ГЛАВА XII Клетки и молекули на имунната защита Имунитетът е най-ясно проявен и най-добре проучен при бозайниците, въпреки че някои негови прояви могат да се наблюдават при просто организирани животни. При гръбначните, особено при топлокръвните животни, имунитет

8. Фактори на еволюцията Запомнете!Какви са причините за изменението на броя на индивидите в популацията?Каква е ролята на мутациите в еволюционния процес?Наследствена изменчивост. Фактор, който осигурява появата на нов генетичен материал в популация и

22. Абиотични фактори на околната среда Запомнете! Какво е местообитание? Кои фактори се класифицират като фактори на неживата природа? В процеса на историческо развитие организмите се адаптират към определен набор от абиотични фактори, които стават задължителни

23. Биотични фактори на околната среда Запомнете!Какво е местообитание?Кои фактори се класифицират като фактори на дивата природа?В природата съществуването на всеки жив организъм зависи не само от абиотичните фактори, но и от други организми, живеещи наблизо. Целият комплект

Еволюционни фактори Процесите, които променят честотата на алелите в популациите, се наричат ​​елементарни еволюционни фактори. В популационната генетика има четири основни еволюционни фактора Процес на мутация. Мутациите са единственият процес, чрез който нови

11.3. Фактори на околната среда Факторите, които обуславят съществуването на организмите в дадена среда, се наричат ​​фактори на околната среда. Те се определят както от външните условия на дадената среда, така и от влиянието на други организми, които съществуват в средата.

Ролята на макроорганизма в инфекциозния процес

Макроорганизмът има механизми, които предотвратяват проникването на патогени на инфекциозни заболявания, възпроизвеждането на микроби в тъканите и образуването на фактори на патогенност от тях. Основните свойства на макроорганизма, които определят възникването, протичането и изхода на инфекциозния процес са резистентност и чувствителност.

съпротивае устойчивостта на тялото към въздействието на различни увреждащи фактори.

Податливост на инфекции- това е способността на макроорганизма да реагира на въвеждането на микроби чрез развитието на различни форми на инфекциозния процес. Разграничете видовата и индивидуалната чувствителност. Видовата възприемчивост е присъща на всички индивиди от даден вид. Индивидуалната чувствителност е предразположеността на отделните индивиди към появата на различни форми на инфекциозен процес в тях под действието на микроби.

Устойчивостта и чувствителността на макроорганизма към инфекциозен агент до голяма степен зависи от неспецифичните защитни фактори, които условно могат да бъдат разделени на няколко групи:

1. Физиологични бариери:

Механични (епидермис и лигавици);

Химически (секрети на кожата и лигавиците);

Биологична (нормална микрофлора).

2. Клетъчни фактори на неспецифична защита:

Фагоцити (макрофаги, моноцити, дендритни клетки, неутрофили);

NK клетки (естествени клетки убийци).

3. Хуморални фактори на неспецифична защита:

Система на комплемента;

Вещества с пряка антимикробна активност (лизозим, алфа интерферон, дефензини);

Вещества с медиирана антимикробна активност (лактоферин, маноза-свързващ лектин - MSL, опсонини).

Физиологични бариери

епителни тъканиса мощна механична бариера за микроорганизмите, поради плътното прилягане на клетките една към друга и редовното им обновяване, придружено от десквамация на старите клетки заедно с полепналите по тях микроорганизми. Кожата е особено силна бариера – многослойният епидермис е почти непреодолима пречка за микроорганизмите. Инфекцията през кожата възниква главно след нарушаване на нейната цялост. Движението на ресничките на респираторния епител и перисталтиката на червата също осигуряват изчистване от микроорганизми. От повърхността на лигавицата на пикочните пътища микроорганизмите се измиват с урина - ако изтичането на урина е нарушено, могат да се развият инфекциозни лезии на тази органна система. В устната кухина част от микроорганизмите се отмиват от слюнката и се поглъщат. В слоя на епитела на лигавиците на дихателните пътища и стомашно-чревния тракт са открити клетки, които могат да ендоцитизират микроорганизми от слузта на червата или дихателните пътища и да ги прехвърлят непроменени в субмукозните тъкани. Тези клетки се наричат ​​мукозни М клетки (от microfold - microbeaters). В субмукозните слоеве М клетките представляват прехвърлените микроби към дендритни клетки и макрофаги.

До химически бариеривключват различни секрети на собствените жлези на кожата (потни и мастни), лигавиците (солна киселина на стомаха) и големите жлези с външна секреция (черен дроб, панкреас). Потните жлези отделят голямо количество соли на повърхността на кожата, мастните жлези - мастни киселини, което води до повишаване на осмотичното налягане и намаляване на pH (и двата фактора са неблагоприятни за растежа на повечето микроорганизми). Париеталните (париетални) клетки на стомаха произвеждат солна киселина, като по този начин рязко намаляват рН на средата - повечето микроорганизми умират в стомаха. Жлъчката и панкреатичният сок съдържат ензими и жлъчни киселини, които инхибират растежа на микроорганизмите. Урината има кисела среда, което също предотвратява колонизирането на епитела на пикочните пътища от микроорганизми.

Представителите на нормалната микрофлора, обитаващи различни човешки биотопи, също предотвратяват проникването на патогенни микроби в тялото, като по този начин биологична бариера. Те защитават макроорганизма чрез редица механизми (конкуренция с патогенни микроорганизми за адхезионна площ и хранителен субстрат, подкисляване на средата, производство на бактериоцини и др.), обединени от термина колонизационна резистентност.

Клетъчни фактори на неспецифична защита.

Основният клетъчен фактор на неспецифичната защита са фагоцитите. Фагоцитозата се развива след проникването на микроби в тъканите (след като преодолеят физиологичните бариери). Фагоцитозата е процес на активно усвояване от клетките на макроорганизма на патогенни микроби и други чужди частици, които влизат в него, последвано от храносмилане с помощта на вътреклетъчни ензими.

