Proizvodnja tableta u industrijskoj proizvodnji. Glavne tehnološke sheme za proizvodnju čvrstih i tečnih doznih oblika
TEHNOLOŠKA ŠEMA PROIZVODNJE TABLETA.
PRIPREMA LJEKOVIH I POMOĆNIH SUPSTANCI. DIREKTNO PRITISANJE. DOBIJANJE TABLETA POMOĆU GRANULACIJE. VRSTE GRANULACIJE. OBLOGA TABLETA ŠKOLJKAMA. VRSTE ŠKOLJKI. NAČINI PRIMJENE. STANDARDIZACIJA TABLETA. NOMENKLATURA
1. Tablete kao dozni oblik.
Pilule- čvrsti dozni oblik dobijen presovanjem ili oblikovanjem lekovitih supstanci ili mešavine lekovitih i pomoćnih materija, namenjen za unutrašnju ili spoljašnju upotrebu.
To su čvrsta porozna tijela, koja se sastoje od malih čvrstih čestica povezanih jedna s drugom na mjestima dodira.
Tablete su se počele koristiti prije oko 150 godina i trenutno su najčešći oblik doziranja. Ovo je dalje objašnjeno pozitivne osobine:
Potpuna mehanizacija procesa proizvodnje, obezbeđivanje visoke produktivnosti, čistoće i higijene tableta.
Preciznost doziranja medicinskih supstanci unesenih u tablete.
Prenosivost /mala zapremina/ tableta, omogućava lako izdavanje, skladištenje i transport lekova.
Dobra sigurnost ljekovitih tvari u tabletama i mogućnost povećanja za nestabilne tvari primjenom zaštitnih omotača.
Maskiranje neprijatnog ukusa, mirisa, svojstva bojenja lekovitih supstanci usled primene školjki.
Mogućnost kombinovanja lekovitih supstanci koje su nekompatibilne po fizičkim i hemijskim svojstvima u drugim doznim oblicima.
Lokalizacija djelovanja lijeka u gastrointestinalnom traktu.
Produženje djelovanja lijekova.
Regulacija uzastopne apsorpcije pojedinačnih ljekovitih tvari iz tablete složenog sastava - stvaranje višeslojnih tableta.
10. Sprečavanje grešaka pri izdavanju i uzimanju lekova, koje se postiže utiskivanjem natpisa na tabletu.
Uz to, tableti imaju i neke nedostaci:
Tokom skladištenja, tablete mogu izgubiti svoj raspad (cement) ili, obrnuto, razbiti.
Uz tablete se u organizam unose pomoćne tvari koje ponekad izazivaju nuspojave /npr. talk iritira sluzokožu/.
Pojedinačne ljekovite tvari /na primjer, natrijum ili kalijum bromidi/ formiraju koncentrovane rastvore u zoni rastvaranja, što može izazvati jaku iritaciju sluzokože.
Ovi nedostaci se mogu prevazići odabirom pomoćnih tvari, drobljenjem i otapanjem tableta prije uzimanja.
Tablete dolaze u različitim oblicima, ali najčešći je okrugli oblik sa ravnom ili bikonveksnom površinom. Prečnik tableta se kreće od 3 do 25 mm. Tablete prečnika većeg od 25 mm nazivaju se briketi.
2. Klasifikacija tableta
1. Prema načinu proizvodnje:
presovano - dobijeno pri visokim pritiscima na mašinama za tabletiranje;
trituracija - dobija se oblikovanjem vlažnih masa trljanjem u posebne forme, nakon čega slijedi sušenje.
2. Po prijavi:
oralno - primjenjuje se oralno, apsorbira se u želucu ili crijevima. Ovo je glavna grupa tableta;
sublingvalno - otapa se u ustima, ljekovite tvari se apsorbiraju u oralnoj sluznici;
implantacija - implantiraju se / ušivaju / pod kožu ili intramuskularno, pružaju dugotrajan terapeutski učinak;
Tablete za ekstemporanu pripremu otopina za injekcije;
Tablete za pripremu ispiranja, tuširanja i drugih otopina;
tablete posebne namjene - uretralne, vaginalne i rektalne.
Dobiva se presovanjem ili oblikovanjem lekovitih supstanci ili mešavine lekovitih i pomoćnih materija, namenjenih za unutrašnju ili spoljašnju upotrebu.
To su čvrsta porozna tijela, koja se sastoje od malih čvrstih čestica povezanih jedna s drugom na mjestima dodira.
Tablete su se počele koristiti prije oko 150 godina i trenutno su najčešći oblik doziranja. Ovo je dalje objašnjeno pozitivne osobine:
Potpuna mehanizacija procesa proizvodnje, obezbeđivanje visoke produktivnosti, čistoće i higijene tableta.
Preciznost doziranja medicinskih supstanci unesenih u tablete.
Prenosivost /mala zapremina/ tableta, omogućava lako izdavanje, skladištenje i transport lekova.
Dobra sigurnost ljekovitih tvari u tabletama i mogućnost povećanja za nestabilne tvari primjenom zaštitnih omotača.
Maskiranje neprijatnog ukusa, mirisa, svojstva bojenja lekovitih supstanci usled primene školjki.
Mogućnost kombinovanja lekovitih supstanci koje su nekompatibilne po fizičkim i hemijskim svojstvima u drugim doznim oblicima.
Lokalizacija djelovanja lijeka u gastrointestinalnom traktu.
Produženje djelovanja lijekova.
Regulacija uzastopne apsorpcije pojedinačnih ljekovitih tvari iz tablete složenog sastava - stvaranje višeslojnih tableta.
Uz to, tableti imaju neke nedostaci:
Tokom skladištenja, tablete mogu izgubiti svoj raspad (cement) ili, obrnuto, razbiti.
Uz tablete se u organizam unose pomoćne tvari koje ponekad izazivaju nuspojave /npr. talk iritira sluzokožu/.
Pojedinačne ljekovite tvari /na primjer, natrijum ili kalijum bromidi/ formiraju koncentrovane rastvore u zoni rastvaranja, što može izazvati jaku iritaciju sluzokože.
Tablete dolaze u različitim oblicima, ali najčešći je okrugli oblik sa ravnom ili bikonveksnom površinom. Prečnik tableta se kreće od 3 do 25 mm. Tablete prečnika većeg od 25 mm nazivaju se briketi.
2. Klasifikacija tableta
1. Prema načinu proizvodnje:
presovano - dobijeno pri visokim pritiscima na mašinama za tabletiranje;
trituracija - dobija se oblikovanjem vlažnih masa trljanjem u posebne forme, nakon čega slijedi sušenje.
oralno - primjenjuje se oralno, apsorbira se u želucu ili crijevima. Ovo je glavna grupa tableta;
sublingvalno - otapa se u ustima, ljekovite tvari se apsorbiraju u oralnoj sluznici;
implantacija - implantiraju se / ušivaju / pod kožu ili intramuskularno, pružaju dugotrajan terapeutski učinak;
Tablete za ekstemporanu pripremu otopina za injekcije;
Tablete za pripremu ispiranja, tuširanja i drugih otopina;
tablete posebne namjene - uretralne, vaginalne i rektalne.
Preciznost doziranja- ne bi trebalo biti odstupanja u masi pojedinačnih tableta iznad dozvoljenih normi. Osim toga, odstupanja u sadržaju ljekovitih tvari u tableti također ne smiju prelaziti dozvoljene granice.
Snaga- tablete ne bi trebalo da se mrve pod mehaničkim opterećenjem tokom pakovanja, transporta i skladištenja.
dezintegracija- tablete se moraju raspasti (raspasti u tečnosti) u rokovima utvrđenim regulatornom i tehničkom dokumentacijom.
Rastvorljivost- oslobađanje (oslobađanje) aktivnih supstanci u tečnost iz tableta ne bi trebalo da prelazi određeno vreme. Brzina i potpunost unosa aktivnih supstanci u organizam (bioraspoloživost) zavisi od rastvorljivosti.
1. Frakcijski (granulometrijski) sastav. Ovo je raspodjela čestica praha prema finoći. Određivanje frakcionog sastava vrši se prosijavanjem praha kroz set sita, nakon čega se vaga svaka frakcija i izračunava njihov procenat.
