Агонисти и антагонисти на гонадотропин освобождаващия хормон. Някои практически аспекти на употребата на GnRH агонисти в IVF цикли

8348 0

Агонистите на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) първоначално са създадени като лекарства с по-голяма активност и продължителност на действие в сравнение с ендогенния GnRH. Оказа се обаче, че дългосрочното продължително приложение на агонисти на GnRH осигурява само краткотрайно повишаване на нивото на гонадотропините, след което синтезът и секрецията на FSH и LH намаляват. Този парадоксален ефект, наречен десенсибилизация, се оказа полезен при лечението на много хормонално зависими гинекологични заболявания, както и при лечението на безплодие.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

GnRH е декапептид. При свързване с неговите мембранни рецептори се активира Р-тип фосфолипаза С, под действието на който се образуват инозитол трифосфат и диацилглицерол от мембранни фосфолипиди. Инозитол трифосфатът стимулира бързото освобождаване на калциеви йони от вътреклетъчните депа и води до бързо повишаване на нивото му в цитоплазмата. Диацилглицеролът и калциевите йони активират протеин киназа С, което води до активиране на митоген-активирана протеин киназа, последвано от стимулиране на синтеза на арахидонова киселина. В резултат на това се увеличават синтезът и секрецията на FSH и LH.

Ендогенният GnRH се секретира в пулсиращ (цирхорален) ритъм с честота 60–90 импулса/час. Дългодействащите GnRH агонисти се свързват конкурентно с GnRH рецепторите и временно повишават секрецията на LH и FSH, след което причиняват десенсибилизация и намаляване на броя на GnRH рецепторите върху гонадотропните хипофизни клетки, което води до намаляване на синтеза и секрецията на гонадотропини . Въпреки това, когато се прилагат в пулсиращ режим, GnRH препаратите имитират действието на ендогенния GnRH и стимулират синтеза на LH и FSH.

Фармакокинетика

Поради тяхната полипептидна структура агонистите на GnRH се разрушават в стомашно-чревния тракт, така че не се използват перорално. Понастоящем се предлагат лекарства за ежедневно s / c приложение (трипторелин, леупролид), интраназален спрей (бузерелин ацетат и нафарелин ацетат), както и така наречените депо лекарства или лекарства с продължително действие, които ви позволяват да прилагате лекарства веднъж на всеки 4 седмици: депо-импланти за s / c инжекция (гозерелин) и депо суспензия за i / m приложение (трипторелин и леупролид). Гонадорелин ацетат се прилага интравенозно в пулсиращ режим с помощта на специално устройство.

GnRH се хидролизира бързо от ендопептидаза и карбоксиамид пептидаза. Неговият полуживот е 4-6 минути. GnRH агонистите се получават синтетично от ендогенен GnRH чрез въвеждане на D-аминокиселина в 6-та позиция, която предпазва от протеолиза, и модифициране на С-края, което увеличава афинитета на тези вещества към рецепторите 100-200 пъти поради стабилизирането на биоактивната конформация. В същото време продължителността на действие на агонистите на GnRH е по-дълга от тази на ендогенния GnRH. Полуживотът на агонистите на GnRH при s / c и интраназално приложение е 3 часа.

Поставете в терапията

GnRH гонадорелин ацетат се използва за лечение на хипоталамична аменорея. Прилага се с интравенозна помпа в импулсен режим с честота 90 импулса/ч, което имитира ендогенната секреция на GnRH. Лечението започва с 2,5 mcg/пулс и постепенно се повишава до 10 mcg/пулс до настъпване на овулация, която обикновено настъпва след 2 седмици лечение (понякога е необходимо по-продължително лечение; при липса на овулация след 3 седмици, увеличаване на дозата на лекарствата необходимо е).

Дългодействащите GnRH агонисти се използват за лечение на безплодие при синдром на поликистозни яйчници с високи нива на LH, както и в схеми (т.нар. протоколи) на контролирана хиперстимулация като част от асистираните репродуктивни технологии. Използват се различни протоколи за лечение. При дълги протоколи (използвани най-често) първо се извършва десенсибилизация с агонисти на GnRH от 21-ия ден на предишния цикъл, за да се предотврати преждевременна овулация, а след това се извършва стимулация с гонадотропини на фона на текущата терапия с GnRH. За предизвикване на овулация се прилагат 5 000-10 000 единици човешки хорионгонадотропин и след 33-34 часа фоликулите се пунктират. При кратките протоколи на лечение се използва преходно повишаване на секрецията на LH и FSH, като във фоликулната фаза се прилагат ежедневно агонисти на GnRH, като се започне от 2-3-тия ден на цикъла, а на следващия ден се добавят гонадотропини. В свръхдългия протокол на лечение агонистите на GnRH се предписват 2-6 месеца преди индукция на овулация с гонадотропини. Като цяло процентът на бременност е най-висок при дългия протокол в сравнение с други протоколи.

GnRH агонистите се използват за лечение на много гинекологични заболявания: ендометриоза, ендометриална хиперплазия, маточни фиброиди, предменструален синдром. Това използва способността на GnRH агонистите да предизвикват "лекарствена кастрация" или псевдоменопауза, в случай на продължително приложение. Лечението се провежда в продължение на 3-6 месеца, като настъпва аменорея.

След 4-10 седмици след премахването на лекарствата, менструацията се възстановява. За хронична тазова болка, дисменорея и диспареуния, свързани с ендометриоза, агонистите на GnRH са лекарства на избор. Въпреки това, положителният ефект на агонистите на GnRH върху възстановяването на фертилитета при пациенти с ендометриоза не е доказан. След спиране на лечението са възможни рецидиви на заболяването. Ето защо за лечение на безплодие при ендометриоза хирургичните методи остават метод на избор. GnRH агонистите могат да се прилагат като предоперативна подготовка. Употребата на агонисти на GnRH при миома на матката води до значително намаляване на нейния размер, но 6-12 месеца след прекратяване на лечението се възстановяват предишните размери. Средно след 6 месеца лечение размерът на фиброидите намалява с 51-61%. Това позволява използването на агонисти на GnRH като предоперативна подготовка, а също така улеснява отстраняването на миома по време на операция.

Използването на агонисти на GnRH е доказано ефективно при лечението на централната форма на преждевременен пубертет. В този случай най-често се използват така наречените депо препарати или лекарства с продължително действие или ежедневни интраназални инжекции на бузерелин.

Странични ефекти и предупреждения

Най-честите нежелани реакции при използване на гонадорелин ацетат в импулсен режим са болка и появата на повърхностна тромбоза на мястото на инжектиране на интравенозната помпа.

Основните странични ефекти на дългодействащите агонисти на GnRH са идентични със симптомите след менопаузата (главоболие, нарушения на съня, емоционална подвижност, депресия, намалено либидо, горещи вълни, вагинална сухота или атрофия, намалена костна минерална плътност). Поради тези странични ефекти, продължителността на употреба е ограничена до 6 месеца. За да се спрат тези нарушения, допълнително се използва така наречената повтаряща се терапия с лекарства за хормонозаместителна терапия, които се предписват 3 месеца след началото на лечението с GnRH агонисти.

Противопоказания

Противопоказанията за употребата на GnRH агонисти включват свръхчувствителност към активното вещество или към съставните компоненти на лекарството, бременност и кърмене. При лечение на хипоталамична форма на аменорея с гонадорелин в импулсен режим, кисти на яйчниците и всички други форми на аменорея са противопоказания.

В И. Кулаков, В.Н. Серов

(GnRH) е известен като хормонът, който освобождава лутеинизиращ хормон (LHRH) и лулиберин, който е пептиден трофичен хормон и е отговорен за освобождаването на FSH (фоликулостимулиращ хормон) и (LH) лутеинизиращ хормон от аденохипофизата. GnRH е хормон, синтезиран и освободен в хипоталамуса от GnRH неврони. Това е пептид, принадлежащ към семейството на гонадотропин-освобождаващи хормони и представляващ първичния етап на хипофизно-хипоталамо-надбъбречната система. Тази статия ще представи и антагонистите на гонадотропин-освобождаващия хормон.

Структура

Нобеловите лауреати Andrew V. Schally и Roger Guillemin усъвършенстваха през 1977 г. характеристиките за идентификация на GnRH: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Lay-Arg-Pro-Gly-NH2. Както е обичайно при представяне на пептиди, последователността е дадена от N-края до С-края, за да представи пептида, както обикновено, и също така е стандартно да се пропусне обозначението за хиралност, като се приеме, че аминокиселините са в тяхната L-форма . Горните съкращения се отнасят за стандартни протеиногенни аминокиселини. Изключение прави pyroGlu - пироглутаминова киселина, производно на глутаминова киселина. В С-края NH2 показва, че веригата завършва с карбоксиамин вместо със свободен карбоксилат.

Синтез

Прекурсорният ген на гонадотропин-освобождаващия хормон GNRH1 се намира на хромозома 8. Нормалният декапептид на бозайниците синтезира 92-те аминокиселини на пре-прохормона в предния преоптичен хипоталамус. Той е мишена за различни механизми на регулиране на системата хипофиза-хипоталамус-надбъбречна ос, които се инхибират от повишаване на нивото на естроген в организма.

Функционалност

Гонадотропин-освобождаващият хормон се секретира в порталната вена в областта на хипофизата на средното възвишение. GnRH се транспортира до хипофизата от кръвния поток на порталната вена, съдържащ гонадотропни клетки, където GnRH активира собствените си рецептори, рецептори за гонадотропин-освобождаващ хормон, 7 трансмембранни рецептори, които са свързани с G-протеин и стимулират бета изоформата на фосфоинозитид фосфолипаза С, която пристъпва към мобилизиране на протеин киназа С и калций. Това предизвиква активиране на протеини, които участват в секрецията и синтеза на гонадотропините FSH и LH. По време на протеолизата GnRH се разцепва за няколко минути. В детството неговата активност е много ниска, нараства в юношеството или пубертета. Успехът на репродуктивната функция зависи от пулсиращата активност, която е критична, управлявана от обратна връзка. Но активността на GnRH не е необходима по време на бременност. Заболяване или дисфункция, както и органични увреждания като травма и тумори на хипофизата и хипоталамуса, могат да причинят нарушена пулсираща активност. Повишените нива на пролактин намаляват активността на GnRH, а хиперинсулинемията я повишава и причинява нарушение на активността на FSH и LH, както например при поликистозни яйчници. Синдромът на Kallmann се характеризира с липса на синтез на GnRH.

