regulatorni peptidi. Peptidna regulacija starenja

Ovaj heptapeptid je prvobitno razvijen u Institutu za molekularnu genetiku Ruske akademije nauka i obdaren je sa nekoliko potencijalno korisnih svojstava za različite akcije i primene. Nedavno je Selank prošao treću fazu ispitivanja u Rusiji i uskoro je bio dostupan za upotrebu, a tu je i lijek koji se izdaje na recept, Semax, koji je također razvio Institut za molekularnu genetiku i sertifikovan u Rusiji i Ukrajini. Međutim, prema izvještajima nekih korisnika, Selank ima više prednosti.
Selank je klasifikovan kao nootrop anksiolitičkog tipa i koristi se za smanjenje anksioznosti i poboljšanje kognitivnih funkcija. Pokazalo se da Selank smanjuje stres, ublažava depresiju, sprečava anhedoniju (nemogućnost doživljavanja zadovoljstva), poboljšava raspoloženje kod emocionalno nestabilnih ljudi i zaustavlja nesanicu. Također može biti korisno u liječenju različitih oblika anksioznosti kao što su GAD (generalizirani anksiozni poremećaj), PCT (socijalni anksiozni poremećaj), panični poremećaj i napadi anksioznosti. Kao nootrop, Selank može povećati fokus, smanjiti mentalni umor, poboljšati kognitivne funkcije, pamćenje i san.
Ovi efekti ne nose sa sobom nuspojave kao što su benzodiazepini: fizička ovisnost, psihička ovisnost, smanjene motoričke funkcije. U stvari, Selank je lišen nuspojava i možete se osloniti na studije koje kažu da je lijek apsolutno siguran. Zbog toga je pogodan za dugotrajnu upotrebu.Jedan od mehanizama djelovanja je povećanje koncentracije serotonina u krvi, neurotransmitera poznatog kao regulator raspoloženja i djeluje na apetit i san. Nedostatak serotonina može dovesti do depresije, nedostatka apetita i nesanice. Selank takođe ima značajan uticaj na modulaciju prirodnog opioidnog sistema organizma, što dovodi do povećanja endorfina i naknadnog poboljšanja osećaja blagostanja i opšteg raspoloženja. Osim toga, Selank povećava nivo dopamina, koji je još jedan važan neurotransmiter za funkcije kao što su kognicija, motivacija, raspoloženje, pamćenje, san i učenje.
Oni koji su iskusili Selank često su prijavili stabilizaciju raspoloženja, zadovoljstvo i dobrobit. Ne stvara sedativni efekat koji otupljuje čula i fizičke sposobnosti, već dovodi do sedacije. Nije djelovao na ljude kao sedativ, nije otupio osjećaje i fizičke sposobnosti, već je smirivao. Rezultat je poboljšana kognitivna funkcija i mentalna jasnoća. Manje vjerovatni mentalni poremećaji kao što je stres, koji može dovesti do nesanice. Za one koji izgledaju kao da su izgubili uživanje u aktivnostima ili hobijima u kojima su uživali, Selank ih može vratiti.
Mnogi čitaoci, možda bodibilderi ili sportisti, mogu pronaći jedinstvenu upotrebu za ovaj lek i uključiti ga u svoj program i plan ishrane. Daleko od tajne nije da neki steroidi dovode do anksioznosti, nesanice i drugih fizičkih i psiho-emocionalnih problema. Neki lijekovi, poput trenbolona ili visokih doza androgena, mogu dovesti do gore opisanih nuspojava... među kojima ima i drugih nuspojava. Selank može ublažiti intenzitet ovih nuspojava.
Što se tiče doziranja, ranije se smatralo da je 1-3 mg normalna doza, ali mnoge rasprave su pokazale da je Selank efikasan i na 250-500 mcg. Predlažem da napravite lično istraživanje kako biste odredili idealne smjernice za doziranje. Kada je riječ o toksičnosti, Selank, čak i povećanje doze za 500 puta, nije ni na koji način utjecao na tijelo. Ovo bi trebalo eliminirati svaki strah od predoziranja ovim peptidom.
Ako se borite s bilo kojim od gore navedenih problema...ili samo želite imati koristi od Selanka, onda je ovo relativno jeftin peptid i dobar izbor za vas. Većina ljudi koji su koristili ovaj lijek
dali pozitivne povratne informacije i uključiće ih u svoj dugoročni program. Nažalost, mnogi bodibilderi nisu ni ozbiljno razmišljali o ovom peptidu, jednostavno zato što ne dovodi do direktnog nakupljanja mišićnog tkiva ili snage, ali vjerujem da je moguće riskirati i pokušati dati šansu takvom lijeku.

Važnost proteina za gotovo svaki aspekt života odavno je neosporna. Međutim, njihova "mlađa braća" - peptidi - privlače nezasluženo malo pažnje, koji se obično smatraju biološki ne toliko važnim. Ne, niko ne zaboravlja na izuzetnu ulogu peptida u endokrinom sistemu i antibakterijskoj zaštiti. Međutim, još prije dvadesetak godina nije bilo moguće posumnjati da peptidna "pozadina", prisutna u svim tkivima i tradicionalno percipirana kao "fragmenti" funkcionalnih proteina, također obavlja svoju funkciju. Peptidi "sjene" formiraju globalni sistem bioregulacije i homeostaze, vjerovatno stariji od endokrinog i nervnog sistema.

Početkom 2010. godine, odlukom Prezidijuma Ruske akademije nauka, direktor Instituta za bioorgansku hemiju. akademici M.M. Šemjakin i Yu.A. Ovčinnikova - Vadim Tihonovič Ivanov - nagrađen je Velikom zlatnom medaljom Ruske akademije nauka po imenu M.V. Lomonosov - "za izuzetan doprinos razvoju bioorganske hemije." Na generalnoj skupštini Ruske akademije nauka u maju ove godine, V.T. Ivanov je održao predavanje o ulozi peptida kao univerzalnih bioregulatora. Ovaj članak je zasnovan na predavanju Ivanova.

Proteini su, kako postuliraju klasici dijalektičkog materijalizma, glavno "radno tijelo" života. Ne bez razloga, čak i u školskom udžbeniku biologije, funkcije proteina su navedene u posebnoj listi: katalitičke, strukturne, zaštitne, regulatorne, signalne, transportne, skladišne, receptorske i motorne. Prvi proteini opisani su još u 18. veku – bili su to albumin (protein „jajeta”), fibrin (jedan od proteina krvi) i gluten (protein za skladištenje pšenice). Centralna uloga proteina u cjelokupnoj biologiji spoznata je krajem prve četvrtine 20. vijeka i od tada niko nema sumnje da se apsolutno svi životni procesi odvijaju uz učešće ovih univerzalnih „životnih molekula“.

Proteini imaju i "mlađu braću" - peptide. Razlika između ove dvije klase molekula je prilično proizvoljna – identične su po hemijskoj prirodi, razlikuju se samo po veličini (dužini polipeptidnog lanca): ako se molekula sastoji od više od 50 aminokiselinskih ostataka, to je protein, a ako manje, onda je to peptid. Gore navedene “klasične” funkcije odnose se uglavnom na proteine, dok se peptidima tradicionalno pripisuje uloga u endokrinoj regulaciji: većina dobro poznatih bioloških peptida (a nema ih toliko) su neurohormoni i neuroregulatori. Glavni peptidi sa poznatom funkcijom u ljudskom tijelu su peptidi tahikinina, vazoaktivni intestinalni peptidi, peptidi pankreasa, endogeni opioidi, kalcitonin i neki drugi neurohormoni.

Osim toga, važnu biološku ulogu imaju antimikrobni peptidi koje luče i životinje i biljke (nalaze se, na primjer, u sjemenkama ili sluzi žaba), kao i peptidni antibiotici, o čemu će biti riječi malo dalje.

A ne tako davno (prije ne više od trideset godina) otkriveno je da osim ovih peptida, koji imaju sasvim specifične funkcije, tkiva živih organizama sadrže prilično moćnu peptidnu „pozadinu“, koja se sastoji uglavnom od fragmenata većih funkcionalnih proteini. Dugo se vjerovalo da to nije od suštinske važnosti, te da su takvi peptidi samo “fragmenti” radnih molekula koje tijelo još nije imalo vremena da “očisti”. Međutim, nedavno je postalo jasno da ova „pozadina“ igra važnu ulogu u održavanju homeostaze (biohemijske ravnoteže tkiva) i regulaciji mnogih vitalnih procesa najopćenitije prirode, kao što su rast, diferencijacija i popravak ćelija. Moguće je čak i da je sistem bioregulacije zasnovan na peptidima evolutivni "prethodnik" modernijih endokrinih i nervnih sistema.

Ipak, da to posložimo po redu, a da ne bismo izgubili istorijsku perspektivu, krenimo sa kratkim izletom u istoriju proučavanja peptidnih supstanci kod nas.

