Дефицит на глюкозо 6 фосфат дехидрогеназа. Клинична фармакология и фармакотерапия

Е.А. Скорнякова, А.Ю. Щербина, А.П. Продеус, А.Г. Румянцев

Федерална държавна институция Федерален изследователски център по детска хематология, онкология и имунология на Росздрав,
RSMU, Москва

Някои първични имунодефицитни състояния се намират в пресечната точка на няколко специалности и често пациентите с един или друг дефект се наблюдават не само от имунолог, но и от хематолог. Например, група от дефекти във фагоцитозата включва вроден дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD). Този най-често срещан ензимен дефицит е причина за спектър от синдроми, включително неонатална хипербилирубинемия, хемолитична анемия и повтарящи се инфекции, характерни за фагоцитната патология. При някои пациенти тези синдроми могат да бъдат изразени в различна степен.

Епидемиология
Дефицитът на G6PD се среща най-често в Африка, Азия, Средиземноморието и Близкия изток. Разпространението на дефицит на G6PD корелира с географското разпространение на маларията, което води до теорията, че носителството на дефицит на G6PD осигурява частична защита срещу маларийна инфекция.

Патофизиология
G6PD катализира превръщането на никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP) в неговата редуцирана форма (NADPH) в пентозофосфатния път на окисление на глюкозата (вижте фигурата). NADPH предпазва клетките от увреждане на свободния кислород. Тъй като еритроцитите не синтезират NADPH по друг начин, те са най-чувствителни към агресивното въздействие на кислорода.
Поради факта, че поради дефицит на G6PD най-големи промени настъпват в еритроцитите, тези промени са най-добре проучени. Въпреки това, необичайният отговор на определени инфекции (като рикетсиоза) при тези пациенти повдига въпроси за аномалии в клетките на имунната система.

Генетика
Генът, кодиращ глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата, се намира на дисталното дълго рамо на X хромозомата. Идентифицирани са над 400 мутации, повечето от които се появяват спорадично.

Диагностика
Диагнозата на дефицит на G6PD се прави чрез количествен спектрофотометричен анализ или, по-често, бърз флуоресцентен точков тест, който открива редуцирана форма (NADPH) в сравнение с NADP.
При пациенти с остра хемолиза тестовете за дефицит на G6PD може да са фалшиво отрицателни, тъй като по-старите червени кръвни клетки с по-ниски нива на ензима са претърпели хемолиза. Младите еритроцити и ретикулоцити имат нормално или субнормално ниво на ензимна активност.
Дефицитът на G6PD е една от групата вродени хемолитични анемии и неговата диагноза трябва да се има предвид при деца с фамилна анамнеза за жълтеница, анемия, спленомегалия или холелитиаза, особено тези от средиземноморски или африкански произход. Тестването трябва да се обмисли при деца и възрастни (особено мъже от средиземноморски, африкански или азиатски произход) с остра хемолитична реакция поради инфекция, употреба на окислителни лекарства, поглъщане на бобови растения или излагане на нафталин.
В страни, където дефицитът на G6PD е често срещан, се извършва скрининг на новородени. СЗО препоръчва скрининг на новородени във всички популации с честота от 3-5% или повече в мъжката популация.

Хипербилирубинемия на новороденото
Хипербилирубинемията при новородени се среща два пъти по-висока от средната за популацията, при момчета с дефицит на G6PD и при хомозиготни момичета. Доста рядко се наблюдава хипербилирубинемия при хетерозиготни момичета. Механизмът на неонатална хипербилирубинемия при тези пациенти не е добре разбран.
В някои популации дефицитът на G6PD е втората най-често срещана причина за сърцевина и неонатална смърт, докато в други популации заболяването почти не съществува, което отразява различната тежест на мутациите, специфични за различните етнически групи.

Остра хемолиза
Острата хемолиза при пациенти с дефицит на G6PD се причинява от инфекция, консумация на бобови растения и прием на оксидативни лекарства. Клинично острата хемолиза се проявява с тежка слабост, болка в коремната кухина или гърба, повишаване на телесната температура до фебрилни стойности, жълтеница, която възниква поради повишаване на нивото на индиректния билирубин и потъмняване на урината. При възрастни пациенти са описани случаи на остра бъбречна недостатъчност.
Лекарства, които причиняват остра хемолитична реакция при пациенти с дефицит на G6PD, компрометират антиоксидантната защита на червените кръвни клетки, което води до тяхното разпадане (виж таблицата).
Хемолизата обикновено продължава 24-72 часа и завършва след 4-7 дни. Особено внимание трябва да се обърне на предписването на окислителни лекарства на кърмещи жени, тъй като, секретирани с мляко, те могат да провокират хемолиза при дете с дефицит на G6PD.
Въпреки че може да се подозира дефицит на G6PD при пациенти с анамнеза за епизод на хемолиза след поглъщане на бобови растения, не всички от тях ще развият такава реакция по-късно.
Инфекцията е най-честата причина за остра хемолиза при пациенти с дефицит на G6PD, въпреки че точният механизъм е неясен. Предполага се, че левкоцитите могат да отделят свободни кислородни радикали от фаголизозомите, което е причина за оксидативен стрес за еритроцитите. Салмонела, рикетсиозна инфекция, бета-хемолитичен стрептокок, ешерихия коли, вирусен хепатит, грипен вирус тип А най-често предизвикват развитие на хемолиза.

Хронична хемолиза
При хронична хемолитична анемия, която обикновено се дължи на спорадични мутации, хемолизата настъпва по време на метаболизма на червените кръвни клетки. Но при условия на оксидативен стрес може да се развие остра хемолиза.