Неврохормони

GnRH може да се класифицира като неврохормон. Гонадотропин-освобождаващият хормон се произвежда в преоптичната зона на хипоталамуса, която съдържа повечето от GnRH-секретиращите неврони. Тези неврони произхождат от тъканите на носа и мигрират към мозъка, където се разпръскват в медиалната преграда и след това се свързват в хипоталамуса с дълги дендрити, дълги повече от 1 mm. Те се подпомагат при синхронизирането на освобождаването на GnRH от снопове, за да се получи един синаптичен вход. GnRH-секретиращите неврони се регулират от няколко различни предавателя, като GABA, глутамат и норепинефрин. Narpimer, след въвеждането на естроген-прогестерон при жените, допаминът стимулира освобождаването на LH; също и след оофоректомия при жени, допаминът може да потисне освобождаването на LH. Kiss-пептинът, важен регулатор на освобождаването на GnRH, може също да се регулира от естроген. Отбелязано е обаче съществуването на неврони, секретиращи киспептин и също експресиращи естрогенен рецептор алфа.

Важно е да знаете какви агонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон съществуват. Тази статия ще предостави информация за това.

Влияние върху други органи

Ролята на GnRH в жизнените процеси, различни от хипофизата и хипоталамуса, е слабо разбрана. Има възможност да засяга половите жлези и плацентата GnRH рецептори и самият GnRH също са открити в раковите клетки на яйчниците, ендометриума, простатата и гърдата.

Въздействие върху поведението

Производството на хормона GnRH също влияе върху поведението. Семейство цихлидни риби, показващо социално господство, изпитва повишена регулация на секрецията на GnRH, когато социално зависимите цихлиди имат понижена регулация на секрецията на GnRH. Размерът на GnRH-секретиращите неврони зависи от поведението и социалната среда. По-изолираните мъже имат по-големи GnRH-секретиращи неврони, а мъжете са по-малко изолирани. Освен това женските за разплод имат по-малки неврони от контролните женски. Това предполага социална регулация на GnRH хормона.

Агонистите на гонадотропин-освобождаващия хормон ще бъдат обсъдени по-долу.

медицинско приложение

За лечение на болни хора преди това се предписваше естествен GnRH под формата на гонадорелин хидрохлорид (Factrel) и гонадорелин диацетатететрахидрат (Cistorelin). Модифицирането на структурата на GnRH декапиптид е довело до създаването на аналози, които стимулират или потискат гонадотропините за увеличаване на полуживота. И с тези синтетични аналози естественият хормон беше заменен. Аналогът на леупрорелин се използва за лечение на ендометриоза, карцином на гърдата, карцином на простатата и след някои проучвания през 80-те години, включително тези, проведени от д-р Флорънс Комит от университета в Йейл, за лечение като непрекъсната инфузия.

Гонадотропин-освобождаващ хормон: цена

Средната цена на една бутилка е от 300 рубли.

Сексуално поведение на животните

Разликите в сексуалното поведение също се дължат на активността на GnRH. Например повишената експозиция на жени причинява повишаване на нивата на GnRH. При белоглавите зонотрихии изискването за копулация се увеличава след прилагане на GnRH, а при бозайниците сексуалното демонстративно поведение при женските се увеличава, както може да се наблюдава при дългоопашатата земеровка и неговия латентен намален период, когато показва задната си част на мъжкия и се придвижва към неговия опашка. Активността на мъжкия тестостерон усилва повишения GnRH чрез превишаване на активността на нормалните нива на тестостерон. Влошаването на функцията на GnRH причинява неблагоприятен ефект върху репродуктивната физиология и поведението на майката. Ако сравним женски мишки, тогава с нормална GnRH система женските се грижат повече за потомството, отколкото с намален брой неврони с 30%. Най-вероятно такива мишки ще оставят мишките отделно, което ще доведе до по-дълго търсене за тях.

Приложение във ветеринарната медицина

Когато се използват, се използват във ветеринарната медицина като лечение на кистозна болест на яйчниците при говеда. А неговият синтетичен аналог деслорелин се използва за ветеринарен контрол на репродуктивните функции с помощта на имплант и бавно освобождаване на лекарството.

Помислете за аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон.

Агонисти и антагонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон

Отделно се разграничава група лекарства, които според механизма на действие могат с право да се нарекат агонисти на гонадотропин-освобождаващ хормон. Това означава, че ефектът на тази група лекарства върху хипофизната жлеза предизвиква ефект, идентичен с ефекта на собствения хормон. Представители на тази група могат да бъдат наречени: "Sinarel", "Lukrin Depoi Gonapeptil". Те са агонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон. Лекарствата се използват преди и след лечение на миома, хирургично лечение на ендометриоза и преди отстраняване на матката (хистеректомия) при лечение на безплодие. Активните вещества под въздействието на стомашния сок се разграждат и затова всички лекарства се прилагат подкожно, интераназолно или мускулно.

Антагонистите на гонадотропин-освобождаващия хормон включват "Cetrotide" ("Cetroterix"), "Ganirelix" и др.

Като противотуморни средства в клиничната практика се използват редица хормонални лекарства - агонисти и антагонисти на андрогени, естрогени, гестагени и други хормони. Тези лекарства са показани главно за хормонално зависими тумори. Хормоналната противоракова терапия е важна при лечението на рак на гърдата, ендометриума и простатата. Хормоналните лекарства се използват и за лечение на рак на бъбреците, карциноид, някои тумори на панкреаса, меланом и др.

Взаимодействието между хормоните и хормонозависимите тумори е идентифицирано за първи път през 1896 г., когато хирургът от Глазгоу J. Beatson публикува данни за успешното лечение на три жени с напреднал рак на гърдата, които са претърпели двустранна оофоректомия.

Според механизма на действие хормоналните лекарства се различават от цитотоксичните противоракови лекарства. Основната им роля е да възстановят нарушената хуморална регулация на клетъчната функция. В същото време не е изключен специфичен ефект върху туморните клетки: те инхибират клетъчното делене до известна степен и насърчават тяхната диференциация.

Естрогените се предписват за потискане на действието на андрогените в организма (например при рак на простатата), андрогените, напротив, за намаляване на активността на естрогена (при рак на гърдата и др.). При рак на гърдата и матката се използват и прогестини (медроксипрогестерон).

Противораковите хормонални агенти и хормонални антагонисти включват:

1. Андрогенни средства - тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрон пропионат), пролотестон.

2. Естрогени - фосфестрол, диетилстилбестрол, полиестрадиол фосфат, естрамустин, етинилестрадиол, хлоротрианизен, полиестрадиол фосфат, хексестрол.

3. Прогестинови агенти (прогестини) - гестонорон капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Естрогенни антагонисти (антиестроген) - тамоксифен, торемифен.

5. Андрогенни антагонисти (антиандрогени): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Хипоталамични фактори (“освобождаващи фактори”), които освобождават хипофизни хормони: бузерелин, гозерелин, леупрорелин, трипторелин и др.

7. Инхибитори на ароматазата (аминоглутетимид, анастрозол, екземестан, летрозол).

8. Инхибитори на биосинтезата на надбъбречните хормони (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиди (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналози на соматостатин (октреотид, ланреотид).

Освобождаващи фактори на хипоталамуса- ендогенни пептидни съединения, които влияят върху освобождаването на гонадотропни хормони от хипофизната жлеза (включително лутеинизиращи и фоликулостимулиращи хормони). Понастоящем за медицински цели не се използват естествени освобождаващи фактори от хипоталамуса на животни (овце, свине), а техните синтетични аналози. Аналози (както агонисти, така и антагонисти) на полипептидните хормони се създават чрез добавяне, изолиране, заместване или промяна на определени аминокиселини в полипептидната верига на естествен хормон. Гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) - гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-освобождаващ фактор - един от представителите на класа на освобождаващите хормони на хипоталамуса. GnRH има по-голям ефект върху секрецията на LH от FSH, поради което често се нарича хормон, освобождаващ лутеинизиращ хормон (LHRH).

GnRH е декапептид, състоящ се от 10 аминокиселини. Установено е, че аминокиселините на позиции 2 и 3 са отговорни за биологичната активност на GnRH. Аминокиселините в позиция 1, 6, 10 имат структурната конфигурация, необходима за свързване с рецепторите на клетките на хипофизата. Заместването на молекулата на GnRH в позиции 6 и 10 направи възможно създаването на агонисти на освобождаващия хормон.

Синтетичните гонадолиберини - нафарелин, гозерелин, гистрелин, леупрорелин - аналози на гонадотропин-освобождаващия хормон - съдържат D-аминокиселини в позиция 6 и етиламид-заместващ глицин в позиция 10. Резултатът от заместването на аминокиселинните остатъци в естествената хормонална молекула е по-изразен афинитет към GnRH рецепторите и по-дълъг полуживот, следователно аналозите имат по-силно и по-продължително действие от естествения гонадотропин-освобождаващ хормон. И така, активността на госерелин надвишава активността на нативния GnRH 100 пъти, трипторелин - 36 пъти, бузерелин - 50 пъти, а Т 1/2 на синтетичните гонадотропини - 90-120 минути - далеч надвишава Т 1/2 на нативния GnRH.

В световната клинична практика са известни повече от 12 аналога на GnRH: бузерелин, гистрелин, гозерелин, леупрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. Само няколко от тях са регистрирани в Русия. Аналозите на GnRH (гозерелин, леупрорелин, трипторелин, бусерелин), използвани в Русия, са сходни по структура, механизъм на действие, основни фармакокинетични и фармакодинамични характеристики, както и клинична ефикасност и безопасност.

Гонадорелинът се секретира от хипоталамуса не постоянно, а в импулсен режим, докато пиковете следват един след друг на определени интервали, различни при мъжете и жените: при жените GnRH се освобождава на всеки 15 минути (фоликуларна фаза на цикъла) или 45 минути. (лутеална фаза на цикъла и период на бременност), за мъже - 90мин. GnRH се среща при всички бозайници. Пулсиращото освобождаване на GnRH от хипоталамуса подпомага производството на гонадотропини в хипофизната жлеза.

