na začetku, z zmanjšanjem danega odmerka po 3-6 dneh dajanja gonadotropinov. Previsok odmerek gonadotropinov zagotavlja maksimalno število stimuliranih folikularnih kohort, kar otežuje uporabo tega pristopa v skupini bolnic s čezmerno folikularno rezervo in potencialnim tveganjem za razvoj sindroma hiperstimulacije jajčnikov (OHSS) in, nasprotno, je primeren za indukcijo ovulacije pri skupini bolnic z nizko folikularno rezervo. Opozoriti je treba, da se v protokolih z agonisti GnRH pri registraciji čezmernega folikularnega odziva na indukcijo vedno izvaja princip step down, saj v takšni situaciji ostaja edina možnost za preprečevanje razvoja OHSS. Hkrati je bila kot skrajni korak v okviru sheme step down predlagana popolna opustitev dajanja gonadotropinov v zadnjih dneh stimulacije, vendar z nadaljevanjem dajanja agonista GnRH z namenom desenzibilizacije in preprečevanja zgodnje skok LH. To taktiko so poimenovali "coasting" ali "coasting" stimulacija. V svojem delu so avtorji (Sher G et al., 1995; Fluker MR et al., 1999) ugotovili, da se s tem pristopom izognemo razvoju hudega OHSS. Vendar pa ima ta indukcijski režim razmeroma malo zagovornikov, saj je po eni strani preprečevanje tveganja za nastanek OHSS precej nezaželeno, po drugi strani pa do danes obstajajo dokazi o zmanjšanju incidence nosečnosti pri jadranju. indukcijski cikli.
Potreba po ciklih indukcije LH z agonisti GnRH

Prava zgodba neposredne indukcije ovulacije sega v čas odkritja možnosti uporabe urinskih gonadotropinov, za katere je znano, da v osnovi predstavljajo enako razmerje obeh hipofiznih gonadotropinov LH in FSH (1:1). Pripravki te serije so bili dolgo časa edino razpoložljivo sredstvo za pripravo multifolikularne kohorte v ciklu ART, kar je po eni strani prispevalo k oblikovanju prepričanja o popolni indukciji, kot procesu, ki je mogoč. le s kompleksom gonadotropinov, po drugi strani pa ni bil v nasprotju s sprejetimi idejami teorije dveh celic, postuliranih v znanstvenih krogih, dveh gonadotropinov (Fevold et al., 1941; Short et al., 1962)

Vse se je spremenilo od pojava rekombinantnih gonadotropinov, najprej FSH (rFSH), nato pa LH (rLH) in antagonistov GnRH. Razpoložljivost novih zdravil je omogočila simulacijo indukcijskih ciklov, pri čemer se je spremenila ne le količina mešanice gonadotropinov, kot je bilo prej, ampak tudi spreminjanje aktivnih enot vsakega gonadotropina posebej, na primer zmanjšanje količine apliciranega LH. do njegove popolne zavrnitve. Te možnosti so privedle do polemik o optimalni strategiji in različnih pristopih k indukciji jajčnikov (Filicori, 1999).

Vsi se dobro zavedajo vloge LH pri nastajanju ovulacijskih procesov, kar je nemogoče brez izvajanja učinkov LH (Weiss et al., 1992; Latronico et al., 1996; Toledo et al., 1996). Po drugi strani pa podrobna obravnava kliničnih situacij, ko je LH popolnoma odsoten ali popolnoma neaktiven, zagotavlja potrebne podatke za razlago vloge LH v procesu razvoja dominantnega folikla na primerih. Tako je za uporabo samo prečiščenega ali rFSH pri bolnikih s hipogonadotropnim hipogonadizmom, čeprav zagotavlja rast dominantnih foliklov, značilno znatno zmanjšanje pogostosti nosečnosti v primerjavi z bolnicami, ki so prejele ravnotežno mešanico FSH:LH ( Shoham et al., 1991; Schoot et al., 1994; Balasch et al., 1995; Kousta et al., 1996). Kar je bilo seveda povezano z zmanjšanjem nasičenosti z estrogenom, vendar ni bilo kompenzirano z eksogenim dodatkom estradiola v terapevtski režim (Hull in sod., 1994; Balasch in sod., 1995), kar dokazuje dejstvo, da je kontracepcija napaka spoznala svoje delovanje ne na ravni procesov transformacije endometrija. Izkazalo se je, da je nekaj aktivnosti LH potrebno za normalen razvoj kompleksa oocit-kumulus folikla.

