Bestimmung der Aktivität des Komplementfaktor-C1-Inhibitors (C1INH). Jeder muss über HAE (hereditäres Angioödem) Bescheid wissen


Der C1-Inhibitor ist ein Inhibitor, dessen Hauptfunktion darin besteht, das Komplementsystem zu hemmen, um eine spontane Aktivierung zu verhindern. Es ist ein Akute-Phase-Protein, das im Blut zirkuliert. Es hemmt auch fibrinolytische, Kininwege und eine Kaskade von Reaktionen im Blutgerinnungssystem. Eine erhöhte oder verminderte Aktivität des Komplementfaktor-C1-Inhibitors kann auf eine Reihe von Erkrankungen des Immunsystems hinweisen.

Russische Synonyme

C1-Inhibitor, C1-INH-Test.

Englische Synonyme

C1-inh, C1-Esterase-Inhibitor.

Untersuchungsmethode

Enzymimmunoassay (ELISA).

Einheiten

c.u./ml (konventionelle Einheiten in Milliliter).

Welches Biomaterial kann für die Forschung verwendet werden?

Venöses Blut.

Wie bereite ich mich richtig auf die Forschung vor?

  • Beseitigen Sie fetthaltige Lebensmittel für 24 Stunden vor der Studie aus der Ernährung.
  • Beseitigen Sie körperliche und emotionale Überanstrengung für 30 Minuten vor der Studie.
  • Rauchen Sie 30 Minuten vor der Studie nicht.

Allgemeine Informationen zum Studium

Das Komplementsystem ist Teil des angeborenen Immunsystems. Es besteht aus neun Proteinen - von C1 bis C9. Sie helfen dem Körper, fremde Zellen zu erkennen, die Krankheiten verursachen können. Bestimmte Gesundheitsprobleme können einen Mangel an diesen Proteinen verursachen. Blutuntersuchungen sind erforderlich, um den Spiegel des Komplementproteins zu überprüfen. Ein solcher Test ist der C1INH-Hemmeraktivitätstest. Dies hilft festzustellen, ob genügend C1-INH-Protein im Körper vorhanden ist.

Das hereditäre Angioödem ist eine seltene autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im C1-Inhibitor-Gen (C1INH) verursacht wird, was zu einer Abnahme der C1-Inhibitor-Plasmaspiegel oder einer beeinträchtigten Proteinfunktion führt. Ursache der Erkrankung als biochemischer Defekt ist ein Mangel des C1-Esterase-Inhibitors. Dabei handelt es sich um eine Gefäßreaktion der tiefen Haut- und Schleimhautschichten, begleitet von lokaler Erweiterung und erhöhter Durchlässigkeit der Blutgefäße, was zu Gewebeödemen führt. Das Ödem ist asymmetrisch, bei Druck darauf gibt es keine Spuren; verschwindet spurlos. Es wird durch eine vorübergehende Erhöhung der Durchlässigkeit der Blutgefäße verursacht, die durch die Freisetzung eines oder mehrerer Mediatoren vermittelt wird. Der C1-Inhibitor bricht die C1q-Bindung an C1r2s2 und begrenzt dadurch die Zeit, während der C1s die Aktivierungsspaltung von C4 und C2 katalysiert. Darüber hinaus begrenzt C1inh die spontane Aktivierung von C1 im Plasma. Bei einem Gendefekt entsteht ein erbliches Angioödem. Seine Pathogenese besteht in einer chronisch gesteigerten Spontanaktivierung des Komplementsystems und einer übermäßigen Akkumulation von Anaphylactinen (C3a und C5a), die Ödeme verursachen.

Mit dem C1INH-Aktivitätstest kann auf ein hereditäres Angioödem getestet werden. Symptome:

  • Schwellungen in Beinen, Gesicht, Armen, Atemwegen und Magen-Darm-Wand;
  • Magenschmerzen;
  • Übelkeit und Erbrechen.

Die Studie kann verwendet werden, um herauszufinden, wie eine Person auf die Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) anspricht.

Wann ist die Studie geplant?

  • Bei Vorliegen eines Angioödems;
  • bei Verdacht auf eine systemische Autoimmunerkrankung, insbesondere systemischer Lupus erythematodes (obwohl die Studie selbst, die Bestimmung der Aktivität des C1-Inhibitors des Komplementfaktors, eine bestimmte Diagnose nicht eindeutig bestätigt, sind zusätzliche Labor- und Instrumentenstudien erforderlich).

Was bedeuten die Ergebnisse?

Referenzwerte: 0,7 - 1,3 KBE/ml.

Gründe für eine erhöhte Aktivität des Komplementfaktor-C1-Inhibitors:

  • Infektionskrankheiten.

Die Gründe für die Abnahme der Aktivität des Komplementfaktor-C1-Inhibitors:

  • systemischer Lupus erythematodes;
  • wiederkehrende bakterielle Infektionen;
  • Angioödem;
  • Sepsis.


Wichtige Notizen

  • Bei Vorliegen einer Infektionskrankheit kann eine erhöhte Aktivität des Komplementfaktor-C1-Inhibitors beobachtet werden. Dieser Test zum Nachweis von Infektionen wird jedoch normalerweise nicht durchgeführt.
  • Eine Veränderung der Aktivität des Komplementfaktor-C1-Inhibitors ist keine Diagnose. Es erfordert eine Reihe von Labor- und Instrumentenstudien sowie die Konsultation eines Spezialisten.
  • Antinukleärer Faktor auf Hep2-Zellen
  • Immunologischer Test zur Bestimmung monospezifischer Agglutinine bei hämolytischer Anämie

Wer bestellt die Studie?

Hausarzt, Internist, Infektiologe, Hämatologe, Rheumatologe, Immunologe, Allergologe, Neurologe, Dermatologe.

