Kako razumjeti pojam: produženo djelovanje lijeka. Metode za produženje dejstva lekovitih supstanci Ko proizvodi lekove produženog trajanja

Značajan nedostatak modernih oblika doziranja je teškoća stvaranja ujednačene terapeutske koncentracije ljekovite tvari u tijelu. Kada se uzimaju ponovljene pojedinačne doze, optimalna terapijska koncentracija ljekovite supstance se održava u tijelu ne kontinuirano, već periodično (slika 31.1). Maksimalna koncentracija se izmjenjuje s recesijom, što značajno slabi terapijski učinak lijeka. U međuvremenu, djelovanje tako široko rasprostranjenih kemoterapeutskih agenasa kao što su sulfonamidi i antibiotici usko je povezano s njihovom efikasnom koncentracijom u krvi i tkivima. Uspješno liječenje tuberkuloze, gube i mnogih drugih bolesti moguće je samo ako se dugotrajno održava ujednačena efektivna koncentracija ljekovite supstance u tijelu, ponekad računajući mjesecima.

Stoga su oblici doziranja koji omogućavaju stvaranje terapijske koncentracije ljekovite tvari u tijelu i ravnomjerno je održavaju dugo vremena od velikog interesa za praktičnu medicinu. Produžavanjem (produženjem) djelovanja doznog oblika postižu se sljedeći ciljevi:

1) brzo oslobađanje lekovite supstance, u količini dovoljnoj da stvori optimalnu terapijsku koncentraciju u organizmu, i naknadno održavanje postignutog nivoa koncentracije kako ona pada (kao rezultat inaktivacije, izlučivanja i sl.) kontinuiranim oslobađanje dodatnih količina ljekovite tvari;

2) smanjenje broja doza doznog oblika;

3) smanjenje ukupne količine lekovite supstance neophodne za postizanje terapijskog efekta usled njene potpunije upotrebe.

4) ušteda vremena za pratioce, što je od praktičnog značaja za lečenje pacijenata u klinikama.

Glavni pravci u tehnologiji parenteralnih doznih oblika produženog djelovanja

Mehanizam produženja parenteralno primijenjenih lijekova povezan je s njihovim fizičko-hemijskim svojstvima i specifičnim funkcijama pojedinih organa. Kao rezultat toga, pojavili su se sljedeći osnovni principi za produženje djelovanja parenteralnih lijekova: princip trajanja, blokiranje oslobađanja, biološka restitucija i promjena uslova resorpcije (resorpcijski depo).

Durance princip. Usmjerena promjena hemijske strukture supstanci i dobijanje njenih derivata sa većom stabilnošću. Na primjer, efedrin ili fenamin umjesto adrenalina, folikulin benzoat umjesto folikulina, testosteron propionat umjesto testosterona, fenoksimetilpenicilin umjesto njegovih kalijevih i natrijevih soli, itd.

Blokiranje odabira. Provodi se na dva načina: prvo, upotrebom supstanci koje se pretežno izlučuju bubrežnim tubulima i zbog kompetitivnih odnosa s lijekom usporavaju oslobađanje potonjeg; drugo, upotreba supstanci koje inhibiraju aktivnost enzimskih sistema, o čemu ovisi prijenos lijeka kroz stanice bubrežnih tubula.

biohemijska restitucija. Korištenje mogućnosti vraćanja izgubljenih svojstava. Ako se, na primjer, umjesto strihnina u organizam unese njegov derivat strihnin oksid, koji je manje toksičan od strihnina, ova supstanca će se polako reducirati u strihnin i time produžiti djelovanje.

resorpcijski depo. Nastaje promenom uslova apsorpcije lekovite supstance; na mjestu ubrizgavanja ljekovite tvari formira se "depo" (uljne otopine: suspenzije, emulzije itd.).

Glavni pravci u tehnologiji oralnih doznih oblika produženog djelovanja

Uspješno se provode i razvoji u oblasti stvaranja oralnih doznih oblika produženog djelovanja, uprkos složenosti i originalnosti resorpcijskih odnosa u slučaju primjene doznih oblika per os. Oblici doziranja produženog djelovanja za oralnu primjenu imaju neke prednosti u odnosu na parenteralne. Oralni put primjene lijekova je najjednostavniji i najpogodniji, ne zahtijeva posebno obučeno osoblje i pomoćna sredstva primjene, otklanja komplikacije i bolove povezane s injekcijom koja traumatizira psihu pacijenata, posebno djece. Očigledno, u mnogim slučajevima, jednom ili dva puta dnevno oralno davanje doznog oblika produženog djelovanja može pružiti terapijski učinak jednak onom koji se postiže parenteralnom primjenom.

Produženje delovanja lekovitih supstanci koje se koriste oralno može se postići: usporavanjem brzine inaktivacije lekovite supstance, usporavanjem brzine apsorpcije lekovite supstance i inhibicijom njenog izlučivanja iz organizma.