Аналозите на GnRH са предложени за клинична употреба през 80-те години. 20-ти век Тези лекарства имат двуфазен ефект върху хипофизната жлеза: взаимодействайки с GnRH рецепторите на клетките на предната хипофизна жлеза, те предизвикват краткотрайна стимулация, последвана от дългосрочна десенсибилизация, т.е. намалена чувствителност на рецепторите на аденохипофизата към GnRH. След еднократно инжектиране на аналог на GnRH, в резултат на стимулиращ ефект, секрецията на LH и FSH от предния дял на хипофизната жлеза се увеличава (проявява се чрез повишаване на тестостерона в кръвта при мъжете и естрогена при жените), обикновено този ефект се наблюдава при първите 7-10 дни. При постоянна продължителна употреба аналозите на гонадорелин потискат освобождаването на LH и FSH, намаляват функцията на тестисите и яйчниците и съответно съдържанието на полови хормони в кръвта. Ефектът се проявява след около 21-28 дни, докато концентрацията на тестостерон в кръвта при мъжете намалява до нивото, наблюдавано след хирургическа кастрация (т.нар. „лекарствена кастрация“), а нивото на естроген в кръвта на жените - до нивото, наблюдавано при жени след менопауза. Ефектът е обратим и след края на приема на лекарствата се възстановява физиологичната секреция на хормони.

Аналозите на GnRH се използват при рак на простатата - те допринасят за регресията на тумора на простатата. Жените се предписват за хормонално зависими тумори на гърдата, ендометриоза, маточни фиброиди, тъй като те причиняват изтъняване на ендометриума, намаляване на симптомите и размера на обемните образувания. Освен това аналозите на GnRH се използват при лечението на безплодие (в програми за ин витро оплождане).

Страничните ефекти на тези лекарства, които се появяват в началото на лечението и са причинени от временно стимулиране на хипофизната жлеза, се проявяват в увеличаване на симптомите или появата на допълнителни симптоми на основното заболяване. Тези явления не изискват спиране на лекарството. За да ги избегнете при лечението на рак на простатата, е възможно едновременното назначаване на антиандроген на 2-4 седмици.

Най-честите нежелани реакции при мъжете са "горещи вълни", намалено либидо, импотентност, гинекомастия. Жените често изпитват горещи вълни, повишено изпотяване и промени в либидото. Когато се използват аналози на GnRH при жени, съществува риск от увеличаване на намаляването на плътността на костните трабекули в прешлените (може да е необратимо). За 6-месечен период на лечение това намаление на плътността е незначително, освен при пациенти с рискови фактори (напр. остеопороза).

Аналозите на GnRH се предлагат в различни лекарствени форми - за s / c, / m, интраназално приложение. Вътре тези лекарства не се предписват, т.к. декапептидите лесно се разцепват и инактивират в стомашно-чревния тракт. Предвид необходимостта от продължително лечение, аналозите на GnRH се предлагат и като форми с удължено освобождаване, вкл. микрокапсули, микросфери.

Високата скорост на разрушаване на GnRH (2-8 минути) не позволява използването му в клиничната практика за продължителна употреба. За GnRH стойността на T 1/2 от кръвта е 4 минути, при s / c или интраназално приложение на неговите аналози - приблизително 3 часа.Биотрансформацията се извършва в хипоталамуса и хипофизната жлеза. В случай на бъбречна или чернодробна недостатъчност обикновено не се изисква корекция на режима на дозиране.

Инхибитори на ароматазатазапочва да се използва в онкологичната практика през 70-80-те години. 20-ти век Ароматазата е цитохром Р450-зависим ензим, отговорен за превръщането на андрогените, синтезирани в надбъбречната кора, в естрогени. Ароматазата присъства в различни тъкани и органи, включително яйчници, мастна тъкан, скелетни мускули, черен дроб и туморна тъкан на гърдата. При жени в пременопауза основният източник на циркулиращи естрогени са яйчниците, докато при жени в постменопауза естрогените се образуват главно извън яйчниците. Инхибирането на ароматазата води до намаляване на производството на естроген както при жени в пременопауза, така и при жени след менопауза. Но в пременопаузата намаляването на биосинтезата на естроген се компенсира от увеличаване на синтеза на гонадотропини според принципа на обратната връзка - намаляването на синтеза на естроген в яйчниците стимулира производството на гонадотропини от хипофизната жлеза, което от своя страна увеличава синтеза на андростендион и нивото на естроген отново се повишава. В това отношение ароматазните инхибитори са неефективни при жени в пременопауза. При жени в постменопауза, когато яйчниците престанат да функционират, хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос се нарушава и инхибирането на ароматазата води до значително потискане на биосинтезата на естроген в периферните тъкани, както и в тъканта на тумора на гърдата.

Първият и всъщност единствен представител на ароматазните инхибитори от първо поколение е аминоглутетимидът, неселективен ароматазен инхибитор. Тъй като аминоглутетимидът инхибира редица ензими, участващи в стероидогенезата (потиска секрецията на глюкокортикоиди (кортизол) от надбъбречните жлези и затова се използва при болестта на Иценко-Кушинг и др.), когато се използва, е необходимо да се следи функционалното състояние на надбъбречната кора (може да се развие хипофункция).

Търсенето на нови лекарства с по-голяма селективност, по-добра поносимост и по-удобен режим на дозиране доведе до появата на ароматазни инхибитори от II и III поколение. Към днешна дата са създадени нови нестероидни (летрозол, анастрозол и др.) И стероидни (екземестан) съединения от тази група.

Основната индикация за ароматазни инхибитори е рак на гърдата при жени след менопауза, вкл. с резистентност към антиестрогенната терапия.

Към групата инхибитори на биосинтезата на надбъбречните хормониизползвани в онкологията включват митотан и аминоглутетимид. Те потискат секрецията на глюкокортикоиди и могат да причинят разрушаване на нормалната и туморна тъкан на надбъбречната кора.

Глюкокортикоиди- Преднизолон, дексаметазон (виж), поради техния лимфолитичен ефект и способността да инхибират митозата на лимфоцитите, се използват при остра левкемия (главно при деца) и злокачествени лимфоми.

Някои се използват и като противотуморни средства. аналози на соматостатин. Например, октреотид и ланреотид се използват за симптоматично лечение на ендокринни тумори на гастроентеропанкреатичната система.

Препарати

Препарати - 2525 ; Търговски наименования - 162 ; Активни съставки - 36

Активно вещество	Търговски наименования

За цитиране:Тихомиров A.L. Агонисти на гонадотропен освобождаващ хормон при лечението на маточни фиброиди // RMJ. Майка и дете. 2010. № 4. С. 188

Съгласно съвременните концепции маточните фиброиди са моноклонален хормон-чувствителен пролиферат, състоящ се от фенотипно променени гладкомускулни клетки на миометриума.