Istorijska pozadina: peptidna škola u SSSR-u

Dugi niz godina postala je "vizit karta" Instituta valinomicin- depsipeptidni ciklički antibiotik iz bakterija Streptomyces fulvissimus, - čiju je sintezu izvršio tim koji je predvodio Ovčinnikov, dokazujući istovremeno pogrešnost prethodno postojećih ideja o strukturi ove supstance (slika 1). Ispostavilo se da je valinomicin jonofor, odnosno supstanca koja selektivno povećava propusnost biološke lipidne membrane za određenu vrstu jona. Konformacijsko istraživanje valinomicina i njegovih kompleksa s ionima kalija (naime, prenosi ih kroz membranu) omogućilo je formuliranje mehanizma antibiotika. Ion metala, kao u narukvici, nalazi se u centru šupljine prisutne u cikličnoj molekuli, te se prenosi kroz ćelijsku membranu bez troškova energije, što dovodi do „nuliranja“ kalijumovog transmembranskog potencijala i, u konačnici, do smrti mikroorganizma.

Slika 1. Na laboratorijskom kolokvijumu u Institutu za hemiju prirodnih jedinjenja (1965). Strukturu cikličnog antibiotika valinomicina na tabli je nacrtao V.T. Ivanov. Depsipeptidi, koji uključuju valinomicin, sadrže, zajedno sa "klasičnim" peptidnim vezama, i jednu ili više estarskih grupa.

Briljantan primjer valinomicina i drugih jonofora, plus paralelne studije u SAD-u krunski eteri, takođe sposoban da formira jake komplekse sa metalnim jonima, doveo je do niza radova širom sveta koji su doveli do formiranja kontejnerska hemija baziran na konceptu "domaćin-gost". Za svoj rad u ovoj oblasti, Donald Crum, Jean-Marie Lehn i Charles Pedersen dobili su Nobelovu nagradu za hemiju 1987. Inače, prostorna struktura transmembranskog kalijumovog kanala, dobijena već u 21. veku, pokazala je da je mehanizam transfera i selektivnosti na jon K+ u ovom proteinu u osnovi isti kao i u slučaju valinomicina, samo u kanal koordinacionu sferu jona formiraju ostaci aminokiselina iz podjedinica kanal-tetramer, a u antibiotiku je okosnica samog cikličkog depsipeptidnog molekula.

Za veliki rad na proučavanju valinomicina i drugih jonofora, čiji su rezultati sažeti u monografiji "Membranski aktivni kompleksoni", Yu. A. Ovchinnikov i V. T. Ivanov - sadašnji direktor Ruske akademije nauka (IBCh - ovo je naziv instituta koji je danas stvorio Šemjakin) - 1987. godine dobili su Lenjinovu nagradu. A u znak sjećanja na to romantično razdoblje u bioorganskoj hemiji, blizu ulaza u IBCh nalazi se statua koja prikazuje kompleks valinomicina sa jonom kalija.

"Bugarsko podsireno mleko", ili kako peptidi stimulišu urođeni imunitet

Peptidni antibiotici su nesumnjivo zanimljiva stvar, ali ih uglavnom proizvode mikroorganizmi i djeluju na mikroorganizme, što znači da je istraživanje trebalo ići dalje - ka proučavanju životinjskih i ljudskih peptida. Da bi prijelaz na priču o ljudskim peptidima bio lakši, prvo ćemo ukratko govoriti o tome muramilpeptidi- komponente ćelijskog zida bakterija koje mogu stimulirati urođeni imunitet kod ljudi.

Sedamdesetih godina prošlog vijeka bugarski doktor Ivan Bogdanov obratio se Institutu za bioorgansku hemiju sa zahtjevom da mu pomogne u analizi lijeka koji je dobio od proizvoda fermentacije bakterija mliječne kiseline. Lactobacillus bulgaricus. Činjenica je da je želeo da pronađe aktivni princip "čudotvornih" bugarskih fermentisanih mlečnih proizvoda (prvenstveno jogurta), koji bi navodno igrali ulogu u čuvenoj bugarskoj dugovečnosti. Uloga ishrane u dugovečnosti čitavih naroda i dalje nije u potpunosti dokazana, ali je Bogdanovljev lek izazvao veliko interesovanje, jer je imao značajno antitumorsko dejstvo. Po svom sastavu ovaj ekstrakt je bio složena mješavina tvari bakterijskog porijekla.

Kao rezultat istraživanja, ustanovljeno je da je aktivni princip Bogdanovljevog preparata elementarna karika u ćelijskom zidu bakterije - glukozaminil-muramil dipeptid (GMDP), koji ima imunostimulativno i antitumorsko dejstvo na ljudski organizam. Zapravo, ovaj element bakterije za imuni sistem predstavlja, takoreći, „sliku neprijatelja“, koja momentalno pokreće kaskadu traženja i uklanjanja patogena iz organizma. Inače, brza reakcija je inherentna osobina urođenog imuniteta, za razliku od adaptivnog odgovora kojem je potrebno i do nekoliko sedmica da se potpuno "okrene". Na osnovu GMDP-a stvoren je lijek lycopid, koji se danas koristi za širok spektar indikacija, uglavnom povezanih sa imunodeficijencijama i infektivnim infekcijama - sepsa, peritonitis, sinusitis, endometritis, tuberkuloza, kao i uz razne vrste zračenja i kemoterapije.

Nova "-omika": peptidomika - novi pravac postgenomskog istraživanja

Istraživanja „iz života peptida“ nisu tu završila – zapravo, priča o „sirenom mlijeku“ i brojni drugi radovi o supstancama peptidne prirode dali su poticaj rađanju nove industrije koja se bavi sistematično proučavanje peptida sadržanih u živim ćelijama i tkivnim tečnostima.

Početkom 1980-ih postalo je jasno da je uloga peptida u biologiji jako potcijenjena – njihove funkcije su mnogo šire od onih dobro poznatih neurohormona. Prije svega, otkriveno je da postoji mnogo više peptida u citoplazmi, međućelijskoj tekućini i ekstraktima tkiva nego što se prije mislilo - i u smislu mase i broja varijeteta. Štaviše, sastav peptidnog "bazena" (ili "pozadine") u različitim tkivima i organima značajno se razlikuje, a ove razlike i dalje postoje kod različitih pojedinaca. Broj "svježe pronađenih" peptida u ljudskim i životinjskim tkivima bio je desetine puta veći od broja "klasičnih" peptida s dobro proučenim funkcijama. Neko vreme "senka" peptida smatrani su jednostavno biohemijskim "smećem" koje je ostalo od razgradnje većih funkcionalnih proteina i koje tijelo još nije "očistilo", a tek od ranih 1990-ih veo tajne počeo je da se podiže.

Nova disciplina počela je proučavati ulogu peptidnih "bazena" - peptidomika,- čije se formiranje dogodilo ne samo u IBCh-u. Svi znaju da implementacija genetskog programa ugrađenog u DNK organizama počinje sa - skupovi hromozoma i gena. Organizacija i rad genoma proučava se u posebnom području na raskrsnici molekularne biologije i biotehnologije - genomika. Ćelijsko jezgro, poput komandnog centra, šalje poruke u citoplazmu - glasničku RNK (mRNA), koje su "izlisci" gena. Ovaj proces se zove transkripcija, a ukupnost svih mRNA koje su trenutno prisutne u citoplazmi i odražavaju aktivnost genoma, po analogiji, nazvana je transkriptom, čije se karakteristike proučavaju transkriptomika. Zbir svih proteinskih molekula koji su sintetizirali ribozome "čitajući" proteine koji kodiraju mRNA naziva se proteome, i proučava ovu "proteinsku sferu" proteomika .

Ova tri "-omika" su klasična, ali ako se prisjetite da proteini imaju ograničen "rok trajanja", nakon čega ih proteaze dijele na fragmente - odnosno na peptide! - tada se pojavljuje još jedan "-omics": peptidomika. Analogno tome, njegova uloga je da proučava sastav i funkcije proteinskih „bazena“ koji postoje u različitim tkivima i organima, kao i da objasni mehanizme njihovog formiranja i uništavanja. Peptidom se nalazi na samom kraju informacionog lanca: Genom → Transkriptom → Proteom → Peptidom. Peptidomika je najmlađa od navedenih disciplina: njena starost ne prelazi 30 godina, a ime je predloženo tek oko 2000. godine. Do danas je eksperimentalna peptidomika omogućila formulisanje tri najvažnije pravilnosti koje opisuju ponašanje skupa "peptida iz sjene" u živim organizmima.

Prije svega, biološka tkiva, tekućine i organi sadrže veliki broj peptida koji formiraju "peptidne bazene", a njihova uloga je daleko od balasta. Ovi pulovi se formiraju kako od specijaliziranih proteina prekursora, tako i od proteina s drugim, vlastitim funkcijama (enzimi, strukturni i transportni proteini, itd.).

Drugo, sastav peptidnih pulova se stabilno reprodukuje u normalnim uslovima i ne otkriva individualne razlike. To znači da će se kod različitih pojedinaca peptidomi mozga, srca, pluća, slezene i drugih organa približno poklapati, ali će se ti bazeni značajno razlikovati jedni od drugih. Kod različitih vrsta (barem među sisavcima) sastav sličnih bazena je također vrlo sličan.

I, konačno, treće, s razvojem patoloških procesa, kao i kao rezultat stresa (uključujući dugotrajnu deprivaciju sna) ili upotrebe farmakoloških lijekova, sastav peptidnih bazena se mijenja, a ponekad i prilično snažno. Ovo se može koristiti za dijagnosticiranje različitih patoloških stanja - posebno, takvi podaci su dostupni za Hodgkinovu i Alchajmerovu bolest.

