Proizvodnja tablet v industrijski proizvodnji. Glavne tehnološke sheme za proizvodnjo trdnih in tekočih farmacevtskih oblik
TEHNOLOŠKA SHEMA PROIZVODNJE TABLET.
PRIPRAVA ZDRAVILNIH IN POMOŽNIH SNOVI. DIREKTNO STISKANJE. PRIDOBIVANJE TABLET Z GRANULIRANJEM. VRSTE GRANULACIJE. OBLOGA TABLET Z OVOJNJO. VRSTE ŠKOLJIC. NAČINI UPORABE. STANDARDIZACIJA TABLIC. NOMENKLATURA
1. Tablete kot dozirna oblika.
Tablete- trdna oblika zdravila, pridobljena s stiskanjem ali ulivanjem zdravilnih učinkovin ali mešanice zdravilnih in pomožnih snovi, namenjena za notranjo ali zunanjo uporabo.
To so trdna porozna telesa, sestavljena iz majhnih trdnih delcev, ki so med seboj povezani na stičnih točkah.
Tablete so začeli uporabljati pred približno 150 leti in so trenutno najpogostejša oblika odmerjanja. To je razloženo v nadaljevanju pozitivne lastnosti:
Popolna mehanizacija proizvodnega procesa, ki zagotavlja visoko produktivnost, čistost in higieno tablet.
Natančnost odmerjanja zdravilnih učinkovin, vnesenih v tablete.
Prenosljivost /majhna prostornina/ tablet, ki omogoča enostavno izdajanje, shranjevanje in transport zdravil.
Dobra varnost zdravilnih učinkovin v tabletah in možnost povečanja le-te pri nestabilnih snoveh z uporabo zaščitnih ovojnic.
Prikrivanje neprijetnega okusa, vonja, barvnih lastnosti zdravilnih snovi zaradi uporabe lupin.
Možnost kombiniranja fizikalno-kemijskih lastnosti nezdružljivih zdravilnih učinkovin v drugih farmacevtskih oblikah.
Lokalizacija delovanja zdravila v prebavnem traktu.
Podaljšanje delovanja zdravil.
Regulacija zaporedne absorpcije posameznih zdravilnih učinkovin iz tablete kompleksne sestave - izdelava večplastnih tablet.
10. Preprečevanje napak pri izdajanju in jemanju zdravil, doseženo z iztiskovanjem napisov na tablici.
Poleg tega imajo tablete nekaj omejitve:
Med shranjevanjem lahko tablete izgubijo razpad (cement) ali, nasprotno, razpadejo.
S tabletami se v telo vnašajo pomožne snovi, ki včasih povzročajo stranske učinke /npr. smukec draži sluznico/.
Posamezne zdravilne učinkovine /na primer natrijev ali kalijev bromid/ tvorijo v coni raztapljanja koncentrirane raztopine, ki lahko povzročijo močno draženje sluznice.
Te pomanjkljivosti lahko odpravimo z izbiro pomožnih snovi, zdrobljenjem in raztapljanjem tablet pred zaužitjem.
Tablete so različnih oblik, najpogostejša pa je okrogla oblika z ravno ali bikonveksno površino. Premer tablet je od 3 do 25 mm. Tablete s premerom nad 25 mm imenujemo briketi.
2. Razvrstitev tablet
1. Glede na proizvodno metodo:
stisnjen - pridobljen pri visokih tlakih na tabličnih napravah;
trituracija - pridobljena z oblikovanjem mokrih mas z drgnjenjem v posebne oblike, ki mu sledi sušenje.
2. Z aplikacijo:
peroralno - aplicirano peroralno, absorbirano v želodcu ali črevesju. To je glavna skupina tablet;
sublingvalno - raztopimo v ustih, zdravilne učinkovine absorbira ustna sluznica;
implantacija - se vsadijo / šivajo / pod kožo ali intramuskularno, zagotavljajo dolgoročni terapevtski učinek;
Tablete za ekstemporalno pripravo raztopin za injiciranje;
tablete za pripravo izpiranj, prh in drugih raztopin;
tablete za posebne namene - uretralne, vaginalne in rektalne.
Pridobljena s stiskanjem ali ulivanjem zdravilnih učinkovin ali mešanice zdravilnih in pomožnih snovi, namenjenih za notranjo ali zunanjo uporabo.
To so trdna porozna telesa, sestavljena iz majhnih trdnih delcev, ki so med seboj povezani na stičnih točkah.
Tablete so začeli uporabljati pred približno 150 leti in so trenutno najpogostejša oblika odmerjanja. To je razloženo v nadaljevanju pozitivne lastnosti:
Popolna mehanizacija proizvodnega procesa, ki zagotavlja visoko produktivnost, čistost in higieno tablet.
Natančnost odmerjanja zdravilnih učinkovin, vnesenih v tablete.
Prenosljivost /majhna prostornina/ tablet, ki omogoča enostavno izdajanje, shranjevanje in transport zdravil.
Dobra varnost zdravilnih učinkovin v tabletah in možnost povečanja le-te pri nestabilnih snoveh z uporabo zaščitnih ovojnic.
Prikrivanje neprijetnega okusa, vonja, barvnih lastnosti zdravilnih snovi zaradi uporabe lupin.
Možnost kombiniranja fizikalno-kemijskih lastnosti nezdružljivih zdravilnih učinkovin v drugih farmacevtskih oblikah.
Lokalizacija delovanja zdravila v prebavnem traktu.
Podaljšanje delovanja zdravil.
Regulacija zaporedne absorpcije posameznih zdravilnih učinkovin iz tablete kompleksne sestave - izdelava večplastnih tablet.
Poleg tega imajo tablete nekaj omejitve:
Med shranjevanjem lahko tablete izgubijo razpad (cement) ali, nasprotno, razpadejo.
S tabletami se v telo vnašajo pomožne snovi, ki včasih povzročajo stranske učinke /npr. smukec draži sluznico/.
Posamezne zdravilne učinkovine /na primer natrijev ali kalijev bromid/ tvorijo v coni raztapljanja koncentrirane raztopine, ki lahko povzročijo močno draženje sluznice.
Tablete so različnih oblik, najpogostejša pa je okrogla oblika z ravno ali bikonveksno površino. Premer tablet je od 3 do 25 mm. Tablete s premerom nad 25 mm imenujemo briketi.
2. Razvrstitev tablet
1. Glede na proizvodno metodo:
stisnjen - pridobljen pri visokih tlakih na tabličnih napravah;
trituracija - pridobljena z oblikovanjem mokrih mas z drgnjenjem v posebne oblike, ki mu sledi sušenje.
peroralno - aplicirano peroralno, absorbirano v želodcu ali črevesju. To je glavna skupina tablet;
sublingvalno - raztopimo v ustih, zdravilne učinkovine absorbira ustna sluznica;
implantacija - se vsadijo / šivajo / pod kožo ali intramuskularno, zagotavljajo dolgoročni terapevtski učinek;
Tablete za ekstemporalno pripravo raztopin za injiciranje;
tablete za pripravo izpiranj, prh in drugih raztopin;
tablete za posebne namene - uretralne, vaginalne in rektalne.
Natančnost odmerjanja- ne sme biti odstopanj v masi posameznih tablet, ki presegajo dovoljene norme. Poleg tega tudi odstopanja v vsebnosti zdravilnih učinkovin v tableti ne smejo presegati dovoljenih meja.
Moč- tablete se med pakiranjem, transportom in skladiščenjem ne smejo drobiti pod mehanskimi obremenitvami.
razpad- tablete morajo razpadati (razpadati v tekočini) v rokih, ki jih določa regulativna in tehnična dokumentacija.
Topnost- sproščanje (sproščanje) učinkovin v tekočino iz tablet ne sme preseči določenega časa. Hitrost in popolnost vnosa učinkovin v telo (biološka uporabnost) je odvisna od topnosti.
1. Frakcijska (granulometrična) sestava. To je porazdelitev delcev prahu po finosti. Določanje frakcijske sestave se izvede s presejanjem praškov skozi niz sit, čemur sledi tehtanje vsake frakcije in izračun njihovega odstotka.
Frakcijska sestava je odvisna od oblike in velikosti delcev prahu. Pri večini snovi so delci anizodiametrični (asimetrični). Lahko so podolgovate (palčke, igle itd.) Ali lamelne (plošče, luske, listi itd.). Manjši del zdravilnih praškov ima izodiametrične (simetrične) delce – v obliki kocke, poliedra itd.