Literatur

  • Davis AE (September 2004). "Biologische Wirkungen von C1-Inhibitoren". Perspektive der Drogennachrichten. 17 (7): 439–46.
  • Cicardi M., Zingale L., Zanichelli A., Pappalardo E., Cicardi B. (November 2005). "C1-Inhibitor: molekulare und klinische Aspekte". Springer Semin. Immunopath. 27 (3): 286–98.
  • Davis AE (Januar 2008). "Hereditäres Angioödem: eine aktuelle Übersicht über den Stand der Technik, III: Mechanismen des hereditären Angioödems". Ann. Allergie Asthma Immunol. 100 (1 Suppl 2): ​​​​S7–12.
  • Zuraw BL, Christiansen SC. Hereditäres Angioödem und Bradykinin-vermitteltes Angioödem. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 37, 588-601.

Ein Mangel an Cl-Inhibitor (CI) führt zum Auftreten eines charakteristischen klinischen Syndroms - hereditäres Angioödem (HAE). Die wichtigste klinische Manifestation des hereditären Angioödems sind rezidivierende Ödeme, die das Leben des Patienten bedrohen können, wenn sie sich an lebenswichtigen Stellen entwickeln.

Pathogenese des Cl-Inhibitor-Mangels

Ursache des Mangels ist eine Mutation im Cl-Inhibitor-Gen – einer Serinprotease, die die C1r- und Cls-Komponenten des Komplements sowie das Kallikrein-Kinin-System inaktiviert und die Faktoren XI und XII der Gerinnungskaskade aktiviert. Obwohl der C1-Inhibitor kein signifikanter Inhibitor von Plasmin ist, wird er von Plasmin verbraucht, und in seiner Abwesenheit ist die Plasminaktivierung einer der wichtigsten Auslöser für Ödemepisoden. Der Hauptgrund für die Erhöhung der Gefäßpermeabilität beim HAE ist ein Überschuss an Bradykinin, der eine Folge der übermäßigen Proteolyse von hochmolekularem Kininogen durch Kallikrein ist.

Der angeborene C1I-Mangel ist eine autosomal dominante Erkrankung mit rassischer und geschlechtlicher Verteilung und ist die häufigste aller Komplementsystemdefekte. Bei Patienten mit hereditärem Angioödem werden drei Haupttypen von Defekten unterschieden: In 85 % der Fälle gibt es eine Abnahme oder ein Fehlen des Cl-Inhibitors aufgrund einer gestörten Transkription; bei Vorliegen einer Missense-Mutation im aktiven Zentrum kann die Konzentration des Cl-Inhibitors normal oder sogar erhöht sein, aber das Protein ist nicht funktionsfähig. Typ-3-HAE wird durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen den C1-Inhibitor verursacht.

Symptome eines Cl-Inhibitormangels

Krankheitssymptome bei Patienten mit hereditärem Angioödem werden hauptsächlich in den ersten Lebensjahren beobachtet. In den meisten in der Literatur beschriebenen Fällen trat die Manifestation der Krankheit vor dem 18. Lebensjahr des Patienten auf, obwohl es Fälle von Ersterkennung der Krankheit im Alter von 52 Jahren gibt. Klinisch ist das hereditäre Angioödem durch Schwellungen verschiedener Körperteile gekennzeichnet. Ödeme treten schnell auf, erreichen innerhalb von 1-2 Tagen ein Maximum und bilden sich nach 3-4 Tagen spontan zurück. Ödeme werden normalerweise nicht von Hautausschlag, Juckreiz, Verfärbung der Haut und Schmerzsymptomen begleitet. Eine Schwellung der Darmwand kann sich jedoch durch starke Bauchschmerzen äußern. In dieser Hinsicht sind Patienten mit solchen Manifestationen eines hereditären Angioödems häufige Objekte chirurgischer Eingriffe. Bei manchen Patienten sind Anorexie, Erbrechen und Bauchkrämpfe die einzigen klinischen Manifestationen eines hereditären Angioödems, bei völligem Fehlen eines subkutanen Gewebeödems. Kehlkopfödeme sind oft tödlich, besonders bei kleinen Kindern. Die Faktoren, die Ödeme hervorrufen, wurden nicht identifiziert, obwohl Patienten Attacken häufig mit Stress, geringfügigem Trauma, normalerweise mit Schwellungen der Extremitäten, in Verbindung bringen. Schwellungen des Gesichts und der Atemwege können nach Zahnextraktion oder Tonsillektomie auftreten.

Diagnose eines Cl-Inhibitor-Mangels

Der normale Cl-I-Wert beträgt 0,15–0,33 g/l für Erwachsene und 0,11–0,22 g/l für Kinder. Die funktionelle Aktivität von Cl-I bei Kindern des ersten Lebensjahres beträgt 47-85% der von Erwachsenen. Eine Abnahme der Konzentration von C1I oder eine signifikante Abnahme der funktionellen Aktivität von C1I ist diagnostisch. Während eines akuten Anfalls eines hereditären Angioödems kommt es zu einer signifikanten Abnahme der hämolytischen Titer von C4 und C2, und im Gegensatz zu Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und anderen Immunkomplexerkrankungen bleibt der C3-Spiegel normal. Aufgrund der autosomal-dominanten Vererbung haben Patienten mit hereditärem Angioödem häufig eine positive Familienanamnese.

