Heparini niske molekularne težine u tabletama. Klinička i ekonomska analiza upotrebe niskomolekularnih heparina u rutinskoj kliničkoj praksi

Nefrakcionisani heparin obično se dobijaju iz crevne sluznice ili goveđeg pluća. Kao rezultat ove ekstrakcije, polisaharidi se razgrađuju u heterogenu smjesu s molekulskom težinom od 300 do 30.000 kDa. Svi nefrakcionisani heparini treba da budu standardizovani.

Heparin niske molekularne težine dobijeno frakcionisanjem, hemijskom hidrolizom, depolimerizacijom. Komercijalni preparati imaju prosječnu molekulsku masu od 5000 kDa, tj. od 1000 do 10 000 kDa. Treba napomenuti da LMWH proizvedeni različitim metodama imaju individualne farmakokinetičke i farmakodinamičke karakteristike i nisu uvijek zamjenjivi. Prema mehanizmu djelovanja, antikoagulantni efekti LMWH razlikuju se od djelovanja konvencionalnog heparina, jer:

Odnos antitrombina i antifaktora Xa opada sa 1:1 na 1:4;
farmakokinetička svojstva imaju izraženu međuvrstnu varijabilnost, barem u odnosu na vezivanje za proteine;
smanjena interakcija sa trombocitima u poređenju sa heparinom.

Heparin niske molekularne težine imaju neke prednosti u odnosu na heparin. Kada se daje supkutano, LMWH dostiže svoj maksimalni nivo za 2-3 sata, a poluživot je oko 4 sata (tj. 2 puta duže od standardnog heparina). Sa ovim uvodom, bioraspoloživost LMWH je 90%, a heparina 20%. LMWH imaju predvidljiviji odgovor na davanje, što ukazuje da nema potrebe za kontinuiranim praćenjem. LMWH su jednako efikasni kao i konvencionalni heparin u prevenciji i liječenju venske tromboze, ali je mnogo manje vjerovatno da će uzrokovati komplikacije krvarenja.

Enoksaparin natrijum je bio prvi LMWH odobren u SAD za prevenciju duboke venske tromboze nakon operacije kuka. Štaviše, enoksaparin je odobren za svakodnevnu bolničku ili ambulantnu upotrebu. Enoksaparin je upoređivan sa standardnim heparinom u liječenju akutne koronarne insuficijencije, uključujući nestabilnu anginu pektoris i akutni infarkt miokarda. Istraživanja su pokazala da je enoksaparin efikasniji od heparina kod akutnog infarkta miokarda. Doziranje enoksaparina u liječenju duboke venske tromboze ili plućne embolije je 30 mg supkutano 2 puta dnevno tijekom 6 dana ili više, ovisno o kliničkoj situaciji. Nuspojave: krvarenje, trombocitopenija i lokalna iritacija.

Poluživot drugog u serumu NMG(reviparin) je 3,3 sata.

Trombogeni efekti trombin igra centralnu ulogu u multifaktorskoj patogenezi trombotičkih poremećaja. Inaktivacija ovog enzima ili prestanak njegovog stvaranja može inhibirati trombozu izazvanu trombinom.

Hirudin- protein (7 kDa), koji se sastoji od 65 aminokiselina. Ovaj protein je izoliran iz pljuvačnih žlijezda medicinske pijavice i specifičan je antagonist trombina. Rekombinantni analog hirudina, lepirudin, izolovan iz ćelija kvasca, takođe je odobren za upotrebu. Lepirudin i njegovi analozi su snažni direktni inhibitori trombina. Za razliku od heparina (koji zahtijeva antitrombin III da inhibira trombin), lepirudin djeluje direktno na trombin. Teoretski, direktna inhibicija trombina je sigurnija. ne utiče na funkciju trombocita. Osim toga, ne uzrokuje trombocitopeniju.

Heparini niske molekularne težine (LMWH)

antikoagulans hirudin aktivator krvi

Rezultati kliničkih studija ukazuju na efikasnost heparina kod akutnog infarkta miokarda, nestabilne angine pektoris, duboke venske tromboze donjih ekstremiteta i nekih drugih stanja. Međutim, nemogućnost preciznog predviđanja jačine antikoagulansnog efekta zahtijeva redovne i česte laboratorijske pretrage za određivanje vremena zgrušavanja krvi ili aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena. Osim toga, heparin ima nuspojave, posebno može uzrokovati osteoporozu, trombocitopeniju, a također potiče agregaciju trombocita. U tom smislu, razvijeni su heparini niske molekularne težine (LMWH) izolovani iz “nefrakcionisanog” heparina.

Sa hemijske tačke gledišta, heparin je mješavina polimera koja se sastoji od ostataka saharida, čija se molekulska težina kreće od 5000-30 000 D. Molekuli takvog polimera imaju mjesta vezivanja sa antitrombinom krvne plazme - određenom sekvencom pentasaharida.

Fig.1.

Kada heparin stupi u interakciju s antitrombinom, aktivnost potonjeg naglo se povećava. Time se stvaraju preduslovi za suzbijanje kaskade reakcija zgrušavanja krvi, zbog čega se ostvaruje antikoagulantni učinak heparina. Treba napomenuti da "nefrakcionisani" heparin sadrži polimere različite dužine lanca. Male molekule heparina pojačavaju antikoagulantni učinak suzbijanjem aktivnosti faktora Xa, ali nisu u stanju pojačati djelovanje antitrombina, usmjerenog na inhibiciju faktora zgrušavanja krvi Pa. Istovremeno, heparini sa većom dužinom lanca povećavaju aktivnost antitrombina protiv faktora Pa. Heparini, koji aktiviraju antitrombin, čine trećinu onih koji čine "nefrakcionisani" heparin.

Dakle, sa hemijske tačke gledišta, LMWH su heterogena mešavina sulfatiranih glikozaminoglikana. Lijekovi na bazi LMWH imaju niz prednosti u odnosu na "nefrakcionirani" heparin. Dakle, kada se koriste, moguće je preciznije predvideti dozno-ovisni antikoagulantni efekat, karakteriše ih povećana bioraspoloživost pri supkutanoj primeni, duži poluživot, niska incidenca trombocitopenije, osim toga, nema potrebe za redovno određivati vrijeme zgrušavanja krvi ili aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme.

Rice. 2.

Tabela 1

Uporedne karakteristike UFH i LMWH

Svi LMWH imaju sličan mehanizam djelovanja, ali različite molekularne težine određuju njihovu različitu aktivnost protiv faktora koagulacije Xa i trombina, kao i različite afinitete prema proteinima plazme.

LMWH preparati se razlikuju po hemijskoj strukturi, načinu pripreme, poluživotu, specifičnom delovanju, te se stoga ne mogu zamenjivati. LMWH se dobija depolimerizacijom heparina izolovanog iz mukoznih membrana svinja različitim metodama. Na primjer, dalteparin se dobija depolimerizacijom pomoću azotne kiseline, enoksaparin se dobija benzilacijom praćenom alkalnom depolimerizacijom, da bi se dobio tinzaparin, koristi se metoda enzimskog cijepanja “nefrakcionisanog” heparina pomoću heparinaze. Različitim metodama depolimerizacije dobijaju se LMWH različite hemijske strukture sa različitim brojem vezivnih mesta za antitrombin, kao i druge funkcionalne hemijske grupe koje učestvuju u reakcijama antikoagulansnog sistema krvi. Zbog činjenice da se LMWH razlikuju po svojoj hemijskoj strukturi, odgovarajući lekovi ove serije pokazuju specifičnu aktivnost protiv faktora zgrušavanja Xa.