Usporavanje brzine inaktivacije lijeka. Ovaj princip produženja njegovog djelovanja zasniva se na suzbijanju djelovanja enzima uključenih u inaktivaciju ljekovitih supstanci. Poznato je da djelovanje acetilholina inhibira enzim holinseteraza. Tako, na primjer, ako se antiholinesteraza primjenjuje istovremeno s acetilkolinom, tada se djelovanje acetilkolina značajno produžava kao rezultat usporavanja brzine njegove hidrolize. Pri razmatranju parenteralnih oblika doziranja već je uočen značaj principa inhibicije oslobađanja ljekovite tvari iz tijela kako bi se produžilo njeno djelovanje.

Usporavanje brzine apsorpcije lijekova. Ovo je glavni način produženja, jer dovodi do dužeg zadržavanja supstanci u organizmu. Poznate su sljedeće metode za usporavanje brzine apsorpcije ljekovitih supstanci: upotreba smola za izmjenu jona, apsorpcija ljekovite tvari iz adsorbentnog nosača, polimerizacija, esterifikacija, formiranje kompleksa, promjena hemijske strukture i usporavanje brzine raspadanja čvrstih doznih oblika.

Upotreba jonoizmenjivačkih smola. Jonska izmjena nastaje kada probavni sokovi djeluju na hemijsku strukturu ljekovite tvari koja je povezana s određenom vrstom jonoizmenjivačkih smola, pa se oslobađanje ljekovite tvari odvija duže vrijeme. Na bazi jonoizmjenjivačkih smola razvijene su tablete koje sadrže tropan alkaloide, tablete za spavanje i neke druge ljekovite tvari.

Adsorpcija. Poznato je da se koristi fenomen adsorpcije za produženje djelovanja. Na primjer, fenamin tablete: tablete sadrže kofein u ljusci, au jezgri - dvobazni fenamin fosfat, koji je povezan s adsorbentom (indiferentna sintetička smola). Ljuska brzo oslobađa kofein, nakon čega se fenamin polako oslobađa iz jezgre tablete. Delovanje nekih hormona je takođe produženo, koristeći aluminijum ili cink hidroksid ili fosfate kao nosač u ovom slučaju.

Polimerizacija. Eksperiment je pokazao da polimerne ljekovite tvari velike molekularne mase imaju duži učinak. Ova metoda produženja djelovanja lijekova smatra se obećavajućom.

Eterifikacija. Esterifikacija jedne ili više hidroksilnih grupa u molekulima nekih hormona organskom kiselinom produžava djelovanje ovih hormona. Postoji službeni preparat levomicetin-stearata koji ima produženo djelovanje. Terapijska koncentracija hloramfenikola u krvi postiže se sporije, ali traje duže nego uz upotrebu slobodnog antibiotika. Osim toga, kao rezultat esterifikacije stearinskom kiselinom, hloramfenikol će izgubiti gorak okus, što je vrlo važno kada se propisuje djeci.

Formiranje kompleksa. Postoje informacije o mogućnosti produženja djelovanja lijekova stvaranjem koloidnih kompleksa, posebno tanata: kodein, atropin, morfij.

Promjena hemijske strukture. Ljekovita supstanca sa svrhovitom promjenom. njegova hemijska struktura u tijelu se polako pretvara u originalnu. Kombinovanjem u jednom doznom obliku lekovite supstance nepromenjene i izmenjene hemijske strukture postiže se produženje njenog delovanja. Na primjer, u tabletama fenobarbitona dobijenim na ovaj način (fenobarbitalna grupa) trajanje djelovanja se promijenilo sa 2-3 na 12 sati.

Usporavanje brzine raspadanja čvrstih doznih oblika. Najširu primjenu u praksi našla je metoda produženja djelovanja ljekovitih supstanci usporavanjem brzine raspadanja čvrstih oblika, prvenstveno za tablete i spansule.

Tablete sa produženim dejstvom. Postoje tri poznata mehanizma oslobađanja lijeka iz tableta: oslobađanje pod djelovanjem probavnih enzima; oslobađanje ispiranjem ili ispiranjem; oslobađanje pucanjem ljuske sa tvari koja bubri u vodi.

U prvom slučaju, ljekovita tvar mora biti zatvorena u takav kompleks pomoćnih tvari, koji se polako uništava u gastrointestinalnom traktu djelovanjem probavnih enzima. Kako se lijek oslobađa, počinje apsorpcija lijeka.

Oslobađanje ljekovite tvari ispiranjem postiže se zatvaranjem ljekovite tvari u ljusku, čiji dio, otapanjem, stvara pore kroz koje se ljekovite tvari izdvajaju želučanim ili crijevnim sokom. Moguć je i drugi način - stvaranje skeletnih tableta (slika 31.2), iz kojih se ljekovita tvar postepeno ispiru sokovima tijela.

Neophodan uvjet za oslobađanje ljekovite tvari razbijanjem ljuske granula je upotreba ekscipijensa koji bubri u vodi (na primjer, želatina) i vodopropusnog filmskog premaza. Odmah nakon uzimanja tablete, granule stupaju u interakciju sa želučanim sokom, koji postupno prodire u omotač i ulazi u jezgro granule. Supstanca koja bubri u vodi počinje da se povećava u zapremini. Oteklina dostiže takvu snagu da razbija film, a ljekovita supstanca se oslobađa u okolinu.

