Angiotenzin 2 uzrokuje sljedeće efekte. Klinička farmakologija - Inhibitori sinteze angiotenzina II i drugi u arterijskoj hipertenziji

Strana 38 od 102

Inhibitori sinteze angiotenzina II

Ovo je nova grupa lijekova koji su uključeni u metabolizam aldosteron - angiotenzin - renin sistema.
Kaptopril (Capoten) inhibira enzim koji pretvara neaktivni angiotenzin I u aktivni presorski angiotenzin II i uništava vazodepresivni bradikinin (Shema 11). Kaptopril snižava krvni tlak na bilo kojem početnom nivou renina, ali u većoj mjeri na povišenim razinama, što omogućuje primjenu lijeka kod renovaskularne hipertenzije. Kaptopril povećava minutni volumen srca, smanjuje krajnji dijastolički pritisak lijeve komore i smanjuje vaskularni otpor. Hipotenzivni učinak je pojačan imenovanjem diuretika.

Šema 11

Kaptopril se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Unos hrane smanjuje njenu bioraspoloživost za 35-40%. Samo 25-30% lijeka se veže za proteine ​​plazme. Njegova maksimalna koncentracija u krvi se postiže unutar 1 sata.Poluvrijeme eliminacije kaptoprila je 4 sata, 50% doze lijeka izlučuje se bubrezima nepromijenjeno. Kaptopril se ne akumulira u organizmu.
Lijek se primjenjuje oralno počevši od doze od 25 mg 2 puta dnevno. Ako je potrebno, doza se povećava na 50 mg 2-4 puta dnevno. Maksimalna dnevna doza kaptoprila je 450 mg / dan, a kod teške hipertenzije - 300-600 mg / dan.
Najčešći neželjeni efekti su osip na koži i poremećaj ukusa. Nakon prestanka liječenja ovi simptomi nestaju.
Enalapril maleat takođe smanjuje aktivnost enzima koji konvertuje angiotenzin, nivo renina i angiotenzina II u krvnoj plazmi.
Enalapril maleat, kada se uzima oralno, hidrolizira se i pretvara u enalaprilat. Njegova bioraspoloživost je oko 40%. Nakon oralne primjene kod zdravih i hipertenzivnih pacijenata, lijek se otkriva u krvi nakon 1 sata, a koncentracija dostiže maksimum nakon 3-4 sata. Izlučivanje enalaprila iz tijela se usporava sa smanjenjem glomerularne filtracije.
Lijek se propisuje za arterijsku hipertenziju, uglavnom renovaskularnog porijekla, i zatajenje srca u dozi od 1-2 mg 3-4 puta dnevno. Nuspojave se javljaju vrlo rijetko.

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Lijekovi koji blokiraju ganglije

Ovi lijekovi blokiraju i simpatičke i parasimpatičke čvorove u isto vrijeme. U vezi sa blokadom parasimpatičkih čvorova može doći do paralitičkog ileusa, pareza žučne kese, poremećaja akomodacije očiju i impotencije. Stoga se ovi lijekovi gotovo nikada ne koriste duže vrijeme, već samo parenteralno u akutnim situacijama - hipertenzivnim krizama. Kontraindicirani su kod akutnog infarkta miokarda, tromboze cerebralne arterije, feohromocitoma.
Ganglioblokirajući lijekovi uključuju pentamin, arfonad i benzoheksonijum.
Benzoheksonijum (heksonijum) - N-antiholinergički antagonist simpatičkih i parasimpatičkih ganglija. Hipotenzivni učinak benzoheksonija objašnjava se inhibicijom simpatičkih ganglija, što podrazumijeva širenje arterijskih i venskih žila. Blokada parasimpatičkih ganglija uzrokuje inhibiciju motiliteta probavnog trakta, inhibiciju lučenja žlijezda želuca i pljuvačnih žlijezda, što određuje glavne nuspojave lijeka.
Benzoheksonijum smanjuje tonus arteriola i smanjuje ukupni periferni otpor. Značajno smanjuje venski tonus i venski pritisak, kao i pritisak u plućnoj arteriji i desnoj komori. Kao rezultat taloženja krvi u proširenim venama trbušne šupljine i ekstremiteta, masa cirkulirajuće krvi brzo se smanjuje, pa se ortostatska hipotenzija opaža u prva 2 sata nakon primjene lijeka. Smanjenje povrata venske krvi dovodi do rasterećenja srca, poboljšanja kontraktilne funkcije miokarda, što je praćeno povećanjem minutnog volumena srca. Benzoheksonijum deluje sedativno na centralni nervni sistem, inhibira funkcionalno stanje simpatikus-nadbubrežnog sistema, inhibira funkciju štitne žlezde i povećava osetljivost na insulin kod dijabetičara.

Benzoheksonijum se primenjuje intramuskularno ili supkutano u 0,5-1 ml 2,5% rastvora (12,5-25 mg). Pojedinačna doza ne smije prelaziti 100 mg, a dnevna doza od 400 mg. Lijek razvija ovisnost.
Lijek je indiciran za hipertenzivne krize, praćene insuficijencijom lijeve komore, retinopatijom, encefalopatijom ili cerebralnim krvarenjem.
Pentamin je lijek koji blokira ganglije, čiji je mehanizam djelovanja i farmakodinamika isti kao benzoheksonij.
Pentamin se propisuje za intravensku polaganu primjenu u dozi od 0,2-0,5-0,75 ml 5% otopine razrijeđene u 20 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 5% otopine glukoze. Intramuskularno se ubrizgava 0,3-0,5-1 ml 5% rastvora pentamina. Krvni pritisak se smanjuje u roku od 5-15 minuta sa maksimalnim efektom nakon 30 minuta, efekat traje 4 sata, ponekad i do 12 sati.

Arfonad (trimetafan kamforsulfonat) je brzodjelujući ganglioblokator.
Arfonad se koristi kao 0,1% rastvor za intravensku infuziju kap po kap (500 mg arfonada na 500 ml 5% rastvora glukoze). Brzina primjene lijeka regulirana je nivoom krvnog tlaka. Njegovo djelovanje počinje nakon 1 - 2 minute, dostiže maksimum nakon 5 minuta i završava 10 minuta nakon prestanka primjene.
Lijek je indiciran za hitno smanjenje krvnog tlaka kod akutne hipertenzivne encefalopatije, cerebralnog edema, disecirajuće aneurizme aorte.
Aminazin (hlorpromazin) je derivat fenotiazida koji pripada grupi neuroleptika (velikih sredstava za smirenje).
Hipotenzivni učinak lijeka je zbog a-adrenergičkog blokirajućeg djelovanja. U mehanizmu hipotenzije važni su i drugi efekti hlorpromazina: inhibicija centara hipotalamusa i antispazmodična svojstva. Aminazin je snažan sedativ, smanjuje psihomotornu agitaciju, ima antiemetički učinak, pojačava djelovanje hipnotika, lijekova, analgetika i lokalnih anestetika, a također smanjuje propusnost kapilara, ima slab antihistaminik.
Hipotenzivni efekat hlorpromazina često je praćen refleksnom tahikardijom. Kod dužeg korištenja razvija se ovisnost o njemu. Ovo se odnosi na sedativno, hipotenzivno i neka druga dejstva, ali ne i na antipsihotičko dejstvo.
Iz gastrointestinalnog trakta, hlorpromazin se slabo apsorbira. Trajanje djelovanja nakon jedne injekcije je oko 6 sati.U organizmu značajan dio hlorpromazina prolazi kroz biotransformaciju. Sam lijek i različiti produkti njegove transformacije izlučuju se bubrezima i crijevima. Njihovo izlučivanje je sporo, tokom više dana.
Za liječenje hipertenzivne krize, 1 ml 2,5% otopine hlorpromazina u 20 ml 5% otopine glukoze primjenjuje se intravenski kap po kap ili mlazno. Prilikom ubrizgavanja lijeka treba uzeti u obzir iritirajuća svojstva] hlorpromazina: kod intravenske primjene moguće je oštećenje endotela, kod intramuskularnog ubrizgavanja, pojava bolnih infiltrata. Da bi se izbjegle ove pojave, otopine hlorpromazina se razrjeđuju otopinama novokaina, glukoze, izotonične otopine natrijevog klorida.
Nuspojave u liječenju hlorpromazinom uključuju hipotenziju, alergijske reakcije kože i sluzokože, oticanje lica i ekstremiteta. Poznati su slučajevi žutice, agranulocitoze, pigmentacije kože, parkinsonizma.
Lijek je indiciran za hipertenzivnu krizu za ublažavanje uzbuđenja i refleksa grčenja.
Aminazin je kontraindiciran kod ciroze jetre, hepatitisa, hemolitičke žutice, nefritisa, disfunkcije hematopoetskih organa, progresivnih sistemskih bolesti mozga i kičmene moždine, dekompenzirane bolesti srca, tromboembolijske bolesti. Nemoguće je propisati hlorpromazin osobama u komi, uključujući slučajeve povezane s upotrebom barbiturata, alkohola, droga, kao i u svrhu zaustavljanja ekscitacije kod akutnih ozljeda mozga.
Magnezijum sulfat je miotropni antispazmodik. Hipotenzivni učinak lijeka povezan je s direktnim širenjem glatkih mišića krvnih žila. Osim toga, kada se primjenjuje parenteralno, djeluje smirujuće na centralni nervni sistem. Ovisno o dozi magnezijum sulfata, može se primijetiti sedativni, antikonvulzivni, hipnotički ili narkotički učinak. U velikim dozama lijek smanjuje ekscitabilnost respiratornog centra i može uzrokovati respiratornu paralizu. Lijek se slabo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, tako da se pri oralnoj primjeni hipotenzivni učinak ne manifestira. Magnezijev sulfat se izlučuje bubrezima, u procesu njegovog izlučivanja primjećuje se povećanje diureze.
Kod hipertenzivnih kriza polako se intramuskularno ili intravenozno ubrizgava 10-20 ml 20-25% rastvora magnezijum sulfata. S obzirom na hipotenzivni i antikonvulzivni učinak lijeka, propisuje se za eklampsiju i encefalopatiju.
Uz predoziranje magnezijum sulfatom, moguća je respiratorna paraliza (kao protuotrov se koriste kalcijeve soli, na primjer, 5-10 ml 10% otopine kalcijevog klorida). U velikim dozama, lijek može imati učinak sličan kurareu (inhibicija neuromišićnog prijenosa ekscitacije).
Dibazol je miotropni antispazmodik. Ima antispazmodični učinak na glatke mišićne organe. Ima hipotenzivni učinak zbog širenja perifernih žila i smanjenja minutnog volumena srca. Hipotenzivna aktivnost dibazola je vrlo umjerena, a njegovo djelovanje je kratkotrajno.
U slučaju hipertenzivnih kriza (uglavnom sa hipo- ili eukinetičkim tipom cirkulacije), dibazol se propisuje intravenozno u 6 ml 1% rastvora ili 6-12 ml 0,5% rastvora. Pacijenti dobro podnose lijek.

antagonisti kalcijuma

Posljednjih godina skreće se pažnja na sposobnost nifedipina, verapamila i diltiazema da smanje periferni otpor, što je povezano sa smanjenjem ulaska Ca ++ u vaskularne glatke mišićne stanice. Stoga su antagonisti Ca++ našli primenu u liječenju teške hipertenzije kod osoba sa niskom aktivnošću renina u krvi i kod starijih osoba (zbog njihovog kardioprotektivnog učinka). Za liječenje se često koristi nifedipin u dozi od 20-60 mg / dan u kombinaciji s dopegitom ili B-blokatorima ili verapamilom u dozi od 320 mg / dan. Diltiazem se propisuje u dozi od 90-180 mg / dan.

Pionirske studije Page, Helmera i Brown-Menendeza 1930-ih su pokazale da je renin enzim koji cijepa α2-globulin (angiotenzinogen) da bi se formirao dekapeptid (angiotenzin I). Potonji se zatim cijepa enzimom koji pretvara angiotenzin (ACE) kako bi se formirao oktapeptid (angiotenzin II), koji ima moćnu vazokonstriktornu aktivnost. Iste godine Goldblatt je otkrio da smanjenje protoka krvi u bubrezima pokusnih životinja dovodi do povećanja krvnog tlaka. Nakon toga, ove dvije činjenice su povezane: smanjenje protoka krvi u bubrezima stimulira renin-angiotenzin sistem, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. Ova shema čini temelj modernih ideja o regulaciji krvnog tlaka.

Renin

Glatke mišićne stanice na mjestu ulaska aferentne arteriole u bubrežni glomerul (“jukstaglomerular”) imaju sekretornu funkciju; proizvode i luče renin, proteolitički enzim molekulske težine oko 40 000. Specijalizirane ćelije debelog uzlaznog koljena Henleove petlje, smještene u korteksu bubrega, graniče sa jukstaglomerularnim. Ovo područje nefrona naziva se macula densa. Jukstaglomerularne ćelije i macula densa zajedno čine jukstaglomerularni aparat, a njihova interakcija igra ključnu ulogu u regulaciji sekrecije renina.
Sinteza renina uključuje niz koraka počevši od prevođenja reninske mRNA u preprorenin. N-terminalna sekvenca preprorenina (od 23 aminokiselinska ostatka) usmjerava protein u endoplazmatski retikulum, gdje se odcjepljuje da bi se formirao prorenin. Prorenin se glikozilira u Golgijevom aparatu i ili se direktno izlučuje u krv na neregulisan način ili pakira u sekretorne granule gdje se pretvara u aktivni renin. Iako prorenin čini čak 50-90% ukupnog renina u krvi, njegova fiziološka uloga ostaje nejasna. Izvan bubrega, praktično se ne pretvara u renin. Uz mikroangiopatske komplikacije dijabetes melitusa tipa 1, nivoi prorenina u plazmi su blago povišeni.

Otpuštanje renina iz sekretornih granula u krv kontroliraju tri glavna mehanizma:

1. baroreceptori u zidovima aferentnih arteriola, koji su stimulirani smanjenjem perfuzijskog tlaka; ovaj efekat je verovatno posredovan lokalnom proizvodnjom prostaglandina;
2. receptore srca i velikih arterija, koji aktiviraju simpatički nervni sistem, što dovodi do povećanja nivoa kateholamina u krvi i direktne nervne stimulacije jukstaglomerularnih ćelija (preko β 1 -adrenergičkih receptora);
3. macula densa ćelije, koje su stimulirane smanjenjem koncentracije Na+ i SG jona u tubularnoj tekućini koja ulazi u ovaj segment nefrona. Čini se da su glavni posrednik ovog efekta SG joni.