Frakcijski sastav ovisi o obliku i veličini čestica praha. U većini supstanci čestice su anizodijametrične (asimetrične). Mogu biti izdužene (štapići, iglice itd.) ili lamelarne (ploče, ljuske, listovi itd.). Manji broj ljekovitih prahova ima izodijametrične (simetrične) čestice - u obliku kocke, poliedra itd.
2. Zapreminska gustina (masa). Masa po jedinici zapremine praha. Izražava se u kilogramima po kubnom metru (kg/m 3). Postoje slobodna nasipna gustina - (minimalna ili aerirana) i vibraciona (maksimalna) Slobodna nasipna gustina se određuje punjenjem praha u određenu zapreminu /na primjer, gradirani cilindar/ nakon čega slijedi vaganje. Vibraciona zapreminska gustina se određuje sipanjem uzorka praha u cilindar i merenjem zapremine nakon vibracionog zbijanja. Nasipna gustina zavisi od frakcionog sastava, vlažnosti, formečestice, gustina (istina) i poroznost materijala.
Pod pravom gustinom materijala podrazumijeva se masa po jedinici volumena u odsustvu pora / šupljina / u tvari.
Nasipna gustina utiče na protočnost praha i tačnost doziranja. Koristi se za izračunavanje niza tehnoloških pokazatelja:
a) Faktor zbijanja vibracija( K v ) nalazi se kao omjer razlike između vibracione (pv) i slobodne (pn) gustoće i gustoće vibracija:
Što je manji K v, to je veća tačnost doziranja.
b) Relativna gustina izračunato u odnosu na nasipnu gustinu prema gustini /istinito/ materijala u procentima.
Relativna gustina karakteriše udio prostora koji zauzima praškasti materijal. Što je manja relativna gustina, teme potrebna je veća količina praha da bi se dobila tableta. Ovo generalno smanjuje produktivnost i tačnost doziranja tablet mašine.
3. Protočnost (fluidnost) je složen parametar koji karakteriše
sposobnost materijala da se izlije iz kontejnera pod vlastitom gravitacijom,
formirajući kontinuirani stabilan tok.
Protočnost se povećava pod utjecajem sljedećih faktora: povećanje veličine čestica i nasipne gustine, izodijametarski oblik čestica, smanjenje međučestičnog i vanjskog trenja i vlage. Prilikom obrade prahova moguća je njihova elektrifikacija (formiranje površinskih naboja) zbog čega se čestice lijepe za radne površine strojeva i jedna za drugu, što pogoršava tečnost.
Protočnost karakteriziraju uglavnom 2 parametra: brzina izlivanja i ugao mirovanja.
Brzina izlivanja je masa praha koja se izlije iz rupe fiksne veličine u vibrirajućem konusnom lijevu u jedinici vremena (g/s).
Prilikom izlijevanja rasutog materijala iz lijevka na vodoravnu ravninu, on se raspada duž njega, poprimajući oblik tobogana u obliku konusa. Ugao između generatrise konusa I osnova ovog slajda naziva se ugao mirovanja, izražen u stepenima.
Walter M.B. sa koautorima predložena je klasifikacija protočnosti materijala. Materijali su podijeljeni u 6 klasa ovisno o stopi padavina i kutu mirovanja. Dobra protočnost - pri brzini izlijevanja većom od 6,5 g / s i kutom manjim od 28 °, loša - manje od 2 g / s i više od 45 °.
4. Sadržaj vlage (vlažnost)- sadržaj vlage u prahu /granulatu/ u procentima. Sadržaj vlage ima veliki uticaj na tečnost i kompresibilnost praha, tako da materijal za tabletiranje mora imati optimalan sadržaj vlage za svaku supstancu.
Sadržaj vlage se određuje sušenjem ispitnog uzorka na temperaturi od 100-105°C do konstantne težine. Ova metoda je precizna, ali nezgodna zbog svog trajanja. Za brzo određivanje koristi se metoda sušenja infracrvenim zrakama (u roku od nekoliko minuta na ekspres vlagomjerima).
5. Kompresibilnost prahova- je sposobnost međusobne privlačnosti i kohezije pod pritiskom. Snaga tableta zavisi od stepena ispoljavanja ove sposobnosti, pa se kompresibilnost tableta procenjuje jačinom tableta u kompresiji u Njutnima (N) ili MegaPaskalima (MPa). Da bi se to učinilo, uzorak praha težine 0,3 ili 0,5 g utiskuje se u matricu promjera 9 odnosno 11 mm pod pritiskom od 120 MPa. Kompresibilnost se smatra dobrom ako je čvrstoća 30-40 N.
Kompresibilnost zavisi od oblika čestica (anizodijametrijski su bolje presovani), vlažnosti, unutrašnjeg trenja i naelektrisanja prahova.
6. Sila izbacivanja tableta iz matrice. Karakterizira trenje i prianjanje između bočne površine tablete i stijenke matrice. Uzimajući u obzir silu izbacivanja, predviđa se dodavanje ekscipijenata.
Sila izbacivanja se povećava sa visokim procentom finoće, mlevenjem, optimalnim sadržajem vlage i pritiskom pritiska. Sila uzgona (F v) određena je u Njutnima, a pritisak uzgona (Pn) se izračunava u MPa koristeći formulu:
, Gdje
S b - bočna površina tablete, m 2
4. Teorijske osnove presovanja
Metoda presovanja medicinskih praškastih materijala odnosi se na proces spajanja materijala u čvrstoj fazi („hladno zavarivanje“). Cijeli proces presovanja može se shematski podijeliti u 3 faze. Ove faze su međusobno povezane, ali u svakoj od njih se javljaju mehanički procesi koji se međusobno razlikuju.
U prvoj fazi, čestice se približavaju i zbijaju bez deformacija zbog popunjavanja šupljina. U drugoj fazi dolazi do elastične, plastične i krhke deformacije čestica praha, njihovog međusobnog klizanja i formiranja kompaktnog tijela dovoljno mehaničke čvrstoće. U trećoj fazi dolazi do volumetrijske kompresije rezultirajućeg kompaktnog tijela.
Ima ih nekoliko mehanizmi za kombinovanje čestica praha tokom presovanja:
Snažan kontakt može nastati kao rezultat mehaničkog zahvatanja čestica nepravilnog oblika ili njihovog uklinjavanja u međučestične prostore. U ovom slučaju, što je složenija površina čestica, to je tableta jače kompresovana.
Pod uticajem pritiska pritiska, čestice se približavaju jedna drugoj i stvaraju se uslovi za ispoljavanje sila međumolekularne i elektrostatičke interakcije. Sile intermolekularne privlačnosti / van der Waals / javljaju se kada se čestice približavaju jedna drugoj na udaljenosti od oko 10 -6 -10 -7 cm.
Vlaga u presovanom materijalu ima značajan uticaj na proces presovanja. U skladu sa teorijom P. A. Rehbindera, sile međučestične interakcije određene su prisustvom tečnih faza na površini čvrstih čestica. U hidrofilnim supstancama, adsorpciona voda sa debljinom filma do 3 μm je gusta i snažno vezana. U ovom slučaju, tablete imaju najveću snagu. I smanjenje i povećanje vlažnosti To smanjenje jačine tablete.
5. Glavne grupe ekscipijenata za tabletiranje
Pomoćne tvari daju tabletiranim prašcima potrebna tehnološka svojstva. One utiču ne samo na kvalitet tableta, već i na bioraspoloživost lekovite supstance, pa izbor pomoćnih supstanci za svaki tabletirani lek mora biti naučno opravdan.
Sve pomoćne tvari prema njihovoj namjeni podijeljene su u nekoliko grupa:
punila (razrjeđivači)- to su tvari koje se koriste za davanje tablete određene mase uz malu dozu aktivnih sastojaka. U te svrhe se često koriste saharoza, laktoza, glukoza, natrijum hlorid, bazični magnezijum karbonat i dr. Za poboljšanje bioraspoloživosti slabo rastvorljivih i hidrofobnih lekova uglavnom se koriste razblaživači rastvorljivi u vodi.
Binders služe za granulaciju i obezbeđivanje potrebne čvrstoće granula i tableta. U tu svrhu koriste se voda, etil alkohol, rastvori želatine, skroba, šećera, natrijum alginata, prirodne gume, derivata celuloze (MC, NaKMLJ, OPMC), polivinilpirolidona (PVP) itd. Prilikom dodavanja supstanci ove grupe, potrebno je uzeti u obzir mogućnost pogoršanja raspadanja tableta i brzinu oslobađanja lijeka.
brašno koristi se za osiguravanje potrebnog raspadanja tableta ili rastvaranja ljekovitih supstanci. Prema mehanizmu djelovanja sredstva za dizanje dijele se u tri grupe:
b) Poboljšana vlažnost i vodopropusnost- skrob, tween-80, itd.