Behandlung von Cl-Inhibitor-Mangel

Zur Behandlung des hereditären Angioödems wurden verschiedene Arzneimittel vorgeschlagen. Sie lassen sich in folgende Gruppen einteilen:

Androgene. 1960 zeigte er erstmals, dass Methyltestosteron eine bemerkenswerte präventive Wirkung auf die Schwere und Häufigkeit von HAE-Attacken hat. 1963 wurde ein synthetisches Analogon von Methyltestosteron, Danazol, erhalten. Die primären pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels sind die Hemmung von Gonadotropin, die Unterdrückung der Synthese von Sexualhormonen, die kompetitive Bindung an Progesteron- und Androgenrezeptoren. Danazol wird zur Behandlung von Endometriose, Gynäkomastie, verstärkten Blutungen im Zusammenhang mit der Menstruation, Hämophilie A und B zur Verringerung von Blutungen und bei idiopathischer Thrombozytopenie, bei der das Arzneimittel die Anzahl der Blutplättchen erhöhen kann, angewendet. Danazol erhöht nachweislich die Cl-I-Spiegel bei den meisten Patienten mit hereditärem Angioödem. Obwohl Danazol eines der am häufigsten verwendeten Mittel zur prophylaktischen Behandlung des hereditären Angioödems ist, ist sein Wirkmechanismus noch unbekannt. Leider werden bei längerer prophylaktischer Anwendung Nebenwirkungen festgestellt, die für Arzneimittel vom Androgentyp typisch sind. Es besteht eine Neigung zu Fettleibigkeit, Amenorrhoe, verminderter Libido, erhöhten Aminotransferasen und Cholesterin, Muskelkrämpfen, Muskelschmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen. Die Anwendung des Arzneimittels bei Kindern und schwangeren Frauen ist besonders begrenzt.

Antifibrinolytika. Der erste erfolgreiche Einsatz von Antifibrinolytika bei hereditärem Angioödem wurde von schwedischen Ärzten beschrieben. Alpha-Aminocapronsäure, die ein Plasminhemmer ist, sowie Tranexamsäure können mit teilweisem Erfolg zur Vorbeugung von Attacken des hereditären Angioödems eingesetzt werden, insbesondere wenn Danazol nicht verwendet werden kann. Bei akuten Attacken des hereditären Angioödems ist eine Therapie mit diesen Medikamenten wirkungslos. Alpha-Aminocapronsäure hat folgende Nebenwirkungen: Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Myositis, Thromboseneigung.

Transfusionen von frischem Plasma und gereinigtem Cl-I. In der Regel reduziert die Transfusion von gefrorenem Frischplasma beim Angriff auf das hereditäre Angioödem die Intensität des Ödems innerhalb von Minuten. Jedoch enthält frisches gefrorenes Plasma, das C1-I enthält, alle anderen Komplementkomponenten, deren Anwesenheit in dem transfundierten Präparat den Zustand des Patienten verschlechtern kann. Darüber hinaus ist gefrorenes Frischplasma eine mögliche Quelle viraler Infektionen wie HIV, Hepatitis B und C. In den letzten Jahren wurde Cl-I-Kryopräzipitat in vielen Ländern erfolgreich eingesetzt. C1-I ist unter allen Gesichtspunkten ein ideales Medikament für Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Ödemen der oberen Atemwege und für Patienten, bei denen die Anwendung von Danazol nicht zu einer Erhöhung der Konzentration von C1-I führt. oder ist kontraindiziert.

Zusammenfassend sollte bei der Behandlung des hereditären Angioödems ein dreiphasiges Vorgehen berücksichtigt werden: Langzeitprophylaxe, Kurzzeitprophylaxe vor elektiven Eingriffen und Behandlung akuter Attacken des hereditären Angioödems. Derzeit wird eine prophylaktische Langzeittherapie mit Androgenen und Antifibrinolytika durchgeführt. Die prophylaktische Kurzzeittherapie, hauptsächlich bei Patienten mit hereditärem Angioödem, die sich zahnärztlichen und chirurgischen Eingriffen unterziehen, sowie die Therapie lebensbedrohlicher Ödeme, wird mit gefrorenem Frischplasma und, falls verfügbar, C1-I-Kryokonzentrat durchgeführt.

Menschliches Blut enthält Proteine, die Immunität verleihen. Eine Gruppe dieser Proteine ​​wird als Komplementsystem bezeichnet. Sie enthalten einen C1-Esterase-Hemmer. Es steuert die Synthese eines anderen Proteins – Bradykinin, das für die Erweiterung der Blutgefäße verantwortlich ist, um den Blutdruck zu senken.

Verletzungen des C1-Inhibitors sind mit einem mutierten C1NH-Gen assoziiert. Dadurch geht die Kontrolle über die Produktion des Bradykinin-Proteins verloren. Aus diesem Grund kann eine Person eine sehr seltene Krankheit entwickeln – das hereditäre Angioödem, abgekürzt als HAE.

Beschreibung und Symptome der Krankheit

HAE - wiederkehrendes Ödem im Zusammenhang mit der Arbeit des peripheren Gefäßsystems. Unkontrolliert produziertes Bradykinin verursacht eine Vasodilatation, eine Abnahme der Permeabilität ihrer Wände. Das Ergebnis ist die Ansammlung von Flüssigkeit in den tiefen Schichten der Haut oder der Submukosaschicht.

Bei 60% der Patienten wird der erste Krankheitsschub in der Kindheit oder Jugend registriert. Bei vielen tritt das erste Ödem im Erwachsenenalter auf, in Einheiten - bei älteren Menschen.

Die Gründe, die das erste Angioödem hervorrufen, sind wie folgt.

  1. Hormonschub des Übergangsalters.
  2. Längere Stresssituation.
  3. Jede, auch eine kleine Verletzung.
  4. Operativer Eingriff.
  5. Zahnbehandlung.
  6. Chronische Infektion.
  7. Unterkühlung.
  8. Einnahme bestimmter Medikamente (orale Kontrazeptiva, ACE-Hemmer).