Имунодефицит
Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата е ензим, открит във всички аеробни клетки. Ензимният дефицит е най-изразен в еритроцитите, но при пациенти с дефицит на G6PD страдат не само функциите на еритроцитите. Неутрофилите използват реактивни кислородни видове за вътре- и извънклетъчно убиване на инфекциозни агенти. Следователно, за нормалното функциониране на неутрофилите е необходимо достатъчно количество NADPH, за да осигури антиоксидантна защита на активираната клетка. При дефицит на NADPH се наблюдава ранна апоптоза на неутрофилите, което от своя страна води до неадекватен отговор на определени инфекции. Например рикетсиозата при такива пациенти протича във фулминантна форма, с развитие на DIC и висока смъртност. Според литературата, индуцирането на апоптоза в G6PD-дефицитни клетки при in vitro проучвания е значително по-високо, отколкото в контролата. Съществува връзка между увеличаването на апоптозата и броя на "разбивките" по време на "удвояването" на ДНК. Въпреки това, нарушенията, които възникват при недостатъчна антиоксидантна защита в гранулоцитите и лимфоцитите, са малко проучени.

Терапия
Лечението на пациенти с дефицит на G6PD трябва да се основава на принципа за избягване на възможни провокиращи фактори, за да се предотврати развитието на остра хемолиза.
Хипербилирубинемията на новородени, като правило, не изисква специален подход в терапията. По правило назначаването на фототерапия дава бърз положителен ефект. Въпреки това, при пациенти с дефицит на G6PD е необходимо да се контролира нивото на билирубина в кръвния серум. При повишаване до 300 mmol / l е показана обменна трансфузия, за да се предотврати развитието на керниктер и появата на необратими нарушения на централната нервна система.
Терапията за остра хемолиза при пациенти с дефицит на G6PD не се различава от тази за хемолиза от друг генезис. При масивен разпад на еритроцитите може да бъде показана хемотрансфузия за нормализиране на газообмена в тъканите
Много е важно да се избягва предписването на окислителни лекарства, които могат да причинят остра хемолиза и да влошат състоянието. При диагностициране на мутация при хетерозиготна жена е препоръчително да се проведе пренатална диагностика при мъжки плод.

Препоръчителна литература
1. Ruwende C., Hill A. Дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа и малария // J Mol Med 1998;76:581-8.
2. Дефицит на глюкозо 6 фосфат дехидрогеназа. Посетен на 20 юли 2005 г. на: http://www.malariasite.com/malaria/g6pd.htm.
3. Beutler E. G6PD дефицит // Blood 1994;84:3613-36.
4. Iwai K., Matsuoka H., Kawamoto F., Arai M., Yoshida S., Hirai M. и др. Бърз едноетапен метод за скрининг за дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа при полеви приложения // Японски вестник за тропическа медицина и хигиена 2003;31:93-7.
5. Reclos G.J., Hatzidakis C.J., Schulpis K.H. Неонатален скрининг с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа: предварителни доказателства, че висок процент новородени от женски пол с частичен дефицит са пропуснати по време на рутинния скрининг // J Med Screen 2000;7:46-51.
6. Kaplan M., Hammerman C., Vreman H.J., Stevenson D.K., Beutler E. Остра хемолиза и тежка неонатална хипербилирубинемия при хетерозиготи с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа // J Pediatr 2001; 139: 137-40.
7. Corchia C., Balata A., Meloni G.F., Meloni T. Favism при женско новородено бебе, чиято майка е погълнала фава преди раждането // J Pediatr 1995; 127: 807-8.
8. Kaplan M., Abramov A. Неонатална хипербилирубинемия, свързана с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа при сефарадско-еврейски новородени: честота, тежест и ефект от фототерапията // Pediatrics 1992; 90: 401-5.
9. Spolarics Z., Siddiqi M., Siegel J.H., Garcia Z.C., Stein D.S., Ong H. и др. Повишена честота на сепсис и променени моноцитни функции при тежко наранени афро-американски пациенти с травма тип А-глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа // Crit Care Med 2001;29:728-36.
10. Vulliamy T.J., Beutler E., Luzzatto L. Варианти на глюкозо 6-фосфат дехидрогеназа се дължат на миссенс мутации, разпространени в кодиращия регион на гена // Hum Mutat 1993; 2,159-67.

Наследственият дефицит на еритроцитни ензими се проявява най-често при излагане на определени токсини и лекарства под формата на остра хемолиза, по-рядко хронична хемолиза. Сред тях дефицитът на G-6PD е най-честият.

G-6PD е първият ензим на анаеробна гликолиза или пентозен шънт. Той играе голяма роля в елиминирането на токсичните пероксиди в червените кръвни клетки. G-6PD е полимер, състоящ се от 2-6 единици; димер от две вериги - активната форма на ензима; концентрацията му в клетката зависи от концентрацията на NADP, която се увеличава под въздействието на оксиданти, което води до повишаване на активността на G-6PD.

Има над 100 варианта на G-6FD. При хора от различни раси в еритроцитите се откриват различни G-6PD изоензими, които се различават до известна степен по своята активност и стабилност. В повечето случаи ензимният дефицит остава асимптоматичен при нормални условия и се проявява с хемолитични кризи при приемане на оксидантни лекарства. Понякога при по-изразен дефицит на G-6PD хемолизата протича хронично. Винаги се извършва с натрупване на пероксиди в еритроцитите, които допринасят за окисляването на хемоглобина (появата на телата на Хайнц) и липидите на еритроцитната мембрана.

Генетичното предаване на дефицит на G-6PD е свързано с пола. Съответният ген се намира на Х-хромозомата в локус, близък до локуса на цветната слепота и отдалечен от локуса на хемофилия. Мъжете - носители на променения ген винаги показват клинични прояви на тази патология. При хетерозиготни жени проявите са леки или липсват, и обратно, при редки хомозиготни жени има изразена ензимопения.

Според някои доклади има повече от 100 милиона носители на патологичния ген. Дефицитът на G-6PD е особено разпространен сред лица с тъмна кожа, включително 10% от чернокожите американци и 10-30% от чернокожите африканци. Тази патология е често срещана и в средиземноморския басейн, в Близкия изток, в Саудитска Арабия. Среща се и в Далечния Изток - в Китай, Югоизточна Азия. В някои случаи има отчетлив, така да се каже, защитен ефект на тази патология срещу малария.