2. Nasipna gostota (masa). Masa na prostorninsko enoto prahu. Izražena je v kilogramih na kubični meter (kg / m 3). Obstajata prosta nasipna gostota - (najmanjša ali prezračevana) in vibracijska (največja). Prosta nasipna gostota se določi s polnjenjem prahu v določeno prostornino /na primer merilni valj/, ki mu sledi tehtanje. Vibracijsko nasipno gostoto določimo tako, da vzorec prahu vlijemo v valj in izmerimo prostornino po vibracijskem zbijanju. Nasipna gostota je odvisna od frakcijske sestave, vlažnosti, obrazci delcev, gostote (prave) in poroznosti materiala.
Pod resnično gostoto materiala razumejte maso na enoto prostornine v odsotnosti por / praznin / v snovi.
Nasipna gostota vpliva na sipkost praškov in natančnost doziranja. Uporablja se za izračun številnih tehnoloških kazalnikov:
a) Faktor zbijanja vibracij( K v ) najdemo kot razmerje med razliko med vibracijsko (pv) in prosto (pn) gostoto ter vibracijsko gostoto:
Manjši kot je K v, večja je natančnost doziranja.
b) Relativna gostota izračunano v razmerju nasipne gostote do gostote /prave/ materiala v odstotkih.
Relativna gostota označuje delež prostora, ki ga zaseda praškasti material. Nižja kot je relativna gostota, teme za pridobitev tablete je potrebna večja prostornina praška. To na splošno zmanjša produktivnost in natančnost odmerjanja tabličnega stroja.
3. Pretočnost (fluidnost) je kompleksen parameter, ki označuje
sposobnost materiala, da se pod lastno gravitacijo razlije iz posode,
tvori neprekinjen enakomeren tok.
Pretočnost se poveča pod vplivom naslednjih dejavnikov: povečanje velikosti in nasipne gostote delcev, izodiametrična oblika delcev, zmanjšanje meddelčnega in zunanjega trenja ter vlage. Pri obdelavi praškov je možna njihova naelektrenost (nastanek površinskih nabojev), zaradi česar se delci sprijemajo na delovne površine strojev in med seboj, kar poslabša pretočnost.
Pretočnost označujeta predvsem 2 parametra: stopnja razlitja in kot mirovanja.
Hitrost izlivanja je masa prahu, ki se izlije iz luknje fiksne velikosti v vibrirajočem stožčastem lijaku na časovno enoto (g/s).
Pri izlivanju razsutega materiala iz lijaka na vodoravno ravnino se ta drobi vzdolž nje in ima obliko stožčastega drsnika. Kot med generatriko stožca in osnova tega diapozitiva se imenuje kot mirovanja, izražen v stopinjah.
Walter M.B. s soavtorji predlagal klasifikacijo sipkosti materialov. Materiali so razdeljeni v 6 razredov glede na količino padavin in naklonski kot. Dobra pretočnost - pri pretoku več kot 6,5 g / s in kotu manj kot 28 °, slaba - manj kot 2 g / s in več kot 45 °.
4. Vsebnost vlage (vlažnost)- vsebnost vlage v prahu /granulatu/ v odstotkih. Vsebnost vlage ima velik vpliv na sipkost in stisljivost praškov, zato mora imeti tabletirani material optimalno vsebnost vlage za vsako snov.
Vsebnost vlage se določi s sušenjem preskusnega vzorca pri temperaturi 100-105 °C do konstantne teže. Ta metoda je natančna, vendar neprijetna zaradi svojega trajanja. Za hitro določitev se uporablja metoda sušenja z infrardečimi žarki (v nekaj minutah na ekspresnih merilnikih vlage).
5. Stisljivost praškov- je sposobnost medsebojne privlačnosti in kohezije pod pritiskom. Trdnost tablet je odvisna od stopnje manifestacije te sposobnosti, zato je stisljivost tablet ocenjena s trdnostjo tablet pri stiskanju v Newtonih (N) ali Megapaskalih (MPa). Da bi to naredili, vzorec prahu, ki tehta 0,3 ali 0,5 g, stisnemo v matrico s premerom 9 oziroma 11 mm pri tlaku 120 MPa. Stisljivost velja za dobro, če je trdnost 30-40 N.
Stisljivost je odvisna od oblike delcev (anizodiametrični so bolje stisnjeni), vlažnosti, notranjega trenja in naelektrenosti praškov.
6. Sila izmeta tablet iz matriksa. Označuje trenje in oprijem med stransko površino tablete in steno matrice. Ob upoštevanju iztisne sile je predviden dodatek pomožnih snovi.
Iztisna sila se poveča z visokim odstotkom drobnosti, mletjem, optimalno vsebnostjo vlage in pritiskom stiskanja. Sila vzgona (F v) se določi v Newtonih, tlak vzgona (Pn) pa se izračuna v MPa po formuli:
, kje
S b - stranska površina tablete, m 2
4. Teoretične osnove stiskanja
Metoda stiskanja medicinskih praškastih materialov se nanaša na postopek spajanja materialov v trdni fazi (»hladno varjenje«). Celoten postopek stiskanja lahko shematično razdelimo na 3 stopnje. Te stopnje so med seboj povezane, vendar v vsaki od njih potekajo mehanski procesi, ki se med seboj razlikujejo.
Na prvi stopnji se delci približajo in stisnejo brez deformacij zaradi polnjenja praznin. Na drugi stopnji pride do elastične, plastične in krhke deformacije praškastih delcev, njihovega medsebojnega drsenja in tvorbe kompaktnega telesa z zadostno mehansko trdnostjo. Na tretji stopnji pride do volumetričnega stiskanja nastalega kompaktnega telesa.
Več jih je mehanizmi za združevanje delcev prahu med stiskanjem:
Močan stik lahko nastane kot posledica mehanskega vprijema delcev nepravilne oblike ali njihovega zagozditve v meddelčne prostore. V tem primeru je bolj zapletena površina delcev, močneje je tableta stisnjena.
Pod vplivom stiskalnega tlaka se delci približajo drug drugemu in nastanejo pogoji za manifestacijo sil medmolekularne in elektrostatične interakcije. Sile medmolekularne privlačnosti / van der Waals / se pojavijo, ko se delci približajo drug drugemu na razdaljo približno 10 -6 -10 -7 cm.
Vlaga v stisnjenem materialu pomembno vpliva na proces stiskanja. V skladu s teorijo P. A. Rehbinderja so sile interakcije med delci določene s prisotnostjo tekočih faz na površini trdnih delcev. V hidrofilnih snoveh je adsorpcijska voda z debelino filma do 3 μm gosta in močno vezana. V tem primeru imajo tablete največjo moč. Tako zmanjšanje kot povečanje vlažnosti do zmanjšanje jakosti tablete.
5. Glavne skupine pomožnih snovi za tabletiranje
Pomožne snovi dajejo tabletnim praškom potrebne tehnološke lastnosti. Ne vplivajo samo na kakovost tablet, temveč tudi na biološko uporabnost zdravilne učinkovine, zato mora biti izbira pomožnih snovi pri vsakem tabletiranem zdravilu znanstveno utemeljena.
Vse pomožne snovi glede na predvideni namen so razdeljene v več skupin:
Polnila (razredčila)- to so snovi, ki se uporabljajo za dajanje tableti določene mase z majhnim odmerkom učinkovin. Za te namene se pogosto uporabljajo saharoza, laktoza, glukoza, natrijev klorid, bazični magnezijev karbonat, ... Za izboljšanje biološke uporabnosti slabo topnih in hidrofobnih zdravil se uporabljajo predvsem vodotopna razredčila.
Veziva se uporabljajo za granulacijo in zagotavljanje potrebne jakosti granul in tablet. V ta namen uporabljamo vodo, etilni alkohol, raztopine želatine, škroba, sladkorja, natrijevega alginata, naravne gume, celulozne derivate (MC, NaKMLJ, OPMC), polivinilpirolidon (PVP) itd.. Pri dodajanju snovi iz te skupine Upoštevati je treba možnost poslabšanja razgradnje tablet in hitrosti sproščanja zdravila.
pecilni prašek ki se uporablja za zagotovitev potrebne razgradnje tablet ali raztapljanja zdravilnih učinkovin. Po mehanizmu delovanja delimo vzhajala v tri skupine:
b) Izboljšana omočljivost in vodoprepustnost- škrob, tween-80 itd.
v) Snovi, ki proizvajajo pline: mešanica citronske in vinske kisline z natrijevim bikarbonatom ali kalcijevim karbonatom - pri raztapljanju sestavine mešanice oddajajo ogljikov dioksid in zlomijo tableto.