Teško je odrediti tačan sastav peptidnih bazena, prvenstveno zbog toga što će broj "učesnika" značajno ovisiti o koncentraciji koja se smatra značajnom. Kada se radi na nivou jedinica i desetina nanomola (10–9 M), radi se o nekoliko stotina peptida, međutim, sa povećanjem osetljivosti metoda na pikomole (10–12 M), broj prelazi desetine hiljade. Da li takve „sporedne“ komponente smatrati nezavisnim „igračima“, ili prihvatiti da one nemaju svoju biološku ulogu i predstavljaju samo biohemijsku „buku“ je otvoreno pitanje.

Peptidni bazeni - uobičajena karakteristika živih organizama?

Većina pionirskih radova na peptidomici obavljena je na životinjskim tkivima, a u svim slučajevima identifikovani su peptidni bazeni određenog i karakterističnog sastava - kod ljudi, bikova, pacova, miševa, svinja, vjeverica, hidra, drozofila i skakavaca. Ali da li je fenomen prisustva peptidnih bazena uobičajen, na primjer, za biljke i prokariote? U slučaju protozoa ili bakterija, situacija ostaje da se razjasni, ali za biljke je, očigledno, već moguće dati pozitivan odgovor. Konkretno, za modelnu biljku - mahovinu Physcomitrella patens, čiji je genom nedavno dešifrovan, pokazalo se da je u svakoj fazi razvoja (u filamentoznoj formi, protonema i u zreloj fazi gametofore) prisutan veliki broj endogenih peptida u biljci – fragmenata ćelijskih proteina, skup koji je individualan za svaki oblik biljke. (Šema eksperimentalne analize peptida mahovine prikazana je na slici 2.)

Slika 2. Šema analize peptida mahovine

Čak i ako ništa slično nije pronađeno kod prokariota, već se može zaključiti da veliki broj višećelijskih organizama gaji peptidne "bazene" u sebi. Ali čemu služe i kako se formiraju?

Peptidi: sistem bioregulacije "senka".

Mehanizam formiranja peptidnih pulova najlakše je otkriti u ćelijskim kulturama, jer, za razliku od cijelih tkiva i organa, u ovom slučaju postoji uvjerenje da peptide generiše upravo ova vrsta ćelije, a ne neka druga (ili su uopće nije artefakt izolacije od tkiva). U tom smislu, ljudski eritrociti su najdetaljnije proučeni – ćelije su utoliko interesantnije jer nemaju jezgro, a samim tim i većina biohemijskih procesa u njima je snažno inhibirana.

Utvrđeno je da su unutar eritrocita α- i β-lanci hemoglobina „isječeni” na niz velikih fragmenata (izolovano je ukupno 37 peptidnih fragmenata α-globina i 15 β-globina) i pored toga eritrociti oslobađaju mnogo kraćih peptida u okolinu (slika 3). Peptidne pulove formiraju i druge ćelijske kulture (transformisani mijelomonociti, ćelije humane eritroleukemije, itd.), tj. proizvodnja peptida u ćelijskim kulturama je rasprostranjena pojava. U većini tkiva, 30-90% svih identificiranih peptida su fragmenti hemoglobina, međutim, identificirani su i drugi proteini koji stvaraju "kaskade" endogenih peptida, kao što su albumin, mijelin, imunoglobulini, itd. Još uvijek nema prekursora. pronađeno je za neke od peptida "sjene".

Čak i letimičan pogled na listu peptidnih fragmenata hemoglobina (slika 3) dovodi do zaključka da raznolikost endogenih peptida značajno premašuje tradicionalni skup peptidnih hormona, neuromodulatora i antibiotika. Uprkos velikom broju različitih podataka o aktivnosti pojedinih komponenti peptidnih bazena, ključno pitanje biološke uloge peptidnih bazena u cjelini ostalo je neriješeno. Da li većina peptida u zbirovima jednostavno predstavlja neutralne međuproizvode destrukcije proteinskih supstrata na putu do aminokiselina koje se ponovo koriste za resintezu proteina, ili ti peptidi imaju nezavisnu biološku ulogu?

Slika 3. Formiranje peptida u kultivisanim ljudskim eritrocitima. Crna pozadina prikazuje aminokiselinske sekvence α- i β-globina, a siva pozadina prikazuje sekvence peptida identifikovanih kao fragmenti ovih proteina.

Da bismo odgovorili na ovo pitanje, proučavali smo efekat više od 300 peptida, komponenti peptidnih pulova tkiva sisara, na skup tumorskih i normalnih ćelijskih kultura. Kao rezultat toga, pokazalo se da više od 75% ovih peptida ima izražen proliferativni ili antiproliferativni učinak na barem jednu kulturu (odnosno, ubrzavaju ili usporavaju diobu stanica). Pronađene su i druge vrste biološke aktivnosti, koje se manje-više preklapaju sa aktivnostima hormona, parahormona i neurotransmitera. Kao rezultat niza takvih radova izvučeno je nekoliko zaključaka:

komponente peptidoma su uključene u regulaciju nervnog, imunološkog, endokrinog i drugih sistema organizma, a njihovo djelovanje se može smatrati složenim, odnosno odmah se provodi cijelim ansamblom peptida;
peptidni bazen u cjelini reguliše dugotrajne procese (“dugo” za biohemiju su sati, dani i sedmice), odgovoran je za održavanje homeostaze i reguliše proliferaciju, smrt i diferencijaciju ćelija koje čine tkivo.

Očigledno, jedan od glavnih mehanizama djelovanja kratkih bioloških peptida je preko receptora dobro poznatih peptidnih neurohormona. Afinitet "senki" peptida za receptore je veoma nizak - desetine ili čak hiljade puta niži od onog kod njihovih "glavnih" liganda, ali treba uzeti u obzir i činjenicu da je koncentracija "senki" peptida približno ista. broj puta veći. Kao rezultat toga, njihov učinak može biti iste veličine, a s obzirom na široki „biološki spektar“ peptidnog bazena, može se zaključiti da su važni u regulatornim procesima.

Kao primjer djelovanja kroz "ne svoje" receptore može se navesti hemorfin- fragmenti hemoglobina koji djeluju na opioidne receptore, slično "endogenim opijatima" - enkefalin I endorfina. To se dokazuje na standardan način za biohemiju: dodavanjem nalokson- antagonist opioidnih receptora koji se koristi kao antidot za predoziranje morfijumom, heroinom ili drugim narkotičkim analgeticima - blokira djelovanje hemorfina, što potvrđuje njihovu interakciju s opioidnim receptorima.

U isto vrijeme, ciljevi djelovanja većine peptida iz "sjene" su nepoznati. Prema preliminarnim podacima, neki od njih mogu uticati na rad receptorskih kaskada, pa čak i učestvovati u "kontrolisanoj smrti" ćelije - apoptoza.

Inače, fragmenti većih proteina koji imaju svoju funkciju, ni na koji način nisu povezani sa funkcijom "roditelja", nazivaju se kripteini("skriveni" proteini). Kripteini se sada prilično aktivno proučavaju i identificiraju u sekvencama "netajnih" proteina u nadi da će se otkriti njihova posebna biološka (na primjer, medicinska) svojstva.

Polifunkcionalni i polispecifični "biohemijski pufer" koji formira peptidni bazen, "omekšavajući" metaboličke fluktuacije, sugeriše novi, ranije nepoznati sistem regulacije zasnovan na peptidima (vidi tabelu 1). Ovaj mehanizam dopunjuje dobro poznati nervni i endokrini sistem, održavajući neku vrstu homeostaze u organizmu i uspostavljajući ravnotežu između rasta, diferencijacije, obnove i smrti ćelija. Promjena peptidne "pozadine" će gotovo sigurno skrenuti pažnju na patološki proces koji je u toku, a obnavljajući i stimulirajući učinak mnogih peptidnih supstanci očito se može objasniti upravo uspostavljanjem poremećene ravnoteže.

S obzirom na gore navedeno, može se čak sugerirati da je peptidni bioregulatorni sistem evolucijski prekursor naprednijih i modernijih nervnih i endokrinih sistema. Efekti koje vrši peptidna "pozadina" mogu se manifestovati već na nivou jedne ćelije, dok je nemoguće zamisliti rad nervnog ili endokrinog sistema u jednoćelijskom organizmu.

Tabela 1. Poređenje različitih regulatornih sistema

Nekretnina	Regulatorni sistem
Nekretnina	nervozan	Endokrine / parakrine	Peptidni skupovi specifičnih za tkivo
"radno tijelo"	neurotransmiteri	Hormoni	Peptidi - fragmenti funkcionalnih proteina
Prethodnik		Specifični prekursor proteina	Funkcionalni proteini
"generativni" proces		Site-specific cijepanje	Djelovanje skupa ćelijskih proteaza
Koncentracija (nM/g tkiva)	0,001–1.0	0,001–1.0	0,1–100
Vrsta regulacije	sinaptička sekrecija	Ekstracelularna sekrecija	Promjena koncentracije tkiva
Mehanizam djelovanja	Vezivanje za receptore sinaptičke membrane	Vezivanje za receptore ćelijske membrane	Vezivanje za receptore "srodnih" hormona
Konstanta vezivanja receptora ( K d , nM)	1–1000	0,1–10	100–10000
Period aktivnosti	Sekunde-minuti	Minute-sati	Sati-dani
Biološka uloga	Prenos nervnog impulsa	Regulacija fizioloških procesa u tkivu ili cijelom tijelu	Održavanje homeostaze tkiva

Buduća primjena peptidomike

Lijekovi, koji su u suštini varijacije na temu peptidnih bazena različitih životinjskih tkiva, već su prilično zastupljeni na tržištu (tabela 2), iako ne spadaju u „blockbustere“ koji donose maksimalnu zaradu. Glavno područje njihove primjene su stanja povezana s degeneracijom ili transformacijom stanica i tkiva, kao i potreba za regeneracijom (cijeljenjem rana). Međutim, takvi preparati nisu čiste hemikalije i stoga ne ispunjavaju zahteve moderne molekularne medicine zasnovane na dokazima. (Činjenica je da savremeni farmakološki standardi - kao npr dobra klinička praksa- podrazumijevaju provođenje kliničkih ispitivanja u kojima bi se jasno dokazalo djelovanje jedne ili druge ljekovite komponente.)