Моноклоналната характеристика на миомата на матката позволи да се опровергае теорията, че миомата на матката се развива в резултат на системни хормонални промени, определяйки тази формация като локална патология на миометриума.
Има две теории за произхода на клетките-предшественици на маточните фиброиди: едната предполага появата на клетъчен дефект по време на онтогенетичното развитие на матката, дължащ се на дълъг нестабилен период на образуване на ембрионални гладкомускулни клетки, втората предполага възможността увреждане на клетките в зряла матка. Фактът, че според патологичните анатомични изследвания разпространението на маточните фиброиди достига 85%, ни позволява да считаме втората теория за произхода на прогениторната клетка по-очевидна.
Образуването на "рудимента на растеж" на миоматозния възел най-вероятно се случва по следния начин. По време на всеки овулационен менструален цикъл през първата фаза, под въздействието на естрогените, на повърхността на миометриалните клетки се натрупват рецептори за полови хормони и различни растежни фактори (EGF, TGF бета, bFGF и др.). След овулацията, под въздействието на прогестерона, произвеждан от жълтото тяло, възниква процесът на миометриална хиперплазия. Прогестеронът има както директен ефект върху клетките на миометриума, като се свързва с неговите специфични рецептори, така и косвено, поради експресията на различни растежни фактори. Хиперплазията на миометриума се проявява равномерно; това по-специално се осъществява поради балансираната експресия на два вида прогестеронови рецептори (А и В). А-тип рецептори са блокиращи, а В-тип е ефекторни. Равномерното разпределение на тези рецептори осигурява равномерно увеличение на миометриалната тъкан.
В случай на липса на бременност, концентрацията на прогестерон в кръвта пада и процесът на апоптоза се активира в миометриалната тъкан, поради което се елиминират излишните гладкомускулни клетки. Благодарение на този механизъм матката не се увеличава от цикъл на цикъл.
Може да се предположи, че по време на повтарящи се цикли на миометриална хиперплазия, последвана от апоптоза, се натрупват гладкомускулни клетки, в които процесът на апоптоза е нарушен и тези пролифериращи клетки са изложени на различни увреждащи фактори. Увреждащият фактор може да бъде исхемия, причинена от спазъм на спиралните артерии по време на менструация, възпалителен процес, травматичен ефект поради медицински манипулации или фокус на ендометриоза.
С всеки менструален цикъл броят на увредените клетки се натрупва, но съдбата им може да бъде различна. Някои от клетките рано или късно се елиминират от миометриума, докато други започват да образуват "рудименти" на миоматозни възли с различен потенциал за растеж. "Активният зародиш на растеж" в първите етапи се развива поради физиологичната флуктуация на хормоните по време на менструалния цикъл. Впоследствие полученото сътрудничество на клетките активира автокринно-паракринни механизми, причинени от растежни фактори, образува локални автономни механизми за поддържане на растежа (локално производство на естрогени от андрогени и образуване на съединителна тъкан) и в резултат на това значението на физиологичните концентрации на половите хормони за образуването на миоматозен възел престават да бъдат основни.
Въз основа на данните от генетичния анализ на миомните възли, пролиферативната активност на маточните фиброиди се дължи на дисрегулация на гените на силно подвижни протеинови групи (HMGIC и HMGIY), разположени съответно на хромозоми 12 и 6, т.е. в локусите на най-честите хромозомни дисрегулации, характерни за тази формация. Експресионният продукт на HMGIY и HMGIC гените са протеини, приписани към различни семейства от групата с висока подвижност на протеини, които са свързани с хроматин нехистонови протеини. Тези протеини играят важна роля в регулирането на структурата и функцията на хроматина. Освен това те са отговорни за правилната триизмерна конфигурация на комплекса ДНК-протеин, т.е. участват в клетъчни процеси като ДНК транскрипция. Аберантната експресия на HMGIC и HMGIY протеини най-често характеризира злокачествен процес. Дисрегулацията на тези протеини поради хромозомни пренареждания най-често се открива в различни доброкачествени мезенхимни образувания, като липома, белодробен хамартом, ендометриален полип, а също и в лейомиома. Тези протеини се експресират в почти всички органи и тъкани по време на онтогенезата (надбъбречни жлези, аорта, кости, мозък, сърце, черва, бъбрек, бял дроб, черен дроб, мускули, яйчници, плацента, кожа, далак, стомах, тестиси и матка), докато докато при възрастния организъм експресията на тези протеини се открива само в белите дробове и бъбреците. В допълнение, HMG протеините се експресират, когато се отглеждат
in vitro клетъчни култури от горните тъкани. Сходният характер на експресията на HMGIC и HMGIY протеините показва тяхното участие в бързия растеж на ембрионални тъкани и тъкани в култура.
Моноклоналната пролиферация на гладкомускулните клетки на миометриума, при която програмата за клонална тъканна пролиферация се активира поради дисрегулацията на HMG гените, се увеличава по размер на фона на нормален хормонален фон, докато клетките на непроменения миометриум са в състояние на относителна почивка.
Стойността на хормоналния фон за растежа на миоматозния възел до определен етап е критична. С увеличаване на размера му, образуването на автокринно-паракринна регулация на растежа и образуването на локални автономни механизми прави растежа на фиброидите относително независим.
Изследването на системата за взаимодействие между хипоталамуса, хипофизната жлеза и яйчниците допринесе за разширяването на представите за етиологията и патогенезата на редица гинекологични заболявания. Стана очевидно, че тяхната корекция изисква възможността за екзогенно приложение на различни хормони, които определят функционирането на хипоталамо-хипофизно-овариалната система (HPO). Основните му регулатори са гонадотропните освобождаващи хормони (GnRH). В началото на 80-те години на миналия век е възможно да се синтезират техните химически аналози, този факт се счита за едно от революционните постижения в медицината. Наистина, появата на лекарствена възможност за "коригиране" на работата на HPNS и елиминиране на ефекта на половите хормони върху основните мишени ни позволява да разглеждаме използването на аналози на GnRH като истинска патогенетична терапия, по-специално за такива често срещани гинекологични нозологии като маточни фиброиди и ендометриоза.
Както е известно, механизмът на действие на агонистите на GnRH (GnRHa) е следният: след свързване на GnRH с рецептори на повърхността на гонадотропните клетки настъпва интензивно освобождаване на LH и FSH. В същото време продължителното излагане на GnRHa на хипофизната жлеза в продължение на няколко часа води до загуба на чувствителност на гонадотропните клетки и бързо намаляване на интензивността на секреция и биосинтеза на гонадотропини, особено LH. В това десенсибилизирано състояние гонадотропните клетки могат да останат, докато хипофизната жлеза е непрекъснато изложена на високи дози агонисти.
Това води до прогресивно намаляване на нивата на естроген до нива, наблюдавани при менопаузата. Нивата на тестостерон, андростендион и пролактин намаляват паралелно с намаляването на концентрацията на LH. След спиране на приема на лекарството в кръвта, концентрацията на FSH и естрадиол постепенно започва да се повишава, но нивото на LH остава потиснато още 4 седмици.
Аналозите на гонадотропин-освобождаващия хормон, които могат да причинят обратимо хипогонадотропно/хипогонадално състояние, отдавна се използват за лечение на маточни фиброиди. Многобройни проучвания показват, че терапията с GnRH може да намали размера и да доведе до инволюция на маточните фиброиди. Предполага се, че намаляването на размера на фиброида се дължи на хипогонадното състояние, предизвикано от GnRH агонисти. Въпреки това, различните миоми в една и съща матка, поради тяхната доказана моноклонална природа, имат различна чувствителност към терапията с GnRH. Намаляването на размера на фиброидите се дължи не само на хипоестрогенното състояние, но и на други допълнителни фактори.
Един алтернативен механизъм на действие на GnRH може да бъде директен ефект на GnRH върху лейомиомни клетки.
GnRH рецепторни иРНК, като самия GnRH, се транскрибират както в нормалния миометриум, така и в лейомиомната тъкан. Култивирането на експланти на нормален миометриум и лейомиома разкри, че експлантите на нормалния миометриум растат в хълмове и долини, докато експлантите на лейомиома образуват подобни на топка агрегати. In vitro анализът показа, че GnRHa може да причини значителни морфологични промени в структурата на сферичните агрегати на лейомиома, но в същото време няма ефект върху нормалните експланти на миометриума. Когато се оценява естеството на ефекта на GnRHa върху експресията на генни продукти, свързани с G1 фазата на клетъчния цикъл, като циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, беше установено, че GnRHa има дозозависим двуфазен ефект върху експресията на циклин Е и p33cdk2 в тъканна култура от лейомиома (2).
Използвайки FITC-белязан GnRH, беше показано, че GnRH се свързва директно с цитоплазмената мембрана на гладкомускулните клетки на миометриума и фиброидите, взаимодействайки с неговия специфичен рецептор.
GnRH от хипоталамичен произход се разгражда доста бързо в хипофизната жлеза и присъства в доста ниски концентрации в периферното кръвообращение. Следователно е малко вероятно хипоталамусът да е основният източник на GnRH, влияещ върху растежа на лейомиомите в матката. По този начин, присъствието както на GnRH рецепторна иРНК, така и на GnRH иРНК в миометриума и миомата предполага, че GnRH или GnRH-подобни пептиди участват в автокринната и/или паракринната регулация на миометриума и пролиферацията на лейомиома in vivo.
По този начин гладкомускулните клетки, култивирани от миометриум и лейомиома, експресират GnRH рецепторна иРНК и GnRH. Тяхното лечение с GnRHa води до морфологични промени в глобуларните агрегати, получени чрез in vitro култивиране на лейомиомни експланти, както и до промени в експресията на гени, свързани с G1 фазата на клетъчния цикъл. В миометриума тези промени отсъстват. Тези резултати предполагат, че GnRHa може да действа върху клетките на лейомиома чрез своите мембранни рецептори, което води до намалена експресия на гените циклин Е и p33cdk2.
GnRH агонистите също имат значителен ефект върху екстрацелуларния матрикс на фиброидите, който играе важна роля в неговия растеж и регресия. Тъканното ремоделиране, включително пренареждането на екстрацелуларния матрикс (ECM), се регулира от комбинираното действие на матрични металопротеинази (MMPs) и техните тъканни инхибитори (TIMPs). Доказано е, че лейомиомите експресират както MMP, така и TIMP иРНК и тяхната експресия се променя обратно по време на растеж на миома и по време на регресия, предизвикана от агонисти на GnRH. GnRH-медиирана регресия на фиброиди е придружена от повишаване на експресията на MMP със съпътстващо намаляване на експресията на TIMMP-1, което може да осигури благоприятна среда за разграждане на ECM.
В резултат на изследването на ефекта на терапията с GnRH върху миома на матката не са открити значителни разлики в хистологичната картина на миоматозните възли на лекувани и нелекувани пациенти, докато имунохистохимичните изследвания показват значително намаляване на клетъчния пролиферативен индекс (с 85% ) под влияние на агонисти, а индексът на етикета на инхибитора на апоптозата bcl-2 няма значими разлики между сравняваните групи пациенти. Така терапията с агонисти на GnRH води до значително намаляване на броя на клетките в клетъчния цикъл. Има също така значително намаляване на експресията на рецепторите за естроген и прогестерон.
Резултатът от консервативната терапия на миома може да бъде недостатъчен, ако пациентът има големи миоматозни възли. В такива случаи е невъзможно да се избегне хирургическа интервенция, но употребата на агонисти на GnRH при оперирани пациенти също значително подобрява крайните резултати от лечението. Това се дължи на способността на агонистите на GnRH да намалят тежестта на адхезивния процес чрез намаляване на активността на образуване на тромбин, фибрин, инхибитор на плазминогенния активатор с 25%, нивото на продуктите на разграждане на фибрин с 35%, както и намаляване на имунната активността на NK клетките и по този начин намалява възпалителния отговор на организма. Въпреки това, продължителността на операцията се увеличава значително при тези пациенти, при които миоматозният възел след терапия с агонисти на GnRH придобива изразена хипоехогенност по време на предоперативния ултразвук поради значително омекотяване на фиброидната тъкан, което усложнява изолирането на такъв възел от матката . От друга страна, прилагането на GnRH агонисти след консервативна миомектомия позволява да се потиснат микроскопичните регенеративни примордии на фиброидите в миометриума и по този начин да се намали съществуващото ниво на рецидив на заболяването, както и да се използват директните антипролиферативни и проапоптотични свойства агонисти на GnRH върху възможни латентни огнища на ендометриоза (вътрешна и външна).
В момента широка гама от различни форми на a-GnRH е на разположение на специалистите в областта на гинекологията, една от които е Diphereline®. Нашите скорошни клинични наблюдения върху употребата на Diphereline при 46 пациенти на възраст от 32 до 52 години показаха високата ефективност на това лекарство при регресия на миоматозни възли с адекватно приложение на лекарството.
Първоначалният размер на матката на пациентките, включени в проучването, не надвишава 10 седмици от бременността, а диаметърът на доминантните възли не надвишава 3 см. Средно за 3 месеца консервативна терапия с Diferelin размерът на матката намаля до 5-6 седмици, а миоматозните възли намаляха с 30-80%. Такова разсейване в резултатите от лечението се обяснява с хетерогенността на миоматозните възли, което вероятно определя тяхната различна чувствителност към лекарството.
По този начин Diferelin® е ефективно лекарство за комплексно консервативно лечение на малки миоми на матката. Употребата му е особено важна при комбинирани гинекологични патологии: маточни фиброиди, ендометриоза и ендометриална хиперплазия. Това се дължи на факта, че в много отношения лечението на миома на матката, ендометриоза и хиперпластични процеси на ендометриума всъщност се извършва с едни и същи терапевтични подходи. Diphereline® се използва и при постоперативно противорецидивно лечение на тези заболявания. В същото време, когато се използва Diferelin®, няма прогестогенни и андрогенни странични ефекти, отрицателен ефект върху липидния профил. Може да се използва при съпътстващи заболявания: фиброкистозна мастопатия, хиперкоагулация, синдром на поликистозни яйчници, дислипидемия. Diferelin® се понася много по-добре от антигонадотропините, което допринася за по-голямо придържане на пациентите към лечението и на съвременния етап е патогенетична терапия за доброкачествена хиперплазия на матката и ендометриоза на всички локализации.