Također treba napomenuti da LMWH preparati imaju različitu bioraspoloživost, pa se režim doziranja, način primjene i indikacije za primjenu svakog od njih donekle razlikuju. Drugim riječima, LMWH preparati nisu zamjenjivi, moraju se koristiti u skladu sa odobrenim indikacijama.

Fig.3.

tabela 2

Farmakološki i klinički efekti heparina niske molekularne težine

Cilj djelovanja LMWH

Trombin, proteini, makrofagi, trombociti, osteoblasti

Pharmacological

svojstva

Smanjena aktivnost faktora koagulacije IIa; povećana bioraspoloživost; predvidljivi antikoagulantni efekat; brza glomerularna filtracija; niska učestalost proizvodnje antitijela na LMWH; blaga aktivacija osteoblasta

Posebnosti

aplikacije

LMWH su efikasni kada se daju supkutano; ne zahtijevaju redovno određivanje vremena zgrušavanja krvi ili aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena; dugo poluživot; terapeutski efekat se manifestuje kada se uzima 1 put dnevno; niska incidencija trombocitopenije uzrokovane heparinom; niska incidencija osteoporoze.

Uz efekte posredovane antitrombinom, LMWH imaju djelovanje koje nije povezano s antitrombinom, posebno izazivaju oslobađanje tkivnog inhibitora tromboplastina, potiskuju oslobađanje von Willebrandovog faktora (koji se luče trombocitima i endotelnim stanicama i uzrokuju agregaciju trombocita), eliminiraju prokoagulantna aktivnost leukocita, poboljšanje funkcije endotela itd.

Trenutno se u kliničkoj praksi koristi oko 10 vrsta LMWH za prevenciju i liječenje tromboze. Svaki od njih ima svoj jedinstveni spektar antitrombotičkog djelovanja, koji određuje profil kliničke djelotvornosti. U tabeli 3 dat je uporedni opis lekova ove grupe registrovanih i korišćenih u Rusiji.

Tabela 3

Komparativne karakteristike heparina niske molekularne težine

LMWH su savremeni efikasni lekovi za lečenje i prevenciju različitih tromboembolijskih stanja. LMWH djeluju na različite mehanizme sistema zgrušavanja krvi, a također imaju pozitivan učinak na krv i endotelne ćelije, slabeći njihova svojstva proagregacije. Nesumnjiva prednost lijekova ove farmakološke serije je nepostojanje potrebe za redovnim i čestim vađenjem krvi za određivanje vremena zgrušavanja krvi i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Heparini niske molekularne težine

I.I. Old Believers

Ako zamolite bilo kog praktičara da imenuje najpoznatiji lijek iz grupe antikoagulanata, nema sumnje da će velika većina ljekara nazvati heparin. Nefrakcionisani heparin (UFH), koji utiče na sve faze zgrušavanja krvi, koristi se u liječenju i prevenciji tromboze i embolije kako u terapijskoj tako i u hirurškoj praksi.

Istovremeno, NFG ima niz poznatih nedostataka. Jedna od njih je zbog farmakokinetike lijeka: UFH je u stanju da formira nespecifične veze s proteinima i krvnim i vaskularnim stanicama, što dovodi do nepredvidivog odgovora antikoagulansa na primjenu lijeka kod nekih pacijenata i potrebe za primjenom vrlo velikih doza UFH kod drugih (rezistencija na heparin). Liječenje UFH povezano je s razvojem trombocitopenije (oko 3% 5-15 dana terapije) i osteoporoze (2-3% pacijenata na terapiji duže od 3 mjeseca). Polisaharidi koji čine molekulu UFH imaju molekulsku težinu od 3.000 do 30.000 daltona.

Heparini niske molekularne težine (LMWH) se proizvode različitim metodama UFH depolimerizacije, tj. oni su dio njegovih molekula sa prosječnom molekulskom težinom od 4000-6000 daltona. UFH i LMWH su indirektni inhibitori trombina, jer im je potreban kofaktor, antitrombin, da bi izvršili svoje antikoagulantno djelovanje. Kompleks antitrombin-heparin inaktivira trombin (faktor II) i faktor Xa 1000 puta brže. Dužina molekule UFH (>18 ostataka šećera) je dovoljna da inhibira i faktore koagulacije II i Xa, i LMWH (kratka molekula)

Igor Ivanovič Staroverov -

doc. med. nauke, glava. Klinička služba za urgentnu kardiologiju, Institut za kardiologiju. A.L. Myasnikov RKNPK MH i SR RF, Moskva.

la) - samo za inaktivaciju faktora Xa. Mala veličina molekula LMWH određuje poboljšanu bioraspoloživost lijeka, dostižući 90% nakon supkutane injekcije, stabilan i predvidljiv antikoagulantni učinak, kao i značajno smanjenje incidencije osteoporoze i trombocitopenije (Tabela 1).

Zbog predvidivosti djelovanja LMWH, praćenje laboratorijskih parametara tokom njihove primjene nije potrebno (tabela 2) – doza se izračunava u zavisnosti od tjelesne težine pacijenta.

LMWH se samo uslovno može nazvati novom klasom antikoagulansa, jer iskustvo njihove upotrebe u kliničkoj praksi prelazi 20 godina. Danas su najviše proučavana tri predstavnika ove grupe: nadroparin (Fraksiparin), dalteparin (fragmin), enoksaparin (Clexane) (Tabela 3). Ovi lijekovi aktivno zamjenjuju UFH iz kliničke prakse i postaju lijek prve linije u liječenju i prevenciji venske tromboze, plućne embolije i liječenju akutnih koronarnih sindroma.

Kontraindikacije za imenovanje LMWH:

Intolerancija na UFH, jer se LMWH dobija iz UFH hemijskom i enzimskom depolimerizacijom;

Aktivno krvarenje. Ako imate bilo kakvu bolest ili stanje sa povećanim rizikom

krvarenja, potrebno je procijeniti potencijalnu korist i rizik od upotrebe;

Trombocitopenija u anamnezi uzrokovana heparinom. LMWH se ne smije koristiti za liječenje.

LMWH se međusobno razlikuju u pogledu farmakokinetičkih, bioloških i biofizičkih svojstava povezanih sa tehnološkim karakteristikama proizvodnje. Kliničar to treba da ima na umu kada pregleda rezultate kliničkih ispitivanja bilo kojeg lijeka iz ove klase.

Tabela 1. Karakterizacija heparina

Karakteristike NFG LMWH

Bioraspoloživost, % 25-30 90-95

Poluživot u plazmi kraći duži

Utjecaj na trombocite ++ +/-

Utjecaj na hemostazu ++ +/-

Osteoporoza ++ +/-

Trombocitopenija ++

Tabela 2 Kontrola antikoagulantne terapije

Oralni UFH LMWH antikoa-

Prevencija

APTT ili koncentracija heparina u plazmi

Oznake: APTT - djelomično aktivirano tromboplastinsko vrijeme (ciljni nivo - 2 puta više od normalnog nivoa); INR - međunarodni normalizovani odnos.