Tablete ponovljene akcije. U početku su pokušavali da ostvare produženo dejstvo lekovitih supstanci istovremeno uzimajući dve tablete, od kojih se jedna raspala u želucu u prvim minutama nakon primene, druga je imala zaštitni omotač koji je odlagao raspad leka na nekoliko sati. Nakon toga, dvije tablete (dvije doze) su zamijenjene uzimanjem jedne tablete koja je sadržavala dvije pojedinačne doze ljekovite supstance, odvojene zaštitnim omotačem (slika 31.3). Doza lijeka sadržana u vanjskom sloju tablete oslobađa se u želucu; jezgra tablete se raspala već u crijevima, oslobađajući drugu dozu. Takvi oblici doziranja, koji sadrže dvije doze lijeka koji se oslobađaju u različitim vremenskim intervalima, nazivaju se oblicima doziranja s ponovljenim djelovanjem. Isti princip korišten je i u proizvodnji tableta sa više ponavljanja, čija je učestalost oslobađanja lijeka postignuta korištenjem višeslojnih premaza.

Tablete za podršku. Rezultat daljeg razvoja rješenja problema produženja djelovanja ljekovitih supstanci bile su tablete potpornog djelovanja (podržavajuće oslobađanje). Takve tablete se sastoje od jezgra i omotača (slika 31.4). Obloga sadrži terapeutsku, takozvanu početnu dozu ljekovite tvari, koja se oslobađa u želucu u prvim minutama nakon uzimanja tablete i stvara terapijsku koncentraciju supstance u tijelu. Jezgra tablete sadrži određenu količinu (obično oko dvije doze) ljekovite tvari, koja se, zahvaljujući različitim tehnološkim metodama i pomoćnim tvarima, ravnomjerno oslobađa u određenom vremenu, održavajući tako opadajuću koncentraciju dobivenu početnom dozom za jedan dugo vrijeme. Moguće je utisnuti 3 sloja granulata uz pomoć specijalnih mašina ili ih nanijeti panning. Kao rezultat, dobijaju se višeslojne tablete koje dodatno povećavaju efekat produženja.

Spansules produženog djelovanja. Spansule (slika 31.5) su tvrde želatinske kapsule sa poklopcima punjenim malim zrncima mikro-peleta. Ova zrna mogu biti i mikrokapsule. Da bi se postiglo produženje djelovanja, postupiti na sljedeći način: dio mikrolijekova ili mikrokapsula se ostavlja neobložen i namijenjen za početno djelovanje; oni će osloboditi lijek u želucu ubrzo nakon gutanja. Ostatak mikropelaža je prekriven ljuskom različite debljine i različitog sastava, što će odrediti različitu brzinu njihovog raspadanja. Mikropelete su različito obojene, što pomaže u razlikovanju serija s različitim školjkama. Potreban broj obloženih i neobloženih mikropeleta stavlja se u želatinsku kapsulu. To će biti jedna ukupna doza, čiji se učinak, zbog različitog vremena oslobađanja ljekovite tvari iz zrna, produžava na 12 sati ili više (spajanje u ukupni učinak produženog djelovanja). Prednost spansula u odnosu na tablete s produženim oslobađanjem je mala veličina mikro-lijekova (mikrokapsula), što olakšava njihov prolaz kroz pilorus. Osim toga, distribucija doze na stotine peleta osigurava potpuniji terapeutski učinak.

Navedimo primjer tehnologije spansula koji sadrži antispazmodike: otopina želatine ili gume koja sadrži alkaloide (atropin, homatropin, hiosciamin) i sedativne aktivne tvari iz derivata barbiturne kiseline nanosi se na kristale šećera. Za usporavanje raspadanja koristi se premaz od voska i masti koji čini 10, 20, 30% masenog udjela neobloženog mikropelaža. Neobložene mikropelete se takođe stavljaju u kapsulu kako bi se obezbedio početni efekat.

Matični broj: LP 001351-161014
Trgovački naziv lijeka: EGILOK® S
Međunarodni nevlasnički naziv: metoprolol
Oblik doziranja: filmom obložene tablete sa produženim oslobađanjem
spoj: 1 tableta sadrži: aktivni sastojak: 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg ili 190 mg metoprolol sukcinat, što odgovara 25 mg, 50 mg, 100 mg ili 200 mg metoprolol tartarata, respektivno; pomoćne supstance: mikrokristalna celuloza 73,9/147,8/295,6/591,2 mg, metilceluloza 11,87/23,75/47,5/95 mg, glicerol 0,24/0,48/0,95 /1,91 mg/294 etil skrob 15.5 mg, 79415/57.5 mg. /91,4 mg, magnezijum stearat 1,87/3 ,75/7,5/15 mg. Oklop tablete (Sepifilm LP 770 bijela) 3,75 / 7,5 / 15 / 30 mg: mikrokristalna celuloza (5-15%), hipromeloza (60-70%), stearinska kiselina (8-12%), titan dioksid (E-171) (10-20%),
Opis: Bele, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete, sa razrezom na obe strane.

