Biosinteza zasićenih masnih kiselina. Biosinteza viših masnih kiselina U sintezi masnih kiselina ispravan slijed reakcija

Ranije se pretpostavljalo da su procesi cijepanja obrnuti procesi sinteze, uključujući i sintezu masnih kiselina kao proces obrnut njihovoj oksidaciji.

Sada je utvrđeno da mitohondrijski sistem biosinteze masnih kiselina, koji uključuje blago izmijenjeni slijed reakcije β-oksidacije, samo produžava srednje lance masnih kiselina koje već postoje u tijelu, dok potpuna biosinteza palmitinske kiseline iz acetil- CoA aktivno nastavlja. izvan mitohondrija na potpuno drugačiji način.

Razmotrimo neke važne karakteristike puta biosinteze masnih kiselina.

1. Sinteza se dešava u citosolu, za razliku od raspadanja koji se dešava u mitohondrijskom matriksu.

2. Intermedijeri sinteze masnih kiselina kovalentno su vezani za sulfhidrilne grupe proteina za prijenos acil (ACP), dok su intermedijeri cijepanja masnih kiselina vezani za koenzim A.

3. Mnogi enzimi za sintezu masnih kiselina u višim organizmima su organizirani u multienzimski kompleks koji se naziva sintetaza masnih kiselina. Nasuprot tome, čini se da se enzimi koji katalizuju razgradnju masnih kiselina ne povezuju.

4. Rastući lanac masnih kiselina se produžava uzastopnim dodavanjem komponenti sa dva ugljenika koje potiču iz acetil-CoA. Malonyl-APB služi kao aktivirani donor dvougljičnih komponenti u fazi elongacije. Reakcija elongacije se pokreće oslobađanjem CO 2 .

5. Ulogu redukcionog agensa u sintezi masnih kiselina obavlja NADPH.

6. Mn 2+ također učestvuje u reakcijama.

7. Elongacija pod dejstvom kompleksa sintetaze masnih kiselina prestaje u fazi formiranja palmitata (C 16). Dalje elongaciju i uvođenje dvostrukih veza provode drugi enzimski sistemi.

Formiranje malonil koenzima A

Sinteza masnih kiselina počinje karboksilacijom acetil-CoA u malonil-CoA. Ova ireverzibilna reakcija je kritičan korak u sintezi masnih kiselina.

Sintezu malonil-CoA kataliziraju acetil-CoA karboksilaza a provodi se na račun ATR energije. Izvor CO 2 za karboksilaciju acetil-CoA je bikarbonat.

Rice. Sinteza malonil-CoA

Acetil-CoA karboksilaza sadrži kao prostetičku grupu biotin.

Rice. Biotin

Enzim se sastoji od promjenjivog broja identičnih podjedinica, od kojih svaka sadrži biotin, biotin karboksilaze, karboksibiotin transfer protein, transkarboksilaze, kao i regulatorni alosterički centar, tj. predstavlja polienzimski kompleks. Karboksilna grupa biotina je kovalentno vezana za ε-amino grupu lizinskog ostatka proteina koji nosi karboksibiotin. Karboksilaciju biotinske komponente u formiranom kompleksu katalizira druga podjedinica, biotin karboksilaza. Treća komponenta sistema, transkarboksilaza, katalizira prijenos aktiviranog CO2 iz karboksibiotina u acetil-CoA.

Enzim biotin + ATP + HCO 3 - ↔ CO 2 ~ Enzim biotin + ADP + P i,

CO 2 ~ Biotin-enzim + Acetil-CoA ↔ Molonil-CoA + Biotin-enzim.

Dužina i fleksibilnost veze između biotina i proteina koji ga nosi omogućavaju premještanje aktivirane karboksilne grupe s jednog aktivnog mjesta enzimskog kompleksa na drugo.

Kod eukariota acetil-CoA karboksilaza postoji kao enzimski neaktivan protomer (450 kDa) ili kao aktivni filamentni polimer. Njihova interkonverzija je regulirana alosterijski. Ključni alosterični aktivator je citrat, što pomiče ravnotežu prema aktivnom fibroznom obliku enzima. Optimalna orijentacija biotina u odnosu na supstrate postiže se u fibroznom obliku. Za razliku od citrata, palmitoil-CoA pomiče ravnotežu prema neaktivnom obliku protomera. Dakle, palmitoil-CoA, krajnji proizvod, inhibira prvi kritični korak u biosintezi masnih kiselina. Regulacija acetil-CoA karboksilaze u bakterijama oštro se razlikuje od one u eukariota, jer su u njima masne kiseline prvenstveno prekursori fosfolipida, a ne rezervno gorivo. Ovdje citrat nema utjecaja na bakterijsku acetil-CoA karboksilazu. Aktivnost transkarboksilazne komponente sistema reguliraju nukleotidi gvanina, koji koordiniraju sintezu masnih kiselina s rastom i diobom bakterija.

Građevinski blok za sintezu masnih kiselina u citosolu ćelije je acetil-CoA, koji nastaje na dva načina: bilo kao rezultat oksidativne dekarboksilacije piruvata. (vidi sliku 11, faza III), ili kao rezultat b-oksidacije masnih kiselina (vidi sliku 8).