Standorte:

  • bei Angioödem der Weichteile treten Tumore im Gesicht, an den Armen, Beinen, am Bauch und am Rücken auf;
  • auf den Schleimhäuten der oberen Atemwege, Magen-Darm-Trakt.

Symptome eines Angioödems:

  1. Verschiedene Größen von Tumoren am Körper, normalerweise schmerzlos, nicht juckend, nicht verfärbt. Sie fühlen sich an, als würden sie platzen, sie fühlen sich ziemlich dicht an.
  2. Kann die Größe der Lippen, Ohren, Augenlider und Finger erheblich erhöhen.
  3. Manchmal tritt vor dem Einsetzen des Ödems ein Ausschlag vom Typ Urtikaria auf.
  4. Bei Schwellung der oberen Atemwege ändert sich die Stimme, ein trockener Husten, Keuchen tritt auf, das Atmen wird bis zum Ersticken erschwert.
  5. Tumoren des Gastrointestinaltrakts verursachen starke Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfall.

Ursache für das Auftreten von wiederkehrenden Angioödemen (oder Quincke-Ödemen) sind nicht nur die Faktoren, die den Ausbruch der Krankheit provoziert haben. Manchmal reicht ein wenig Druck bei einer zahnärztlichen oder gynäkologischen Untersuchung. Meistens entwickeln sich Ödeme jedoch spontan und Antiallergika sind unwirksam.

Wenn Sie die gleichen Symptome wie oben haben, aber keine Ahnung haben, was es ist, zeigt das Foto in unserem Artikel, wie es aussieht. Und für den Fall, dass die Schwellung auf dem Foto Ihrer Schwellung ähnelt, wird empfohlen, einen Spezialisten zu kontaktieren.

Es ist oft schwierig festzustellen, ob ein Patient eine angeborene Natur der Krankheit hat. Jahrzehntelang hintereinander können Ärzte falsche Diagnosen stellen und allergisches Angioödem, Anaphylaxie, Blinddarmentzündung, Darmverschluss, Leber- und Nierenerkrankungen, gynäkologische Pathologien und sogar Meningitis vermuten. Die Krankheit kann ohne offensichtliches und äußeres Ödem auftreten, was ihre Diagnose weiter erschwert.

Am gefährlichsten ist das Angioödem des Kehlkopfes. Es blockiert den Luftzugang zu den Lungen und die Person erstickt. Der plötzliche Beginn, die schnelle Entwicklung eines solchen Zustands führt in zwei von fünf Fällen zum Tod.

Arten des angeborenen Angioödems

Die Krankheit wird vererbt. Wenn mindestens ein Elternteil darunter leidet, erhält das Kind mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % ebenfalls ein mutiertes Gen. Aber manchmal kommt es vor, dass ein Baby mit HAE in einer gesunden Familie geboren wird. Er wird der erste Träger einer Erbkrankheit.

Ärzte diagnostizieren drei Arten von HAE.

  1. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten (85 %) wird eine Abnahme der Konzentration des C1-Inhibitors im Komplement beobachtet.
  2. Die Konzentration ist normal oder erhöht, aber gleichzeitig ist die Funktionalität des Proteins minimal.
  3. Konzentration und Funktionsfähigkeit sind im Normbereich, aber Krankheitssymptome sind vorhanden.

    4. Es gibt nur wenige solcher Fälle, Experten vermuten das Vorhandensein einer noch nicht untersuchten Mutation.

Für eine genaue Diagnose findet der Arzt heraus, wie lange und wie oft Ödeme auftreten, ob ein Vererbungsfaktor vorliegt. Im Stadium der Exazerbation wird eine Untersuchung durchgeführt. Anhand eines Bluttests aus einer Vene wird der Immunstatus bestimmt, insbesondere die Konzentration und Funktionalität des C1-Hemmers. Auf dem Weg ist das Vorhandensein anderer ähnlicher Krankheiten ausgeschlossen.

Es ist wichtig, dass die nächsten Angehörigen überprüft werden müssen. Fehlt es, steigt die Wahrscheinlichkeit einer kritischen Situation auf 35 %. Das heißt, jeder dritte Fall von Ödemen kann den Kehlkopf betreffen und zum Tod führen.

Behandlung des hereditären Angioödems

Die Medizin hat keine Methode zur Korrektur von Mutationen. Aber es gibt Möglichkeiten, ihren Einfluss zu kompensieren und so die Krankheit zu kontrollieren. Die Hauptmethoden zur Behandlung von Angioödemen werden im akuten Stadium angewendet. Gleichzeitig sind Kortikosteroid-Medikamente und Antihistaminika unwirksam.
Angewandte Methoden:

  • prophylaktische Hormontherapie - wird bei häufigen Ödemen angewendet, aufgrund von Nebenwirkungen selten angewendet (Androgene sind synthetische Ersatzstoffe für männliche Hormone);
  • Medikamente, die die Wirkung von Bradykinin reduzieren (in Form von Lösungen eingeführt, Schwellungen verschwinden in maximal anderthalb Stunden);
  • Medikamente, die die fehlende Proteinmenge ersetzen: synthetisch (injizierbare Lösungen) und Spender (gefrorenes Frischplasma, Aminocapronsäure).

Beispiele für moderne Medikamente gegen Angioödem:

Beliebt:

Die traditionelle Medizin kennt keine Mittel, die Verletzungen der primären Immunfunktion wiederherstellen können.

Eine Leserin aus der Region Vitebsk, Regina Kh., rief die Redaktion mit der Bitte an, Informationen für Ärzte verschiedener Fachrichtungen über eine seltene Krankheit zu drucken, an der sie seit vielen Jahren leidet - das erbliche Angioödem.