4. Drsenje in mazanje(antifrikcijske in antiadhezijske) snovi – zmanjšujejo trenje delcev med seboj in s površinami stiskalnega orodja. Te snovi se uporabljajo v obliki najmanjših praškov.
a) Drsenje - izboljšanje pretočnosti zmesi tablet. To so škrob, smukec, aerosil, polietilen oksid 400.
5) Maziva - zmanjšajo silo izmeta tablet iz matrik. Ta skupina vključuje stearinsko kislino in njene soli, smukec, ogljikovodike, polietilen oksid 4000.
Poleg tega zgoraj naštete snovi (iz obeh skupin) preprečujejo prijemanje prahu na luknjače in stene matrice ter odstranjujejo elektrostatične naboje s površine delcev.
Barvila dodano sestavi tablet za izboljšanje videza ali označevanje terapevtske skupine. V ta namen uporabljajo: titanov dioksid (bel pigment), indigo karmin (moder), kislinsko rdeči 2C, tropeolin 0 (rumeni), ruberozum (rdeč), flavorozum (rumeni), cerulezum (modri) itd.
arome- Snovi, ki se uporabljajo za izboljšanje okusa in vonja. Za te namene se uporabljajo sladkor, vanilin, kakav itd.
6. Tehnologija tabličnih računalnikov
Najpogostejše so tri tehnološke sheme za pridobivanje tablet: z mokro, suho granulacijo in direktnim stiskanjem.
Tehnološki proces je sestavljen iz naslednjih faz:
1. Priprava zdravilnih in pomožnih snovi.
tehtanje (merjenje);
mletje;
pregledovanje;
Mešanje praškov.
Granulacija (stopnja je odsotna pri neposrednem stiskanju).
Stiskanje.
Oblaganje tablet z lupinami (faza je lahko odsotna).
Kontrola kakovosti.
Pakiranje, označevanje.
Najbolj donosno neposredno stiskanje(brez faze granulacije), vendar morajo imeti za ta proces stisljivi praški optimalne tehnološke lastnosti. Takšne lastnosti ima le majhno število negranuliranih praškov, kot so natrijev klorid, kalijev jodid, natrijev bromid itd.
Usmerjena kristalizacija je eden od načinov priprave zdravilnih učinkovin za direktno stiskanje. Metoda je. da z izbiro določenih kristalizacijskih pogojev dobimo kristalne prahove z optimalnimi tehnološkimi lastnostmi.
Tehnološke lastnosti nekaterih zdravilnih praškov lahko izboljšamo z izbiro pomožnih snovi. Vendar večina zdravilnih učinkovin zahteva zahtevnejšo pripravo - granulacijo.
Granulacija- to je proces spreminjanja praškastega materiala v delce (zrna) določene velikosti. Poznamo: 1) mokro granulacijo (z navlaženjem praška pred/ali med granulacijo) in 2) suho granulacijo.
6.1. Mokra granulacija
Mokra zasteklitev lahko se izvaja z udarjanjem (drgnjenjem) mokrih mas; v suspendirani (v fluidizirani) postelji ali pri sušenju z razprševanjem.
Mokra granulacija s prebijanjem je sestavljena iz naslednjih zaporednih operacij: mešanje zdravilnih in pomožnih snovi; mešanje praškov s tekočinami za granuliranje; drgnjenje (prebijanje) navlaženih mas skozi sita; sušenje in prašenje.
Postopki mešanja in vlaženja se običajno kombinirajo in izvajajo v mešalnikih. Trljanje navlaženih mas skozi sita izvajamo z granulatorji (stroji za strjevanje).
Nastala zrnca se sušijo v sušilnikih različnih vrst. Najbolj obetavno je sušenje v vrtinčeni plasti. V komori z lažnim (perforiranim) dnom, skozi katero prehaja vroč zrak pod visokim pritiskom, se oblikuje fluidizirana plast prahu (granulat). Njegove glavne prednosti so visoka intenzivnost procesa, zmanjšanje specifičnih stroškov energije, možnost popolne avtomatizacije procesa in ohranjanje pretočnosti produkta. Obrat Penza "Dezhhimoborudovaniye" proizvaja sušilnike te vrste SP-30, SP-60, SP-100.
V nekaterih napravah sta operaciji granulacije in sušenja združeni. Za zdravilne učinkovine, ki v mokrem stanju ne prenesejo stika s kovino rešetk, se uporablja tudi močenje mase, ki ji sledi sušenje in mletje v »zrna«.
Prašenje granulata poteka s prostim nanosom fino zdrobljenih snovi (drsenje, mazanje, rahljanje) na površino granul. Prašenje granulata običajno poteka v mešalnikih.
Granulacija v suspendirani (fluidizirani) postelji vam omogoča kombiniranje postopkov mešanja, granuliranja, sušenja in prašenja v enem stroju. Granulacija v vrtinčeni plasti materiala je sestavljena iz mešanja praškov v suspendirani plasti, čemur sledi njihovo vlaženje z granulacijsko tekočino ob nenehnem mešanju. Za granulacijo se uporabljajo sušilniki-granulatorji tipa SG-30, SG-60.
Granulacija s sušenjem z razprševanjem. Bistvo te metode je v tem, da se raztopina ali vodna suspenzija razprši s šobami v sušilni komori, skozi katero prehaja segret zrak. Pri škropljenju nastane veliko število kapljic. Kapljice zaradi velike površine hitro izgubijo vlago. V tem primeru se oblikujejo sferične granule. Ta metoda je primerna za termolabilne snovi, saj je stik z vročim zrakom v tem primeru minimalen.
Suha (stisnjena) granulacija- to je stiskanje praškov ali njihovih mešanic v posebnih granulatorjih brez vlage, da dobimo obstojne granule. Ta metoda se običajno uporablja v primerih, ko se zdravilna snov razgradi v prisotnosti vode.
Suha granulacija se izvaja:
briketiranje,
taljenje ,
neposredno s tvorbo granul (preslanska granulacija).
Briketiranje izvajajo na briketirnicah oz
Podjetje "HUTT" (Nemčija) je predlagalo številne stroje za oblikovanje granul, v katerih se mešanica praškov takoj stisne, da se dobijo granule.
Da bi povečali pretočnost granul, jih zvaljamo v sferično obliko v posebnem marmerizacijskem aparatu.
Stiskanje(pravo tabletiranje) poteka s pomočjo posebnih stiskalnic - tablet strojev.
Glavni deli tabličnega računalnika katerega koli sistema so stiskalni bati - luknjači in matrice z luknjami - vtičnice. Spodnji luknjač vstopi v luknjo matrice in pusti določen prostor, v katerega se vlije masa tablete. Po tem se zgornji udarec spusti in stisne maso. Nato se zgornji udarec dvigne, za njim pa spodnji, ki potisne končno tableto.
Za tabletiranje se uporabljata dve vrsti tablet strojev: KTM - ročična (ekscentrična) in RTM - rotacijski (kupola ali vrtiljak). Pri strojih tipa KTM je matrica mirujoča, nakladalna naprava se premika, ko so matrice napolnjene. Pri strojih tipa RTM se matrice premikajo skupaj z matrično mizo, nakladalna enota (podajalnik z lijakom) miruje. Stroji se razlikujejo tudi po stiskalnem mehanizmu. V KTM-u je spodnji udarec mirujoč, stiskanje izvaja zgornji udarec z ostrim udarcem. Pri RTM poteka stiskanje gladko, z obema štancama, s predhodnim predstiskanjem. Zato je kakovost tablic, ki jih proizvaja RTM, višja.
Stroji tipa KTM so neučinkoviti in se uporabljajo v omejenem obsegu. Najbolj razširjeni so stroji tipa RTM z zmogljivostjo do 500.000 tablet na uro.