Tabela 2. Lijekovi na bazi peptidnih pulova

Droga	Izvor	Indikacija
Solcoseryl (Švajcarska)	Deproteinizirani hemoderivat iz krvi teleta
Actovegin (Danska)	Plazma peptidi	Zacjeljivanje rana, transplantacija, ishemija
virulisin (Kanada)	Ekstrakt goveđe žučne kese	Imunodeficijencije, onkologija
Timulin (Rusija)	Ekstrakt goveđeg timusa	Imunodeficijencije
Cerebrolysin (Austrija), Cortexin (Rusija)	Ekstrakt goveđeg/svinjskog mozga	Moždani udar, Alchajmerova bolest
Raveron (Švajcarska) Prostatilen (Rusija)	Ekstrakt goveđe prostate	Prostatitis, adenom prostate

Jedan od obećavajućih pravaca ovdje je korištenje već spomenute antiproliferativne aktivnosti peptida. Dakle, u eksperimentima na karcinomu dojke kod miša, jedan od fragmenata hemoglobina (tzv. VV-hemorfin-5) je udvostručio stopu preživljavanja životinja u kombinaciji sa standardnim citostatskim epirubicinom u poređenju sa upotrebom samo epirubicina (slika 4). . Ovaj eksperiment daje razlog za vjerovanje da je na bazi prirodnih peptidnih bazena moguće kreirati pomoćne i potporne lijekove za onkološku terapiju.

Slika 4. Srednji životni vek miševa sa karcinomom dojke nakon intraperitonealne primene epirubicina i kombinovane terapije sa epirubicinom i VV-hemorfinom-5. Preživljavanje u drugom slučaju bilo je dvostruko veće.

Međutim, razvoj i testiranje novih lijekova je izuzetno dug i skup proces, kompliciran konkurentskom borbom farmaceutskih divova. Bliža perspektiva upotrebe peptidnih pulova je dijagnostika bolesti i drugih patoloških stanja. Već je više puta rečeno da peptidni sastav uzorka jako zavisi od stanja u kojem se organizam nalazio - donora tkiva. Već postoje primjeri korištenja peptidomskog pristupa za identifikaciju markera određenih bolesti, uključujući rak.

Institut za bioorgansku hemiju razvio je tehniku za masovnu spektrometrijsku analizu peptidnog profila uzoraka krvi i otkrio statistički značajne razlike koje se mogu koristiti za dijagnosticiranje karcinoma jajnika, kolorektalnog karcinoma ili sifilisa (slika 5). Spektar mase, koji odražava sastav peptidnog bazena uzorka tkiva, u slučaju bolesne osobe imat će karakteristične razlike, prema kojima će istraživači - a u budućnosti i ljekari - moći postaviti tačnu dijagnozu. .

Dugi niz godina se fenomen starenja razmatra u okviru etičkih i društvenih pitanja. Tek u prošlom veku društvo je shvatilo da proces starenja treba proučavati u drugom aspektu: kao poseban fiziološki mehanizam organizma, koji ima određeni evolutivni značaj.

Starenje je najkompleksniji problem u medicini i biologiji. Proces starenja je postupna involucija tkiva i kršenje tjelesnih funkcija. Simptomi starosti javljaju se već na kraju reproduktivnog perioda i postaju sve intenzivniji s daljnjim starenjem.

Krajem 19. vijeka, I.I. Mečnikov je pokazao da povećanje ćelijskog imuniteta doprinosi povećanju životnog vijeka. Razvio je fagocitnu teoriju imuniteta i vjerovao da ljudsko tijelo samo po sebi sadrži mogućnosti za uspješnu borbu protiv patološke starosti. Godine 1908. dobio je Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu zajedno sa P. Ehrlichom. I samo vek kasnije, P. Doherty i R. Zinkernagel izveli su detaljna istraživanja specifičnosti ćelijskog imuniteta kod virusne infekcije (Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu 1996.).

D. Watson i F. Crick zajedno sa M. Wilkinsonom dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju i medicinu 1962. godine "za otkriće molekularne strukture nukleinskih kiselina i njenog značaja u prijenosu informacija u živoj tvari".

Godine 1961. F. Jacob i J. Monod su predložili model za genetsku regulaciju sinteze proteina uz učešće liganda niske molekularne težine koji istiskuje represor i uzrokuje alosterični konformacioni prijelaz u strukturi DNK u bakterijskoj ćeliji. Dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu 1965. zajedno sa A. Lvovom.

Kao rezultat dugogodišnjeg rada, M. Nirenberg i G. Koran su dešifrovali genetski kod i bili u mogućnosti da odrede kodone (trojke nukleotida) za svaku od dvadeset aminokiselina (Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu 1968. godine, zajedno sa R. Holly).

Fundamentalne studije biohemije nukleinskih kiselina i određivanja baznog niza u RNK i DNK izveli su 60-ih - 70-ih godina dvadesetog veka P. Berg, W. Gilbert i F. Sanger (Nobelova nagrada za hemiju 1980. ).

Eksperimentalne i kliničke studije u gerontologiji pokazale su da je imunološka odbrana tijela prva sistemska funkcija koja je narušena starenjem. Ekstrakti peptida timusa i peptidi izolirani iz ovih ekstrakata bili su prvi lijekovi predloženi za korekciju stanja imunodeficijencije.

Poreklo skupa kratkih regulatornih peptida u telu postalo je očigledno nakon otkrića A. Chihanovera, A. Hershka i I. Rosea degradacije proteina posredovane ubikvitinom u proteazomima (Nobelova nagrada za hemiju 2004.). Njihov rad je pokazao da kratki peptidi igraju važnu ulogu u prijenosu bioloških informacija, kao što su autokrini hormoni i neuropeptidi. Jedan protein visoke molekularne težine može se hidrolizirati na različite načine, što rezultira nekoliko kratkih peptida. Ovaj mehanizam može proizvesti peptide s potpuno drugačijim biološkim funkcijama u odnosu na originalnu makromolekulu. U radovima američkog matematičara S. Carlina pokazano je da u makromolekulama proteina postoji nekoliko tipova ponavljajućih blokova aminokiselinskih ostataka sa nabijenim bočnim grupama. Najveći broj takvih blokova nalazi se u nuklearnim proteinima: faktorima transkripcije, proteinima centromera i grupi proteina visoke pokretljivosti. Hidroliza proteosoma ovih proteina u jezgri može obezbijediti dovoljan skup peptida sa nabijenim bočnim grupama.

Prije rada tima našeg instituta nije se razmatrala regulatorna uloga kratkih peptida u teorijama genske kontrole sinteze proteina u višim organizmima.

Sa starenjem, osim smanjenja imuniteta, na staničnom nivou se javljaju i druge promjene. Konkretno, unutarnja struktura ćelijskog jezgra također se mijenja tokom starenja. DNK-proteinski kompleks ćelijskog jezgra (hromatin) se samoorganizuje u hromozome samo tokom deobe ćelije. U stacionarnom stanju, hromatin postoji u dve varijante: euhromatin i heterohromatin. Heterohromatin se obično nalazi na periferiji jezgra i sadrži generalno neaktivan deo genoma: gene blokirane represorima. Odnos euhromatin/heterohromatin se menja sa starenjem usled smanjenja sadržaja aktivnog euhromatina, što određuje smanjenje sinteze proteina u ćeliji.

Dakle, starenje tijela ima mnogo razina disfunkcije i može se klasificirati kao sistemski sindrom. Obećavajući rezultati korekcije imunodeficijencije uz pomoć endogenih regulatornih peptida ukazali su na potrebu daljeg širenja istraživanja.

Otkriće peptidne regulacije starenja

Poznato je da je granica vrste životnog vijeka životinja i ljudi otprilike 30-40% viša od prosječnog životnog vijeka. To je zbog utjecaja na tijelo različitih štetnih faktora koji dovode do promjene u ekspresiji i strukturi gena, što je popraćeno kršenjem sinteze proteina i smanjenjem tjelesnih funkcija (slika 1).

Rice. 1. Specifični životni vijek osobe i njena biološka rezerva.

Trenutnu medicinsku i demografsku situaciju u Rusiji karakterizira visoka prerana smrtnost, pad nataliteta i smanjenje očekivanog životnog vijeka, što u kombinaciji s povećanjem broja starijih i senilnih ljudi dovodi do depopulacije stanovništva i nedostatak radnog potencijala.

U posljednjoj deceniji, napredak u teorijskoj i primijenjenoj gerontologiji omogućio je svrsishodnu regulaciju starosnih promjena. Polazeći od toga, jedan od prioritetnih zadataka savremene gerontologije je prevencija ubrzanog starenja i starosne patologije, s ciljem povećanja prosječnog životnog vijeka, održavanja aktivne dugovječnosti i dostizanja granične vrste ljudskog života.