„Ich warne immer vor meiner Diagnose eines Zahnarztes, eines HNO-Arztes“, erklärte die Frau. - Ich sage, dass Manipulationen an Weichteilen schwere Ödeme hervorrufen können, die nicht leicht zu behandeln sind. Manche sind perplex. Und manche halten mich sogar für einen Simulator oder Hypochonder.

Erzählen Sie uns von den Merkmalen dieser Krankheit, der Vorbeugung von Manifestationen und der Behandlung.

Tatjana Uglova, Leiter des klinischen Forschungslabors der wissenschaftlichen Abteilung des Republikanischen Wissenschafts- und Praxiszentrums für pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Immunologie, Ph.D. Naturwissenschaften, außerordentlicher Professor.

Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine seltene, potenziell lebensbedrohliche, genetisch bedingte Erkrankung mit autosomal dominantem Erbgang und unvollständiger Penetranz. Die Diagnose von HAE ist nicht schwierig, aber leider kann die Pathologie aufgrund der mangelnden Aufmerksamkeit der Ärzte viele Jahre unerkannt bleiben. Die Patienten werden von verschiedenen Fachärzten untersucht. Häufig werden Anaphylaxie, Angioödem oder allergisches Angioödem diagnostiziert. Allerdings sind die Behandlungsansätze grundlegend unterschiedlich: Antihistaminika, Glukokortikosteroide, Epinephrin, die beim allergischen Angioödem erfolgreich eingesetzt werden, sind beim HAE wirkungslos.

HAE ist eine primäre (angeborene) Immunschwäche ohne infektiöses Syndrom. Eine Schlüsselrolle in der Pathogenese spielt eine Abnahme der Menge und/oder Aktivität des C1-Esterase-Inhibitors (C1-Inhibitor) aufgrund eines Defekts im SERPING-Gen (C1 INH), das auf dem 11. Chromosom (11q12-q13 .1) und kodiert für die Synthese des C1-Inhibitors . Etwa 300 Genmutationen wurden bei HAE-Patienten beschrieben, von denen die meisten Exon 8 betreffen.

C1-Inhibitor wird in Hepatozyten und Monozyten produziert. Es inaktiviert die C1-Komponente des Komplements und den klassischen Weg der Komplementaktivierung, indem es an C1r und C1s bindet, es verhindert den Übergang von Präkallikrein zu Kallikrein, von Plasminogen zu Plasmin und die Aktivierung von Gerinnungsfaktor XII. Mit seinem Mangel steigt der Gehalt an Bradykinin, gefolgt von einer Erhöhung der Durchlässigkeit der Gefäßwand und der Entwicklung von Ödemen. Histamin ist nicht an der Entstehung von Ödemen beim HAE beteiligt.

Frauen haben mehr Schwellungen

Die Prävalenz des HAE beträgt 1:10.000 bis 1:50.000 der Bevölkerung. Männer und Frauen sind gleich häufig krank, obwohl die Krankheit beim schönen Geschlecht in einer schwereren Form auftritt.

Bei 40 % der Patienten tritt die erste HAE-Episode vor dem 5. Lebensjahr auf, bei 75 % vor dem 15. Lebensjahr. Patienten mit früh einsetzenden HAE-Attacken haben eine schlechtere Prognose. Bei 5% der Erwachsenen ist die Art der Krankheit asymptomatisch, sie wurden nach der Entdeckung der Krankheit bei ihren Kindern diagnostiziert.


Wie zu erkennen


Die dominante Manifestation ist Ödem. Sie sind blass, dicht (beim Drücken bleibt kein Hohlraum übrig), begrenzt. Sie werden durch Infektionen, Verletzungen, zahnärztliche Eingriffe, Kompression der Extremitäten, körperliche Belastung, Tonsillektomie, emotionale Erregung, Stresssituationen, starkes Absinken der Umgebungstemperatur, Schwangerschaft, Menstruation, Einnahme bestimmter Medikamente (ACE-Hemmer - Captopril, Enalapril, Ramipril) hervorgerufen , Lisinopril usw. ..; Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten - Eprosartan, Valsartan, Telmisartan; Präparate, die Östrogenhormone enthalten). Die meisten Anfälle entwickeln sich jedoch spontan.

Etwa 33 % der Patienten haben mehr als einmal im Monat Anfälle, 40 % - 6-11 Mal im Jahr. Und nur 22% haben sie von Zeit zu Zeit.

Ödeme sind in der Regel auf der Gesichtshaut (Lippen, Augenlider) lokalisiert; oft sind die Genitalien betroffen. Es gibt keinen Juckreiz. Der Patient fühlt "Vergrößerung" und Verdickung der Haut oder Kribbeln im betroffenen Bereich, in einigen Fällen - Schmerzen.

Die Schwellung baut sich über 12 bis 24 Stunden auf und dauert normalerweise 72 Stunden. Bei einigen bleiben die Symptome 5 Tage lang bestehen und das Ödem wandert.

70-80 % der Patienten mit HAE klagen über Bauchschmerzen. In einem Viertel ist es dominant und wird durch eine Schwellung der Schleimhaut irgendeines Teils des Gastrointestinaltrakts verursacht. Die Intensität des Schmerzes - wie im "akuten Abdomen"; manchmal begleitet von Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, gelegentlich - Verstopfung und Darmverschluss.

Das Fehlen entzündlicher Veränderungen bei der Analyse von peripherem Blut, Ultraschall der Bauchhöhle hilft bei der Differentialdiagnose.

Wenn das Harnsystem betroffen ist, werden Schmerzen, Harnverhalt oder Anurie festgestellt.

In seltenen Fällen, wenn die meningealen Membranen betroffen sind, werden meningeale Symptome (steifer Nacken, starke Kopfschmerzen, Erbrechen), Diplopie, Ataxie aufgezeichnet. Mit der Niederlage der Labyrinthsysteme entwickelt sich das Menière-Syndrom. Sehr selten - ein epileptischer Anfall, Raynaud-Syndrom.