Tablične naprave izdelujejo podjetja:"Kilian" in "Fette" (Nemčija), "Manesti" (Anglija), "Stoke" (ZDA) in drugi V Rusiji se pogosto uporabljajo stroji proizvajalcev MNPO "Minmedbiospeitekhoborudovaniye" in NPO "Progress" v Sankt Peterburgu. Naprava strojev tipa RTM in tipa KTM - v učbeniku Muravyov I.A., S. 358.
Sodobni tabletni stroji tipa RTM so kompleksne naprave z vibrirajočimi podajalniki, vakuumskim podajanjem praškov v matrice, ki zagotavljajo enakomernost doziranja. Običajno imajo samodejno kontrolo teže tablete in kompresijskega tlaka. Zasnova strojev zagotavlja protieksplozijsko varnost. Za odstranjevanje prašnih frakcij s površine tablet, ki prihajajo iz stiskalnice, se uporabljajo odstranjevalci prahu.
Končne tablete so pakirane ali obložene.
7. Obloga tablete
Izraz "prevleka" za tablete ima dvojni pomen: nanaša se na samo lupino in postopek njenega nanašanja na jedro. Kot strukturni element dozirne oblike prevleka (lupina) tablete opravlja dve glavni funkciji: zaščitno in terapevtsko.
S tem dosežemo naslednje cilje:
Zaščita vsebine tablet pred škodljivimi okoljskimi dejavniki (svetloba, vlaga, kisik, ogljikov dioksid, mehanske obremenitve, prebavni encimi itd.).
Popravek lastnosti tablet (okus, vonj, barva, jakost, lastnosti obarvanja, videz).
Sprememba terapevtskega učinka (podaljšanje, lokalizacija, ublažitev dražilnega učinka zdravilnih učinkovin).
Glede na strukturo in način uporabe delimo obloge za tablete v tri skupine:
obložen /"sladkor"/;
film;
stisnjen;
Filmski premazi nanese bodisi z razprševanjem (pulverizacijo) z raztopino za premazovanje v posodi za premazovanje ali zvrtinčeni plasti ali s potopitvijo v raztopino za tvorbo filma (izmenično potapljanje jeder na vakuumsko pritrjene plošče ali v centrifugalno enoto), čemur sledi sušenje.
Stisnjeni premazi nanašamo samo na en način s stiskanjem na posebnih tabletnih strojih za dvojno stiskanje.
Oblaganje tablet z lupinami je ena od stopenj splošne tehnološke sheme tabletiranja. Hkrati imajo končne tablete (običajno bikonveksne oblike) vlogo intermediatov, tj. jedra, ki jih je treba premazati. Glede na način uporabe in vrsto lupine obstajajo razlike v številu in izvedbi tehnoloških operacij.
7.1. Premazi
Uporaba "sladkorne" lupine se izvaja s tradicionalnimi (s testnim delovanjem) in suspenzijskimi metodami.
Tradicionalna možnost sestoji iz več dodatnih operacij: grundiranje (kuvertiranje), vztrajanje (testiranje), brušenje (glajenje) in sijaj (glossy). Za pripravo se jedra tablet v vrtljivem obduktorju navlažijo s sladkornim sirupom in potresejo z moko, dokler površina tablet ni enakomerno prekrita (3-4 minute). Nato lepilni sloj dehidriramo s posipanjem bazičnega magnezijevega karbonata ali njegovih mešanic z moko in sladkorjem v prahu, s čimer preprečimo, da bi se tablete zmočile in izgubile trdnost. Po 25-30 minutah maso posušimo z vročim zrakom in vse operacije ponovimo do 4-krat.
Pri preskušanju na grundiranih jedrcih se testo iz moke plastuje - mešanica moke in sladkornega sirupa (najprej - s škropljenjem magnezijevega karbonata, nato brez njega) z obveznim sušenjem vsake plasti. Skupaj se izvede do 14 plasti (oz. dokler se teža obložene tablete ne podvoji).
Brušenje lupine za odstranitev nepravilnosti in hrapavosti se izvede po mehčanju površine s sladkornim sirupom z dodatkom 1% želatine s tekanjem v obduktorju.
Zato je suspenzijska različica postala naprednejša metoda draženja.
možnost vzmetenja, ko se plastenje izvaja iz šobe ali z vlivanjem osnovne suspenzije magnezijevega karbonata na sladkorni sirup z dodatkom mornarice, aerosila, titanovega dioksida, smukca. Postopek premazovanja se zmanjša za 6-8 krat.
Ne glede na varianto postopka lakiranja se postopek lakiranja zaključi z operacijo sijaja /glaziranja/. Masa za sijaj je taline voska z rastlinskimi olji, taline kakavovega masla ali emulzije spermaceta, ki se vnesejo v segreto maso obloženih tablet na zadnji stopnji dražiranja. Sijaj lahko pridobimo tudi v ločenem obduktorju, katerega stene so premazane s plastjo voska ali sijajne mase. Sijaj ne izboljša le videza obloženih oblog, ampak tudi ustvari nekaj pregrade za vlago v lupini in olajša požiranje obloženih tablet.
Prednosti prevlečenih premazov:
odlična predstavitev;
enostavnost požiranja;
razpoložljivost opreme, materialov in tehnologije;
hitrost sproščanja zdravila.
Slabosti prevlečenih premazov:
trajanje postopka;
nevarnost hidrolitičnega in termičnega uničenja aktivnih snovi;
znatno povečanje mase (do podvojitve).
Na tablete je mogoče nanesti tanek zaščitni film iz raztopine za tvorbo filma z naknadno odstranitvijo topila:
1. s premazovanjem po plasteh v posodi za premazovanje,
2. v vrtinčeni postelji,
3. potopitev v filmsko raztopino jeder v polju centrifugalnih sil s sušenjem v toku hladilne tekočine s prosto padajočimi tabletami.
Običajni postopki pri filmskem premazovanju (ne glede na metodo in aparaturo) so vrtanje (glajenje ostrih robov na jedrih) in odpraševanje z zračnim curkom, vakuumom ali sejanjem. To zagotavlja enakomerno debelino lupine po celotni površini tablet.
Dejansko oblaganje jeder se najpogosteje izvaja s ponavljajočim se periodičnim pršenjem tablet z raztopino za tvorbo filma iz šobe v posodi za oblaganje ali v napravi z vrtinčeno plastjo (z ali brez izmeničnega sušenja).
Odvisno od vrste topila, ki tvori film, se spremenijo nekatere operacije postopka premazovanja (stopnja) in oprema. Tako pri uporabi organskih topil (aceton, metilen klorid, kloroform-etanol, etil acetat-izopropanol) običajno ni potrebna povišana temperatura za sušenje, je pa potrebna operacija za zajemanje in regeneracijo hlapov topil. Zato se uporabljajo naprave z zaprtim ciklom (na primer UZTs-25).
Pri uporabi vodnih raztopin filmotvorcev se pojavi še ena težava: zaščita jeder pred vlago v prvi fazi nanosa. Da bi to naredili, je površina jeder po odpraševanju hidrofobizirana z olji.
Metoda potapljanja se uporablja zelo redko. Znana je njegova zgodovinska različica zaporednega namakanja jeder, fiksiranih z vakuumom na perforirane plošče z naknadnim sušenjem. Sodobna modifikacija metode potapljanja v centrifugalnem aparatu je opisana v učbeniku, ur. L.A., Ivanova.
Prednosti filmskih premazov:
izvajanje vseh namenov nanašanja lupin;
majhna relativna teža (3-5%);
hitrost nanašanja (2-6 ur).
Slabosti filmskih premazov:
visoke koncentracije hlapov organskih topil v zraku (potreba po njihovem zajemanju ali nevtralizaciji)
omejena izbira oblikovalcev filma.
Ta vrsta prevleke se je pojavila zaradi uporabe tabletnih strojev z dvojnim stiskanjem, ki so dvojna rotacijska enota s sinhronim prenosnim vrtiljakom (transportni rotor). Angleški stroj tipa Drycott (firma Manesti) ima dva rotorja s 16 udarci, domači RTM-24 ima dva rotorja s 24 vtičnicami. Produktivnost strojev je 10-60 tisoč tablet na uro.