Primena dostignuća fundamentalne nauke u medicini dovela je do shvatanja da napredak kliničke medicine u velikoj meri zavisi od molekularne medicine, tj. istraživanja sprovedena na nivou gena i biološki aktivnih molekula. Molekularna medicina također naširoko koristi dostignuća genetike, molekularne i stanične biologije za dizajniranje novih lijekova i tehnologija.

Jedno od aktuelnih područja molekularne medicine je proučavanje genetskih mehanizama starenja. Sada je utvrđeno da postoje geni koji regulišu mehanizme individualnog razvoja i pojave mnogih bolesti.

Sa smanjenjem procesa proliferacije i diferencijacije ćelija koje je povezano sa starenjem, moguće je korigovati ove poremećaje uticajem na ekspresiju gena. Proučavanje genetskih mehanizama starenja i razvoja starosne patologije čini osnovu regulatorne terapije – primjene modulatora transkripcije koji obuzdavaju i obnavljaju genetske promjene koje se javljaju s godinama. To zahtijeva poznavanje genoma, poremećaja u nastajanju i korištenje supstanci koje selektivno utiču na ekspresiju gena. Stvaranje efikasnih bioregulatora koji doprinose postizanju granice životnog veka vrste i očuvanju osnovnih fizioloških funkcija jedan je od najurgentnijih problema savremene biogerontologije. U studijama posvećenim ovom problemu velika pažnja se poklanja ulozi peptida u prevenciji ubrzanog starenja.

Peptidna regulacija homeostaze zauzima važno mjesto u složenom lancu fizioloških procesa koji dovode do starenja ćelija, tkiva, organa i tijela u cjelini. Morfo-funkcionalni ekvivalent starenja je involucija organa i tkiva, a prije svega onih koji pripadaju glavnim regulatornim sistemima - nervnom, endokrinom i imunološkom. Postoje dokazi o starosnoj hipoplaziji, au nekim slučajevima i atrofiji epifize (pinealne žlijezde), timusa, neurona moždane kore i subkortikalnih struktura, mrežnice, vaskularnog zida, genitalnih organa.

Početkom 1970-ih proučavali smo mehanizam imunosupresije u eksperimentu i klinici. Utvrđeno je da sa starenjem dolazi do involucije centralnog organa imunog sistema, timusa (sl. 2, 3), i neuroendokrinog sistema, epifize. Utvrđeno je i značajno smanjenje sinteze proteina u ćelijama različitih tkiva tijela (slika 4).

Subkapsularna zona korteksa (djete od 2 godine)
C - luminiscencija timusnih polipeptida u tijelima i procesima koji formiraju Clark ćelije, kao i u obliku granula na timocitnim membranama unutar ćelija.

Subkapsularna zona korteksa (muškarac, 46 godina)
A - bojenje hematoksilinom i eozinom;
B - sjaj timusnih polipeptida u tijelima i procesima epitelnih ćelija, formirajući grupe od 2-5 ćelija.

Rice. 2. Starosna involucija timusa (indirektna imunofluorescentna metoda sa antitijelima na polipeptide timusa, x600).

Imunofluorescentna laserska konfokalna mikroskopija, x400 (crveni sjaj - Rodamin G, zeleni sjaj - FITC).

Rice. 3. Sinteza transkripcionih proteina (PAX 1) u epitelnim ćelijama timusa čoveka (studija sprovedena u saradnji sa Biomedicinskim istraživačkim centrom Prince Philip, Valensija, Španija).

Rice. 4. Sinteza proteina u hepatocitima pacova različite starosti.

Da bismo obnovili funkcije timusa, epifize, koštane srži i drugih organa, razvili smo posebnu metodu za izolaciju i frakcionisanje peptida niske molekularne težine iz ekstrakata ovih organa.

Na nivou celog organizma kod različitih životinja pokazana je značajna raznolikost biološke aktivnosti kratkih peptida i posebno peptidnog preparata timusa (lijek "timalin") i preparata epifize (lijek "epithalamin"). Ovi peptidni preparati u brojnim eksperimentima doprineli su značajnom povećanju prosečnog životnog veka životinja do 25-30% u odnosu na kontrolu. U većini eksperimenata je također zabilježeno blago povećanje maksimalnog životnog vijeka. Najznačajniji efekat povećanja maksimalnog životnog veka primećen je kod CBA miševa kada im je ubrizgan Ala-Glu-Asp-Gly peptid i iznosio je 42,3%. Posebno treba istaći jasnu korelaciju između povećanja prosječnog životnog vijeka i glavnog pokazatelja ćelijskog imuniteta - reakcije blastne transformacije limfocita fitohemaglutininom (RBTL sa PHA), koja karakteriše funkciju T-limfocita, kada timus i epifiza preparati se daju životinjama (slika 5).

Rice. 5. Utjecaj peptidnih preparata na prosječni životni vijek i RBTL sa PHA kod miševa.

Značajno povećanje prosječnog životnog vijeka životinja svakako je posljedica činjenice da su peptidi niske molekularne mase izolovani iz epifize i timusa imali značajno antitumorsko djelovanje, što se izražavalo u naglog smanjenja učestalosti pojavljivanja, kako spontanog tako i induciranog zračenja ili karcinogena, za 1,4-7 puta malignih tumora kod životinja (slika 6). Treba naglasiti da je u velikoj većini eksperimenata (više od 30) zabilježen ovaj neviđeni nivo smanjenja broja tumora. Rezultati ovih istraživanja, s obzirom na opšti mehanizam kancerogeneze kod svih sisara, imaju veliki praktični značaj za prevenciju tumora kod ljudi.

Rice. 6. Utjecaj peptidnog preparata epifize na pojavu tumora kod životinja.

U posebnim eksperimentima utvrđeno je da kratki peptidi izolovani iz različitih organa i tkiva, kao i njihovi sintetizovani analozi (di-, tri-, tetrapeptidi) imaju izraženu tkivno-specifičnu aktivnost kako u kulturi ćelija tako i na eksperimentalnim modelima kod mladih i stare životinje (slika 7).

Efekat peptida je rezultirao tkivno specifičnom stimulacijom sinteze proteina u ćelijama onih organa iz kojih su ovi peptidi izolovani. Efekat pojačavanja sinteze proteina uvođenjem peptida utvrđen je kod mladih i starih životinja (slika 8).

Rice. 7. Peptidna tkivno-specifična regulacija rasta tkivnih eksplantata u organotipskim ćelijskim kulturama.

Rice. 8. Utjecaj peptida na sintezu proteina u hepatocitima pacova različite starosti.

Posebno je značajna bila činjenica obnove reproduktivnog sistema kod starih ženki pacova nakon uvođenja peptidnog preparata epifize. Tako se faza estrusa kod životinja, slična menopauzi kod žena, s početnog stanja od 95% smanjila nakon primjene lijeka na 52%, a preostale faze ciklusa, karakteristične za normu, porasle su od početnog stanja. 5% do 48%. Treba naglasiti da u drugom eksperimentu nijedna stara pacova nije ostala trudna nakon parenja s mladim mužjacima. Nakon uvođenja preparata epifize pri ponovljenom parenju, 4 od 16 pacova su zatrudnele, a kod njih je rođeno 5-9 zdravih pacova.

Tako su utvrđene glavne prednosti peptida niske molekularne mase u odnosu na regulatore proteina visoke molekulske mase: imaju visoku biološku aktivnost, pokazuju specifičnost tkiva, nemaju specifičnost za vrstu i imunogenost. Ove karakteristike približavaju regulatorne peptide peptidnim hormonima.

Dugi niz godina se provodi detaljno proučavanje molekulskih masa, hemijskih svojstava, sastava aminokiselina i sekvence aminokiselina niskomolekularnih peptida iz timusa, epifize i drugih organa. Dobivene informacije korištene su za provedbu kemijske sinteze nekih kratkih peptida. Poređenje je pokazalo da je biološka aktivnost prirodnih i sintetičkih preparata u osnovi identična. Na primjer, timus dipeptid Glu-Trp stimulirao je imunitet, smanjio brzinu starenja i suzbio pojavu spontanih tumora kod životinja. Biološka aktivnost prirodnih i sintetičkih peptida bila je slična u standardnoj kulturi tkiva i testiranju na životinjama. Ovi rezultati su ukazali na izglede za korištenje peptida kao geroprotektivnih lijekova. S obzirom na relevantnost potrage za novim lijekovima - geroprotektorima, pretkliničke studije peptidnih lijekova vršene su na različitim nivoima.

Na nivou ćelijskih struktura utvrđeno je da kratki peptidi aktiviraju heterohromatin u ćelijskim jezgrima senilnih ljudi i doprinose „oslobađanju“ gena potisnutih kao rezultat heterohromatinizacije eukromatskih regiona hromozoma, koja se javlja tokom starenja (tabela 1. ) .