Етапи (етапи) на фагоцитоза:

Етап на хемотаксис (привличане, приближаване към обекта);

Етап на адхезия (привличане, прикрепване, адхезия);

Етапът на улавяне (постепенно поглъщане, потапяне) на частици в клетката;

Етап на образуване на фагозома;

Етапът на сливане на фагозома с лизозоми за образуване на фаголизозома;

Етап на ензимно смилане на уловените частици;

Етап на резултат (отстраняване на фагоцитирани частици).

Фагоцитоза, при която настъпва смъртта на фагоцитиран микроб,

наречен завършен. Фагоцитоза, при която микробите вътре в фагоцита не го правят

умират, се нарича непълна (например с туберкулоза, бруцелоза). В този случай микробите във фагоцита могат да се размножават, причинявайки неговата смърт.

Фагоцитозата се извършва от различни клетки, които могат да бъдат условно

разделени на 2 групи: „непрофесионални“ фагоцити (неутрофили,

еозинофили, базофили) и „професионални“ фагоцити (моноцити, макрофаги, дендритни клетки). „Професионалните“ фагоцити са в състояние да представят (представят) антигена на лимфоцитите.

Неутрофили- най-често срещаните кръвни левкоцити, подвижни,

първите, които се появяват във фокуса на възпалението, фагоцитират и усвояват бактериите.

Еозинофили- големи клетки, съдържащи големи гранули, в които

Базофили и мастоцитисъдържат големи хистаминови гранули,

серотонин, хепарин, трипсин. Базофилите циркулират в кръвния поток, докато мастоцитите са заседнали тъканни клетки.

Моноцити/макрофаги.Моноцитите се произвеждат в червения костен мозък

(моноцитен кълн на хематопоезата), откъдето излизат в кръвта. Моноцитите циркулират в кръвта в продължение на 1-3 дни, след което мигрират към различни тъкани и органи, където се превръщат в утаени макрофаги (звездни клетки на Купфер в черния дроб, алвеоларни макрофаги в белите дробове и др.).

Дендритни клеткие група от процесни клетки, дифузно

разположени в лимфоидните органи и бариерните тъкани. Дендритните клетки са белите епидермоцити на кожата (Лангерхансови клетки).

Естествени или естествени клетки убийци (NK клетки)- те са големи

лимфоцити, в цитоплазмените гранули на които в големи количества

пори в мембраната на целевите клетки, през които влизат гранзимите. Гранзимите включват серин пептидни хидролази (проникват в целевата клетка през образуваните пори и причиняват апоптоза) и хондроитин сулфат А (предпазва NK клетките от автолиза).

Механизми за разпознаване на микроби от фагоцити

пептидогликан, липополизахарид, флагелинов протеин, двойноверижна РНК във вируси и др. Всички тези вещества са обединени от концепцията за патогенно-асоциирани молекулярни модели (от английския PAMP - патоген-свързан молекулярен модел) или, по-просто, патоген-асоцииран молекулярни модели. Фагоцитите са способни да разпознават тези изображения благодарение на рецептори за разпознаване на образи, разположени на повърхността на техните цитоплазмени мембрани (PRR - рецептор за разпознаване на образи). Така фагоцитите разграничават "своите" от "чуждите", които трябва да бъдат унищожени (фагоцитирани).

Хуморални фактори на неспецифична защита .

Вещества, способни да инхибират възпроизводството на микроби или

за неутрализиране на чужди агенти, влизащи отвън, се наричат ​​хуморални неспецифични медиатори на защитната система на организма. В тялото има много такива вещества, най-значимите и проучени от тях ще бъдат изброени по-долу. Тези вещества имат или пряка антимикробна активност, или медиирана антимикробна активност чрез стимулиране на други неспецифични защитни фактори (фагоцити, комплементна система) или свързващи растежни фактори, необходими за бактериите (лактоферин). Най-ефективният хуморален фактор на неспецифичната защита е системата на комплемента.

Допълнениее многокомпонентна система от кръвни серумни протеини.

Компонентите на комплемента се синтезират от чернодробни клетки и моноцити.

Комплементът циркулира в кръвта в неактивна форма. Комплементът се активира от различни специфични и неспецифични фактори, които го превръщат в активната му форма. Системата на комплемента се състои от девет серумни протеинови фракции, обозначени като C1-C9. Активирането на комплемента става чрез каскаден процес, когато продуктът от предишната реакция действа като катализатор за следващата реакция. Съществуват три начина за активиране на системата на комплемента:

Класически (с участието на антитела),

Алтернатива (в отговор на изображения на патогени без участието на антитела)

Лектин (с участието на MSL без участието на антитела).

Активирането на комплемента води до образуването на атакуващ мембраната

комплекс (MAC). MAC перфорира клетъчните стени и цитоплазмата

мембрани на бактерии, което води до тяхната смърт (лизис).

Лизозим(мурамидаза, мурамилпептидаза) - хидролитичен ензим,

присъства в сълзи, слюнка, назална слуз, секрети от лигавиците,

кръвен серум и екстракти от органи и тъкани, в мляко. Лизозимът се синтезира от гранулоцити, моноцити и макрофаги. Лизозимът се инактивира при кипене, има способността да лизира бактериите, разрушавайки пептидогликановия слой на клетъчната стена. Той засяга главно грам-положителните бактерии, тъй като те имат много пептидогликан в клетъчните си стени.

Алфа интерферон- синтезиран в отговор на вирусна инфекция.

Синтезиран от инфектирани с вирус клетки, алфа-интерферонът инхибира протеиновия синтез в съседните здрави клетки. Потискането на протеиновия синтез се дължи главно на активирането на вътреклетъчните РНКази (ензими, които разрушават РНК), което води до разграждане на информационната, рибозомната и трансферната РНК. В резултат на това транслацията на вирусни протеини става невъзможна в такива клетки, а за вирусите, съдържащи РНК, репликацията на нуклеинови киселини.

Дефензини(от англ. защита - защита) - тази група е положителна

заредени протеини с антимикробна активност. Дефензините са свързани с

отрицателно заредени микроорганизми и образуват пори в своите

цитоплазмени мембрани – резултатът от това е лизиране на микроб

лактоферине желязо-свързващ гликопротеин

дейност. Свързва два атома тривалентно желязо, в резултат на което растежът на микроорганизмите се потиска. Синтезира се от полиморфонуклеарни левкоцити и жлезисти епителни клетки. Той е специфичен компонент на секрецията на слюнчените, слъзните, млечните жлези, дихателните, храносмилателните и пикочно-половите пътища.