Farmakološka grupa: selektivni beta1-blokator
ATX kod: C07AB02

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakodinamika
Metoprolol je β1-adrenergički blokator koji blokira β1 receptore u dozama znatno nižim od onih potrebnih za blokiranje β2 receptora.
Metoprolol ima blagi efekat stabilizacije membrane i ne pokazuje djelomičnu agonističku aktivnost.
Metoprolol smanjuje ili inhibira agonistički efekat koji kateholamini, koji se oslobađaju tokom nervnog i fizičkog stresa, imaju na srčanu aktivnost. To znači da metoprolol ima sposobnost da spriječi povećanje broja otkucaja srca (HR), minutnog volumena i povećanje kontraktilnosti srca, kao i povećanje krvnog tlaka (BP) uzrokovano naglim oslobađanjem kateholamina.
Za razliku od konvencionalnih tabletiranih oblika doziranja selektivnih blokatora (uključujući metoprolol tartarat), pri korištenju lijeka metoprolol sukcinata dugog djelovanja, uočava se stalna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi i osigurava stabilan klinički učinak (β1-blokada) za više Zbog odsustva značajnih maksimalnih koncentracija u plazmi, lijek se odlikuje većom β1-selektivnošću u odnosu na konvencionalne tablete metoprolola. Osim toga, potencijalni rizik od nuspojava uočenih pri maksimalnim koncentracijama lijeka u plazmi, kao što su bradikardija i slabost u nogama pri hodanju, znatno je smanjen. Bolesnicima sa simptomima opstruktivne plućne bolesti, ako je potrebno, može se propisati dugodjelujući metoprolol sukcinat u kombinaciji s β2-agonistima. Kada se koristi zajedno s β2-agonistima, metoprolol sukcinat produženog djelovanja u terapijskim dozama ima manji učinak na bronhodilataciju uzrokovanu β2-agonistima nego neselektivni β-blokatori. Metoprolol, u manjoj mjeri nego neselektivni β-blokatori, utječe na proizvodnju inzulina i metabolizam ugljikohidrata. Efekat leka na kardiovaskularni sistem u uslovima hipoglikemije je mnogo manje izražen u poređenju sa neselektivnim β-blokatorima.
Primjena lijeka kod hipertenzije dovodi do značajnog smanjenja krvnog tlaka duže od 24 sata, kako u ležećem i stojećem položaju, tako i tokom vježbanja. Na početku terapije metoprololom uočava se povećanje vaskularnog otpora. Međutim, uz produženu primjenu moguće je smanjenje krvnog tlaka zbog smanjenja vaskularnog otpora uz konstantan minutni volumen srca.
Farmakokinetika
Svaka tableta metoprolol sukcinata produženog djelovanja sadrži veliki broj mikrogranula (peleta) koje omogućavaju kontrolirano oslobađanje metoprolol sukcinata. Izvana je svaka mikrogranula (peleta) prekrivena polimernom ljuskom, što omogućava kontrolirano oslobađanje lijeka.
Djelovanje produženih tableta dolazi brzo. U gastrointestinalnom traktu (GIT) tableta se dezintegrira u zasebne mikrogranule (pelete), koje djeluju kao nezavisne jedinice i osiguravaju ujednačeno kontrolirano oslobađanje metoprolola (kinetika nultog reda) više od 20 sati. Brzina oslobađanja aktivne tvari zavisi od kiselosti medijuma. Trajanje terapijskog efekta nakon uzimanja lijeka u obliku tablete s produženim oslobađanjem je više od 24 sata Poluvrijeme slobodnog metoprolola je u prosjeku 3,5-7 sati,
Lijek se potpuno apsorbira nakon oralne primjene. Sistemska bioraspoloživost nakon oralne primjene jedne doze je približno 30-40%. Metoprolol prolazi kroz oksidativni metabolizam u jetri. Tri glavna metabolita metoprolola nisu pokazala klinički značajan efekat β-blokiranja. Otprilike 5% oralne doze izlučuje se bubrezima nepromijenjeno, a ostatak lijeka se izlučuje u obliku metabolita. Komunikacija sa proteinima krvne plazme je niska, otprilike 5-10%.

Indikacije za upotrebu

Arterijska hipertenzija.
Angina.
Stabilno hronično zatajenje srca sa prisustvom kliničkih manifestacija (II-IV funkcionalna klasa (FC) prema NYHA klasifikaciji) i poremećenom sistolnom funkcijom lijeve komore (kao pomoćna terapija glavnom liječenju kronične srčane insuficijencije).
Smanjen mortalitet i stopa reinfarkta nakon akutne faze infarkta miokarda.
Srčane aritmije, uključujući supraventrikularnu tahikardiju, smanjenu ventrikularnu brzinu kod atrijalne fibrilacije i ventrikularne ekstrasistole.
Funkcionalni poremećaji srčane aktivnosti, praćeni tahikardijom.
Prevencija napada migrene.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na metoprolol, druge komponente lijeka ili druge β-blokatore.
Atrioventrikularni blok II i III stepena, zatajenje srca u stadijumu dekompenzacije, pacijenti koji primaju dugotrajnu ili kursnu terapiju inotropnim lekovima i deluju na beta-adrenergičke receptore, klinički značajna sinusna bradikardija (otkucaji srca manji od 50 otkucaja/min), bolesni sinusni sindrom, kardiogeni šok, teški poremećaji periferne cirkulacije s prijetnjom gangrene, arterijska hipotenzija (sistolički krvni tlak manji od 90 mm Hg), feohromocitom bez istodobne primjene alfa-blokatora.
Sumnja na akutni infarkt miokarda sa pulsom manjim od 45 otkucaja/min, PQ intervalom dužim od 0,24 sekunde, sistolnim krvnim pritiskom manjim od 100 mm Hg.
Istovremena upotreba inhibitora monoamin oksidaze (MAO) (sa izuzetkom MAO-B inhibitora).
Intravenska primjena blokatora "sporih" kalcijumskih kanala kao što je verapamil.
Starost do 18 godina (efikasnost i sigurnost nisu utvrđene).