Tabela 3. Karakteristike farmakokinetike LMWH

Dalte-Enoxa-Nodra-parin parin parin

Parametar

Molekularna težina (prosjek)

Poluživot u plazmi, h

Odnos anti Xa/anti Na aktivnosti

Bioraspoloživost, %

Tabela 4. Stope komplikacija u liječenju DVT-a u bolnici i kod kuće

Komplikacije LMWH UFH LMWH UFH

(P=247) (P=253) (P=202) (P=198)

TELA, % 5,3 6,7 6,9 8.5

Velika 0,5 2,0 2,0 1.2

krvarenje, %

Smrt, % 6,9 8,0 4,0 6.3

Tabela 5. Meta-analiza ispitivanja UFH u odnosu na LMWH

Komplikacija LMWH (%) UFH (%) RR LMWH (%) UFH (%) RR

DVT 5,3 6,7 0,79 13,8 21,2 0,68

PE 0,3 0,7 0,44 1,7 4,1 0,43

Veliko krvarenje (1992) 2,6 2,6 1,01 0,9 1,3 0,75

Oznake: RJ - srednji rizik.

Prevencija i liječenje venske tromboze i embolije

Samo u Sjedinjenim Državama, između 100.000 i 200.000 pacijenata umre od plućne embolije (PE) u roku od jedne godine (ovo je više od broja smrtnih slučajeva povezanih s rakom dojke i smrti uslijed saobraćajnih nesreća zajedno). Dijagnoza se tokom života bolesnika sa plućnom embolijom postavlja u manje od 70% slučajeva u hirurškim ambulantama i manje od 30% u terapijskim. Prema dolje navedenim kliničkim i laboratorijskim parametrima moguće je identificirati rizičnu grupu pacijenata kod kojih je najveća opasnost od duboke venske tromboze (DVT) i PE:

Klinički podaci

Tromboembolija u anamnezi

Onkologija

Starost >70 godina

Gojaznost

dugo

imobiliziran

pozicija

Kongestivnog zatajenja srca

Operacija

Trudnoća

Flebeurizma

Oralni kontraceptivi

Duga putovanja (avion, auto, itd.)

Laboratorijski podaci

Nedostatak antitrombina III

Nedostatak proteina C

Nedostatak proteina B

Nedostatak kofaktora 2 heparina

Otpornost na aktivirani protein C

Hiperhomocisteia-nemija

Visok faktor XI

Visok faktor VIII

Pokazalo se da je upotreba LMWH sigurna i ništa manje efikasna od liječenja PE sa UFH, a potrošačka svojstva LMWH - potkožni put primjene i odsustvo potrebe za laboratorijskom kontrolom - čine njihovo imenovanje poželjnijim. Za to se koristi sledeći režim lečenja: dalteparin 100 U/kg 2 puta dnevno, enoksaparin 100 U/kg 2 puta dnevno, nadroparin 90 U/kg 2 puta dnevno.

Trajanje tretmana je 5-10 dana. U brojnim kliničkim studijama, učinak UFH i LMWH na DVT je poređen procjenom venograma prije liječenja i 10. dana terapije. Meta-analiza ovih studija, koju je 1996. sproveo B. E^adiva, pokazala je da je smanjenje veličine tromba zabilježeno u 64% slučajeva liječenja LMWH i kod 50% pacijenata liječenih UFH. Povećanje veličine krvnih ugrušaka uočeno je kod 6 odnosno 12% pacijenata. Ove razlike su značajne.

Smanjenje relativnog rizika od DVT i PE kada se koristi LMWH protiv UFH je: za Fraxiparin 0,61 i 0,32, za dalteparin 0,9 i 1,0, za enoksaparin 0,96 i 0,65, respektivno.

Stoga se može složiti sa mišljenjem koje je MunteH1 iznio 2001. da je Fraxiparine jedini LMWH efikasan u liječenju DVT u prisustvu ili odsustvu PE.

Krajem prošlog veka sprovedene su dve jednostavne studije u kojima su pacijenti sa dijagnostikovanim DVT podeljeni u dve grupe. Prvi je hospitaliziran i liječen u bolnici intravenskim infuzijama UFH, a drugi je liječen LMWH kod kuće. Ispostavilo se da je efikasnost i sigurnost

sigurnost liječenja pacijenata se praktično nije razlikovala (Tabela 4).

Rezultati ovih studija važni su sa ekonomskog i praktičnog stanovišta, jer opravdavaju novi pristup liječenju velikog broja pacijenata sa DVT. Pojava dugodjelujućih LMWH, kao što je Fraxiparine forte, kada je jedna potkožna injekcija dnevno dovoljna za postizanje efekta, čini liječenje ovih pacijenata kod kuće realističnijim i ekonomičnijim.

Tromboprofilaksa u hirurgiji

Pitanja prevencije tromboze i embolije u opštoj hirurgiji (abdominalna, torakalna, ortopedska, kod onkoloških bolesnika) su i dalje izuzetno važna. Dokazana je efikasnost uvođenja 5000 jedinica. NFG subkutano 2 sata prije operacije i 8-12 sati nakon operacije. Ovo smanjuje rizik od venske tromboembolije za 70% i smrtonosne PE za 50%. Pokazalo se da je tromboprofilaksa korištenjem fraksiparina, enoksaparina i dalteparina uporediva po djelotvornosti sa UFH (Tabela 5).

Akutni koronarni sindromi

Razvoj akutnih koronarnih sindroma (ACS) temelji se na jednom patogenetskom mehanizmu, kada se, kao rezultat oštećenja aterosklerotskog plaka, u krvi pojavljuje glavni aktivator zgrušavanja -

tkivni faktor (TF). TF se vezuje za faktore VII i VIIa i aktivira faktore X i Xa, što dovodi do trombinemije i stvaranja fibrina. Stoga je primjena lijekova tokom egzacerbacije koronarne bolesti koji inhibiraju aktivnost i stvaranje glavnih faktora koagulacije – trombina (faktor II) i faktora Xa, patogenetski opravdana metoda liječenja tromboze unutar lumena koronarne arterije.

Studija efikasnosti dalteparina kod AKS bez elevacije BT segmenta sprovedena je u 32 velike studije. U istraživanju RH-S ispitivan je heparin niske molekularne mase u periodu hospitalizacije pacijenta (1-6. dan) i nakon otpusta iz bolnice (6.-40. dan) kod kuće. Do 6. dana ukupna tačka (smrt, IM, revaskularizacija) bila je 62% manja nego kod pacijenata koji su primali aspirin. Međutim, do 40. dana ove razlike već izostaju.

urlao. U studiji FRIC, liječenje LMWH je upoređeno sa UFH u akutnoj fazi. Do 6. dana bolesti oba lijeka su bila približno jednaka po djelotvornosti u pogledu broja koronarnih događaja - 9,3 odnosno 7,6%. Nastavak liječenja dalteparinom do 45. dana bolesti pokazao je prednosti terapije u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu. Produženje terapije dalteparinom (5000 jedinica)

2 puta dnevno) do 3 mjeseca (FRISC II) nije dovelo do poboljšanja prognoze nakon

3 i 6 meseci posmatranja.

Studija enoksaparina kod pacijenata sa ACS u studiji ESSENCE pokazala je prednosti LMWH u odnosu na UFH. Ukupna krajnja tačka značajno se smanjila do 14. dana (19,8% i 16,6%, respektivno) i 30. dana (23,3% i 19,8%, respektivno), kao i godinu dana kasnije (35,7% i 32%, respektivno).

Rezultat TIMI 11 B studije potvrdio je prednosti LMWH u odnosu na

UFH Broj krajnjih tačaka do 8. i 43. dana bolesti se smanjio na pozadini enoksaparina (12,4 i 14,5%, odnosno 17,3 i 19,7%).