Slika 11 - Šema konverzije ugljikohidrata u lipide

Podsjetimo da se transformacija piruvata koji nastaje tijekom glikolize u acetil-CoA i njegovo stvaranje tijekom b-oksidacije masnih kiselina dešavaju u mitohondrijima. Sinteza masnih kiselina odvija se u citoplazmi. Unutrašnja membrana mitohondrija je nepropusna za acetil-CoA. Njegov ulazak u citoplazmu vrši se putem olakšane difuzije u obliku citrata ili acetilkarnitina, koji se u citoplazmi pretvaraju u acetil-CoA, oksaloacetat ili karnitin. Međutim, glavni put za prijenos acetil-coA iz mitohondrija u citosol je citrat (vidi sliku 12).

U početku, intramitohondrijski acetil-CoA stupa u interakciju s oksaloacetatom, što rezultira stvaranjem citrata. Reakciju katalizira enzim citrat sintaza. Dobijeni citrat se transportuje preko mitohondrijalne membrane u citosol pomoću posebnog transportnog sistema trikarboksilata.

U citosolu, citrat reaguje sa HS-CoA i ATP, ponovo se razlaže na acetil-CoA i oksaloacetat. Ovu reakciju katalizira ATP-citrat liaza. Već u citosolu, oksaloacetat se, uz učešće citosolnog dikarboksilatnog transportnog sistema, vraća u mitohondrijsku matriksu, gde se oksiduje u oksaloacetat, čime se završava takozvani šatl ciklus:

Slika 12 - Šema prijenosa acetil-CoA iz mitohondrija u citosol

Biosinteza zasićenih masnih kiselina odvija se u smjeru suprotnom od njihove b-oksidacije, rast ugljikovodičnih lanaca masnih kiselina odvija se uslijed uzastopnog dodavanja fragmenta s dva ugljika (C 2) - acetil-CoA na njihove krajeve (vidi sliku 11, faza IV.).

Prva reakcija biosinteze masnih kiselina je karboksilacija acetil-CoA, za koju su potrebni CO 2 , ATP, ioni Mn. Ovu reakciju katalizira enzim acetil-CoA - karboksilaza. Enzim sadrži biotin (vitamin H) kao prostetičku grupu. Reakcija se odvija u dvije faze: 1 - karboksilacija biotina uz sudjelovanje ATP-a i II - prijenos karboksilne grupe na acetil-CoA, što rezultira stvaranjem malonil-CoA:

Malonil-CoA je prvi specifični proizvod biosinteze masnih kiselina. U prisustvu odgovarajućeg enzimskog sistema, malonil-CoA se brzo pretvara u masne kiseline.

Treba napomenuti da je brzina biosinteze masnih kiselina određena sadržajem šećera u ćeliji. Povećanje koncentracije glukoze u masnom tkivu ljudi, životinja i povećanje brzine glikolize stimulira sintezu masnih kiselina. Ovo ukazuje na to da su metabolizam masti i ugljikohidrata usko povezani jedan s drugim. Važnu ulogu ovdje igra reakcija karboksilacije acetil-CoA s njegovom transformacijom u malonil-CoA, katalizirana acetil-CoA karboksilazom. Aktivnost potonjeg ovisi o dva faktora: prisutnosti masnih kiselina visoke molekularne težine i citrata u citoplazmi.

Akumulacija masnih kiselina ima inhibitorni efekat na njihovu biosintezu; inhibiraju aktivnost karboksilaze.

Posebnu ulogu ima citrat, koji je aktivator acetil-CoA karboksilaze. Citrat istovremeno igra ulogu veze između metabolizma ugljikohidrata i masti. U citoplazmi, citrat ima dvostruki učinak u stimulaciji sinteze masnih kiselina: prvo, kao aktivator acetil-CoA karboksilaze i, drugo, kao izvor acetilnih grupa.

Vrlo važna karakteristika sinteze masnih kiselina je da su svi intermedijari sinteze kovalentno vezani za protein nosač acil (HS-ACP).

HS-ACP je protein niske molekularne težine koji je termostabilan, sadrži aktivnu HS-grupu i ima pantotensku kiselinu (vitamin B3) u svojoj prostetičkoj grupi. Funkcija HS-ACP slična je funkciji enzima A (HS-CoA) u b-oksidaciji masnih kiselina.

Tokom izgradnje lanca masnih kiselina, intermedijeri formiraju estarske veze sa ABP (vidi sliku 14):

Ciklus elongacije lanca masnih kiselina uključuje četiri reakcije: 1) kondenzaciju acetil-APB (C 2) sa malonil-APB (C 3); 2) oporavak; 3) dehidracija i 4) drugi oporavak masnih kiselina. Na sl. 13 prikazuje shemu za sintezu masnih kiselina. Jedan ciklus produžetka lanca masnih kiselina uključuje četiri uzastopne reakcije.