Na enem rotorju se stiskajo jedra, ki jih prenaša transportni vrtiljak s centrirnimi napravami na drugi rotor za stiskanje lupine. Prevleka se oblikuje v dveh stopnjah: najprej granulat za spodnji del lupine vstopi v matrično gnezdo; nato se vrtiljak za prenos centrira tam in jedro se z majhnim stiskanjem dovaja v granulat; po dovajanju druge porcije granulata v prostor nad tableto se obloga končno stisne z zgornjim in spodnjim prebijačem. Prednosti prešanih premazov:
popolna avtomatizacija procesa;
hitrost uporabe;
brez vpliva na temperaturo jedra in topilo.
Slabosti stiskanih premazov:
visoka poroznost in zato nizka zaščita pred vlago;
Filmsko obložene tablete se prenesejo naprej za pakiranje in pakiranje.
8. Trituracijske tablete
Trituracijske tablete imenujemo tablete, ki so oblikovane iz navlažene mase z drgnjenjem v posebno obliko, ki ji sledi sušenje. Izdelamo jih v primerih, ko je potrebno pridobiti mikrotablete (premera 1-2 mm) ali če lahko med stiskanjem pride do spremembe zdravilne učinkovine. Na primer, tablete nitroglicerina so pripravljene kot trituracijske tablete, da se prepreči eksplozija, ko se na nitroglicerin uporabi visok pritisk.
Trituracijske tablete so pridobljene iz fino zdrobljenih zdravilnih in pomožnih snovi. Zmes navlažimo in vtremo v matrično ploščo z velikim številom lukenj. Nato se s pomočjo udarcev tablete iztisnejo iz matrik in posušijo. Na drug način) se sušenje tablet izvaja neposredno v matricah.
Trituracijske tablete se hitro in enostavno raztopijo v vodi, saj imajo porozno strukturo in ne vsebujejo netopnih pomožnih snovi. Zato so te tablete obetavne za pripravo kapljic za oko in raztopin za injiciranje.
9. Ocena kakovosti tablet
Široka uporaba tablet zaradi številnih prednosti pred drugimi farmacevtskimi oblikami zahteva standardizacijo v mnogih pogledih. Vsi kazalniki kakovosti tablet so pogojno razdeljeni na fizikalne, kemične in bakteriološke. Na kazalnike fizične kakovosti tablete vključujejo:
geometrijske (oblika, vrsta površine, posneti rob, razmerje med debelino in premerom itd.);
dejansko fizikalne (masa, natančnost doziranja mase, kazalci trdnosti, poroznosti, nasipne gostote);
videz (obarvanje, lise, ohranjenost oblike in površine, prisotnost znakov in napisov, vrsta in struktura zloma v premeru;
brez mehanskih vključkov.
stalnost kemične sestave (ustreznost kvantitativne vsebine recepta, enotnost odmerjanja, stabilnost pri shranjevanju, rok uporabnosti);
topnost in razpadljivost;
farmakološki kazalniki delovanja zdravilnih učinkovin (razpolovna doba, eliminacijska konstanta, stopnja biološke uporabnosti itd.)
sterilnost (implantacija in injekcija);
pomanjkanje mikroflore črevesne skupine;
omejevanje kontaminacije s saprofiti in glivami.
Večina farmakopej po svetu je sprejela naslednje osnovne zahteve za kakovost tablet:
videz;
zadostna moč;
razpadljivost in topnost;
Mikrobiološka čistost.
Splošni člen GF XI normalizira:
oblika tablet (okrogla ali drugačna):
narava površine (ravna ali bikonveksna, gladka in enotna, z napisi, simboli, tveganji);
omejevanje količine drsnih in mazalnih dodatkov;
Relevantnost teme:
Neposredno stiskanje je kombinacija različnih tehnoloških ukrepov, ki omogočajo izboljšanje glavnih tehnoloških lastnosti materiala za tablete: pretočnost in stiskanje - ter pridobivanje tablet iz njega, mimo faze granulacije. Večina zdravilnih učinkovin in njihovih mešanic je slabo sipkih in zgoščenih, zato je treba izvesti predhodno granulacijo.
Namen lekcije: Znati analizirati in pridobiti tablete z neposrednim stiskanjem.
testna vprašanja:
1. Kaj so tablete kot dozirna oblika?
2. Katere so glavne skupine pomožnih snovi, ki se uporabljajo v proizvodnji tablet?
3. Pogoji za izvajanje neposrednega stiskanja.
4. Seznam zdravil, ki se lahko tabletirajo brez granulacije?
5. Kako lahko izboljšamo tehnološke lastnosti praškov in izvedemo direktno stiskanje?
6. Določite vrste in skupine tablic.
7. Pomožne snovi, ki se uporabljajo pri neposrednem stiskanju praškastih snovi.
8. Faze tehnološkega procesa pridobivanja tablet z direktnim stiskanjem.
9. Kdaj se pri izdelavi tablet uporabljajo razredčila?
10. Pojasnite namen registratorjev. Kdaj se uporabljajo suha veziva?
11. Katere snovi uvrščamo med rahljala? V katere skupine jih delimo glede na mehanizem delovanja?
12. Navedite primere pomožnih snovi, ki zaradi nabrekanja povzročijo uničenje tablete.
13. Kaj je granulacija in kakšen je njen namen?
14. Glavne vrste granulacije.
15. Kako poteka mokra granulacija? Slabosti te metode.
16. Načini strukturne granulacije.
17. Kdaj se izvaja strukturna granulacija?
18. Na katere skupine delimo pomožne snovi pri proizvodnji tablet?
Informativno gradivo
Direktno stiskanje je postopek stiskanja zrnatih praškov. Omogoča pridobivanje tablet z vlago in toploto labilnimi ter nekompatibilnimi snovmi. To je posledica dejstva, da ima večina zdravilnih snovi lastnosti, ki zagotavljajo njihovo neposredno stiskanje. Te lastnosti vključujejo:
- Izodiametrična oblika kristalov;
- Dobra pretočnost (fluidnost)
- Stiskanje;
- Nizek oprijem na orodje za stiskanje tablet.
Tehnološki proces pridobivanja tablet z direktnim stiskanjem je sestavljen iz naslednjih faz:
priprava surovin (drobljenje, sejanje, sušenje);
mešanje;
stiskanje.
Stiskanje je dvostransko stiskanje materiala v matrici s pomočjo zgornjega in spodnjega udarca. Trenutno se uporabljajo rotacijski tabletni stroji (RTM), ki imajo veliko število matric vgrajenih v matrično mizo in luknjače, kar omogoča visoko produktivnost tabletnih stiskalnic. Tlak v RTM nastaja postopoma, kar zagotavlja mehko in enakomerno stiskanje tablet.
Pri pridobivanju tablet z neposrednim stiskanjem se uporabljajo pomožne snovi: laktoza, polivinilpirolidon, kalcijev fosfat, kalcijev hidrogenfosfat, škrob, sorbitol itd.
Shema za pridobivanje tablet z direktnim stiskanjem
prašek
Dodatno pismo. literature
Fizikalno-kemijske in tehnološke lastnosti materialov
HFU, MRTU, TFS
Snovi, ki nimajo zadostne pretočnosti, vendar so dobro stisnjene
Snovi, ki nimajo zadostne pretočnosti in zgoščenosti
Snovi, ki imajo dobro pretočnost in kompaktnost
Snovi, ki imajo dobro sipkost, a slabo stiskanje
Uvedba lepil
Uvedba drsnih sredstev, briketiranje z mletjem
Brez pomožnih snovi
Uvedba suhih lepil.
Mešanje
Kontrola kakovosti mase tablet
tabletiranje
Kontrola kakovosti tablice
Pakiranje
Paket
Granulacija- to je proces pretvorbe praškastega materiala v zrna določene velikosti, potrebno je izboljšati tehnološke lastnosti tabletne mase in preprečiti njeno razslojevanje.
To je pomemben del postopka tabletiranja. Granulacija izboljša sipkost vhodnih materialov, prepreči razslojevanje mase, zagotovi enakomerno hitrost vnosa mase v matriko tablet stroja, večjo natančnost doziranja in enakomerno porazdelitev aktivne komponente v mešanici.
Trenutno se razlikujejo naslednje glavne vrste granulacije:
- granulacija s prebijanjem ali mokra granulacija;
- granulacija z mletjem ali suha granulacija;
- Strukturna granulacija.
Obstajajo trije načini strukturne granulacije.