Маноза-свързващ лектин (MBL)синтезиран гликопептид

черен дроб. MSL със своята въглехидратна (лектинова) част се свързва с манозата,

фруктоза или N-ацетилглюкозамин (изображения на патогени), и протеиновата част с комплементни или фагоцитни рецептори. По този начин, след свързване с бактериални фрагменти, MSL активира комплемента чрез лектиновия път и ускорява бактериалната фагоцитоза (т.е., това е опсонин).

Опсонини- група вещества, които ускоряват фагоцитозата. Опсонините са

вид "маркери" за фагоцитите. Тези вещества са свързани с

обекти на фагоцитоза и улесняват адхезията (прикрепването) на фагоцитите към тях.

Опсонините са отделни фракции на комплемента (напр. C3b), MSL, C-реактивен протеин, фибронектин. Най-мощните опсонини са

имуноглобулини клас G.

Физиологична роля на възпалението.

Ако микроб или друг чужд агент преодолее защитните бариери

кожата и лигавиците и прониква в дълбините на тъканите, на мястото на въвеждането му се развива възпалителен процес. Възпалението е сложна съдово-тъканна реакция на организма към увреждане от различно естество (включително микробно). Възпалителният процес се характеризира с оток, болка, хиперемия, локална или системна треска, промени в структурата и функцията на увредения орган. Физиологичната роля на възпалението е мобилизирането на неспецифични и специфични защитни фактори на организма. Тези фактори мигрират към фокуса на възпалението поради намален кръвен поток във фокуса и повишена пропускливост на съдовата стена.

механични фактори. Кожата и лигавиците механично възпрепятстват проникването на микроорганизми и други антигени в тялото. Последният все още може да навлезе в тялото по време на кожни заболявания и наранявания (наранявания, изгаряния, възпалителни заболявания, ухапвания от насекоми, животни и др.), а в някои случаи през нормална кожа и лигавици, прониквайки между клетките или през епителните клетки (напр. вируси ). Механичната защита се осигурява и от ресничестия епител на горните дихателни пътища, тъй като движението на ресничките постоянно премахва слузта заедно с чуждите частици и микроорганизмите, които са навлезли в дихателните пътища.

Физико-химични фактори. Оцетната, млечната, мравчената и други киселини, отделяни от потните и мастните жлези на кожата, имат антимикробни свойства; солна киселина на стомашния сок, както и протеолитични и други ензими, присъстващи в телесните течности и тъкани. Специална роля в антимикробното действие принадлежи на ензима лизозим. Този протеолитичен ензим, открит през 1909 г. от П. Л. Лащенко и изолиран през 1922 г. от А. Флеминг, е наречен "мурамидаза", тъй като разрушава клетъчната стена на бактериите и други клетки, причинявайки тяхната смърт и насърчавайки фагоцитозата. Лизозимът се произвежда от макрофаги и неутрофили. Съдържа се в големи количества във всички секрети, течности и тъкани на тялото (кръв, слюнка, сълзи, мляко, чревна слуз, мозък и др.). Намалените ензимни нива водят до инфекциозни и други възпалителни заболявания. Понастоящем е извършен химическият синтез на лизозим, който се използва като медицински препарат за лечение на възпалителни заболявания.

имунобиологични фактори. В процеса на еволюция се формира комплекс от хуморални и клетъчни фактори на неспецифична резистентност, насочени към елиминиране на чужди вещества и частици, попаднали в тялото.

Хуморалните неспецифични резистентни фактори се състоят от различни протеини, открити в кръвта и телесните течности. Те включват протеини от системата на комплемента, интерферон, трансферин, р-лизини, протеин пропердин, фибронектин и др.

Протеините на системата на комплемента обикновено са неактивни, но стават активни в резултат на последователно активиране и взаимодействие на компонентите на комплемента. Интерферонът има имуномодулиращ, пролиферативен ефект и предизвиква състояние на антивирусна резистентност в клетка, заразена с вирус. р-лизините се произвеждат от тромбоцитите и имат бактерициден ефект. Трансферинът се конкурира с микроорганизмите за необходимите им метаболити, без които патогените не могат да се възпроизвеждат. Протеинът пропердин участва в активирането на комплемента и други реакции. Серумните кръвни инхибитори, например р-инхибитори (s-липопротеини), инактивират много вируси в резултат на неспецифична блокада на повърхността им.Индивидуалните хуморални фактори (някои компоненти на комплемента, фибронектин и др.), Заедно с антителата, взаимодействат с повърхността на микроорганизмите, насърчавайки тяхната фагоцитоза, играейки ролята на опсонини.

Голямо значение за неспецифичната резистентност имат клетките, способни на фагоцитоза, както и клетките с цитотоксична активност, наречени естествени убийци или МК клетки. NK клетките са специална популация от лимфоцитоподобни клетки (големи гранулирани лимфоцити), които имат цитотоксичен ефект срещу чужди клетки (ракови, протозойни и инфектирани с вируси клетки). Очевидно NK клетките извършват антитуморно наблюдение в тялото. За поддържане на съпротивителните сили на организма голямо значение има и нормалната микрофлора на организма (вижте точка 4.5).

Фагоцитоза

Фагоцитозата (от гръцки phago - поглъщам и cytos - клетка) е процесът на усвояване и смилане на антигенни вещества, включително микроорганизми, от клетки от мезодермален произход - фагоцити. II Мечников разделя фагоцитите на макрофаги и микрофаги. Понастоящем макро- и микрофагите са обединени в една система от макрофаги (MPS). Тази система включва тъканни макрофаги - епителни клетки, звездовидни ретикулоендотелиоцити (клетки на Купфер), алвеоларни и перитонеални макрофаги, разположени в алвеолите и перитонеалната кухина, бели процесни епидермоцити на кожата (клетки на Лангерханс) и др.