V) Supstance koje stvaraju gas: mješavina limunske i vinske kiseline s natrijum bikarbonatom ili kalcijum karbonatom - kada se otapaju, komponente smjese ispuštaju ugljični dioksid i razbijaju tabletu.
4. Klizanje i podmazivanje(anti-frikcione i anti-adhezione) supstance - smanjuju trenje čestica međusobno i sa površinama alata za presovanje. Ove supstance se koriste u obliku najmanjih prahova.
a) Klizanje - poboljšati protočnost smjese tableta. To su škrob, talk, aerosil, polietilen oksid 400.
5) Lubrikanti - smanjuju silu izbacivanja tableta iz matrica. Ova grupa uključuje stearinsku kiselinu i njene soli, talk, ugljovodonike, polietilen oksid 4000.
Pored toga, gore navedene supstance (iz obe grupe) sprečavaju lepljenje praha za bušotine i zidove kalupa i uklanjaju elektrostatička naelektrisanja sa površine čestica.
Boje dodaje se u sastav tableta za poboljšanje izgleda ili označavanja terapijske grupe. U tu svrhu koriste: titan dioksid (bijeli pigment), indigo karmin (plavi), kiseli crveni 2C, tropeolin 0 (žuti), ruberozum (crveni), flavorozum (žuti), cerulezum (plavi) itd.
arome- Supstance koje se koriste za poboljšanje ukusa i mirisa. U te svrhe koristi se šećer, vanilin, kakao itd.
6. Tehnologija tableta
Najčešći su tri tehnološke šeme za dobijanje tableta: mokrom, suvom granulacijom i direktnom kompresijom.
Tehnološki proces se sastoji od sljedećih faza:
1. Priprema lijekova i ekscipijenata.
vaganje (mjerenje);
mljevenje;
skrining;
Mešanje pudera.
Granulacija (faza izostaje kod direktnog presovanja).
Pritiskom.
Oblaganje tableta školjkama (faza može izostati).
Kontrola kvaliteta.
Pakovanje, etiketiranje.
Najprofitabilniji direktno presovanje(bez faze granulacije), ali za ovaj proces kompresibilni prahovi moraju imati optimalna tehnološka svojstva. Samo mali broj negranuliranih prahova, kao što su natrijum hlorid, kalijum jodid, natrijum bromid, itd., ima takve karakteristike.
Usmjerena kristalizacija je jedan od načina pripreme ljekovitih supstanci za direktno presovanje. Metoda je. da se izborom određenih uslova kristalizacije dobijaju kristalni prahovi sa optimalnim tehnološkim svojstvima.
Tehnološke karakteristike nekih ljekovitih prahova mogu se poboljšati izborom pomoćnih tvari. Međutim, većina ljekovitih tvari zahtijeva složeniju pripremu - granulaciju.
Granulacija- ovo je proces pretvaranja praškastog materijala u čestice (zrna) određene veličine. Postoje: 1) mokra granulacija (sa vlaženjem praha pre/ili tokom granulacije) i 2) suva granulacija.
6.1. Vlažna granulacija
Mokro zastakljivanje može se izvoditi probijanjem (trljanjem) vlažnih masa; u suspendiranom (fluidiziranom) sloju ili sušenju raspršivanjem.
Vlažna granulacija sa štancanjem sastoji se od sljedećih uzastopnih operacija: miješanje lijeka i ekscipijenata; miješanje praha s tekućinama za granuliranje; trljanje (probijanje) navlaženih masa kroz sita; sušenje i brisanje prašine.
Operacije miješanja i vlaženja obično se kombiniraju i izvode u miješalicama. Trljanje navlaženih masa kroz sita vrši se pomoću granulatora (mašina za trljanje).
Dobijene granule se suše u sušarama raznih vrsta. Sušenje u fluidizovanom sloju je najperspektivnije. U komori sa lažnim (perforiranim) dnom formira se fluidizovani sloj praha (granulata), kroz koji pod visokim pritiskom prolazi vrući vazduh. Njegove glavne prednosti su visok intenzitet procesa, smanjenje specifičnih troškova energije, mogućnost potpune automatizacije procesa i očuvanje tečnosti proizvoda. Fabrika u Penzi "Dezhhimoborudovaniye" proizvodi sušare ovog tipa SP-30, SP-60, SP-100.
Kod nekih uređaja kombiniraju se operacije granulacije i sušenja. Za ljekovite tvari koje ne podnose kontakt sa metalom rešetki u vlažnom stanju koristi se i vlaženje masa, nakon čega slijedi sušenje i mljevenje u "zrnca".
Zaprašivanje granulata vrši se slobodnim nanošenjem fino usitnjenih supstanci (klizanje, podmazivanje, otpuštanje) na površinu granula. Prašenje granulata se obično vrši u mikserima.
Granulacija u suspendiranom (fluidiziranom) sloju omogućava vam da kombinujete operacije mešanja, granulacije, sušenja i prašenja u jednoj mašini. Granulacija u fluidiziranom sloju materijala sastoji se od miješanja praha u suspendiranom sloju, nakon čega slijedi njihovo vlaženje tekućinom za granuliranje uz kontinuirano miješanje. Za granulaciju se koriste sušare-granulatori tipa SG-30, SG-60.
Granulacija sušenjem raspršivanjem. Suština ove metode leži u činjenici da se otopina ili vodena suspenzija raspršuje mlaznicama u komoru za sušenje kroz koju prolazi zagrijani zrak. Prilikom prskanja stvara se veliki broj kapljica. Kapi brzo gube vlagu zbog velike površine. U tom slučaju nastaju sferne granule. Ova metoda je prikladna za termolabilne tvari, jer je kontakt s vrućim zrakom u ovom slučaju minimalan.
Suva (presovana) granulacija- ovo je zbijanje prahova ili njihovih mješavina u posebnim granulatorima bez vlage kako bi se dobile trajne granule. Ova metoda se obično koristi u slučajevima kada se ljekovita supstanca raspada u prisustvu vode.
Suva granulacija se izvodi:
briketiranje,
topljenje ,
direktno formiranjem granula (pres granulacija).
Briketiranje izvode se na mašinama za briketiranje ili
Firma "HUTT" (Nemačka) je predložila niz mašina za formiranje granula u kojima se mešavina prahova odmah sabija da bi se dobile granule.
Kako bi se povećala tečnost granula, one se valjaju u sferni oblik u posebnom aparatu za marmerizaciju.
Pritiskom(stvarno tabletiranje) se vrši uz pomoć specijalnih presa – mašina za tabletiranje.
Glavni dijelovi tablet mašine bilo kog sistema su kompresijski klipovi - bušilice i matrice sa rupama - gnezda. Donji proboj ulazi u rupu matrice, ostavljajući određeni prostor u koji se ulijeva tabletna masa. Nakon toga, gornji udar se spušta i sabija masu. Zatim se gornji punc podiže, a nakon njega se diže donji, istiskujući gotovu tabletu.
Za tabletiranje se koriste dva tipa tablet mašina: KTM - radilica (ekscentrična) I RTM - rotirajući (kupola ili vrtuljak). Za mašine tipa KTM, matrica je stacionarna, uređaj za punjenje se pomera kada se matrice popune. Za mašine tipa RTM, matrice se kreću zajedno sa matričnim stolom, jedinica za utovar (ulagač sa lijevkom) miruje. Mašine se razlikuju i po mehanizmu za presovanje. U KTM-u, donji proboj je nepomičan, pritisak se vrši gornjim udarnim udarcem. U RTM-u, presovanje se vrši glatko, oba udarca, uz prethodno prethodno presovanje. Stoga je kvalitet tableta koje proizvodi RTM veći.
Mašine tipa KTM su neefikasne i koriste se u ograničenom obimu. Najviše se koriste mašine tipa RTM kapaciteta do 500.000 tableta na sat.