Večina kliničnih študij, ki so primerjale protokole stimulacije FSH+LH s prečiščenim FSH ali rFSH pri bolnikih v programih IVF, ni odkrila potrebe po vključitvi LH (v obliki hMG ali rLH) v dolge protokole z agonisti GnRH (Daya et al., 1995; Loumaye et al., 1997). Verjetno je razlog za to aktivnost LH v ozadju, ki traja tudi v ozadju desenzibilizacije hipofize z agonisti GnRH. Lahko domnevamo, da je količina aktivnega LH, ki zagotavlja normalno folikulogenezo, verjetno zelo nizka (Catt in Dufau, 1977; Doerr, 1979; Chappel in Howles, 1991). Vendar je možno, da bodo nekatere normogonadotropne ženske po temeljiti supresiji z agonisti GnRH potrebovale zdravila, ki vsebujejo LH. Poleg tega je treba upoštevati, da tako kot obstajajo individualne razlike v globini standardne supresije endogenega izločanja gonadotropinov, obstajajo tudi individualne zahteve glede količine LH v ozadju, potrebne za stabilizacijo procesov folikulogeneze. Zaenkrat je nemogoče nedvoumno navesti resnično optimalne pristope. Očitno moramo še dolgo spremljati razprave o tem vprašanju. Toda v poskusu objektivnega pregleda je že mogoče predlagati naslednje teze glede potrebe po indukcijskih protokolih v ozadju agonistov GnRH pri LH:

  • Verjetno je, da se zadosten osnovni prag LH lahko preseže v ciklih z globljo desenzibilizacijo, kar lahko opazimo kot posamezen učinek na agoniste GnRH, zagotovo pa se bo to zgodilo v ciklih s podaljšano desenzibilizacijo, ko se trajanje dajanja in skupni odmerki zdravila spreminjajo. odvzeti so znatno višji, na primer med zelo dolgim ​​protokolom, pa tudi pri bolnikih, ki se približujejo upadu reproduktivne funkcije.
  • Glede na klinična opažanja indukcijskih ciklov pri bolnikih s hipogonadotropnim hipogonadizmom, in sicer zmanjšanje števila in stopnje rasti folikularne kohorte, s stimulacijo samega FSH v primerjavi z mešanico gonadotropinov, lahko trdimo, da je dodatek LH k Protokol stimulacije je lahko upravičen pri registraciji neustrezno nizkega (glede na količino in hitrost) folikularnega odziva na zadosten odmerek induktorja.
  • In najpomembnejše. Izbira gonadotropina v standardni populaciji bolnikov ne vpliva na rezultat zdravljenja, zato ima lečeči zdravnik pravico, da v protokol po lastni presoji doda zdravila, ki vsebujejo LH, z drugimi besedami, na podlagi svojih kliničnih izkušenj in intuicije. , kar je lahko samo po sebi zadostna utemeljitev za potrebo po uporabi LH.
Podpora po prenosu v ciklih z agonisti GnRH