Клиника.Тежестта на заболяването е свързана с интензивността на дефицита. Малък дефицит (в рамките на 20% от нормата) може да се прояви като остра лекарствена хемолиза, по-изразена - жълтеница на новороденото, хронична хемолиза.

Епизодите на остра хемолиза възникват почти винаги под въздействието на окислително лекарство, което е описано за първи път при лечение с примахин. По-късно стана известен ефектът на други антималарийни лекарства, сулфонамиди, производни на нитрофуран (фурадонин), някои аналгетици (амидопирин, аспирин) и други лекарства (хинидин, амилган, бенемид и др.). Недостатъчността на черния дроб и бъбреците (с нарушение на освобождаването на лекарства от тялото) благоприятства остра хемолиза поради дефицит на G-6PD.

След прием на лекарства след 2-3 дни се развива хемолиза с анемия, треска, жълтеница, а при масивна хемолиза - хемоглобинурия. Анемията обикновено е умерена, нормохромна, с увеличаване на броя на ретикулоцитите; Телцата на Хайнц се намират в еритроцитите. Анемията нараства до 10-ия ден. След това, от 10-ия до 40-ия ден (дори ако лекарството не е спряно), настъпва възстановяване, анемията намалява, броят на еритроцитите се увеличава с висока ретикулоцитоза (до 25-30%), което отразява интензивността на хематопоезата на костния мозък. Накрая настъпва така наречената фаза на равновесие, по време на която няма анемия, въпреки че хемолизата и активната хемопоеза все още продължават. Последващото възстановяване се дължи на факта, че "старите" чувствителни към лекарството еритроцити постепенно се разрушават, а новообразуваните съдържат по-голямо количество G-6PD и са устойчиви на хемолиза. Тази резистентност обаче е относителна (приемането на големи дози от лекарството може да причини хемолиза) или временна. Тези прояви с доста благоприятен ход са по-характерни за хора с тъмна кожа. При индивиди с бяла и жълта кожа проявите на дефицит на G-6PD могат да бъдат по-тежки. Интензивната хемолиза е придружена от треска, шок, хемоглобинурия, анурия. Тежестта на проявите не намалява, ако лекарството не бъде отменено. Заболяването се провокира от много различни лекарства и най-вече от споменатите по-горе, които понякога се прилагат в малки дози и за кратко време. Някои инфекции (грип, вирусен хепатит) също могат да провокират остра хемолиза.

Хроничната хемолитична анемия, дължаща се на дефицит на G-6PD, се среща само при белите. Анемията се среща при новородени и малки деца. Той остава умерено изразен, понякога усложнен от остра хемолиза или еритробластопения. Не се наблюдават нарушения в растежа и сериозни усложнения, характерни за сърповидно-клетъчната анемия и таласемията.

Като диагностика, прост, показателен тест е откриването на тела на Хайнц. Спонтанно или след инкубиране в присъствието на фенилхидразин, значителна част от G-6PD-дефицитните еритроцити показват включвания, които са преципитати на хемоглобинови производни. Телцата на Heinz са неспецифични и се срещат при пациенти с други еритроцитни ензимопатии, токсична анемия и нестабилност на хемоглобина. Редица методи за полукачествено определяне на дефицита на G-6PD позволяват да се открие преди развитието на хемолиза. Повечето от тях се основават на използването на чувствителността на цветния индикатор към явлението превръщане на NADP в NADH, което се случва под действието на G-6PD. По този начин тестът на Motulski се основава на измерване на времето за обезцветяване на крезил диамант. Тестът на Brewer оценява скоростта на намаляване на метхемоглобина от метиленово синьо.

Ензимната активност се определя количествено с помощта на спектрофотометрия и колориметрия. Когато се оценяват резултатите от тези тестове на различни етапи от наблюдението на пациента, може да има грешки, свързани по-специално с факта, че високата ретикулоцитоза може да маскира дефицита на G-6PD, тъй като тези клетки съдържат по-голямо количество от ензима.

Лечениетази патология е симптоматична. При остра хемолиза с голям спад на хемоглобина се извършват кръвопреливания. Трябва да се избягва недостатъчно обоснована употреба на лекарства, които причиняват остра хемолиза при дефицит на G-6PD.

Най-честата ферментопатия е дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа- открити при приблизително 300 милиона души; на второ място е дефицит на пируват киназна активност, установен при няколко хиляди пациенти в популацията; други видове ензимни дефекти в еритроцитите са редки.

Разпространение

Дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназанеравномерно разпределени сред населението на различни страни: най-често се срещат при жителите на европейските страни, разположени на брега на Средиземно море (Италия, Гърция), сред сефарадските евреи, както и в Африка и Латинска Америка. Липсата на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа е широко регистрирана в бившите маларийни региони на Централна Азия и Закавказието, особено в Азербайджан. Известно е, че пациентите с тропическа малария с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа умират по-рядко, тъй като еритроцитите с ензимен дефицит съдържат по-малко маларийни плазмодии, отколкото нормалните еритроцити. Сред руското население дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназна активност се среща при приблизително 2% от хората.

Въпреки че недостатъците на този ензим са повсеместни, тежестта на дефицита варира сред етническите групи. Установени са следните варианти на ензимна недостатъчност в еритроцитите: А +, А ", В +, В" и вариант Кантон.

• Вариантът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа B + е нормален (100% G-b-PD активност), най-често срещан сред европейците.


• Вариантът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа B "е средиземноморски; активността на червените кръвни клетки, съдържащи този ензим, е изключително ниска, често по-малко от 1% от нормата.


• Вариант на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа А + - активността на ензима в еритроцитите е почти нормална (90% от активността на вариант В +)


• Вариантът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа D A "е африкански, активността на ензима в еритроцитите е 10-15% от нормата.


• Вариант на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа Canton - при жителите на Югоизточна Азия; ензимната активност в еритроцитите е значително намалена.

