Šta je heterozigotna mutacija. nasledna hiperbilirubinemija

Genetika- nauka koja proučava gene, mehanizme nasljeđivanja osobina i varijabilnost organizama. Tokom reprodukcije, brojne osobine se prenose na potomstvo. Još u devetnaestom veku primećeno je da živi organizmi nasleđuju osobine svojih roditelja. Prvi koji je opisao ove obrasce bio je G. Mendel.

Nasljednost- svojstvo pojedinih jedinki da prenose svoje karakteristike na potomstvo reprodukcijom (putem polnih i somatskih ćelija). Dakle, karakteristike organizama su očuvane u nizu generacija. Prilikom prenošenja nasljedne informacije ne dolazi do njenog tačnog kopiranja, ali je varijabilnost uvijek prisutna.

Varijabilnost- sticanje nove imovine od strane pojedinaca ili gubitak starih. Ovo je važna karika u procesu evolucije i adaptacije živih bića. Činjenica da na svijetu ne postoje identični pojedinci je zasluga varijabilnosti.

Nasljeđivanje osobina vrši se pomoću elementarnih jedinica nasljeđivanja - geni. Sveukupnost gena određuje genotip organizma. Svaki gen nosi kodiranu informaciju i nalazi se na određenoj lokaciji u DNK.

Geni imaju niz specifičnih svojstava:

Različite osobine kodiraju različiti geni;
Perzistentnost - u nedostatku efekta mutacije, nasljedni materijal se prenosi nepromijenjen;
Labilnost - sposobnost podleganja mutacijama;
Specifičnost – gen nosi specifične informacije;
Pleiotropija - jedan gen kodira nekoliko osobina;

Pod uticajem uslova sredine, genotip daje različite fenotipove. Fenotip određuje stepen uticaja uslova okoline na organizam.

alelni geni

Ćelije našeg tijela imaju diploidni skup hromozoma, oni se pak sastoje od para hromatida, podijeljenih u dijelove (geni). Različiti oblici istih gena (na primjer, smeđe/plave oči), smješteni u istim lokusima homolognih hromozoma, nazivaju se alelni geni. U diploidnim ćelijama geni su predstavljeni sa dva alela, jedan od oca, drugi od majke.

Aleli se dijele na dominantne i recesivne. Dominantni alel će odrediti koja će osobina biti izražena u fenotipu, a recesivni alel se nasljeđuje, ali se ne pojavljuje u heterozigotnom organizmu.

Postoji alela sa delimičnom dominacijom, takvo stanje se naziva kodominacija, u kom slučaju će se obje osobine pojaviti u fenotipu. Na primjer, ukrstili su cvijeće s crvenim i bijelim cvatovima, kao rezultat toga, u sljedećoj generaciji dobili su crvene, ružičaste i bijele cvjetove (ružičasti cvatovi su manifestacija kodominacije). Svi aleli su označeni slovima latinične abecede: veliki - dominantni (AA, BB), mali - recesivni (aa, bb).

Homozigoti i heterozigoti

Homozigot Organizam u kojem su aleli predstavljeni samo dominantnim ili recesivnim genima.

Homozigotnost znači imati iste alele na oba hromozoma (AA, bb). U homozigotnim organizmima, oni kodiraju za iste osobine (na primjer, bijelu boju latica ruže), u kom slučaju će svi potomci dobiti isti genotip i fenotipske manifestacije.

heterozigota Organizam u kojem aleli imaju dominantne i recesivne gene.

Heterozigotnost - prisustvo različitih alelnih gena u homolognim regionima hromozoma (Aa, Bb). Fenotip kod heterozigotnih organizama uvijek će biti isti i određen je dominantnim genom.

Na primjer, A - smeđe oči i - plave oči, osoba sa Aa genotipom će imati smeđe oči.

Za heterozigotne oblike karakteristično je cijepanje, kada se ukrštanjem dva heterozigotna organizma u prvoj generaciji dobije sljedeći rezultat: prema fenotipu 3:1, prema genotipu 1:2:1.

Primjer bi bilo nasljeđivanje tamne i svijetle kose ako oba roditelja imaju tamnu kosu. A - dominantni alel na bazi tamne kose, i - recesivan (svetla kosa).

R: Aa x Aa

G: A, a, a, a

F: AA:2Aa:aa

*Gdje je P - roditelji, G - gamete, F - potomci.

Prema ovoj shemi, možete vidjeti da je vjerovatnoća nasljeđivanja dominantne osobine (tamne kose) od roditelja tri puta veća od recesivne.

Diheterozigota- heterozigotna jedinka koja nosi dva para alternativnih osobina. Na primjer, Mendelova studija o nasljeđivanju osobina pomoću sjemenki graška. Dominantne karakteristike bile su žuta boja i glatka površina sjemena, dok su recesivne karakteristike zelena boja i hrapava površina. Kao rezultat ukrštanja, dobijeno je devet različitih genotipova i četiri fenotipa.

hemizigota- ovo je organizam sa jednim alelnim genom, čak i ako je recesivan, uvijek će se pojaviti fenotipski. Obično su prisutni na polnim hromozomima.

Razlika između homozigota i heterozigota (tabela)

Razlike između homozigotnih i heterozigotnih organizama
Karakteristično	Homozigot	heterozigota
Aleli homolognih hromozoma	Isto	Drugačije
Genotip	AA, aa	aa
Fenotip je određen osobinom	recesivan ili dominantan	Dominantno
Monotonija prve generacije	+	+
Podijeliti	Ne dešava se	Od druge generacije
Manifestacija recesivnog gena	Karakteristično	Potisnuto

Razmnožavanje, ukrštanje homozigota i heterozigota dovodi do stvaranja novih osobina koje su neophodne da bi se živi organizmi prilagodili promjenjivim uvjetima okoline. Njihova svojstva su neophodna pri uzgoju usjeva, rasa sa visokim pokazateljima kvaliteta.

(od lat. recessus - povlačenje, uklanjanje)

jedan od oblika fenotipske ekspresije gena. Prilikom ukrštanja jedinki koje se razlikuju po određenoj osobini, G. Mendel je utvrdio da kod hibrida prve generacije jedna od roditeljskih osobina nestaje (recesivno), a pojavljuje se druga (dominantna) (vidi Mendelizam, Mendelovi zakoni). Dominantni oblik (alel (vidi Alele)) gena (A) ispoljava svoje djelovanje u homo- i heterozigotnim stanjima (AA, Aa), dok se recesivni alel (a) može pojaviti samo u odsustvu dominantnog (-a ) (vidi Heterozigotnost, homozigotnost). To. , recesivni alel je potisnuti član alelnog para gena. Dominacija ili R. aleli se otkrivaju samo tokom interakcije određenog para alelnih gena. To se može pratiti kada se analizira gen koji se javlja u nekoliko stanja (tzv. višestruki niz alela). Zec, na primjer, ima niz od 4 gena koji određuju boju dlake (C - jednobojna, ili agouti; cch - činčila; ch - himalajska boja; c - albino). Ako zec ima genotip Ccch, tada je u ovoj kombinaciji cch recesivan alel, au kombinacijama cchch i cchc dominira, što uzrokuje boju činčile.

Priroda manifestacije recesivne osobine može se promijeniti pod utjecajem vanjskih uvjeta. Dakle, Drosophila ima recesivnu mutaciju (vidi Mutacije) - "rudimentarna krila", koja kod homozigota na optimalnoj temperaturi (25 ° C) dovodi do naglog smanjenja veličine krila. Kada temperatura poraste na 30 ° C, veličina krila se povećava i može doseći normu, odnosno pojaviti se kao dominantna osobina.

Recesivni učinak gena može biti posljedica usporavanja ili promjene u toku bilo koje biohemijske funkcije. Značajan dio kongenitalnih metaboličkih poremećaja kod ljudi nasljeđuje se po recesivnom tipu, odnosno klinička slika bolesti uočava se samo kod homozigota. Kod heterozigota se bolest ne manifestira zbog funkcioniranja normalnog (dominantnog) alela (vidi "Molekularne bolesti", Nasljedne bolesti). Većina recesivnih smrtonosnih mutacija povezana je s kršenjem vitalnih biokemijskih procesa, što dovodi do smrti pojedinaca homozigotnih za ovaj gen. Stoga je u praksi stočarske i ratarske proizvodnje važno identifikovati jedinke – nosioce recesivnih letalnih i poluletalnih mutacija, kako ne bi u proces selekcije uključili štetne gene. Učinak depresije inbreedinga tokom inbridinga (vidi Inbreeding) povezan je s prijelazom štetnih recesivnih gena u homozigotno stanje i ispoljavanjem njihovog djelovanja. Istovremeno, u praksi uzgoja, recesivne mutacije često služe kao vrijedan polazni materijal. Stoga je njihova upotreba u uzgoju kuna omogućila dobivanje životinja s kožama platine, safira i drugih boja, koje su često cijenjene više od tamnosmeđih kuna divljeg tipa.