Tablet mašine proizvode kompanije:"Kilian" i "Fette" (Njemačka), "Manesti" (Engleska), "Stoke" (SAD) i dr. U Rusiji se široko koriste mašine proizvođača MNPO "Minmedbiospeitekhoborudovaniye" i NPO "Progress" u Sankt Peterburgu. Uređaj mašina tipa RTM i tipa KTM - u udžbeniku Muravyov I.A., S. 358.
Savremene mašine za tabletiranje tipa RTM su složeni uređaji sa vibracionim hranilicama, vakuumskim ubacivanjem praha u matrice, obezbeđujući ujednačenost doziranja. Obično imaju automatsku kontrolu težine tableta i pritiska kompresije. Dizajn mašina osigurava sigurnost od eksplozije. Za uklanjanje frakcija prašine s površine tableta koje izlaze iz prese koriste se sredstva za uklanjanje prašine.
Gotove tablete se pakuju ili oblažu.
7. Oblaganje tableta
Termin "premaz" za tablete ima dvostruko značenje: odnosi se i na samu ljusku i na proces njenog nanošenja na jezgro. Kao strukturni element doznog oblika, obloga tablete (ljuska) obavlja dvije glavne funkcije: zaštitnu i terapeutsku.
Time se postižu sljedeći ciljevi:
Zaštita sadržaja tableta od štetnih faktora okoline (svjetlo, vlaga, kisik, ugljični dioksid, mehanički stres, probavni enzimi, itd.).
Korekcija svojstava tableta (ukus, miris, boja, jačina, svojstva bojenja, izgled).
Promjena terapijskog djelovanja (produženje, lokalizacija, ublažavanje iritativnog djelovanja ljekovitih supstanci).
Prema strukturi i načinu nanošenja, obloge za tablete se dijele u tri grupe:
premazani /"šećer"/;
film;
pressed;
Filmski premazi nanosi se ili prskanjem (praškanjem) sa rastvorom za oblaganje u posudi za oblaganje ili fluidizovanom sloju, ili uranjanjem u rastvor za formiranje filma (naizmenično potapanje jezgara na vakuumsko fiksirane ploče ili u centrifugalnu jedinicu) nakon čega sledi sušenje.
Presovani premazi nanosi se samo na jedan način presovanjem na specijalnim tablet mašinama za dvostruko prešanje.
Oblaganje tableta školjkama je jedna od faza u općoj tehnološkoj shemi tabletiranja. U isto vrijeme, gotove tablete (obično bikonveksnog oblika) igraju ulogu međuproizvoda, tj. jezgra koja se oblažu. Ovisno o načinu primjene i vrsti ljuske, postoje određene razlike u broju i izvedbi tehnoloških operacija.
7.1. Premazi
Nanošenje "šećerne" ljuske vrši se tradicionalnim (uz probni rad) i suspenzijskim metodama.
Tradicionalna opcija sastoji se od nekoliko dodatnih operacija: prajming (uvijanje), inzistiranje (testiranje), brušenje (glađenje) i glossing (sjaj). Za prajming, jezgra tableta u rotirajućem zatvaraču se navlaže šećernim sirupom i posipaju brašnom dok površina tableta ne bude ravnomjerno obložena (3-4 minute). Zatim se ljepljivi sloj dehidrira posipanjem baznog magnezijevog karbonata ili njegovih mješavina brašnom i šećerom u prahu, čime se sprječava da se tablete nakvase i izgube snagu. Nakon 25-30 minuta masa se suši toplim vazduhom i sve radnje se ponavljaju do 4 puta.
Prilikom testiranja na prajmedovanim zrnima, tijesto od brašna se slojeva - mješavina brašna i šećernog sirupa (prvo - uz prskanje baznog magnezijevog karbonata, zatim bez njega) uz obavezno sušenje svakog sloja. Ukupno se izvodi do 14 slojeva (ili dok se težina obložene tablete ne udvostruči).
Brušenje ljuske radi uklanjanja nepravilnosti i hrapavosti vrši se nakon omekšavanja površine šećernim sirupom sa dodatkom 1% želatine uvrtanjem u opduktor.
Stoga je verzija suspenzije postala progresivnija metoda dražeja.
opcija suspenzije, kada se nanošenje slojeva vrši iz mlaznice ili sipanjem suspenzije bazičnog magnezijevog karbonata na šećerni sirup uz dodatak Navy, Aerosila, titan dioksida, talka. Proces premazivanja se smanjuje za 6-8 puta.
Bez obzira na varijantu postupka premazivanja, proces premazivanja se završava operacijom glancanja /glazura/. Masa za sjaj su otopljeni vosak sa biljnim uljima, otopljeni kakao puter ili emulzija spermaceta, uneti u zagrejanu masu obloženih tableta u poslednjoj fazi dražeja. Sjaj se može dobiti i u posebnom opduktoru, čiji su zidovi premazani slojem voska ili sjajne mase. Sjaj ne samo da poboljšava izgled obloženih premaza, već i daje određenu barijeru od vlage ovoj ljusci i olakšava gutanje obloženih tableta.
Prednosti premazanih premaza:
odlična prezentacija;
lakoća gutanja;
dostupnost opreme, materijala i tehnologije;
brzina oslobađanja lijeka.
Nedostaci premazanih premaza:
trajanje procesa;
opasnost od hidrolitičkog i termičkog razaranja aktivnih tvari;
značajno povećanje mase (do udvostručenja).
Moguće je nanijeti tanki zaštitni film na tablete iz otopine koja stvara film uz naknadno uklanjanje otapala:
1. premazivanjem sloj po sloj u posudi za premazivanje,
2. u fluidizovanom sloju,
3. uranjanje u filmotvorni rastvor jezgara u polju centrifugalnih sila sa sušenjem u struji rashladne tečnosti sa tabletama koje slobodno padaju.
Uobičajene operacije u oblaganju filmom (bez obzira na metodu i aparat) su prevrtanje (izglađivanje oštrih rubova na jezgri) i otprašivanje zračnim mlazom, vakumom ili prosijavanjem. Time se osigurava ujednačenost debljine ljuske po cijeloj površini tableta.
Stvarno oblaganje jezgara najčešće se vrši ponovljenim periodičnim prskanjem tableta rastvorom za formiranje filma iz mlaznice u posudi za oblaganje ili u instalaciji sa fluidizovanim slojem (sa ili bez naizmeničnog sušenja).
Ovisno o vrsti otapala za formiranje filma, mijenjaju se neke operacije procesa premazivanja (faza) i opreme. Dakle, kada se koriste organski rastvarači (aceton, metilen hlorid, hloroform-etanol, etil acetat-izopropanol), povišena temperatura za sušenje obično nije potrebna, ali postoji potreba za operacijom hvatanja i regeneracije para rastvarača. Stoga se koriste instalacije sa zatvorenim ciklusom (na primjer, UZTs-25).
Prilikom korištenja vodenih otopina za formiranje filma javlja se još jedan problem: zaštita jezgri od vlage u prvoj fazi oblaganja. Da bi se to postiglo, površina jezgara je hidrofobirana uljima nakon uklanjanja prašine.
Metoda uranjanja se koristi vrlo rijetko. Poznata je njegova istorijska varijanta sukcesivnog uranjanja jezgri fiksiranih vakuumom na perforirane ploče s naknadnim sušenjem. Moderna modifikacija metode uranjanja u centrifugalni aparat opisana je u udžbeniku, ur. L.A, Ivanova.
Prednosti filmskih premaza:
implementacija svih namjena primjene školjki;
mala relativna težina (3-5%);
brzina nanošenja (2-6 sati).
Nedostaci filmskih premaza:
visoke koncentracije para organskih otapala u zraku (potreba da se one zahvate ili neutraliziraju)
ograničen izbor tvoraca filma.
Ova vrsta premaza se pojavila zbog upotrebe mašina za tablete sa dvostrukom kompresijom, koje su dvostruka rotirajuća jedinica sa sinhronim prijenosnim vrtuljkom (transportnim rotorom). Engleska mašina tipa Drycott (firma Manesti) ima dva rotora sa 16 bušilica, domaća RTM-24 ima dva rotora sa 24 utičnice. Produktivnost mašina je 10-60 hiljada tableta na sat.