Jednom u krvi, renin cijepa dekapeptid angiotenzin I iz N-terminalne sekvence angiotenzinogena. Angiotenzin I se zatim ACE pretvara u angiotenzin II oktapeptid. Koncentracija ACE je najveća u plućima. Prisutan je i na luminalnoj membrani vaskularnih endotelnih ćelija, u bubrežnim glomerulima, mozgu i drugim organima. Različite angiotenzinaze, lokalizirane u većini tkiva, brzo razgrađuju angiotenzin II, a njegovo poluvrijeme u plazmi je manje od 1 minute.

Angiotenzinogen

Angiotenzinogen (renin supstrat) je α2-globulin koji luči jetra. Koncentracija ovog proteina (molekulske težine oko 60.000) u ljudskoj plazmi je 1 mmol/l. Normalno, koncentracija angiotenzinogena je ispod Vmax reakcije koju katalizira renin. Stoga, s povećanjem koncentracije angiotenzinogena, količina angiotenzina formiranog na istom nivou renina u plazmi treba da se poveća. Kod hipertenzije, nivoi angiotenzinogena u plazmi su povišeni, a čini se da je ova bolest povezana sa alel varijantom gena angiotenzinogena. Glukokortikoidi i estrogeni potiču proizvodnju angiotenzinogena u jetri, što uzrokuje povećanje krvnog tlaka pri uzimanju oralnih kontraceptiva koji sadrže estrogene.
Sa smanjenjem sadržaja Na + u tijelu, praćeno povećanjem razine renina u plazmi, brzina metabolizma angiotenzinogena dramatično se povećava. Budući da se koncentracija njegovih produkata raspadanja ne mijenja u takvim uvjetima, ovo povećanje je očigledno kompenzirano povećanom produkcijom angiotenzinogena u jetri. Mehanizam ovog povećanja ostaje nejasan, iako je poznato da angiotenzin II stimuliše proizvodnju angiotenzinogena.

enzim koji konvertuje angiotenzin

ACE (dipeptidil karboksipeptidaza) je glikoprotein sa molekulskom težinom od 130.000-160.000 koji cijepa dipeptide iz mnogih supstrata. Pored angiotenzina I, takvi supstrati uključuju bradikinin, enkefaline i supstancu P. ACE inhibitori se široko koriste za sprečavanje stvaranja angiotenzina II u krvi i na taj način blokiraju njegove efekte. Budući da ACE djeluje na brojne supstrate, rezultati inhibicije ovog enzima se ne svode uvijek na promjenu aktivnosti sistema renin-angiotenzin. Zaista, povećanje nivoa kinina, koji potiču oslobađanje dušikovog oksida iz vaskularnog endotela, može igrati ulogu u hipotenzivnom dejstvu ACE inhibitora. Antagonisti bradikinina oslabljuju hipotenzivni efekat ACE inhibitora. Povećanje nivoa kinina može posredovati i za drugi efekat ACE inhibitora, odnosno povećanje osetljivosti tkiva na insulin i smanjenje nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Osim toga, akumulacija kinina može biti osnova dvaju najvažnijih nuspojava ACE inhibitora: kašalj, angioedem i anafilaksa.
Osim ACE, serinske proteaze zvane himaze također mogu pretvoriti angiotenzin I u angiotenzin II. Ovi enzimi su prisutni u različitim tkivima; njihova aktivnost je posebno visoka u komorama srca. Dakle, postoji i ACE-neovisan mehanizam za stvaranje angiotenzina II.

Angiotenzin II

Kao i drugi peptidni hormoni, angiotenzin II se vezuje za receptore koji se nalaze na plazma membrani ciljnih ćelija. Opisane su dvije klase receptora angiotenzina II, AT1 i AT2; njihove mRNA su izolovane i klonirane. Skoro svi poznati kardiovaskularni, renalni i nadbubrežni efekti angiotenzina II ostvaruju se preko AT1 receptora, dok AT2 receptori mogu posredovati u efektu ovog peptida na diferencijaciju i rast ćelija. Obje klase receptora sadrže sedam transmembranskih domena. AT1 je vezan za G protein koji aktivira fosfolipazu C, čime se pojačava hidroliza fosfoinozitida da nastane inozitol trifosfat i diacilglicerol. Ovi "drugi glasnici" pokreću kaskadu intracelularnih reakcija, uključujući povećanje koncentracije kalcija u stanicama, aktivaciju protein kinaza i, vjerovatno, smanjenje intracelularne koncentracije cAMP. Mehanizam prenosa signala sa AT2 receptora ostaje nepoznat.
Angiotenzin II je moćan faktor pritiska; sužavanjem arteriola povećava ukupni periferni otpor. Vazokonstrikcija se javlja u svim tkivima, uključujući bubrege, i igra ulogu u mehanizmu autoregulacije bubrežnog krvotoka. Osim toga, angiotenzin II povećava učestalost i snagu srčanih kontrakcija.
Djelujući direktno na koru nadbubrežne žlijezde, angiotenzin II stimulira lučenje aldosterona, te je najvažniji regulator lučenja ovog hormona. Ima ključnu ulogu u regulaciji ravnoteže Na+. Na primjer, smanjenje volumena ekstracelularne tekućine s nedovoljnim unosom Na+ stimulira sistem renin-angiotenzin. S jedne strane, vazokonstriktorsko djelovanje angiotenzina II doprinosi održavanju krvnog tlaka u uvjetima smanjenog volumena ekstracelularne tekućine, as druge strane, angiotenzin II stimulira lučenje aldosterona, uzrokujući zadržavanje natrijuma, što pomaže u održavanju volumena plazme. .
U hroničnom smanjenju intravaskularnog volumena koji je karakterističan za nisku potrošnju Na+, stalno povišeni nivoi angiotenzina II uzrokuju smanjenje broja AT1 receptora u krvnim sudovima, a stepen vazokonstrikcije je manji od očekivanog. Nasuprot tome, broj AT1 receptora u glomerularnoj zoni korteksa nadbubrežne žlijezde raste sa smanjenjem intravaskularnog volumena, a lučenje aldosterona pod djelovanjem angiotenzina II se povećava u većoj mjeri. Pretpostavlja se da su suprotni efekti kroničnog smanjenja intravaskularnog volumena na osjetljivost krvnih žila i nadbubrežnih žlijezda na angiotenzin II fiziološki opravdani: u uvjetima niske potrošnje Na+, naglo povećanje lučenja aldosterona povećava reapsorpciju ovog jona u bubrezima bez značajnog povećanja krvnog pritiska. U nekim slučajevima hipertenzije, ova "natrijeva modulacija" osjetljivosti nadbubrežnih žlijezda i krvnih žila na angiotenzin II je poremećena.
Angiotenzin II pojačava odgovor perifernih sudova i srca na simpatičke uticaje (pospešujući lučenje norepinefrina nervnim završecima i povećavajući osetljivost glatkih mišićnih membrana krvnih sudova na ovaj transmiter). Osim toga, pod utjecajem angiotenzina II, povećava se lučenje adrenalina u meduli nadbubrežne žlijezde.
U klinici se koristi niz antagonista angiotenzina II, koji djeluju samo na AT1 receptore, bez utjecaja na efekte posredovane AT2 receptorima. S druge strane, ACE inhibitori smanjuju aktivnost obje klase receptora. Blokatori angiotenzinskih receptora ne utiču na nivoe bradikinina. Budući da ACE inhibitori djelimično snižavaju krvni pritisak povećanjem nivoa bradikinina i jer se angiotenzin II stvara čak i uz ACE blokadu, kombinacija ACE inhibitora sa AT1 blokatorima može sniziti krvni pritisak u većoj meri nego bilo koji od ovih lekova sam.
Blokada stvaranja i perifernih efekata angiotenzina II koristi se u terapijske svrhe. Na primjer, povećanje angiotenzina II kod kongestivne srčane insuficijencije s niskim minutnim volumenom potiče zadržavanje soli i vode i, uzrokujući vazokonstrikciju, povećava periferni vaskularni otpor, a time i naknadno opterećenje srca. ACE inhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora proširuju periferne žile, poboljšavaju perfuziju tkiva i rad miokarda i pospješuju izlučivanje soli i vode kroz bubrege.

Utjecaj angiotenzina II na mozak

Angiotenzin II je polarni peptid koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Međutim, može utjecati na mozak djelujući kroz strukture koje su susjedne moždanim komorama i koje se nalaze izvan krvno-moždane barijere. Od posebnog značaja u delovanju angiotenzina II su subfornikalni organ, vaskularni organ terminalne ploče i kaudalni deo dna IV ventrikula.
Angiotenzin II izaziva intenzivnu žeđ. Receptori koji posreduju ovaj efekat nalaze se pretežno u subforničkom organu. Pod uticajem angiotenzina II povećava se i lučenje vazopresina (uglavnom zbog povećanja osmolalnosti plazme). Dakle, sistem renin-angiotenzin može igrati važnu ulogu u regulaciji ravnoteže vode, posebno u uslovima hipovolemije.
Brojni modeli patogeneze arterijske hipertenzije sugeriraju stvaranje angiotenzina II direktno u mozgu. Međutim, stepen povećanja krvnog pritiska zbog cerebralnih efekata angiotenzina II je mnogo manji od onog koji je povezan sa direktnim dejstvom ovog peptida na krvne sudove. Kod većine životinja, receptori koji posreduju cerebralne hipertenzivne efekte angiotenzina II nalaze se u području postrema. Drugi centralni efekti angiotenzina II uključuju stimulaciju lučenja ACTH, smanjenje ARP-a i povećanu želju za solju, posebno zbog povećanih nivoa mineralokortikoida. Ostaje da se razjasni značaj svih ovih (i drugih) centralnih efekata angiotenzina.

Lokalni renin-angiotenzijski sistemi

Sve komponente renin-angiotenzin sistema prisutne su ne samo u opštoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, pa se angiotenzin II može formirati lokalno. Ova tkiva uključuju bubrege, mozak, srce, jajnike, nadbubrežne žlijezde, testise i periferne žile. U bubrezima, angiotenzin II direktno stimuliše reapsorpciju Na+ u gornjim segmentima proksimalnog tubula (delimično aktiviranjem Na+/H+ kontratransporta na luminalnoj membrani). Angiotenzin II lokalnog ili sistemskog porijekla također igra ključnu ulogu u održavanju GFR tokom hipovolemije i smanjenju arterijskog krvotoka. Pod uticajem angiotenzina II, eferentne arteriole se sužavaju u većoj meri od aferentnih, što dovodi do povećanja hidrauličkog pritiska u kapilarama bubrežnih glomerula i sprečava smanjenje GFR sa smanjenjem bubrežne perfuzije.

Renin-angiotenzin sistem i arterijska hipertenzija

Hipertonična bolest

(modul direct4)

Arterijski pritisak zavisi i od minutnog volumena srca i od perifernog vaskularnog otpora. Hipertenzija je uzrokovana povećanjem perifernog vaskularnog otpora, koji je, pak, određen složenom interakcijom mnogih sistemski i lokalno proizvedenih hormona i faktora rasta, kao i neurogenih utjecaja. Međutim, specifični faktor (ili faktori) koji leži u osnovi patogeneze hipertenzije još nije utvrđen. Poznati podaci o povećanju krvnog tlaka uz kršenje bubrežne perfuzije i povećanju sekrecije renina omogućavaju nam da vidimo ulogu renin-angiotenzinskog sistema u etiologiji hipertenzije.
Još ranih 1970-ih, Lara (Laragh) i dr. predloženo za procjenu relativne uloge vazokonstrikcije i povećanja intravaskularnog volumena u patogenezi hipertenzije od strane ARP-a. Kod povišenog ARP vazokonstrikcija se smatra vodećim mehanizmom za razvoj ove bolesti, a kod niskog ARP povećanje intravaskularnog volumena. Iako je ovo gledište teorijski opravdano, nije uvijek podržano rezultatima hemodinamskih studija. Osim toga, lijekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin (ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora) pomažu čak i kod hipertenzije sa niskim ARP-om.
Kao što je gore navedeno, ishrana sa niskim sadržajem Na+ povećava odgovor nadbubrežne žlezde na angiotenzin II dok istovremeno smanjuje vaskularnu osetljivost na ovaj peptid. Punjenje Na + ima suprotan efekat. Kod zdrave osobe koja konzumira veliku količinu Na+, promjene u reaktivnosti nadbubrežnih žlijezda i krvnih žila povećavaju bubrežni protok krvi i smanjuju reapsorpciju Na+ u bubrezima. Oba olakšavaju uklanjanje viška Na+ iz tijela. U gotovo 50% slučajeva hipertenzije s normalnim ili povišenim ARP-om uočava se kršenje sposobnosti uklanjanja opterećenja natrijem. Pretpostavlja se da je glavni nedostatak povezan ili s lokalnom proizvodnjom angiotenzina II, ili s kršenjem njegovih receptora, zbog čega fluktuacije u potrošnji Na + ne mijenjaju reaktivnost ciljnih tkiva. ACE inhibitori, smanjujući nivo angiotenzina II, u takvim slučajevima obnavljaju reaktivnost nadbubrežnih žlijezda i krvnih sudova.
Približno 25% pacijenata sa ARP je smanjeno. Arterijska hipertenzija sa niskim ARP-om češće se nalazi kod crnaca i starijih osoba. Pretpostavlja se da je u tim slučajevima krvni pritisak posebno osjetljiv na sol, a njegovo smanjenje se najlakše postiže uz pomoć diuretika i antagonista kalcija. Iako se ranije vjerovalo da su ACE inhibitori neefikasni kod hipertenzije sa niskim ARP-om, nedavne studije pokazuju da vrijednost ARP-a ne može biti prediktor efikasnosti lijekova ove klase. Moguće je da je efikasnost ACE inhibitora u takvim slučajevima povezana sa povećanjem nivoa bradikinina ili sa inhibicijom lokalne proizvodnje angiotenzina II u bubrezima, mozgu i krvnim sudovima. To potvrđuju nedavne studije na transgenim štakorima (nosiocima mišjeg gena za renin). Kod ovih pacova uočen je težak i često fatalan oblik arterijske hipertenzije, koji se može ublažiti ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora. Iako su ARP, kao i nivoi angiotenzina II i renina bubrežne vene u plazmi, smanjeni kod ovih životinja, renin nadbubrežne žlezde i prorenin u plazmi su bili povišeni, a adrenalektomija je rezultirala smanjenjem krvnog pritiska. Dakle, ARP u sistemskoj krvi ne odražava stanje lokalnog renin-angiotenzin sistema i njegovu ulogu u patogenezi arterijske hipertenzije.
Nedavne molekularne studije također potvrđuju učešće renin-angiotenzin sistema u patogenezi hipertenzije. Kod sibsa je pronađena veza između alela gena za angiotenzinogen i hipertenzije. Pronađena je korelacija između nivoa angiotenzinogena u plazmi i arterijskog pritiska; kod hipertenzije je povećana koncentracija angiotenzinogena. Štaviše, ako roditelji pate od hipertenzije, onda je nivo angiotenzinogena povećan kod njihove dece sa normalnim krvnim pritiskom.