Prilikom provođenja genetske analize hibrid se križa s roditeljskim oblikom koji je homozigot za recesivne alele. Tako je moguće utvrditi hetero- ili homozigotnost za analizirane parove gena. Recesivne mutacije igraju važnu ulogu u evolucijskom procesu. Sovjetski genetičar S. S. Četverikov pokazao je (1926) da prirodne populacije sadrže ogroman broj različitih recesivnih mutacija u heterozigotnom stanju. sri Dominacija, kodominacija.

Šta se tu ima reći? ? Samo u homozigotu se manifestuje kada se oba hromozoma sa ovom recesivnom osobinom sretnu... Kod heterozigota njegovih generacija, dominantni se "dave" dok se oba recesiva ne sretnu.

Homozigotna mutacija MTHFR (C677 T) (napomena sebi)

677T mutacija i druge komplikacije trudnoće

Žene sa genotipom 677TT sklone su razvoju nedostatka vitamina u folnoj kiselini. Kod netrudnica homozigotnih za ovaj alel, nedostatak folata se može naći samo u eritrocitima, a na nivoe folata u plazmi možda neće uticati. Međutim, tijekom trudnoće kod homozigotnih žena dolazi do smanjenja koncentracije folata ne samo unutar eritrocita, već iu krvnoj plazmi.

Istraživanja su pokazala povećan rizik od razvoja nefropatije kod trudnica sa vaskularnim oboljenjima. Ovo se dobro slaže s podacima o učinku visokih koncentracija homocisteina u krvi na rizik od razvoja nefropatije kod trudnica. Osim toga, pokazalo se da je koncentracija homocisteina u krvi u korelaciji s koncentracijom fibronektina u stanicama, što ukazuje na važnu ulogu homocisteina u razvoju endotelne disfunkcije tijekom trudnoće. Povećanje učestalosti alela 677T zabilježeno je ne samo kod kasne toksikoze (preeklampsije), već i kod drugih komplikacija trudnoće (arupcija posteljice, zastoj u rastu fetusa, antenatalna smrt fetusa). Kombinacija alela 677T sa drugim faktorima rizika dovodi do povećanog rizika od ranog pobačaja. Dodavanje folne kiseline u ishranu značajno smanjuje rizik od komplikacija u trudnoći. Profilaktička vrijednost dodavanja folne kiseline u ishranu posebno je izražena u prisustvu hiperhomocisteinemije.

Hvala ti! Imam samo mutaciju MTHFR (C677 T) - TT

Homocistein je bio jako povišen. Godinu dana je uzimala angiovit, Omega-3, zvončiće. Godinu dana kasnije, homocistein je normalan.

Odličan članak! Vrlo dobro napisano!

Predat zbog mutacije? A homocistein?

Godina? Vau! Prepisan mi je angiovit na mjesec dana - homocistein mi je 9,776 (4,6 - 8,1). Tako da imam takvu mutaciju.. puno čitam. horor..

da, gore sam napisao homocistein, i mutacije - imam upravo ovaj slučaj: (kada je T/T, tj. homozigotna mutacija (((

A moj homocistein je imao 17 godina. Išla sam u OTTO kod hematologa. Rekla mi je da ga uzimam stalno prije trudnoće. I kako joj odmah zatrudnjeti. Općenito, cijeli život morate pratiti nivo homocisteina i s vremena na vrijeme uzimati ove lijekove. Evo.

jesu li rekli nešto o uzgoju? Već sam imao jedan ZB

Takođe imam mutaciju u drugim genima. Doktorka je rekla da misli da zbog toga ne mogu zatrudnjeti, a izgleda da utiče na trudnoću. Rekla je da krv postaje sklona trombozi. A ako se formira mikrotromb, to će oštetiti trudnoću. Iako je tada moj ginekolog pokazao testove drugom hematologu ili čak ginekologu. I onaj drugi doktor je rekao ne brinite, u redu je, glavno je da kontrolišete homocistein tokom trudnoće.

Ne znam za krvne ugruške, da li je to zbog homocisteina ili nečeg drugog.

Vau. i, nažalost, ovo nije sve za mene.. ((Još sam taj mutant!

GE4) gen inhibitor aktivatora plazminogena PAI-1 (5G/4G) - 4G/5G

GE6) Alfa-2 integrin gen GPIa (C807T) - C/T

(GE10) Gen metionin sintaza reduktaza MTRR (A66G) - A/G

(GE8) MTHFR gen metilentetrahidrofolat reduktaze (C677 T) - T/T

GE19) Gen angiotenzin konvertujućeg faktora ACE(Ins/Del) - D/D

(GE18) G-protein beta 3 gen GNB3 (C825T) - C/T

GE39) Gen N-acetil transferaze (NAT2-4,5,6,7,12 aleli) - *5B/*6

(GE36) Gen mu-glutation S-transferaze (delecija gena GSTM1) - Del/Del

GE38) Gen pi-glutation S-transferaze (GSTP1) - Ile/Val

(GE43) Gen enzima citokroma P450 (CYP1A2*1C,*1F) - *1F/*1F

Zakucao si genetiku!

Razumijem da morate vidjeti Shablisa.

Pijavice, hiperbarična komora, kokteli kiseonika, fizioterapeut - to su naši najbolji prijatelji.

Chablis. Ko je ovo? U Sankt Peterburgu? Uopšte ne razumem, da li je moguće da mutant poput mene rodi dete? Previše mutacija

Ja sam takav mutant!!

homozigot za MTHFR, F7, PLAT

heterozigot za MTRR, GPLA, PAI-1, FGB

bila su 2 ZB, a u drugom pila i angoivitis i zvona i nista nije pomoglo

Trenutno sam na hidroterapiji.

Pijem angiovit stalno, čim prestanem odmah raste homocistein, u maju sam napravio pauzu od nedelju dana, a homocistein je odmah porastao na 18, na angiovitu 8-11.

Često padam u očaj, ali negdje u dubini duše i dalje vjerujem da ću biti majka!! i zelim ti puno srece!!

Reci.

Utility shop

Članci na sajtu

Žive teme na forumu

Viktoria@@@@@, uzela bih hCG prije odlaska kod doktora da vidim dinamiku ili obrnuto. Re same reke.

Mogu li vjerovati rezultatu, jer sam pogledao tek nakon 40 minuta? Prokletstvo, živci živci)

i_sh, ujutro na poslu, zovi i reci temperaturu, kašlje. A onda neka vrsta dugotrajnog oklopa.

Popularni blog postovi

Priča je ovakva, danas je 11. dan kašnjenja, testovi su prugasti, sa dinamikom, dala sam krv 5. marta 3870 hcg.

Moja priča o planiranju Cure, htela sam da podelim sa vama!U braku sa mužem od 2013. godine. Kod ovog m.

Danas je 12 dpo, vidi šta? Test za mamu ili za damu, ukratko najjeftinije

Da li se vidi? Ne znam dpo

8 ili 9 DPO. Večernji test Vera. Pozdrav od klinca ili reagensa?

Najbolji članci u biblioteci

Poštivanje pravila za mjerenje temperature važno je za izgradnju pouzdanog grafikona. Ali izgradivši gra.

Reprodukcija materijala stranice je moguća samo uz aktivnu direktnu vezu na www.babyplan.ru

Heterozigotno mutacijsko stanje

Pomozi mi molim te.

Analiza na mutacije u Notch 3 genu (Cadasil sindrom) izvršena je direktnim automatskim sekvenciranjem

Mutacija c.268C T, Arg90Cys pronađena je u heterozigotnom stanju, opisana u bazi podataka o mutacijama HGMD.

Hvala unapred!

Takođe ne zaboravite da se zahvalite lekarima.

geneticist7 22:07

morate znati šta je izazvalo pregled, ko mu ga je poslao i vidjeti zaključak.

Razlog za pregled je moje stanje u kojem sam došao na kliniku. Odjednom sam dobila slabost, došlo je do gubitka govora. U Kazanju sam prošao sve moguće testove i preglede. Utvrđeno: Progresivna leukoencefalopatija, vjerovatno zbog izolovanog cerebralnog vaskulitisa, u obliku umjerenog kognitivnog oštećenja, bulbarnog sindroma, piramidalne insuficijencije. Hiperhomocisteinemija. Hiperholesterolemija. Profesor je preporučio da se podvrgne molekularnoj genetičkoj dijagnostici mutacije gena Notch-3.

Već sam u prethodnom pismu poslao zaključak molekularno-genetičke laboratorije.

Doktore, pomozite mi molim vas! Dešifrujte ovaj zaključak.

genetičar0 20:31

Analiza je potvrdila sindrom na koji je doktor sumnjao.

Hvala vam puno na odgovoru. Sada znam da sam bolestan. Sve dok me bolest nije potpuno obuzela. Očigledno će to biti kasnije. Pa, to je moja sudbina.