Функциите на макрофагите са изключително разнообразни. Те са първите, които реагират на чуждо вещество, като са специализирани клетки, които абсорбират и унищожават чужди вещества в тялото (умиращи клетки, ракови клетки, бактерии, вируси и други микроорганизми, антигени, неметаболизиращи се неорганични вещества). В допълнение, макрофагите произвеждат много биологично активни вещества - ензими (включително лизозим, пероксидаза, естераза), протеини на комплемента, имуномодулатори като интерлевкини. Наличието на повърхността на макрофагите на рецептори за имуноглобулини (антитела) и комплемент, както и система от медиатори, осигуряват тяхното взаимодействие с Т- и В-лимфоцитите. В същото време макрофагите активират защитните функции на Т-лимфоцитите. Поради наличието на рецептори за комплемент и имуноглобулини, както и антигени на системата за хистосъвместимост (HLA), макрофагите участват в свързването и разпознаването на антигените.

Механизъм и етапи на фагоцитозата. Една от основните функции на макрофагите е фагоцитозата, която е ендоцитоза, извършвана на няколко етапа.

Първият етап е адсорбцията на частици върху повърхността на макрофага поради електростатичните сили на Ван дер Ваалс и химическия афинитет на частиците към фагоцитните рецептори. Вторият етап е инвагинацията на клетъчната мембрана, улавянето на частицата и нейното потапяне в протоплазмата. Третият етап е образуването на фагозома, т.е. вакуола (везикула) в протоплазмата около абсорбираната частица. Четвъртият етап е сливането на фагозома с лизозомата на фагоцита, съдържащ десетки ензими и образуването на фаголизозома. Във фаголизозомата се извършва смилане (унищожаване) на уловената частица от ензими. Когато частица, принадлежаща на тялото, се абсорбира (например мъртва клетка или нейни части, собствени протеини и други вещества), тя се разделя от фаголизозомни ензими на неантигенни вещества (аминокиселини, мастни киселини, нуклеотиди, монозахари) . Ако бъде погълната чужда частица, фаголизозомните ензими не са в състояние да разградят субстанцията на неантигенни компоненти. В такива случаи фаголизозомата с останалата част от антигена, която е запазила своята чуждост, се предава от макрофага на Т- и В-лимфоцитите, т.е. включва се специфична връзка на имунитета. Този трансфер на неразрушената част от антигена (детерминанта) към Т-лимфоцита се осъществява чрез свързване на детерминантата с разпознаващия антиген на комплекса за хистосъвместимост, за който има специфични рецептори на Т-лимфоцитите. Описаният механизъм е в основата на разпознаването на "свое" и "чуждо" на ниво макрофаги и явлението фагоцитоза.

Ролята на фагоцитозата. Фагоцитозата е най-важната защитна реакция. Фагоцитите улавят бактерии, гъбички, вируси и ги инактивират чрез набор от ензими и способността да секретират H 2 O 2 и други пероксидни съединения, които образуват активен кислород (завършена фагоцитоза). Въпреки това, в някои случаи микроорганизмите, уловени от фагоцита, оцеляват и се размножават в него (например гонококи, туберкулозен бацил, причинител на HIV инфекция и др.). В такива случаи фагоцитозата се нарича непълна , Фагоцитозата се усилва от опсонинови антитела, тъй като антигенът, свързан с тях, се адсорбира по-лесно на повърхността на фагоцита поради наличието на рецептори за тези антитела в последния. Това усилване на фагоцитозата от антитела се нарича опсонизация, т.е. подготовка на микроорганизми за улавяне от фагоцити. Фагоцитозата на опсонизирани антигени се нарича имунна. За характеризиране на активността на фагоцитозата се въвежда фагоцитен индекс. За да се определи, броят на бактериите, абсорбирани от един фагоцит, се преброява под микроскоп. Използва се и опсонофагоцитен индекс, който представлява съотношението на фагоцитните показатели, получени с имунен и неимунен серум. Фагоцитният индекс и опсонофагоцитният индекс се използват в клиничната имунология за оценка на състоянието на имунитета и имунния статус. Фагоцитозата играе важна роля в антибактериалната, противогъбичната и антивирусната защита, поддържайки устойчивостта на организма към чужди вещества.

Допълнение

Естеството на допълнението. Комплементът е сложен комплекс от кръвни серумни протеини, които реагират помежду си в определена последователност и осигуряват участието на антигени и антитела в клетъчния и хуморален имунен отговор. Комплементът е открит от френския учен J. Borde, който го нарича "Alexin". П. Ерлих даде съвременното име на допълнението.

Комплементът се състои от 20 протеина на кръвния серум, различни по физикохимични свойства, той се обозначава със символа "C", а деветте основни компонента на комплемента са номерирани: C1, C2, ... C9. Всеки компонент има субединици, които се образуват при разцепване; те се означават с букви: Clq, C3a, C3b и др. Протеините на комплемента са глобулини или гликопротеини с молекулно тегло от 80 (C9) до 900 хиляди (C1). Те се произвеждат от макрофаги, неутрофили и съставляват 5,10% от всички кръвни серумни протеини.

Механизъм на действие и функции. Комплементът изпълнява различни функции и е един от основните компоненти на имунната система. В тялото комплементът е в неактивно състояние и обикновено се активира в момента на образуване на комплекса антиген-антитяло. След активиране действието му е каскадно и представлява серия от протеолитични реакции, насочени към засилване на имунните и клетъчни реакции и активиране на действието на антителата за елиминиране на антигени. Има два начина за активиране на комплемента: класически и алтернативен. При класическия метод на активиране, комплексът антиген-антитяло (AG + AT) първо се прикрепя към C1 компонента на комплемента (трите му субединици Clq, Clr, Cls), след това „ранните“ компоненти на комплемента C4, C2 се последователно прикрепен към получения комплекс AG + AT + CI , SZ. Тези "ранни" компоненти активират компонента C5 с помощта на ензими и реакцията протича вече без участието на комплекса AG + AT. Компонентът C5 е прикрепен към клетъчната мембрана и върху него се образува литичен комплекс от „късните“ компоненти на 1 комплемент C5b, C6, C7, C8, C9. Този литичен комплекс се нарича мембранно атакуващ комплекс, защото извършва клетъчен лизис.