Renovaskularna hipertenzija

Renovaskularna hipertenzija je najčešći uzrok povećanja krvnog tlaka ovisnog o reninu. Prema različitim podacima, nalazi se u 1-4% pacijenata sa arterijskom hipertenzijom i najizlječivi je oblik ove bolesti. Među Afroamerikancima, patologija bubrežnih arterija i renovaskularna hipertenzija su rjeđe nego među bijelcima. Ateroskleroza ili fibromuskularna hiperplazija zidova bubrežnih arterija dovodi do smanjenja bubrežne perfuzije i povećanja proizvodnje renina i angiotenzina II. Krvni pritisak raste, ali visoki nivoi angiotenzina II potiskuju lučenje renina od strane kontralateralnog bubrega. Stoga, ukupni ARP može ostati normalan ili se samo neznatno povećati. Povećanje krvnog pritiska može biti povezano i sa drugim anatomskim uzrocima: infarkt bubrega, ciste, hidronefroza itd.
S obzirom na relativno nisku učestalost takvih slučajeva, skrining svih pacijenata s visokim krvnim tlakom na renovaskularnu hipertenziju nije praktičan. Prvo, trebate se uvjeriti u "neidiopatsku" prirodu arterijske hipertenzije kod ovog pacijenta.

Na renovaskularnu hipertenziju treba posumnjati ako:

1. kod teške hipertenzije (dijastolički krvni pritisak > 120 mm Hg) sa progresivnom bubrežnom insuficijencijom ili refraktornom na agresivnu terapiju lekovima;
2. s brzim porastom krvnog tlaka ili malignom hipertenzijom s retinopatijom III ili IV stadija;
3. s umjerenom ili teškom hipertenzijom u bolesnika s difuznom aterosklerozom ili slučajno otkrivenom asimetrijom veličine bubrega;
4. sa akutnim povećanjem nivoa kreatinina u plazmi (zbog nepoznatih uzroka ili tokom liječenja ACE inhibitorima);
5. s akutnim povećanjem prethodno stabilnog krvnog tlaka;
6. pri slušanju sistoličko-dijastolnog šuma nad trbušnom aortom;
7. s razvojem hipertenzije kod osoba mlađih od 20 godina ili starijih od 50 godina;
8. za umjerenu ili tešku hipertenziju kod osoba s ponovljenim epizodama plućnog edema;
9. s hipokalemijom na pozadini normalnog ili povišenog ARP-a u nedostatku diuretske terapije;
10. u odsustvu arterijske hipertenzije u porodičnoj anamnezi.

Akutno pogoršanje bubrežne funkcije tokom liječenja ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora ukazuje na bilateralnu stenozu bubrežne arterije. U takvoj situaciji pritisak u glomerulima oba bubrega održava angiotenzin II, koji sužava eferentne arteriole, a eliminacija ovog efekta dovodi do smanjenja intraglomerularnog pritiska i GFR.
Standardna metoda za dijagnosticiranje bubrežnih vaskularnih bolesti je renalna angiografija. Međutim, ova studija je povezana s rizikom od akutne tubularne nekroze, te se stoga koriste neinvazivni renalni vaskularni imidžing i farmakološki testovi. Savremene metode dijagnostikovanja renovaskularne patologije obuhvataju: 1) stimulacioni test kaptoprilom i određivanje ARP; 2) renografija sa kaptoprilom; 3) Dopler studija; 4) angiografija magnetne rezonance (MRA); 5) spiralni CT.
Samo po sebi povećanje bazalnog nivoa renina u plazmi ne dokazuje prisustvo renovaskularne hipertenzije, jer je povišen samo kod 50-80% takvih pacijenata. Normalno, ACE inhibitor kaptopril, blokirajući djelovanje angiotenzina II mehanizmom negativne povratne sprege, uzrokuje reaktivnu hiperreninemiju. Kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije ova reakcija je pojačana, a nivo renina, određen 1 sat nakon uzimanja kaptoprila, mnogo je veći nego kod hipertenzije. Osetljivost i specifičnost ovog testa su 93-100%, odnosno 80-95%. Manje je osjetljiv kod crnaca, kod mladih pacijenata, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili koji primaju antihipertenzivnu terapiju.
Stenoza bubrežne arterije stimuliše sistem renin-angiotenzin ipsilateralnog bubrega, a angiotenzin II, sužavanjem eferentnih arteriola, doprinosi održavanju intraglomerularnog pritiska i GFR. ACE inhibitori (npr. kaptopril) smanjuju proizvodnju angiotenzina II i time smanjuju glomerularni pritisak i GFR. Izotopsko skeniranje bubrega prije i nakon uzimanja kaptoprila otkriva unilateralnu ishemiju bubrega. Ako je maksimalno nakupljanje izotopa u jednom bubregu smanjeno ili usporeno u odnosu na drugi, onda to ukazuje na oštećenje bubrežnih žila. Osetljivost ovog testa kod pacijenata sa visokim rizikom od stenoze bubrežne arterije dostiže 90%.
Nedavno je za dijagnosticiranje stenoze bubrežne arterije korištena kombinacija dupleksnog ultrazvuka bubrega s mjerenjem bubrežnog arterijskog krvotoka (dopler). Specifičnost ovako složene metode prelazi 90%, ali zavisi od iskustva istraživača. Intestinalni nadutost, gojaznost, nedavna operacija ili prisustvo dodatne bubrežne arterije otežavaju vizualizaciju stenoze. Dopler podaci o brzini protoka mogu pomoći u izračunavanju otpora bubrežne arterije i odlučivanju koji pacijenti mogu imati koristi od revaskularizacije.
Za razliku od starijih opservacija u kojima je osjetljivost MRA procijenjena na 92-97%, moderne studije ukazuju na samo 62% osjetljivosti i 84% specifičnosti ove metode. Osjetljivost MRA je posebno niska kod stenoze bubrežne arterije povezane s fibromuskularnom displazijom. Čini se da je najosetljivija metoda za otkrivanje stenoze bubrežne arterije spiralna CT; osjetljivost i specifičnost ove metode u odvojenim studijama dostigla je 98%, odnosno 94%.
Zbog nedostatka dovoljno osjetljivih neinvazivnih metoda koje bi potpuno isključile stenozu bubrežne arterije, kliničari često moraju odlučiti kada i kako proučavati stanje bubrežnog krvotoka kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom. Mann (Mann) i Pickering (Pickering), na osnovu indeksa kliničke sumnje, predložili su praktičan algoritam za odabir pacijenata za dijagnozu renovaskularne hipertenzije i renalnu angiografiju. Kod pacijenata umjerene rizične grupe preporučljivo je započeti s doplerskom studijom s proračunom bubrežne vaskularne rezistencije.
Bolesnicima sa renovaskularnom hipertenzijom prikazana je anatomska korekcija bubrežnih sudova. Ako arteriografija otkrije suženje jedne ili obje bubrežne arterije za više od 75%, to ukazuje na mogućnost bubrežne geneze arterijske hipertenzije. Hemodinamski značaj stenoze može se proceniti određivanjem nivoa renina u krvi bubrežne vene na strani stenoze i upoređivanjem sa nivoom renina u krvi koja teče iz kontralateralnog bubrega. Omjer ovih nivoa veći od 1,5 obično se smatra značajnim, iako niži omjer ne isključuje dijagnozu. Uzimanje ACE inhibitora prije kateterizacije bubrežnih vena može povećati osjetljivost ovog testa. Hirurško liječenje normalizira krvni tlak kod više od 90% pacijenata sa stenozom bubrežne arterije i jednostranim povećanjem sekrecije renina. Međutim, angioplastika ili operacija je efikasna i kod mnogih pacijenata sa omjerom nivoa renina u obje bubrežne vene manjim od 1,5. Stoga se određivanje takvog omjera u značajnoj stenozi bubrežne arterije više ne smatra potrebnim. Ovaj indikator može biti koristan kod bilateralne stenoze ili stenoze segmentnih bubrežnih arterija, jer vam omogućava da odredite koji je bubreg ili njegov segment izvor povećane proizvodnje renina.
Izračunavanje indeksa rezistencije bubrežne arterije [(1 - brzina protoka krvi na kraju dijastole) / (maksimalna brzina protoka krvi u sistoli) x 100] prema dupleks dopler studijama pomaže u predviđanju efikasnosti revaskularizacije bubrega. Uz indeks rezistencije veći od 80, hirurška intervencija je u pravilu bila neuspješna. Kod približno 80% pacijenata, funkcija bubrega je nastavila da se pogoršava, a značajno smanjenje krvnog pritiska uočeno je samo kod jednog pacijenta. Naprotiv, sa indeksom rezistencije manjim od 80, revaskularizacija bubrega je dovela do smanjenja krvnog pritiska kod više od 90% pacijenata. Visok indeks otpornosti vjerovatno ukazuje na oštećenje intrarenalnih sudova i glomerulosklerozu. Stoga vraćanje prohodnosti glavnih bubrežnih arterija u takvim slučajevima ne snižava krvni tlak i ne poboljšava funkciju bubrega. Nedavne studije su potvrdile odsustvo smanjenja krvnog pritiska nakon revaskularizacije kod pacijenata sa teškom stenozom bubrežne arterije (> 70%) i smanjenom funkcijom bubrega (GFR).< 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Bubrežne arterije se anatomski koriguju ili perkutanom angioplastikom (sa ili bez stentiranja) ili direktnom operacijom. Pitanje optimalnog načina liječenja ostaje otvoreno, budući da nisu provedena randomizirana ispitivanja koja bi upoređivala rezultate angioplastike (sa ili bez stentiranja), operacije i medicinske terapije. Kod fibromuskularne displazije metoda izbora je i dalje angioplastika, koja, prema različitim izvorima, izliječi 50-85% pacijenata. U 30-35% slučajeva angioplastika poboljšava stanje pacijenata, a samo u manje od 15% slučajeva je neefikasna. Kod aterosklerotične stenoze bubrežne arterije izbor liječenja je mnogo teži. Uspjeh intervencije ovisi o mjestu suženja arterija. Općenito, kada su zahvaćene glavne bubrežne arterije, najbolje rezultate daje angioplastika, a kada su im usta sužena potrebno je stentiranje. Sama angioplastika kod ateroskleroze bubrežnih arterija uklanja arterijsku hipertenziju kod 8-20% pacijenata, dovodi do smanjenja pritiska u 50-60% slučajeva i neefikasna je u 20-30% slučajeva. Osim toga, u roku od 2 godine nakon takve procedure, 8-30% pacijenata doživi restenozu bubrežne arterije. Angioplastika je još manje uspješna kod obostranog oštećenja bubrežnih arterija ili kronične arterijske hipertenzije. Stentovi se koriste za poboljšanje efikasnosti angioplastike. Prema brojnim nekontroliranim studijama, smanjenje krvnog tlaka u takvim slučajevima opaženo je u 65-88% pacijenata, a restenoza se razvija samo u 11-14% njih. Prilikom izvođenja revaskularizacije bubrega moraju se uzeti u obzir rizici od ateroembolije (povezane s angiografijom), pogoršanja bubrežne funkcije i nefrotoksičnosti (zbog primjene jodiranih rendgenskih kontrastnih sredstava).
Drugo važno pitanje je procjena mogućnosti poboljšanja bubrežne funkcije nakon intervencije, posebno kod bilateralne stenoze bubrežne arterije sa smanjenim protokom krvi u bubregu i GFR, ali rasprava o ovom problemu je izvan okvira ovog poglavlja. Liječenje bolesnika sa aterosklerotskom stenozom bubrežne arterije zahtijeva donošenje općih mjera za suzbijanje ateroskleroze - prestanak pušenja, postizanje ciljnih vrijednosti krvnog tlaka i otklanjanje poremećaja metabolizma lipida. Nedavno se pokazalo da statini ne samo da usporavaju, već i pospješuju regresiju aterosklerotskih lezija.
Hirurška korekcija stenoze bubrežne arterije obično se radi endarterektomijom ili bajpasom. Ove metode su obično efikasnije od angioplastike, ali operacija može biti praćena većom smrtnošću, posebno kod starijih pacijenata sa popratnim kardiovaskularnim oboljenjima. U većini medicinskih centara poželjno je da se revaskularizacija bubrega izvodi perkutanom angioplastikom sa ugradnjom stenta, posebno u slučaju stenoze ušća bubrežne arterije. Kirurška revaskularizacija se izvodi samo ako angioplastika ne uspije ili ako je potrebna istovremena operacija aorte.
U slučajevima općeg lošeg stanja pacijenta ili sumnje u dijagnozu primjenjuje se liječenje lijekovima. Nedavna randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazala su da revaskularizacija bubrega kod pacijenata sa sumnjom na renovaskularnu hipertenziju koji primaju konzervativno liječenje ne daje uvijek željene rezultate. Posebno su efikasni ACE inhibitori i selektivni antagonisti AT1 receptora, iako, kao što je već spomenuto, kod bilateralne stenoze bubrežne arterije mogu smanjiti otpor eferentnih glomerularnih arteriola i time pogoršati funkciju bubrega. Koriste se i β-blokatori i antagonisti kalcijuma.