Интересно е да се отбележи, че "патологичният" ензим на вариант А" е много близък по електрофоретична мобилност и някои кинетични свойства до нормалните варианти на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа В + и А +. Разликите между тях са в стабилността. Той Оказа се, че в младите еритроцити активността на вариантния ензим А почти не се различава от тази на вариант В. Но при зрелите еритроцити картината се променя драстично. Това се дължи на факта, че времето на полуразпад в еритроцитите на ензима вариант А е приблизително 5 пъти (13 дни) по-малко от ензимите на вариант Б (62 дни). има недостатъчна активност на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата вариант А" е резултат от много по-бързо от нормалното денатуриране на ензима в еритроцити.

Честотата на различните видове дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа варира в различните страни. Следователно честотата на хората, които „отговарят“ с хемолиза на действието на провокиращи фактори, варира от 0 до 15%, а в някои райони достига 30 %.

Дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа се унаследява рецесивно, свързан с Х-хромозомата. Жените могат да бъдат хомозиготни (отсъства ензимна активност в еритроцитите) или хетерозиготни (ензимната активност е 50%) носители на дефекта. При мъжете активността на ензима обикновено е под 10/o, което обуславя изразени клинични прояви на заболяването.

Патогенеза на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата

Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата е първият ензим на пентозофосфатната гликолиза. Основната функция на ензима е да редуцира NADP до NADPH, което е необходимо за превръщането на окисления глутатион (GSSG) в редуцирана форма. Редуцираният глутатион (GSH) е необходим за свързване на реактивни кислородни видове (пероксиди). Пентозофосфатната гликолиза осигурява на клетката енергия.

Недостатъчността на ензимната активност намалява енергийните резерви на клетката и води до развитие на хемолиза, чиято тежест зависи от количеството и варианта на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата. В зависимост от тежестта на дефицита се разграничават 3 класа варианти на G-6-PD. Дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа е свързан с Х-хромозомата и се унаследява рецесивно. Пациентите от мъжки пол винаги са хемизиготни, докато пациентите от женски пол са хомозиготни.

Най-важната функция на пентозния цикъл е да осигури достатъчно производство на редуциран никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP) за превръщане на окислената форма на глутамин в редуцирана форма. Този процес е необходим за физиологичното дезактивиране на окислителните съединения като водороден пероксид, които се натрупват в еритроцита. С намаляване на нивото на редуциран глутатион или активността на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата, която е необходима за поддържането му в редуцирана форма, под въздействието на водороден пероксид настъпва окислителна денатурация на хемоглобина и мембранните протеини. Денатуриран и утаен хемоглобин се намира в еритроцита под формата на включвания - телца на Хайнц-Ерлих. Еритроцитите с включвания бързо се отстраняват от циркулиращата кръв или чрез интраваскуларна хемолиза, или телата на Хайнц с част от мембраната и хемоглобина се фагоцитират от клетките на ретикулоендотелната система и еритроцитите приемат формата на „ухапан“ (дегмоцит).

Симптоми на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа

Заболяването може да се открие при дете на всяка възраст. Идентифицирани са пет клинични прояви на дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа в еритроцитите.

1. Хемолитична болест на новороденото, която не е свързана със серологичен конфликт (групова или Rh несъвместимост).

Свързан с варианти на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа В (средиземноморски) и кантон.

Най-често при новородени италианци, гърци, евреи, китайци, таджики, узбеки. Възможни провокиращи фактори на заболяването са приемът на витамин К от майката и детето; използването на антисептици или багрила при лечението на пъпната рана; използване на пелени, третирани с нафталин.

Новородените с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа в еритроцитите имат хипербилирубинемия с признаци на хемолитична анемия, но доказателства за серологичен конфликт между майката и детето обикновено липсват. Тежестта на гиербилирубинемията може да бъде различна, възможно е развитието на билирубинова енцефалопатия.

1. Хронична несфероцитна хемолитична анемия

Среща се предимно в северните европейци.

Наблюдава се при по-големи деца PI възрастни; повишена хемолиза се отбелязва под въздействието на интеркурентни инфекции и след приемане на лекарства. Клинично се наблюдава постоянна умерена бледност на кожата, лек иктер и лека спленомегалия.

1. Остра интраваскуларна хемолиза.

Среща се при видимо здрави деца след прием на лекарства, по-рядко поради ваксинация, вирусна инфекция, диабетна ацидоза.

Понастоящем са идентифицирани 59 потенциални хемолитика при дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Групата лекарства, които задължително причиняват хемолиза, включва: антималарийни лекарства, сулфатични лекарства, нитрофурани.

Остра интраваскуларна хемолиза се развива, като правило, 48-96 часа след като пациентът е приел лекарство, което има окислителни свойства.

Лекарства, които причиняват хемолиза при лица с недостатъчна активност на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата в еритроцитите

Лекарства, които причиняват клинично значима хемолиза	Лекарства, които в някои случаи имат хемолитично действие, но не причинява клинични изразена хемолиза при "нормални" условия (напр. без инфекция)
Аналгетици и антипиретици
Ацетанилид	Фенацетин, ацетилсалицилова киселина (големи дози), антипирин, аминопирин, пара-аминосалицилова киселина
Антималарийно лекарства
Пентаквин, памаквин, примахин, хиноцид	Квинакрин (атабрин), хинин, хлорохин (делагил), пириметамин (дараприм), плазмохин
Сулфаниламид лекарства
Сулфаниламид, сулфапиридин, сулфацетамид, салазо-сулфапиридин, сулфаметоксипиридазин (сулфапиридазин), сулфацил натрий, сулфаметоксазол (бактрим)	Сулфадиазин (сулфазин), сулфатиазол, сулфамеразин, сулфазоксазол
Нитрофурани
Фурацилин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нитрофурантоин
Сулфони
Диаминодифенилсулфон, тиазолфон (промизол)	сулфоксон
антибиотици
	Левомицетин (хлорамфеникол), натриева сол на новобиоцин, амфотерицин В
Туберкулостатични лекарства
	Натриев парааминосалицилат (PASK-натрий), хидразид на изоникотинова киселина, неговите производни и аналози (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид)
Други лекарства
Нафтоли (нафталин), фенилхидразин, толуидиново синьо, тринитротолуен, неосалварсан, налидоксова киселина (невиграмон)	Аскорбинова киселина, метиленово синьо, димеркапрол, витамин К, колхицин, нитрити
билкови продукти
	Конски боб (Vicia fava), хибридна върбинка, полски грах, мъжка папрат, боровинка, боровинка

Тежестта на хемолизата варира в зависимост от степента на ензимен дефицит и дозата на приетото лекарство.