Strukturna kondenzacija hromatina je u bliskoj korelaciji sa funkcionalnom heterogenošću. Utvrđeno je da se starenjem intenzivira heterohromatinizacija, što je u korelaciji sa inaktivacijom prethodno aktivnih gena. Gusto kondenzirani heterokromatski regioni hromozoma su genetski inaktivirani i kasno se repliciraju. Dekondenzovane (eukromatske) regije hromozoma aktivno funkcionišu. Poznato je da je neophodan uslov za transkripcionu aktivnost gena aktivni hromatin. Kao što je gore spomenuto, postoje dvije vrste hromatina u jezgri ćelije: lagani euhromatin i gusti heterohromatin koji se nalazi u blizini nuklearne membrane. Transkripcija gena se dešava u svetlosnoj fazi - u euhromatinu. Sa starenjem, volumen heterohromatina u jezgru raste u prosjeku sa 63% na 80%. Regulatorni peptidi povećavaju sadržaj euhromatina u jezgru. To znači da je više gena dostupno za faktore transkripcije, a transkripcija je intenzivnija, a sinteza proteina je povećana. Drugim riječima, što je veći sadržaj euhromatina u jezgru, to je intenzivnija sinteza proteina u ćeliji. Rezultati ovog eksperimenta doveli su do izuzetno važnog zaključka da je heterohromatinizacija hromatina reverzibilan proces, a to potvrđuje mogućnost obnavljanja sinteze proteina, a samim tim i tjelesnih funkcija.

Najvažnija eksperimentalna činjenica bilo je otkriće sposobnosti peptida da indukuju diferencijaciju pluripotentnih ćelija (slika 9). Dakle, dodavanje retinalnih peptida pluripotentnim stanicama ektoderma rane gastrule žabe Xenopus laevis dovelo je do pojave stanica retine i pigmentnog epitela. Ovaj izvanredan rezultat u velikoj mjeri objašnjava pozitivan klinički učinak nakon primjene preparata retine kod ljudi s degenerativnim oboljenjima mrežnice i kod životinja s genetski determiniranim pigmentoznim retinitisom.

Rice. 9. Indukcijski učinak retinalnih peptida na pluripotentne ćelije ektoderma rane gastrule Xenopus laevis.

Dodavanje drugih kratkih peptida pluripotentnim ćelijama ektoderma u istom eksperimentalnom modelu dovelo je do pojave različitih tkiva. Ovi eksperimenti su pokazali da peptidi mogu izazvati diferencijaciju ćelija u zavisnosti od strukture dodane supstance. Analiza rezultata ovih istraživanja daje osnovu za izvođenje temeljnog zaključka o mogućnosti ciljane indukcije diferencijacije pluripotentnih stanica i korištenja biološke stanične rezerve različitih organa i tkiva tijela, što čini osnovu za povećanje života. očekivano trajanje do granice vrste.

Poznato je da se broj hromozomskih aberacija koristi kao marker oštećenja DNK u organizmu koji stari. Somatske mutacije mogu proizaći iz akumulacije upornih aberacija i u pozadini patologije povezane sa starenjem, uključujući maligne tumore. Pouzdana antimutagena i reparativna aktivnost peptida timusa i epifize potvrđena je smanjenjem broja hromozomskih aberacija u ćelijama epitela koštane srži i rožnjače životinja sa ubrzanim starenjem.

Na nivou regulacije aktivnosti gena otkriveno je da peptidi Lys-Glu i Ala-Glu-Asp-Gly, kada se unesu u organizam transgenih miševa, potiskuju ekspresiju HER-2/neu gena (karcinom dojke kod ljudi za 2-3,6 puta u poređenju sa kontrola). Ovo potiskivanje ekspresije gena je praćeno značajnim smanjenjem prečnika tumora (slika 10).

Rice. Slika 10. Uticaj peptida na razvoj adenokarcinoma dojke i ekspresiju HER-2/neu onkogena kod transgenih miševa (istraživanje je sprovedeno u saradnji sa Nacionalnim centrom za starenje, Ancona, Italija).

Utvrđeno je da dodavanje peptida Ala-Glu-Asp-Gly kulturi ljudskih fibroblasta pluća i njihova inkubacija na 30°C u trajanju od 30 minuta indukuje ekspresiju gena telomeraze, aktivnost telomeraze i potiče produžavanje telomera za 2,4 puta. . Aktivacija ekspresije gena je praćena povećanjem broja ćelijskih deoba za 42,5%, što pokazuje da je granica deobe Hayflickove ćelije prevaziđena (slika 11). Ovaj ključni rezultat u potpunosti korelira s prethodno prijavljenim maksimalnim povećanjem životnog vijeka kod životinja (42,3%) nakon primjene ovog peptida.

Efekat peptida Lys-Glu, Glu-Trp, Ala-Glu-Asp-Gly, Ala-Glu-Asp-Pro na ekspresiju 15247 gena srca i mozga miša je proučavan korišćenjem DNK mikromreže tehnologije. U eksperimentima su korišteni klonovi uključeni u cDNK biblioteku američkog Nacionalnog instituta za starenje. U ovim eksperimentima dobijeni su jedinstveni podaci o promenama u ekspresiji različitih gena pod uticajem peptida (slika 12). Važan zaključak je da svaki peptid specifično reguliše specifične gene. Rezultati eksperimenta ukazuju na postojeći mehanizam peptidne regulacije genetske aktivnosti. U eksperimentu je također utvrđeno da Lys-Glu dipeptid, koji ima imunomodulatorno djelovanje, reguliše ekspresiju gena za interleukin-2 u limfocitima krvi.

Rice. 11. Prevazilaženje granice podjele ljudskih somatskih ćelija dodavanjem Ala-Glu-Asp-Gly peptida u kulturu fibroblasta pluća.

Rice. 12. Uticaj peptida na ekspresiju gena u srcu miša (studija sprovedena u saradnji sa Nacionalnim institutom za starenje, Baltimor, SAD).

Na molekularnom nivou Postoji očigledan jaz između obilja dokaza o specifičnim efektima izazvanim regulatornim peptidima u aktivaciji transkripcije gena i ograničenim obrisima procesa koji leži u osnovi selektivnog vezivanja faktora transkripcije za specifična mjesta DNK. Istovremeno je fizikalno-hemijskim metodama dokazano nespecifično vezivanje proteina za dvostruku spiralu DNK. Po pravilu, za aktiviranje transkripcije gena u ćelijama viših organizama potrebno je na desetine makromolekularnih aktivatora i transkripcionih faktora.

Predložili smo molekularni model interakcije između regulatornih peptida i dvostruke spirale DNK u promotorskoj regiji gena (sl. 13, 14, 15, 16).

Rice. 13. Nesavijena konformacija Ala-Glu-Asp-Gly peptida (planarna projekcija). Prikazane su terminalne i bočne funkcionalne grupe sposobne za komplementarne interakcije sa DNK.

—NH 3 , —OH - grupe donora protona;
=O - protonsko-akceptorske grupe;
Debela linija označava glavni peptidni lanac.

Rice. 14. Metrički raspored funkcionalnih grupa na površini glavne brazde kada je svaki par nukleotida umetnut u dvostruku spiralu DNK.
Isprekidana linija predstavlja okomitu ravan u kojoj se nalaze aromatične strukture nukleinskih baza.

—NH 2 - proton-donatorske grupe;
= 7 N - protonsko-akceptorske grupe;
—CH 3 - hidrofobna (metilna) grupa.

Rice. 15. Sekvenca nukleotidnih parova u dvostrukoj spirali DNK, čije su funkcionalne grupe komplementarne funkcionalnim grupama peptida Ala-Glu-Asp-Gly.
Ova sekvenca nukleotidnih parova se ponavlja mnogo puta u promotorskom području gena telomeraze.

Rice. 16. Model komplementarne interakcije peptida Ala-Glu-Asp-Gly sa dvostrukom spiralom DNK (DNK-peptidni kompleks na promotorskom području gena telomeraze).

Za osnovu molekularnog modela uzeta je geometrijska i hemijska komplementarnost sekvence aminokiselina peptida i sekvence nukleotidnih parova DNK. Regulatorni peptid prepoznaje specifično mjesto u dvostrukoj spirali DNK ako je njegova sopstvena aminokiselinska sekvenca komplementarna za dovoljnu dužinu nukleotidne sekvence DNK; drugim riječima, njihova interakcija je specifična zbog podudaranja sekvenci.

Svaki niz nukleotidnih parova u dvostrukoj spirali DNK formira jedinstveni obrazac funkcionalnih grupa na površini glavnog žlijeba dvostruke spirale DNK. Peptid u nesavijenoj β-konformaciji može biti komplementarno lociran u velikom žlijebu DNK duž ose dvostruke spirale. Literaturni podaci o molekularnoj geometriji dvostruke spirale DNK i peptidnog β-lanca korišćeni su za pronalaženje sekvence nukleotidnih parova za specifično vezivanje DNK i peptida Ala-Glu-Asp-Gly. Skrining je pokazao da se ovaj tetrapeptid može smjestiti u glavni žljeb DNK sa nukleotidnom sekvencom na vodećem lancu ATTTG (ili ATTTC) prema komplementarnosti njihovih funkcionalnih grupa.

Za eksperimentalnu verifikaciju molekularnog modela korišćeni su sintetički preparati: DNK [poly(dA-dT):poly(dA-dT)] (dvostruki heliks) i peptid Ala-Glu-Asp-Gly. Koristeći gel hromatografiju, dokazano je da peptid Ala-Glu-Asp-Gly formira stabilan intermolekularni kompleks sa dvostrukom spiralom DNK (slika 17).

Rice. 17. Gel hromatografija peptida i DNK na Sephadexu G-25 u fiziološkom rastvoru na sobnoj temperaturi.