Tumori koji luče renin

Tumori koji luče renin su izuzetno rijetki. Obično su to hemangiopericitomi koji sadrže elemente jukstaglomerularnih ćelija. Ovi tumori se otkrivaju CT-om i karakteriziraju ih povišeni nivoi renina u venskoj krvi zahvaćenog bubrega. Opisane su i druge neoplazme koje luče renin (npr. Wilmsov tumor, tumori pluća), praćene sekundarnim aldosteronizmom sa arterijskom hipertenzijom i hipokalemijom.

Ubrzana arterijska hipertenzija

Ubrzanu arterijsku hipertenziju karakterizira akutno i značajno povećanje dijastoličkog tlaka. Zasnovan je na progresivnoj arteriosklerozi. Koncentracije renina i aldosterona u plazmi mogu dostići vrlo visoke vrijednosti. Smatra se da su hiperreninemija i ubrzani razvoj arterijske hipertenzije posljedica vazospazma i opsežne skleroze kore bubrega. Intenzivna antihipertenzivna terapija obično eliminira vazospazam i na kraju dovodi do smanjenja krvnog tlaka.

Estrogenska terapija

Nadomjesna terapija estrogenom ili oralni kontraceptivi mogu povećati koncentraciju aldosterona u serumu. To je zbog povećanja proizvodnje angiotenzinogena i, vjerovatno, angiotenzina II. Sekundarno, nivo aldosterona se takođe povećava, ali se hipokalemija retko razvija kada se uzimaju estrogeni.

Glavna razlika između angiotenzina 1 i 2 je u tome Angiotenzin 1 se proizvodi iz angiotenzinogena djelovanjem enzima renina., dok Angiotenzin 2 se proizvodi iz angiotenzina 1 djelovanjem enzima koji pretvara angiotenzin (ACE).

Angiotenzin je peptid koji djeluje na mišiće arterija da ih sužava i time povećava krvni tlak. Postoje tri tipa angiotenzina: angiotenzin 1, 2 i 3. Angiotenzinogen se pretvara u angiotenzin 1 katalizom enzima renina. Angiotenzin 1 se pretvara u angiotenzin 2 djelovanjem enzima koji konvertuje angiotenzin. Ovo je vrsta angiotenzina koji direktno utječe na krvne žile, uzrokujući stezanje i povećanje krvnog tlaka. Angiotenzin 3, s druge strane, je metabolit angiotenzina 2.

1. Pregled i glavne razlike
2. Šta je angiotenzin 1
3. Šta je angiotenzin 2
4. Sličnosti između angiotenzina 1 i 2
   
5. Koja je razlika između angiotenzina 1 i 2
6. Zaključak

Šta je angiotenzin 1?

Angiotenzin 1 je protein nastao iz angiotenzinogena djelovanjem renina. U neaktivnom je obliku i pretvara se u angiotenzin 2 zbog djelovanja enzima koji pretvara angiotenzin.

Angiotenzin I nema direktnu biološku aktivnost. Ali djeluje kao prekursorski molekul za angiotenzin 2.

Nivo angiotenzina 2 je teško izmjeriti. Stoga se nivo angiotenzina I mjeri kao mjera aktivnosti renina blokiranjem razgradnje angiotenzina 1 inhibicijom enzima koji konvertuje plazmu i proteolizom angiotenzinazama.

Šta je angiotenzin 2?

Angiotenzin 2 je protein nastao od angiotenzina 1 djelovanjem enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE). Dakle, angiotenzin 1 je prekursor angiotenzina 2.

Glavna funkcija angiotenzina 2 je sužavanje krvnih sudova kako bi se povećao krvni pritisak. Osim što djeluje direktno na krvne sudove, angiotenzin 2 ima nekoliko funkcija povezanih s bubrezima, nadbubrežnim žlijezdama i živcima. Angiotenzin 2 pojačava osjećaj žeđi i želju za solju. U nadbubrežnim žlijezdama angiotenzin II stimulira proizvodnju aldosterona. U bubrezima povećava zadržavanje natrijuma i utiče na to kako bubrezi filtriraju krv.

Angiotenzin 2 treba održavati na odgovarajućem nivou u tijelu. Previše angiotenzina 2 uzrokuje zadržavanje viška tečnosti u tijelu. Suprotno tome, niske razine angiotenzina 2 uzrokuju zadržavanje kalija, gubitak natrijuma, smanjeno zadržavanje tekućine i sniženi krvni tlak.

Koje su sličnosti između angiotenzina 1 i 2?

• Angiotenzin 1 se pretvara u angiotenzin 2. Stoga je angiotenzin 1 prekursor angiotenzina 2.
• Konverzija angiotenzina 1 u 2 može biti blokirana lijekovima koji inhibiraju ACE.

Koja je razlika između angiotenzina 1 i 2?

Angiotenzin 1 je protein koji djeluje kao prekursorski molekul za angiotenzin 2, dok je angiotenzin 2 protein koji direktno djeluje na krvne žile kako bi suzio i povećao krvni tlak. Dakle, ovo je ključna razlika između angiotenzina 1 i 2. Štaviše, još jedna značajna razlika između angiotenzina 1 i 2 je u tome što je angiotenzin 1 neaktivan protein dok je angiotenzin 2 aktivan molekul.

Pored toga, renin je enzim koji katalizuje proizvodnju angiotenzina 1, dok je enzim koji katalizuje angiotenzin 2 enzim koji katalizuje sintezu angiotenzina 2. Funkcionalno, angiotenzin 1 je prekursor angiotenzina 2, dok je angiotenzin 2 odgovoran za povećanje krvnog pritiska , sadržaj u vodnom tijelu i natrijuma.

Zaključak - Angiotenzin 1 vs 2

Angiotenzin 1 i Angiotenzin 2 su dvije vrste angiotenzina, koji su proteini. Angiotenzin 1 nema biološku aktivnost, n Djeluje kao prekursorski molekul za formiranje angiotenzina 2. S druge strane, angiotenzin 2 je aktivni oblik koji uzrokuje sužavanje krvnih sudova. Pomaže u održavanju krvnog pritiska i ravnoteže vode u tijelu.

Angiotenzin je hormon koji je odgovoran za povećanje krvnog pritiska kroz nekoliko mehanizama. Dio je takozvanog RAAS (renin - angiotenzin - aldosteron sistem).

Kod osoba sa visokim krvnim pritiskom mogu se uočiti takozvani periodi aktivnosti renina u plazmi, što se manifestuje na nivou koncentracije angiotenzina I.

Uloga angiotenzina u organizmu

Ime RAAS dolazi od prvih slova njegovih sastavnih jedinjenja: renin, angiotenzin i aldosteron. Ova jedinjenja su neraskidivo povezana i međusobno utiču na koncentraciju jedni drugih: renin stimuliše proizvodnju angiotenzina, angiotenzin povećava proizvodnju aldosterona, aldosteron i angiotenzin inhibiraju oslobađanje renina. Renin je enzim koji se proizvodi u bubrezima, unutar takozvanih glomerularnih komora.

Proizvodnja renina je stimulirana, na primjer, hipovolemijom (smanjenje volumena cirkulirajuće krvi) i smanjenjem koncentracije natrijevih jona u plazmi. Renin koji se oslobađa u krv djeluje na angiotenzinogen, odnosno jedan od proteina krvne plazme koji se proizvodi uglavnom u jetri.

Renin cijepa angiotenzinogen na angiotenzin I, koji je prekursor angiotenzina II. U plućnoj cirkulaciji, pod dejstvom enzima koji se zove angiotenzin-konvertujući enzim, angiotenzin I se pretvara u biološki aktivan oblik, odnosno angiotenzin II.

Angiotenzin II obavlja mnoge uloge u tijelu, a posebno:

• stimuliše oslobađanje aldosterona iz korteksa nadbubrežne žlijezde (ovaj hormon zauzvrat utječe na ravnotežu vode i elektrolita, što uzrokuje kašnjenje u tijelu jona natrijuma i vode, povećavajući izlučivanje kalijevih jona preko bubrega - to dovodi do povećanja volumena cirkulaciju krvi, odnosno do porasta volemije i, posljedično, povećanja krvnog tlaka).
• deluje na receptore koji se nalaze u zidu krvnih sudovašto dovodi do vazokonstrikcije i povećanja krvnog pritiska.
• takođe utiče na centralni nervni sistem povećanjem proizvodnje vazopresina ili antidiuretičkog hormona.

Nivoi angiotenzina I i angiotenzina II u krvi

Određivanje aktivnosti renina u plazmi je studija koja se izvodi kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom. Studija se sastoji od uzimanja venske krvi od pacijenta nakon 6-8 sati noćnog sna uz ishranu koja sadrži 100-120 mmol soli dnevno (ovo je tzv. studija bez aktivacije lučenja renina).

Studija sa aktivacijom sekrecije renina sastoji se u analizi krvi pacijenata nakon trodnevne dijete uz ograničenje unosa soli na 20 mmol dnevno.

Nivoi angiotenzina II u uzorcima krvi se procjenjuju korištenjem radioimunih metoda.

Standard studije bez aktivacije lučenja renina kod zdravih ljudi je oko 1,5 ng/ml/sat, kada se pregleda nakon aktivacije, nivo se povećava za 3-7 puta.

Uočeno je povećanje angiotenzina:

• kod osoba sa primarnom hipertenzijom(tj. hipertenzija koja se razvija sama i ne može se identificirati), kod ovih pacijenata, mjerenje nivoa angotenzina može vam pomoći da odaberete odgovarajuće antihipertenzivne lijekove;
• sa malignom hipertenzijom;
• ishemija bubrega, na primjer, tijekom suženja bubrežne arterije;
• kod žena koje uzimaju oralne kontraceptive;
• tumori koji proizvode renin.

U vezi norme za angiotenzin I i angiotenzin II u krvi je, respektivno, 11-88 pg / ml i 12-36 pg / ml.

Glavni ciljevi u liječenju arterijske hipertenzije su kontrola krvnog pritiska, prevencija oštećenja ciljnih organa i postizanje maksimalnog pridržavanja terapije.Trenutno postoji šest klasa lijekova.

To su tako dobro poznati lijekovi kao što su?-blokatori, diuretici, antagonisti kalcija, ACE inhibitori,?-blokatori. Također u novim preporukama za liječenje arterijske hipertenzije, blokatori receptora angiotenzina II su prvi put uvršteni na ovu listu. Ovi lijekovi ispunjavaju sve potrebne zahtjeve za liječenje arterijske hipertenzije.

Mehanizam djelovanja blokatora angiotenzina je kompetitivna inhibicija receptora angiotenzina II. Angiotenzin II je glavni hormon renin-angiotenzin sistema, izaziva vazokonstrikciju, zadržavanje soli i vode u organizmu i podstiče remodeliranje vaskularnog zida i miokarda.

Dakle, mogu se razlikovati 2 glavna negativna efekta angiotenzina II - hemodinamski i proliferativni. Hemodinamski efekat se sastoji od sistemske vazokonstrikcije i povećanja krvnog pritiska, što zavisi i od stimulativnog dejstva angiotenzina II na druge presorske sisteme.

Otpor na protok krvi raste uglavnom na nivou eferentnih arteriola bubrežnih glomerula, što rezultira povećanjem hidrauličkog pritiska u glomerularnim kapilarama. Povećava se i propusnost glomerularnih kapilara. Proliferativni učinak sastoji se u hipertrofiji i hiperplaziji kardiomiocita, fibroblasta, endotelnih i glatkih mišićnih stanica arteriola, što je praćeno smanjenjem njihovog lumena.

U bubrezima dolazi do hipertrofije i hiperplazije mezangijalnih ćelija Angiotenzin II izaziva oslobađanje norepinefrina iz završetaka postganglijskih simpatičkih nerava i povećava se aktivnost centralne karike simpatičkog nervnog sistema. Angiotenzin II povećava sintezu aldosterona, što uzrokuje zadržavanje natrijuma i povećano izlučivanje kalija.

Povećava se i oslobađanje vazopresina, što dovodi do zadržavanja vode u tijelu. Značajno je da angiotenzin II inhibira aktivator plazminogena i podstiče oslobađanje najmoćnijeg presorskog agensa, endotelina I. Oni također ukazuju na citotoksični učinak na miokard, a posebno na povećanje stvaranja superoksidnog anjona, koji može oksidiraju lipide i inaktiviraju dušikov oksid.

Angiotenzin II inaktivira bradikinin, čime se smanjuje stvaranje dušikovog oksida. Kao rezultat toga, pozitivni efekti dušikovog oksida - vazodilatacija, antiproliferativni procesi, agregacija trombocita - značajno su oslabljeni. Efekti angiotenzina II se ostvaruju preko specifičnih receptora.

Identificirana su dva glavna podtipa receptora angiotenzina II: AT1 i AT2. AT1 su najčešći i posreduju u većini gore navedenih efekata angiotenzina (vazokonstrikcija, zadržavanje soli i vode i procesi remodeliranja). Blokatori receptora angiotenzina II zamjenjuju angiotenzin II na AT1 receptoru i na taj način sprječavaju razvoj gore navedenih nuspojava.

Postoje dvije vrste djelovanja na angiotenzin II: smanjenje njegovog stvaranja uz pomoć enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE inhibitori) i blokada receptora angiotenzina II (blokatori angiotenzinskih receptora). Smanjenje stvaranja angiotenzina II ACE inhibitorima odavno se i čvrsto ustalilo u kliničkoj praksi, ali ova mogućnost ne utiče na puteve stvaranja angiotenzina II koji nisu zavisni od ACE (kao što su endotelne i bubrežne peptidaze, tkivni aktivator plazminogena, himaza, katepsin G i elastaze, koja se može aktivirati kompenzatorno kada se koriste ACE inhibitori), i nije potpuna.

Osim toga, učinak angiotenzina II na sve vrste receptora za ovu supstancu je neselektivno oslabljen. Posebno se smanjuje djelovanje angiotenzina II na AT2 receptore (receptore drugog tipa), čime se ostvaruju potpuno drugačija svojstva angiotenzina II (antiproliferativna i vazodilatirajuća), koja blokiraju patološko remodeliranje ciljnih organa. .