Клинично по време на остра хемолитична криза общото състояние на детето е тежко, наблюдава се силно главоболие, фебрилна температура. Кожата и склерите са бледи иктерични. Черният дроб най-често е увеличен и болезнен; далакът не е увеличен. Наблюдава се многократно повръщане с примес на жлъчка, интензивно оцветени изпражнения. Типичен симптом на остра интраваскуларна хемолиза е появата на урина с цвят на черна бира или силен разтвор на калиев перманганат. При много интензивна хемолиза може да се развие остра бъбречна недостатъчност и DIC, което може да доведе до смърт. След оттеглянето на лекарства, които причиняват криза, хемолизата постепенно спира.

1. Фавизъм.

Свързва се с ядене на боб (Vicia fava) или вдишване на прашец от някои бобови растения. Фавизмът може да се появи при първи контакт със зърната или може да се наблюдава при лица, които преди това са консумирали тези зърна, но не са имали прояви на заболяването. Сред пациентите преобладават момчетата. Най-често фавизмът засяга деца на възраст от 1 до 5 години, при малките деца процесът протича особено трудно. Възможни са рецидиви на заболяването във всяка възраст. Интервалът от време между консумацията на фава и развитието на хемолитична криза варира от няколко часа до няколко дни. Развитието на криза може да бъде предшествано от продромални признаци: слабост, студени тръпки, главоболие, сънливост, болка в гърба, коремна болка, гадене, повръщане. Острата хемолитична криза се характеризира с бледност, жълтеница, хемоглобинурия, която продължава до няколко дни.

1. Безсимптомна форма.

Лабораторни данни

В хемограмата на пациенти с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа се открива нормохромна хиперрегенеративна анемия с различна тежест. Ретикулоцитозата може да бъде значителна, в някои случаи достигайки 600-800%, появяват се нормоцити. Отбелязват се анизопойкилоцитоза, базофилна пункция на еритроцитите, полихромазия, понякога могат да се видят фрагменти от еритроцити (шизоцити). В самото начало на хемолитичната криза, както и в периода на компенсация на хемолизата след специално оцветяване на кръвна натривка, в еритроцитите могат да се открият телца на Хайнц-Ерлих. По време на кризата освен това има левкоцитоза с изместване на левкоцитната формула наляво.

Биохимично се наблюдава повишаване на концентрацията на билирубин поради непряко, рязко повишаване на нивото на свободния плазмен хемоглобин, хипохаптоглобинемия.

В пунктата на костния мозък се открива рязка хиперплазия на еритроидния зародиш, броят на еритроидните клетки може да достигне 50-75% от общия брой миелокариоцити и се открива еритрофагоцитоза.

За да се провери недостатъчността на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата в еритроцитите, се използват методи за директно определяне на ензимната активност в еритроцитите. Изследването се провежда в периода на компенсация на хемолизата.

За да се потвърди наследственият характер на заболяването, активността на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата трябва да се определи и при роднини на пациента.

Диференциална диагноза

Провежда се с вирусен хепатит, други ферментопатии, автоимунна хемолитична анемия.

Лечение на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа

Необходимо е да се изключи употребата на лекарства, които провокират хемолиза. Препоръчва се фолиева киселина.

При намаляване на концентрацията на хемоглобина под 60 g / l се провежда заместителна терапия с еритроцитна маса (изискванията за качество и изчисляването на обема на еритроцитната маса са представени по-долу).

Спленектомията се използва само с развитието на вторичен хиперспленизъм, тъй като операцията не води до спиране на хемолизата.

Най-изследваната форма на наследствени еритропатии. Този синдром често се проявява чрез въвеждане на определени лекарства на пациенти, ядене на зърна Vicia fava и вдишване на прашеца на тези растения (фавизъм). Заболяването е широко разпространено сред жителите на европейските страни, разположени на брега на Средиземно море (Италия, Гърция), както и в Африка и Латинска Америка. Дефицитът на G-6-PD е регистриран в бившите маларийни региони на Централна Азия и Закавказието, особено в Азербайджан, където дефицитът на ензимна активност сред жителите е 7-8%, докато в други региони на ОНД е 0,8-2 %.

ЕТИОЛОГИЯ. Заболяване, което се развива в резултат на дефицит на G-6-PD в червените кръвни клетки. Предполага се, че окислителите, включително лекарствените, в такъв еритроцит намаляват редуцирания глутатион, което от своя страна създава условия за окислителна денатурация на ензими, хемоглобин, съставни компоненти и мембрана на еритроцитите и води до интраваскуларна хемолиза или фагоцитоза. Понастоящем са идентифицирани 59 потенциални хемолитика при този тип ензимопатия. Групата лекарства, които задължително причиняват хемолиза при дефицит на G-6-PD, включва: антималарийни, сулфонамиди, нитрофуранови производни (фурадонин, фурацилин, фуразолидон), анилинови производни, нафталин и неговите производни, метиленово синьо, фенилхидразин. Хемолизата при пациенти с дефицит на G-6-PD може да бъде причинена от ваксини. Протичането на заболяването обикновено се влошава под въздействието на интеркурентни инфекции, особено вирусни. Хемолизата на еритроцитите с дефицит на G-6-PD може да бъде причинена и от ендогенни интоксикации и редица растителни продукти.

Структурният ген и генът-регулатор, които определят синтеза на G-6-PD, се намират на X-хромозомата, следователно наследяването на дефицит на активността на този ензим в еритроцитите е свързано с X-хромозомата. Местоположението на локуса, отговорен за синтеза на G-6-PD върху Х-хромозомата, е известно доста точно. Дефицитът на G-6PD се унаследява като ненапълно доминантна, свързана с пола черта.