Voleo bih, međutim, da znam šta je heterozigotna mutacija. Očigledno, to nekako utiče na princip nasljeđivanja bolesti. Imam dvoje djece, dječake. Moja sestra ima dvije djevojčice. Ona je mlađa od mene, ima 38 godina. Imam 44 godine. Bolest sam naslijedio od oca. Umro je u 61. Uzrok smrti je moždani udar. Njegov mlađi brat i starija sestra su mu živi i relativno zdravi. I njihova djeca su zdrava. Zaista, ja sam jedini koji je dobio mutaciju.

Ako odgovorite na barem nekoliko od ovih pitanja, bit ću vam veoma zahvalan.

Sve najbolje.

geneticist3 10:35

Ista vjerovatnoća bila je za tebe i tvoju sestru. Pošto je mlađa od vas, još se ne zna da li je nasledila.

Vaša sestra i vaša djeca mogu imati istu genetsku analizu koja je rađena za vas. Ako sada žele znati da li su naslijedili mutaciju ili ne.

šta je homozigotna mutacija

Homozigotnost i heterozigotnost, dominacija i recesivnost.

Homozigotnost (od grčkog "homo" jednak, "zigota" oplođeno jaje) diploidni organizam (ili ćelija) koji nosi identične alele u homolognim hromozomima.

Gregor Mendel je prvi utvrdio činjenicu da se biljke koje su slične po izgledu mogu oštro razlikovati u nasljednim svojstvima. Pojedinci koji se ne razdvoje u sljedećoj generaciji nazivaju se homozigoti. Individue u čijem potomstvu se nađe cijepanje osobina nazivaju se heterozigoti.

Homozigotnost je stanje nasljednog aparata organizma u kojem homologni hromozomi imaju isti oblik datog gena. Prijelaz gena u homozigotno stanje dovodi do ispoljavanja u strukturi i funkciji organizma (fenotipa) recesivnih alela, čiji je učinak, kada je heterozigot, potisnut dominantnim alelima. Test za homozigotnost je odsustvo segregacije u određenim vrstama ukrštanja. Homozigotni organizam proizvodi samo jednu vrstu gameta za ovaj gen.

Heterozigotnost je stanje svojstveno svakom hibridnom organizmu u kojem njegovi homologni hromozomi nose različite oblike (alele) određenog gena ili se razlikuju u relativnom položaju gena. Termin "heterozigotnost" prvi je uveo engleski genetičar W. Batson 1902. Heterozigotnost se javlja kada se gamete različitog kvaliteta u smislu genskog ili strukturnog sastava spoje u heterozigot. Strukturna heterozigotnost nastaje kada dođe do hromozomskog preuređivanja jednog od homolognih hromozoma, može se otkriti u mejozi ili mitozi. Heterozigotnost se otkriva analizom ukrštanja. Heterozigotnost je, u pravilu, posljedica seksualnog procesa, ali može biti posljedica mutacije. Kod heterozigotnosti, dejstvo štetnih i smrtonosnih recesivnih alela je potisnuto prisustvom odgovarajućeg dominantnog alela i manifestuje se tek kada ovaj gen pređe u homozigotno stanje. Stoga je heterozigotnost široko rasprostranjena u prirodnim populacijama i, po svemu sudeći, jedan je od uzroka heterozisa. Efekt maskiranja dominantnih alela u heterozigotnosti razlog je očuvanja i širenja štetnih recesivnih alela u populaciji (tzv. heterozigotni karijer). Njihova identifikacija (na primjer, testiranjem proizvođača na potomstvu) provodi se u bilo kojem uzgojnom i selekcijskom radu, kao iu pripremi medicinskih genetičkih prognoza.

Svojim riječima možemo reći da se u uzgojnoj praksi homozigotno stanje gena naziva „ispravno“. Ako su oba alela koja kontroliraju bilo koju karakteristiku ista, tada se životinja naziva homozigotnom, a u uzgoju nasljeđivanjem će proći upravo ovu karakteristiku. Ako je jedan alel dominantan, a drugi recesivan, tada se životinja naziva heterozigotna, a spolja će pokazati dominantnu karakteristiku i naslijediti ili dominantnu ili recesivnu karakteristiku.

Svaki živi organizam ima dio molekula DNK (deoksiribonukleinske kiseline) koji se naziva hromozomi. Tokom reprodukcije, zametne ćelije vrše kopiranje nasljednih informacija od strane svojih nositelja (gena), koji čine dio hromozoma koji ima oblik spirale i nalazi se unutar ćelija. Geni koji se nalaze u istim lokusima (strogo definisanim pozicijama u hromozomu) homolognih hromozoma i određuju razvoj bilo koje osobine nazivaju se aleli. U diploidnom (dvostrukom, somatskom) skupu, dva homologna (identična) hromozoma i, shodno tome, dva gena samo nose razvoj ovih različitih osobina. Kada jedna osobina prevladava nad drugom, to se naziva dominacija, a geni su dominantni. Osobina čija je ekspresija potisnuta naziva se recesivna. Homozigotnost alela je prisutnost u njemu dva identična gena (nosioci nasljedne informacije): ili dva dominantna ili dva recesivna. Heterozigotnost alela je prisustvo dva različita gena u njemu, tj. jedan je dominantan, a drugi recesivan. Aleli koji u heterozigotu daju istu manifestaciju bilo koje nasljedne osobine kao kod homozigota nazivaju se dominantnim. Aleli koji pokazuju svoj učinak samo kod homozigota, a nevidljivi su u heterozigotu, ili su potisnuti djelovanjem drugog dominantnog alela, nazivaju se recesivni.

Principe homozigotnosti, heterozigotnosti i druge osnove genetike prvi je formulirao osnivač genetike, opat Gregor Mendel, u obliku svoja tri zakona o nasljeđivanju.

Mendelov prvi zakon: "Potomci od ukrštanja pojedinaca homozigotnih za različite alele istog gena su uniformni po fenotipu i heterozigotni po genotipu."

Mendelov drugi zakon: "Kada se ukrštaju heterozigotni oblici, uočava se pravilno cijepanje u potomstvu u omjeru 3:1 prema fenotipu i 1:2:1 prema genotipu."

Mendelov treći zakon: „Aleli svakog gena se nasljeđuju bez obzira na veličinu tijela životinje.

Sa stanovišta moderne genetike, njegove hipoteze izgledaju ovako:

1. Svaku osobinu datog organizma kontroliše par alela. Pojedinac koji je dobio iste alele od oba roditelja naziva se homozigotnim i označava se sa dva identična slova (na primjer, AA ili aa), a ako dobije različite, onda je heterozigot (Aa).

2. Ako organizam sadrži dva različita alela date osobine, onda se jedan od njih (dominantni) može manifestirati, potpuno potiskujući ispoljavanje drugog (recesivnog). (Princip dominacije ili uniformnosti potomaka prve generacije). Kao primjer, uzmimo monohibridno (samo na osnovu boje) ukrštanje kokera. Pretpostavimo da su oba roditelja homozigotna po boji, pa će crni pas imati genotip, koji ćemo na primjer označiti kao AA, a mljeveni aa. Obje jedinke će proizvesti samo jednu vrstu gameta: crnu samo A, a žutu samo a. Bez obzira koliko se štenaca rodi u takvom leglu, svi će biti crni, jer je crna boja dominantna. S druge strane, svi će oni biti nosioci gena fawn, budući da im je genotip Aa. Za one koji to nisu previše shvatili, napominjemo da se recesivna osobina (u ovom slučaju žućkasta boja) pojavljuje samo u homozigotnom stanju!

3. Svaka polna ćelija (gameta) prima jedan od svakog para alela. (Princip podjele). Ako ukrstimo potomke prve generacije ili bilo koja dva kokera s Aa genotipom, cijepanje će se primijetiti kod potomaka druge generacije: Aa + aa = AA, 2Aa, aa. Tako će podjela po fenotipu izgledati kao 3:1, a po genotipu kao 1:2:1. Odnosno, kada se pare dva crna heterozigotna kokera, možemo imati 1/4 vjerovatnoće proizvodnje crnih homozigotnih pasa (AA), 2/4 vjerovatnoće stvaranja crnih heterozigota (Aa) i 1/4 vjerovatnoće da proizvedemo lane (aa) ). U životu nije sve tako jednostavno. Ponekad dva crna heterozigotna kokera mogu proizvesti 6 žutih štenaca, ili svi mogu biti crni. Jednostavno izračunamo vjerovatnoću pojave ove osobine kod štenaca, a da li će se manifestirati ovisi o tome koji su aleli ušli u oplođena jajašca.