Pažljivo: atrioventrikularni blok I stepena, Prinzmetalova angina, bronhijalna astma, hronična opstruktivna plućna bolest, dijabetes melitus, teška bubrežna insuficijencija, teško zatajenje jetre, metabolička acidoza, istovremena primena sa srčanim glikozidima, mijastenija gravis, feohromocitoma (simultana upotreba feohromocitoma) tireotoksikoza, depresija, psorijaza, obliterirajuća periferna vaskularna bolest ("intermitentna" klaudikacija, Raynaudov sindrom), starost.

Upotreba tokom trudnoće i tokom dojenja

Budući da nisu provedene dobro kontrolirane studije o primjeni metoprolola u trudnoći, primjena lijeka EGILOK® S u liječenju trudnica moguća je samo ako je korist za majku veća od rizika za embrion/fetus.
Kao i drugi antihipertenzivni lijekovi, β-blokatori mogu uzrokovati nuspojave, kao što je bradikardija kod fetusa, novorođenčadi ili djece koja su dojena. Količina metoprolola izlučenog u majčino mlijeko i efekat β-blokade kod dojenog djeteta (kada majka uzima metoprolol u terapijskim dozama) su beznačajni. Unatoč činjenici da je kod djece koja su dojena, prilikom propisivanja terapijskih doza lijeka, rizik od razvoja nuspojava nizak (izuzetak su djeca s metaboličkim poremećajima), potrebno je pažljivo pratiti pojavu znakova blokade beta -adrenergičke receptore u njima.

Doziranje i primjena

EGILOC® S je namenjen za svakodnevnu upotrebu jednom dnevno, preporučljivo je uzimati lek ujutru. EGILOK® C tabletu treba progutati sa tečnošću. Tablete (ili tablete podijeljene na pola) ne treba žvakati ili drobiti. Prehrana ne utiče na bioraspoloživost lijeka. Prilikom odabira doze potrebno je izbjeći razvoj bradikardije.
Arterijska hipertenzija
50-100 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećati na 200 mg dnevno ili se može dodati neko drugo antihipertenzivno sredstvo, po mogućnosti diuretik i spori blokator kalcijumskih kanala (CCB). Maksimalna dnevna doza za hipertenziju je 200 mg/dan.
angina pektoris
100-200 mg EGILOK® C jednom dnevno. Ako je potrebno, terapiji se može dodati još jedan antianginalni lijek.
Stabilno hronično zatajenje srca sa prisustvom kliničkih manifestacija i poremećenom sistoličkom funkcijom lijeve komore
Pacijenti moraju biti u stadijumu stabilne hronične srčane insuficijencije bez egzacerbacija tokom poslednjih 6 nedelja i bez promena u glavnoj terapiji tokom poslednje 2 nedelje.
Terapija hronične srčane insuficijencije beta-blokatorima ponekad može dovesti do privremenog pogoršanja CHF. U nekim slučajevima moguće je nastaviti terapiju ili smanjiti dozu, u nekim slučajevima može biti potrebno prekinuti primjenu lijeka.
Stabilno hronično zatajenje srca, funkcionalna klasa II
Preporučena početna doza EGILOK® C za prve 2 sedmice je 25 mg jednom dnevno. Nakon 2 sedmice terapije, doza se može povećati na 50 mg jednom dnevno, a zatim se može udvostručiti svake 2 sedmice.
Doza održavanja za dugotrajno liječenje je 200 mg EGILOK® C jednom dnevno.
Stabilno hronično zatajenje srca, III-IV funkcionalna klasa
Preporučena početna doza za prve 2 sedmice je 12,5 mg EGILOC® C (1/2 tablete od 25 mg) jednom dnevno. Doza se bira pojedinačno. Tokom perioda povećanja doze, pacijenta treba pratiti, jer kod nekih pacijenata simptomi hronične srčane insuficijencije mogu napredovati.
Nakon 1-2 sedmice, doza se može povećati na 25 mg EGILOK® C jednom dnevno. Zatim nakon 2 sedmice doza se može povećati na 50 mg jednom dnevno. Za pacijente koji dobro podnose lijek, doza se može udvostručiti svake 2 sedmice dok se ne postigne maksimalna doza od 200 mg EGILOC® C jednom dnevno. U slučaju arterijske hipotenzije i/ili bradikardije, možda će biti potrebno prilagoditi doze glavne terapije ili smanjiti dozu EGILOK® S. Arterijska hipotenzija na početku terapije ne znači nužno da će ova doza EGILOK® S ne tolerisati tokom daljeg dugotrajnog lečenja. Međutim, povećanje doze moguće je tek nakon stabilizacije stanja pacijenta. Može biti potrebno pratiti funkciju bubrega.
Poremećaji srčanog ritma
100-200 mg jednom dnevno.
Podrška nakon infarkta miokarda
Ciljna doza je 100-200 mg/dan, u jednoj (ili dvije) doze.
Funkcionalni poremećaji srčane aktivnosti, praćeni tahikardijom
100 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećati na 200 mg dnevno.
Prevencija napada migrene
100-200 mg jednom dnevno.
Oštećena funkcija bubrega
Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Oštećena funkcija jetre
Obično, zbog niskog stupnja vezivanja za proteine ​​plazme, prilagođavanje doze lijeka nije potrebno. Međutim, kod teškog oštećenja jetre (kod pacijenata s teškom cirozom jetre ili portokavalnom anastomozom) može biti potrebno smanjenje doze.
Starije godine
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata.