Алтернативният начин за активиране на комплемента става без участието на антитела и се случва преди производството на антитела в тялото. Алтернативният път също завършва с активиране на компонента С5 и образуване на мембранно атакуващ комплекс, но без участието на компонентите С1, С2, С4. Целият процес започва с активирането на компонента С3, което може да се случи директно в резултат на директното действие на антиген (например полизахарид на микробна клетка). Активираният С3 компонент взаимодейства с фактори B и D (ензими) на системата на комплемента и протеина пропердин (P). Полученият комплекс включва С5 компонента, върху който се образува мембранно атакуващият комплекс, както при класическия път на активиране на комплемента.Така класическият и алтернативният път на активиране на комплемента завършват с образуването на мембранно атакуващ литичен комплекс. Механизмът на действие на този комплекс върху клетката не е напълно изяснен. Известно е обаче, че този комплекс се въвежда в мембраната, образувайки вид фуния с нарушение на целостта на мембраната. Това води до освобождаване на нискомолекулни компоненти на цитоплазмата, както и протеини от клетката, навлизане на вода в клетката, което в крайна сметка води до клетъчна смърт.

Както вече беше споменато, процесът на активиране на комплемента е каскадна ензимна реакция, включваща протеази и естерази, в резултат на което се образуват продукти на протеолиза на компоненти C4, C2, C3, C5, фрагменти C4b, C2b, C3b, C5b, както и фрагменти C3a и C5a. Ако фрагментите C4b, C2b, C3b, C5b участват в активирането на системата на комплемента, тогава фрагментите C3a и C5a имат специална биологична активност. Те освобождават хистамин от мастоцитите, предизвикват свиване на гладката мускулатура, т.е. предизвикват анафилактична реакция, поради което се наричат ​​анафилотоксини.

Системата на комплемента осигурява:

§ цитолитичен и цитотоксичен ефект на антителата върху прицелните клетки поради образуването на мембранен атакуващ комплекс;

§ активиране на фагоцитозата в резултат на свързване с имунни комплекси и тяхната адсорбция от рецепторите на макрофагите;

§ участие в индуцирането на имунния отговор поради осигуряването на процеса на доставяне на антиген от макрофаги;

§ участие в реакцията на анафилаксия, както и в развитието на възпаление поради факта, че някои фрагменти на комплемента имат хемотактична активност. Следователно комплементът има многостранна имунологична активност, участва в освобождаването на организма от микроорганизми и други антигени, в унищожаването на туморни клетки, отхвърляне на трансплантанти, алергично увреждане на тъканите и индуциране на имунен отговор.

Интерферон

природата на интерферона. Интерферонът е протеин с антивирусни, противотуморни и имуномодулиращи свойства, произвеждан от много клетки в отговор на въвеждането на вирус или сложни биополимери. Интерферонът е хетерогенен по състав, неговото молекулно тегло варира от 15 до 70 kD. Открит през 1957 г. от A. Isaacs и J. Lindemann при изучаване на феномена на вирусна интерференция Семейството на интерфероните включва повече от 20 протеина, които се различават по своите физикохимични свойства. Всички те са обединени в три групи според източника на произход: a, p, y. а-интерферонът се произвежда от В-лимфоцити; получава се от левкоцити в кръвта, поради което се нарича левкоцит. р-интерферонът се получава чрез заразяване на човешки фибробластни клетъчни култури с вируси; тя се нарича фибробластна. γ-интерферонът се получава от имунни Т-лимфоцити, сенсибилизирани с антигени, поради което се нарича имунен. Интерфероните са видово специфични, т.е. човешкият интерферон е по-малко ефективен при животни и обратно.

Механизъм на действие. Антивирусните, антипролиферативните и имуномодулиращите ефекти на интерфероните не са свързани с директен ефект върху вируси или клетки, т.е. интерферонът не действа извън клетката. Като се абсорбира от клетъчната повърхност или прониква вътре в клетката, той засяга процесите на възпроизвеждане на вируса или клетъчна пролиферация през клетъчния геном. Следователно действието на интерферона е предимно превантивно, но се използва и за терапевтични цели. Стойността на интерфероните. Интерферонът играе важна роля в поддържането на резистентност към вируси, така че се използва за профилактика и лечение на много вирусни инфекции (грип, аденовируси, херпес, вирусен хепатит и др.). Антипролиферативният ефект, особено γ-интерферонът, се използва за лечение на злокачествени тумори, а имуномодулаторното свойство се използва за коригиране на функционирането на имунната система, за да се нормализира при различни имунодефицити. Съвременните лекарства се получават чрез биотехнологични методи, базирани на принципите на генното инженерство (виж Глава 6).

Антигени

Антигените са всякакви вещества, които са генетично чужди на даден организъм (обикновено биополимери), които, когато навлязат във вътрешната среда на тялото или се образуват в тялото, предизвикват ответна специфична имунологична реакция: синтез на антитела, поява на сенсибилизирани лимфоцити или появата на толерантност към това вещество, незабавна и забавена свръхчувствителност видове имунологична памет.

Антителата, произведени в отговор на въвеждането на антиген, взаимодействат специфично с този антиген in vitro и in vivo, образувайки комплекс антиген-антитяло.