4. Tokom formiranja gameta, bilo koji alel iz jednog para može ući u svaku od njih zajedno sa bilo kojim drugim iz drugog para. (Princip nezavisne distribucije). Mnoge osobine se nasljeđuju neovisno, na primjer, ako boja očiju ovisi o općoj boji psa, onda to praktički nije povezano s dužinom ušiju. Ako uzmemo dihibridno ukrštanje (prema dva različita svojstva), onda možemo vidjeti sljedeći omjer: 9: 3: 3: 1

5. Svaki alel se prenosi s generacije na generaciju kao diskretna nepromjenjiva jedinica.

b. Svaki organizam nasljeđuje po jedan alel (za svaku osobinu) od svakog roditelja.

Ako su za određeni gen dva alela koje nosi pojedinac ista, koji će prevladavati? Budući da mutacija alela često rezultira gubitkom funkcije (nulti aleli), pojedinac koji nosi samo jedan takav alel će također imati "normalan" (divlji tip) alel za isti gen; jedna normalna kopija će često biti dovoljna za održavanje normalne funkcije. Za analogiju, zamislimo da gradimo zid od cigle, ali jedan od naša dva redovna izvođača je u štrajku. Sve dok nam preostali dobavljač može snabdjeti dovoljno cigli, možemo nastaviti graditi naš zid. Genetičari ovu pojavu, kada jedan od dva gena još uvijek može osigurati normalnu funkciju, nazivaju dominacijom. Utvrđeno je da je normalni alel dominantan nad abnormalnim alelom. (Drugim riječima, za pogrešan alel se može reći da je recesivan u odnosu na normalan.)

Kada se govori o genetskoj abnormalnosti koju "nosi" pojedinac ili linija, misli se da postoji mutirani gen koji je recesivan. Ako nemamo sofisticirano testiranje za direktno otkrivanje ovog gena, tada nećemo moći vizualno odrediti kurira (nosioca) od pojedinca s dvije normalne kopije (alela) gena. Nažalost, bez takvog testiranja, kurir neće biti otkriven na vrijeme i neizbježno će prenijeti alel mutacije na neke od svojih potomaka. Svaki pojedinac može biti na sličan način "popunjen" i nositi nekoliko ovih mračnih tajni u svom genetskom prtljagu (genotipu). Međutim, svi imamo hiljade različitih gena za mnoge različite funkcije, i sve dok su ove abnormalnosti rijetke, vjerovatnoća da će se dvije nepovezane osobe koje nose istu "abnormalnost" susresti da se razmnože vrlo je mala.

Ponekad osobe s jednim normalnim alelom mogu imati "srednji" fenotip. Na primjer, kod Basenjija, koji nosi jedan alel za nedostatak piruvat kinaze (nedostatak enzima koji dovodi do blage anemije), prosječni životni vijek crvenih krvnih zrnaca je 12 dana. Ovo je srednji tip između normalnog ciklusa od 16 dana i ciklusa od 6,5 dana kod psa sa dva netačna alela. Iako se to često naziva nepotpunom dominacijom, u ovom slučaju bi bilo bolje reći da dominacije uopće nema.

Idemo malo dalje od naše analogije sa zidom od cigle. Šta ako samo jedna zaliha cigle nije dovoljna? Ostaće nam zid koji je niži (ili kraći) od predviđenog. Hoće li biti važno? Zavisi šta želimo da uradimo sa "zidom" i eventualno genetskim faktorima. Rezultat možda neće biti isti za dvoje ljudi koji su izgradili ovaj zid. (Nizak zid može spriječiti poplave, ali ne i poplave!) Ako postoji mogućnost da će pojedinac koji nosi samo jednu kopiju pogrešnog alela to pokazati pogrešnim fenotipom, onda se taj alel treba smatrati dominantnim. Njeno odbijanje da to uvek čini definisano je terminom penetracija.

Treća mogućnost je da nam jedan od izvođača isporučuje cigle po narudžbi. Ne shvaćajući to, nastavljamo sa radom - kao rezultat, zid pada. Mogli bismo reći da su defektne cigle dominantan faktor. Uspjeh u razumijevanju nekoliko dominantnih genetskih bolesti kod ljudi sugerira da je ovo razumna analogija. Većina dominantnih mutacija utiče na proteine koji su komponente velikih makromolekularnih kompleksa. Ove mutacije rezultiraju proteinima koji ne mogu pravilno komunicirati s drugim komponentama, što dovodi do kvara cijelog kompleksa (defektne cigle - srušeni zid). Drugi se nalaze u regulatornim sekvencama u blizini gena i uzrokuju da se gen prepiše u pogrešno vrijeme i na pogrešnom mjestu.

Dominantne mutacije mogu opstati u populacijama ako su problemi koje uzrokuju suptilni i nisu uvijek izraženi ili se pojavljuju u zreloj fazi života nakon što je pogođena jedinka sudjelovala u reprodukciji.

Recesivni gen (tj. osobina određena njime) se možda neće pojaviti u jednoj ili više generacija sve dok se ne sretnu dva identična recesivna gena od svakog roditelja (iznenadna manifestacija takve osobine kod potomstva ne treba se brkati s mutacijom).

Psi koji imaju samo jedan recesivni gen - determinantu bilo koje osobine, neće pokazati ovu osobinu, jer će djelovanje recesivnog gena biti maskirano ispoljavanjem utjecaja dominantnog gena uparenog s njim. Takvi psi (nosioci recesivnog gena) mogu biti opasni za rasu ako taj gen odredi pojavu nepoželjne osobine, jer će je prenijeti na svoje potomke, a oni će to i dalje činiti u rasi. Ako slučajno ili nepromišljeno uparite dva nosioca takvog gena, oni će dati dio potomstva s nepoželjnim osobinama.

Prisutnost dominantnog gena uvijek se jasno i spolja manifestuje odgovarajućom osobinom. Stoga su dominantni geni koji nose nepoželjnu osobinu mnogo manje opasni za uzgajivača od recesivnih, jer se njihovo prisustvo uvijek pojavljuje, čak i ako dominantni gen „radi“ bez partnera (Aa).

Ali očito, da zakomplikuje stvar, nisu svi geni apsolutno dominantni ili recesivni. Drugim riječima, neki su dominantniji od drugih i obrnuto. Na primjer, neki faktori koji određuju boju dlake mogu biti dominantni, ali se još uvijek ne manifestiraju izvana osim ako nisu podržani drugim genima, ponekad čak i recesivnim.

Parenje ne daje uvijek omjere točno ono što se očekuje u prosjeku, i mora se proizvesti veliko leglo ili veliki broj potomaka u više legla kako bi se dobio pouzdan rezultat danog parenja.

Neke vanjske osobine mogu biti "dominantne" kod nekih pasmina i "recesivne" kod drugih. Ostale osobine mogu biti uzrokovane višestrukim genima ili polugenima koji nisu jednostavni dominanti ili Mendelovski recesivi.

Dijagnoza genetskih poremećaja

Dijagnoza genetskih poremećaja kao doktrina prepoznavanja i označavanja genetskih bolesti sastoji se uglavnom od dva dijela

identifikacija patoloških znakova, odnosno fenotipskih abnormalnosti kod pojedinih osoba; dokaz o nasljednosti otkrivenih odstupanja. Koncept “procjene genetskog zdravlja” znači provjeru fenotipski normalnog pojedinca kako bi se identificirali nepovoljni recesivni aleli (test heterozigotnosti). Uz genetske metode koriste se i metode koje isključuju utjecaj okoline. Rutinske metode istraživanja: evaluacija, laboratorijska dijagnostika, metode patološke anatomije, histologije i patofiziologije. Posebne metode od velikog značaja su citogenetske i imunogenetičke metode. Metoda ćelijske kulture je doprinijela značajnom napretku u dijagnostici i genetskoj analizi nasljednih bolesti. Ova metoda je za kratko vrijeme omogućila proučavanje oko 20 genetskih defekata pronađenih kod ljudi (Rerabek i Rerabek, 1960; New, 1956; Rapoport, 1969) uz pomoć nje moguće je u mnogim slučajevima razlikovati homozigote od heterozigota sa recesivni tip nasljeđivanja

Imunogenetske metode se koriste za proučavanje krvnih grupa, proteina krvnog seruma i mlijeka, proteina sjemene tekućine, tipova hemoglobina itd. Otkriće velikog broja proteinskih lokusa sa više alela dovelo je do „renesanse“ u mendelskoj genetici. Proteinski lokusi se koriste:

utvrditi genotip pojedinih životinja

pri pregledu nekih specifičnih defekata (imunopareze)

proučavati vezu (genske markere)

za analizu genetske inkompatibilnosti

za otkrivanje mozaicizma i himerizma

Prisutnost defekta od trenutka rođenja, defekti koji se pojavljuju u određenim linijama i rasadnicima, prisustvo zajedničkog pretka u svakom abnormalnom slučaju - ne znači nasljednost ovog stanja i genetsku prirodu. Kada se otkrije patologija, potrebno je pribaviti dokaze o njenoj genetskoj uslovljenosti i odrediti vrstu nasljeđivanja. Neophodna je i statistička obrada materijala. Genetsko-statistička analiza podvrgnuta je dvije grupe podataka:

Podaci o populaciji - učestalost kongenitalnih anomalija u kumulativnoj populaciji, učestalost kongenitalnih anomalija u subpopulaciji

Porodični podaci - dokaz genetske uslovljenosti i određivanje vrste nasleđa, koeficijenata inbreedinga i stepena koncentracije predaka.