Nuspojava

Pacijenti dobro podnose lijek, nuspojave su uglavnom blage i reverzibilne.
Za procjenu incidencije slučajeva korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (> 10%), često (1-9,9%), rijetko (0,1-0,9%), rijetko (0,01-0,09%) i vrlo rijetko (<0,01 %).
Kardiovaskularni sistem:često - bradikardija, ortostatska hipotenzija (vrlo rijetko praćena nesvjesticom), hladni ekstremiteti, palpitacije; retko - periferni edem, bol u predelu srca, privremeno pojačanje simptoma zatajenja srca, AV blokada prvog stepena; kardiogeni šok u bolesnika s akutnim infarktom miokarda; rijetko - drugi poremećaji srčane provodljivosti, aritmije; vrlo rijetko - gangrena u bolesnika s prethodnim teškim poremećajima periferne cirkulacije,
Centralni nervni sistem: vrlo često - povećan umor; često - vrtoglavica, glavobolja; rijetko - parestezije, konvulzije, depresija, slabljenje pažnje, pospanost ili nesanica, noćne more; rijetko - povećana nervna razdražljivost, anksioznost, impotencija / seksualna disfunkcija; vrlo rijetko - amnezija/slabljenje pamćenja, depresija, halucinacije.
Gastrointestinalni trakt:često - mučnina, bol u abdomenu, proljev, zatvor; rijetko - povraćanje; rijetko - suhoća oralne sluznice.
jetra: rijetko - abnormalna funkcija jetre; vrlo rijetko - hepatitis.
Prekrivači kože: rijetko - osip (u obliku urtikarije), pojačano znojenje; rijetko - gubitak kose; vrlo rijetko - fotosenzibilnost, pogoršanje tijeka psorijaze.
Respiratornog sistema:često - nedostatak daha uz fizički napor; rijetko - bronhospazam; rijetko - rinitis.
Čulni organi: rijetko - smetnje vida, suhoća i/ili iritacija očiju, konjuktivitis; vrlo rijetko - zujanje u ušima, poremećaji okusa.
Iz mišićno-koštanog sistema: vrlo rijetko - artralgija.
Metabolizam: rijetko - povećanje tjelesne težine.
krv: vrlo rijetko - trombocitopenija.

Predoziranje

Simptomi: kod predoziranja metoprololom najozbiljniji simptomi su sa strane kardiovaskularnog sistema, međutim, ponekad, posebno kod dece i adolescenata, simptomi sa centralnog nervnog sistema i supresija plućne funkcije, bradikardija, AV blokada I-III stepena, asistola, naglašeno smanjenje krvnog tlaka, slaba periferna perfuzija, zatajenje srca, kardiogeni šok; depresija plućne funkcije, apneja, kao i pojačan umor, oštećenje svijesti, gubitak svijesti, tremor, konvulzije, pojačano znojenje, parestezija, bronhospazam, mučnina, povraćanje, moguć je spazam jednjaka, hipoglikemija (posebno kod djece) ili hiperglikemija ; oštećena bubrežna funkcija; prolazni miastenični sindrom; istovremena upotreba alkohola, antihipertenzivnih lijekova, kinidina ili barbiturata može pogoršati stanje pacijenta. Prvi znakovi predoziranja mogu se primijetiti 20 minuta - 2 sata nakon uzimanja lijeka.
tretman: imenovanje aktivnog uglja, ako je potrebno, ispiranje želuca.
Atropin (0,25-0,5 mg IV za odrasle, 10-20 mcg/kg za djecu) treba dati prije ispiranja želuca (zbog rizika od stimulacije vagusnog živca). Ako je potrebno, održavajte prohodnost disajnih puteva (intubacija) i adekvatnu ventilaciju pluća. Dopunjavanje volumena cirkulirajuće krvi i infuzija glukoze. EKG kontrola. Atropin 1,0-2,0 mg IV, ako je potrebno, ponoviti uvođenje (posebno u slučaju vagalnih simptoma). U slučaju (supresije) depresije miokarda indikovano je davanje infuzije dobutamina ili dopamina.Može se koristiti i glukagon 50-150 mcg/kg IV sa intervalom od 1 min. U nekim slučajevima, dodavanje epinefrina (adrenalina) terapiji može biti efikasno. Kod aritmije i ekstenzivnog ventrikularnog (QRS) kompleksa, infundira se 0,9% otopina natrijum hlorida ili natrijum bikarbonata. Moguće je postaviti vještački pejsmejker. Srčani zastoj zbog predoziranja može zahtijevati nekoliko sati oživljavanja. Terbutalin se može koristiti za ublažavanje bronhospazma (injektiranjem ili inhalacijom). Provodi se simptomatsko liječenje.