Nadroparin je bio efikasniji od placeba kod pacijenata sa ACS, a u FRAXIS ispitivanju pokazao je efikasnost uporedivu sa onom UFH.

Dalteparin 120 U/kg svakih 12 sati subkutano tokom 5-8 dana;

Enoksaparin 1 mg/kg subkutano svakih 12 sati tokom 2-8 dana do 12,5 dana;

Nadroparin 86 U/kg subkutano svakih 12 sati tokom 4-8 dana.

Upotreba LMWH u liječenju pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije postala je obavezna u Evropi, a potom i u Sjedinjenim Državama, što se ogleda u relevantnim stručnim preporukama (ESC za 2002. i ACC/ANA za 2003.). e

ATMOSFERA

T ■ rrur.i/irii!j!ri

Nastavlja se pretplata na naučni i praktični časopis "Atmosfera. Kardiologija".

Časopis izlazi 4 puta godišnje. Cijena šestomjesečne pretplate prema katalogu agencije "Rospechat" iznosi 44 rublje, za jedno izdanje - 22 rublje. Indeks pretplate 81609.

Nastavlja se pretplata na naučni i praktični časopis "Atmosfera. Nervne bolesti".

Pretplata se može izdati u bilo kojoj pošti u Rusiji i ZND

Časopis izlazi 4 puta godišnje. Cijena šestomjesečne pretplate prema katalogu agencije "Rospechat" iznosi 44 rublje, za jedno izdanje - 22 rublje. Indeks pretplate 81610.

Nastavlja se pretplata na naučni i praktični časopis "Atmosfera. Pulmologija i alergologija"

Pretplata se može izdati u bilo kojoj pošti u Rusiji i ZND

Časopis izlazi 4 puta godišnje. Cijena šestomjesečne pretplate prema katalogu agencije "Rospechat" iznosi 66 rubalja, za jedno izdanje - 33 rublje. Indeks pretplate 81166.

Od svojih pacijentica koje planiraju ili su već ušle u trudnoću i koje su dobile recepte za heparine niske molekularne težine, čujem fraze o "razrjeđivanju guste krvi" i o "poboljšanju hemostaze". Štaviše, kada se ispitaju, često se ispostavi da su takve fraze pokupili od zdravstvenih radnika. Medicinska sestra uzima krv na analizu i dahće: „Ma, kakva ti je gusta krv, tako nešto nisam vidjela!“. Doktor, nakon što je zamišljeno pogledao nerazumljive šljokice u 20 genetskih testova i pola tuceta koagulogramskih testova i vidio razumljive riječi „mutacija“ i podebljane brojeve koji prelaze granice referentnog intervala, izjavljuje: „Da, hemostaza se zeza. . Koagulabilnost je visoka, a mutacije..."

Pa, to je sve. Nadalje, sve "pozitivne" promjene u analizama bit će dokaz ispravnosti zakazanih termina i uspješnosti liječenja, a "negativne" (da ne spominjemo komplikacije trudnoće) - dokaz podmuklosti i težine bolesti.

I, zapravo, šta ljudi obično žele od trudnoće? Usuđujem se da sugerišem: da prođe bez komplikacija i da se rodi zdrava beba donošena. U principu, nije briga šta se tamo dešava u analizama, ako sve prođe kako treba i dobro se završi. Zdravo dijete na kraju i izostanak komplikacija su važni ishodi (kriterijumi, „krajnje tačke“), a analize su sekundarne („surogat“). Hajde da pogledamo kuhinju naučne medicine, bazu podataka PubMed – šta je zanimljivo u vezi sa ovim problemom u smislu osnovnih, kliničkih ishoda?

Imenovanje heparina tijekom trudnoće teoretski može postići 2 cilja.

Povećanje šanse za termin i rođenje zdrave bebe.
Prevencija venskih tromboembolijskih komplikacija (VTEC).

Nećemo se doticati venskih tromboembolijskih komplikacija.

Upotreba LMWH kod žena s ponovljenim pobačajima. Randomizirana multicentrična studija u nekoliko bolnica u Njemačkoj i Austriji.

Ann Intern Med. 2015. maj 5;162(9):601-9. Heparin niske molekularne težine za žene s neobjašnjivim ponovnim gubitkom trudnoće: multicentrično ispitivanje sa shemom randomizacije minimiziranja. Schleussner E et al.; ETHIG II grupa.

Opservacija je obavljena za 449 trudnica. 2 grupe trudnica, jedna je dobila multivitamine, druga multivitamine + dalteparin (Fragmin)

Nisu pronađene razlike u iznošenju trudnoće do termina od 24 sedmice, rođenju živog djeteta i razvoju kasnih komplikacija trudnoće.

zaključak: upotreba LMWH kod žena s ponovljenim pobačajima ne povećava vjerovatnoću trudnoće i rođenja zdravog djeteta.

LMWH smanjuju rizik od komplikacija trudnoće zavisnih od placente. Meta-analiza rezultata 6 RCT-a.

Krv. 2014. februar 6;123(6):822-8. Meta-analiza heparina niske molekularne težine kako bi se spriječile recidivne placentom posredovane komplikacije trudnoće. Rodger M.A. et al., Heparin niske molekularne težine za studijsku grupu o komplikacijama u trudnoći posredovanoj placentom.

Sažetak počinje frazom: "35-godišnja žena sa teškim komplikacijama povezanim s placentom u dvije prethodne trudnoće postavlja pitanje: hoće li heparini niske molekularne težine pomoći u sprječavanju komplikacija povezanih s placentom u sljedećoj trudnoći?" Da bi odgovorili na ovo pitanje, autori su izvršili meta-analizu studija pronađenih u Medline bazi podataka, OVID, i Cochrane RCT registru na ovu temu.

Rezultat studije:

LMWH smanjuju rizik od komplikacija trudnoće zavisnih od placente. Teške komplikacije zavisne od placente (preeklampsija, pobačaj duži od 20 sedmica, prijevremeni porođaj, mala porođajna težina) u grupi LMWH razvile su se kod 18,7% trudnica, u grupi bez LMWH - kod 42,9%. (Ukupno je posmatrano 848 trudnica).

U raspravi, autori primjećuju da, očigledno, Imenovanje LMWH ne smanjuje rizik od ranog gubitka trudnoće. O tome svjedoče podaci njihove meta-analize (iako su fokus studije bili kasni gubici), te rezultati brojnih studija posljednjih godina (navedeni u nastavku). Očigledno je, kažu autori, stvar u potpuno drugačijim mehanizmima ovih gubitaka. Heparini su u stanju da spriječe trombozu krvnih žila posteljice u kasnoj trudnoći, ali su u ranim fazama nemoćni da pomognu – nema „tačke primjene“.

Postoji li veza između trombofilije (tradicionalno se misli samo na polimorfizam II i V faktora) i komplikacija u trudnoći? Autori primjećuju blagi porast rizika od gubitka fetusa u prisustvu polimorfizma Leidena i bez povećanja rizika u prisustvu polimorfizma protrombinskog gena. osim toga, nije bilo veze između nošenja ovih polimorfizama i razvoja komplikacija zavisnih od placente. A to znači da postoji trombofilija ili ne - malo je vjerovatno da će to utjecati na učinkovitost LMWH u smanjenju rizika od komplikacija ovisnih o posteljici.