Prilikom proučavanja genetske uslovljenosti i vrste nasljeđivanja, uočeni numerički omjeri normalnih i defektnih fenotipova kod potomaka grupe roditelja istog (teorijski) genotipa upoređuju se s omjerima cijepanja izračunatim na osnovu binomnih vjerovatnoća prema Mendelovim zakonima. Za dobijanje statističkog materijala potrebno je izračunati učestalost oboljelih i zdravih osoba među krvnim srodnicima probanda u nekoliko generacija, odrediti brojčani omjer kombinovanjem pojedinačnih podataka, kombinovati podatke o malim porodicama sa odgovarajućim identičnim genotipovima roditelja. Također su važne informacije o veličini legla i spolu štenaca (da bi se procijenila mogućnost spolno vezanog ili spolno ograničenog naslijeđa).

U tom slučaju potrebno je prikupiti podatke za odabir:

Složena selekcija - slučajni uzorak roditelja (koristi se prilikom testiranja dominantne osobine)

Namenski odabir - svi psi sa "lošim" predznakom u populaciji nakon detaljnog pregleda

Individualna selekcija - vjerovatnoća anomalije je toliko niska da se javlja kod jednog šteneta iz legla

Višestruka selekcija - srednja između svrsishodnog i individualnog, kada u leglu ima više od jednog oboljelog šteneta, ali nisu svi probandi.

Sve metode, osim prve, isključuju parenje pasa sa genotipom Nn, koji ne daju anomalije u leglu. Postoje različiti načini za ispravljanje podataka: N.T.J. Bailey (79), L.L. Kavaii-Sforza i V.F. Bodme i K. Stehr.

Genetska karakterizacija populacije počinje procjenom prevalencije bolesti ili osobine koja se proučava. Ovi podaci se koriste za određivanje učestalosti gena i odgovarajućih genotipova u populaciji. Metoda populacije omogućava proučavanje distribucije pojedinačnih gena ili hromozomskih abnormalnosti u populacijama. Za analizu genetske strukture populacije potrebno je ispitati veliku grupu jedinki, koja mora biti reprezentativna, omogućavajući suditi o populaciji kao cjelini. Ova metoda je informativna u proučavanju različitih oblika nasljedne patologije. Glavna metoda u određivanju vrste nasljednih anomalija je analiza rodovnika unutar srodnih grupa jedinki kod kojih su zabilježeni slučajevi proučavane bolesti prema sljedećem algoritmu:

Utvrđivanje porijekla anomalnih životinja uzgojnim kartama;

Izrada pedigrea za anomalne jedinke u cilju traženja zajedničkih predaka;

Analiza vrste nasljeđivanja anomalije;

Izvođenje genetskih i statističkih proračuna o stepenu slučajnosti pojave anomalije i učestalosti pojavljivanja u populaciji.

Genealoška metoda za analizu pedigrea zauzima vodeću poziciju u genetskim studijama životinja i ljudi koji se sporo razmnožavaju. Proučavanjem fenotipova nekoliko generacija srodnika moguće je utvrditi prirodu nasljeđivanja osobine i genotipove pojedinih članova porodice, utvrditi vjerovatnoću ispoljavanja i stepen rizika za potomstvo za određenu bolest.

Prilikom utvrđivanja nasljedne bolesti pažnja se obraća na tipične znakove genetske predispozicije. Patologija se češće javlja u grupi srodnih životinja nego u cijeloj populaciji. Ovo pomaže u razlikovanju urođene bolesti od predispozicije pasmine. Međutim, analiza pedigrea pokazuje da postoje porodični slučajevi bolesti, što ukazuje na prisustvo određenog gena ili grupe gena odgovornih za to. Drugo, nasljedni defekt često pogađa istu anatomsku regiju u grupi srodnih životinja. Treće, kod inbreedinga je više slučajeva bolesti. Četvrto, nasljedne bolesti se često javljaju rano i često imaju konstantnu dob početka.

Genetske bolesti obično pogađaju nekoliko životinja u leglu, za razliku od intoksikacije i zaraznih bolesti koje pogađaju cijelo leglo. Kongenitalne bolesti su vrlo raznolike, od relativno benignih do uvijek fatalnih. Dijagnoza se obično zasniva na uzimanju anamneze, kliničkim znacima, istoriji bolesti kod srodnih životinja, rezultatima testnih ukrštanja i određenim dijagnostičkim testovima.

Značajan broj monogenih bolesti se nasljeđuje na recesivan način. To znači da su autosomnom lokalizacijom odgovarajućeg gena zahvaćeni samo homozigotni nosioci mutacija. Mutacije su najčešće recesivne i pojavljuju se samo u homozigotnom stanju. Heterozigoti su klinički zdravi, ali jednako je vjerovatno da će prenijeti mutantnu ili normalnu verziju gena na svoju djecu. Tako se dugo vremena latentna mutacija može prenositi s generacije na generaciju. S autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja u pedigreima teško bolesnih pacijenata koji ili ne dožive reproduktivnu dob, ili imaju naglo smanjenu potenciju za reprodukciju, rijetko je moguće identificirati bolesne srodnike, posebno u uzlaznoj liniji. Izuzetak su porodice sa visokim stepenom inbreedinga.

Psi koji imaju samo jedan recesivni gen - determinantu bilo koje osobine, neće pokazati ovu osobinu, jer će djelovanje recesivnog gena biti maskirano ispoljavanjem utjecaja dominantnog gena uparenog s njim. Takvi psi (nosioci recesivnog gena) mogu biti opasni za rasu ako taj gen odredi pojavu nepoželjne osobine, jer će je prenijeti na svoje potomke. Ako slučajno ili namjerno uparite dva nosioca takvog gena, oni će dati dio potomstva s nepoželjnim osobinama.

Očekivani omjer cijepanja potomstva prema jednoj ili drugoj osobini približno je opravdan sa leglom od najmanje 16 štenaca. Za leglo štenaca normalne veličine može se govoriti samo o većoj ili manjoj vjerovatnoći osobine određene recesivnim genom za potomstvo određenog para bića sa poznatim genotipom.

Selekcija recesivnih anomalija može se izvršiti na dva načina. Prvi od njih je isključiti iz uzgoja pse s manifestacijama anomalija, tj. homozigote. Pojava anomalije sa takvom selekcijom u prvim generacijama naglo se smanjuje, a potom i sporije, ostajući na relativno niskom nivou. Razlog za nepotpunu eliminaciju nekih anomalija čak i tokom duge i tvrdoglave selekcije je, prvo, znatno sporije smanjenje nosilaca recesivnih gena od homozigota. Drugo, u činjenici da s mutacijama koje malo odstupaju od norme, uzgajivači ne odbacuju uvijek abnormalne pse i nosače.

Sa autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja:

Osobina se može prenositi kroz generacije čak i sa dovoljnim brojem potomaka

Osobina se može pojaviti kod djece u (očiglednom) odsustvu kod roditelja. Tada se nalazi u 25% slučajeva kod djece

Ovu osobinu nasljeđuju sva djeca ako su oba roditelja bolesna

Znak u 50% se razvija kod djece ako je jedan od roditelja bolestan

Muški i ženski potomci jednako nasljeđuju ovu osobinu.

Dakle, apsolutno je potpuno otklanjanje anomalije moguće u principu, pod uslovom da su svi nosioci identifikovani. Shema takve detekcije: heterozigoti za recesivne mutacije mogu se u nekim slučajevima otkriti laboratorijskim metodama istraživanja. Međutim, za genetsku identifikaciju heterozigotnih nosilaca potrebno je izvršiti analizu ukrštanja - parenja za koje se sumnja da je pas nosilac sa homozigotnim abnormalnim (ako anomalija neznatno utiče na organizam) ili sa prethodno utvrđenim nosiocem. Ako se, između ostalog, rađaju abnormalni štenci kao rezultat takvih ukrštanja, testirani otac je jasno identificiran kao nosilac. Međutim, ako takvi štenci nisu identificirani, onda se ne može donijeti nedvosmislen zaključak na ograničenom uzorku dobivenih štenaca. Vjerojatnost da je takav otac nosilac opada s proširenjem uzorka - povećanjem broja normalnih štenaca rođenih iz parenja s njim.