Produženom primjenom ACE inhibitora dolazi do efekta „bijega“ koji se izražava u smanjenju njegovog djelovanja na neurohormone (obnavlja se sinteza aldosterona i angiotenzina), budući da je ACE neovisni put stvaranja angiotenzina II postepeno počinje da se aktivira Drugi način smanjenja delovanja angiotenzina II je selektivna blokada receptora AT1, koji takođe stimuliše AT2 receptore;

istovremeno, nema efekta na kalikreinkininski sistem (čije potenciranje djelovanja određuje dio pozitivnih efekata ACE inhibitora). Dakle, ako ACE inhibitori vrše neselektivnu blokadu negativnog djelovanja AT II, ​​tada blokatori AT II receptora (ARB II) vrše selektivnu (potpunu) blokadu djelovanja AT II na AT1 receptore.

Uz to, stimulacija angiotenzinom II deblokiranih AT2 receptora može igrati dodatnu pozitivnu ulogu, budući da postoji povećanje proizvodnje dušikovog oksida kroz mehanizme zavisne i od bradikinina. Dakle, teoretski, upotreba blokatora angiotenzina II receptora može imati dvostruki pozitivan efekat – kako kroz blokadu AT1 receptora tako i kroz stimulaciju angiotenzina II neblokiranih AT2 receptora.

Prvi blokator receptora angiotenzina II bio je losartan, registrovan za lečenje arterijske hipertenzije 1994. godine. Kasnije su se pojavili lekovi ove klase kao što su valsartan, kandesartan, irbesartan i eprosartan, nedavno registrovani u Rusiji. Od uvođenja ovih lijekova u kliničku praksu, sproveden je veliki broj studija koje su potvrdile njihovu visoku efikasnost i povoljan učinak na krajnje tačke.

Razmotrite najvažnije kliničke studije.Multicentrična randomizirana dvostruko slijepa studija LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension studija), koja je trajala oko 5 godina, postala je jedna od centralnih koja je pokazala efikasan učinak losartana na krajnje tačke kod hipertenzije.

Studija LIFE uključivala je 9193 pacijenta starosti 55-80 godina sa hipertenzijom i znacima hipertrofije lijeve komore (EKG kriteriji). Nakon 1-2 sedmice placebo perioda, pacijenti sa nivoom sistolnog krvnog pritiska od 160-200 mm Hg. i dijastolni krvni pritisak - 95-115 mm Hg. bili su randomizirani da primaju losartan ili atenolol.

U slučaju nedovoljnog sniženja nivoa krvnog pritiska, dozvoljeno je dodavanje hidroklorotiazida ili drugih antihipertenzivnih lekova, sa izuzetkom ACE inhibitora, sartana i ?-blokatora. Sumirajući, pokazalo se da je u grupi koja je primala losartan smrt od svih uzroka nastupila kod 63 pacijenta, au grupi sa atenololom - kod 104 pacijenta (p = 0,002).

Broj umrlih od kardiovaskularnih bolesti bio je 38 u grupi koja je primala losartan i 61 u grupi sa atenololom (p=0,028). Ishemijski moždani udar razvio se kod 51 bolesnika liječenog losartanom i 65 pacijenata liječenih atenololom (p=0,205), a akutni infarkt miokarda kod 41 i 50 bolesnika (p=0,373).

Hospitalizacija zbog egzacerbacije CHF bila je potrebna kod 32 pacijenta iz grupe losartana i 55 iz grupe atenolola (p = 0,019).Među pacijentima sa dijabetes melitusom (DM) u LIFE studiji, primarni ishodi su uočeni kod 17 pacijenata liječenih losartanom i 34 tretirani atenololom. 4 bolesnika sa dijabetesom koji su primali losartan i 15 pacijenata koji su primali atenolol umrla su od kardiovaskularnih bolesti.

Broj umrlih od drugih uzroka bio je 5, odnosno 24. Prosječni nivo krvnog pritiska do kraja opservacije u grupama losartana i atenolola bio je 146/79 i 148/79 mm Hg. smanjenje je bilo 31/17 odnosno 28/17 mmHg. od početnih vrijednosti, respektivno. Kod dijabetičara liječenih losartanom albuminurija je uočena znatno rjeđe nego u skupini koja je primala atenolol (8 odnosno 15%, p = 0,002), što ukazuje na renoprotektivna svojstva losartana i njegovu sposobnost da normalizira funkciju endotela, što je jedan od znakova. čije je kršenje albuminurija.

Losartan je bio značajno efikasniji od atenolola u pogledu regresije hipertrofije lijeve komore, što se čini posebno važnim, budući da se hipertrofija miokarda smatra važnim prediktorom neželjenih kardiovaskularnih događaja. Kod pacijenata sa dijabetesom, stepen glikemije u grupama koje su primale losartan i atenolol se nije razlikovao, međutim dalja analiza je pokazala da je uzimanje losartana povezano sa povećanjem osetljivosti tkiva na insulin.

Tokom uzimanja losartana, nivo mokraćne kiseline u krvnom serumu pacijenata smanjio se za 29% (p=0,004), što je odražavalo urikozurično dejstvo leka. Povišeni nivoi mokraćne kiseline povezani su sa kardiovaskularnim morbiditetom i mogu se smatrati faktorom rizika za hipertenziju i njene komplikacije.

Od svih sartana, jedino losartan ima tako izraženi efekat na nivo mokraćne kiseline, koji se može koristiti kod hipertoničara sa hiperurikemijom., budući da ovi lekovi imaju i antiproliferativno i antisklerotično dejstvo na bubrežno tkivo, tj. , imaju nefroprotektivna svojstva, smanjujući težinu mikroalbuminurije i proteinurije.

Zbog nefroprotektivnih svojstava, stepen smanjenja količine proteina izlučenog u urinu pri upotrebi losartana prelazi 30%. Dakle, u LIFE studiji tokom 5-godišnjeg praćenja, pacijenti liječeni losartanom u poređenju sa grupom atenololom imali su 13% smanjenje velikih kardiovaskularnih događaja (primarni krajnji cilj) bez razlike u riziku od infarkta miokarda, ali sa 25 %-ta razlika u učestalosti udaraca.

Ovi podaci su dobijeni na pozadini izraženije regresije LVH (prema EKG podacima) u grupi liječenoj losartanom.Jedno od najvažnijih svojstava blokatora angiotenzinskih receptora je njihov nefroprotektivni učinak, koji je proučavan u mnogim randomiziranim studijama. . U nekoliko placebom kontroliranih studija pokazalo se da ova klasa lijekova odlaže razvoj završnog stadijuma bubrežne bolesti ili značajno povećanje serumskog kreatinina i smanjuje ili sprječava razvoj mikroalbuminurije ili proteinurije kod pacijenata s dijabetičkom i nedijabetičkom nefropatijom. .

Upoređujući različite režime terapije, dobijeni su podaci o superiornosti blokatora angiotenzinskih receptora ili ACE inhibitora kod pacijenata sa proteinurskom dijabetičkom nefropatijom i nedijabetičkom nefropatijom nad antagonistima kalcijuma u prevenciji razvoja terminalnog zatajenja bubrega.

Trenutno se velika pažnja poklanja prevenciji mikroalbuminurije ili proteinurije. Pokazalo se da su blokatori receptora angiotenzina efikasniji u smanjenju izlučivanja proteina od beta-blokatora, antagonista kalcijuma ili diuretika. Nefroprotektivna svojstva losartana dokazana su u 6-mjesečnoj multicentričnoj prospektivnoj studiji RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the All Antagonist Losartan), koja je uključivala 422 pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 i arterijskom hipertenzijom.

Studija je obuhvatila pacijente sa proteinurijom (odnos albumin/kreatinin u prvoj jutarnjoj porciji urina ne manji od 300 mg/l) i nivoom kreatinina u serumu od 1,3-3,0 mg/dl. Losartan (50 mg dnevno) ili placebo je dodan terapiji konvencionalnim antihipertenzivima (sa izuzetkom ACE inhibitora i sartana).

Ako ciljni nivo krvnog pritiska nije postignut u roku od 4 nedelje, dnevna doza losartana je povećana na 100 mg.Ako je hipotenzivni efekat bio nedovoljan u 8. mesecu lečenja, korišćeni su diuretici, antagonisti kalcijuma, β-blokatori ili lekovi centralnog delovanja. dodati režimu. Period praćenja u prosjeku je bio 3-4 godine.

Nivo dnevne ekskrecije albumina u urinu se smanjio sa 115±85 mg na 66±55 mg (p=0,001), a nivo glikoziliranog hemoglobina sa 7,0±1,5% na 6,6±1,26% (p=0,001). Dodavanje losartana antihipertenzivnom režimu smanjilo je incidencu primarnih krajnjih tačaka za ukupno 16%. Tako je rizik od udvostručavanja nivoa kreatinina u serumu smanjen za 25% (p=0,006), verovatnoća razvoja terminalne bubrežne insuficijencije - za 28% (p=0,002). U grupi koja je primala losartan, stepen smanjenja proteinurije bio je 40% (str

Istorijski podaci

Blokatori angiotenzinskih receptora (ARA) su nova klasa lijekova koji regulišu i normalizuju krvni pritisak. Nisu inferiorni u djelotvornosti od lijekova sličnog spektra djelovanja, ali za razliku od njih, imaju jedan neosporan plus - praktički nemaju nuspojava.

Najčešće grupe lijekova:

• sartani;
• blokatori angiotenzinskih receptora.

Istraživanja o ovim lijekovima su trenutno tek u povojima i nastavit će se još najmanje 4 godine. Postoje određene kontraindikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina II.

Primjena lijekova je neprihvatljiva tijekom trudnoće i dojenja, s hiperkalemijom, kao i kod pacijenata s teškim zatajenjem bubrega i bilateralnom stenozom bubrežnih arterija. Ovi lijekovi se ne smiju koristiti kod djece.

Jedna od prvih grupa lekova koji utiču na humoralnu regulaciju krvnog pritiska bili su ACE inhibitori. Ali praksa je pokazala da oni nisu dovoljno efikasni. Uostalom, tvar koja povećava krvni tlak (angiotenzin 2) nastaje pod utjecajem drugih enzima. U srcu, enzim himaza doprinosi njegovom nastanku.

Shodno tome, bilo je potrebno pronaći lijek koji bi blokirao proizvodnju angiotenzina 2 u svim organima ili bi bio njegov antagonist.1971. godine stvoren je prvi peptidni lijek, saralazin. Po svojoj strukturi sličan je angiotenzinu 2. I stoga se vezuje za angiotenzinske receptore (AT), ali ne povećava krvni pritisak.

• Sinteza saralazina je naporan i skup proces.
• U organizmu se trenutno uništava peptidazama, djeluje samo 6-8 minuta.
• Lijek se mora primijeniti intravenozno, kap po kap.

Stoga nije bio široko rasprostranjen. Koristi se za liječenje hipertenzivne krize.Nastavljena je potraga za efikasnijim lijekom dugog djelovanja. Godine 1988. stvoren je prvi nepeptidni BAR, losartan. Počeo je da se široko koristi 1993. godine. Kasnije je otkriveno da su blokatori angiotenzinskih receptora efikasni u lečenju hipertenzije, čak i kod pratećih bolesti kao što su:

• dijabetes tipa 2;
• nefropatija;
• hronično zatajenje srca.

Većina lijekova iz ove grupe ima kratkotrajno djelovanje, ali su sada stvoreni različiti BAR-ovi koji dugoročno smanjuju pritisak.

Blokatori receptora angiotenzina II su jedna od novih klasa lijekova za normalizaciju krvnog tlaka. Nazivi lijekova u ovoj grupi završavaju se na "-artan". Njihovi prvi predstavnici sintetizovani su početkom 90-ih godina dvadesetog veka. Blokatori receptora angiotenzina II inhibiraju aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema, čime doprinose brojnim pozitivnim efektima.

Navodimo sinonime za ove lijekove:

• blokatori receptora angiotenzina-II;
• antagonisti receptora angiotenzina;
• sartani.

Blokatori receptora angiotenzina-II imaju najbolju privrženost tretmanu među svim klasama tableta za krvni pritisak. Utvrđeno je da je udio pacijenata koji stabilno uzimaju antihipertenzivne lijekove 2 godine najveći među pacijentima kojima su propisani sartani. Razlog je što ovi lijekovi imaju najmanju učestalost nuspojava, uporedivu sa upotrebom placeba. Glavna stvar je da pacijenti praktički nemaju suhi kašalj, što je čest problem prilikom propisivanja ACE inhibitora.

Blokatori receptora angiotenzina 2: lijekovi i mehanizam djelovanja

I prevencija i liječenje kardiovaskularnih bolesti zahtijevaju odgovoran i ozbiljan pristup. Ova vrsta problema danas je sve češća među ljudima. Stoga se mnogi prema njima ponašaju pomalo olako. Takvi ljudi često ili potpuno zanemaruju potrebu za liječenjem, ili uzimaju lijekove bez liječničkog recepta (po savjetu prijatelja).

Međutim, važno je zapamtiti da činjenica da je lijek pomogao drugome ne garantuje da će pomoći i vama. Za formiranje režima liječenja potrebno je dovoljno znanja i vještina koje imaju samo specijalisti. Također je moguće propisati bilo koji lijek, samo uzimajući u obzir individualne karakteristike pacijentovog tijela, težinu bolesti, karakteristike njenog tijeka i anamnezu.

Osim toga, danas postoji mnogo efikasnih lijekova koje samo stručnjaci mogu odabrati i propisati. Na primjer, ovo se odnosi na sartane - posebnu grupu lijekova (oni se također nazivaju blokatori receptora angiotenzina 2). Šta su ovi lekovi?

Kako djeluju blokatori receptora angiotenzina 2? Na koje grupe pacijenata se odnose kontraindikacije za upotrebu supstanci? U kojim slučajevima bi ih bilo prikladno koristiti? Koji lijekovi spadaju u ovu grupu supstanci? Odgovori na sva ova i neka druga pitanja će biti detaljno razmotreni u ovom članku.

Grupa supstanci koja se razmatra naziva se i: blokatori receptora angiotenzina 2. Lijekovi koji pripadaju ovoj grupi lijekova proizvedeni su zbog detaljnog proučavanja uzroka bolesti kardiovaskularnog sistema. Danas je njihova upotreba u kardiologiji sve češća.

Prije nego počnete koristiti propisane lijekove, važno je razumjeti tačno kako oni djeluju. Kako blokatori receptora angiotenzina 2 utiču na ljudski organizam? Lijekovi ove grupe vezuju se za receptore i tako blokiraju značajno povećanje krvnog pritiska.