1. granulacija v posodah za oblaganje;
2. granulacija v pršilnih sušilnikih;
3. Granulacija v pogojih psevdo-fluidizacije;
Primeri vodnih raztopin vezivnih (močilnih, zrnatih) snovi so lahko:
Želatina 1-4
Sladkor 2-20
Škrob 1-10
Natrijev alginat 3-5
Metilceluloza 1-5
Natrijeva karboksimetilceluloza 1-5
Polivinilpirolidon 1-5
Polivinil alkohol 1-5
Učne naloge in primeri njihovega reševanja
Naloga
Naredite delovni recept za pripravo 120 kg acetilsalicilne kisline pri 0,25, povprečna teža 0,30 za sestavo (acetilsalicilna kislina 0,25; škrob 0,04; smukec 0,009; stearinska kislina 0,001), ob upoštevanju koeficienta porabe 1,025.
rešitev:
1. Določite skupno maso tablet.
120 x 1,025 = 123 kg
2. Določite količino acetilsalicilne kisline.
0,25 - 0,30
X - 123000 X = 102500g
3. Količina smukca
3,0 - 100
X - 123000 X = 3690 g
4.količina stearinske kisline
1,0 - 100
X - 123000 X = 1230 g
5. Določite količino škroba
123000 - (102500g +3690g +1230g) = 15580
Delovna kopija
acetilsalicilna kislina - 102500 g
smukec - 3690 g
stearinska kislina - 1230 g
škrob - 15580g
_________________________________
Skupna teža 123000g
Naloga
Določite količino pomožnih snovi, da dobite 1000 tablet streptocida (sestava streptocida 0,3 g; škrob 0,0267 g kalcijevega stearata 0,0033 g) z maso 0,3 / 0,33, pri čemer je koeficient porabe 1,105.
rešitev
1) določite maso tablet:
1000 x 0,33 x 1,105 = 364,65 g
2) določite količino streptocida:
0,3 - 0,33
X - 364,65 X = 331,5 g
3) določite količino pomožnih snovi
364,65 g - 331,5 g = 33,15 g
Naloge za usposabljanje za praktično delo
Naloga #1
1. Pripravite tablete natrijevega klorida po 0,9, heksametilentetramin, kalijev bromid, kalijev klorid po 20.
Tehnologija kuhanja
Ker ima natrijev klorid zaradi svoje kubične izodiametrične kristalne strukture dobro pretočnost in kompaktnost, so tablete natrijevega klorida pripravljene brez uporabe pomožnih snovi.
Premajhne in dovolj velike frakcije natrijevega klorida presejemo z dvema sitoma z luknjicami d = 0,25 in 0,5 mm. Za pripravo tablet se uporabi frakcija z velikostjo delcev 0,25-0,5 mm v količini, izračunani iz števila tablet.
Presejani produkt sušimo pred tabletiranjem pri t-45 °C 30 minut. Nato jih stisnemo na ročni stiskalnici za tablete ali na napravi za tablete z maso 0,9 g.
Vse dobljene tablete stehtamo za kasnejšo pripravo materialne bilance.
Po koncu stiskanja se lijak, luknjači in matrica previdno obrišejo.
Naloga št. 2
1. Naštejte kazalnike, ki ocenjujejo kakovost končnega izdelka.
Naloga #3
1. Sestavite materialno bilanco za končne izdelke v obliki enačbe in tabele, izračunajte donos, izgubo, koeficient porabe.
materialna bilanca
Naloga št. 4
1. Izračunajte potrebno količino papaverinijevega klorida in pomožnih snovi za direktno stiskanje sestavka (papaverinijevega klorida 0,04; mikrokristalna celuloza 0,24; premreženi natrijev karmelozat 0,08; kalcijev stearat 0,04; povprečna masa 0,40;) za pridobitev 500 tablet ob upoštevanju koeficienta porabe. - 1,035.
Naloga številka 5
1. Nariši blokovni diagram za izdelavo tablet z direktnim stiskanjem.
Naloga številka 6
1. Pripravite 20 tablet streptocida po 0,3 / 0,33.
značilnosti končnega izdelka. Tablete bele barve, premera 9 mm, cilindrične, ravne ali bikonveksne oblike, višina tablete 2,7-3,6 mm. Ena tableta mora vsebovati 0,285-0,315 g streptocida.
Aplikacija. Za zdravljenje cerebrospinalnega meningitisa, tonzilitisa, cistitisa, kolitisa, za preprečevanje in zdravljenje okužb ran.
Oblika sproščanja in odmerjanje. Tablete po 0,3 g in 0,5 g.
Paket. V konvoju.
Pogoji shranjevanja. Seznam B.
Sestava: steptocid 0,3 g; škrob 0,0267 g kalcijev stearat 0,0033 g
Tehnologija kuhanja
Predhodno zdrobljen, presejan prah skozi sito s premerom lukenj 0,2 mm (sito št. 32), izračunano količino streptocida zmešamo s 7% škrobno pasto (na 100 g praška uporabimo 13-16 g škrobne paste ) v laboratorijskem mešalniku, dokler ne nastane homogena mokra masa. Položimo ga v tankem sloju na list pergamentnega papirja in sušimo v pečici pri temperaturi 40 ° -50 ° C, dokler ne dobimo preostale vlage 1,5%. Posušeno maso spustimo skozi granulator - sito s premerom lukenj 1-2 mm. Maso stehtamo, uprašimo z 0,1 mm kalcijevim stearatom, ki smo ga predhodno presejali skozi sito, in škrob, ki ostane (količina, uporabljena kot vezivo, se izračuna iz skupne izračunane količine). Granule v prahu se stisnejo.
Naloga št. 2
1. Izvedite analizo tehnoloških lastnosti dobljenega granulata glede na frakcijsko sestavo, nasipno težo, sipkost in kompaktnost.
Naloga #3
1. Opišite pripravo tablet po metodi strukturne granulacije.
Naloga št. 4
1. Narišite blokovni diagram granulacije v pogojih psevdo redčenja;
Naloga številka 5
1. Naštejte kazalnike, ki ocenjujejo kakovost tablet glede na HFC.
Materiali za samostojno usposabljanje
Teoretična vprašanja za samostojno usposabljanje
1. Za zagotovitev proizvodnje tablet z ustreznimi indikatorji se v sestavo mase, ki se tabletira, vnesejo različne skupine pomožnih snovi. Izberite ustrezne pare: skupina pomožnih snovi - ime snovi - recimo vsebnost v eni tableti:
2. Ugotovite možne vzroke za naslednje vrste odstopanj v kakovosti tablet:
3. Povežite pare pri tabletiranju z metodo mokre granulacije zdravilnih praškastih učinkovin in njihovih mešanic.
4. Dopolnite tehnološke faze priprave tablet z metodo mokre granulacije: pomožna dela, granulacija (mokra), _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
5. Naštejte metode granulacije, ki se uporabljajo v kemijsko-farmacevtski industriji________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
6. Navedite tehnološke faze priprave tablet s suho granulacijo (briketiranje): mešanje zdravilne učinkovine s pomožnimi snovmi, poljubno stiskanje briketov na tabletirnih strojih, brez upoštevanja določene mase.
7. Katere metode se lahko uporabljajo za strukturno granulacijo?
______________________________________________________________________________
Naloge za samokontrolo
1. Izračunajte količino začetnih produktov za pridobitev 1000 kg tablet kalcijevega glukonata za 0,5 \ 0,52, če je koeficient porabe 1,020.
2. Izračunajte porabo za proizvodnjo 150 kg dipirona pri 0,25, povprečna teža je 0,35. Sestava vključuje pomožne snovi - laktozo, smukec, stearinsko kislino. Naredite materialno bilanco v obliki tabele in enačbe, poiščite izhod, izgube, če je koeficient porabe 1,040.
3. Določite količino kalcijevega stearata za pripravo 12 kg mase tablete papaverinijevega klorida pri 0,04 / 0,40.
4. Pripravite delovni recept za pripravo 15 tisoč tablet, masa papaverinijevega klorida je 0,04 / 0,40, po sestavi (papaverinijev klorid 0,04; ludipress 0,36;), če je bil koeficient porabe 1,022
5. Izračunajte delovno recepturo, sestavite materialno bilanco v obliki tabele in algebraične enačbe za proizvodnjo 150 pakiranj zrnc plantaglucida, če je koeficient porabe 1,050 v fazi granulacije, 1,010 v fazi priprave. raztopina veziva in 1,020 v fazi pakiranja. Sestava za 1 paket: ekstrakt trpotca 7,0 g, laktoza 6,0 g, škrob 1,5 g, prečiščena voda 0,5 g.