Na Katedri Veterinarske akademije Sankt Peterburga izvršena je analiza strukture genetskog opterećenja kod pasa i utvrđeno je da najveći udio - 46,7% čine anomalije naslijeđene po monogenom autosomno recesivnom tipu; anomalije sa potpunom dominacijom iznosile su 14,5%; 2,7% anomalija pojavilo se kao nepotpuno-dominantni znaci; 6,5% anomalija se nasljeđuje kao spolno vezano, 11,3% nasljednih osobina sa poligenskim tipom nasljeđivanja i 18%3% cjelokupnog spektra nasljednih anomalija, tip nasljeđivanja nije utvrđen. Ukupan broj anomalija i bolesti nasljedne osnove kod pasa iznosio je 186 jedinica.

Uz tradicionalne metode selekcije i genetske prevencije, relevantna je upotreba fenotipskih markera mutacija.

Praćenje genetskih bolesti je direktna metoda za procjenu nasljednih bolesti kod potomaka neoboljelih roditelja. „Sentinel“ fenotipovi mogu biti: rascjep nepca, rascjep usne, ingvinalne i pupčane kile, vodenica novorođenčadi, konvulzije kod novorođenih štenaca. Kod monogenih fiksiranih bolesti moguće je identificirati stvarnog nosioca putem markerskog gena koji je s njim povezan.

Postojeća rasna raznolikost pasa predstavlja jedinstvenu priliku za proučavanje genetske kontrole brojnih morfoloških osobina, čije različite kombinacije određuju standarde pasmine. Ilustracija ove situacije mogu poslužiti kao dvije trenutno postojeće rase domaćih pasa, koje se međusobno kontrastno razlikuju barem po takvim morfološkim karakteristikama kao što su visina i težina. Ovo je pasmina engleskog mastifa, s jedne strane, čiji predstavnici imaju visinu u grebenu do 80 cm i tjelesnu masu veću od 100 kg, te rasa Chi Hua Hua, 30 cm i 2,5 kg.

Proces pripitomljavanja uključuje selekciju životinja po njihovim najistaknutijim osobinama, sa ljudske tačke gledišta. Vremenom, kada je pas počeo da se drži kao pratilac i zbog njegovog estetskog izgleda, pravac selekcije se promenio na dobijanje rasa slabo prilagođenih opstanku u prirodi, ali dobro prilagođenih čovekovom okruženju. Postoji mišljenje da su "mješanci" zdraviji od rasnih pasa. Zaista, nasljedne bolesti su vjerovatno češće kod domaćih životinja nego kod divljih.

“Jedan od najvažnijih ciljeva je razvijanje metoda za kombinovanje zadataka poboljšanja životinja prema uzgojnim osobinama i održavanja njihove kondicije na potrebnom nivou – za razliku od jednostrane selekcije koja je opasna za biološku dobrobit pripitomljenih organizama. za maksimalan (ponekad pretjeran, pretjeran) razvoj specifičnih osobina rase” - (Lerner, 1958).

Učinkovitost selekcije, po našem mišljenju, treba se sastojati u dijagnosticiranju anomalija kod oboljelih životinja i identifikaciji nosilaca s defektnim naslijeđem, ali sa normalnim fenotipom. Liječenje oboljelih životinja u cilju korekcije fenotipa može se smatrati ne samo mjerom za poboljšanje estetskog izgleda životinja (oligodontia), već i prevencijom raka (kriptorhizam), održavanjem biološke, punopravne aktivnosti (displazija kukova) i stabilizirati zdravlje općenito. S tim u vezi, selekcija protiv anomalija neophodna je u zajedničkoj delatnosti kinologije i veterine.

Sposobnost testiranja DNK za različite bolesti pasa je vrlo nova stvar u psećoj nauci, znajući da to može upozoriti uzgajivače na koje genetske bolesti treba obratiti pažnju kada se podudaraju parovi oca. Dobro genetsko zdravlje je vrlo važno jer određuje biološki ispunjen život psa. Knjiga dr. Padgetta, Kontrola naslednih bolesti kod pasa, pokazuje kako da se pročita genetska linija za bilo koju abnormalnost. Genetski pedigre će pokazati da li je bolest spolno vezana, naslijeđena preko jednostavnog dominantnog gena, ili preko recesivnog, ili je bolest poligenskog porijekla. Nenamjerne genetske greške će se pojaviti s vremena na vrijeme bez obzira koliko je uzgajivač oprezan. Koristeći genetske loze kao sredstvo za razmjenu znanja, moguće je razrijediti "loše" gene do te mjere da se spriječi njihovo pojavljivanje dok se ne pronađe DNK marker koji će testirati njihov prijenos. Budući da proces uzgoja podrazumijeva unapređenje populacije u narednoj generaciji, ne uzimaju se u obzir fenotipske karakteristike direktnih elemenata strategije uzgoja (pojedinaca ili parova ukrštenih jedinki), već fenotipske karakteristike njihovih potomaka. . Upravo u vezi s ovom okolnošću javlja se potreba da se za probleme selekcije opiše nasljeđivanje neke osobine. Par jedinki koje se ukrštaju razlikuju se od ostalih istih jedinki po svom porijeklu i fenotipskim karakteristikama osobine, kako njih samih tako i svojih rođaka. Na osnovu ovih podataka, ako postoji spreman opis nasljeđivanja, moguće je dobiti očekivane karakteristike potomstva i, posljedično, procjene uzgojnih vrijednosti svakog od elemenata strategije uzgoja. U bilo kojoj akciji koja se poduzima protiv bilo koje genetske anomalije, prvi korak je da se utvrdi relativna važnost "loše" osobine u odnosu na druge osobine. Ako nepoželjna osobina ima visoku heritabilnost i uzrokuje ozbiljnu štetu psu, treba postupiti drugačije nego ako je osobina rijetka ili manjeg značaja. Pas odličnog rasnog tipa koji prenosi pogrešnu boju ostaje mnogo vrijedniji otac od osrednjeg s pravilnom bojom.

Gilbertov sindrom je nasljedna benigna nehemolitička indirektna hiperbilirubinemija (povećanje indirektne frakcije žučnog pigmenta bilirubina u krvi). Bolest su prvi opisali francuski gastroenterolog Gilbert et al 1901. godine.

Gilbertov sindrom je najčešća bolest iz grupe nasljednih hiperbilirubinemija. U populaciji, učestalost sindroma je 5-10%. Broj nosilaca dostiže 40%. Glavni i često jedini klinički znak bolesti je povećanje nivoa ukupnog bilirubina u serumu zbog indirektne frakcije bilirubina u rasponu od 20-100 µmol/ml. Vanjske manifestacije kod Gilbertovog sindroma mogu biti odsutne ili predstavljene blagom žutilom kože, sklera. Osim toga, mogući su dispeptični fenomeni, bol u desnom hipohondrijumu. U rijetkim slučajevima primjećuju se kliničke manifestacije centralnog nervnog sistema: umor, vrtoglavica, glavobolja, oštećenje pamćenja.

Bolest se zasniva na defektu gena UGT1A1, što dovodi do smanjenja aktivnosti jetrenog enzima uridin difosfat glukuronoziltransferaze 1 (UDP-GT1). Pretpostavlja se da je tip nasljeđivanja Gilbertovog sindroma autosomno recesivan, vjerovatnoća da se dijete sa Gilbertovim sindromom rodi kod roditelja koji nose mutaciju gena UGT1 A1 iznosi 25%.

Klinički znaci i laboratorijski i instrumentalni pokazatelji u Gilbertov sindrom

Prvi znaci bolesti se u pravilu javljaju u dobi od 15-30 godina. Provocirajući faktori za pojavu kliničkih znakova su stresne situacije, fizičko prenaprezanje, greške u ishrani (konzumacija masne, konzervirane hrane, alkohola), gladovanje, akutne zarazne bolesti, uzimanje lijekova s hepatotoksičnim svojstvima.

Glavni klinički znak je konstantno ili povremeno žutilo malog intenziteta kože i/ili sklere, oralne sluznice. Tipično ikterično bojenje stopala, dlanova, nasolabijalnog trougla, pazuha.

Iz gastrointestinalnog trakta mogući su dispeptički simptomi (žgaravica, mučnina, nadutost), gubitak apetita, bol u abdomenu i desnom hipohondriju, netolerancija na ugljikohidrate, alkohol, hipoglikemijska reakcija na hranu. Funkcionalnim i instrumentalnim pregledom veličina jetre ostaje u granicama normale ili blago povećana.

U rijetkim slučajevima primjećuju se manifestacije iz centralnog nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, nesanica, razdražljivost, poteškoće u koncentraciji, oštećenje pamćenja, depresija, napadi panike, tremor.

U biokemijskom testu krvi otkriva se povećanje ukupnog bilirubina u rasponu od 20-100 μmol / ml sa značajnom prevlašću njegove indirektne frakcije. Ostali biohemijski parametri krvnih i jetrenih testova nisu promijenjeni.