Dobro znani aksiom reproduktivne medicine:
"stimulacija jajčnikov izboljša učinkovitost IVF",
Pravzaprav sem se strinjal še z enim dejstvom:
"Stimulacija jajčnikov kaže na potrebo po hormonski podpori lutealne faze."
Dejstvo je, da je lutealna faza induciranega cikla zaradi prisotnosti več aktivnih rumenih telescev označena s superfiziološkimi koncentracijami spolnih steroidov. To po načelu negativne povratne zveze zavre gonadotropinsko sekretorno aktivnost hipofize in povzroči skrajšano obdobje delovanja rumenega telesca, s zgodnejšim in prehodnim zmanjšanjem njihove aktivnosti, kar ima za posledico okrnitev lutealno fazo induciranega ciklusa za 1-3 dni. Ta značilnost stimuliranega ciklusa sama po sebi bistveno zmanjša učinkovitost IVF, kar vpliva na uspešnost implantacije normalnega zarodka. Agonisti GnRH, ki so se pojavili v praksi IVF, so še bolj izpostavili morebitne težave inferiornosti lutealne faze in opisanim procesom dodali še neposredni centralni zaviralni učinek agonistov na sintezo gonadotropinov (predvsem LH), zaradi desenzibilizacijskega učinka receptorje hipofizne žleze (Daya S et al., 2004);. Pritts EA et al., 2002; Fatemi HM et al., 2007).

Pravilno razumevanje harmoničnega endokrinega statusa lutealne faze pa nakazuje, da napaka v fazi II induciranega cikla ni sestavljena le iz pomanjkanja plazemske koncentracije progesterona, ampak tudi v estradiolu, za katerega je prav tako znano, da bistvenega pomena za normalen razvoj nosečnosti. Vsekakor je obvezno obnavljanje le teh dveh hormonov (estradiola in progesterona) v ciklih totalnega HNZ s prenosom zarodkov v pogojih inducirane ali naravne menopavze zadostovalo za normalno pripravo endometrija, implantacijo in potek nosečnosti ( De Ziegler D et al., 1991; Navot D et al., 1986).
Prav zaradi uravnoteženega obnavljanja progesterona in estradiola v obdobju implantacije zarodka so pripravki hCG, za katere je znano, da dosegajo svoj pozitiven učinek z aktivacijo sekretorne aktivnosti rumenega telesca, učinkovitejši glede pogostnosti nosečnost. V primerjalnih študijah se je pokazalo, da je terapija s hCG učinkovitejša od samo dodajanja progesterona (Soliman S et al., 1994; Gelbaya TA et al., 2008). Po drugi strani pa je možnost uporabe hCG v obdobju po premestitvi omejena s tveganjem za napredovanje OHSS. Kar preprosto ne dovoljuje uporabe tega pristopa v večini indukcijskih protokolov.
Zato je ob upoštevanju očitnega neuspeha lutealne faze induciranega cikla v ozadju agonistov GnRH, zlasti v pogojih globoke desenzibilizacije dolgih in super dolgih protokolov, treba dodati tako progesteron kot estradiol. . Mimogrede, nekatere primerjalne študije, ki so pretehtale učinkovitost monoterapije s progesteronom in kombinirane terapije s progesteronom in estrogenom v ciklih z agonisti GnRH, so pokazale tudi višje stopnje nosečnosti (40 % v primerjavi s 26 %) in implantacije ter relativno nizke stopnje izgube nosečnosti. v skupini integriranega pristopa (Farhi J et al., 2000; Gorkemli H et al., 2004; Daya S et al., 2004).

Glede trajanja nadomestne terapije še vedno ni soglasja o tem vprašanju. Z vidika razumevanja logike negativnega delovanja vseh vidikov predvidljive indukcije se patološke povezave prekinejo v trenutku, ko plodovo jajčece začne sintetizirati hCG v periferno kri v količini, ki je sposobna aktivirati prezgodaj bledeče rumeno telesce, torej od trenutka ugotovitve nosečnosti. Proctor Al in sod., 2006, v svoji študiji potrjujeta, da ta pristop, čeprav je zanj značilno povečanje prekinitev nosečnosti v zgodnejšem obdobju, ne vpliva na najpomembnejši kazalnik - pogostost živorojenih otrok.