Na jednom rotoru se presuju jezgre, koje se transportnim karuselom sa uređajima za centriranje prenose na drugi rotor za presovanje školjke. Premaz se oblikuje u dvije faze: prvo, granulat za donji dio ljuske ulazi u matrično gnijezdo; zatim se transferni vrtuljak tamo centrira i jezgro se malim pritiskom ubacuje u granulat; nakon što se drugi dio granulata unese u prostor iznad tablete, premaz se konačno pritisne gornjim i donjim udarcima. Prednosti presovanih premaza:
potpuna automatizacija procesa;
brzina nanošenja;
nema uticaja na jezgro temperature i rastvarača.
Nedostaci presovanih premaza:
visoka poroznost i stoga niska zaštita od vlage;
Filmom obložene tablete se dalje prenose za pakovanje i pakovanje.
8. Tablete za trituraciju
Tablete za trituraciju nazivaju se tablete, koje se formiraju od navlažene mase trljanjem u poseban oblik, nakon čega slijedi sušenje. Izrađuju se u slučajevima kada je potrebno dobiti mikrotablete (prečnika 1-2 mm) ili ako prilikom presovanja može doći do promjene ljekovite tvari. Na primjer, tablete nitroglicerina se pripremaju kao tablete za trituriranje kako bi se izbjegla eksplozija kada se na nitroglicerin primjenjuje visoki tlak.
Tablete za trituraciju se dobijaju od fino usitnjenih lekovitih i pomoćnih supstanci. Smjesa se navlaži i utrlja u matričnu ploču s velikim brojem rupa. Zatim se, uz pomoć udaraca, tablete istiskuju iz matrice i suše. Na drugi način) sušenje tableta se vrši direktno u matricama.
Tablete za trituraciju se brzo i lako otapaju u vodi, jer imaju poroznu strukturu i ne sadrže netopive pomoćne tvari. Stoga su ove tablete obećavajuće za pripremu kapi za oči i otopina za injekcije.
9. Ocjena kvaliteta tableta
Široka upotreba tableta, zbog niza prednosti u odnosu na druge oblike doziranja, zahtijeva standardizaciju u mnogim aspektima. Svi pokazatelji kvalitete tableta uvjetno su podijeljeni na fizičke, kemijske i bakteriološke. Na pokazatelje fizičkog kvaliteta tablete uključuju:
geometrijski (oblik, vrsta površine, zakošenost, odnos debljine i prečnika, itd.);
stvarno fizički (masa, tačnost doziranja mase, pokazatelji čvrstoće, poroznost, nasipna gustina);
izgled (boja, mrlja, očuvanost oblika i površine, prisustvo znakova i natpisa, vrsta i struktura preloma u prečniku);
nema mehaničkih inkluzija.
postojanost hemijskog sastava (odgovaranje kvantitativnog sadržaja recepta, ujednačenost doziranja, stabilnost skladištenja, rok trajanja);
rastvorljivost i dezintegracija;
farmakološki pokazatelji aktivnosti lekovitih supstanci (poluživot, konstanta eliminacije, stepen bioraspoloživosti itd.)
sterilitet (implantacija i injekcija);
nedostatak mikroflore crijevne grupe;
ograničavanje kontaminacije saprofitima i gljivama.
Većina farmakopeja svijeta usvojila je sljedeće osnovne zahtjeve za kvalitetu tableta:
izgled;
dovoljna snaga;
dezintegracija i rastvorljivost;
Mikrobiološka čistoća.
Opšti članak GF XI normalizira:
oblik tableta (okrugli ili drugi):
priroda površine (ravna ili bikonveksna, glatka i ujednačena, sa natpisima, simbolima, rizicima);
ograničavanje količine aditiva za klizanje i podmazivanje;
Relevantnost teme:
Direktno prešanje je kombinacija različitih tehnoloških mjera koje omogućavaju poboljšanje glavnih tehnoloških svojstava materijala za tablete: protočnost i zbijanje - i dobijanje tableta od njega, zaobilazeći fazu granulacije. Većina ljekovitih supstanci i njihovih mješavina imaju slabu protočnost i zbijenost, pa je potrebno izvršiti preliminarnu granulaciju.
Svrha lekcije: Biti u stanju analizirati i dobiti tablete direktnom kompresijom.
Kontrolna pitanja:
1. Šta su tablete kao dozni oblik?
2. Koje su glavne grupe pomoćnih tvari koje se koriste u proizvodnji tableta?
3. Uslovi za izvođenje direktnog presovanja.
4. Spisak lekova koji se mogu tabletirati bez granulacije?
5. Kako se mogu poboljšati tehnološka svojstva prahova i izvršiti direktno presovanje?
6. Navedite tipove i grupe tableta.
7. Pomoćne supstance koje se koriste u direktnom presovanju praškastih materija.
8. Faze tehnološkog procesa za dobijanje tableta direktnom kompresijom.
9. Kada se razrjeđivači koriste u proizvodnji tableta?
10. Objasnite svrhu veziva. Kada se koriste suha veziva?
11. Koje supstance se klasifikuju kao sredstva za otpuštanje? U koje grupe se dijele prema mehanizmu djelovanja?
12. Navedite primjere ekscipijenata koji uzrokuju uništavanje tablete zbog njihovog bubrenja.
13. Šta je granulacija i koja je njena svrha?
14. Glavne vrste granulacije.
15. Kako se vrši mokra granulacija? Nedostaci ove metode.
16. Načini strukturne granulacije.
17. Kada se radi strukturna granulacija?
18. Na koje se grupe dijele pomoćne tvari u proizvodnji tableta?
Informativni materijal
Direktno prešanje je proces presovanja granuliranih prahova. Omogućava dobijanje tableta sa supstancama koje su labilne na vlagu i toplotu i nekompatibilne. To je zbog činjenice da većina ljekovitih tvari ima svojstva koja osiguravaju njihovo direktno prešanje. Ova svojstva uključuju:
- izodijametarski oblik kristala;
- Dobra tečnost (fluidnost)
- Kompresija;
- Niska adhezija za tablet pres alat.
Tehnološki proces dobijanja tableta direktnom kompresijom sastoji se od sljedećih faza:
priprema sirovina (drobljenje, prosijavanje, sušenje);
miješanje;
pritiskom.
Prešanje se sastoji u dvostranom sabijanju materijala u matrici uz pomoć gornjeg i donjeg proboja. Trenutno se koriste rotacione mašine za tabletiranje (RTM) koje imaju veliki broj matrica ugrađenih u matrični sto i probijača, što omogućava visoku produktivnost presa za tablete. Pritisak u RTM-u se postepeno povećava, što osigurava meko i ravnomjerno pritiskanje tableta.
Prilikom dobivanja tableta direktnim kompresijom koriste se pomoćne tvari: laktoza, polivinilpirolidon, kalcijum fosfat, kalcijum hidrogen fosfat, škrob, sorbitol itd.
Shema za dobivanje tableta direktnom kompresijom
prah
Dodatno pismo. književnost
Fizičko-hemijska i tehnološka svojstva materijala
HFU, MRTU, TFS
Supstance koje imaju nedovoljnu tečnost, ali su dobro komprimirane
Tvari koje imaju nedovoljnu tečnost i zbijenost
Tvari koje imaju dobru tečnost i kompaktnost
Supstance koje imaju dobru tečnost, ali slabo sabijanje
Uvođenje ljepila
Uvođenje kliznih sredstava, briketiranje sa mljevenjem
Nema ekscipijensa
Uvođenje suhih ljepila.
Miješanje
Kontrola kvaliteta tabletne mase
tabletiranje
Kontrola kvaliteta tableta
Pakovanje
Paket
Granulacija- ovo je proces pretvaranja praškastog materijala u zrna određene veličine, potrebno je poboljšati tehnološka svojstva tabletne mase i spriječiti njeno raslojavanje.
Ovo je važan dio procesa tabletiranja. Granulacija poboljšava tečnost polaznih materijala, sprečava raslojavanje masa, osigurava ujednačenu brzinu ulaska mase u matricu mašine za tablete, veću preciznost doziranja i ravnomernu distribuciju aktivne komponente u smeši.
Trenutno se razlikuju sljedeće glavne vrste granulacije:
- granulacija štancanjem ili vlažna granulacija;
- Granulacija mlevenjem ili suvom granulacijom;
- Strukturna granulacija.
Postoje tri načina strukturne granulacije.