Uzroci Gilbertovog sindroma

Gilbertov sindrom je nasljedna bolest u kojoj je smanjena funkcionalna aktivnost enzima UDP-GT1. Ovaj enzim je kodiran genom UGT1A1 koji se nalazi na 2. paru hromozoma u 2q37 regiji. Glavni i obavezni genetski defekt kod Gilbertovog sindroma je dodatni timidin-adenin (TA) dinukleotidni umetak u TA repetitornu regiju u promotorskoj (regulatornoj) regiji gena UGT1A1. Značaj TATAA sekvence promotorskog regiona gena UGT1A1 leži u činjenici da je to mesto vezivanja za faktor transkripcije koji je potreban za pokretanje procesa transkripcije gena.

Normalno, region promotera gena UGT1A1 sadrži 6 TA ponavljanja. Genotip A(TA)6TAA/A(TA)6TAA odgovara normalnoj funkcionalnoj aktivnosti enzima UDP-GT1. Gilbertov sindrom karakterizira inverzni odnos između povećanja TA ponavljanja u promotorskom području gena UGT1A1 i aktivnosti enzima UDP-GT1: povećanje TA ponavljanja dovodi do smanjenja ekspresije gena UGT1A1 i, kao rezultat, do smanjenja funkcionalne aktivnosti enzima UDP-GT1. Dakle, sa povećanjem broja ponavljanja TA na 7 u homozigotnom stanju (genotip A(TA)7TAA/A(TA)7TAA), uočeno je smanjenje enzimske aktivnosti UDP-GT1 za oko 30%. Heterozigotni nosioci dodatnog TA inserta u promotoru gena UGT1A1 (genotip A(TA)6TAA/A(TA)7TAA) takođe mogu imati hiperbilirubinemiju, ali manje izraženu, zbog smanjenja enzimske aktivnosti UDP-GT1 od strane u prosjeku 14%.

Pored umetanja dodatnih TA dinukleotida u promotorski region gena, Gilbertov sindrom može biti povezan sa čestim mutacijama Gly71Arg u kodirajućoj regiji gena UGT1A1.

Patogeneza Gilbertovog sindroma

Žučni pigment bilirubin je produkt razgradnje hemoglobina (95%) i enzima koji sadrže hem. Postoje dvije frakcije ovog spoja u tijelu: indirektni slobodni bilirubin povezan s albuminom krvne plazme i direktni bilirubin povezan s glukuronskom kiselinom (bilirubin-diglukuronid).

Razgradnja hema (neproteinskog dijela hemoglobina koji ne sadrži željezo) vrši se u retikuloendotelnim stanicama jetre, slezene i koštane srži. Kao rezultat, nastaje pigment biliverdin. Nadalje, enzim biliverdin reduktaza katalizira konverziju biliverdina u bilirubin. U krvnoj plazmi, bilirubin se vezuje za albumin (indirektni nekonjugovani bilirubin) i u tom obliku se isporučuje u jetru, gde bilirubin prelazi iz albumina na sinusoidnu površinu hepatocita. Nekonjugirani slobodni oblik bilirubina je topiv u mastima, stoga, da bi se bilirubin uklonio iz tijela, mora se konjugacijom (kombinacijom) sa glukuronskom kiselinom transformirati u oblik rastvorljiv u vodi. Proces konjugacije bilirubina sa glukuronskom kiselinom u hepatocitima odvija se uz pomoć enzima uridin difosfat glukuronozil transferaze 1 (UDP-GT1). Kao rezultat ove reakcije prvo nastaje bilirubin-monoglukuronid, tokom dalje reakcije konjugacije bilirubin-monoglukuronida sa glukuronskom kiselinom, također kataliziranom enzimom UDP-GT1, nastaje oblik bilirubina topiv u vodi - bilirubin-diglukuronid. Dakle, enzim UDP-GT1 je glavni enzim u reakciji glukuronizacije bilirubina. U Gilbertovom sindromu, UDP-GT1 ima smanjenu enzimsku aktivnost u prosjeku za 30%, što dovodi do nakupljanja indirektnog bilirubina u tijelu uz moguće ispoljavanje njegovih toksičnih svojstava.

Gilbertov sindrom karakterizira povećanje koncentracije u krvi samo indirektne frakcije bilirubina. Shodno tome, takav biohemijski pokazatelj kao što je ukupni nivo bilirubina u krvi, koji se sastoji od dvije komponente (direktnog i indirektnog bilirubina), također je precijenjen kod ove bolesti. Dakle, koncentracija ukupnog bilirubina u krvi kod Gilbertovog sindroma varira između 20-50 µmol/l, ali u periodu pogoršanja bolesti može doseći vrijednosti i do 100 µmol/l.

Uzimanje lijekova za Gilbertov sindrom

Ljekovite supstance, ulazeći u organizam, prolaze kroz biotransformaciju, odnosno prolaze kroz niz fizičkih i biohemijskih transformacija, tokom kojih nastaju metaboliti (supstancije rastvorljive u vodi) koje se lako izlučuju iz organizma. Ovi procesi su obezbeđeni koordinisanim radom niza enzimskih sistema organizma, koji se razlikuju po stepenu aktivnosti kod svake osobe, što izaziva individualnu osetljivost na različite farmakološke preparate.

Glavni organ metabolizma lijekova je enzimski sistem jetre, gdje se odvijaju dvije glavne faze biotransformacije tvari:

metabolička transformacija, uključujući reakcije oksidacije, redukcije i hidrolize koje katalizira mikrozomalni enzimski sistem citokroma P450;
konjugacije s različitim supstratima, zbog čega se makromolekularne tvari pretvaraju u spojeve topljive u vodi sposobne za izlučivanje žuči. U ovoj fazi značajnu ulogu igra enzimska porodica uridin difosfat glukuronidaza, koje kataliziraju reakciju konjugacije različitih supstrata s glukuronskom kiselinom.

Pored bilirubina, specifični supstrati za UDP-HT familiju enzima su hormoni (steroidi, tiroidni hormoni), jednostavni fenoli, kateholamini i flavonoidi. Postoje i podaci o učešću enzima UDP-GT1 u metabolizmu lijekova: lijeka protiv raka irinotekana, tranilasta, paracetamola. S obzirom na visoku učestalost Gilbertovog sindroma u populaciji, preporuča se provesti genetsku analizu prije početka liječenja lijekovima koji imaju hepatotoksično djelovanje kako bi se spriječile neželjene reakcije.

Dijagnoza Gilbertovog sindroma

Najbrži i najprecizniji način za dijagnosticiranje Gilbertovog sindroma je direktna DNK dijagnoza, putem molekularne genetske analize gena UGT1A1. Ova vrsta studije zasniva se na detekciji umetanja dodatnih TA ponavljanja u promotorski region UGT1A1 gena. Gilbertov sindrom se smatra potvrđenim ako se broj ponavljanja TA poveća na 7 ili više u homozigotnom stanju (genotip A(TA)7TAA/A(TA)7TAA).

U Centru za molekularnu genetiku ova vrsta analize se radi u roku od 3 radna dana.

Mutacija gena MTHFR jedna je od najčešćih trombofilnih mutacija, čije prisustvo može biti praćeno povećanjem razine homocisteina u krvi i povećanim rizikom od komplikacija ateroskleroze, tromboze i patologije trudnoće.

Šta je MTHFR?

MTHFR ili MTHFR je enzim - metilentetrahidrofolat reduktaza, ključan u konverziji aminokiselina. Mutacija gena MTHFR je najviše proučavan uzrok kongenitalne trombofilije.

Folna kiselina, prolazeći kroz nekoliko biohemijskih transformacija, preko enzima metilentetrahidrofolat reduktaze - MTHFR pretvara se u metionin sintazu (MTR). Sinteza metionina, zauzvrat, pretvara homocistein u metionin.

Folat ili vitamin B9 koristi se u mnogim biološkim procesima:

metilacija homocisteina – tj. njegova neutralizacija
sinteza komponenti za DNK i RNK
sinteza prenosilaca nervnih impulsa, proteina i fosfolipida

Promjena gena MTHFR dovodi do povećanja nivoa homocisteina u krvi - hiperhomocisteinemije, što može biti izazvano i nedostatkom vitamina B u hrani (B6, B12, folna kiselina - B9). Homocistein ima visoku hemijsku aktivnost, koja se, kada se akumulira, može pretvoriti u agresivnost i toksičnost.

Homocistein je neesencijalna aminokiselina koju tijelo može samostalno sintetizirati iz esencijalne aminokiseline metionina.

Enzim 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaza katalizira konverziju 5,10-metilentetrahidrofolata u 5-metiltetrahidrofolat, glavni oblik folata u tijelu. Folati su donori monokarbonata u mnogim metaboličkim reakcijama, uključujući metilaciju homocisteina.