Slika 13 - Šema za sintezu masnih kiselina

U prvoj reakciji (1) - reakciji kondenzacije - acetilne i malonilne grupe međusobno djeluju i formiraju acetoacetil-ABP uz istovremeno oslobađanje CO 2 (C 1). Ovu reakciju katalizira kondenzacijski enzim b-ketoacil-ABP sintetaza. CO 2 odvojen od malonil-APB je isti CO 2 koji je učestvovao u reakciji karboksilacije acetil-APB. Tako, kao rezultat reakcije kondenzacije, dolazi do formiranja jedinjenja sa četiri ugljika (C 4) iz dve (C 2) i trougljične (C 3) komponente.

U drugoj reakciji (2), reakciji redukcije koju katalizira b-ketoacil-ACP reduktaza, acetoacetil-ACP se pretvara u b-hidroksibutiril-ACB. Redukciono sredstvo je NADPH + H + .

U trećoj reakciji (3) ciklusa dehidracije, molekul vode se odvaja od b-hidroksibutiril-APB da bi se formirao krotonil-APB. Reakciju katalizira b-hidroksiacil-ACP dehidrataza.

Četvrta (konačna) reakcija (4) ciklusa je redukcija krotonil-APB u butiril-APB. Reakcija se odvija pod dejstvom enoil-ACP reduktaze. Ulogu redukcionog agensa ovdje obavlja drugi molekul NADPH + H + .

Zatim se ciklus reakcija ponavlja. Recimo da se sintetiše palmitinska kiselina (C 16). U ovom slučaju, formiranje butiril-ACB se završava tek u prvom od 7 ciklusa, u svakom od kojih je početak dodavanje molekule molonil-ACB (C 3) - reakcija (5) na karboksilni kraj rastući lanac masnih kiselina. U ovom slučaju, karboksilna grupa se odvaja u obliku CO 2 (C 1). Ovaj proces se može predstaviti na sljedeći način:

C 3 + C 2 ® C 4 + C 1 - 1 ciklus

C 4 + C 3 ® C 6 + C 1 - 2 ciklus

C 6 + C 3 ® C 8 + C 1 -3 ciklus

C 8 + C 3 ® C 10 + C 1 - 4 ciklus

C 10 + C 3 ® C 12 + C 1 - 5 ciklus

C 12 + C 3 ® C 14 + C 1 - 6 ciklus

C 14 + C 3 ® C 16 + C 1 - 7 ciklus

Mogu se sintetizirati ne samo više zasićene masne kiseline, već i one nezasićene. Mononezasićene masne kiseline nastaju od zasićenih kao rezultat oksidacije (desaturacije) koju katalizira acil-CoA oksigenaza. Za razliku od biljnih tkiva, životinjska tkiva imaju vrlo ograničenu sposobnost pretvaranja zasićenih masnih kiselina u nezasićene. Utvrđeno je da se dvije najčešće mononezasićene masne kiseline, palmitooleinska i oleinska, sintetiziraju iz palmitinske i stearinske kiseline. U tijelu sisara, uključujući ljude, linolna (C 18:2) i linolenska (C 18:3) kiseline, na primjer, ne mogu se formirati iz stearinske kiseline (C 18:0). Ove kiseline su klasifikovane kao esencijalne masne kiseline. Esencijalne masne kiseline takođe uključuju arahidnu kiselinu (C 20:4).

Uz desaturaciju masnih kiselina (formiranje dvostrukih veza) dolazi i do njihovog produljenja (izduživanja). Štaviše, oba ova procesa mogu se kombinovati i ponavljati. Produženje lanca masnih kiselina nastaje uzastopnim dodavanjem fragmenata sa dva ugljika u odgovarajući acil-CoA uz učešće malonil-CoA i NADPH+H+.

Slika 14 prikazuje puteve transformacije palmitinske kiseline u reakcijama desaturacije i elongacije.

Slika 14 - Šema transformacije zasićenih masnih kiselina

u nezasićene

Sinteza bilo koje masne kiseline završava se cijepanjem HS-ACP od acil-ACB pod utjecajem enzima deacilaze. Na primjer:

Rezultirajući acil-CoA je aktivni oblik masne kiseline.

Sinteza masnih kiselina odvija se u citoplazmi ćelije. U mitohondrijama uglavnom dolazi do produžavanja postojećih lanaca masnih kiselina. Utvrđeno je da se palmitinska kiselina (16 atoma ugljenika) sintetiše u citoplazmi ćelija jetre, au mitohondrijima ovih ćelija iz palmitinske kiseline koja je već sintetizovana u citoplazmi ćelije ili iz masnih kiselina egzogenog porekla, tj. dolazeći iz crijeva, stvaraju se masne kiseline koje sadrže 18, 20 i 22 atoma ugljika. Prva reakcija biosinteze masnih kiselina je karboksilacija acetil-CoA, za koju su potrebni bikarbonat, ATP i joni mangana. Ovu reakciju katalizira enzim acetil-CoA karboksilaza. Enzim sadrži biotin kao prostetičku grupu. Reakcija se odvija u dvije faze: I - karboksilacija biotina uz učešće ATP-a i II - prijenos karboksilne grupe na acetil-CoA, što rezultira stvaranjem malonil-CoA. Malonil-CoA je prvi specifični proizvod biosinteze masnih kiselina. U prisustvu odgovarajućeg enzimskog sistema, malonil-CoA se brzo pretvara u masne kiseline. Redoslijed reakcija koje se javljaju tijekom sinteze masnih kiselina:

Zatim se ciklus reakcija ponavlja. U poređenju sa β-oksidacijom, biosinteza masnih kiselina ima niz karakterističnih karakteristika: sinteza masnih kiselina se uglavnom odvija u citosolu ćelije, a oksidacija se vrši u mitohondrijima; učešće u procesu biosinteze masnih kiselina malonil-CoA, koja nastaje vezivanjem CO2 (u prisustvu biotin-enzima i ATP-a) sa acetil-CoA; u svim fazama sinteze masnih kiselina učestvuje protein koji nosi acil (HS-ACP); tokom biosinteze nastaje D (–) izomer 3-hidroksi kiseline, a ne L (+) izomer, kao što je slučaj kod β-oksidacije masnih kiselina; neophodan za sintezu masnih kiselina koenzim NADPH.

50. Holesterol-holesterol - organsko jedinjenje, prirodni masni (lipofilni) alkohol koji se nalazi u ćelijskim membranama svih životinjskih organizama, sa izuzetkom beznuklearnih (prokariota). Nerastvorljiv u vodi, rastvorljiv u mastima i organskim rastvaračima. biološka uloga. Kolesterol u sastavu stanične plazma membrane igra ulogu dvoslojnog modifikatora, dajući mu određenu krutost povećanjem gustoće "pakiranja" fosfolipidnih molekula. Dakle, holesterol je stabilizator fluidnosti plazma membrane. Kolesterol otvara lanac biosinteze steroidnih polnih hormona i kortikosteroida, služi kao osnova za stvaranje žučnih kiselina i vitamina grupe D, sudjeluje u regulaciji propusnosti stanica i štiti crvena krvna zrnca od djelovanja hemolitičkih otrova. Razmjena holesterola. Slobodni holesterol se oksidira u jetri i organima koji sintetiziraju steroidne hormone (nadbubrežne žlijezde, testisi, jajnici, posteljica). Ovo je jedini proces ireverzibilnog uklanjanja holesterola iz membrana i lipoproteinskih kompleksa. Svakog dana se 2-4% holesterola potroši za sintezu steroidnih hormona. U hepatocitima se 60-80% kolesterola oksidira u žučne kiseline, koje se kao dio žuči izlučuju u lumen tankog crijeva i učestvuju u varenju (emulzifikaciji masti). Zajedno sa žučnim kiselinama u tanko crijevo se oslobađa mala količina slobodnog kolesterola, koji se djelomično uklanja izmetom, a ostatak se otapa i zajedno sa žučnim kiselinama i fosfolipidima apsorbira u zidovima tankog crijeva. Žučne kiseline omogućavaju razgradnju masti na sastavne dijelove (emulgiranje masti). Nakon obavljanja ove funkcije, 70-80% preostalih žučnih kiselina se apsorbira u završnom dijelu tankog crijeva (ileum) i kroz sistem portalne vene ulazi u jetru. Ovdje je vrijedno napomenuti da žučne kiseline imaju još jednu funkciju: one su najvažniji stimulans za održavanje normalnog funkcioniranja (motiliteta) crijeva. Nepotpuno formirani (u nastajanju) lipoproteini visoke gustoće počinju da se sintetiziraju u jetri. Konačno, HDL se formira u krvi od posebnih proteina (apoproteina) hilomikrona, VLDL i holesterola koji dolaze iz tkiva, uključujući i arterijski zid. Jednostavnije, ciklus holesterola se može objasniti na sledeći način: lipoproteinski holesterol prenosi mast iz jetre u različite delove vašeg tela, koristeći krvne sudove kao transportni sistem. Nakon isporuke masti, holesterol se vraća u jetru i ponovo ponavlja svoj rad. primarne žučne kiseline. (holni i henodeoksiholni) se sintetiziraju u hepatocitima jetre iz kolesterola. Sekundarna: deoksiholna kiselina (prvobitno sintetizovana u debelom crevu). Žučne kiseline nastaju u mitohondrijima hepatocita i izvan njih iz holesterola uz učešće ATP-a. Hidroksilacija tokom stvaranja kiselina vrši se u endoplazmatskom retikulumu hepatocita. Primarna sinteza žučnih kiselina je inhibirana (usporena) žučnim kiselinama prisutnim u krvi. Međutim, ako je apsorpcija žučnih kiselina u krv nedovoljna, na primjer, zbog teškog oštećenja crijeva, tada jetra, sposobna proizvesti ne više od 5 g žučnih kiselina dnevno, neće moći nadoknaditi količinu žučne kiseline potrebne organizmu. Žučne kiseline su glavni sudionici enterohepatične cirkulacije kod ljudi. Sekundarne žučne kiseline (deoksiholna, litoholna, ursodeoksiholna, aloholna i druge) nastaju od primarnih žučnih kiselina u debelom crevu pod uticajem crevne mikroflore. Njihov broj je mali. Deoksiholna kiselina se apsorbuje u krv i izlučuje je u žuči. Litoholna kiselina se apsorbira mnogo lošije od deoksiholne kiseline.