Situacijske naloge
ZA PRAKTIČNI (SEMINAR)
RAZREDI
Tečaj 4
Disciplina: OBLIKOVANJE KEMIJSKO-FARMACEVTSKE PROIZVODNJE
Sestavil:
Murzagalieva E.T.
Almaty, 2017
Vaja #10
Učni načrt.
Razvoj tehnološke linije za proizvodnjo farmacevtskih izdelkov.
Glavne tehnološke sheme za proizvodnjo trdnih in tekočih farmacevtskih oblik.
Pri načrtovanju industrijskega podjetja je treba določiti vrste in velikosti zgradb, njihove potrebne površine, število delavcev, število in vrste opreme, količino surovin, materialov, energije in goriva, potrebnih za podjetje. Prav tako je treba razviti načrt podjetja in notranjo postavitev delavnic. Vse te naloge se rešujejo na podlagi podatkov sprejetega tehnološkega procesa proizvodnje.
Zato je treba pri načrtovanju industrijske zgradbe najprej preučiti tehnološki proces te proizvodnje. Osnova za arhitekturni in gradbeni razvoj projekta je tehnološko proizvodno shemo, ki je grafični prikaz funkcionalnega razmerja med posameznimi proizvodnimi procesi, ki se izvajajo v tej delavnici.
Natančna študija tehnološke sheme funkcionalne povezave prostorov omogoča vzpostavitev racionalnega zaporedja lokacije oddelkov in prostorov delavnice, ta shema pa je izhodiščna osnova za načrtovanje gradbenega načrta.
Glavna tehnološka shema proizvodnje z opisom postopka po stopnjah. Tehnološka shema mora vsebovati vse glavne in pomožne procese, enote za pripravo in regeneracijo katalizatorjev, pomožnih materialov, čiščenje onesnaženih voda, nevtralizacijo plinskih emisij in predelavo odpadkov. Osnovna tehnološka shema mora vključevati enote mehanizacije nakladalno-razkladalnih operacij in dozirne enote.
Trdne dozirne oblike vrsta dozirnih oblik, za katere je značilna konstantnost prostornine in geometrijske oblike zaradi lastnosti trdote in elastičnosti. Trdne dozirne oblike vključujejo: brikete, granule, medicinske gobice, dražeje, karamele, kapsule, svinčnike, mikrokapsule, mikrosfere, liposome, pelete, medicinske filme, praške, žvečilne gumije, pristojbine, tablete.
Dragee- trdna farmacevtska oblika, pridobljena s poplastnim nanašanjem zdravilnih učinkovin na mikrodelce pomožnih snovi z uporabo sladkornih sirupov.
Briket- trdna oblika zdravila, pridobljena s stiskanjem zdravilnih učinkovin ali zdrobljenih zdravilnih rastlinskih surovin (ali mešanice različnih vrst rastlinskih surovin) brez dodatka pomožnih snovi in je namenjena za pripravo raztopin, poparkov (briketi za poparke) in dekoktov (briketi za decoction).
karamela- trdna farmacevtska oblika z visoko vsebnostjo invertnega sladkorja, namenjena uporabi v ustni votlini. Homeopatska karamela vsebuje homeopatsko zdravilo.
vsadek- sterilna trdna depo oblika za injiciranje v telesna tkiva. Vsadki vključujejo: implantabilne tablete, depo tablete, subkutane kapsule, implantabilne palice.
Mikrokapsule- kapsule, sestavljene iz tanke lupine iz polimera ali drugega materiala, sferične ali nepravilne oblike, velikosti od 1 do 2000 mikronov, ki vsebujejo trdne ali tekoče zdravilne učinkovine z ali brez dodatka pomožnih snovi. Mikrokapsule so del drugih, končnih dozirnih oblik - kapsul, praška, mazila, suspenzije, tablet, emulzije.
Terapevtski sistem- odmerna oblika (dostavni sistem) z nadzorovanim (podaljšanim) sproščanjem zdravilne učinkovine z vnaprej določeno hitrostjo, po določenem času, na določenem mestu, v skladu z realnimi potrebami telesa. Po principu sproščanja ločimo terapevtske sisteme: fizikalne (difuzijske, osmotske, hidrostatske) in kemično imobilizirane, kemično modificirane; na mestu delovanja: gastrointestinalni (oralni), oftalmološki, intrauterini, kožni (transdermalni), zobni.
Tablete- trdna oblika zdravila, pridobljena s stiskanjem praškov in zrnc, ki vsebujejo eno ali več zdravilnih učinkovin z ali brez dodatka pomožnih snovi.
Med tabletami se razlikujejo:
dejanske tablete (stisnjene)
trituracijske tablete (oblite; mikrotablete)
uncovered, pokrit
šumeče
gastrorezistentni (črevesno topen)
s prirejenim sproščanjem
Za peroralno uporabo
Za pripravo raztopine ali suspenzije itd.
Tehnologija priprave tablet je sestavljena iz mešanja zdravil z zahtevano količino pomožnih snovi in njihovega stiskanja na stiskalnici za tablete..
Večina zdravil nima lastnosti, ki zagotavljajo njihovo neposredno stiskanje: izodiametrična oblika kristalov, dobra pretočnost (fluidnost) in stisljivost, nizka oprijemljivost na stiskalnico tablet. Neposredno stiskanje se izvaja: z dodatkom pomožnih snovi, ki izboljšajo tehnološke lastnosti učinkovin; s potiskanjem materiala za tabletiranje iz lijaka stroja za tablete v matriko; s predhodno usmerjeno kristalizacijo stisnjene snovi.
Brušenje
s presejanjem nekatere mehke konglomerate prahu odstranimo ali jih drgnemo skozi perforirane plošče ali sita z določeno velikostjo lukenj. V drugih primerih je sejanje sestavni del mletja, da dobimo zmes z določeno porazdelitvijo velikosti delcev.
Brušenje uporablja se za doseganje enakomernosti mešanja, odstranjevanje velikih agregatov v grudastih in lepljivih materialih, povečanje tehnoloških in bioloških učinkov. Z mletjem praškov se poveča trdnost in število stikov med delci ter posledično nastajajo močni konglomerati.
Granulacija- za grobljenje delcev - proces spreminjanja praškastih snovi v zrna določene velikosti
Trenutno obstajajo tri glavne metode granulacije:
- suha granulacija, ali granulacija z mletjem - stiskanje suhega produkta, tvorba plošče ali briketa, ki se zdrobi v granule želene velikosti. Uporablja se za zdravila, ki se razgradijo v prisotnosti vode, vstopijo v kemične reakcije interakcije;
- mokra granulacija- vlaženje praškov s slabo sipkostjo in nezadostno sposobnostjo oprijema med delci, raztopina veziv in granulacija mokre mase. Najbolj učinkovite in močno vezavne snovi so celulozni derivati, polivinilalkohol, polivinilpirolidon; želatina in škrob veljata za manj učinkovita.
Tabletiranje (stiskanje) je dvostransko stiskanje materiala v matrici s pomočjo zgornjega in spodnjega udarca. Stiskanje na tabličnih strojih se izvaja s stiskalnim orodjem, sestavljenim iz matrice in dveh luknjačev. Trenutno se uporabljajo rotacijski tabletni stroji (RTM). RTM imajo veliko število matric vgrajenih v matrično mizo in luknjače, kar zagotavlja visoko produktivnost tabletnih stiskalnic. Tlak v RTM nastaja postopoma, kar zagotavlja mehko in enakomerno stiskanje tablet.
Tekoče dozirne oblike(ZhLF) - pripravki, pridobljeni z mešanjem ali raztapljanjem učinkovin v topilu, pa tudi z ekstrakcijo učinkovin iz rastlinskega materiala.
Topnost- lastnost snovi, da se topijo v različnih topilih (količina topila na 1,0 snovi)
koncentrirane raztopine- to je nedozirana vrsta farmacevtskega pripravka, ki se uporablja za pripravo dozirnih oblik s tekočim disperzijskim medijem z redčenjem ali v mešanici z drugimi zdravilnimi snovmi.