Литература
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Ефекти на GnRh аналог върху човешки гладкомускулни клетки, култивирани от нормален миометриум и от лейомиомални тъкани на матката. Mol Hum Reprod 1997 февруари 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Диференциална експресия на матрични металопротеинази и техните тъканни инхибитори в лейомиома: механизъм за регресия на тумор, индуцирана от агониста на гонадотропин освобождаващия хормон Mol Hum Reprod 3:11 1997 ноември
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Клетъчна пролиферация, естрогенен рецептор, прогестеронов рецептор и експресия на bcl-2 при третирани с GnRH агонист маточни лейомиоми Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Гонадотропин-освобождаващ агонист за превенция на следоперативни сраствания: общ преглед Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Напредък в изследването на лейомиома на матката: хипотезата за прогестерон. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5: 791-3.
6. Тилтман А. Дж. Неоплазми на гладката мускулатура на матката. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9 (1): 48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Клониране на множество лейомиоми на матката. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Фуджи С. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992; 44 (8): 994-9.
9. Тилтман А. Дж. Неоплазми на гладката мускулатура на матката. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9 (1): 48-51.
10. Тихомиров A.L. Патогенетична обосновка за ранна диагностика, лечение и профилактика на миома на матката. дис. MD, Москва, 1998 г.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Ефекти на прогестерона върху растежа и апоптозата на лейомиома на матката. Стероиди 2000; 65 (10-11): 585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Ефекти на прогестерона върху експресията на растежен фактор при човешки маточен лейомиом. Стероиди 2003; 68 (10-13): 817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Секс стероидна регулация на растежа и апоптозата на лейомиома на матката. Актуализация на Hum Reprod 2004;10(3):207-20.
14 Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Анализ на полиморфизми на естрогенен рецептор (ERalpha и ERbeta) и прогестеронов рецептор (PR) в лейомиоми на матката. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Експресия на прогестеронови рецептори А и В и инсулиноподобен растежен фактор-I в човешки миометриум и фиброиди след лечение с аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Експресия на гена CYP19 и неговия продукт ароматаза цитохром Р450 в тъкани и клетки на лейомиома на човешката матка в култура. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Положителна корелация между нивото на иРНК на цитохром P450 2E1 и нивото на серумния естрадиол в ендометриума на човешката матка. Онкология 1994; 51 (1): 52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC, експресиран в лейомиома на матката с делеция на дългото рамо на хромозома 7 заедно с пренареждане на 12q14-15, но не и в тумори, показващи del(7) като единствената цитогенетична аномалия. Cancer Genet Cytogenet 1997; 96 (2): 129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Терапията с гонадотропин-освобождаващ хормон агонист индуцира апоптоза при лейомиома на матката. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC промени в гладкомускулни тумори на меки тъкани и други места. Cancer Genet Cytogenet 2002; 138 (1): 50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) и HMGI-C дисрегулация: често срещано явление при човешки тумори. Adv Anat Pathol 1999; 6 (5): 237-46.
22 Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. Експресия на HMGIC в човешки възрастни и фетални тъкани и в маточни лейомиоми. Гени Хромозоми Рак 1999; 25 (4): 316-22.
23. Andersen J. Растежни фактори и цитокини при лейомиоми на матката. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Имунохистохимична локализация на растежни фактори и техните рецептори в лейомиоми на матката и съответстващ миометриум. Здравна перспектива на околната среда 2000; 108 Suppl 5: 795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Произведени от лейомиома растежни фактори за гладкомускулни клетки. In Vivo 1992; 6 (6): 579-85.
26. Съвременна репродуктивна ендокринология Клиники по акушерство и гинекология на Северна Америка. Vol. 27, септември 2000 г., № 3, стр.641 - 651.

Някои практически аспекти на употребата на GnRH агонисти в IVF цикли. Дискусия.

Гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) и неговите аналози. Като въведение.

Повтарящата се периодичност на смяната на деня и нощта в продължение на милиони години еволюция е формирала специален жизнен цикъл на високоорганизирани живи организми, много от които са се адаптирали към тази циклична периодичност, придобивайки „вроден циркаден пейсмейкър“, т.нар. циркаден часовник. Основната функция на циркадния пейсмейкър е да синхронизира и организира във времето всички основни биохимични, физиологични и поведенчески процеси на живия организъм. Основният проводник на циркадния ритъм е нервната и ендокринната система, централните структури на които не само са в непосредствена близост една до друга, но понякога са представени от една група клетки, които имат способността да генерират и обработват нервен сигнал и способността да синтезира биохимично високоактивни хормонални съединения.

Циркадният пейсмейкър се намира в супрахиазматичните ядра на хипоталамуса. Светлинният сигнал, разпознат от ретината на окото, възбужда невроните в супрахиазматичните ядра през опто-хипоталамичния път и чрез норепинефрин коригира скоростта на производство на мелатонин от епифизната жлеза, регулирайки активността на подлежащите ендокринни структури на хипоталамуса под контрол. Активирането на репродуктивната система се дължи на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) на хипоталамуса, чиято единствена цел са гонадотрофите на аденохипофизата, способни да синтезират фоликулостимулиращи (FSH) и лутеинизиращи (LH) хормони, а активността на GnRH моделира нива и на двата гонадотропина. Невроните, способни да произвеждат невротрансмитер, подобен по химична структура на GnRH, наречен GnRH-II, се намират извън границите на хипоталамуса (в лимбичната система, хипокампуса, обонятелната област и т.н.), представлявайки вероятно също междинни механизми, които осигуряват, в специфични, свързани с пола поведенчески реакции (Sealfon S.C., 1997; Millar R.P. et al., 2004). GnRH-секретиращи (GnRH-I) и GnRH-II неврони имат различен ембрионален произход. Невроните на GnRH-I се образуват в областта на обонятелната плоча извън мозъка, едва след това, по време на периода на ембрионално развитие, те мигрират към дъговидните ядра на медиобазалните части на хипоталамуса, дъното на третата камера и GnRH-II невроните произхождат от ембрионалните тъкани на междинния мозък.

През 1971 г. група учени от лабораторията на института в Ню Орлиънс, ръководени от Андрю Шали, успяха да разкрият химическата структура на GnRH (Schally AV et al., 1971). В изолация, Roger C. L. Guillemin успя да синтезира и опише химичната формула на GnRH, за което и двамата учени, заедно с Rosalyn Sussman Yalow, бяха удостоени с Нобелова награда за физиология или медицина през 1977 г.

Сам по себе си, GnRH е основният централен ендокринен регулатор на репродуктивната система, контролирайки целия сложен процес на фоликуларен растеж, овулация, лутеална активност при жените и сперматогенеза при мъжете, в допълнение, осигурявайки взаимодействието на централната нервна и репродуктивната система. Интересното е, че GnRH губи значението си по време на бременност, предавайки юздите на властта на хормонално активни съединения, синтезирани от елементи на феталното яйце. Може да се отбележи, че в това има нещо символично.

GnRH има доста проста химическа структура от 10 аминокиселини (декапептид), синтезира се вътреклетъчно и след това се транспортира по аксоните до синапсите. Секрецията на GnRH се извършва първоначално в импулсен режим от крайните участъци на невросекреторните неврони на преоптичната област на хипоталамуса, както и редица други невропептиди под формата на много по-сложно съединение, 92-аминокиселинен пептид прохормон, който комбинира в структурата, заедно с GnRH, сигнален пептид и GnRH-асоцииран пептид (Sealfon S.C., 1997). Чрез порталната кръвоносна система GnRH навлиза в аденохипофизата на всеки 71-216 минути. Модулирането на плазмените концентрации на FSH и LH се получава чрез промяна на честотата на импулсите на GnRH, което в крайна сметка се осъществява чрез сложни хипоталамо-хипофизно-овариални взаимодействия в месечния репродуктивен цикъл при жените (Backstrom CT et al., 1982; Reame N et al. ., 1984; Crowley WF Jr, Filicori M et al., 1985). Като се има предвид асинхронността на промените в нивата на FSH и LH по време на менструалния цикъл, отдавна се приема, че всеки гонадотропин трябва да има свой собствен освобождаващ хормон. По-късно обаче беше забелязано, че реакцията на хипофизата по отношение на секрецията на гонадотропини се осигурява само от GnRH, но естеството на секрецията на гонадотропини има някои разлики, което обяснява разликата в поведението на графиките на плазмените концентрации на FSH и LH по време на цикъла. Така че всеки импулс на GnRH се характеризира с освобождаване на LH, но в по-малка степен на FSH, на свой ред GnRH осигурява повече тонизиращ синтез на FSH, отколкото LH. Следователно, по-ниската честота на импулсите на GnRH осигурява преобладаването на FSH над LH и се записва в късната лутеална и ранната фоликуларна фаза на менструалния цикъл. Докато увеличаването на честотата на импулсите на GnRH е свързано с повишаване на плазмената концентрация на LH спрямо FSH, следователно е лесно да си представим, че най-интензивната честота на пиковете на GnRH е точно по време на периода на преовулаторно повишение на LH (Jayes, Friederike). C. Lking, Jack H. Britt и Kenneth L. Esbenshade, 1997 г.).
Интересното е, че при мъжете GnRH, който е отговорен за синтеза на същите гонадотропини, също се секретира в импулсен режим, но с постоянна честота на импулса.

Вторият инструмент за регулиране на активността на GnRH е промяната в афинитета и броя на рецепторите за него върху гонадотрофите, например броят на рецепторите се променя 2-3 пъти по време на физиологичния менструален цикъл. Уникалният GnRH рецептор е представен от трансмембранен комплекс със седем места, проникващи в клетъчната мембрана, както и извънклетъчни места за свързване на хормони и вътреклетъчни места за свързване на протеини. Регулирането на синтеза на гонадотропин става след като GnRH се свърже с неговия I-тип рецептор, предимно чрез активиране на Gq-протеиновата система като вътреклетъчен медиатор (Stanislaus D et al., 1997). Интересното е, че втората форма на GnRH, GnRH-II, въпреки че има собствен рецептор, също предава сигнала главно чрез GnRH-I рецептори. Доказано е, че броят на GnRH рецепторите в хипофизата зависи от различни ендокринни и паракринни фактори. Така че почти всички участници в хормоналното реле хипоталамус-хипофиза-яйчници са в състояние да повлияят на броя на GnRH рецепторите. Гонадотропините и прогестеронът инхибират синтеза на GnRH рецептори, а естрогените могат да проявяват както стимулиращи, така и потискащи ефекти. Високата активност и готовност на гонадотропите, например, преди пика на LH се характеризира с повишена плътност на GnRH рецепторите, което вероятно се дължи на нарастващата активност на самия освобождаващ хормон.