Ödeme der Schleimhäute von Kehlkopf, Nase, Zunge sind potentiell lebensbedrohlich (Erstickungsgefahr). Vorboten - Schluckbeschwerden, Heiserkeit, Dysphonie, Aphonie, Angst, Atemnot. In dieser Situation sind ein dringender Krankenhausaufenthalt und dringende medizinische Eingriffe angezeigt, da sich ein dringender Zustand in der Regel innerhalb von 8–12 Stunden entwickelt, aber schneller sein kann.

Diagnose von HAE

  1. Anamnesedaten: Familienfälle von Ödemen verschiedener Lokalisation; Tod von Verwandten durch Kehlkopfödem; Krankenhauseinweisungen wegen "akutem Abdomen" ohne anschließende Erstellung einer topischen Diagnose; Zusammenhang von Ödemen mit Trauma, emotionalem Stress, Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorblockern; das Vorhandensein eines Patienten mit HAE in der Familie.
  2. Die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung: blasse, dichte Schwellung, kein Juckreiz, Vorhandensein von Vorstufen, klinisches Erscheinungsbild, Unwirksamkeit von Antihistaminika und Glukokortikosteroiden.
  3. Laboruntersuchungsdaten:
  • im allgemeinen Bluttest ist ein Anstieg des Hämatokrits möglich, es gibt keine Eosinophilie und Leukozytose;
  • Komponente C4 des Komplements im Blutserum - weniger als 14 mg/l;
  • C1q - mehr als 77 mg/l;
  • C1-antigenischer Inhibitor - unter 199 mg/l;
  • funktionelle Aktivität des C1-Inhibitors - bis zu 72% der Referenzwerte;
  • CH50;
  • Fragmente von Prothrombin (F1+2) und D-Dimere während einer Attacke.
Genetische Forschung.

HAE-Klassifizierung

Ich tippe- gekennzeichnet durch eine Abnahme des C1-Inhibitors im Blutserum und der C4-Komponente des Komplements (letzteres ist ein Screening-Faktor). C1q-Wert ist normal. Tritt bei 80-85% der Patienten auf. Verursacht durch eine Mutation im SERPING-Gen.

Typ II- verringerte Aktivität des C1-Inhibitors bei normalen oder erhöhten Konzentrationen. Das Niveau der C4-Komponente des Komplements ist niedrig. Das Niveau von C1q wird nicht verändert. Tritt in 10-15% der Fälle auf. Verursacht durch Punktmutationen im SERPING-Gen.

III-Typ- normale Spiegel von C1-Inhibitor, C4- und C1q-Komplementkomponenten. Der Grund sind Mutationen im F12-Gen, das für den Gerinnungsfaktor XII kodiert (c.1032C->A, c.1032C->G, Thr309 Lys).Frauen werden krank. Charakteristisch ist ein niedriger Angiotensin-I-Spiegel.

Ein Mangel an C1-Inhibitor kann bei Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen (Typ I), mit Autoimmunerkrankungen, onkologischen Pathologien und Lebererkrankungen (Typ II) erworben und beobachtet werden. Ein Zeichen für erworbene Formen (im Gegensatz zu HAE) ist ein niedriger C1q-Spiegel.

Die Differentialdiagnose sollte auch bei Angioödemen durchgeführt werden, deren Mediator Histamin ist.In diesem Fall ist das Ödem heiß, hyperämisch, juckend, tritt schnell auf (von einigen Minuten bis zu einer Stunde) und wird oft von Urtikaria begleitet. Vorboten sind nicht typisch. Der Serum-C4-Spiegel ist normal.
Wirksame Antihistaminika.

Therapeutische Taktik. Optionen

Eine kontinuierliche lebenslange Prävention akuter Manifestationen der Krankheit ist erforderlich. Wenn sie auftreten - Schröpfen. Auf dem III International Congress on HAE in Toronto (2010) wurde ein internationaler Konsens zur Diagnose, Behandlung und Behandlung des HAE verabschiedet: Indikationen und Prinzipien für die Behandlung akuter Attacken, Kurzzeit- und Langzeitprävention wurden festgelegt.

A. Linderung akuter Attacken
1. Leichtes peripheres Ödem erfordert keine Notfallbehandlung.
2. Bei Vorliegen eines schweren peripheren Ödems, das zu einer Abnahme der funktionellen Aktivität führt, -
Erstlinientherapie:

  • intravenös
Zweitlinientherapie:
  • Antifibrinolytika (Tranexamsäure in einer Dosis von 1-1,5 g p.o. alle 3-4 Stunden, -Aminocapronsäure 7-10 g / Tag.
3. Bei Vorliegen eines abdominalen Syndroms:
  • Krankenhausaufenthalt;
  • konsultation mit einem Chirurgen zum Ausschluss einer akuten chirurgischen Pathologie;
  • Bradykinin-Hemmer (Ikatibant) - unter 18 Jahren sind kontraindiziert;
  • Verabreichung von C1-Inhibitor-Konzentrat (Donor oder rekombinant) gemäß Gebrauchsanweisung;
  • natives oder gefrorenes Frischplasma.
4. Ödeme an Kopf, Hals, Zunge mit langsam zunehmender Obstruktion der oberen Atemwege:
  • Krankenhausaufenthalt;
  • Bradykinin-Hemmer (Ikatibant) - unter 18 Jahren sind kontraindiziert;
  • Verabreichung von C1-Inhibitor-Konzentrat (Donor oder rekombinant) gemäß Gebrauchsanweisung;
  • natives oder frisch gefrorenes Plasma;
  • Antifibrinolytika (Tranexamsäure in einer Dosis von 1–1,5 g p.o. alle 3–4 Stunden), -Aminocapronsäure intravenös in einer Dosis von 5–10 g (100–200 ml einer 5%igen Lösung), dann in einer Dosis von 5 g (100 ml 5 %ige Lösung) alle 4 Stunden;
  • Inhalation von β-Agonisten;
  • mit Ineffizienz - Intubation, Konikotomie, Tracheostomie.
5. Schwellung an Kopf, Hals, Zunge mit schnell wachsender lebensbedrohlicher Obstruktion der oberen Atemwege:
Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation;
Stufe 1: Wahl der Taktik je nach klinischer Situation – Konikotomie, Tracheotomie, Intubation;
2. Stufe:
  • Bradykinin-Hemmer (Ikatibant) - unter 18 Jahren sind kontraindiziert;
  • die Einführung von ε-Aminocapronsäure gemäß der Gebrauchsanweisung;
  • natives oder frisch gefrorenes Plasma;
  • Antifibrinolytika (Tranexamsäure in einer Dosis von 1-1,5 g oral alle 3-4 Stunden; -Aminocapronsäure intravenös in einer Dosis von 5-10 g (100-200 ml einer 5% igen Lösung), dann in einer Dosis von 5 g (100 ml 5% ige Lösung) alle 4 Stunden;
  • Inhalation von β-Agonisten.
B. Kurzfristige Anfallsprävention
Indikationen: Zahnbehandlungen, geplante Operationen, invasive Untersuchungsmethoden, bevorstehende emotionale Belastungen (Beerdigung, Prüfungen etc.).
First-Line-Therapie- Einführung von C1-Inhibitorkonzentrat (Spender oder rekombinant) gemäß Gebrauchsanweisung in 1–1,5 Stunden.
Zweitlinientherapie- Danazol 3 Tage vor und 3 Tage danach; Antifibrinolytika (-Aminocapronsäure 16 g/Tag in 4 Dosen – 2 Tage vor und nach, Tranexamsäure 4 g/Tag in 4 Dosen – 2 Tage vor und nach der Manipulation).

B. Langzeitprävention von Anfällen
Indikationen:
  • Exazerbationen mehr als einmal im Monat;
  • wenn Sie jemals eine Kehlkopfschwellung hatten;
  • wenn Sie jemals eine tracheale Intubation oder einen Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation (Intensivstation) benötigten;
  • Angriffe werden von vorübergehender Behinderung oder fehlendem Unterricht für mehr als 5 Tage im Monat begleitet;
  • eine signifikante Abnahme der Lebensqualität;
  • Entfernung des Wohnortes von Gesundheitseinrichtungen;
  • Krampfanfälle sind in der Regel selten.
First-Line-Therapie- Danazol
(10 mg / kg, aber nicht mehr als 800 mg / Tag mit einer allmählichen Abnahme auf 2 mg / kg / Tag), Antifibrinolytika.
Zweitlinientherapie- C1-Inhibitorkonzentrat (Donor oder rekombinant) auf Anfrage.

Zur Vorbereitung von Frauen mit HAE auf die Schwangerschaft und die gesamte Schwangerschaft dürfen nur C1-Hemmerkonzentrat (Spender oder rekombinant), natives oder gefrorenes Frischplasma, Antifibrinolytika (mit Vorsicht, Koagulogrammkontrolle alle 2 Wochen) verwendet werden. Gezeigt wird die Beobachtung durch einen Immunologen während der gesamten Schwangerschaft mit der Definition eines Algorithmus zur Geburtsbegleitung.

Es ist ratsam, dass Menschen mit HAE einen „Pass eines Patienten mit HAE“ oder ein medizinisches Armband mit sich führen, das Informationen über die Krankheit und Empfehlungen für die Notfallversorgung enthält.

Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden!
  1. C1-Inhibitor-Konzentrat (C1-INHIBITOR).
    a) einheimisch C1-Inhibitor (isoliert aus Plasma): Bernert, Cinryze(bei Jugendlichen und Erwachsenen) Cetor;
    b) rekombinant C1-Hemmer (gewonnen aus der Milch gentechnisch veränderter Kaninchen): Rhucin.
  2. Bradykinin-Rezeptor-Antagonisten: Firazyr (Icatibant) .
    Nur für Erwachsene. Die Forschung in der Pädiatrie ist im Gange.
  3. Kallikrein-Inhibitor: Kalbitor (Ecallantid)
  4. Frisches gefrorenes Plasma wenn es nicht möglich ist, C1-Hemmer und andere moderne Medikamente zu verwenden.
* gemäß NAO-Konsens 2010

Langzeitprävention des hereditären Angioödems

Laut Craig et al. (2009) benötigen Patienten eine Langzeitprophylaxe, wenn:

  • die Häufigkeit von HAE-Exazerbationen mehr als eine Exazerbation pro Monat;
  • hatte jemals eine Kehlkopfschwellung;
  • jemals eine tracheale Intubation oder einen Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation / Intensivstation benötigt haben;
  • Anfälle von HAE werden von vorübergehender Behinderung oder Fehlzeiten für mehr als 10 Tage im Jahr begleitet;
  • aufgrund von HAE-Attacken kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität;
  • der Patient hat eine Drogenabhängigkeit;
  • der Kontakt des Patienten mit Gesundheitszentren ist begrenzt;
  • der Patient hat eine scharfe Entwicklung von Exazerbationen von HAE;
  • wenn die sog. Bedarfstherapie(Therapie auf Anfrage).