1. Granulacija u posudama za premazivanje;
2. Granulacija u raspršivačima;
3. Granulacija u uslovima pseudofluidizacije;
Primjeri vodenih otopina veziva (kvašenje, zrnaste) tvari mogu biti:
Želatin 1-4
Šećer 2-20
Škrob 1-10
Natrijum alginat 3-5
Metilceluloza 1-5
Natrijum karboksimetilceluloza 1-5
Polivinilpirolidon 1-5
Polivinil alkohol 1-5
Zadaci učenja i primjeri njihovog rješavanja
Zadatak
Napravite radni recept za pripremu 120 kg acetilsalicilne kiseline 0,25, prosječne težine 0,30 za sastav (acetilsalicilna kiselina 0,25; skrob 0,04; talk 0,009; stearinska kiselina 0,001), uzimajući u obzir koeficijent potrošnje 1,025.
Rješenje:
1. Odredite ukupnu težinu tableta.
120 x 1,025 = 123 kg
2. Odredite količinu acetilsalicilne kiseline.
0,25 - 0,30
X - 123000 X = 102500g
3. Količina talka
3,0 - 100
X - 123000 X = 3690g
4.količina stearinske kiseline
1,0 - 100
X - 123000 X = 1230g
5. Odredite količinu škroba
123000 - (102500g +3690g +1230g) = 15580
Radna kopija
acetilsalicilna kiselina - 102500g
talk - 3690g
stearinska kiselina - 1230 g
skrob - 15580g
_________________________________
Ukupna težina 123000g
Zadatak
Odrediti količinu pomoćnih tvari za dobijanje 1000 tableta streptocida (streptocidni sastav 0,3 g; škrob 0,0267 g kalcijum stearat 0,0033 g) težine 0,3/0,33, s obzirom da je koeficijent potrošnje 1,105
Rješenje
1) odredite tabletiranu masu:
1000 x 0,33 x 1,105 = 364,65 g
2) odrediti količinu streptocida:
0,3 - 0,33
X - 364,65 X = 331,5 g
3) odrediti količinu pomoćnih supstanci
364,65 g - 331,5 g = 33,15 g
Zadaci obuke za praktičan rad
Zadatak #1
1. Pripremite tablete od natrijum hlorida po 0,9, heksametilentetramina, kalijum bromida, kalijum hlorida po 20.
Tehnologija kuhanja
Zbog činjenice da natrijum hlorid, zbog svoje kubične izodijametrične kristalne strukture, ima dobru tečnost i kompaktnost, tablete natrijum hlorida se pripremaju bez upotrebe pomoćnih supstanci.
Natrijum hlorid se prosijava iz premalih i dovoljno velikih frakcija pomoću dva sita sa otvorima d = 0,25 i 0,5 mm. Za pripremu tableta koristi se frakcija veličine čestica od 0,25-0,5 mm u količini izračunatoj od broja tableta.
Procijenjeni proizvod se suši prije tabletiranja na t-450C 30 minuta. Zatim se presuju na tablet ručnoj presi ili na tablet mašini težine 0,9 g.
Sve dobijene tablete se izvagaju za naknadnu pripremu materijalne bilance.
Nakon završetka pritiskanja, lijevak, udarci i matrica se pažljivo brišu.
Zadatak #2
1. Navedite indikatore koji ocjenjuju kvalitet gotovog proizvoda.
Zadatak #3
1. Sastaviti materijalni bilans za gotove proizvode u obliku jednadžbe i tabele, izračunati prinos, gubitak, koeficijent potrošnje.
materijalni bilans
Zadatak #4
1. Izračunajte potrebnu količinu papaverin hidrohlorida i ekscipijenata za direktnu kompresiju kompozicije (papaverin hidrohlorid 0,04; mikrokristalna celuloza 0,24; kroskarmeloza natrijum 0,08; kalcijum stearat 0,04; prosečna težina uzimajući u obzir koeficijent tablete 0,40;0;) - 1.035.
Zadatak broj 5
1. Napravite blok dijagram za proizvodnju tableta direktnom kompresijom.
Zadatak broj 6
1. Pripremite 20 tableta streptocida 0,3 / 0,33 svaka.
karakteristike gotovog proizvoda. Bele tablete, prečnika 9 mm, cilindričnog, ravnog ili bikonveksnog oblika, visine tablete 2,7-3,6 mm. Jedna tableta treba da sadrži 0,285-0,315 g streptocida.
Aplikacija. Za liječenje cerebrospinalnog meningitisa, tonzilitisa, cistitisa, kolitisa, za prevenciju i liječenje infekcija rana.
Oblik oslobađanja i doza. Tablete od 0,3 g i 0,5 g svaka.
Paket. U konvoju.
Uslovi skladištenja. Lista B.
Sastav: steptocid 0,3 g; škrob 0,0267 g kalcijum stearat 0,0033 g
Tehnologija kuhanja
Prethodno usitnjeni, prosejani prah kroz sito prečnika rupe 0,2 mm (sito br. 32), izračunata količina streptocida se pomeša sa 7% skrobne paste (na 100 g praha se koristi 13-16 g skrobne paste ) u laboratorijskom mikseru dok se ne formira homogena mokra masa. Polaže se u tankom sloju na list pergament papira i suši u pećnici na temperaturi od 40 ° -50 ° C dok se ne dobije preostala vlaga od 1,5%. Osušena masa se propušta kroz granulator - sito prečnika otvora 1-2 mm. Masa se izvaga, upraši sa 0,1 mm kalcijum stearata koji je prethodno prosijan kroz sito i ostane skroba (količina koja se koristi kao vezivo izračunava se od ukupno izračunate količine). Granule u prahu se presuju.
Zadatak #2
1. Izvršiti analizu tehnoloških svojstava dobijenog granulata u smislu frakcionog sastava, zapreminske mase, tečnosti i zbijenosti.
Zadatak #3
1. Opisati pripremu tableta metodom strukturne granulacije.
Zadatak #4
1. Napraviti blok dijagram granulacije u uslovima pseudo razrjeđivanja;
Zadatak broj 5
1. Navedite indikatore koji ocjenjuju kvalitet tableta prema HFC-u.
Materijali za samoobuku
Teorijska pitanja za samoobuku
1. Da bi se osigurala proizvodnja tableta sa odgovarajućim indikatorima, u sastav mase koja se tabletira uvode se različite grupe pomoćnih tvari. Odaberite odgovarajuće parove: grupa pomoćnih tvari - naziv tvari - recimo sadržaj po jednoj tableti:
2. Utvrdite moguće uzroke sljedećih vrsta odstupanja u kvaliteti tableta:
3. Uskladiti parove kod tabletiranja metodom vlažne granulacije ljekovitih praškastih supstanci i njihovih mješavina.
4. Dopuniti tehnološke faze pripreme tableta metodom mokre granulacije: pomoćni rad, granulacija (mokra), ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
5. Navedite metode granulacije koje se koriste u hemijsko-farmaceutskoj industriji________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
6. Navesti tehnološke faze pripreme tableta suvom granulacijom (briketiranjem): mešanje lekovite supstance sa ekscipijentima, proizvoljno presovanje briketa na mašinama za tabletiranje, bez držanja određene mase
7. Koje metode se mogu koristiti za strukturnu granulaciju?
______________________________________________________________________________
Zadaci za samokontrolu
1. Izračunajte količinu početnih proizvoda za dobijanje 1000 kg tableta kalcijum glukonata za 0,5 \ 0,52, ako je koeficijent potrošnje 1,020.
2. Izračunajte stope potrošnje za proizvodnju 150 kg dipirona na 0,25, prosječna težina je 0,35. Sastav uključuje pomoćne tvari - laktozu, talk, stearinsku kiselinu. Napravite materijalni bilans u obliku tabele i jednačine, pronađite izlaz, gubici, ako je koeficijent potrošnje 1,040.
3. Odrediti količinu kalcijum stearata za pripremu 12 kg tabletne mase papaverin hidrohlorida na 0,04 / 0,40.
4. Izraditi radni recept za pripremu 15 hiljada tableta, masa papaverin hidrohlorida je 0,04/0,40, po sastavu (papaverin hidrohlorid 0,04; ludipress 0,36;) ako je koeficijent potrošnje bio 1,022
5. Izračunati radnu recepturu, sastaviti materijalni bilans u obliku tabele i algebarske jednačine za proizvodnju 150 pakovanja granulata plantaglucida, ako je koeficijent potrošnje 1,050 u fazi granulacije, 1,010 u fazi pripreme rastvor veziva i 1.020 u fazi pakovanja. Sastav za 1 pakovanje: ekstrakt trputca 7,0 g, laktoza 6,0 g, skrob 1,5 g, prečišćena voda 0,5 g.