TOPILA, UPORABLJENA V TEHNOLOGIJI TEKOČIH ZDRAVIL
Pogoji za pridobivanje prečiščene vode
(Projekt Ministrstva za zdravje Ukrajine št. 139 z dne 14.06.93)
ločena soba, katerega stene in tla so obloženi s ploščicami;
Prepovedano je opravljati dela, ki niso povezana s pridobivanjem prečiščene vode;
Zbiralniki za vodo iz nerjavečega jekla ali stekla (izjemoma);
Jeklenke z vodo so postavljene v zastekljene škatle, pobarvane z belo oljno barvo.
SHEMA TEHNOLOGIJE IN KONTROLE KAKOVOSTI TEKOČIH LEKARSKIH OBLIK
PRIPRAVA NAPITKOV
napitki- tekoče farmacevtske oblike za notranjo uporabo, ki se odmerjajo z žlicami (jedilne, desertne, čajne žličke).
kapljice- To so tekoče zdravilne oblike za notranjo in zunanjo uporabo, dozirane po kapljicah.
Shema za izdelavo tekočih dozirnih oblik
Material za pridobivanje tablet z direktnim stiskanjem mora imeti dobro stisljivost, sipkost, optimalno vsebnost vlage, približno enako granulometrično sestavo in izometrično obliko delcev.
Tehnološki sistem:
1) Tehtanje - merjenje izvornega materiala.
2) Brušenje.
Bistvena zahteva za metodo neposrednega stiskanja je potreba po zagotavljanju enakomerne vsebnosti učinkovine. Da bi dosegli visoko homogenost mešanice, si prizadevajo za čim finejše mletje zdravila. Za to se uporabljajo mlini za ultrafino mletje, na primer mlini s curkom - mletje materiala poteka v curku nosilca energije (zrak, inertni plin), ki se v mlin dovaja s hitrostjo do nekaj sto m / s .
3) Mešanje. Direktno stiskanje v sodobnih razmerah je stiskanje zmesi, sestavljene iz učinkovin, polnil in pomožnih snovi => mešanje je potrebno za doseganje enakomernosti. Visoka homogenost mešanice je dosežena v centrifugalnih mešalnikih.
4) Stiskanje.
Na rotacijskem tabletnem stroju (RTM). Da bi se izognili razslojevanju in pokanju tablet, je treba izbrati optimalen tlak stiskanja. Ugotovljeno je bilo, da oblika udarcev vpliva na enakomernost porazdelitve stiskalnih sil vzdolž premera tablete: ploščati udarci brez robov prispevajo k pridobivanju najbolj trpežnih tablet.
Za direktno stiskanje se priporoča RTM-3028, ki ima napravo za vakuumsko dovajanje praškov v matrico. V času nalaganja materiala skozi luknjo, ki je povezana z vakuumsko linijo, se iz votline matrice izsesa zrak. V tem primeru prašek vstopi v matrico pod delovanjem vakuuma, kar zagotavlja visoko hitrost in poveča natančnost doziranja. Vendar pa obstajajo pomanjkljivosti - vakuumska zasnova se hitro zamaši s prahom.
Instrumentacijska shema za proizvodnjo tablet
TS-1 Pripravljalni
Sita z velikostjo lukenj 0,2-0,5 im
TS-2 Mešanje
Mešalnik s polžnimi rezili
Tabletiranje TS-3
TS-4 Kontrola kakovosti tablet
Mikrometer
Analitična tehtnica
Naprava "Erveka", za def. tlačna trdnost
Friabillator za določanje odpornosti proti obrabi
Naprava za gugalno košaro
Naprava za vrtljivo košaro
Spektrofotometer
TS-5 Pakiranje in označevanje
Pakirni stroj za tablete v brezcelični embalaži
AMPAK) Škrob- polnilo (potrebno, ker je malo zdravil - manj kot 0,05 g); dezintegrator, ki izboljša omočljivost tablete in spodbuja nastanek hidrofilnih por v njej, t.j. zmanjša čas razgradnje; škrobna pasta je vezivo.
vlaženje: če je potrebna majhna količina vlažilca, se vezivo vnese v mešanico v suhi obliki, če je količina vlažilca velika, se vezivo vbrizga v mešanico v obliki raztopine.
Želatina– vezivo, za trdnost granul in tablet
Stearinska kislina- drsno sredstvo (mazanje in preprečevanje lepljenja) - olajša izmet tablet iz matrice in preprečuje nastanek prask na njihovih ploskvah; antiadhezivi preprečujejo lepljenje mase na stene luknjačev in matric ter lepljenje delcev med seboj.
Smukec– drsna snov (tako kot stearinska kislina + zagotavlja drsenje – to je njen glavni učinek) – enakomeren odtok tabletne mase iz lijaka v matriko, kar zagotavlja natančnost in doslednost doziranja zdravila. Rezultat je nemoteno delovanje tabličnega aparata in visoke kakovosti tablic.
Aerosil, smukec in stearinska kislina– z delcev granulata odstranijo elektrostatični naboj, kar izboljša njihovo pretočnost.
Za povečanje stisljivosti zdravilnih učinkovin med neposrednim stiskanjem dodamo sestavo praškaste mešanice suha lepila - najpogosteje mikrokristalna celuloza (MCC) ali polietilen oksid (PEO). MCC zaradi svoje sposobnosti vpijanja vode in hidracije posameznih plasti tablet ugodno vpliva na proces sproščanja zdravila. Z MCC je mogoče izdelati močne, a ne vedno dobro razpadljive tablete. Za izboljšanje razgradnje tablet z MCC je priporočljivo dodati ultramilopektin.
Pri neposrednem pritisku se prikaže aplikacija modificiranih škrobov. Slednji vstopajo v kemično interakcijo z zdravilnimi snovmi, kar pomembno vpliva na njihovo sproščanje in biološko aktivnost.
Pogosto uporabljen mlečni sladkor kot sredstvo, ki izboljšuje sipkost praškov, pa tudi granulirani kalcijev sulfat, ki ima dobro fluidnost in zagotavlja tabletam zadostno mehansko trdnost. Uporablja se tudi ciklodekstrin, ki poveča mehansko trdnost tablet in njihovo razpadljivost.
neposredno stiskanje v sodobnih razmerah je to stiskanje mešanice, sestavljene iz zdravilnih učinkovin, polnil in pomožnih snovi. Bistvena zahteva za metodo neposrednega stiskanja je potreba po zagotavljanju enakomerne vsebnosti učinkovine. Da bi dosegli visoko homogenost mešanice, ki je potrebna za zagotavljanje terapevtskega učinka posamezne tablete, si prizadevajo za čim finejše mletje zdravilne učinkovine.
Težave pri neposrednem stiskanju so povezane tudi z napakami na tabletah, kot so delaminacija in razpoke. Pri neposrednem stiskanju sta zgornji in spodnji del tablete največkrat ločena v obliki stožcev. Eden glavnih razlogov za nastanek razpok in razslojev v tabletah je heterogenost njihovih fizikalnih, mehanskih in reoloških lastnosti zaradi vpliva zunanjega in notranjega trenja ter elastične deformacije sten matriksa. Zunanje trenje je odgovorno za prenos mase praška v radialni smeri, kar vodi do neenakomerne gostote tablete. Ko se pritisk stiskanja zaradi elastične deformacije sten matriksa zmanjša, tableta doživi znatne tlačne napetosti, ki povzročijo razpoke v njenih oslabljenih delih zaradi neenakomerne gostote tablete zaradi zunanjega trenja, ki je odgovorno za prenos mase prahu v radialni smeri.
Vpliva tudi na trenje na stranski površini matrice med izmetom tablice. Poleg tega najpogosteje pride do razslojevanja v trenutku, ko del tablete zapusti matriko, saj se v tem času pojavi elastični učinek dela tablete, ko se potisne iz matrike, medtem ko se njen del, ki se nahaja v matriki, še nima sposobnosti prostega deformiranja. Ugotovljeno je bilo, da oblika lukenj vpliva na neenakomerno porazdelitev stiskalnih sil po premeru tablete. Ploščati luknjači brez posnetkov prispevajo k pridobivanju najtrpežnejših tablet. Najšibkejše tablete z ostružki in delaminacijami so opazili pri stiskanju z globokimi krogličnimi luknjači. Ploščati luknjači s posnetjem in sferični luknjači z normalno kroglo zavzemajo vmesni položaj. Ugotovljeno je bilo tudi, da višji kot je tlak stiskanja, več je predpogojev za nastanek razpok in razslojev.