• 
  U poređenju sa β-oksidacijom biosinteza masno kiseline ima niz karakterističnih osobina: sinteza masno kiseline uglavnom se odvija u citosolu ćelije, a oksidacija...


• 
  Biosinteza trigliceridi (triacilgliceroli). Biosinteza masno kiseline Masti se mogu sintetizirati i iz proizvoda razgradnje masti i iz ugljikohidrata.


• 
  BIOSINTEZA TRIGLICERIDI. Sinteza triglicerida dolazi iz glicerola i masno kiseline(uglavnom stearinska, pa.


• 
  Biosinteza masno kiseline. Sinteza masno kiseline


• 
  Biosinteza masno kiseline. Sinteza masno kiseline odvija se u citoplazmi ćelije. U mitohondrijama se uglavnom javlja udli.

Budući da je sposobnost životinja i ljudi da pohranjuju polisaharide prilično ograničena, glukoza, dobijena u količinama koje premašuju trenutne energetske potrebe i "kapacitet skladištenja" tijela, može biti "građevinski materijal" za sintezu masnih kiselina i glicerola. Zauzvrat, masne kiseline uz učešće glicerola pretvaraju se u trigliceride, koji se talože u masnom tkivu.

Važan proces je i biosinteza holesterola i drugih sterola. Iako u kvantitativnom smislu, put sinteze holesterola nije toliko važan, ali je od velike važnosti zbog činjenice da se iz holesterola u organizmu formiraju brojni biološki aktivni steroidi.

Sinteza viših masnih kiselina u tijelu

Trenutno su dovoljno proučeni mehanizam biosinteze masnih kiselina kod životinja i ljudi, kao i enzimski sistemi koji katalizuju ovaj proces. Sinteza masnih kiselina u tkivima odvija se u citoplazmi ćelije. U mitohondrijima se uglavnom radi o produžetku postojećih lanaca masnih kiselina 1 .

1 Eksperimenti in vitro su pokazali da izolirane mitohondrije imaju zanemarljivu sposobnost ugradnje označene sirćetne kiseline u dugolančane masne kiseline. Na primjer, utvrđeno je da se palmitinska kiselina uglavnom sintetizira u citoplazmi stanica jetre, te u mitohondrijima stanica jetre, na bazi palmitinske kiseline koja je već sintetizirana u ćelijskoj citoplazmi ili na bazi masnih kiselina egzogenog porijekla. , odnosno primljene iz crijeva, formiraju se masne kiseline koje sadrže 18, 20 i 22 atoma ugljika. Istovremeno, reakcije sinteze masnih kiselina u mitohondrijima su u suštini obrnute reakcije oksidacije masnih kiselina.

Ekstramitohondrijska sinteza (bazna, glavna) masnih kiselina po svom se mehanizmu oštro razlikuje od procesa njihove oksidacije. Građevinski blok za sintezu masnih kiselina u citoplazmi ćelije je acetil-CoA, koji je uglavnom izveden iz mitohondrijalnog acetil-CoA. Također je utvrđeno da je prisustvo ugljičnog dioksida ili bikarbonatnog jona u citoplazmi važno za sintezu masnih kiselina. Osim toga, utvrđeno je da citrat stimulira sintezu masnih kiselina u citoplazmi stanice. Poznato je da acetil-CoA formiran u mitohondrijima tokom oksidativne dekarboksilacije ne može difundirati u ćelijsku citoplazmu, jer je mitohondrijalna membrana nepropusna za ovaj supstrat. Pokazalo se da mitohondrijski acetil-CoA stupa u interakciju s oksaloacetatom, što rezultira stvaranjem citrata, koji slobodno prodire u citoplazmu stanice, gdje se cijepa na acetil-CoA i oksaloacetat:

Stoga, u ovom slučaju, citrat djeluje kao nosač acetil radikala.

Postoji još jedan način da se intramitohondrijski acetil-CoA prenese u citoplazmu ćelije. Ovo je put koji uključuje karnitin. Gore je spomenuto da karnitin igra ulogu nosioca acilnih grupa iz citoplazme u mitohondrije tokom oksidacije masnih kiselina. Očigledno, on također može igrati ovu ulogu u obrnutom procesu, odnosno u prijenosu acil radikala, uključujući acetil radikal, iz mitohondrija u ćelijsku citoplazmu. Međutim, kada je u pitanju sinteza masnih kiselina, ovaj put acetil-CoA nije glavni.

Najvažniji korak u razumijevanju procesa sinteze masnih kiselina bilo je otkriće enzima acetil-CoA karboksilaze. Ovaj kompleksni enzim koji sadrži biotin katalizuje ATP zavisnu sintezu malonil-CoA (HOOC-CH 2 -CO-S-CoA) iz acetil-CoA i CO 2 .