Kao što vidite, ne govorimo ni o kakvim analizama za procjenu rizika i odlučivanje da li da se prepisuju antikoagulansi ili ne. Procjena rizika je opet zasnovana na historiji. A LMWH je izuzetno važan u određenim situacijama! Ali samo ne da bi se "razrijedila krv".

Kaandorp SP. Aspirin plus heparin ili sam aspirin kod žena s ponovljenim pobačajima. N Engl J Med 2010; 362 (17):1586-1596.
Clark P; Saradnici Scottish Pregnancy Intervency Study (SPIN). SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) studija: multicentrično, randomizirano kontrolirano ispitivanje heparina niske molekularne težine i niske doze aspirina kod žena s ponovljenim pobačajem. Blood 2010; 115 (21):4162-4167.
Laskin CA. Heparin niske molekularne težine i aspirin za ponovni gubitak trudnoće: rezultati randomiziranog, kontroliranog ispitivanja HepASA. J Rheumatol 2009; 36 (2):279-287.
Fawzy M. Mogućnosti liječenja i ishod trudnoće kod žena s idiopatskim rekurentnim pobačajem: randomizirana placebom kontrolirana studija. Arch Gynecol Obstet 2008; 278 (1):33-38.
Badawy AM, Heparin niske molekularne težine kod pacijenata s rekurentnim ranim pobačajima nepoznate etiologije. J Obstet Gynaecol 2008; 28 (3):280-284.
Dolitzky M. Randomizirana studija tromboprofilakse kod žena s neobjašnjivim uzastopnim pobačajima Fertil Steril 2006; 86 (2):362-366.
Visser J. Tromboprofilaksa kod ponavljanih pobačaja kod žena sa ili bez trombofilije. HABENOX: randomizirano multicentrično ispitivanje. Thromb Haemost2011; 105 (2):295-301.

Flebolog Iljuhin Evgenij

Preparati koji sadrže nadroparin (nadroparin kalcijum, ATC kod (ATC) B01AB06)

Ime	Obrazac za oslobađanje	Pakovanje, kom	Zemlja proizvođača	Cijena u Moskvi, r	Ponude u Moskvi
fraksiparin (fraksiparin)	injekcija, 2850 IU (anti-Xa) u 0,3 ml, u špricu	10	Francuska, Glaxo i Sanofi	2049- (prosjek 3030↗) -4778	209↘
fraksiparin (fraksiparin)	injekcija, 3800 IU (anti-Xa) u 0,4 ml, u špricu	10	Francuska, Glaxo i Sanofi	2000. - (prosjek 2890↗) - 4239	157↘
fraksiparin (fraksiparin)	injekcija, 5700 IU (anti-Xa) u 0,6 ml, u špricu	10	Francuska, Glaxo i Sanofi	2900 - (prosječno 3057↘) - 8950	319↘
fraksiparin (fraksiparin)	injekcija, 7600 IU (anti-Xa) u 0,8 ml, u špricu	10	Francuska, Glaxo i Sanofi	2800 - (prosjek 4734↗) - 6354	102↘

Fraxiparine Forte (Fraxiparine Forte)	injekcija, 11.400 IU (anti-Xa) u 0,6 ml, u špricu	10	Francuska, Glaxo	2857 - (prosjek 3330↗) - 6595	7↘
Preparati koji sadrže sulodeksid (Sulodexide, ATC kod (ATC) B01AB11)
Uobičajeni oblici oslobađanja (više od 100 ponuda u moskovskim ljekarnama)
Brod zbog F	kapsule 250 LE	50	Italija, Alpha Wasserman	2177 - (prosječno 2579↗) - 3611	524↘
Brod zbog F	rastvor za injekcije, 600LE u 2ml, u ampuli	10	Italija, Alpha Wasserman	1299 - (sredina 1791↗) - 2527	541↘
Preparati koji sadrže enoksaparin (enoksaparin natrij, ATC kod (ATC) B01AB05)
Uobičajeni oblici oslobađanja (više od 100 ponuda u moskovskim ljekarnama)
Ime	Obrazac za oslobađanje	Pakovanje, kom	Zemlja proizvođača	Cijena u Moskvi, r	Ponude u Moskvi
Clexane (Clexane)		2	Francuska, Aventis	za 2 komada: 374- (prosjek 369) -1802 ; za 10kom: 1609- (prosjek 1767) - 1876	186↘
Clexane (Clexane)		10	Francuska, Aventis	2300 - (prosječno 2855↗) - 3250	282↘
Clexane (Clexane)		2	Francuska, Aventis	650 - (prosjek 842↗) - 1008	358↘
Clexane (Clexane)	rastvor za injekciju, 8 hiljada IU (anti-Xa) u 0,8 ml, u špricu	10	Francuska, Aventis	3692 - (prosječno 4468↘) - 5121	251↘
Rijetki oblici oslobađanja (manje od 100 ponuda u moskovskim ljekarnama)
anfibra (anfibra)	rastvor za injekcije 10000 anti-Xa IU/ml 0,4 ml	10	Rusija, Veropharm	1500- (prosjek 1999.) -2400	48↗
hemapaksan (hemapaksan)	rastvor za injekciju, 2 hiljade IU (anti-Xa) u 0,2 ml, u špricu	6	Italija, Pharmaco	822 - (prosječno 910↘) - 1088	54↘
hemapaksan (hemapaksan)	rastvor za injekcije, 4 hiljade IU (anti-Xa) u 0,4 ml, u špricu	6	Italija, Pharmaco	960 - (prosječno 1028↘) - 1166	49↗
hemapaksan (hemapaksan)	rastvor za injekciju, 6 hiljada IU (anti-Xa) u 0,6 ml, u špricu	6	Italija, Pharmaco	1130 - (prosječno 1294↘) - 1400	54↘
Preparati koji sadrže Dalteparin (Dalteparin natrij, ATC kod (ATC) B01AB04)
Rijetki oblici oslobađanja (manje od 100 ponuda u moskovskim ljekarnama)
Ime	Obrazac za oslobađanje	Pakovanje, kom	Zemlja proizvođača	Cijena u Moskvi, r	Ponude u Moskvi
Fragmin (Fragmin)	rastvor za injekciju, 5 hiljada IU (anti-Xa) u 0,25 ml, u staklenom špricu	10	Njemačka, Farmacija	1450 - (prosječno 2451↗) - 4300	29↘
Fragmin (Fragmin)	injekcija, 2500 IU (anti-Xa) u 0,25 ml, u staklenoj špricu	10	Njemačka, Farmacija	1127 - (sredina 1289) - 1659	73↘
Fragmin	rastvor za injekcije 7500ME 0,3ml	10	Njemačka, Wetter	8511	1↘
Fragmin (Fragmin)	rastvor za injekciju, 10 hiljada IU (anti-Xa) u 1 ml, u ampuli	10	Belgija, Pfizer	2450 - (prosječno 2451↘) - 4300	29↘
Preparati koji sadrže antitrombin III (Antitrombin III, ATC kod (ATC) B01AB02)
Rijetki oblici oslobađanja (manje od 100 ponuda u moskovskim ljekarnama)
Ime	Obrazac za oslobađanje	Pakovanje, kom	Zemlja proizvođača	Cijena u Moskvi, r	Ponude u Moskvi
	liofilizat za otopinu za injekciju, 500 IU u bočici	1	Austrija, Baxter	7000 - (prosječno 9139↘) - 19400	47↘
Antitrombin III ljudski (Antithrombin III Human)	liofilizat za otopinu za injekciju, 1000 IU u bočici	1	Austrija, Baxter	9592 - (prosječno 35700↗) - 36700	48↗
Preparati koji sadrže bemiparin (bemiparin natrij, ATC kod (ATC) B01AB12)
Rijetki oblici oslobađanja (manje od 100 ponuda u moskovskim ljekarnama)
Ime	Obrazac za oslobađanje	Pakovanje, kom	Zemlja proizvođača	Cijena u Moskvi, r	Ponude u Moskvi
Cibor 2500 (Cibor 2500)	injekcija, 2500 IU (anti-Xa) u 0,2 ml, u staklenom špricu	2 i 10	Španija, ROVI	440-2230	22↘
Cibor 3500 (Cibor 3500)	injekcija, 3500 IU (anti-Xa) u 0,5 ml, u staklenom špricu	2 i 10	Španija, ROVI	za 2 komada: 630 -700; za 10kom: 2759 - (prosječno 3160) - 3780	37↗

Fraxiparin (Nadroparin) - službeno uputstvo za upotrebu. Lijek koji se izdaje na recept, informacije namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima!