Sa smanjenjem krvnog tlaka i nedostatkom kisika (hipoksija), u bubrezima se stvara posebna tvar - renin. Pod njegovim uticajem, neaktivni angiotenzinogen se pretvara u angiotenzin I. Ovaj drugi se pod dejstvom enzima koji konvertuje angiotenzin pretvara u angiotenzin II. Tako široko rasprostranjena grupa lijekova kao što su inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima djeluje upravo na ovu reakciju.

Angiotenzin II je veoma aktivan. Vezivanjem na receptore izaziva brzo i trajno povećanje krvnog pritiska. Očigledno je da su receptori za angiotenzin II odlična meta za terapijsko djelovanje. ARB, ili sartani, djeluju na ove receptore kako bi spriječili hipertenziju.

Angiotenzin I se pretvara u angiotenzin II ne samo pod dejstvom enzima koji konvertuje angiotenzin, već i kao rezultat delovanja drugih enzima - himaza. Stoga, inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin ne mogu u potpunosti blokirati vazokonstrikciju. ARB su efikasniji u tom pogledu.

Klasifikacija lijekova

Postoji nekoliko vrsta sartana koji se razlikuju po svojoj hemijskoj strukturi. Postoji mogućnost odabira blokatora receptora angiotenzina 2 koji odgovaraju pacijentu. Dolje navedene lijekove važno je istražiti i razgovarati o prikladnosti njihove upotrebe sa svojim ljekarom. Dakle, postoje četiri grupe sartana:

• Bifenil derivati ​​tetrazola.
• Ne-bifenil derivati ​​tetrazola.
• Ne-bifenil netetrazol.
• neciklična jedinjenja.

Prema hemijskoj strukturi razlikuju se četiri grupe sartana:

• losartan, irbesartan i kandesartan su derivati ​​tetrazol bifenila;
• telmisartan je ne-bifenil derivat tetrazola;
• eprosartan - ne-bifenil netetrazol;
• valsartan je neciklično jedinjenje.

Sartani su počeli da se koriste tek 90-ih godina dvadesetog veka. Sada postoji dosta trgovačkih naziva glavnih lijekova. Evo djelimične liste:

• losartan: blocktran, vazotens, zisacar, carsartan, cozaar, lozap, lozarel, losartan, lorista, losacor, lotor, presartan, renicard;
• eprosartan: teveten;
• valsartan: valar, valz, valsaforce, valsakor, diovan, nortivan, tantordio, tareg;
• irbesartan: aprovel, ibertan, irsar, firmasta;
• candesartan: angiakand, atakand, hyposart, candecor, candesar, ordiss;
• telmisartan: micardis, pritor;
• olmesartan: cardosal, olimestra;
• azilsartan: edarbi.

Dostupne su i gotove kombinacije sartana sa diureticima i antagonistima kalcijuma, kao i sa antagonistom lučenja renina aliskirenom.

Blokatori angiotenzinskih receptora mogu se podijeliti u 4 grupe prema njihovim hemijskim komponentama:

• Telmisartan. Nebifinil derivat tetrazola.
• Eprosartan. Ne-bifenil netetrazol.
• Valsartan. Neciklična veza.
• Losartan, Candesartan, Irbesartan. Ova grupa pripada bifenil derivatima tetrazola.

Kako djeluju blokatori?

Smanjenje krvnog tlaka uz primjenu blokatora receptora angiotenzina II nije praćeno povećanjem srčane frekvencije. Od posebnog značaja je blokada aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema direktno u miokardu i vaskularnom zidu, što doprinosi regresiji hipertrofije srca i krvnih sudova.

Učinak blokatora receptora angiotenzina II na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda je od terapijskog značaja u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Blokatori receptora angiotenzina II takođe neutrališu učešće angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotične lezije srčanih sudova.

Indikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina II (2009.)

Bubrezi su ciljni organ kod hipertenzije, na čiju funkciju značajno utiču blokatori receptora angiotenzina II. Obično smanjuju izlučivanje proteina u urinu (proteinurija) kod pacijenata sa hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom (oštećenje bubrega). Međutim, treba imati na umu da kod pacijenata s jednostranom stenozom bubrežne arterije ovi lijekovi mogu uzrokovati povećanje kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokatori receptora angiotenzina II imaju umjereno natriuretsko djelovanje (uzrokuju da se tijelo oslobodi soli u urinu) suzbijanjem reapsorpcije natrijuma u proksimalnom tubulu, kao i inhibicijom sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje aldosteronom posredovane reapsorpcije natrijuma u krv u distalnom tubulu doprinosi određenom diuretičkom efektu.

Lijekovi za hipertenziju iz druge grupe - ACE inhibitori - imaju dokazano svojstvo zaštite bubrega i usporavanja razvoja zatajenja bubrega kod pacijenata. Međutim, s akumulacijom iskustva u primjeni, postali su očigledni problemi vezani za njihovu svrhu. 5-25% pacijenata razvije suhi kašalj, koji može biti toliko mučan da zahtijeva prekid uzimanja lijeka. Povremeno se javlja angioedem.

Također, nefrolozi pridaju poseban značaj specifičnim bubrežnim komplikacijama koje se ponekad razvijaju tijekom uzimanja ACE inhibitora. Ovo je oštar pad brzine glomerularne filtracije, koji je praćen povećanjem nivoa kreatinina i kalija u krvi. Rizik od ovakvih komplikacija je povećan kod pacijenata kod kojih je dijagnosticirana ateroskleroza bubrežnih arterija, kongestivno zatajenje srca, hipotenzija i smanjenje volumena krvi (hipovolemija).

Karakteristična karakteristika blokatora receptora angiotenzina II je dobra, uporediva sa placebom, podnošljivost. Nuspojave prilikom njihovog uzimanja uočavaju se mnogo rjeđe nego kada se koriste ACE inhibitori. Za razliku od potonjeg, primjena blokatora angiotenzina II nije praćena pojavom suhog kašlja. Angioedem se također razvija mnogo rjeđe.

Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka kod hipertenzije, što je uzrokovano povećanom aktivnošću renina u plazmi. Kod pacijenata sa obostranim suženjem bubrežnih arterija, bubrežna funkcija se može pogoršati. Upotreba blokatora receptora angiotenzina II kod trudnica je kontraindicirana zbog visokog rizika od razvojnih poremećaja i smrti fetusa.

Uprkos svim ovim neželjenim dejstvima, sartani se smatraju najpodnošljivijom grupom lekova za snižavanje krvnog pritiska, sa najmanjom incidencom neželjenih reakcija. Dobro se kombinuju sa gotovo svim grupama lekova koji normalizuju krvni pritisak, posebno sa diureticima.

U vrijeme kada krvni tlak počinje padati u bubrezima, u pozadini hipoksije (nedostatak kisika), proizvodi se renin. Utiče na neaktivni angiotenzinogen, koji se transformiše u angiotenzin 1. Na njega utiče enzim koji konvertuje angiotenzin, koji se pretvara u oblik angiotenzina 2.

Ulazeći u komunikaciju sa receptorima, angiotenzin 2 dramatično povećava krvni pritisak. ARA djeluju na ove receptore, zbog čega se pritisak smanjuje.

Blokatori angiotenzinskih receptora ne samo da se bore protiv hipertenzije, već imaju i sljedeće djelovanje:

• smanjenje hipertrofije lijeve komore;
• smanjenje ventrikularne aritmije;
• smanjenje inzulinske rezistencije;
• poboljšanje dijastoličke funkcije;
• smanjenje mikroalbuminurije (izlučivanje proteina urinom);
• poboljšanje funkcije bubrega kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom;
• poboljšanje cirkulacije krvi (kod hroničnog zatajenja srca).

Sartani se mogu koristiti za prevenciju strukturnih promjena u tkivima bubrega i srca, kao i aterosklerozu.

Osim toga, ARA može sadržavati aktivne metabolite u svom sastavu. U nekim lijekovima aktivni metaboliti traju duže od samih lijekova.

Indikacije za upotrebu

Upotreba blokatora receptora angiotenzina II preporučuje se pacijentima sa sljedećim patologijama:

• Arterijska hipertenzija. Hipertenzija je glavna indikacija za upotrebu sartana. Antagoniste angiotenzinskih receptora pacijenti dobro podnose, ovaj efekat se može uporediti sa placebom. Praktično ne izazivaju nekontrolisanu hipotenziju. Također, ovi lijekovi, za razliku od beta-blokatora, ne utiču na metaboličke procese i seksualnu funkciju, nema aritmogenog efekta. U poređenju sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, ARA praktično ne izazivaju kašalj i angioedem, ne povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi. Blokatori angiotenzinskih receptora rijetko izazivaju toleranciju na lijekove kod pacijenata. Maksimalni i trajni efekat uzimanja leka primećuje se nakon dve do četiri nedelje.
• Oštećenje bubrega (nefropatija). Ova patologija je komplikacija hipertenzije i/ili dijabetes melitusa. Na poboljšanje prognoze utiče smanjenje izlučenog proteina u urinu, što usporava razvoj zatajenja bubrega. Nedavne studije su pokazale da ARA smanjuju proteinuriju (izlučivanje proteina u urinu) istovremeno štiteći bubrege, ali ovi rezultati još uvijek nisu u potpunosti dokazani.
• Otkazivanje Srca. Razvoj ove patologije je posljedica aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema. Na samom početku bolesti, to poboljšava aktivnost srca, obavljajući kompenzatornu funkciju. U toku razvoja bolesti dolazi do remodeliranja miokarda, što u konačnici dovodi do njegove disfunkcije. Tretman blokatorima angiotenzinskih receptora kod srčane insuficijencije je zbog činjenice da su u stanju da selektivno potisnu aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema.

Osim toga, među indikacijama za upotrebu blokatora angiotenzinskih receptora su sljedeće bolesti:

• infarkt miokarda;
• dijabetička nefropatija;
• metabolički sindrom;
• atrijalna fibrilacija;
• netolerancija na ACE inhibitore.

Trenutno, jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora je hipertenzija. Izvodljivost njihove upotrebe kod pacijenata sa LVH, hroničnom srčanom insuficijencijom, dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tokom kliničkih ispitivanja.

Posebnost nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra podnošljivost uporediva s placebom. Nuspojave pri njihovoj primjeni uočavaju se mnogo rjeđe nego kod upotrebe ACE inhibitora. Za razliku od potonjeg, primjena antagonista angiotenzina II nije praćena akumulacijom bradikinina i pojavom nastalog kašlja. Angioedem je takođe mnogo rjeđi.

Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka kod oblika hipertenzije zavisnih od renina. Kod pacijenata sa obostranim suženjem bubrežnih arterija bubrega moguće je pogoršanje bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom postoji rizik od razvoja hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tokom lečenja.

Upotreba blokatora AT1 receptora u trudnoći je kontraindicirana zbog mogućnosti razvoja fetalnih poremećaja i smrti.

Uprkos gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su grupa antihipertenzivnih lijekova koja se najdobro toleriše sa najmanjom incidencom neželjenih reakcija.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombinuju sa gotovo svim grupama antihipertenzivnih lekova. Posebno je efikasna njihova kombinacija sa diureticima.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. Derivat je benzimidazola, nema agonističku aktivnost za AT1 receptore, koji blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluživot losartana je kratak - 1,5-2,5 sata.

Prilikom prvog prolaska kroz jetru, losartan se metabolizira u aktivni metabolit EPX3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima duži poluvijek od 6 do 9 sati. Glavni biološki efekti losartana su posljedica ovaj metabolit. Kao i losartan, karakteriše ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsustvo agonističke aktivnosti.

Oralna bioraspoloživost losartana je samo 33%. Njegovo izlučivanje se vrši žučom (65%) i urinom (35%). Poremećaj bubrežne funkcije neznatno utječe na farmakokinetiku lijeka, dok se kod disfunkcije jetre smanjuje klirens obje aktivne tvari, a povećava se njihova koncentracija u krvi.

Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka na više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza poveća na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne povećava efikasnost lijeka.

Velike nade polagale su se na primjenu losartana kod pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom. Osnova su bili podaci studije ELITE (1997), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tokom 48 sedmica doprinijela smanjenju rizika od smrti za 46% kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u poređenju sa kaptoprilom, primenjenim u dozi od 50 mg. 3 puta dnevno.

Pošto je ova studija sprovedena na relativno maloj kohorti (722) pacijenata, sprovedena je veća studija ELITE II (1992), koja je obuhvatila 3152 pacijenta. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnom srčanom insuficijencijom. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu – smrtnost pacijenata liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.

Irbesartan

Irbesartan je visokospecifičan blokator AT1 receptora. Po svojoj hemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore, 10 puta selektivniji od losartana.

Upoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, uočeno je da 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjuje DBP od losartana. Nakon 4 sedmice terapije bilo je potrebno povećati dozu kako bi se postigao ciljni nivo DBP ((amp)lt; 90 mm Hg. čl.) kod 53% pacijenata koji su primali irbesartan i kod 61% pacijenata koji su primali losartan. Dodatna primjena hidroklorotiazida značajno je pojačala antihipertenzivni učinak irbesartana nego losartana.

Brojnim studijama utvrđeno je da blokada aktivnosti renin-angiotenzin sistema ima zaštitni učinak na bubrege kod pacijenata sa hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Ovaj efekat se zasniva na inaktivirajućem dejstvu lekova na intrarenalne i sistemske efekte angiotenzina II.

Uz sistemsko smanjenje krvnog pritiska, koje samo po sebi ima zaštitni efekat, neutralizacija dejstva angiotenzina II na nivou organa pomaže u smanjenju rezistencije eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati ​​da renoprotektivni efekat blokatora AT1 receptora može biti značajniji od dejstva ACE inhibitora.

Nekoliko studija je ispitivalo renoprotektivni efekat irbesartana kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa II sa proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.

Trenutno su u toku kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog efekta irbesartana kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedan od njih, IDNT, ispituje komparativnu efikasnost irbesartana i amlodipina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Telmisartan

Telmisartan ima inhibitorni efekat na AT1 receptore, 6 puta veći od losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.

Poređenje antihipertenzivne efikasnosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran ni jednom od njih.

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze sa 20 mg na 80 mg je praćeno dvostrukim povećanjem učinka na SBP, kao i značajnijim smanjenjem DBP-a. Povećanje doze za više od 80 mg dnevno ne dovodi do dodatnog smanjenja krvnog pritiska.