Антигените, които предизвикват пълен имунен отговор, се наричат ​​пълни антигени. Това са органични вещества от микробен, растителен и животински произход. Химичните елементи, простите и сложните неорганични съединения не притежават антигенност. Антигените могат да бъдат както вредни, така и безвредни за организма вещества. Антигени са също бактерии, гъбички, протозои, вируси, животински клетки и тъкани, попаднали във вътрешната среда на макроорганизма, както и клетъчни стени, цитоплазмени мембрани, рибозоми, митохондрии, микробни токсини, екстракти от хелминти, отрови на много змии и пчели. , естествени протеинови вещества, някои полизахаридни вещества от микробен произход, растителни токсини и др. Антигенността се определя от структурните характеристики на биополимерите, които са генетично чужди на тялото. Повечето от тях съдържат няколко вида антигени. Броят на антигените в природата се увеличава в резултат на появата на антигенни свойства в много неантигенни вещества, когато се комбинират с други вещества. Някои вещества не предизвикват имунен отговор сами по себе си, но придобиват тази способност, когато се конюгират с протеинови носители с високо молекулно тегло или се смесват с тях. Такива вещества се наричат ​​непълни антигени или хаптени. Хаптените могат да бъдат химикали с ниско молекулно тегло или по-сложни химикали, които нямат свойствата на пълен антиген: някои бактериални полизахариди, полипептид на туберкулозен бацил (PPD), ДНК, РНК, липиди, пептиди. Хаптенът е част от пълен или конюгиран антиген. Антителата, образувани срещу конюгата протеин-хаптен, могат също да реагират със свободния хаптен. Хаптените не предизвикват имунен отговор, но реагират със серуми, съдържащи антитела, специфични за тях.

Антигените имат специфичност, която е свързана с определена химична група в молекулата, наречена детерминанта или епитоп. Детерминанти на антиген са тези негови части, които се разпознават от антитела и имунокомпетентни клетки. Пълните антигени могат да съдържат две или повече недвусмислени детерминантни групи, така че те са двувалентни или поливалентни. Непълните антигени (хаптени) имат само едно детерминантно групиране, т.е. са еднозначни.

Протеините като биополимери с изразена генетична чуждост имат най-силно изразени антигенни свойства. Колкото по-отдалечени са животните във филогенетичното си развитие, толкова по-голяма антигенност ще имат техните протеини един спрямо друг. Това свойство на протеините се използва за идентифициране на филогенетичната връзка на животни от различни видове, както и при съдебномедицинска експертиза (за определяне на видовете кръвни петна) и хранително-вкусовата промишленост (за откриване на фалшифициране на месни продукти).

Молекулното тегло на антигена е от голямо значение. Биополимерите с молекулно тегло най-малко 5-10 kDa имат антигенност. Има изключения от това правило: нуклеиновите киселини имат голямо молекулно тегло, но в сравнение с протеините техните антигенни свойства са много по-слабо изразени. Серумният албумин и хемоглобинът имат еднакво молекулно тегло (~70 000), но албуминът е по-силен антиген от хемоглобина. Това се дължи на разликата във валентността на тези протеини, т.е. броя на детерминантните групи, съдържащи се в тях.

Антигенността се свързва с твърдата повърхностна структура на детерминантите, подреждането на аминокиселините, които изграждат полипептидните вериги, особено техните крайни части. Например, желатинът не се счита за антиген в продължение на много години поради липсата на твърди структури на повърхността на молекулата, въпреки че е протеин с голямо молекулно тегло. Желатиновата молекула може "да придобие свойствата на антиген, ако в нейната структура се въведе тирозин или друго химично вещество, което придава твърдост на повърхностните структури. Антигенната детерминанта на полизахаридите се състои от няколко хексозни остатъка. Антигенните свойства на желатина, хемоглобина и други слаби антигените могат да бъдат подобрени чрез адсорбирането им върху различни носители (каолин, активен въглен, химически полимери, алуминиев хидроксид и др.). Тези вещества повишават имуногенността на антигена. Те се наричат ​​адюванти (виж Глава 9). Количеството на входящия антиген влияе върху имунния отговор: колкото повече е, толкова по-изразен е имунният отговор. Въпреки това, при твърде висока доза антиген, имунологичен толеранс, т.е. липса на отговор на тялото към антигенно дразнене. Това явление може да се обясни със стимулиране на субпопулация на супресорни Т-лимфоцити от антигена.

Важно условие за антигенност е разтворимостта на антигена. Кератинът е протеин с високо молекулно тегло, но не може да бъде представен под формата на колоиден разтвор и не е антиген. Поради малкото си молекулно тегло, хаптените не се фиксират от имунокомпетентните клетки на макроорганизма и не могат да предизвикат имунологичен отговор. Ако молекулата на хаптена е изкуствено увеличена чрез конюгиране с голяма протеинова молекула, ще се получи пълноценен антиген, чиято специфичност ще се определя от хаптена. В този случай протеинът-носител може да загуби видовата си специфичност, тъй като детерминантите на хаптена са разположени на повърхността му и припокриват собствените му детерминанти. Полухаптени - неорганични радикали (йод, бром, нитрофуп, азот и т.н.), прикрепени към протеинова молекула, могат да променят имунологичната специфичност на протеина.

Такива йодирани или бромирани протеини причиняват образуването на антитела, специфични съответно за йод и бром, т.е. за онези детерминанти, които са разположени на повърхността на пълния антиген.

Проантигените са хаптени, които могат да се свързват със собствените протеини на тялото и да го сенсибилизират като собствени антигени. Например, продуктите на разцепване на пеницилин в комбинация с телесни протеини могат да бъдат антигени. Хетероантигените са общи антигени, открити в различни животински видове. Това явление е отбелязано за първи път в експериментите на J. Forsman (1911), който имунизира заек със суспензия от органи на морско свинче. Серумът, получен от заека, съдържа антитела, които взаимодействат не само с протеините на морското свинче, но и с еритроцитите на овен. Оказа се, че полизахаридите на морското свинче са антигенно същите като полизахаридите на овчите еритроцити.

Хетероантигени са открити при хора и някои бактериални видове. Например, причинителят на чумата и човешките еритроцити с кръвна група 0 имат общи антигени. В резултат на това имунокомпетентните клетки на тези хора не реагират на патогена на чумата като на чужд антиген и не развиват пълноценна имунологична реакция, която често води до смърт.

Алоантигените (изоантигените) са различни антигени в рамките на един и същи вид. В момента в човешките еритроцити са открити повече от 70 антигена, които дават около 200 000 комбинации. За практическото здравеопазване решаващо значение имат кръвните групи по системата ABO и Rh антигенът. В допълнение към еритроцитните антигени, при хората има и други алоантигени, например антигени на главния комплекс за хистосъвместимост - MHC (Major Histocompatibility Complex). В 6-та двойка човешки хромозоми се намират трансплантационни антигени HLA (Human Leucocyte Antigens), които определят тъканната съвместимост по време на трансплантация на тъкани и органи. Абсолютната индивидуалност е присъща на човешките тъкани и е почти невъзможно да се изберат донор и реципиент с еднакъв набор от тъканни антигени (с изключение на еднояйчните близнаци). Раковите клетки също съдържат антигени, които се различават от тези на нормалните клетки, което се използва за туморна имунодиагностика (виж Глава 9).