Установено е, че за осигуряване на секреторната активност на гонадотрофите е необходим именно пулсиращият режим на освобождаване на GnRH (Neill JD et al., 1977; Levine JE et al., 1982; Levine JE et al., 1985). Експериментално е установено, че промяната в ритъма на пулсация на GnRH, поддържаща висока честота (повече от три импулса на час) или продължителна тонична активност с постоянно свързване на рецепторите, се реализира в парадоксален ефект, характеризиращ се с намаляване на брой и афинитет на рецепторите, съответно намаляване или пълно премахване на синтеза на гонадотропини. Този ефект е известен като рецепторна десенсибилизация (Belchetz PE et al. 1978; Gharib SD et al. 1990; Nillius SJ et al. 1972; Millar R.P. et al. 2004).
За обективност трябва да се отбележи, че механизмът на десенсибилизация все още не е напълно разбран, например е установено, че загубата на рецептори се случва само на първия етап (Conn PM et al., 1994). Очевидно в по-късните етапи вече са включени пострецепторни механизми за потискане на секреторната активност на гонадотрофите. По един или друг начин, но емпирично установената характеристика на поведението на гонадотропите при екзогенно тонизиращо приложение на GnRH, наречена десенсибилизация, лекарствено-индуцирана кастрация или лекарствено-индуцирана хипофизектомия, бързо намери своето приложение в практическата ендокринология и репродуктивна медицина (Andreyko JL et al. ., 1987), заемащи ниша в лечението на преждевременно сексуално развитие, някои форми на неоплазми и състояния, чувствителни към полови стероиди (Conn PM et al., 1991; Klijn JGM, 2003), както и протоколи за асистирани репродуктивни технологии ( ИЗКУСТВО). Обратно, първичната клинична употреба на агонисти на GnRH при безплодие първоначално се смяташе за лечение на ановулация чрез удължаване на секрецията на гонадотропин.

Впоследствие бяха синтезирани голям брой (хиляди) химични съединения, които могат активно и ефикасно да се свързват с рецептори тип GnRH-I. Повечето от които причиняват относително кратко освобождаване на FSH и LH (7 до 14 дни) преди плато на десенсибилизация, седем от които са одобрени за клинични изпитвания и практическа употреба. Тези лекарствени съединения са групирани заедно като GnRH агонисти. Отличителна черта на самия GnRH е, че модифицираната формула на GnRH не позволява на пептидазите на аденохипофизата бързо да унищожат молекулата, което удължава ефекта на приложеното лекарство, което прави възможно значително намаляване на броя на инжекциите, необходими за курса на лечение . Между другото, наличните в момента лекарства позволяват инжекции не повече от веднъж на всеки 3 месеца или 12 седмици или 84 дни, което като цяло е впечатляващо.

Други съединения, напротив, почти моментално блокират секрецията на FSH и LH, така че GnRH антагонистите са наречени. Препаратите от тази серия са представени на медицинската общност съвсем наскоро, освен това те не са толкова много, което се обяснява със сложността на синтеза и избора от предложените прототипи поради склонността на тези химични съединения към чести странични ефекти под формата на алергична реакция, като страничен ефект от хистамин-освобождаващия ефект върху мастните клетки и в допълнение, лоша разтворимост (Reissmann T et al., 1994; Gordon K et al., 1992). Следователно само две химични съединения от трето поколение антагонисти на GnRH: Cetrorelix (Cetrotide/Cetrotide) и Ganirelix (Orgalutran/Orgalutran) в момента се използват за целите на асистираната репродукция, редица в други области на медицината и много други са в процес на изследване (Huirne JA et al, 2001).

Тази дискусия се фокусира върху практическото използване на GnRH агонисти в репродуктивната медицина.

Основните модификации на GnRH, които позволяват да се удължи ефектът на прилаганото лекарство, като същевременно се осигури висок афинитет на екзогенната молекула и GnRH-I рецептора, са заместването на аминокиселини в 6-та и 9-та позиция, както и отстраняването на аминокиселината глицин на 10-та позиция. Когато се комбинират, тези промени значително повишават биологичната активност на синтетичната хормонална молекула, осигурявайки по-висок афинитет на свързване с GnRH рецепторите. Въвеждането на аминокиселини с по-висока липофилност на 6-та позиция осигурява удължаване на полуживота на лекарството, което е свързано със забавяне на бъбречната екскреция и увеличаване на способността за отлагане в мастната тъкан (Karten MJ et al. , 1986)

Разграничаване:

• Агонисти с две замествания: леупрорелин (Lucrine depot), бузерелин (Buserelin depot, Buserelin long), гозерелин (Zoladex), гистрелин и деслорелин.
• Агонисти с едно заместване на 6-та позиция: нафарелин и трипторелин (декапепил, декапептид)

GnRH агонисти с две замествания:

Леупрорелин	Бусерелин	гозерелин
Хистрелин	Деслорелин

Агонисти с една смяна на 6-та позиция:

Нафарелин

Трипторелин

Философия на клинично приложение на GnRH агонисти в IVF цикли

Практически въпроси на използването на GnRH агонисти в IVF цикли

Депо или Ежедневно?

Голямото търсене и годините на активно използване на агонисти на GnRH позволиха на учените да разработят и тестват различни схеми за прилагане на специфични лекарствени съединения. Ежедневни, месечни (на всеки 28 дни) и тримесечни (на всеки 84 дни) формулировки са налични в търговската мрежа. От гледна точка на простата логика, както лекарят, така и пациентът, при запазване на резултата, намаляването на броя на инжекциите винаги е добре дошло. И ако с втората част от постулата всичко е много ясно: депо формата предполага значително намаляване на честотата на необходимите инжекции, тогава с ефективността всичко не е толкова просто. Оказва се, че ефектът от прилаганото депо лекарство е трудно предвидим от гледна точка не само на дълбочината на десенсибилизацията, която остава очевидно по-силна, но и на продължителността, често припокриваща ранните етапи на бременността (Broekmans FJ et al., 1992). С други думи, ефектът от приложеното лекарство продължава много по-дълго, отколкото е действително необходимо.
Devreker F et al., 1996, в своето проучване отбелязват, че използването на депо версии на GnRH агонисти при IVF не само удължава фазата на стимулация, налагайки използването на повече индуктор, но, което е важно, се свързва с по-нисък процент на бременност, поради за ефектите на лекарството върху активността на жълтото тяло във фазата след трансфера.
И въпреки факта, че намаляването на честотата на бременността при избора на депо вместо ежедневно остава предмет на продължаващи дискусии (Albuquerque LE et al., 2003), фактът на удължаване на индукционния интервал и увеличаване на нуждата от гонадотропини, в резултат на по-дълбока десенсибилизация, вече не предизвиква съмнение у никого. Освен това, в контекста на продължаващата активност на лекарството в ранна бременност, възниква въпросът за възможността за директен тератогенен ефект върху ембриона, който все още е малко проучен, но във всеки случай не е полезен.
Ето защо, въпреки факта, че депо версиите на агонистите на GnRH са по-привлекателни на пръв поглед, те все още не са приемливи в ежедневната IVF практика, освен в случаите, когато е необходима по-дълга и по-задълбочена подготовка за цикъла на лечение, което засега е особено важно при някои форми.ендометриоза.

Подкожен или интраназален начин на приложение?

Кой е най-добрият GnRH агонист за използване в IVF протокол?

Опции за протоколи за стимулация с използване на GnRH агонисти

Дълъг протокол.
Може би най-често използваният подход. Дългият протокол с агонисти на GnRH и класическият протокол с антагонисти на GnRH представляват повече от 90% от всички цикли на контролирана индукция при IVF. Предполага стимулиране на суперовулацията на фона на вече постигната десенсибилизация на хипофизната жлеза.


Предварителното приложение на агонист на GnRH може да се извърши както от началото на фоликуларната фаза (опции за дълъг фоликуларен протокол), така и от лутеалната фаза (опции за дълъг лутеален протокол). Продължителността на общото приложение на агонист на GnRH също варира значително в зависимост от избраната тактика и може да продължи от 7 дни (дълги протоколи с кратка фаза на десенсибилизация) до два месеца (дълги протоколи с депо форми на агониста на GnRH). Важно е да се отбележи, че по отношение на продуктивността на стимулиране на суперовулацията, ако приемем, че агонистът на GnRH ще бъде използван преди деня на инжектирането на тригера, средата на лутеалната фаза на предишния цикъл е най-оптималната за започване на прилагане на агонист на GnRH, в сравнение с фоликуларна, ранна или късна лутеална фаза (Pellicer A et al., 1989; Kondaveeti-Gordon U et al., 1996; San Roman GA et al., 1992). Това отчасти се дължи на намаления риск от нежелани странични ефекти. Например, известно е, че когато GnRH агонист се въведе във фоликуларната фаза, честотата на индуцирана лутеална киста се увеличава в отговор на първоначалното гонадотропин-активиращо действие на GnRH агониста. Има мнение, че индукционните цикли на фона на лутеална киста се характеризират със значително по-скромни нива на бременност (Keltz MD et al., 1995). Ето защо този подход, като правило, включва предварително лечение с високи дози комбинирани орални контрацептиви (КОК), които забраняват овулацията и следователно образуването на киста (Biljan MM et al., 1998). Също така, предварителното използване на КОК улеснява програмирането на цикъла на лечение, което е особено важно, например, по отношение на донори в програми за директно даряване на яйцеклетки. Но тук все още е важно да се намери средно положение, тъй като предполагаемата дългосрочна употреба на КОК препарати може да има вредно въздействие върху готовността на ендометриума за имплантиране в последващия индуциран цикъл.