Kliničko-farmakološka grupa:

Antikoagulant direktnog djelovanja - heparin niske molekularne težine

farmakološki efekat

Nadroparin kalcijum je heparin niske molekularne težine (LMWH), dobijen depolimerizacijom iz standardnog heparina, je glikozaminoglikan sa prosječnom molekulskom težinom od 4300 daltona.

Pokazuje visoku sposobnost vezivanja za protein plazme antitrombin III (AT III). Ovo vezivanje dovodi do ubrzane inhibicije faktora Xa, što je razlog visokog antitrombotičkog potencijala nadroparina.

Drugi mehanizmi koji obezbeđuju antitrombotički efekat nadroparina uključuju aktivaciju inhibitora konverzije tkivnog faktora (TFPI), aktivaciju fibrinolize direktnim oslobađanjem tkivnog aktivatora plazminogena iz endotelnih ćelija i modifikaciju reoloških svojstava krvi (smanjenje viskoziteta krvi i povećanje membranska permeabilnost trombocita i granulocita).

Nadroparin kalcij karakteriše veća aktivnost anti-Xa faktora u poređenju sa anti-IIa faktorom ili antitrombotičkom aktivnošću i ima neposrednu i produženu antitrombotičku aktivnost.

U poređenju sa nefrakcionisanim heparinom, nadroparin ima manji uticaj na funkciju i agregaciju trombocita, i mali efekat na primarnu hemostazu.

U profilaktičkim dozama, nadroparin ne uzrokuje izraženo smanjenje APTT-a.

Kursnim tretmanom u periodu maksimalne aktivnosti moguće je povećati APTT na vrijednost 1,4 puta veću od standardne. Ovo produženje odražava rezidualni antitrombotički efekat nadroparin kalcijuma.

Farmakokinetika

Farmakokinetička svojstva određuju se na osnovu promjena aktivnosti anti-Xa faktora u plazmi.

Usisavanje

Nakon s/c primjene, Cmax u krvnoj plazmi se postiže nakon 3-5 sati, nadroparin se apsorbira gotovo u potpunosti (oko 88%). Kod intravenske primjene, maksimalna anti-Xa aktivnost se postiže za manje od 10 minuta, T1/2 je oko 2 sata.

Metabolizam

Metabolizira se uglavnom u jetri desulfacijom i depolimerizacijom.

uzgoj

Nakon s/c primjene, T1/2 je oko 3,5 sata.Međutim, anti-Xa aktivnost traje najmanje 18 sati nakon injekcije nadroparina u dozi od 1900 anti-Xa ME.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Kod starijih pacijenata, zbog fiziološkog pogoršanja funkcije bubrega, eliminacija nadroparina se usporava. Moguća bubrežna insuficijencija u ovoj grupi pacijenata zahtijeva procjenu i odgovarajuću prilagodbu doze.

U kliničkim studijama farmakokinetike nadroparina kada se daje intravenozno pacijentima s bubrežnom insuficijencijom različite težine, ustanovljena je korelacija između klirensa nadroparina i klirensa kreatinina. Upoređujući dobijene vrijednosti sa onima kod zdravih dobrovoljaca, utvrđeno je da su AUC i T1/2 kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (CC 36-43 ml/min) povećani na 52%, odnosno 39%, a klirens nadroparina iz plazme je smanjen na 63% normalnih vrijednosti.

Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CC 10-20 ml/min), AUC i T1/2 su povećani na 95% i 112%, respektivno, a klirens nadroparina u plazmi smanjen je na 50% normalnih vrednosti. Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CC 3-6 ml/min) i na hemodijalizi, AUC i T1/2 su povećani na 62%, odnosno 65%, a klirens nadroparina u plazmi smanjen je na 67% normalnih vrednosti.

Rezultati studije su pokazali da se mala akumulacija nadroparina može primijetiti kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CC> 30 ml/min i< 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.

Kod pacijenata sa blagom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom, kada se Fraxiparine koristi za prevenciju tromboembolije, akumulacija nadroparina ne prelazi onu u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega koji uzimaju Fraxiparine u terapijskim dozama. Kada se Fraxiparine koristi za sprečavanje smanjenja doze u ovoj kategoriji pacijenata, to nije potrebno. Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji primaju fraksiparin u profilaktičkim dozama, potrebno je smanjenje doze za 25%.

LMW heparin se ubrizgava u arterijsku liniju dijalizne petlje u dovoljno visokim dozama da spriječi zgrušavanje krvi u dijaliznoj petlji. Farmakokinetički parametri se suštinski ne mijenjaju, osim u slučaju predoziranja, kada prolazak lijeka u sistemsku cirkulaciju može dovesti do povećanja aktivnosti anti-Xa faktora zbog završne faze zatajenja bubrega.

Indikacije za upotrebu lijeka FRAXIPARIN

prevencija tromboembolijskih komplikacija (tijekom hirurških i ortopedskih intervencija; kod pacijenata s visokim rizikom od tromboze u akutnom respiratornom i/ili srčanom zatajenju na intenzivnoj intenzivnoj nezi;
liječenje tromboembolije;
sprječavanje zgrušavanja krvi tijekom hemodijalize;
liječenje nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez Q.

Režim doziranja

Kada se daje supkutano, poželjno je da se lijek primjenjuje u ležećem položaju, u potkožno tkivo anterolateralne ili posterolateralne površine abdomena, naizmjenično s desne i lijeve strane. Umetanje u butinu je dozvoljeno.

Kako bi se izbjegao gubitak lijeka prilikom upotrebe šprica, mjehuriće zraka ne bi trebalo uklanjati prije ubrizgavanja.

Iglu treba ubaciti okomito, a ne pod uglom, u uklješteni nabor kože koji se formira između palca i kažiprsta. Nabor treba održavati tokom cijelog perioda primjene lijeka. Nemojte trljati mjesto uboda nakon injekcije.

Za prevenciju tromboembolije u opštoj hirurškoj praksi, preporučena doza Fraxiparina je 0,3 ml (2850 anti-Xa ME) subkutano. Lijek se primjenjuje 2-4 sata prije operacije, zatim 1 put dnevno. Liječenje se nastavlja najmanje 7 dana ili tokom cijelog perioda povećanog rizika od tromboze, sve dok se pacijent ne prebaci na ambulantni režim.