Agonist GnRH kot alternativni sprožilec v ciklih z antagonisti GnRH

Dešifriranje arije agonistov GnRH s spoznanjem neizogibnosti učinka primarnega izbruha je vodilo raziskovalce, da so ga ne samo zaobšli, tako da so v dolgem protokolu uporabili kombinirane peroralne kontraceptive ali lutealno fazo prejšnjega menstrualnega cikla, ampak tudi uporabili nenavaden funkcija za medicinske namene. Tako se je rodila na splošno ne slaba ideja za praktično uporabo kratkega IVF protokola. Toda, kot običajno, se radovedni umi niso ustavili pri tem. Izkazalo se je, da lahko agoniste GnRH zaradi njihovega hitrega aktivacijskega učinka na tvorbo gonadotropinov in predvsem LH (to je tu še posebej pomembno) uporabljamo za proženje foliklov namesto običajnega hCG (Emperaire JC m et al. , 1991; Lanzone A et al., 1994), ki idealno modelirajo cikel zdravljenja po vzoru naravnega. Vendar teoretični izračuni niso bili zanesljivi. In prva analiza izkušenj z uporabo takšnih taktik se je izkazala za neuspešno (Breckwoldt M et al., 1974; Crosignani PG et al., 1975).
Kmalu so agonisti GnRH našli svojo uporabo pri IVF kot sredstvo za desenzibilizacijo hipofize in dolga desetletja ostali edina zdravila, ki se uporabljajo v ta namen. Kar je odvrnilo pozornost raziskovalcev od teme njihove uporabe kot sprožilca dokončnega zorenja foliklov, saj zdravila za zatiranje hipofize ni mogoče predpisati za nasprotni namen v istem ciklu ART.

Pravo zanimanje za temo alternativnega sprožilca se je pojavilo od široke uporabe in praktične razpoložljivosti antagonistov GnRH. Toda bolj metodičen pristop se je vseeno izplačal.
Na splošno je bilo do danes izvedenih veliko število študij, ki so vplivale na uporabo agonista GnRH kot folikularnega sprožilca (Lanzone A in sod., 1989; Imoedemhe D in sod., 1991; Gonen Y in sod., 1990; Itskovitz J et al., 1991; Kulikowski M et al., 1995; Griesinger G et al., 2006; Engmann L et al., 2008). In kljub dejstvu, da se mnenja raziskovalcev o tem vprašanju pogosto ne ujemajo, so bile nekatere teze vseeno postulirane:

  • za uporabo agonista GnRH kot sprožilca ovulacije je značilno zmanjšano tveganje za napredovanje v zmeren do hud OHSS (Itskovitz-Eldor J et al., 2000; Engmann L et al., 2008).
  • uporaba agonista GnRH kot sprožilca ovulacije omogoča pridobitev ustrezne (Fauser BC in sod., 2002), čeprav je možno relativno manjše število kakovostnih jajčnih celic in zarodkov.
  • Za uporabo agonista GnRH kot sprožilca ovulacije je značilno zmanjšanje pogostosti nosečnosti v svežem ciklu zaradi kršitve endokrinih značilnosti lutealne faze. Zaradi tega je treba prilagoditi podporo obdobju po transferju z dodajanjem estrogenskih pripravkov (Engmann L in sod., 2008) in/ali hCG ali opustiti prenos zarodkov v ciklu pridobivanja jajčnih celic s krioprezervacijo in njihovim nadaljnja uporaba (Griesinger G et al., 2006).
Prepoznavanje opisanih lastnosti ni omogočilo uvedbe prakse uporabe agonista GnRH kot sprožilca v splošni populaciji bolnikov, tako da je za seboj pustila to taktiko le skupini bolnikov, ki so pokazali čezmeren folikularni odziv na potekajočo indukcijo in so bili ogroženi zaradi razvoj OHSS.