ПАТОГЕНЕЗА. Известно е, че в еритроцита G-6-PD катализира реакцията: глюкозо-6-фосфат + NADP = 6-фосфоглюконат + NADPHBN. Следователно, в еритроцитите с намалена активност на ензима G-6-PD, образуването на редуциран никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP) и свързването на кислород намалява, както и скоростта на редукция на метхемоглобина и устойчивостта към различни потенциални окислители - аскорбинова киселина киселина, метиленово синьо и др.

В механизма на разрушаване на еритроцитите голямо значение се придава на намаленото съдържание в тези клетки на нивото на редуциран глутатион и NADP - вещества, които са от съществено значение за жизнената активност на еритроцитите. Според редица автори хемолизиращите агенти водят до образуването на водородни пероксиди. Появата на последното става или в резултат на директна окислителна реакция, дължаща се на кислорода на оксихемоглобина (HbO3), или в резултат на образуването на катаболити, т.е. междинни разпадни продукти, които директно окисляват хемоглобина до метхемоглобин и редуцират глутатиона до окислена форма. Според последния механизъм влияят катаболитите на ацетилсалициловата киселина, анилин, фенацетин и сулфонамиди. И по двата механизма хемолизата се осъществява от ацетилфенилхидразин, примахин, хидрохин.

В нормалните клетки лекарствените вещества активират реакциите на пентозофосфатния цикъл, което допринася за увеличаване на съдържанието на редуцирани форми на глутатион и NADP в тези клетки, които участват в неутрализирането на окислителите. В еритроцитите с недостатъчна активност на G-6-PD този механизъм отсъства, следователно, когато са изложени на окислители и някои лекарства, активността на тиоловите ензими се потиска, настъпват деструктивни промени в хемоглобина, което води до хемолитичен процес.

Директният механизъм на хемолизата, очевидно, е да се увеличи пропускливостта на мембраната на еритроцитите по отношение на натриевите и калиеви йони. Увеличаването на пропускливостта на еритроцитната мембрана по отношение на тези йони може да се дължи на намаляване на активността, както и пряка последица от нарушение на глутатионовия цикъл на еритроцитите. На първо място, най-старите еритроцити, в които има ниско съдържание на G-6-PD, се разпадат.

КЛИНИЧНИ ПРОЯВЛЕНИЯ. Заболяването може да се открие при дете на всяка възраст. Дефицитът на G-6-PD се наблюдава главно при мъже, които, както е известно, имат една Х-хромозома. При жените клиничните прояви се наблюдават главно в случаите на хомозиготност, т.е. в присъствието на две G-6-PD-дефицитни хромозоми.

Има пет клинични форми на дефицит на G-6-PD в еритроцитите: 1) остра интраваскуларна хемолиза - класическа форма на дефицит на G-6-PD. Среща се навсякъде, но по-често сред представителите на кавказките и монголоидните раси. Развива се в резултат на прием на лекарства, ваксинация, диабетна ацидоза, вследствие на вирусна инфекция. Проявите на хемолиза обикновено започват на 3-6-ия ден след приемане на терапевтична доза от определено лекарство; 2) фавизъм, свързан с ядене или вдишване на цветен прашец от някои бобови растения (Vicia fava); 3) хемолитична болест на новороденото, която не е свързана с хемоглобинопатия, с групова или Rh несъвместимост, понякога усложнена от керниктер; 4) наследствена хронична хемолитична анемия (несфероцитна), причинена от дефицит на G-6-PD в еритроцитите; 5) безсимптомна форма.

Хипербилирубинемия с признаци на хемолитична анемия често се наблюдава при новородени с дефицит на G-6-PD еритроцити, но в тези случаи обикновено липсват доказателства за серологичен конфликт между майката и детето (отрицателен тест на Coombs, не се откриват изоимунни антитела). Заболяването може да протича доброкачествено, когато хипербилирубинемията не достигне критично ниво и намалява заедно с намаляването на интензивността на хемолитичния процес. В по-тежки случаи може да се развие билирубинова енцефалопатия.

При по-големи деца дефицитът на G-6-PD може да се прояви като хронична (несфероцитна) хемолитична анемия, която обикновено се влошава при интеркурентни инфекции и след лечение. По-честа форма на проявление на този наследствен дефект са хемолитичните кризи след приемане на лекарства при привидно здрави деца. Острата хемолиза, настъпила след прием на лекарства, води до тежка анемия, а хемоглобинурията е по-рядка. Въпреки сравнително благоприятния курс в повечето случаи, някои пациенти изпитват тежки усложнения под формата на анурия и хиповолемичен шок. В типичните случаи общото състояние на детето е тежко, кожата е жълта на цвят. Има висока температура, силно главоболие, обща слабост. Може да има многократно повръщане с примес на жлъчка, течни, интензивно оцветени изпражнения. Може да има увеличение на черния дроб, по-рядко - на далака. В периферната кръв се изразява анемия с ретикулоцитоза, левкоцитоза с преминаване към миелоцити. Отбелязва се анизо-, пойкилоцитоза, видими фрагменти от еритроцити (шизоцити), полихромазия, базофилна пункция на еритроцитите.

Характерен признак на интраваскуларна хемолиза е хиперхемоглобинемията, кръвният серум става кафяв при стоене поради образуването на метхемоглобин. В същото време се отбелязва хипербилирубинемия. Съдържанието на жлъчни пигменти в съдържанието на дванадесетопръстника, в изпражненията се увеличава, урината може да бъде с цвят на черна бира или силен разтвор на калиев перманганат, което се дължи на освободения хемоглобин, метхемоглобин, както и хемосидерин и уробилин. В много тежки случаи анурия се развива в резултат на запушване на бъбречните тубули от кръвни и протеинови съсиреци ("хемолитичен бъбрек"), понякога има микрообструкция на нефрона с уремия, развитие на DIC и смърт. Неблагоприятен изход може да дойде и от кома, когато поради бързото разпадане на червените кръвни клетки се развива жлъчно повръщане и колаптоидно състояние. Хемолитичната криза непосредствено след раждането може да бъде придружена от керниктер с тежки неврологични симптоми.