Антигените на бактерии, вируси, гъбички, протозои са пълни антигени. В зависимост от химичния състав, съдържанието и качеството на протеините, липидите, техните комплекси, антигенността при различните видове микроорганизми е различна. Следователно всеки вид е антигенна мозайка (виж Глава 2). Антигените на микроорганизмите се използват за получаване на ваксини и диагностика, както и за идентифициране и индикиране на микроорганизми.

В процеса на еволюция антигенната структура на някои микроорганизми може да се промени. Вирусите (грип, HIV) имат особено голяма вариабилност в антигенната структура. По този начин антигените, като генетично чужди вещества, стартират имунната система, привеждайки я във функционално активно състояние, изразяващо се в проявата на определени имунологични реакции, насочени към елиминиране на неблагоприятните ефекти на антигена.

9.9. Образуване на антитела

Естеството на антителата. В отговор на въвеждането на антиген имунната система произвежда антитела - протеини, които могат специфично да се свържат с антигена, причинил тяхното образуване, и по този начин да участват в имунологични реакции. Антителата принадлежат към γ-глобулините, т.е. най-малко подвижната фракция на кръвните серумни протеини в електрическо поле. В тялото γ-глобулините се произвеждат от специални клетки - плазмоцити. Количеството γ-глобулин в кръвния серум е приблизително 30% от всички кръвни протеини (албумин, a-, b-глобулини и др.). В съответствие с Международната класификация γ-глобулините, които изпълняват функциите на антитела, се наричат ​​имуноглобулини и се обозначават със символа Ig. Следователно антителата са имуноглобулини, произведени в отговор на въвеждането на антиген и способни специфично да взаимодействат със същия антиген.

Функции на антителата. Основната функция на антителата е взаимодействието на техните активни центрове с комплементарни детерминанти на антигени. Вторичната функция на антителата е тяхната способност да:

§ да свързва антигена, за да го неутрализира и елиминира от организма, т.е. да участва в образуването на защита срещу антигена;

§ участват в разпознаването на "чужд" антиген;

§ осигуряване на сътрудничество на имунокомпетентни клетки (макрофаги, Т- и В-лимфоцити);

§ участват в различни форми на имунния отговор (фагоцитоза, килерна функция, GNT, ХЗТ, имунологична толерантност, имунологична памет).

Използването на антитела в медицината. Поради високата си специфичност и важна роля в защитните имунни реакции, антителата се използват за диагностициране на инфекциозни и неинфекциозни заболявания, определяне на имунния статус на организма, профилактика и лечение на редица инфекциозни и неинфекциозни заболявания. За това има подходящи имунобиологични препарати, създадени на базата на антитела и имащи специфично предназначение (виж глава 10).

Структура на антителата. По химичен състав имуноглобулиновите протеини принадлежат към гликопротеините, тъй като се състоят от протеин и захари; изграден от 18 аминокиселини. Те имат видови различия, свързани главно с набор от аминокиселини. Молекулното тегло на имуноглобулините е в диапазона от 150,900 kD. Молекулите им са с цилиндрична форма, виждат се в електронен микроскоп. До 80% от имуноглобулините имат седиментационна константа 7S; устойчив на слаби киселини, основи, нагряване до 60ºС. Възможно е да се изолират имуноглобулини от кръвния серум чрез физични и химични методи (електрофореза, изоелектрично утаяване с алкохол и киселини, изсолване, афинитетна хроматография и др.). Тези методи се използват в производството при получаването на имунобиологични препарати. Имуноглобулините се делят на пет класа според тяхната структура, антигенни и имунобиологични свойства: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Имуноглобулините M, G, A имат подкласове. Например IgG има четири подкласа (IgG, IgG2, IgGj, IgG4). Всички класове и подкласове се различават по аминокиселинна последователност. Човешките и животинските имуноглобулини са сходни по структура.

Р. Портър и Д. Еделман установяват структурата на имуноглобулиновата молекула. Според тях имуноглобулиновите молекули от петте класа се състоят от полипептидни вериги: две еднакви тежки вериги H (от англ. тежък - тежък) и две еднакви леки вериги - L (от англ. light - лек), свързани помежду си с дисулфидни мостове. Според всеки клас имуноглобулини, т.е. M, G, A, E, D, разграничават пет типа тежки вериги: c (mu), y (гама), a (алфа), e (епсилон) и 5 ​​(делта), имащи молекулно тегло в диапазона от 50,70 kDa (съдържат 420-700 аминокиселинни остатъка) и се различават по антигенност. Леките вериги от всичките пет класа са общи и се предлагат в два типа: k (капа) и x (ламбда); имат молекулно тегло 23 kD (214.219 аминокиселинни остатъци). L-вериги на имуноглобулини от различни класове могат да се присъединят (рекомбинират) както с хомоложни, така и с хетероложни Н-вериги. Въпреки това, в една и съща молекула може да има само идентични L-вериги (до или A.). Както в H-, така и в L-веригите има вариабилен - V (от англ.-various - различен) участък, в който аминокиселинната последователност е нестабилна, и константен - C (от англ., constant - постоянен) участък с постоянен набор от аминокиселини. В леките и тежките вериги се разграничават NH2- и COOH-терминални групи.Когато γ-глобулинът се третира с меркаптоетанол, дисулфидните връзки се разрушават и имуноглобулиновата молекула се разлага на отделни вериги от полипептиди. Когато е изложен на протеолитичния ензим папаин, имуноглобулинът се разцепва на три фрагмента: два некристализиращи фрагмента, съдържащи детерминантни групи към антигена и наречени Fab-фрагменти I и II (от английски фрагмент антиген свързване - фрагменти, които свързват антигена) и един кристализиращ Fc фрагмент (от английски, fragment crystal!izable). FabI и FabII фрагментите са сходни по свойства и аминокиселинен състав и се различават от Fc фрагмента; Fab- и Fc-фрагментите са компактни образувания, свързани помежду си с гъвкави участъци на Н-веригата, поради което имуноглобулиновите молекули имат гъвкава структура. Както H-вериги, така и L-вериги имат отделни, линейно свързани компактни области, наречени домейни; в Н-веригата има 4 от тях, а в L-веригата - по 2. Активните центрове или детерминантите, които се образуват във V-регионите, заемат приблизително 2% от повърхността на имуноглобулиновата молекула. Всяка молекула има две детерминанти, свързани с хиперпроменливите области на H и L веригите, т.е. всяка имуноглобулинова молекула може да свърже две антигенни молекули. Следователно антителата са двувалентни.