Ova reakcija se odvija u dvije faze:

Utvrđeno je da citrat djeluje kao aktivator reakcije acetil-CoA-karboksilaze.

Malonil-CoA je prvi specifični proizvod biosinteze masnih kiselina. U prisustvu odgovarajućeg enzimskog sistema, malonil-CoA (koji se zauzvrat formira od acetil-CoA) brzo se pretvara u masne kiseline.

Enzimski sistem koji sintetiše više masne kiseline sastoji se od nekoliko enzima koji su međusobno povezani na određeni način.

Trenutno je proces sinteze masnih kiselina detaljno proučavan kod E. coli i nekih drugih mikroorganizama. Multienzimski kompleks, nazvan sintetaza masnih kiselina, u E. coli sastoji se od sedam enzima povezanih s takozvanim proteinom za prijenos acil (ACP). Ovaj protein je relativno termostabilan, ima slobodan HS-rpynny i uključen je u sintezu viših masnih kiselina u gotovo svim njenim fazama. Relativna molekulska težina APB je oko 10.000 daltona.

Sledi redosled reakcija koje se dešavaju tokom sinteze masnih kiselina:

Zatim se ciklus reakcija ponavlja. Recimo da se sintetiše palmitinska kiselina (C 16); u ovom slučaju, formiranje butiril-ACB završava samo prvi od sedam ciklusa, u svakom od kojih je početak dodavanje malonil-ACB molekula na karboksilni kraj rastućeg lanca masnih kiselina. U ovom slučaju, HS-APB molekul i distalna karboksilna grupa malonil-APB se odcjepljuju u obliku CO 2 . Na primjer, butiril-APB formiran u prvom ciklusu stupa u interakciju s malonil-APB:

Sinteza masnih kiselina se završava cijepanjem HS-ACP od acil-ACB pod utjecajem enzima deacilaze, na primjer:

Ukupna jednadžba za sintezu palmitinske kiseline može se napisati na sljedeći način:

Ili, s obzirom na to da formiranje jedne molekule malonil-CoA iz acetil-CoA troši jedan molekul ATP-a i jedan molekul CO 2, ukupna jednačina se može predstaviti na sljedeći način:

Glavni koraci u biosintezi masnih kiselina mogu se prikazati dijagramom.

U poređenju sa β-oksidacijom, biosinteza masnih kiselina ima niz karakterističnih karakteristika:

• sinteza masnih kiselina uglavnom se odvija u citoplazmi ćelije, a oksidacija - u mitohondrijima;
• učešće u procesu biosinteze masnih kiselina malonil-CoA, koja nastaje vezivanjem CO 2 (u prisustvu biotin-enzima i ATP-a) sa acetil-CoA;
• u svim fazama sinteze masnih kiselina učestvuje protein koji nosi acil (HS-ACP);
• potreba za sintezom masnih kiselina koenzima NADPH 2. Potonji u organizmu nastaje djelomično (50%) u reakcijama pentoznog ciklusa (heksoza monofosfat "šant"), dijelom - kao rezultat redukcije NADP-a malatom (jabučna kiselina + NADP-pirogrožđana kiselina + CO 2 + NADPH 2);
• obnavljanje dvostruke veze u reakciji enoil-ACP reduktaze događa se uz učešće NADPH 2 i enzima, čija je protetička grupa flavin mononukleotid (FMN);
• pri sintezi masnih kiselina nastaju hidroksi derivati ​​koji po svojoj konfiguraciji pripadaju D-seriji masnih kiselina, a pri oksidaciji masnih kiselina nastaju hidroksi derivati ​​L-serije.

Stvaranje nezasićenih masnih kiselina

Tkiva sisara sadrže nezasićene masne kiseline koje se mogu svrstati u četiri porodice, koje se razlikuju po dužini alifatskog lanca između terminalne metilne grupe i najbliže dvostruke veze:

Utvrđeno je da se dvije najčešće monozasićene masne kiseline – palmitooleinska i oleinska – sintetiziraju iz palmitinske i stearinske kiseline. Dvostruka veza se uvodi u molekulu ovih kiselina u mikrosomima ćelija jetre i masnog tkiva uz učešće specifične oksigenaze i molekularnog kiseonika. U ovoj reakciji jedna molekula kiseonika koristi se kao akceptor dva para elektrona, od kojih jedan par pripada supstratu (Acyl-CoA), a drugi NADPH 2:

Istovremeno, tkiva ljudi i niza životinja nisu u stanju sintetizirati linolnu i linolensku kiselinu, već ih moraju primiti hranom (sintezu ovih kiselina provode biljke). U tom smislu, linolna i linolenska kiselina, koje sadrže dvije, odnosno tri dvostruke veze, nazivaju se esencijalnim masnim kiselinama.