Interakcija s drugim lijekovima

Metoprolol je supstrat izoenzima CYP2D6, te stoga lijekovi koji inhibiraju izoenzim CYP2D6 (kinidin, terbinafin, paroksetin, fluoksetin, sertralin, celekoksib, propafenon i difenhidramin) mogu utjecati na koncentraciju metoproloma u plazmi.
Treba izbegavati istovremenu primenu EGILOK® S sa sledećim lekovima:
Derivati ​​barbiturne kiseline: barbiturati (istraživanje je provedeno s pentobarbitalom) povećavaju metabolizam metoprolola, zbog indukcije enzima.
propafenon: kod propisivanja propafenona četiri pacijenta liječenih metoprololom, došlo je do povećanja koncentracije metoprolola u plazmi za 2-5 puta, dok su dva bolesnika imala nuspojave karakteristične za metoprolol. Vjerovatno je interakcija posljedica inhibicije propafenonom, poput kinidina, metabolizma metoprolola kroz sistem citokroma P450 izoenzima CYP2D6. Uzimajući u obzir činjenicu da propafenon ima svojstva β-blokatora, ne preporučuje se istodobna primjena metoprolola i propafenona,
verapamil: kombinacija β-blokatora (atenolol, propranolol i pindolol) i verapamila može uzrokovati bradikardiju i dovesti do smanjenja krvnog tlaka. Verapamil i β-blokatori imaju komplementarni inhibitorni učinak na atrioventrikularnu provodljivost i funkciju sinusnog čvora.
Kombinacija EGILOK® S sa sljedećim lijekovima može zahtijevati prilagođavanje doze:
amiodaron: Kombinirana upotreba amiodarona i metoprolola može dovesti do teške sinusne bradikardije. S obzirom na izuzetno dugo poluvijek amiodarona (50 dana), treba uzeti u obzir potencijal za interakcije dugo nakon povlačenja amiodarona.
Antiaritmički lijekovi klase I: Antiaritmici klase I i β-blokatori mogu dovesti do sumiranja negativnog inotropnog efekta, što može dovesti do ozbiljnih hemodinamskih nuspojava kod pacijenata sa poremećenom funkcijom lijeve komore. Ovu kombinaciju treba izbjegavati i kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa i poremećenom AV provođenjem.
Interakcija je opisana na primjeru dizopiramida.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID): NSAIL slabe antihipertenzivni efekat β-blokatora. Ova interakcija je dokumentovana za indometacin. Vjerovatno se opisana interakcija neće primijetiti pri interakciji sa sulindakom. Negativne interakcije su zabilježene u studijama s diklofenakom.
difenhidramin: Difenhidramin smanjuje metabolizam metoprolola u α-hidroksimetoprolol za 2,5 puta. U isto vrijeme dolazi do pojačanog djelovanja metoprolola.
diltiazem: Diltiazem i β-blokatori međusobno pojačavaju inhibitorni učinak na AV provođenje i funkciju sinusnog čvora. Kada se metoprolol kombinirao s diltiazemom, bilo je slučajeva teške bradikardije.
epinefrin: Prijavljeno je 10 slučajeva teške arterijske hipertenzije i bradikardije kod pacijenata koji su uzimali neselektivne β-blokatore (uključujući pindolol i propranolol) i primali epinefrin. Interakcija je zabilježena i u grupi zdravih dobrovoljaca. Pretpostavlja se da se slične reakcije mogu primijetiti kada se epinefrin koristi u kombinaciji s lokalnim anesteticima u slučaju slučajnog ulaska u vaskularni krevet. Pretpostavlja se da je ovaj rizik znatno manji kod upotrebe kardioselektivnih β-blokatora.
fenilpropanolamin: Fenilpropanolamin (norefedrin) u jednoj dozi od 50 mg može uzrokovati povećanje dijastoličkog krvnog tlaka do patoloških vrijednosti kod zdravih dobrovoljaca. Propranolol uglavnom sprečava povećanje krvnog pritiska uzrokovano fenilpropanolaminom. Međutim, β-blokatori mogu uzrokovati paradoksalne reakcije hipertenzije kod pacijenata koji primaju visoke doze fenilpropanolamina. Zabilježeno je nekoliko slučajeva hipertenzivne krize tijekom uzimanja fenilpropanolamina.
kinidin: Kinidin inhibira metabolizam metoprolola kod posebne grupe pacijenata sa brzom hidroksilacijom (otprilike 90% populacije u Švedskoj), uzrokujući uglavnom značajno povećanje koncentracije metoprolola u plazmi i povećanje β-blokade. Smatra se da je takva interakcija karakteristična i za druge β-blokatore, u čiji metabolizam je uključen citokrom P450 izoenzima CYP2B6.
klonidin: Hipertenzivne reakcije sa naglim ukidanjem klonidina mogu se pogoršati kombinovanom upotrebom β-blokatora. Kada se koriste zajedno, ako se klonidin prekine, prekid primjene β-blokatora treba započeti nekoliko dana prije ukidanja klonidina.
rifampicin: Rifampicin može povećati metabolizam metoprolola, smanjujući koncentraciju metoprolola u plazmi.
Bolesnike koji istovremeno uzimaju metoprolol i druge β-blokatore (u obliku doziranja kapi za oči) ili inhibitore monoaminooksidaze (MAOI) treba pažljivo pratiti. U pozadini uzimanja β-blokatora, inhalacijski anestetici povećavaju kardiodepresivni učinak. U pozadini uzimanja β-blokatora, pacijenti koji primaju oralne hipoglikemijske lijekove mogu zahtijevati prilagođavanje doze potonjih.
Koncentracija metoprolola u plazmi može se povećati kada se uzima cimetidin ili hidralazin.
Srčani glikozidi, kada se koriste zajedno sa β-blokatorima, mogu povećati vrijeme atrioventrikularne provodljivosti i uzrokovati bradikardiju.