Tačkaste mutacije (mutacija = greška) u genu MTHFR dovode do pojave enzima sa povećanom termolabilnošću i smanjenom aktivnošću, što se manifestuje povećanjem nivoa homocisteina u krvi. Homocistein ima citotoksični učinak na ćelije unutrašnje obloge krvnih žila (endotel), inhibira njihovu diobu, stimulira zadebljanje mišićnog sloja vaskularnog zida, potiče stvaranje krvnih ugrušaka, što dovodi do razvoja i progresijom aterosleroze sa njenim komplikacijama i povećava rizik od tromboze za 3 puta.

Homocistein na endotelu inhibira ekspresiju trombomodulina, a time i aktivaciju proteina C. Praćeno povećanjem aktivnostiVIXII(5 i 12) faktori zgrušavanja krvi.

Pozitivan rezultat mutacije gena MTHFR mora biti dopunjen ispitivanjem nivoa homocisteina u krvi.

Pozitivna MTHFR mutacija bez povećanja homocisteina nema klinički značaj.

Mutacija u genu MTHFR nema nikakve simptome, ne može se otkriti bez posebne PCR analize.

Kako upozoriti?

Mutaciju MTHFR možete "obeglaviti" pre svega pravilnom ishranom. Posebno tokom trudnoće, morate sebi i fetusu u razvoju obezbijediti adekvatnu zalihu vitamina.

Na drugom mjestu je unos preparata folne kiseline i B vitamina.

Izvori folne kiseline u hrani:

lisnato povrće - sve vrste salata

povrće - karfiol, brokula, beli kupus, karfiol, paradajz, rotkvice, dinje, krastavci, pasulj, grašakžitarice - sve krupne žitarice, žitarice, proklijala zrna

voće - mango, pomorandže, banane, avokado, trešnje, trešnje, jagode, maline, agrus

orasi - orasi, pistacije

neki mliječni proizvodi - meki i pljesnivi sirevi

meso - najveća količina se nalazi u jetri

Vrste mutacija u MTHFR genu

Opisano je više od 25 tipova MTHFR mutacija, ali su samo dvije važne u praktičnom radu ljekara, kod kojih je aktivnost MTHFR smanjena:

A1298C - zamjena adenina (A) citozinom (C) na nukleotidu 1298
C677T - citozin (C) je zamijenjen timinom (T) na poziciji 677, što dovodi do promjene sintetizirane amino kiseline iz alanina u valin na poziciji 223 proteinskog lanca

Mutacija MTHFR C677T je faktor rizika za cijepanje neuralne cijevi (leđna bifida) i prednjeg trbušnog zida (hernija pupčane vrpce, gastrošiza, omfalokela). Uz homozigotnu varijantu MTHFR mutacije kod majke, rizik od takve komplikacije kod fetusa je 2 puta veći. Istovremeni nedostatak folne kiseline i folata povećava rizik za 5 puta.

Opcije operatera

heterozigoti - jedan gen je mutiran, drugi je "zdrav"
homozigot - oba gena su mutirana
kombinovani heterozigoti - dva različita gena koja kodiraju sintezu MTHFR su mutirana

Učestalost heterozigotnih mutacija MTHFR gena među populacijom Evrope, Sjeverne Amerike i Australije je 31-39%, homozigotnih - 9-17%. 15% kombinovanih heterozigota sa jednom mutacijom MTHFR gena C677T i A1298C.

Prisustvo tri ili više mutacija u MTHFR genu nije kompatibilno sa životom.

Bolesti povezane s povišenim homocisteinom i mutacijom MTHFR

bolesti srca i krvnih sudova - ishemijska bolest srca, cerebralna ateroskleroza, infarkt miokarda, moždani udar, endarteritis sudova nogu
peptički čir na želucu i 12 dvanaestopalačnom crevu
upalne bolesti crijeva - ulcerozni kolitis i Crohnova bolest
Alchajmerova bolest
multipla skleroza
depresija
migrena
sindrom hroničnog umora

Akušerske i ginekološke posljedice

Spontani pobačaji u prvom tromjesečju s mutacijom MTHFR povezani su s kršenjem implantacije (pričvršćivanje oplođenog jajašca na maternicu), u drugom i trećem tromjesečju - sa začepljenjem krvnih ugrušaka posteljice.

neplodnost
neovlašteni prijevremeni prekid trudnoće
preeklampsija
prevremeni porod
prerano odvajanje posteljice
kongenitalne malformacije fetusa
mala porođajna težina

Sve gore opisane komplikacije mogu se spriječiti uzimanjem preparata koji sadrže aktivni oblik folne kiseline, vitamin B12 i vitamin B6 (piridoksin).

Nedostaci folne kiseline i vitamina B6 u ishrani pogoršavaju se povećanim unosom masti jer su vitamini B rastvorljivi u vodi, a ne u mastima. Sve to dovodi do nedovoljne apsorpcije u crijevima.

Kako se nasljeđuje?

Način nasljeđivanja MTHFR gena je autosomno dominantan i ne ovisi o spolu. Svaka ćelija sadrži dvije kopije ovog gena, naslijeđenog od oca i majke. Rizik od rođenja djeteta sa ovom mutacijom je 25%. Da bi se bolest manifestirala, oba gena moraju biti mutirana (od majke i od oca).

Indikacije

tromboza vena donjih ekstremiteta, moždani udar ili prolazni cerebrovaskularni infarkt (mini moždani udar) u mladoj dobi
direktni krvni srodnik ima trombofilnu mutaciju (majka, otac, sestra, brat, sin ili ćerka)
tromboza kod direktnog krvnog srodnika u mladoj dobi do 50 djece
tromboza vene neobične lokalizacije (sinusi mozga ili jetre)
ponavljajuća tromboza bilo koje lokacije
tromboza dok uzimate hormonske kontraceptive ili hormonsku nadomjesnu terapiju polnim hormonima (u menopauzi)
tromboza tokom trudnoće, porođaja, postporođajnog perioda
neplodnost, neuspješni pokušaji vantjelesne oplodnje (IVF)
komplikovana trudnoća (trenutna ili prethodna)
planirana velika operacija sa visokim rizikom od tromboze
uzimanje antiepileptika i lijekova koji remete metabolizam folne kiseline

MTHFR genska mutacija A1298C i C677T posljednja izmjena: 8. oktobra 2017. od strane Maria Bodyan

Usput, može postojati mutacija na različitim mjestima.

Kada se mutantni MTHFR gen otkrije u heterozigotnom stanju*, nema dobrih razloga za strah. Kao preventivna mjera kod hiperkoagulabilnih stanja, preporučuje se uzimanje folne kiseline 0,4 mg/dan u dvije doze dnevno tokom trudnoće, dobro jesti i jednom u tri mjeseca (ili prema indikacijama) pregledati hemostaziogram.

Najčešći defekt enzima koji je povezan sa umerenim povećanjem nivoa HC (homocisteina) je mutacija gena koji kodira MTHFR. MTHFR katalizuje konverziju folne kiseline u njen aktivni oblik. Do danas je opisano 9 mutacija gena MTHFR koji se nalazi na lokusu 1p36.3. Najčešća od njih je supstitucija C677T (u proteinu MTHFR - supstitucija alanina za valin), koja se manifestuje termolabilnošću i smanjenjem aktivnosti enzima MTHFR. Uočeno je da povećanje sadržaja folata u hrani može spriječiti povećanje koncentracije HC u plazmi.

Povećanje razine homocisteina u krvnoj plazmi direktno korelira s inhibicijom sinteze trombomodulina, smanjenjem aktivnosti AT-III i endogenog heparina, kao i s aktivacijom proizvodnje tromboksana A2. U budućnosti takve promjene uzrokuju mikrotrombozu i poremećaje mikrocirkulacije, što zauzvrat igra značajnu ulogu u patologiji spiralnih arterija i razvoju opstetričkih komplikacija povezanih s promjenama uteroplacentalne cirkulacije. veza

Razlog za povišeni nivo homocisteina u krvi: C677T varijanta u genu MTHFR je mutacija gena za enzim metilentetrahidrofolat reduktazu.

Zamjena citozina timinom na poziciji 677 dovodi do smanjenja funkcionalne aktivnosti enzima na 35% prosječne vrijednosti.

Podaci o polimorfizmu:

*učestalost pojave homozigota u populaciji - 10-12%

* učestalost pojave heterozigota u populaciji - 40%

Nosioci T varijante imaju manjak folne kiseline tokom trudnoće, što dovodi do defekata neuralne cijevi kod fetusa.

Pušenje pogoršava efekte varijante 677T.

Imenovanje folne kiseline može značajno smanjiti rizik od posljedica ove varijante polimorfizma.

Generalno, ko će gde biti odveden... Nemoguće je sa sigurnošću reći. Zavisi i od oca – šta je u njegovom genomu.

Pokušajte detaljnije postaviti svoje pitanje ovdje - link

Sve je u Božjoj moći. Ovdje je statistika nemoćna.