Sve ostale polinezasićene kiseline koje se nalaze kod sisara formiraju se od četiri prekursora (palmitoleinska kiselina, oleinska kiselina, linolna kiselina i linolenska kiselina) daljnjim produžavanjem lanca i/ili uvođenjem novih dvostrukih veza. Ovaj proces se odvija uz sudjelovanje mitohondrijalnih i mikrosomalnih enzima. Na primjer, sinteza arahidonske kiseline odvija se prema sljedećoj shemi:

Biološka uloga višestruko nezasićenih masnih kiselina je u velikoj mjeri razjašnjena u vezi s otkrićem nove klase fiziološki aktivnih spojeva - prostaglandina.

Biosinteza triglicerida

Postoji razlog za vjerovanje da je brzina biosinteze masnih kiselina u velikoj mjeri određena brzinom stvaranja triglicerida i fosfolipida, jer su slobodne masne kiseline prisutne u tkivima i krvnoj plazmi u malim količinama i normalno se ne akumuliraju.

Sinteza triglicerida dolazi iz glicerola i masnih kiselina (uglavnom stearinske, palmitinske i oleinske). Put biosinteze triglicerida u tkivima odvija se kroz stvaranje glicerol-3-fosfata kao intermedijera. U bubrezima, kao i u zidu crijeva, gdje je aktivnost enzima glicerol kinaze visoka, glicerol se fosforilira pomoću ATP-a u glicerol-3-fosfat:

U masnom tkivu i mišićima, zbog vrlo niske aktivnosti glicerol kinaze, stvaranje glicerol-3-fosfata je uglavnom povezano s glikolizom ili glikogenolizom 1 . 1 U slučajevima kada je sadržaj glukoze u masnom tkivu nizak (na primjer, tokom gladovanja), stvara se samo mala količina glicerol-3-fosfata, a slobodne masne kiseline koje se oslobađaju tokom lipolize ne mogu se iskoristiti za resintezu triglicerida, pa masne kiseline napuštaju masno tkivo. Naprotiv, aktivacija glikolize u masnom tkivu doprinosi akumulaciji triglicerida u njemu, kao i njihovih sastavnih masnih kiselina. Poznato je da u procesu glikolitičke razgradnje glukoze nastaje dihidroksiaceton fosfat. Potonji, u prisustvu citoplazmatske NAD-zavisne glicerol fosfat dehidrogenaze, može se pretvoriti u glicerol-3-fosfat:

U jetri se primjećuju oba puta za stvaranje glicerol-3-fosfata.

Glicerol-3-fosfat koji nastaje na ovaj ili onaj način aciliraju dva molekula CoA derivata masne kiseline (tj. "aktivni" oblici masne kiseline) 2 . 2 Kod nekih mikroorganizama, kao što je E. coli, donor acilne grupe nisu derivati ​​CoA, već ACP derivati ​​masne kiseline. Kao rezultat, nastaje fosfatidna kiselina:

Imajte na umu da iako je fosfatidna kiselina prisutna u stanicama u izuzetno malim količinama, ona je vrlo važan međuproizvod uobičajen za biosintezu triglicerida i glicerofosfolipida (vidi shemu).

Ako se sintetiziraju trigliceridi, tada se fosfatidna kiselina defosforilira uz pomoć specifične fosfataze (fosfatidat fosfataze) i nastaje 1,2-diglicerid:

Biosinteza triglicerida je završena esterifikacijom nastalog 1,2-diglicerida sa trećim acil-CoA molekulom:

Biosinteza glicerofosfolipida

Sinteza najvažnijih glicerofosfolipida lokalizirana je uglavnom u endoplazmatskom retikulumu stanice. Prvo, fosfatidna kiselina, kao rezultat reverzibilne reakcije sa citidin trifosfatom (CTP), se pretvara u citidin difosfat diglicerid (CDP-diglicerid):

Zatim, u narednim reakcijama, od kojih je svaka katalizirana odgovarajućim enzimom, citidin monofosfat biva istisnut iz molekule CDP-diglicerida jednim od dva spoja - serina ili inozitola, formirajući fosfatidilserin ili fosfatidilinozitol, ili 3-fosfatidil-1-fosfatirol. fosfat. Kao primjer dajemo formiranje fosfatidilserina:

Zauzvrat, fosfatidilserin se može dekarboksilirati u fosfatidiletanolamin:

Fosfatidiletanolamin je prekursor fosfatidilholina. Kao rezultat sekvencijalnog prijenosa tri metilne grupe sa tri molekula S-adenozilmetionina (donator metilnih grupa) na amino grupu etanolaminskog ostatka, nastaje fosfatidilholin:

Postoji još jedan put za sintezu fosfatidiletanolamina i fosfatidilholina u životinjskim stanicama. Ovaj put također koristi CTP kao nosač, ali ne fosfatidnu kiselinu, već fosforilholin ili fosforiletanolamin (šema).

biosinteza holesterola

Još 1960-ih, Bloch et al. u eksperimentima sa acetatom označenim sa 14 C na metil i karboksilnim grupama, pokazalo je da su oba atoma ugljika sirćetne kiseline uključena u holesterol u jetri u približno jednakim količinama. Osim toga, dokazano je da svi atomi ugljika kolesterola potiču iz acetata.