Komplementarno vezivanje peptida za nukleotidnu sekvencu na vodećem lancu dvostruke spirale TATATA može se izvesti preko šest vodoničnih i jedne hidrofobne veze između funkcionalnih grupa oba učesnika.

U normalnim fiziološkim uslovima, DNK postoji u obliku dvostruke spirale, čija se dva polimerna lanca drže zajedno vodoničnim vezama između parova baza na svakom lancu. Većina bioloških procesa koji uključuju DNK (transkripcija, replikacija) zahtijevaju da se dvostruka spirala odvoji u odvojene niti. Posebno je poznato da lokalno razdvajanje lanaca dvostruke spirale prethodi transkripciji gena pomoću RNA polimeraze. Da bi započela transkripcija (matrična RNA sinteza), dvostruka spirala DNK mora biti oslobođena histona, a na mjestu gdje počinje sinteza glasničke RNK, lanci dvostruke spirale moraju biti razdvojeni (slika 18).

Rice. 18. Šema lokalnog odvajanja lanca [poly(dA-dT):poly(dA-dT)] kao rezultat vezivanja peptida Ala-Glu-Asp-Gly u glavnom žlijebu dvostruke spirale DNK.

Koristeći spektrofotometriju u ultraljubičastom području otopina sintetičke dvostruke spirale DNK i peptida Ala Glu Asp Gly, u mješavini molekula je pronađen hiperkromni efekat ovisan o koncentraciji (povećanje optičke gustine otopine na talasnoj dužini od 260 nm). peptida i dvolančane DNK. Hiperkromni efekat ukazuje na djelomično uništenje vodikovih veza između nukleotidnih parova dvostruke spirale i lokalno odvajanje lanaca dvostruke spirale (alosterična konformacijska promjena).

U posebnom eksperimentu je utvrđeno da se razdvajanje lanaca (tapanje) slobodne sintetičke DNK dešava na temperaturi od +69,50 C. U sistemu DNK sa peptidom, spirala se topila na +280 C i karakterisala je smanjenje entropije i entalpije procesa za oko 2 puta. Ova važna činjenica ukazuje na praktičnu mogućnost termodinamički olakšanog načina odvajanja lanaca DNK pod temperaturnim režimom karakterističnim za biohemijske reakcije većine živih organizama. Ovo takođe ukazuje da razdvajanje lanaca DNK na fiziološkoj temperaturi nije denaturacija i da je karakteristično za pokretanje procesa sinteze proteina. Eksperimenti in vitro pokazuju da kratki peptid određene strukture i sekvence aminokiselina može biti uključen u aktivaciju transkripcije gena u fazi razdvajanja lanca dvostruke spirale DNK. Biohemijski aspekt ove činjenice je sličnost strukture i sekvence aminokiselina regulatornog peptida i specifičnog regiona peptidnog lanca makromolekularnog transkripcionog faktora.

Treba izvući zaključke da je proučavanje biološke aktivnosti peptida na različitim strukturnim nivoima i proučavanje fizičko-hemijskih procesa njihove interakcije pokazalo nesumnjivo visoku fiziološku aktivnost peptidnih regulatora i izglede za njihovu dalju upotrebu. Glavni zaključak je bio da peptidi imaju sposobnost regulacije ekspresije gena. Visoka biološka aktivnost i sigurnost sintetiziranih peptida utvrđena je pretkliničkim studijama. Tako je uvođenje peptida Lys-Glu, Ala-Glu-Asp-Gly životinjama doprinijelo smanjenju incidencije tumora i produženju životnog vijeka. Peptid Ala-Glu-Asp-Pro stimulira regeneraciju živaca, peptid Lys-Glu-Asp-Trp smanjuje nivo glukoze u krvi kod životinja sa eksperimentalnim dijabetesom melitusom, peptid Ala-Glu-Asp povećava gustinu kostiju, peptid Ala-Glu-Asp-Leu doprinosi za obnovu funkcija epitelnih ćelija bronha, peptid Ala-Glu-Asp-Arg je obnovio funkcionalnu aktivnost ćelija miokarda.

Trenutno je u toku proučavanje peptidnih preparata izolovanih iz hrskavice, testisa, jetre, krvnih sudova, bešike, štitne žlezde, kao i sintetizovanih peptida koji regulišu funkciju mozga, retine, imunog sistema, proliferaciju i diferencijaciju pluripotentnih ćelija. Ove fiziološki aktivne supstance po pravilu imaju značajnu tkivno-specifičnu aktivnost i svakako su perspektivne za stvaranje novih lijekova na njihovoj osnovi za bioregulatornu terapiju.

Upotreba peptidnih bioregulatora kod majmuna. S obzirom na značajnu značajnu biološku aktivnost peptida, sljedeći odgovarajući korak je bio proučavanje peptidnih regulatora kod majmuna (rezus majmuni, Macaca mulatta). Važno dostignuće je rezultat potpunog vraćanja nivoa lučenja melatonina na normu kod mladih životinja (6-8 godina) kod starih majmuna (20-26 godina) nakon uvođenja peptida epifize (Sl. 19).

Rice. 19. Utjecaj peptida epifize na proizvodnju melatonina kod majmuna različite dobi.

Kod istih starih majmuna, nakon uvođenja peptida, normaliziran je dnevni ritam lučenja glavnog hormona nadbubrežnih žlijezda, kortizola (slika 20). Davanje peptida ili preparata epifize starim životinjama takođe je dovelo do obnavljanja tolerancije glukoze, koja je bila narušena tokom starenja. Restorativni učinak peptida epifize na funkciju aparata otočića pankreasa i metabolizam glukoze je očigledno povezan s obnavljanjem osjetljivosti beta stanica na razinu glukoze u krvi i perifernih tkiva na inzulin. U vezi sa potpunom korelacijom mehanizama starenja kod primata i ljudi, logično je koristiti peptide epifize za korekciju funkcije epifize koja proizvodi melatonin, otočnog aparata pankreasa i hipotalamus-hipofize-nadbubrežne žlijezde. sistema kod ljudi starijih starosnih grupa.

Rice. 20. Utjecaj peptida epifize na proizvodnju kortizola kod majmuna različite dobi (u različito doba dana).

Upotreba peptidnih bioregulatora kod ljudi. S obzirom na navedene podatke koji ukazuju na visoku geroprotektivnu aktivnost kako prirodnih tkivno specifičnih tako i sintetičkih peptidnih lijekova, posljednjih godina posebna pažnja se posvećuje proučavanju djelotvornosti peptidnih lijekova i peptida kod starijih i senilnih osoba. Tako je godišnja upotreba preparata timusa („timalin“) i epifize („epitalamin“) dovela do značajnog smanjenja mortaliteta pacijenata tokom posmatranog perioda (6-12 godina) (tabela 2), što je povezano sa poboljšanje funkcija imunog, endokrinog, kardiovaskularnog sistema, mozga, povećana gustina kostiju (sl. 21, 22). Treba napomenuti da je upotreba preparata timusa dovela do 2 puta smanjenja učestalosti akutnih respiratornih bolesti (Sl. 23).

Posebno je značajna činjenica da se nivo lučenja melatonina obnavlja kod pacijenata nakon davanja peptidnog ili preparata epifize (Sl. 24).

Primjena preparata epifize kod pacijenata dovela je do značajnog povećanja antioksidativne aktivnosti, otpornosti organizma na stres, te je imala normalizujući učinak na metabolizam ugljikohidrata. Hipoglikemijski učinak preparata epifize nastao je zbog povećanja lučenja inzulina, što je bilo u kombinaciji s povećanjem osjetljivosti perifernih tkiva na inzulin. Utjecaj peptida epifize na nivo glikemije bio je modulirajuće prirode i smanjivao se kako je postignuta kompenzacija bolesti. Nakon liječenja ovim lijekom u bolesnika s dijabetes melitusom koji nije nezavisan od inzulina s hipertenzijom, primijetili su pad krvnog tlaka i obnovu dijastoličke funkcije miokarda. Značajan terapijski učinak nakon primjene preparata epifize zabilježen je kod bolesnih žena sa menopauzalnom distrofijom miokarda, što je u korelaciji sa normalizacijom njihovog imunološkog i endokrinog sistema. Efikasnost preparata epifize utvrđena je u liječenju pacijenata sa aspirinskom astmom, koji su imali inicijalno nizak nivo melatonina, kao i kod pacijenata sa asteničnim stanjem.

Rice. 21. Utjecaj preparata timusa na metaboličke parametre kod starijih pacijenata (60-74 godine).

Slika 22. Dinamika RBTL sa PHA kod starijih pacijenata 3 godine nakon uvođenja 6 kurseva peptidnih bioregulatora.

Rice. 23. Učestalost akutnih respiratornih oboljenja kod starijih pacijenata pri upotrebi preparata timusa.

Rice. 24. Uticaj preparata epifize na nivo melatonina u krvi starijih osoba.