Характеристика, присъща на философията на дългия протокол, е дълбокото потискане на ендогенния синтез на гонадотропини, което, както знаете, се изразява в повишена нужда от екзогенни гонадотропини. Тази важна характеристика може да стане критична при някои групи пациенти, например с първоначално нисък фоликуларен резерв и високи базални нива на FSH на 2-3 дни от естествената фоликуларна фаза. Дълбоката десенсибилизация на такива пациенти определено застрашава не само икономически загуби, но и риска от неуспех на адекватен отговор на яйчниците към стимулация като цяло. За такива пациенти, като алтернатива на краткия протокол и протокола с GnRH антагонисти, беше предложено прилагането на специален дълъг протокол с кратка фаза на десенсибилизация (7-12 дни). Заключенията от проучвания относно ефективността на този подход се различават диаметрално, но като цяло, особено като се има предвид наличието на солидни алтернативи, понастоящем практикуващите репродуктолози не подкрепят този подход. Има мнение, че този вариант на индукция не може надеждно да предпази от вредните ефекти на LH (Fujii S et al., 1997). Въпреки факта, че в групата пациенти с нисък фоликуларен резерв са получени значително по-висок брой ооцити и значително по-малко количество загубени гонадотропини, не е имало увеличение на честотата на имплантиране и живораждания (Dirnfeld M et al. , 1999; Garcia-Velasco JA и др., 2000).

Като обобщение на описанието на подхода на разпалване може да се отбележи, че краткият протокол вече е по-скоро историческа, отколкото практическа версия на индукция и има следните обосновки за това:

1. В групата на "стандартните" пациенти краткият протокол на индукция е значително по-нисък по ефективност на лечението от дългия (Tan SL et al., 1994; Daya S et al., 2000).
2. В групата пациенти с прекомерен фоликуларен резерв краткият протокол отстъпва по ефикасност и безопасност на протокола с GnRH антагонисти.
3. И накрая, в групата с слаб отговор, краткият протокол никога не е показал превъзходна ефикасност в сравнение с други подходи за стимулиране (Shanbhag S et al., 2007).

С други думи, на сегашния етап на развитие на репродуктивната медицина краткият протокол просто няма целева аудитория от пациенти.

Начини на приложение на гонадотропини в IVF цикли с GnRH агонисти

По един или друг начин, но всички варианти на протоколи с GnRH агонист включват индукция само с гонадотропини. Има три принципа за предписване на гонадотропини за стимулиране на суперовулация:

• Фиксиран дозов режим.Това предполага избор на дозата на индуктора, която ще остане непроменена през целия протокол, тъй като ще осигури оптимален фоликуларен отговор по отношение на количество и растеж. Общоприето е, че добре подбраната доза гонадотропини, която не изисква промени нагоре или надолу, е ключът към по-добрата прогноза за лечение. Най-често схемата с фиксирана доза гонадотропин се прилага при пациенти със среден фоликуларен резерв.
• Увеличен режим.Това предполага невисоки дози гонадотропини в първите дни на стимулация, с възможност за значително увеличаване на количеството на индуктора при регистриране на недостатъчен фоликуларен отговор. Този режим осигурява максимален контрол на стимулацията от гледна точка на превенция на риска от развитие на СОХС, поради което се използва най-често при група пациенти с очакван ексцесивен отговор на продължаваща стимулация. Тук трябва да се отбележи, че друга превантивна стъпка по отношение на риска от OHSS, която включва забавяне на началото на стимулацията до 3-6 дни от менструалния цикъл, която доста често се използва в протоколи с GnRH антагонисти, очевидно не е налична в дълги протоколи с агонисти на GnRH, тъй като всеки ден след първия ден в състояние на десенсибилизация се характеризира със същите ендокринни характеристики, които не позволяват набирането на антрални фоликули и следователно се конкурират помежду си, намалявайки броя на наличните кохорти.
• Режим на понижаване.Пряката противоположност на предишния подход. Предполага сравнително висока доза от индуктора в началото, с намаляване на приложената доза след 3-6 дни на приложение на гонадотропини. Прекалено високата доза гонадотропини осигурява максимален брой стимулирана фоликуларна кохорта, което затруднява използването на този подход при група пациенти с прекомерен фоликуларен резерв и потенциален риск от развитие на синдром на овариална хиперстимулация (OHSS) и, напротив, е подходящ за индуциране на овулация при група пациенти с нисък фоликуларен резерв. Трябва да се отбележи, че в протоколите с агонисти на GnRH принципът на понижаване се практикува винаги при регистриране на ексцесирен фоликуларен отговор на индукция, тъй като в такава ситуация той остава единствената възможност за предотвратяване на развитието на OHSS. В същото време, като крайна стъпка в рамките на режима на понижаване, беше предложено напълно да се изостави приложението на гонадотропини в последните дни на стимулация, но с продължаване на приложението на агониста на GnRH, за да се десенсибилизира и предотврати ранното скок на LH. Тази тактика е наречена "coaster" или "coastering" стимулация. В своята работа авторите (Sher G et al., 1995; Fluker MR et al., 1999) отбелязват, че този подход избягва развитието на тежък OHSS. Въпреки това, този индукционен режим има сравнително малко поддръжници, тъй като, от една страна, предотвратяването на риска от развитие на OHSS оставя много да се желае, от друга страна, има доказателства към днешна дата за намаляване на честотата на бременността при шофиране индукционни цикли.

Необходимост от цикли на индукция на LH с GnRH агонисти

Истинската история на директната индукция на овулация датира от откриването на възможността за използване на гонадотропини в урината, за които е известно, че основно представляват еднакво съотношение на двата хипофизни гонадотропини LH и FSH (1:1). Дълго време препаратите от тази серия бяха единственото налично средство за подготовка на мултифоликуларна кохорта в цикъла ART, което, от една страна, допринесе за формирането на убеждението за пълноценна индукция, като процес, който е възможен само с комплекс от гонадотропини, от друга страна, не противоречи на приетите идеи на теорията за две клетки, постулирани в научните среди, два гонадотропина (Fevold et al., 1941; Short et al., 1962)

Всичко се промени след появата на рекомбинантните гонадотропини, първо FSH (rFSH), а след това LH (rLH) и антагонисти на GnRH. Наличието на нови лекарства направи възможно симулирането на цикли на индукция, променяйки не само количеството на сместа от гонадотропини, както беше преди, но също така променяйки активните единици на всеки гонадотропин поотделно, например, намалявайки количеството на администрирания LH до пълното му отхвърляне. Тези възможности доведоха до противоречия относно оптималната стратегия и различни подходи за индукция на яйчниците (Filicori, 1999).

Всеки е добре запознат с ролята на LH във формирането на процесите на овулация, което е невъзможно без прилагането на LH ефекти (Weiss et al., 1992; Latronico et al., 1996; Toledo et al., 1996). От друга страна, подробното разглеждане на клинични ситуации, при които LH напълно липсва или е напълно неактивен, предоставя необходимите данни за обяснение на ролята на LH в процеса на развитие на доминантния фоликул, като се използват примери. По този начин, използването само на пречистен или rFSH при пациенти с хипогонадотропен хипогонадизъм, въпреки че осигурява растеж на доминантни фоликули, се характеризира със значително намаляване на честотата на бременността в сравнение с пациенти, които са получили равновесна смес от FSH: LH ( Shoham et al., 1991; Schoot et al., 1994; Balasch et al., 1995; Kousta et al., 1996). Което, разбира се, беше свързано с намаляване на естрогенното насищане, но не беше компенсирано от екзогенното добавяне на естрадиол към терапевтичния режим (Hull et al., 1994; Balasch et al., 1995), което доказва факта, че контрацептивът дефект реализира действието си не на нивото на процесите трансформация на ендометриума. Оказва се, че известна активност на LH е необходима за нормалното развитие на комплекса ооцит-кумулус на фоликула.

Повечето клинични проучвания, сравняващи FSH+LH протоколи за стимулация с пречистен FSH или rFSH при пациенти в IVF програми, не са установили необходимостта от включване на LH (под формата на hMG или rLH) в дълги протоколи с GnRH агонисти (Daya et al., 1995; Loumaye et al., 1997). Вероятно причината за това е фоновата активност на LH, която продължава дори на фона на десенсибилизация на хипофизната жлеза от GnRH агонисти. Може да се приеме, че количеството активен LH за осигуряване на нормална фоликулогенеза вероятно е много ниско (Catt и Dufau, 1977; Doerr, 1979; Chappel и Howles, 1991). Въпреки това е възможно някои нормогонадотропни жени след дълбоко потискане от агонисти на GnRH да се нуждаят от лекарства, съдържащи LH. Освен това трябва да се има предвид, че както има индивидуални вариации в дълбочината на стандартното потискане на ендогенната секреция на гонадотропини, има и индивидуални изисквания за количеството фонов LH, необходимо за стабилизиране на процесите на фоликулогенеза. Засега е невъзможно недвусмислено да се посочат наистина оптималните подходи. Явно ни предстои дълъг път да следим дискусиите по този въпрос. Но в опит за обективен преглед вече могат да се предложат следните тези относно необходимостта от индукционни протоколи на фона на агонистите на GnRH при LH:

• Вероятно достатъчният фонов праг на LH може да бъде преминат в цикли с по-дълбока десенсибилизация, което може да се наблюдава като индивидуален ефект върху агонистите на GnRH, но със сигурност ще се появи в цикли с продължителна десенсибилизация, когато продължителността на приложение и общите дози на лекарството взетите са значително по-високи, например по време на свръхдългия протокол, както и при пациенти, наближаващи спада на репродуктивната функция.
• Предвид клиничните наблюдения на индукционните цикли при пациенти с хипогонадотропен хипогонадизъм, а именно намаляването на броя и скоростта на растеж на фоликуларната кохорта, при стимулиране само на FSH в сравнение със смес от гонадотропини, може да се твърди, че добавянето на LH към протоколът за стимулация може да бъде оправдан при регистриране на неадекватно нисък (както според количеството и скоростта) на фоликуларен отговор към достатъчна доза от индуктора
• И най-важното. Изборът на гонадотропин в стандартната популация от пациенти не влияе върху резултата от лечението, следователно лекуващият лекар има право да добави LH-съдържащи лекарства към протокола по свое усмотрение, с други думи, въз основа на неговия клиничен опит и интуиция , които сами по себе си могат да бъдат достатъчно оправдание за необходимостта от използване на LH.