Situacioni zadaci
ZA PRAKTIČNE (SEMINAR)
CASOVI
Kurs 4
Disciplina: PROJEKTOVANJE HEMIJSKO-FARMACEUTSKE PROIZVODNJE
Sastavio:
Murzagalieva E.T.
Almati, 2017
Vježba #10
Plan lekcije.
Razvoj tehnološke linije za proizvodnju farmaceutskih proizvoda.
Glavne tehnološke sheme za proizvodnju čvrstih i tečnih doznih oblika.
Prilikom izrade nacrta industrijskog preduzeća potrebno je odrediti vrste i veličine zgrada, njihove potrebne površine, broj radnika, broj i vrste opreme, količinu sirovina, materijala, energije i goriva potrebnih za preduzeće. Takođe je potrebno izraditi plan preduzeća i unutrašnji raspored radionica. Svi ovi zadaci se rješavaju na osnovu podataka prihvaćenog tehnološkog procesa proizvodnje.
Stoga, kada se započinje projektiranje industrijske zgrade, potrebno je prije svega proučiti tehnološki proces ove proizvodnje. Osnova za arhitektonsko-građevinski razvoj projekta je tehnološka proizvodna shema, što je grafički prikaz funkcionalnog odnosa između pojedinačnih proizvodnih procesa koji se izvode u ovoj radionici.
Pažljivo proučavanje tehnološke sheme funkcionalnog povezivanja prostorija omogućava uspostavljanje racionalnog slijeda za smještaj odjela i prostorija radionice, a ova shema je početna osnova za izradu plana zgrade.
Osnovna tehnološka šema proizvodnje sa opisom procesa po fazama. Tehnološka šema treba da obuhvati sve glavne i pomoćne procese, jedinice za pripremu i regeneraciju katalizatora, pomoćnih materijala, prečišćavanje zagađenih voda, neutralizaciju emisija gasova i preradu otpada. Osnovna tehnološka šema treba da sadrži jedinice mehanizacije utovarno-istovarnih operacija i jedinice za doziranje.
Čvrsti oblici doziranja vrsta doznih oblika koju karakterizira konstantnost volumena i geometrijskog oblika zbog svojstava tvrdoće i elastičnosti. Čvrsti oblici doziranja uključuju: brikete, granule, medicinske sunđere, dražeje, karamele, kapsule, olovke, mikrokapsule, mikrosfere, liposome, pelete, medicinske filmove, praškove, žvakaće gume, naknade, tablete.
Dragee- čvrsti dozirni oblik koji se dobija slojem po sloju nanošenja lekovitih supstanci na mikročestice pomoćnih supstanci pomoću šećernih sirupa
Briket- čvrsti oblik doziranja koji se dobija presovanjem lekovitih supstanci ili zgnječenog lekovitog biljnog materijala (ili mešavine raznih vrsta biljnog materijala) bez dodavanja pomoćnih materija i namenjen je za pripremu rastvora, infuzija (briket za infuziju) i dekocija (briket za decokcija).
Karamela- čvrsti dozni oblik sa visokim sadržajem invertnog šećera, namenjen za upotrebu u usnoj duplji. Homeopatska karamela sadrži homeopatski lijek.
implantat- sterilni čvrsti depo dozni oblik za injekcije u tjelesna tkiva. Implantati uključuju: implantabilne tablete, depo tablete, potkožne kapsule, implantabilne šipke.
Mikrokapsule- kapsule koje se sastoje od tanke ljuske od polimera ili drugog materijala, sfernog ili nepravilnog oblika, veličine od 1 do 2000 mikrona, koje sadrže čvrste ili tekuće ljekovite tvari sa ili bez dodatka pomoćnih tvari. Mikrokapsule su dio drugih, konačnih oblika doziranja - kapsule, prah, mast, suspenzija, tablete, emulzije.
Terapeutski sistem- dozni oblik (sistem dostave) sa kontrolisanim (produženim) oslobađanjem lekovite supstance unapred određenom brzinom, nakon određenog vremena, na određenom mestu, u skladu sa stvarnim potrebama organizma. Prema principu oslobađanja razlikuju se terapijski sistemi: fizički (difuzijski, osmotski, hidrostatički) i hemijski imobilisani, hemijski modifikovani; na mjestu djelovanja: gastrointestinalni (oralni), oftalmološki, intrauterini, kožni (transdermalni), dentalni.
Pilule- čvrsti dozni oblik koji se dobija presovanjem praha i granula koji sadrže jednu ili više lekovitih supstanci sa ili bez dodatka pomoćnih materija.
Među tabletama se razlikuju:
stvarne tablete (komprimirane)
tablete za trituraciju (ukalupljene; mikrotablete)
nepokriveno, pokriveno
šumeće
gastrorezistentni (otopivi u crijevima)
sa izmijenjenim izdanjem
za oralnu upotrebu
Za pripremu rastvora ili suspenzije itd.
Tehnologija pripreme tableta sastoji se od miješanja lijekova s potrebnom količinom pomoćnih tvari i presovanja na prešama za tablete..
Većina lijekova nema svojstva koja osiguravaju njihovo direktno presovanje: izodijametarski oblik kristala, dobra tečnost (fluidnost) i kompresibilnost, niska adhezija na alat za presu za tablete. Direktno prešanje se vrši: uz dodatak pomoćnih tvari koje poboljšavaju tehnološka svojstva aktivnih tvari; potiskivanjem materijala za tabletiranje iz rezervoara mašine za tabletiranje u matricu; uz preliminarnu usmjerenu kristalizaciju presovane tvari.
Brušenje
prosijavanjem neki meki konglomerati praha se eliminišu ili trljanjem kroz perforirane ploče ili sita sa određenim veličinama rupa. U drugim slučajevima, prosijavanje je sastavni dio mljevenja kako bi se dobila mješavina sa specifičnom distribucijom veličine čestica.
Brušenje koristi se za postizanje ujednačenosti mešanja, eliminisanje velikih agregata u materijalima koji se zgrudavaju i lepe, povećanje tehnoloških i bioloških efekata. Mljevenje praha dovodi do povećanja čvrstoće i broja kontakata između čestica i kao rezultat toga do stvaranja jakih konglomerata.
Granulacija- usmjereno na grubljenje čestica - proces pretvaranja praškastih tvari u zrna određene veličine
Trenutno postoje tri glavne metode granulacije:
- suva granulacija, ili granulacija mljevenjem - kompresija suhog proizvoda, formiranje ploče ili briketa, koji se drobi u granule željene veličine. Koristi se za lijekove koji se raspadaju u prisustvu vode, ulaze u kemijske reakcije interakcije;
- vlažna granulacija- vlaženje prahova sa slabom tečljivošću i nedovoljnom sposobnošću prianjanja između čestica, rastvora veziva i granulacije vlažne mase. Najefikasnije i najjače vezujuće supstance su derivati celuloze, polivinil alkohol, polivinilpirolidon; želatin i skrob se smatraju manje efikasnim.
Tabletiranje (prešanje) sastoji se u dvostranom kompresiji materijala u matrici uz pomoć gornjeg i donjeg proboja. Prešanje na mašinama za tabletiranje vrši se pres alatom koji se sastoji od matrice i dva probijača. Trenutno se koriste rotacione tablet mašine (RTM). RTM-ovi imaju veliki broj matrica ugrađenih u matrični sto i bušilice, što osigurava visoku produktivnost presa za tablete. Pritisak u RTM-u se postepeno povećava, što osigurava meko i ravnomjerno pritiskanje tableta.
Tečni oblici za doziranje(ZhLF) - preparati koji se dobijaju mešanjem ili otapanjem aktivnih supstanci u rastvaraču, kao i ekstrakcijom aktivnih supstanci iz biljnog materijala.
Rastvorljivost- svojstvo tvari da se otapaju u različitim rastvaračima (količina rastvarača po 1,0 tvari)
koncentrovanih rastvora- ovo je nedozirana vrsta farmaceutskog preparata koji se koristi za pripremu doznih oblika sa tečnim disperzijskim medijumom razblaženjem ili u mešavini sa drugim lekovitim supstancama.