От характерните лабораторни признаци, присъщи на ензимопеничната хемолитична анемия, трябва да се отбележи намаляване на хематокрита, хемоглобина и еритроцитите, повишаване на концентрацията на билирубин в кръвта поради неконюгирана, хиперхемоглобинемия, хипохаптоглобинемия.

В костния мозък, както и при други хемолитични анемии, се открива реактивна хиперплазия на еритроцитния зародиш, чиито клетки в тежки случаи съставляват 50-70% от общия брой миелокариоцити.

Специална форма на проявление на ензимна недостатъчност на еритроцитите е фавизмът, при който хемолитични кризи възникват при пациенти, когато ядат боб Vicia fava или дори при вдишване на прашеца на тези растения. Установено е, че някои случаи на фавизъм се дължат и на наследствен дефицит на G-6-PD. В резултат на клинични и експериментални наблюдения е установено, че интервалът от време между контакта със зърната фава и появата на симптомите на заболяването варира от няколко часа до няколко дни. За разлика от това, интервалът между приложението на лекарството и хемолизата на G-6PD-дефицитните улици е 2-3 дни.

Фавизмът може да възникне при първи контакт със зърната или да се появи при лица, които преди това са консумирали тези зърна, но не са имали прояви на заболяването. Рецидивите на фавизъм не са необичайни и са докладвани фамилни случаи на този тип хемолитична анемия.

Естеството на веществата, съдържащи се в боба, които причиняват хемолитична криза при индивиди с дефицит на G-6-PD, все още не е напълно изяснено. Предполага се, че хемолизата се причинява от растителни пиримидини - вицин, конвицин, девицин, които при поглъщане допринасят за катастрофален спад в концентрацията на редуциран глутатион и сулфхидрилни групи в червените кръвни клетки. Фавизмът засяга предимно деца на възраст от 1 до 14 години, процесът е особено труден при малки деца, които съставляват около половината от всички пациенти. Съотношението на момчетата и момичетата с фавизъм е 7: 1, което се обяснява с особеностите на наследственото предаване на G-6-PD дефицит на еритроцити с полова (X) хромозома.

Клиниката на фавизма е много разнообразна - от симптоми на лека хемолиза до свръхостра тежка хемоглобинурична криза. Развитието на криза може да бъде предшествано от продромални явления под формата на слабост, втрисане, треска, главоболие, сънливост, болка в долната част на гърба, корема, гадене и повръщане.

Острата хемолитична криза се характеризира с бледност, жълтеница и хемоглобинурия. При обективен преглед се установява увеличение на черния дроб, далака, изместване на границите на сърцето и появата на анемични шумове.

При хоспитализирани пациенти се наблюдава рязко намаляване на броя на еритроцитите в периферната кръв, в повечето случаи тази цифра е 1-2 10 / l. При пациенти с фавизъм често се откриват патологични промени в урината. Хемоглобинурия се открива в рамките на 1-3 дни, обикновено вече няма хемоглобинурия. Понякога се откриват големи количества оксихемоглобин и метхемоглобин, поради което урината придобива тъмнокафяв, червен или дори черен цвят. Тежко болните пациенти могат да получат олигурия или дори анурия със съпътстваща азотемия. Бъбречната недостатъчност може да бъде фатална.

Диагнозата на дефицит на G-6-PD в еритроцитите трябва да се основава на директно определяне на активността на ензима/a, което в момента е на разположение на много лаборатории. Като предварително изследване, особено при масови анализи, полуколичествено изследване на ензима чрез различни методи, базирани на промяна в цвета на средата в резултат на ензимната реакция (тестът на Motulsky и Campbell, Bernstein, Fairbanks и Beutler и др.) е приемливо. В специални случаи е препоръчително да се използват други методи - тестове за намаляване на метхемоглобина, за стабилността на редуцирания глутатион в еритроцитите, за образуване на телца на Хайнц, ензимна електрофореза и др. За потвърждаване на наследствения характер на заболяването, изследване на активността на G-6-PD трябва да се извърши и при роднини на пациента.

Диференциалната диагноза на ензимопеничната хемолитична анемия се извършва предимно с вирусен хепатит, след това с наследствена микросфероцитоза и имунни форми на хемолитична анемия. На втория етап се уточнява вида на липсващия или намалена активност на ензима.

ЛЕЧЕНИЕ. Терапията за хемолитична анемия при деца започва незабавно, веднага щом се открие повишена хемолиза. Лечението на остра хемолитична криза с дефицит на G-6-PD се състои в премахване на лекарството, което е причинило хемолиза.

При лека хемолитична криза с леко понижение на хемоглобина, лек иктер и хипербилирубинемия се предписват антиоксиданти (revit, препарати от витамин Е). Прилагайте средства, които повишават намаления глутатион в еритроцитите, чието количество намалява по време на хемолитични кризи, ксилитол 0,25-0,5 g 3 пъти на ден с рибофлавин - 0,6-1,5 mg на ден с 3-кратен прием . В същото време фенобарбитал (или зиксорин) се дава в дневна доза, в зависимост от възрастта, на деца от 0,005-0,01 g в продължение на 10 дни. Фенобарбиталът, който има билирубин-конюгиращ ефект, индуцира глюкуронил трансферазната система на черния дроб.

При тежки хемолитични кризи с тежки признаци на интраваскуларна хемолиза е необходима профилактика на остра бъбречна недостатъчност. В зависимост от възрастта се инжектира венозно 1-4% разтвор на натриев бикарбонат, в зависимост от възрастта, в размер на 5 ml на 1 kg телесно тегло на ден, което предотвратява развитието на метаболитна ацидоза и действа като слаб диуретик, който насърчава екскрецията на продуктите на хемолизата. Като слаб диуретик и антитромбоцитно средство, което подобрява бъбречните легла, 2,4% разтвор на еуфилин се използва интравенозно със скорост 4-6 mg на 1 kg на ден в 250-500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид. Форсираната диуреза се поддържа от 10% разтвор на манитол (1 g на 1 kg телесно тегло). В случай на заплаха от DIC, хепаринизираната криоплазма се предписва от 5 до 10 ml на 1 kg телесно тегло на ден. Хепаринизацията се извършва чрез въвеждане на хепарин в контейнер с размразена плазма в размер на 1 единица за всеки милилитър инжектирана плазма.