Типичната структура на имуноглобулинова молекула е IgG. Други класове имуноглобулини се различават от IgG в допълнителни елементи от организацията на техните молекули. По този начин IgM е пентамер, т.е. пет IgG молекули, свързани с полипептидна верига, означена с буквата J (от английски, съединителна верига - структурата на молекулата). IgA е нормален, т.е. мономерен, както и ди- и тримерен. Разграничете серумен и секреторен IgA. В последния, молекулата е свързана със секреторен компонент (SC), секретиран от епителните клетки, който предпазва IgA от разграждане от ензими. IgE е силно цитофилен, т.е. способността да се прикрепят към мастоцитите и базофилите, в резултат на което клетките освобождават хистамин и хистаминоподобни вещества, които причиняват GNT. IgD е склонен към агрегация, има допълнителни дисулфидни връзки.

В отговор на въвеждането на всеки антиген могат да бъдат произведени антитела от всичките пет класа. Обикновено първо се произвежда IgM, след това IgG, останалите - малко по-късно. По-голямата част от серумните имуноглобулини (70,80%) са IgG; IgA представляват 10-15%, IgM - 5,10%, IgE - 0,002% и IgD - около 0,2%. Съдържанието на имуноглобулини се променя с възрастта. При някои патологични нарушения се наблюдават отклонения в нивото на тяхното съдържание в кръвта. Например, концентрацията на IgG се повишава при инфекциозни заболявания, автоимунни заболявания, намалява при някои тумори, агамаглобулинемия. Съдържанието на IgM се увеличава при много инфекциозни заболявания, намалява при някои имунодефицитни състояния.

Синтез на антитела. Както вече беше споменато, имуноглобулините се синтезират от плазмени клетки, които се образуват в резултат на диференциация на плурипотентна стволова клетка. Плазмената клетка синтезира както неимунен, така и имунен γ-глобулин. Плазмените клетки получават информация за спецификата на синтезирания имуноглобулин от В-лимфоцитите; L- и H-веригите се синтезират отделно върху полирибозоми на плазмоцити и се комбинират в една молекула, преди да бъдат освободени от клетката. Сглобяването на имуноглобулинова молекула от Н- и L-вериги става много бързо, в рамките на 1 минута. Изолирането на имуноглобулин от плазмената клетка се извършва чрез екзоцитоза или клазматоза, т.е. пъпкуване на част от цитоплазмата с имуноглобулин. Всяка плазмена клетка синтезира до 2000 молекули в секунда. Синтезираните антитела навлизат в лимфата, кръвта, тъканната течност.

Генетика на антителата. Имуноглобулинът, както всеки протеин, е антигенен. Има три вида антигенни детерминанти в имуноглобулинова молекула: изотипни, алотипни и идиотипни. Изотипните детерминанти (изотипове) са специфични, т.е. те са еднакви за всички индивиди от даден вид (например хора, зайци, кучета). Алотипичните детерминанти (алотипове) присъстват в някои индивиди от даден вид, докато други отсъстват, т.е. те са индивидуални. И накрая, идиотипните детерминанти (идиотипове) са присъщи само на молекули на антитела, които имат определена специфичност. Тези определящи разлики се дължат на броя и последователността на аминокиселините в активния център на имуноглобулиновата молекула.

Изотипните детерминанти са разположени в С-частта на Н- и L-веригите и служат за диференциране на имуноглобулините в класове и подкласове. Алотипните детерминанти отразяват вътрешновидовите антигенни различия в имуноглобулините, а идиотипните детерминанти отразяват индивидуалните различия в структурата на активния център. Следователно има огромно разнообразие от имуноглобулини, които се различават по вида на антигенните детерминанти. В зависимост от изотиповете има 5 класа и много подкласове; от алотипите - само в Н-вериги са известни до 20 разновидности; като се вземат предвид идиотипите, т.е. структурата на активния център, антителата се различават не само в класове и подкласове, но дори и в алотипове. Това определя множеството антитела и тяхната специфичност по отношение на цялото разнообразие от антигени, които съществуват в природата. Броят на вариациите в активните центрове на антителата е огромен, практически неограничен, тъй като се определя от броя на H- и L-веригите, техните варианти (алотипове) и особено от идиотипното разнообразие на активните центрове. Тази разлика е фиксирана генетично и се осъществява в процеса на образуване на активни центрове, в зависимост от спецификата на активния център на антигена. Молекулата на имуноглобулина е кодирана от три групи гени. Едната група кодира H-веригата от всеки клас, другата - L-веригата на k-типа, а третата - L-веригата на R-типа. Поради постоянните мутации на гени, мутации на клонинги на имунокомпетентни клетки, главно лимфоцити, практически въвеждането на всеки антиген може да бъде последвано от образуване на специфично антитяло и възпроизвеждане на клонинг на лимфоцити, който синтезира антитела, комплементарни на антигена. Трябва да се подчертае, че една плазмена клетка произвежда антитела само с една специфичност. Следователно в тялото трябва да има много клонинги на имунокомпетентни клетки. И накрая, механизмът на синтез и наследяване на способността да произвежда огромен брой специфични антитела буквално към всеки от многото антигени е неясен. Най-пълно този механизъм се обяснява от теорията за клоновата селекция на Ф. Бърнет и теорията на С. Тонегава.