Zur Langzeitprävention empfehlen die Experten des International Consensus on the Treatment of HAE (2010) folgende Medikamentengruppen:

  1. sogenannt. "Leicht" Androgene: Stanozolol, Danazol, Oxandrolon.
    Diese Gruppe von Medikamenten ist sehr wirksam, hat jedoch eine große Anzahl schwerwiegender Nebenwirkungen. Und wenn eine Dosis von mehr als 200 mg / Tag (nach Danazol) erforderlich ist, um eine klinische Wirkung zu erzielen (Zustand der Kontrolle), sollten der erwartete Nutzen und das mögliche Risiko von Nebenwirkungen abgewogen werden.
  2. Fibrinolyse-Hemmer (Antifibrinolytika): ε-Aminocapronsäure und Tranexamisch Säuren.
    Diese Medikamente können zur Langzeitprophylaxe wirksam sein, haben jedoch zahlreiche Nebenwirkungen, und daher bevorzugen Experten die Verwendung von Androgenen als wirksamere Mittel als die Ernennung dieser Gruppe.
  3. C-1-Inhibitor
    a) nativ (Plasma): Cinryze(bei Jugendlichen und Erwachsenen) Bernert, Cetor,
    b) rekombinant: Rhucin, Ruconest– während klinischer Studien zur Zulassung als prophylaktisches Mittel). Seine Wirksamkeit wurde in multizentrischen Studien gezeigt.

Kurzfristige Prävention des hereditären Angioödems

Die Medikamente zur Behandlung von HAE-Exazerbationen werden verwendet. Bei Symptomen der Prodromalperiode (Vorboten) kann es wirksam sein Tranexamsäure oder Danazol innerhalb von 2-3 Tagen, um die Entwicklung einer Exazerbation zu verhindern.

Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung des hereditären Angioödems

  1. "Aminokapronka" wird höchstwahrscheinlich nicht helfen. Es hilft im Allgemeinen nur wenigen HAE-Patienten, aber es kommt trotzdem vor, dass es hilft. Schade, dass unsere Ärzte (aufgrund des Mangels an anderen wirksamen Medikamenten sowie aufgrund des Mangels an Wissen über HAE) es immer noch verschreiben.
  2. Achten Sie besser auf TRANEXAMIC ACID. In Russland und der Ukraine gibt es ein solches Medikament TRANEKSAM. Leider gilt dieses Medikament jedoch auch als unwirksam. Aber du kannst es versuchen.
  3. Weiterhin gibt es unter den verfügbaren "Danazol" mit den Handelsnamen Danoval, Danol, Danazol. Typischerweise nehmen HAE-Patienten dieses Medikament mit 50 mg bis 200 mg pro Tag ein und erhöhen die Dosis, wenn die Möglichkeit eines Anfalls besteht (und Anfälle treten auf, aber normalerweise viel seltener). Aufmerksamkeit! Danazol hat eine ganze Reihe schlimmer Nebenwirkungen, besonders für Frauen, besonders wenn es in hohen Dosen eingenommen wird. Aber trotz aller „aber“ wirkt das Medikament bei vielen HAE-Patienten.
  4. Es gibt auch ein Medikament namens Stanozolol. Es ist wirksam, wie Danazol, aber es gibt viel weniger Nebenwirkungen. Achten Sie darauf. Bei Kindern ist laut Literatur eher eine Behandlung mit niedrig dosiertem Oxandrolon vorzuziehen.
  5. Bei akuten Ödemanfällen (Kehlkopf, Bauch, Gesicht) im Ausland (dort haben sie) werden Medikamente eingesetzt:
    + C1-Inhibitorkonzentrat (Berinert, Cinryze, Cetor);
    + Rekombinantes C1-Inhibitorkonzentrat (Ruconest/Rhucin);
    + B2-Rezeptorantagonisten (Firazyr).

    Alle diese Medikamente sind sehr teuer. Patienten zahlen sie selten selbst. Der Staat, Versicherungen und gemeinnützige Stiftungen helfen den Menschen, indem sie entweder die vollen Kosten für Medikamente oder einen Teil davon übernehmen. Sehr oft werden solche teuren Medikamente in Kühlschränken gelagert und "warten" auf akute Angriffe ihrer Besitzer. Damit diese Arzneimittel in den GUS-Staaten verfügbar werden, müssen die Patienten aktiv am Behandlungs- und Diagnoseprozess teilnehmen. Um die Partnerschaft zwischen Patienten mit HAE und Ärzten zu optimieren, gibt es in vielen westlichen Ländern der Welt Verbände oder Gruppen von Patienten mit HAE.

    Bitte beachten Sie, dass Firazyr offiziell in Russland registriert ist, was bedeutet, dass es Patienten zur Verfügung stehen sollte. Zumindest in den Kliniken der Großstädte zur Linderung akuter Ödeme.

    6. Wenn keiner der oben in Absatz 5 genannten verfügbar ist und ein gefährliches Ödem vorliegt, ist ein dringender Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation erforderlich (es ist wünschenswert, dass der Patient dort bekannt ist, daher sollte dies im Voraus vereinbart werden) und die Einführung von frischem gefrorenem Plasma, das reich an C1-Inhibitoren ist (es ist besser, im Voraus einen eigenen zu wählen und ihn beispielsweise im Kühlschrank aufzubewahren). Achtung: Jüngste Studien zur Behandlung von HAE-Exazerbationen haben gezeigt, dass frisches gefrorenes Plasma Kininogene (Vorläufer von Bradykinin) enthalten kann und sich daher der Zustand des Patienten verschlechtern kann.

    Mein besonderer Dank gilt Daria Aleksandrovna Yartseva (Assistentin der Fakultät für Kinderheilkunde, Ph.D. der Zaporozhye State Medical University, Fakultät für Kinderheilkunde) für ihre Hilfe beim Verfassen dieses Abschnitts.

    Notiz. Berinert P, Cinryze, Ruconest und Icatibant (Firazyr) Anleitungen nachgedruckt von der Website