Valsartan

Uporno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 sedmice redovnog uzimanja, kao i drugih blokatora AT1 receptora. Jačanje efekta se opaža nakon 8 sedmica. Dnevno praćenje krvnog pritiska pokazuje da valsartan ne remeti normalni cirkadijalni ritam, a T/R indeks je, prema različitim izvorima, 60-68%.

U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i koja uključuje 14.400 pacijenata sa hipertenzijom iz 31 zemlje, komparativna procjena efikasnosti efekta valsartana i amlodipina na krajnje tačke utvrdit će da li oni, kao i relativno novi lijekovi, imaju prednost u riziku od razvoj komplikacija u bolesnika s hipertenzijom u usporedbi s diureticima i beta-blokatorima.

Supstance ove grupe možete uzimati samo po preporuci Vašeg lekara. Postoji nekoliko slučajeva u kojima bi bilo razumno koristiti blokatore receptora angiotenzina II.Klinički aspekti upotrebe lijekova ove grupe su sljedeći:

• Hipertenzija. Upravo se ova bolest smatra glavnom indikacijom za upotrebu sartana. To je zbog činjenice da blokatori receptora angiotenzina 2 nemaju negativan učinak na metabolizam, ne izazivaju erektilnu disfunkciju i ne narušavaju bronhijalnu prohodnost. Djelovanje lijeka počinje dvije do četiri sedmice nakon početka liječenja.
• Otkazivanje Srca. Blokatori receptora angiotenzina 2 inhibiraju djelovanje renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, čija aktivnost provocira razvoj bolesti.
• Nefropatija. Zbog dijabetes melitusa i arterijske hipertenzije javljaju se ozbiljni poremećaji u radu bubrega. Blokatori receptora angiotenzina II štite ove unutrašnje organe i sprečavaju da se previše proteina izluči urinom.

Hipertonična bolest. Arterijska hipertenzija je jedna od glavnih indikacija za upotrebu ARB-a. Glavna prednost ove grupe je dobra podnošljivost. Rijetko izazivaju nekontroliranu hipotenziju i kolaptoidne reakcije. Ovi lijekovi ne mijenjaju metabolizam, ne narušavaju bronhijalnu prohodnost, ne uzrokuju erektilnu disfunkciju i nemaju aritmogeni učinak, što ih povoljno razlikuje od beta-blokatora. U poređenju sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, sartani imaju mnogo manje šanse da izazovu suhi kašalj, povećanje koncentracije kalijuma u krvi i angioedem. Maksimalni efekat ARB-a se razvija nakon 2 do 4 nedelje od početka primene i traje. Za njih je tolerancija (stabilnost) mnogo rjeđa.

Otkazivanje Srca. Jedan od mehanizama progresije srčane insuficijencije je aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema. Na početku bolesti to služi kao kompenzacijska reakcija koja poboljšava rad srca. Nakon toga dolazi do remodeliranja miokarda, što dovodi do njegove disfunkcije.
ARB selektivno suzbijaju aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema, što objašnjava njihovu primjenu kod zatajenja srca. Kombinacije sartana sa beta-blokatorima i antagonistima aldosterona imaju posebno dobre izglede u tom pogledu.

Nefropatija. Oštećenje bubrega (nefropatija) je ozbiljna komplikacija arterijske hipertenzije i dijabetes melitusa. Smanjenje izlučivanja proteina u urinu značajno poboljšava prognozu ovih stanja, jer ukazuje na usporavanje progresije zatajenja bubrega. Smatra se da ARB štite bubrege i smanjuju izlučivanje proteina u urinu (proteinurija). Međutim, to se može u potpunosti dokazati tek nakon dobijanja rezultata multicentričnih randomiziranih ispitivanja, koja će se provesti u bliskoj budućnosti.

Dodatni klinički efekti

Sartani imaju sljedeća dodatna klinička dejstva:

• aritmički efekat;
• zaštita ćelija nervnog sistema;
• metabolički efekti.

Zaštita ćelija nervnog sistema. ARB štite mozak kod pacijenata sa hipertenzijom. Ovo smanjuje rizik od moždanog udara kod ovih pacijenata. Ovaj efekat je povezan sa hipotenzivnim dejstvom sartana. Međutim, oni također imaju direktan učinak na receptore u moždanim žilama. Stoga, postoje dokazi o njihovoj dobrobiti kod ljudi s normalnim krvnim tlakom, ali visokim rizikom od vaskularnih nesreća u mozgu.

Antiaritmički efekat. Kod mnogih pacijenata sartani smanjuju rizik od prve i narednih epizoda atrijalne fibrilacije.

metabolički efekti. Pacijenti koji redovno uzimaju ARB imaju smanjen rizik od razvoja dijabetesa tipa 2. Ako je ova bolest već prisutna, lakše je postići njenu korekciju. Efekat se zasniva na smanjenju insulinske rezistencije tkiva pod dejstvom sartana.

ARB poboljšavaju metabolizam lipida snižavanjem ukupnog holesterola, holesterola lipoproteina niske gustine i triglicerida.Ovi lekovi smanjuju mokraćnu kiselinu u krvi, što je važno prilikom istovremene dugotrajne terapije diureticima.Pojedini sartani su dokazano efikasni kod bolesti vezivnog tkiva, posebno kod Marfanovog sindroma.

Valsartan

Blokatore receptora angiotenzina II pacijentovo tijelo dobro podnosi. U principu, ovi lijekovi nemaju specifične nuspojave, za razliku od drugih grupa lijekova sa sličnim djelovanjem, ali mogu izazvati alergijske reakcije, kao i svaki drugi lijek.

Neke od nekoliko nuspojava uključuju:

• vrtoglavica;
• glavobolja;
• nesanica;
• abdominalni bol;
• mučnina;
• povraćati;
• zatvor.

U rijetkim slučajevima, pacijent može doživjeti sljedeće poremećaje:

• bol u mišićima;
• bol u zglobovima;
• povećanje telesne temperature;
• manifestacija simptoma SARS-a (curenje iz nosa, kašalj, grlobolja).

Ponekad postoje nuspojave iz genitourinarnog i kardiovaskularnog sistema.

Karakteristike upotrebe BAR-a

U pravilu se lijekovi koji blokiraju angiotenzinske receptore oslobađaju u obliku tableta, koje se mogu piti bez obzira na unos hrane. Maksimalna stabilna koncentracija lijeka postiže se nakon dvije sedmice redovnog uzimanja. Period izlučivanja iz organizma je najmanje 9 sati.

Blokatori angiotenzina 2 mogu se razlikovati po spektru djelovanja.

Tok liječenja hipertenzije je 3 sedmice ili više, ovisno o individualnim karakteristikama.

Osim toga, ovaj lijek smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline u krvi i uklanja natrijevu vodu iz tijela. Dozu prilagođava ljekar na osnovu sljedećih pokazatelja:

• Kombinirano liječenje, uključujući korištenje ovog lijeka s diureticima, uključuje upotrebu ne više od 25 mg. po danu.
• Ako se pojave nuspojave, poput glavobolje, vrtoglavice, snižavanja krvnog tlaka, dozu lijeka treba smanjiti.
• U bolesnika s jetrenom i bubrežnom insuficijencijom lijek se propisuje s oprezom iu malim dozama.

Lijek djeluje samo na AT-1 receptore, blokirajući ih. Efekat jedne doze se postiže nakon 2 sata. Propisuje ga samo ljekar, jer postoji rizik da lijek može naštetiti.

Treba biti oprezan u primjeni lijeka kod pacijenata koji imaju takve patologije:

• Opstrukcija bilijarnog trakta. Lijek se izlučuje iz tijela žuči, pa se pacijentima koji imaju poremećaje u radu ovog organa ne preporučuje upotreba valsartana.
• Renovaskularna hipertenzija. Kod pacijenata sa ovom dijagnozom potrebno je kontrolisati nivo uree u krvnom serumu, kao i kreatinina.
• Neravnoteža metabolizma vode i soli. U ovom slučaju, ispravljanje ovog kršenja je obavezno.

Bitan! Kod primjene Valsartana pacijent može osjetiti simptome kao što su kašalj, oteklina, proljev, nesanica, smanjena seksualna funkcija. Prilikom uzimanja lijeka postoji rizik od razvoja raznih virusnih infekcija.

Uz oprez, lijek treba uzimati tijekom rada koji zahtijeva maksimalnu koncentraciju.

Efekat uzimanja ovog lijeka postiže se nakon 3 sata. Nakon završenog kursa uzimanja Ibersartana, krvni pritisak se sistematski vraća na prvobitnu vrednost.

Ibersartan ne sprečava razvoj ateroskleroze, za razliku od većine antagonista angiotenzinskih receptora, jer ne utiče na metabolizam lipida.

Bitan! Lijek podrazumijeva dnevni unos u isto vrijeme. Ako propustite dozu, udvostručenje doze se ne preporučuje.

Neželjene reakcije prilikom uzimanja Ibersartana:

• glavobolja;
• mučnina;
• vrtoglavica;
• slabost.

U liječenju hipertenzije djeluje blago i trajno tokom cijelog dana. Kada prestanete da ga uzimate, nema naglih skokova pritiska. Eprosartan se propisuje čak i za dijabetes melitus, jer ne utječe na razinu šećera u krvi. Lijek mogu uzimati i pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom.

Eprosartan ima sljedeća neželjena dejstva:

• kašalj;
• curenje iz nosa;
• vrtoglavica;
• glavobolja;
• dijareja;
• bol u prsima;
• dispneja.

Nuspojave su, u pravilu, kratkotrajne prirode i ne zahtijevaju prilagođavanje doze ili potpuni prekid primjene lijeka.

Lijek se ne propisuje trudnicama, tokom dojenja i djeci. Nemojte prepisivati ​​Eprosartan pacijentima sa stenozom bubrežne arterije, kao ni sa primarnim hiperaldosteronizmom.

Najmoćnija droga među sartanima. On istiskuje angiotenzin 2 iz njegove povezanosti sa AT-1 receptorima. Može se prepisivati ​​pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega, pri čemu se doza ne mijenja. Međutim, u nekim slučajevima može uzrokovati hipotenziju čak i u malim dozama.

Telmisartan je kontraindiciran kod pacijenata sa:

• primarni aldosteronizam;
• teška oštećenja jetre i bubrega.

Ne propisivati ​​lijek tokom trudnoće i dojenja, kao ni djeci i adolescentima.

Među nuspojavama upotrebe Telmisartana su:

• dispepsija;
• dijareja
• angioedem;
• bol u donjem dijelu leđa;
• bol u mišićima;
• razvoj zaraznih bolesti.

Telmisartan spada u grupu lekova koji deluju akumulacijom. Maksimalni učinak primjene može se postići nakon mjesec dana redovne primjene lijeka. Stoga je važno da ne prilagođavate dozu sami u prvim sedmicama prijema.

Unatoč činjenici da lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina imaju minimalne kontraindikacije i nuspojave, treba ih uzimati s oprezom zbog činjenice da se ovi lijekovi još uvijek proučavaju. Ispravnu dozu za liječenje visokog krvnog tlaka kod pacijenta može propisati samo liječnik, jer samoliječenje može dovesti do neželjenih posljedica.

Za razliku od saralazina, novi lijekovi imaju dugotrajniji učinak i mogu se uzimati u obliku tableta. Moderni blokatori angiotenzinskih receptora dobro se vezuju za proteine ​​plazme. Minimalni period za njihovo uklanjanje iz organizma je 9 sati.Mogu se uzimati bez obzira na obrok.

Najveća količina lijeka u krvi se postiže nakon 2 sata.Uz stalnu upotrebu, stacionarna koncentracija se uspostavlja u roku od tjedan dana.BAR-ovi se koriste i za liječenje hipertenzije ako su ACE inhibitori kontraindicirani. Doza zavisi od vrste izabranog leka i individualnih karakteristika pacijenta.BAR se preporučuju uz oprez, jer su studije u toku i nisu identifikovane sve nuspojave. Najčešće se propisuju:

• valsartan;
• irbesartan;
• kandesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprosartan.

Svi ovi lijekovi, iako su blokatori angiotenzina 2, njihovo djelovanje je nešto drugačije. Samo liječnik može ispravno odabrati najefikasniji lijek, ovisno o individualnim karakteristikama pacijenta.

Propisuje se za liječenje hipertenzije. Blokira isključivo AT-1 receptore, koji su odgovorni za dovođenje vaskularnog zida u tonus. Nakon jednokratne primjene, učinak se javlja nakon 2 sata.Ljekar propisuje dozu, ovisno o individualnim karakteristikama pacijenta, jer u nekim slučajevima lijek može biti štetan.

Prije upotrebe obavezno je ispraviti poremećaje u metabolizmu vode i soli. Kod hiponatremije, primjene diuretika, valsartana može doći do trajne hipotenzije.

Kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom treba pratiti nivoe kreatinina i ureje u serumu.

Budući da se lijek uglavnom izlučuje putem žuči, ne preporučuje se za opstrukciju bilijarnog trakta.

Valsartan može uzrokovati kašalj, dijareju, edem, poremećaj sna, smanjen libido. Prilikom upotrebe značajno se povećava rizik od razvoja virusnih infekcija.

Prilikom uzimanja lijeka preporučuje se oprez pri obavljanju potencijalno opasnih poslova, vožnji automobila.

Zbog nedovoljnog znanja, valsartan se ne prepisuje djeci, trudnicama i dojiljama. Koristite oprezno s drugim lijekovima.

Irbesartan

Smanjuje koncentraciju aldosterona, eliminira vazokonstriktorski učinak angiotenzina 2, smanjuje opterećenje srca. Ali ne inhibira kinazu koja uništava bradikin. Maksimalni učinak lijeka je 3 sata nakon primjene. Kada se terapijski kurs prekine, krvni pritisak se postepeno vraća na prvobitnu vrednost.

Za razliku od većine BAR-ova, irbesartan ne utiče na metabolizam lipida i samim tim ne sprečava razvoj ateroskleroze.Ljek se mora uzimati svakodnevno u isto vrijeme. Ako propustite dozu, onda sljedeći put dozu ne treba udvostručiti Irbesartan može uzrokovati: Za razliku od valsartana, može se kombinirati s diureticima.