Kasnije su, zahvaljujući radu Linena, Redneyja, Polyaka, Cornfortha, A. N. Klimova i drugih istraživača, razjašnjeni glavni detalji enzimske sinteze kolesterola, koja uključuje više od 35 enzimskih reakcija. U sintezi holesterola mogu se razlikovati tri glavne faze: prvi je pretvaranje aktivnog acetata u mevalonsku kiselinu, drugi je stvaranje skvalena iz mevalonske kiseline, a treći je ciklizacija skvalena u holesterol.

Razmotrimo prvo fazu konverzije aktivnog acetata u mevalonsku kiselinu. Početni korak u sintezi mevalonske kiseline iz acetil-CoA je stvaranje acetoacetil-CoA kroz reverzibilnu reakciju tiolaze:

Zatim naknadna kondenzacija acetoacetil-CoA s trećom molekulom acetil-CoA uz sudjelovanje hidroksimetilglutaril-CoA sintaze (HMG-CoA sintaze) daje stvaranje β-hidroksi-β-metilglutaril-CoA:

Imajte na umu da smo ove prve korake u sintezi mevalonske kiseline već razmatrali kada smo se bavili formiranjem ketonskih tijela. Nadalje, β-hidroksi-β-metilglutaril-CoA, pod utjecajem NADP-zavisne hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze (HMG-CoA reduktaze), kao rezultat redukcije jedne od karboksilnih grupa i cijepanja HS-KoA, se pretvara u mevalonsku kiselinu:

Reakcija HMG-CoA reduktaze je prva praktično ireverzibilna reakcija u lancu biosinteze holesterola i odvija se uz značajan gubitak slobodne energije (oko 33,6 kJ). Utvrđeno je da ova reakcija ograničava brzinu biosinteze holesterola.

Uz klasični put za biosintezu mevalonske kiseline, postoji i drugi put u kojem se ne formira β-hidroksi-β-metilglutaril-CoA, već β-hidroksi-β-metilglutarnl-S-APB kao međusupstrat. Reakcije ovog puta su očigledno identične početnim fazama biosinteze masnih kiselina do formiranja acetoacetil-S-APB. Acetil-CoA karboksilaza, enzim koji pretvara acetil-CoA u malonil-CoA, učestvuje u formiranju mevalonske kiseline duž ovog puta. Optimalni odnos malonil-CoA i acetil-CoA za sintezu mevalonske kiseline je dva molekula acetil-CoA po molekulu malonil-CoA.

Dokazano je učešće malonil-CoA, glavnog supstrata biosinteze masnih kiselina, u formiranju mevalonske kiseline i raznih poliizoprenoida za niz bioloških sistema: jetra golubova i pacova, mlečna žlezda kunića, ekstrakti kvasca bez ćelija. Ovaj put biosinteze mevalonske kiseline primjećuje se uglavnom u citoplazmi ćelija jetre. U ovom slučaju, značajnu ulogu u formiranju mevalonata ima hidroksimetilglutaril-CoA reduktaza, koja je pronađena u rastvorljivoj frakciji jetre štakora i nije identična mikrosomalnom enzimu u pogledu niza kinetičkih i regulatornih svojstava. Poznato je da je mikrosomalna hidroksimetilglutaril-CoA reduktaza glavna karika u regulaciji puta biosinteze mevalonske kiseline iz acetil-CoA uz učešće acetoacetil-CoA tiolaze i HMG-CoA sintaze. Regulacija drugog puta biosinteze mevalonske kiseline pod nizom uticaja (gladovanje, hranjenje holesterolom, unošenje surfaktanta - tritona WR-1339) razlikuje se od regulacije prvog puta u kojem učestvuje mikrosomalna reduktaza. Ovi podaci ukazuju na postojanje dva autonomna sistema za biosintezu mevalonske kiseline. Fiziološka uloga drugog puta nije u potpunosti proučavana. Smatra se da je od određene važnosti ne samo za sintezu supstanci nesteroidne prirode, kao što su bočni lanac ubikinona i jedinstvene baze N 6 (Δ 2 -izopentil) -adenozin nekih tRNA, već i za biosinteza steroida (A. N. Klimov, E D. Polyakova).

U drugom koraku sinteze holesterola, mevalonska kiselina se pretvara u skvalen. Reakcije druge faze počinju fosforilacijom mevalonske kiseline uz pomoć ATP-a. Kao rezultat, formira se 5"-pirofosforni estar, a zatim 5"-pirofosforni estar mevalonske kiseline:

5"-pirofosfomevalonska kiselina, kao rezultat naknadne fosforilacije tercijarne hidroksilne grupe, formira nestabilan međuproizvod - 3"-fosfo-5"-pirofosfomevalonsku kiselinu, koja, dekarboksiliran i gubeći fosfornu kiselinu, prelazi u izopentenil. izomerizira u dimetilalil pirofosfat:

Ova dva izomerna izopentenil pirofosfata (dimetilalil pirofosfat i izopentenil pirofosfat) se zatim kondenzuju da otpuste pirofosfat i formiraju geranil pirofosfat. Izopentenil pirofosfat se ponovo dodaje geranil pirofosfatu, dajući farnezil pirofosfat kao rezultat ove reakcije.