RASTVORI KORISTENI U TEHNOLOGIJI TEČNIH LIJEKOVA
Uslovi za dobijanje prečišćene vode
(Projekat Ministarstva zdravlja Ukrajine br. 139 od 14.06.93.)
odvojena soba, čiji su zidovi i podovi obloženi obloženim pločicama;
Zabranjeno je obavljanje poslova koji nisu povezani sa dobijanjem prečišćene vode;
Kolektori za vodu od nehrđajućeg čelika ili stakla (iznimno);
Cilindri sa vodom smešteni su u zastakljene kutije, ofarbane belom uljanom bojom.
ŠEMA TEHNOLOGIJE I KONTROLE KVALITETA TEČNIH DOZIRNIH OBLIKA
PRIPREMA NAPOJAKA
napitaka- tečni oblici za unutrašnju upotrebu, koji se doziraju kašikama (supene kašike, deserti, kašičice).
Kapi- To su tečni oblici za unutrašnju i vanjsku upotrebu, dozirani u kapima.
Shema za proizvodnju tekućih doznih oblika
Materijal za dobijanje tableta direktnom kompresijom treba da ima dobru kompresibilnost, tečnost, optimalan sadržaj vlage, da ima približno isti granulometrijski sastav i izometrijski oblik čestica.
Tehnološki sistem:
1) Vaganje - merenje izvornog materijala.
2) Brušenje.
Suštinski zahtjev za metodu direktne kompresije je potreba da se osigura ujednačen sadržaj aktivnog sastojka. Da bi se postigla visoka homogenost smjese, teže najfinijem mljevenju lijeka. Za to se koriste mlinovi za ultrafino mljevenje, na primjer, mlazni mlinovi - mljevenje materijala se događa u mlazu energetskog nosača (vazduh, inertni plin) koji se dovodi u mlin brzinom do nekoliko stotina m/s. .
3) Mešanje. Direktno presovanje u savremenim uslovima je presovanje mešavine koja se sastoji od lekova, punila i ekscipijenata => mešanje je neophodno da bi se postigla ujednačenost. Visoka homogenost smjese postiže se u centrifugalnim mikserima.
4) Pritiskom.
Na rotacionoj mašini za tablete (RTM). Kako bi se izbjeglo raslojavanje i pucanje tableta, potrebno je odabrati optimalni pritisak presovanja. Utvrđeno je da oblik probijača utiče na ujednačenost raspodjele sila pritiska po prečniku tablete: plosnati udarci bez ivica doprinose dobijanju najtrajnijih tableta.
Za direktno presovanje preporučuje se RTM-3028, koji ima uređaj za vakuum dovod praha u matricu. U trenutku utovara materijala kroz otvor spojen na vakuumski vod, iz šupljine matrice se usisava zrak. U tom slučaju prašak ulazi u matricu pod djelovanjem vakuuma, što osigurava veliku brzinu i povećava točnost doziranja. Međutim, postoje nedostaci - vakuumski dizajn se brzo začepljuje prahom.
Instrumentalna shema za proizvodnju tableta
TS-1 Pripremni
Sita sa veličinom rupa od 0,2-0,5 im
TS-2 Miješanje
Pužni mikser
TS-3 tabletiranje
TS-4 Kontrola kvaliteta tableta
Mikrometar
Analitička ravnoteža
Uređaj "Erveka", za def. kompresivna snaga
Friabillator za određivanje otpornosti na habanje
Uređaj za ljuljanje korpe
Uređaj za rotiranje korpe
Spektrofotometar
TS-5 Pakovanje i etiketiranje
Mašina za pakovanje tableta u bezćelijskom pakovanju
A) Škrob- punilo (potrebno, jer ima malo lijekova - manje od 0,05 g); dezintegrant koji poboljšava kvašenje tablete i potiče stvaranje hidrofilnih pora u njoj, tj. smanjuje vrijeme raspadanja; škrobna pasta je vezivo.
vlaženje: ako je potrebna mala količina humektanta, onda se vezivo unosi u smjesu u suhom obliku, ako je količina humektanta velika, onda se vezivo ubrizgava u smjesu u obliku otopine.
Želatin– vezivo, za jačinu granula i tableta
Stearinska kiselina- klizno sredstvo (podmazivanje i sprečavanje lepljenja) - olakšava izbacivanje tableta iz matrice, sprečavajući stvaranje ogrebotina na njihovim licima; anti-adhezivi sprečavaju lepljenje mase na zidove pečata i kalupa, kao i lepljenje čestica jedna za drugu.
Talk– klizna supstanca (kao i stearinska kiselina + obezbeđuje klizanje – to je njegov glavni efekat) – ravnomerno oticanje tabletne mase iz rezervoara u matriks, što garantuje tačnost i konzistentnost doziranja leka. Rezultat je nesmetan rad tablet mašine i visokokvalitetni tableti.
Aerosil, talk i stearinska kiselina– uklanjaju elektrostatički naboj sa čestica granulata, čime se poboljšava njihova tečnost.
Da bi se povećala kompresibilnost ljekovitih tvari prilikom direktnog kompresije, uvodi se sastav mješavine praha suha ljepila - najčešće mikrokristalna celuloza (MCC) ili polietilen oksid (PEO). Zbog svoje sposobnosti da apsorbuje vodu i hidrira pojedine slojeve tableta, MCC ima blagotvoran učinak na proces oslobađanja lijeka. Sa MCC-om je moguće napraviti jake, ali ne uvijek dobro raspadljive tablete. Da bi se poboljšala dezintegracija tableta sa MCC, preporučuje se dodavanje ultramilopektina.
Direktnim pritiskom prikazuje se aplikacija modifikovani skrobovi. Potonji ulaze u hemijsku interakciju sa lekovitim supstancama, značajno utičući na njihovo oslobađanje i biološku aktivnost.
Često se koristi mlečni šećer kao sredstvo koje poboljšava tečnost prašaka, kao i granulirani kalcijum sulfat, koji ima dobru fluidnost i daje tabletama dovoljnu mehaničku čvrstoću. Koristi se i ciklodekstrin koji povećava mehaničku čvrstoću tableta i njihovu dezintegraciju.
direktno presovanje u savremenim uslovima, ovo je presovanje mešavine koja se sastoji od lekovitih supstanci, punila i ekscipijenata. Suštinski zahtjev za metodu direktne kompresije je potreba da se osigura ujednačen sadržaj aktivnog sastojka. Kako bi se postigla visoka homogenost smjese, neophodna za osiguravanje terapeutskog efekta svake tablete, teže najfinijem mljevenju ljekovite tvari.
Poteškoće u direktnoj kompresiji su također povezane s defektima tableta kao što su raslojavanje i pukotine. Direktnom kompresijom, gornji i donji dio tablete najčešće su odvojeni u obliku čunjeva. Jedan od glavnih razloga za nastanak pukotina i delaminacija u tabletama je heterogenost njihovih fizičkih, mehaničkih i reoloških svojstava zbog utjecaja vanjskog i unutrašnjeg trenja i elastične deformacije zidova matrice. Vanjsko trenje je odgovorno za prijenos mase praha u radijalnom smjeru, što dovodi do neujednačene gustine tableta. Kada se pritisak pritiska ukloni zbog elastične deformacije zidova matrice, tableta doživljava značajna tlačna naprezanja, koja dovode do pukotina u njenim oslabljenim dijelovima zbog neujednačene gustine tablete zbog vanjskog trenja odgovornog za prijenos mase. prah u radijalnom smjeru.
Takođe utiče na trenje na bočnoj površini matrice tokom izbacivanja tablete. Štaviše, najčešće do delaminacije dolazi u trenutku kada dio tablete napusti matriks, jer se u tom trenutku manifestira elastični naknadni efekat dijela tablete kada se istisne iz matrice, dok se njegov dio nalazi u matriksu. još nema sposobnost slobodnog deformisanja. Utvrđeno je da oblik probijača utiče na neravnomjernu raspodjelu sila pritiska po prečniku tablete. Plosnati udarci bez ivica doprinose dobijanju najtrajnijih tableta. Najslabije tablete sa čipovima i delaminacijama uočene su kada su pritisnute dubokim sfernim udarcima. Plosnati udarci sa zakošenim i sferni udarci sa normalnom sferom zauzimaju srednji položaj. Također je uočeno da što je veći pritisak pritiska, to je više preduvjeta za stvaranje pukotina i raslojavanja.