Candesartan

Lijek širi krvne sudove, smanjuje otkucaje srca i tonus vaskularnog zida, poboljšava bubrežni protok krvi, ubrzava izlučivanje vode i soli. Hipotenzivni efekat se javlja postepeno i traje jedan dan. Doza se odabire pojedinačno ovisno o različitim faktorima.

Kod teške bubrežne insuficijencije liječenje počinje malim dozama.

Kod bolesti jetre, lijek se preporučuje uzimati s oprezom, jer je najaktivniji metabolit koji se formira u jetri iz prolijeka.

Nepoželjno je kombinirati kandesartan s diureticima, može se razviti trajna hipotenzija.

Losartan kalijum

Prisustvo komorbiditeta. Kod jetrene, bubrežne insuficijencije propisana je minimalna količina.

U kombiniranom liječenju losartana s diureticima, dnevna doza ne smije prelaziti 25 mg.

Ako se pojave nuspojave (vrtoglavica, hipotenzija), tada se količina lijeka ne smanjuje, jer su slabe i prolazne.

Iako lijek nema izražene nuspojave i kontraindikacije, ne preporučuje se u trudnoći, dojenju i djeci. Optimalna doza odabire ljekar.

Telmisartan

Jedan od najjačih BAR-ova. On je u stanju da istisne angiotenzin 2 iz njegove povezanosti sa AT1 receptorima, ali ne pokazuje afinitet za druge AT receptore. Doza se propisuje pojedinačno, jer je u nekim slučajevima i mala količina lijeka dovoljna da izazove hipotenziju. Za razliku od losartana i kandesartana, doza se ne mijenja u slučaju oštećene funkcije bubrega. Telmisartan se ne preporučuje:

• pacijenti sa primarnim aldosteronizmom;
• s teškim oštećenjima jetre i bubrega;
• trudnica, dojilja i adolescenti.

Telmisartan može izazvati dijareju, dispepsiju, angioedem. Upotreba lijeka izaziva razvoj zaraznih bolesti. Može doći do bolova u donjem dijelu leđa, mišićima.Važno je znati! Maksimalni hipotenzivni učinak postiže se najranije mjesec dana nakon početka liječenja. Stoga se doza telmisartana ne smije povećavati ako liječenje nije efikasno u prvim sedmicama.

Eprosartan

Putevi stvaranja angiotenzina II

U skladu sa klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzin sistema, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biohemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i grupa stručnjaka iz Klivlenda otkrili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije nazvanog angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se odvija pod dejstvom renina. Nakon toga, ovaj neaktivni dekaptid je izložen ACE i, u procesu hemijske transformacije, pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni faktor.

Pored angiotenzina II, fiziološke efekte renin-angiotenzin sistema provode još nekoliko biološki aktivnih supstanci. Najvažniji od njih je angiotenzin(1-7), koji se formira uglavnom iz angiotenzina I, a takođe (u manjoj meri) iz angiotenzina II. Heptapeptid(1-7) ima vazodilatatorno i antiproliferativno dejstvo. On, za razliku od angiotenzina II, ne utiče na lučenje aldosterona.

Pod uticajem proteinaza iz angiotenzina II nastaje još nekoliko aktivnih metabolita - angiotenzin III, ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV, odnosno angiotenzin (3-8). Angiotenzin III je povezan sa procesima koji povećavaju krvni pritisak – stimulacijom angiotenzinskih receptora i stvaranjem aldosterona.

Istraživanja u poslednje dve decenije pokazala su da se angiotenzin II formira ne samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gde se nalaze sve komponente renin-angiotenzinskog sistema (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori) i otkrivena je i ekspresija gena renina i angiotenzina II.

U skladu sa konceptom dvokomponentnog sistema renin-angiotenzin, sistemskoj vezi pripisuje se vodeća uloga u njegovim kratkoročnim fiziološkim efektima. Tkivna veza renin-angiotenzin sistema obezbeđuje dugotrajan efekat na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom su trenutni odgovori koji se javljaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je održavanje cirkulacije nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena.

Ostali efekti - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tokom dužeg perioda. Za patogenezu hroničnih bolesti kardiovaskularnog sistema važniji su spori odgovori koji se provode na nivou tkiva od brzih reakcija koje ostvaruje sistemska veza renin-angiotenzin sistema.

Pored ACE-zavisne konverzije angiotenzina I u angiotenzin II, uspostavljeni su alternativni putevi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja uprkos skoro potpunoj ACE blokadi sa njegovim inhibitorom, enalaprilom. Nakon toga je utvrđeno da na nivou tkivne veze renin-angiotenzin sistema dolazi do stvaranja angiotenzina II bez sudjelovanja ACE.

Pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II vrši se uz učešće drugih enzima - tonina, himaza i katepsina. Ove specifične proteinaze su sposobne ne samo da pretvore angiotenzin I u angiotenzin II, već i da odcijepe angiotenzin II direktno od angiotenzinogena bez učešća renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju ACE nezavisni putevi za stvaranje angiotenzina II. Dakle, u ljudskom miokardu oko 80% se formira bez sudjelovanja ACE.

U bubrezima je sadržaj angiotenzina II dva puta veći od sadržaja njegovog supstrata angiotenzina I, što ukazuje na prevalenciju alternativnog stvaranja angiotenzina II direktno u tkivima organa.

Lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina II

Već duže vrijeme pokušavaju se postići blokada renin-angiotenzin sistema na nivou receptora. Godine 1972. sintetiziran je antagonist peptida angiotenzina II saralazin, ali nije našao terapijsku primjenu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe za intravenskom primjenom.

Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih naučnika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. grupa istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nove grupe antihipertenzivnih lijekova. U ordinaciji se koristi od 1994. godine.

Nakon toga je sintetiziran određeni broj blokatora AT1 receptora, ali je samo nekoliko lijekova trenutno našlo kliničku upotrebu. Razlikuju se po bioraspoloživosti, brzini apsorpcije, distribuciji u tkivu, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsustvu aktivnih metabolita.

Sažimanje

Održavanje zdravlja je lična odgovornost svake osobe. I što ste stariji, morate uložiti više truda. Međutim, farmaceutska industrija pruža neprocjenjivu pomoć u tome, neprestano radeći na stvaranju boljih i efikasnijih lijekova.

Uključujući aktivno korišćene u borbi protiv kardiovaskularnih bolesti i blokatore receptora angiotenzina 2 o kojima se govori u ovom članku. Lijekove čija je lista data i detaljno razmotrena u ovom članku, treba koristiti i primjenjivati ​​prema prepisu ljekara koji je dobro upoznat sa trenutnim zdravstvenim stanjem pacijenta, i samo pod njegovom stalnom kontrolom.

Ako želite započeti samoliječenje, važno je zapamtiti opasnost koja je povezana s tim. Prvo, kada se koriste dotični lijekovi, važno je striktno pridržavati se doze i s vremena na vrijeme je prilagoditi ovisno o trenutnom stanju pacijenta. Sve ove postupke samo profesionalac može izvesti na pravi način.

Budući da samo ljekar može, na osnovu pregleda i rezultata testova, propisati odgovarajuće doze i precizno formulirati režim liječenja. Na kraju krajeva, terapija će biti efikasna samo ako se pacijent pridržava preporuka lekara, a sa druge strane, važno je da učinite sve što je u vašoj moći da poboljšate sopstveno fizičko stanje pridržavajući se pravila zdravog načina života.

Takvi pacijenti moraju pravilno prilagoditi režim spavanja i budnosti, održavati ravnotežu vode, kao i prilagoditi svoje prehrambene navike (na kraju krajeva, nekvalitetna prehrana koja tijelu ne daje dovoljnu količinu esencijalnih hranjivih tvari neće omogućiti oporavak u normalnom ritmu). Birajte visokokvalitetne lijekove. Čuvajte sebe i svoje najmilije. Budite zdravi!

Nuspojave i kontraindikacije

• Otkazivanje Srca;
• arterijska hipertenzija;
• smanjenje rizika od moždanog udara kod onih pacijenata koji za to imaju preduslove.

Zabranjena je upotreba "Losartana" u periodu porođaja i dojenja, kao iu slučaju individualne preosjetljivosti na pojedine komponente lijeka. Blokatori receptora angiotenzina 2, koji uključuju i predmetni lijek, mogu uzrokovati određene nuspojave. efekti, kao što su vrtoglavica, nesanica, poremećaj sna, ukus, vid, tremor, depresija, poremećaj pamćenja, faringitis, kašalj, bronhitis, rinitis, mučnina, gastritis, zubobolja, dijareja, anoreksija, povraćanje, grčevi, artritis, bol u ramenu , leđa, noge, lupanje srca, anemija, poremećena funkcija bubrega, impotencija, smanjen libido, eritem, alopecija, osip, svrab, edem, groznica, giht, hiperkalijemija.

Lijek treba uzimati jednom dnevno, bez obzira na unos hrane, u dozama koje je propisao ljekar.Ovaj lijek efikasno smanjuje hipertrofiju miokarda koja nastaje zbog razvoja arterijske hipertenzije. Nakon prestanka uzimanja lijeka nema sindroma ustezanja, iako ga uzrokuju neki blokatori receptora angiotenzina 2 (opis grupe sartana pomaže da se sazna kojim lijekovima ovo svojstvo pripada).

Tablete se uzimaju oralno. Treba ih progutati bez žvakanja. Dozu lijeka propisuje ljekar koji prisustvuje. Ali maksimalna količina supstance koja se može uzeti tokom dana je šest stotina četrdeset miligrama.Ponekad i blokatori receptora angiotenzina 2 mogu negativno uticati na organizam.

Nuspojave koje Valsartan može izazvati: smanjen libido, svrab, vrtoglavica, neutropenija, gubitak svijesti, sinusitis, nesanica, mijalgija, dijareja, anemija, kašalj, bol u leđima, vrtoglavica, mučnina, vaskulitis, edem, rinitis. Ukoliko dođe do bilo koje od gore navedenih reakcija, odmah se obratite stručnjaku.

ARB inhibiraju (usporavaju) receptore angiotenzina prvog tipa, preko kojih se provode negativni efekti angiotenzina II, i to:

• povišen krvni pritisak zbog vazokonstrikcije;
• povećanje ponovnog preuzimanja Na iona u tubulima bubrega;
• povećana proizvodnja aldosterona, adrenalina i renina - glavnih vazokonstriktornih hormona;
• stimulacija strukturnih promjena u stijenci krvnih žila i srčanom mišiću;
• aktivacija aktivnosti simpatičkog (ekscitatornog) nervnog sistema.

ARB utiču na neurohumoralne interakcije u organizmu, uključujući glavne regulatorne sisteme: RAAS i simpatičko-nadbubrežni sistem (SAS), koji su odgovorni za povećanje krvnog pritiska, pojavu i napredovanje kardiovaskularnih patologija.Glavne indikacije za imenovanje angiotenzina blokatori receptora:

• arterijska hipertenzija;
• hronična srčana insuficijencija (CHF funkcionalnih klasa II–IV prema klasifikaciji New York Heart Association NYHA u kombinacijama lijekova, kada se ACE inhibitori ne mogu koristiti ili su nedjelotvorni) u kompleksnom liječenju;
• povećanje postotka pacijenata s akutnim infarktom miokarda kompliciranim zatajenjem lijeve klijetke i/ili sistolnom disfunkcijom lijeve klijetke, sa stabilnom hemodinamikom;
• smanjenje vjerojatnosti razvoja akutnih cerebrovaskularnih nezgoda (moždanih udara) kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke;
• nefroprotektivna funkcija kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 povezanom s proteinurijom u cilju njenog smanjenja, regresije bubrežne patologije, smanjenja rizika od progresije kronične bubrežne insuficijencije u terminalnu fazu (prevencija hemodijalize, vjerojatnost povećanja koncentracije kreatinina u serumu ).

Kontraindikacije za upotrebu ARB-a: individualna netolerancija, bilateralna stenoza arterija bubrega ili stenoza arterije jednog bubrega, trudnoća, dojenje.

Efekti antagonista angiotenzina II su zbog njihove sposobnosti da se vežu za specifične receptore potonjeg. Uz visoku specifičnost i sprečavanje djelovanja angiotenzina II na tkivnom nivou, ovi lijekovi pružaju potpuniju blokadu renin-angiotenzin sistema u odnosu na ACE inhibitore.

Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do supresije njegovih glavnih fizioloških efekata:

• vazokonstrikcija
• sinteza aldosterona
• oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
• oslobađanje vazopresina
• usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u vaskularnom zidu i miokardu

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i, posljedično, smanjenje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna efikasnost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzin sistema: kod pacijenata s visokom aktivnošću renina oni djeluju jače.

Mehanizmi pomoću kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor su sljedeći:

• supresija vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane angiotenzinom II
• smanjenje reapsorpcije Na zbog direktnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i smanjenjem oslobađanja aldosterona
• eliminacija simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
• regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzin sistema u moždanom tkivu
• povećanje sadržaja angiotenzina koji stimuliše sintezu vazodilatatornih prostaglandina
• smanjeno oslobađanje vazopresina
• modulirajući efekat na vaskularni endotel
• povećano stvaranje dušikovog oksida u endotelu zbog aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećanim nivoom cirkulirajućeg angiotenzina II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajno antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata, manifestuje se nakon 2-4 nedelje terapije i dostiže maksimum do 6-8 nedelje lečenja. Većina lijekova ima smanjenje krvnog tlaka ovisno o dozi. Ne remete njen normalan dnevni ritam.

Dostupna klinička zapažanja pokazuju da se pri dugotrajnoj primjeni blokatora angiotenzinskih receptora (2 godine ili više) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje terapije ne dovodi do "povratnog" povećanja krvnog pritiska. Blokatori AT1 receptora ne smanjuju krvni pritisak ako je u granicama normale.

Valsartan

BAR - nedovoljno proučavani, ali efikasni antihipertenzivni lekovi

Potraga za pouzdanim antihipertenzivom s minimalnim nuspojavama traje već nekoliko stoljeća. Za to vrijeme otkriveni su uzroci povećanog pritiska i stvorene su mnoge grupe lijekova. Svi imaju različite mehanizme djelovanja. Ali najefikasniji su lijekovi koji utiču na humoralnu regulaciju krvnog tlaka. Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) trenutno se smatraju najpouzdanijim među njima.