Za prevenciju tromboembolije tokom ortopedskih operacija, Fraxiparine se daje supkutano u dozi koja je određena u zavisnosti od tjelesne težine pacijenta u količini od 38 anti-Xa IU/kg, koja se može povećati do 50% 4. postoperativnog dana. Početna doza se propisuje 12 sati prije operacije, druga doza - 12 sati nakon završetka operacije. Nadalje, Fraxiparine se nastavlja koristiti 1 put dnevno tokom cijelog perioda povećanog rizika od tromboze sve dok se pacijent ne prebaci na ambulantni režim. Minimalno trajanje terapije je 10 dana.

Kod pacijenata sa visokim rizikom od tromboze (obično u jedinicama intenzivne njege / respiratorna insuficijencija i/ili infekcija respiratornog trakta i/ili zatajenje srca /), Fraxiparine se propisuje supkutano 1 put dnevno u dozi koja je određena ovisno o tjelesnoj težini pacijenta. Fraxiparin se koristi tokom čitavog perioda rizika od tromboze.

Doza fraksiparina kada se daje jednom dnevno:

U liječenju nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez Q, Fraxiparine se primjenjuje supkutano 2 puta dnevno (svakih 12 sati). Trajanje liječenja je obično 6 dana. U kliničkim studijama, pacijentima sa nestabilnom anginom/infarktom miokarda bez Q talasa Fraxiparin je propisivan u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 325 mg dnevno.

Početna doza se primjenjuje kao pojedinačna intravenska bolusna injekcija, sljedeće doze se daju supkutano. Doza se određuje ovisno o tjelesnoj težini po stopi od 86 anti-Xa IU / kg.

U liječenju tromboembolije, oralne antikoagulanse (u nedostatku kontraindikacija) treba dati što je prije moguće. Terapija Fraxiparinom se ne prekida sve dok se ne dostignu ciljne vrijednosti indikatora protrombinskog vremena. Lijek se propisuje subkutano 2 puta dnevno (svakih 12 sati), uobičajeno trajanje kursa je 10 dana. Doza ovisi o tjelesnoj težini pacijenta po stopi od 86 anti-Xa IU/kg tjelesne težine.

Doza kada se daje 2 puta dnevno, trajanje 10 dana

Prevencija koagulacije krvi u ekstrakorporalnom sistemu cirkulacije tokom hemodijalize

Dozu Fraxiparina treba odrediti za svakog pacijenta pojedinačno, uzimajući u obzir tehničke uslove dijalize.

Fraxiparin se daje jednom u arterijsku liniju dijalizne petlje na početku svake sesije. Za pacijente bez povećanog rizika od krvarenja, preporučene početne doze se određuju ovisno o tjelesnoj težini, ali dovoljne za 4-satnu sesiju dijalize.

Injekcija u arterijsku liniju dijalizne petlje na početku sesije dijalize

Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja može se koristiti polovina preporučene doze lijeka.

Ako dijaliza traje duže od 4 sata, mogu se primijeniti dodatne male doze Fraxiparina.

Prilikom provođenja sljedećih sesija dijalize, dozu treba odabrati ovisno o uočenim efektima.

Pacijenta treba pratiti tokom dijaliznog postupka zbog mogućeg krvarenja ili znakova stvaranja tromba u sistemu za dijalizu.

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (osim pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega). Prije početka liječenja Fraxiparinom, preporučuje se praćenje pokazatelja funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CC> 30 ml/min i< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

Nuspojava

Nuspojave su prikazane u zavisnosti od učestalosti pojavljivanja: vrlo često (> 1/10), često (> 1/100,< 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Iz sistema zgrušavanja krvi: vrlo često - krvarenja različitih lokalizacija, češće kod pacijenata sa drugim faktorima rizika.

Iz hematopoetskog sistema: rijetko - trombocitopenija; vrlo rijetko - eozinofilija, reverzibilna nakon prestanka uzimanja lijeka.

Sa strane probavnog sistema: često - povećana aktivnost jetrenih transaminaza (obično prolazna).

Alergijske reakcije: vrlo rijetko - angioedem, kožne reakcije.

Lokalne reakcije: vrlo često - stvaranje malog potkožnog hematoma na mjestu injekcije; u nekim slučajevima dolazi do pojave gustih nodula (ne ukazuje na inkapsulaciju heparina), koji nestaju nakon nekoliko dana; vrlo rijetko - nekroza kože, obično na mjestu injekcije. Razvoju nekroze obično prethodi purpura ili infiltrirana ili bolna eritematozna mrlja, koja može, ali ne mora biti praćena općim simptomima (u takvim slučajevima liječenje Fraxiparinom treba odmah prekinuti).

Ostalo: vrlo rijetko - prijapizam, reverzibilna hiperkalemija (povezana sa sposobnošću heparina da suzbije lučenje aldosterona, posebno kod rizičnih pacijenata).

Kontraindikacije za upotrebu lijeka FRAXIPARIN

trombocitopenija pri korištenju nadroparina u anamnezi;
znakovi krvarenja ili povećan rizik od krvarenja povezan s poremećenom hemostazom (osim DIC-a koji nije uzrokovan heparinom);
organske bolesti sa tendencijom krvarenja (na primjer, akutni čir na želucu ili dvanaestopalačnom crijevu);
ozljede ili kirurške intervencije na mozgu i leđnoj moždini ili na očima;
intrakranijalno krvarenje;
akutni septički endokarditis;
teška bubrežna insuficijencija (KK<30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
djeca i adolescenti (do 18 godina);
preosjetljivost na nadroparin ili bilo koju drugu komponentu lijeka.

Fraxiparin treba primjenjivati s oprezom u situacijama povezanim s povećanim rizikom od krvarenja: sa zatajenjem jetre, sa zatajenjem bubrega, s teškom arterijskom hipertenzijom, s anamnezom peptičkih ulkusa ili drugih bolesti s povećanim rizikom od krvarenja, s oštećenom cirkulacijom krvi u horoide i retine, u postoperativnom periodu nakon operacija na mozgu i kičmenoj moždini ili na oku, kod pacijenata sa težinom do 40 kg, sa trajanjem terapije dužim od preporučenog (10 dana), u slučaju neusklađenosti s preporučenim uvjetima liječenja (posebno povećanjem trajanja i doze za tečajnu primjenu), kada se kombinira s lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja.

Upotreba lijeka FRAKSIPARIN tokom trudnoće i dojenja

Trenutno postoje samo ograničeni podaci o prodiranju nadroparina kroz placentnu barijeru kod ljudi. Stoga se upotreba Fraxiparine-a tokom trudnoće ne preporučuje, osim ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za fetus.

Trenutno postoje samo ograničeni podaci o izlučivanju nadroparina u majčino mlijeko. S tim u vezi, upotreba nadroparina tokom laktacije (dojenja) se ne preporučuje.

U eksperimentalnim studijama na životinjama nije pronađen teratogeni učinak nadroparin kalcijuma.

Primjena za kršenje funkcije jetre

Kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre nisu provedene posebne studije o primjeni lijeka.

Primjena za kršenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom za liječenje tromboembolije ili za prevenciju tromboembolije kod pacijenata s visokim rizikom od tromboze (s nestabilnom anginom pektoris i infarktom miokarda bez Q), dozu treba smanjiti za 25%, u pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, lijek je kontraindiciran.

specialne instrukcije

Posebnu pažnju treba obratiti na specifične upute za upotrebu za svaki lijek koji pripada klasi heparina niske molekularne težine, jer. mogu se koristiti u različitim doznim jedinicama (ED ili mg). Zbog toga je izmjena fraksiparina s drugim LMWH tijekom dugotrajnog liječenja neprihvatljiva. Također je potrebno obratiti pažnju koji lijek se koristi - Fraxiparine ili Fraxiparine Forte, jer. ovo utiče na režim doziranja.