Zdravje matere in otroka

Agonisti GnRH so tradicionalno veljali za razmeroma varna zdravila, pri čemer so glavni možni negativni učinki posredovani s stanjem induciranega hipoestrogenizma. Prav padec serumske koncentracije estradiola pojasnjuje najpogostejše neželene sistemske manifestacije agonistov GnRH:

  • plimovanje
  • suhost nožnice
  • zmanjšan libido
  • izguba las
  • zmanjšanje velikosti prsi
  • čustvena labilnost
  • zmanjšanje mineralne kostne gostote, verjetno tudi na podlagi postmenopavzalne osteoporoze
Tiste glavne negativne manifestacije, ki izginejo po prenehanju biološkega delovanja danega zdravila.

Vendar je treba vprašanje morebitnega teratogenega učinka še vedno podrobno obravnavati. Če razumemo, da je učinek agonistov GnRH lociran v globokih osrednjih nevro-endokrinih strukturah možganov, ni težko domnevati, da lahko njihova uporaba škodljivo vpliva na razvijajoči se zarodek. Zlasti ob upoštevanju, da ima aktivnost danega agonista GnRH pogosto dolgoročno zaostajajočo naravo, ki zajame prve tedne nosečnosti. Toda na srečo študije o tem vprašanju, čeprav so se strinjale z dejstvom placentnega prenosa agonista GnRH na plod, niso odkrile teratogenih manifestacij pri primatih (Sopelak VM et al., 1987; Brogden RN et al., 1990 ). Podobno niso poročali o škodljivih učinkih na zdravje pri človeških potomcih po nenamernem dajanju agonistov GnRH v prvih tednih nosečnosti (Golan A et al. 1990; Dicker D et al. 1989; Weissman A et al. 1993). Ko pa gre za zdravje rojenih otrok, ne smemo pozabiti na tveganja, četudi niso dokazana, četudi so zgolj teoretična. V vsakem primeru, če obstaja izbira, je verjetno še vedno vredno dati prednost kratkotrajnim dnevnim zdravilom. Poleg tega obstajajo dela, ki prikazujejo nekatere značilnosti vedenja otrok, zlasti motnje pozornosti in hiperaktivnosti, po naključni dolgotrajni desenzibilizaciji hipofize v zgodnji nosečnosti (Lahat E et al., 1999).

Zaključek

Poleg suhoparne medicinske lirike, ki alternativno povzema to razpravo, lahko agoniste GnRH primerjamo z "dobro potjo". Kot veste, je cesta pogosto nepredvidljiva. Nepričakovani zavoji, luknje, led, semaforji, nadzor hitrosti, tiste neprijetne asociacije, ki se neizogibno pojavijo ob omembi tega pojma. S prihodom gonadotropinov smo se naučili dobro voziti, izbrati pravo vozilo iz garaže razpoložljivih zdravil in nadzorovati hitrost. A kot veste, slaba cesta lahko prekriža vse, na njej lahko ne le izgubite večji del prednosti, ampak tudi sploh ne dosežete cilja. Najpomembnejša odlika agonistov GnRH je, da naredijo skoraj vsako cesto čisto, prosto in udobno, takšno, kjer črne mačke niso dovoljene in je vetrič vedno v hrbet. Poleg tega vam do določene mere omogočajo izbiro vrste pokritosti in načrtovanje poti. Seveda obstajajo tudi pomanjkljivosti, zato se lahko postopek izkaže za nekoliko daljši, veliko več moralnih in finančnih sredstev bo porabljenih za njegovo premagovanje, za nekoga pa sploh ni na poti. Toda navsezadnje ima dolgo utrujeni potepuh najboljše možnosti, da doseže svoj cilj, in ne le premikanje po obroču ali še en let v neznano. Zato agonisti GnRH v svojih glavnih lastnostih združujejo vse prednosti dobre ceste.