Поддръжка след трансфер в цикли с GnRH агонисти

Добре известната аксиома на репродуктивната медицина:
"овариалната стимулация подобрява ефективността на IVF",
всъщност ме накара да се съглася с още един факт:
"Стимулирането на яйчниците предполага необходимостта от хормонална подкрепа за лутеалната фаза."
Работата е там, че поради наличието на няколко активни жълти тела, лутеалната фаза на индуцирания цикъл се характеризира със свръхфизиологични концентрации на полови стероиди. Това, съгласно принципа на отрицателната обратна връзка, инхибира гонадотропин секреторната активност на хипофизната жлеза и води до намаляване на периода на функциониране на жълтото тяло с по-ранно и преходно намаляване на тяхната активност, което води до съкращаване на лутеалната фаза на индуцирания цикъл с 1-3 дни. Тази характеристика на стимулирания цикъл сама по себе си значително намалява ефективността на IVF, засягайки успеха на имплантирането на нормален ембрион. Агонистите на GnRH, които се появиха в практиката на IVF, още повече разкриха потенциалните проблеми на непълноценността на лутеалната фаза, добавяйки към описаните процеси директен централен инхибиторен ефект на агонистите върху синтеза на гонадотропини (предимно LH), поради десенсибилизиращия ефект на рецептори на хипофизната жлеза (Daya S et al., 2004);.Pritts EA et al., 2002; Fatemi HM et al., 2007).

Правилното разбиране на хармоничния ендокринен статус на лутеалната фаза междувременно предполага, че дефектът във фаза II на индуцирания цикъл се състои не само в дефицит на плазмената концентрация на прогестерон, но и на естрадиол, който също е известен като жизненоважни за нормалното протичане на бременността. Във всеки случай, задължителното попълване само на тези два хормона (естрадиол и прогестерон) в цикли на обща ХЗТ с ембриотрансфер, при условия на индуцирана или естествена менопауза, беше достатъчно за нормалната подготовка на ендометриума, имплантацията и протичането на бременността ( De Ziegler D et al., 1991; Navot D et al., 1986).
Благодарение на балансираното попълване на прогестерон и естрадиол в периода на имплантиране на ембриона, hCG препаратите, за които е известно, че реализират своя положителен ефект чрез активиране на секреторната активност на жълтото тяло, демонстрират по-голяма ефективност по отношение на честотата на бременност. В сравнителни проучвания е доказано, че терапията с hCG е по-ефективна от добавянето на прогестерон самостоятелно (Soliman S et al., 1994; Gelbaya TA et al., 2008). От друга страна, възможността за използване на hCG в периода след трансфера е ограничена от риска от прогресиране на OHSS. Което просто не позволява този подход да бъде приложен в повечето индукционни протоколи.
Ето защо, като се има предвид очевидният провал на лутеалната фаза на индуцирания цикъл на фона на GnRH агонисти, особено при условия на дълбока десенсибилизация на дългите и супер дългите протоколи, има нужда от добавяне както на прогестерон, така и на естрадиол . Между другото, някои сравнителни проучвания, оценяващи ефективността на монотерапията с прогестерон и комбинираната терапия с прогестерон-естроген в цикли с агонисти на GnRH, също показват по-високи нива на бременност (40% срещу 26%) и имплантиране, както и относително ниски нива на загуба на бременност в групата за интегриран подход (Farhi J et al., 2000; Gorkemli H et al., 2004; Daya S et al., 2004).

Що се отнася до продължителността на заместителната терапия, все още няма консенсус по този въпрос. От гледна точка на разбирането на логиката на отрицателното действие на всички аспекти на предвидимата индукция, патологичните връзки се прекъсват в момента, когато феталното яйце започне да синтезира hCG в периферната кръв в обем, способен да активира преждевременно избледнялото жълто тяло, тоест от момента на установяване на бременността. Proctor Al et al., 2006, в своето проучване потвърждават, че този подход, въпреки че се характеризира с увеличаване на загубата на бременност в по-ранна дата, не засяга най-важния показател - честотата на живородените.

GnRH агонист като алтернативен тригер в цикли с GnRH антагонисти

Дешифрирането на арията на агонистите на GnRH с осъзнаването на неизбежността на първичния ефект на обостряне накара изследователите не само да го заобиколят, наслоявайки КОК или лутеалната фаза на предишния менструален цикъл в дълъг протокол, но и да използват необичаен характеристика за медицински цели. Така се роди в общи линии една не лоша идея за практическото приложение на кратък IVF протокол. Но, както обикновено, любознателните умове не спряха дотук. Оказа се, че агонистите на GnRH, поради техния бърз активиращ ефект върху производството на гонадотропини и преди всичко на LH (това е особено важно тук), могат да се използват за задействане на фоликули вместо обичайния hCG (Emperaire JC m et al. , 1991; Lanzone A et al., 1994), идеално моделирайки цикъла на лечение по подобие на естествения. Теоретичните изчисления обаче не бяха надеждни. И първият анализ на опита от използването на такива тактики се оказа неуспешен (Breckwoldt M et al., 1974; Crosignani PG et al., 1975).
И скоро агонистите на GnRH намират своето приложение в IVF като средство за десенсибилизация на хипофизната жлеза и в продължение на много десетилетия остават единствените лекарства, използвани за тази цел. Това, което отклони вниманието на изследователите от темата за използването им като тригер за окончателното узряване на фоликулите, тъй като лекарството, използвано за потискане на хипофизната жлеза, не може да бъде предписано с обратна цел в същия цикъл на АРТ.

Истински интерес към темата за алтернативния тригер се появи след широкото използване и практическата наличност на GnRH антагонисти. Но по-методичният подход все пак се отплати.
Като цяло, голям брой проучвания са проведени до момента, засягащи употребата на GnRH агонист като фоликуларен тригер (Lanzone A et al., 1989; Imoedemhe D and et al., 1991; Gonen Y et al., 1990; Itskovitz J et al., 1991; Kulikowski M et al., 1995; Griesinger G et al., 2006; Engmann L et al., 2008). И въпреки факта, че мненията на изследователите по този въпрос често не съвпадат, някои тези все пак бяха постулирани:

• употребата на GnRH агонист като тригер за овулация се характеризира с намален риск от прогресия до умерен до тежък OHSS (Itskovitz-Eldor J et al., 2000; Engmann L et al., 2008).
• използването на агонист на GnRH като тригер за овулация прави възможно получаването на адекватен (Fauser BC et al., 2002), въпреки че е възможно относително по-малък брой овоцити и ембриони с добро качество.
• използването на агонист на GnRH като тригер за овулация се характеризира с намаляване на честотата на бременността в пресния цикъл поради нарушение на ендокринните характеристики на лутеалната фаза. Това налага да се коригира поддържането на периода след трансфера чрез добавяне на естрогенни препарати (Engmann L et al., 2008) и/или hCG или да се изостави трансферът на ембриони в цикъла на получаване на ооцити, с криоконсервация и техните последваща употреба (Griesinger G et al., 2006).

Признаването на описаните характеристики не позволи въвеждането на практиката за използване на агонист на GnRH като тригер в общата популация от пациенти, оставяйки зад тази тактика само група пациенти, демонстриращи прекомерен фоликуларен отговор към продължаващата индукция и застрашени от развитие на OHSS.

Майчино и детско здраве

GnRH агонистите традиционно се считат за относително безопасни лекарства, като основните потенциални отрицателни ефекти са медиирани чрез състояние на индуциран хипоестрогенизъм. Това е спадът в серумната концентрация на естрадиол, който обяснява най-честите нежелани системни прояви на GnRH агонисти:

• приливи
• вагинална сухота
• намалено либидо
• косопад
• намаляване на размера на гърдите
• емоционална лабилност
• намаляване на костната минерална плътност, също вероятно на базата на постменопаузална остеопороза

Тези основни негативни прояви, които изчезват след прекратяване на биологичното действие на приложеното лекарство.

Въпреки това, въпросът за възможния тератогенен ефект все още трябва да бъде разгледан подробно. Разбирайки, че влиянието на агонистите на GnRH се намира в дълбоките централни невро-ендокринни структури на мозъка, не е трудно да се предположи, че употребата му може да има вредно въздействие върху развиващия се ембрион. Особено като се има предвид, че активността на приложения GnRH агонист често има дългосрочен затихващ характер, обхващащ първите седмици от бременността. Но, за щастие, проучванията, проведени по този въпрос, въпреки че се съгласиха с факта на плацентарното предаване на агониста на GnRH към плода, не разкриха тератогенни прояви при примати (Sopelak VM et al., 1987; Brogden RN et al., 1990 ). По подобен начин не са докладвани неблагоприятни ефекти върху здравето на човешкото потомство след непреднамерено прилагане на агонисти на GnRH през първите седмици от бременността (Golan A et al. 1990; Dicker D et al. 1989; Weissman A et al. 1993). Но когато става въпрос за здравето на родените деца, не трябва да забравяме рисковете, дори и да не са доказани, дори и да са чисто теоретични. Във всеки случай, ако има избор, вероятно все още си струва да се даде предпочитание на ежедневните лекарства с кратко действие. Освен това има работи, демонстриращи някои особености в поведението на деца, по-специално разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, след случайна продължителна десенсибилизация на хипофизната жлеза по време на ранна бременност (Lahat E et al., 1999).

Заключение

Освен сухия медицински лиризъм, алтернативно обобщаващ тази дискусия, агонистите на GnRH могат да бъдат сравнени с „добрия път“. Както знаете, пътят често е непредвидим. Неочаквани завои, дупки, лед, светофари, контрол на скоростта, онези неприятни асоциации, които неминуемо изникват при споменаването на това понятие. С появата на гонадотропините се научихме как да шофираме добре, да избираме правилното превозно средство от гаража на наличните лекарства и да контролираме скоростта. Но, както знаете, лош път може да зачеркне всичко, на него можете не само да загубите по-голямата част от предимството, но и изобщо да не стигнете до целта си. Най-важното качество на агонистите на GnRH е, че те правят почти всеки път чист, свободен и удобен, такъв, където черните котки не са разрешени и бризът винаги е в задната част. Освен това до известна степен те ви позволяват да изберете вида на покритието и да начертаете маршрута си. Разбира се, тук има и недостатъци, така че процесът може да се окаже малко по-дълъг, много повече морални и финансови ресурси ще бъдат изразходвани за преодоляването му, а за някой това изобщо не е на път. Но в крайна сметка отдавна умореният скитник има най-добрия шанс да постигне целта си, а не просто да се движи по ринга или да предприеме нов полет до никъде. Ето защо в основните си характеристики GnRH агонистите са съчетали всички предимства на добрия път.