Graduirani špricevi su dizajnirani za odabir doze ovisno o tjelesnoj težini pacijenta.

Fraxiparin nije namijenjen za intramuskularnu primjenu.

S obzirom da primenom heparina postoji mogućnost razvoja trombocitopenije (trombocitopenije izazvane heparinom), tokom celog lečenja Fraxiparinom potrebno je pratiti nivo trombocita. Zabilježeni su rijetki slučajevi trombocitopenije, ponekad teške, koje bi mogle biti povezane s arterijskom ili venskom trombozom, što je važno uzeti u obzir u sljedećim slučajevima: s trombocitopenijom; sa značajnim smanjenjem nivoa trombocita (za 30-50% u odnosu na normalne vrijednosti); s negativnom dinamikom od tromboze, zbog koje se pacijent liječi; sa DIC-om. U tim slučajevima, liječenje Fraxiparinom treba prekinuti.

Trombocitopenija je imunoalergijske prirode i obično se javlja između 5. i 21. dana terapije, ali se može javiti i ranije ako pacijent ima istoriju trombocitopenije izazvane heparinom.

U prisustvu trombocitopenije izazvane heparinom u anamnezi (na pozadini upotrebe konvencionalnih heparina ili heparina niske molekularne težine), Fraxiparin se može propisati ako je potrebno. Međutim, u ovoj situaciji indicirano je strogo kliničko praćenje i, u najmanju ruku, dnevno mjerenje broja trombocita. Ako se pojavi trombocitopenija, Fraxiparine treba odmah prekinuti. Ako se trombocitopenija javlja na pozadini heparina (redovne ili niske molekularne težine), treba razmotriti mogućnost propisivanja antikoagulansa drugih grupa. Ako drugi lijekovi nisu dostupni, onda se može koristiti drugi heparin niske molekularne težine. U tom slučaju treba svakodnevno pratiti broj trombocita u krvi. Ako se znaci početne trombocitopenije i dalje primjećuju nakon promjene lijeka, liječenje treba prekinuti što je prije moguće.

Mora se imati na umu da kontrola agregacije trombocita na osnovu in vitro testova ima ograničenu vrijednost u dijagnozi trombocitopenije izazvane heparinom.

Kod starijih pacijenata, prije početka terapije Fraxiparinom, potrebno je procijeniti funkciju bubrega.

Heparini mogu potisnuti lučenje aldosterona, što može dovesti do hiperkalemije, posebno kod pacijenata s povišenim razinama kalija u krvi ili kod pacijenata s rizikom od razvoja hiperkalemije (dijabetes melitus, kronično zatajenje bubrega, metabolička acidoza ili istovremena primjena lijekova koji mogu uzrokovati hiperkalemiju tokom dugotrajne terapije). Kod pacijenata sa povećanim rizikom od razvoja hiperkalemije potrebno je pratiti nivo kalijuma u krvi.

Rizik od spinalnih/epiduralnih hematoma je povećan kod pacijenata sa epiduralnim kateterima ili istovremenom upotrebom drugih lijekova koji utiču na hemostazu (NSAIL, antiagregacijski lijekovi, drugi antikoagulansi). Rizik će također biti povećan kod traumatskih ili ponovljenih epiduralnih ili spinalnih punkcija. Pitanje kombinirane primjene neuraksijalnih blokada i antikoagulansa treba odlučiti pojedinačno, nakon procjene omjera efikasnost/rizik. Kod pacijenata koji već primaju antikoagulanse, treba opravdati potrebu za spinalnom ili epiduralnom anestezijom.

Kod pacijenata koji su planirani za elektivni operativni zahvat uz spinalnu ili epiduralnu anesteziju, treba opravdati potrebu za uvođenjem antikoagulansa. Ako je pacijent podvrgnut lumbalnoj punkciji ili spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji, potrebno je pridržavati se dovoljnog vremenskog intervala između primjene Fraxiparina i umetanja ili uklanjanja spinalnog/epiduralnog katetera ili igle. Neophodno je pažljivo praćenje pacijenta kako bi se prepoznali znaci i simptomi neuroloških poremećaja. Ako se otkriju poremećaji u neurološkom statusu pacijenta, potrebna je hitna odgovarajuća terapija.

U prevenciji ili liječenju venske tromboembolije, kao i u prevenciji koagulacije krvi u ekstrakorporalnom cirkulacijskom sistemu tokom hemodijalize, ne preporučuje se istovremena primjena Fraxiparina s lijekovima kao što su acetilsalicilna kiselina, drugi salicilati, NSAIL i antiagregacijski lijekovi, jer ovo može povećati rizik od krvarenja.

Fraxiparin treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju oralne antikoagulanse, sistemske kortikosteroide i dekstrane. Prilikom propisivanja oralnih antikoagulansa pacijentima koji primaju Fraxiparin, njegovu primjenu treba nastaviti sve dok se protrombinsko vrijeme ne stabilizira na potrebnu vrijednost.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mehanizmima

Nema podataka o uticaju Fraxiparina na sposobnost upravljanja automobilom ili drugim mehanizmima.

Predoziranje

Simptomi: glavni znak predoziranja je krvarenje; potrebno je pratiti broj trombocita i druge parametre sistema zgrušavanja krvi.

Liječenje: manja krvarenja ne zahtijevaju posebnu terapiju (obično je dovoljno smanjiti dozu ili odgoditi naknadnu primjenu). Protamin sulfat ima izražen neutralizirajući učinak u odnosu na antikoagulantne efekte heparina, međutim, u nekim slučajevima, anti-Xa aktivnost može biti djelomično obnovljena. Upotreba protamin sulfata neophodna je samo u teškim slučajevima. Treba imati u vidu da 0,6 ml protamin sulfata neutrališe oko 950 anti-Xa ME nadroparina. Doza protamin sulfata se izračunava uzimajući u obzir vrijeme proteklo nakon uvođenja heparina, uz moguće smanjenje doze antidota.

interakcija lijekova

Rizik od razvoja hiperkalijemije povećava se upotrebom Fraxiparina kod pacijenata koji primaju kalijeve soli, diuretike koji štede kalij, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II, NSAIL, heparine (niske molekularne težine ili nefrakcionisani), ciklosporin i takrolimus, trimetoprim.

Fraxiparin može pojačati djelovanje lijekova koji utiču na hemostazu, kao što su acetilsalicilna kiselina i drugi NSAIL, antagonisti vitamina K, fibrinolitici i dekstran.

Inhibitori agregacije trombocita (osim acetilsalicilne kiseline kao analgetika i antipiretika, tj. u dozi većoj od 500 mg; NSAIL): abciksimab, acetilsalicilna kiselina kao antitrombocitno sredstvo (tj. u dozi od 50-300 mg) za srčane i neurološke indikacije, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban povećavaju rizik od krvarenja.

Uslovi izdavanja iz apoteka

Lijek se izdaje na recept.

Uslovi skladištenja

Lista B. Lijek treba čuvati van domašaja djece, dalje od uređaja za grijanje na temperaturi koja ne prelazi 30°C; ne smrzavati. Rok trajanja - 3 godine.

Upute za Fraxiparine su citirane iz materijala farmaceutskog sajta Vidal.

Podaci o cijenama lijekova analiziraju se prema web stranici