Преливането на червени кръвни клетки се използва само при тежка анемия. В случай на продължителна анурия е показана екстракорпорална диализа. В неонаталния период с хипербилирубинемия е необходимо да се извърши обменна трансфузия, за да се предотврати керниктер.

Клиничното изследване на пациенти с хемолитична анемия в резултат на дефицит на G-6-PD трябва да се извършва в хематологични центрове. Предотвратяването на проявите на наследствения дефект G-6-PD включва своевременното му разпознаване, което позволява да се предотврати предписването на потенциално опасни лекарства. Яденето на боб е забранено. Необходимо е да се предпази детето от интеркурентни инфекции.

(+38 044) 206-20-00

Ако преди това сте правили някакви изследвания, не забравяйте да вземете техните резултати на консултация с лекар.Ако проучванията не са приключили, ние ще направим всичко необходимо в нашата клиника или с наши колеги в други клиники.

Вие? Трябва да сте много внимателни към цялостното си здраве. Хората не обръщат достатъчно внимание болестни симптомии не осъзнават, че тези заболявания могат да бъдат животозастрашаващи. Има много заболявания, които в началото не се проявяват в тялото ни, но накрая се оказва, че за съжаление вече е късно да се лекуват. Всяко заболяване има свои специфични признаци, характерни външни прояви – т.нар болестни симптоми. Идентифицирането на симптомите е първата стъпка в диагностицирането на заболявания като цяло. За да направите това, просто трябва няколко пъти в годината бъдете прегледани от лекарне само за предотвратяване на ужасна болест, но и за поддържане на здрав дух в тялото и тялото като цяло.

Ако искате да зададете въпрос на лекар, използвайте секцията за онлайн консултация, може би там ще намерите отговори на вашите въпроси и ще прочетете съвети за грижа за себе си. Ако се интересувате от отзиви за клиники и лекари, опитайте се да намерите необходимата информация в раздела. Регистрирайте се и на медицинския портал евролабораторияда бъдете постоянно в крак с последните новини и актуализации на информацията на сайта, които автоматично ще ви бъдат изпращани по пощата.

Други заболявания от групата Болести на кръвта, кръвотворните органи и отделни нарушения на имунния механизъм:

В12 дефицитна анемия

Анемия, дължаща се на нарушен синтез чрез използване на порфирини

Анемия, дължаща се на нарушение на структурата на глобиновите вериги

Анемия, характеризираща се с носителство на патологично нестабилни хемоглобини

Анемия Фанкони

Анемия, свързана с отравяне с олово

апластична анемия

Автоимунна хемолитична анемия

Автоимунна хемолитична анемия

Автоимунна хемолитична анемия с непълни топлинни аглутинини

Автоимунна хемолитична анемия с пълни студови аглутинини

Автоимунна хемолитична анемия с топли хемолизини

Болести на тежките вериги

Болест на Werlhof

болест на фон Вилебранд

Болест на Ди Гулиелмо

Коледна болест

Болест на Марчиафава-Микели

Болест на Ренду-Ослер

Болест на алфа тежката верига

болест на гама тежката верига

Болест на Шенлайн-Хенох

Екстрамедуларни лезии

Косматоклетъчна левкемия

Хемобластози

Хемолитичен уремичен синдром

Хемолитичен уремичен синдром

Хемолитична анемия, свързана с дефицит на витамин Е

Хемолитична болест на плода и новороденото

Хемолитична анемия, свързана с механично увреждане на червените кръвни клетки

Хеморагична болест на новороденото

Злокачествена хистиоцитоза

Хистологична класификация на болестта на Ходжкин

DIC

Дефицит на K-витаминозависими фактори

Дефицит на фактор I

Дефицит на фактор II

Дефицит на фактор V

Дефицит на фактор VII

Дефицит на фактор XI

Дефицит на фактор XII

Дефицит на фактор XIII

Желязодефицитна анемия

Модели на туморна прогресия

Имунни хемолитични анемии

Произход на хемобластозите от дървеници

Левкопения и агранулоцитоза

Лимфосаркоми

Лимфоцитом на кожата (болест на Цезари)

Лимфоцитом на лимфните възли

Лимфоцитом на далака

Лъчева болест

Маршираща хемоглобинурия

Мастоцитоза (мастоцитна левкемия)

Мегакариобластна левкемия

Механизмът на инхибиране на нормалната хематопоеза при хемобластози

Механична жълтеница

Миелоиден сарком (хлорома, гранулоцитен сарком)

множествена миелома

Миелофиброза

Нарушения на коагулационната хемостаза

Наследствена а-фи-липопротеинемия

наследствена копропорфирия

Наследствена мегалобластна анемия при синдром на Lesh-Nyan

Наследствена хемолитична анемия, дължаща се на нарушена активност на еритроцитните ензими

Наследствен дефицит на активност на лецитин-холестерол ацилтрансфераза

Наследствен дефицит на фактор X

наследствена микросфероцитоза

наследствена пиропойкилоцитоза

Наследствена стоматоцитоза

Наследствена сфероцитоза (болест на Минковски-Чофард)

наследствена елиптоцитоза

наследствена елиптоцитоза

Остра интермитентна порфирия

Остра постхеморагична анемия

Остра лимфобластна левкемия

Остра лимфобластна левкемия

Остра лимфобластна левкемия

Остра нископроцентна левкемия

Остра мегакариобластна левкемия

Остра миелоидна левкемия (остра нелимфобластна левкемия, остра миелоидна левкемия)

Остра монобластна левкемия