specialne instrukcije

Pacijentima koji uzimaju β-blokatore ne treba davati intravenske blokatore kalcijumskih kanala kao što je verapamil.
Bolesnicima sa opstruktivnom plućnom bolešću ne preporučuje se propisivanje β-blokatora. U slučaju loše podnošljivosti drugih antihipertenzivnih lijekova ili njihove neefikasnosti može se propisati metoprolol, budući da je to selektivan lijek. Potrebno je propisati minimalnu efektivnu dozu, ako je potrebno, moguće je propisati β2-agonist.
Ne preporučuje se propisivanje neselektivnih β-blokatora pacijentima s Prinzmetalovom anginom. Selektivne β-blokatore treba koristiti s oprezom u ovoj grupi pacijenata.
Kod primjene β2-blokatora, rizik njihovog djelovanja na metabolizam ugljikohidrata ili mogućnost maskiranja simptoma hipoglikemije je mnogo manji nego kada se koriste neselektivni β-blokatori.
Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u stadijumu dekompenzacije, potrebno je postići fazu kompenzacije i pre i tokom lečenja EGILOK® S.
Vrlo rijetko se kod pacijenata sa poremećenom AV provođenjem može pogoršati (mogući ishod - AV blokada). Ako se tokom liječenja razvije bradikardija, dozu EGILOK® C treba smanjiti ili lijek treba postepeno prekinuti.
Metoprolol može pogoršati simptome poremećaja periferne cirkulacije, uglavnom zbog smanjenja krvnog tlaka.
Potreban je oprez pri propisivanju lijeka pacijentima s teškom bubrežnom insuficijencijom, s metaboličkom acidozom, istovremenom primjenom sa srčanim glikozidima.
Kod pacijenata koji uzimaju β-blokatore, anafilaktički šok je teži. Upotreba adrenalina u terapijskim dozama ne dovodi uvijek do željenog kliničkog efekta pri uzimanju metoprolola.
Pacijentima sa feohromocitomom treba davati alfa-adrenergički blokator paralelno sa EGILOK® C.
U slučaju operacije, anesteziologa treba obavijestiti da pacijent uzima EGILOC® S. Pacijenti koji će biti podvrgnuti operaciji ne bi trebali prekinuti liječenje β-blokatorima,
Podaci iz kliničkih ispitivanja o efikasnosti i sigurnosti kod pacijenata sa teškom stabilnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa IV) su ograničeni.
Bolesnici sa simptomima zatajenja srca u kombinaciji s akutnim infarktom miokarda i nestabilnom anginom pektoris isključeni su iz studija na osnovu kojih su određene indikacije za imenovanje. Efikasnost i sigurnost lijeka za ovu grupu pacijenata nije opisana. Upotreba kod srčane insuficijencije u fazi dekompenzacije je kontraindicirana.
Naglo ukidanje β-blokatora može dovesti do povećanja simptoma CHF i povećanog rizika od infarkta miokarda i iznenadne smrti, posebno kod visokorizičnih pacijenata, te ga stoga treba izbjegavati. Ako je potrebno prekinuti primjenu lijeka, to treba provoditi postepeno, tijekom najmanje 2 tjedna, uz dvostruko smanjenje doze lijeka u svakoj fazi, do konačne doze od 12,5 mg (1/2 tablete od 25 mg) koju treba uzeti najmanje 4 dana prije potpunog ukidanja lijeka. Ako se pojave simptomi, preporučuje se sporiji režim odvikavanja.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima

Treba biti oprezan pri upravljanju vozilima i bavljenju potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje, zbog rizika od vrtoglavice i povećanog umora pri upotrebi lijeka EGILOK® S.

OBRAZAC ZA OTPUŠTANJE
Filmom obložene tablete dugog djelovanja 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg. 10 tableta u blisteru od PVC/PE/PVDC//aluminijske folije. 3 ili 10 blistera sa uputstvom za upotrebu u kartonskoj kutiji.

NAJBOLJE PRIJE DATUMA
3 godine. Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti.

USLOVI ČUVANJA
Na temperaturi ne višoj od 30 °C. Čuvati van domašaja djece.

USLOVI ODMOR
Izdaje se na recept.

NOSIlac OVLAŠĆENJA ZA REGISTRACIJU
CJSC "Farmaceutical plant EGIS", 1106 Budimpešta, ul. Keresturi 30-38, MAĐARSKA
Telefon: (36-1) 803-5555;