Upotreba preparata timusa bila je izuzetno efikasna kod pacijenata nakon timektomije zbog tumora timusa. Nakon 6-18 mjeseci. nakon operacije došlo je do teškog stanja imunodeficijencije koje se izražavalo u naglom porastu učestalosti respiratornih virusnih infekcija, pojavi ponovljenih pneumonija, pojavi furunkuloze, smanjenju sposobnosti regeneracije tkiva, pojavi znakovi preranog starenja (slabljenje turgora kože, sijeda kosa, povećanje mase masnog tkiva, poremećene funkcije endokrinog sistema itd.). Ovi pacijenti su primali samo preparat timusa bez drugih lijekova. Nakon tijeka liječenja zabilježeno je obnavljanje pokazatelja ćelijskog imuniteta, nestanak furunkuloze i povećan tonus mišića. Nakon toga, zabilježeno je značajno smanjenje učestalosti virusnih bolesti i upale pluća. Ponovljeni kursevi lijeka su provedeni nakon 6-8 mjeseci. Ovi pacijenti su primali peptide timusa prirodnog porijekla (lijek timalin) i sintetički (lijek timogen) 15-20 godina. Treba naglasiti da je upotreba peptida timusa kod ovih pacijenata bila vitalna metoda liječenja. Posebna vrijednost ove studije bila je u tome što je pronašla potpunu korelaciju s pozitivnim rezultatima pri davanju timusnih peptida životinjama nakon uklanjanja timusa.

Primena preparata peptida timusa (lekovi „timalin“, „timogen“, „vilon“) pokazala se efikasnom kod mnogih bolesti i stanja povezanih sa smanjenjem ćelijskog imuniteta i fagocitoze: u terapiji zračenjem i kemoterapiji kod pacijenata sa rakom, kod akutnih i hronične infektivne bolesti, upalne bolesti, upotreba velikih doza antibiotika, sa inhibicijom procesa regeneracije u posttraumatskom i postoperativnom periodu u slučajevima različitih komplikacija, sa obliterirajućim bolestima arterija ekstremiteta, sa hroničnim bolestima jetre, prostate, u kompleksnom liječenju određenih oblika tuberkuloze, gube.

Peptidni preparat Cortexin, izolovan iz korteksa velikog mozga, ima značajan neuroprotektivni efekat. Ovaj lijek poboljšava procese pamćenja, stimulira reparativne procese u mozgu, ubrzava oporavak njegovih funkcija nakon stresnih učinaka. Lijek se učinkovito koristi kod traumatskih ozljeda mozga, poremećaja cerebralne cirkulacije, virusnih i bakterijskih neuroinfekcija, encefalopatija različitog porijekla, akutnog i kroničnog encefalitisa i encefalomijelitisa. Posebno visoka efikasnost preparata moždanih peptida zabilježena je kod starijih i senilnih pacijenata.

Peptidni lijek "retinalamin" izoliran iz retine oka životinje ima zapanjujuću kliničku učinkovitost. Ovaj jedinstveni lijek kreirali smo po prvi put u medicinskoj praksi i koristili ga kod pacijenata s različitim degenerativnim oboljenjima mrežnice, uključujući dijabetičku retinopatiju, involucionu distrofiju, pigmentnu degeneraciju retine i druge patologije. Posebno je važna bila sposobnost lijeka da obnovi električnu aktivnost mrežnice, što je u pravilu bilo povezano s poboljšanjem vidne funkcije.

Izrazito djelovanje kod pacijenata zabilježeno je nakon upotrebe peptidnog preparata "prostatilen" ("samprost"), izoliranog iz prostate životinja. Lijek se pokazao djelotvornim kod kroničnog prostatitisa, adenoma, komplikacija nakon operacije prostate, kao i kod različitih poremećaja funkcije prostate vezanih za uzrast.

Dugotrajno proučavanje i upotreba peptidnih preparata epifize, timusa, mozga, retine, prostate pokazala je njihovu visoku efikasnost kod pacijenata različitih starosnih grupa, ali je posebna efikasnost zabeležena kod starijih osoba (preko 60 godina). Apsolutna prednost ove grupe peptidnih bioregulatora-geroprotektora je odsustvo bilo kakvih nuspojava. Treba naglasiti da je više od 15 miliona ljudi sa različitim patologijama primalo lekove tokom 26 godina. Efikasnost aplikacije u prosjeku je bila 75-85%.

Prikazani rezultati kliničkih studija svakako otvaraju određene perspektive za rješavanje nekih demografskih problema.

Zaključak

Proučavanje mehanizama starenja pokazalo je da se ovaj proces temelji na involuciji glavnih organa i tkiva tijela, što je praćeno smanjenjem sinteze proteina u stanicama. Peptidi izolirani iz organa mladih životinja, kada se unesu u tijelo, mogu inducirati sintezu proteina, što je praćeno obnavljanjem osnovnih vitalnih funkcija. Utvrđeno je da dugotrajna upotreba kod životinja (obično od druge polovine života) peptida, kako izolovanih iz organa, tako i sintetizovanih analoga, dovodi do značajnog povećanja prosečnog životnog veka do 25-30% i postizanja granica vrste.

Utvrđeno je da kratki peptidi (di-, tri- i tetrapeptidi) mogu komplementarno komunicirati u promotorskoj regiji gena sa specifičnim mjestima vezivanja DNK, uzrokujući razdvajanje lanaca dvostrukih spirala i aktivaciju RNK polimeraze. Otkriće fenomena peptidne aktivacije transkripcije gena ukazuje na prirodni mehanizam za održavanje fizioloških funkcija organizma, koji se zasniva na komplementarnoj interakciji DNK i regulatornih peptida. Ovaj proces je temelj za razvoj i funkcionisanje žive materije (sl. 25, 26). To potvrđuju i naši eksperimentalni podaci. Utvrđeno je da inkubacija peptida sa DNK dovodi do odvajanja njegovih lanaca na 28°C i da je praćena polovinom entalpije i entropije procesa. Aktivacija ekspresije gena telomeraze dobijena je inkubacijom sa istim peptidom na 30°C, što je praćeno povećanjem broja dioba fibroblasta za 42,5%. Primjena ovog peptida životinjama omogućila je postizanje maksimalnog produženja životnog vijeka za 42,3%, što je koreliralo s fenomenom povećanja dioba fibroblasta.

Profilaktička upotreba peptidnih lijekova kod ljudi dovela je do značajnog oporavka osnovnih fizioloških funkcija i značajnog smanjenja mortaliteta u različitim starosnim grupama tokom perioda praćenja od 6-12 godina.

Rice. 25. Uloga peptida u ciklusu biosinteze DNK, RNK, proteina.

Rice. 26. Mehanizam peptidne regulacije biohemijskih i fizioloških procesa.

Treba naglasiti da se ovaj pristup prevenciji starenja zasniva ne samo na eksperimentalnim i kliničkim podacima, već i na tehnološkom razvoju koji je svjetski nov.

Dakle, možemo zaključiti da je starenje evolucijski određen biološki proces starosnih promjena u strukturi hromatina i ekspresije gena, što rezultira kršenjem sinteze regulatornih tkivno specifičnih peptida u različitim organima i tkivima. S tim u vezi, daljnje proučavanje mehanizama geroprotektivnog djelovanja peptida otvara nove perspektive u razvoju koncepta peptidne regulacije starenja, u prevenciji ubrzanog starenja, patologije povezane sa starenjem i produžavanju perioda aktivnog starenja. ljudska dugovečnost.

Autor i njegov tim se usuđuju da se nadaju da ceo kompleks od 35 godina eksperimentalnih i kliničkih istraživanja može biti važan doprinos razvoju naučnog nasleđa izuzetnog ruskog naučnika I.I. Mečnikova u oblasti gerontologije i biti od velike koristi za ljude, posebno u starijoj i senilnoj dobi.

Zahvalnost

Autor izražava iskrenu zahvalnost akademicima Ruske akademije nauka i Ruske akademije medicinskih nauka A.I. Grigoriev, M.A. Paltsev, R.V. Petrov, akademici Ruske akademije nauka V.T. Ivanov, S.G. Inge-Vechtomov, A.D. Nozdračev, akademici Ruske akademije medicinskih nauka V.G. Artamonova, I.P. Ašmarin, N.P. Bočkov, F.I. Komarov, E.A. Kornevoj, B.A. Lapin, G.A. Sofronov, K.V. Sudakov, B.I. Tkachenko, V.A. Tutelyan, akademici Akademije medicinskih nauka Ukrajine, dopisni članovi Ruske akademije medicinskih nauka O.V. Korkuško i G.M. Butenko, dopisni član Ruske akademije nauka D.P. Dvoretsky, dopisni član Ruske akademije medicinskih nauka G.M. Yakovlev, profesori V.N. Anisimov, A.V. Harutyunyan, B.I. Kuznik, L.K. Shataeva, zaposlenici Instituta za bioregulaciju i gerontologiju u Sankt Peterburgu Sjeverozapadnog ogranka Ruske akademije medicinskih nauka, profesori I.M. Kvetnoj, V.V. Malinin, V.G. Morozov, G.A. Ryzhak, zaslužni doktor Ruske Federacije L.V. Kozlov, dr. med. nauke S.V. Trofimova, dr. chem. nauke E.I. Grigoriev, Ph.D. med. nauke S.V. Anisimov, I.E. Bondarev, S.V. Gray, Ph.D. biol. nauke O.N. Mihailova, A.A. Chernova i stranih kolega profesora T.A. Lezhave (Gruzija), A.I. Yashin (SAD), J. Atzpodien (Njemačka), K.R. Boheler (SAD), C. Franceschi (Italija), E. Lakatta (SAD), J. Martinez (Francuska), M. Passeri (Italija) na dugogodišnjoj pomoći u ovom radu.

Bibliografija

Anisimov V.N. Molekularni i fiziološki mehanizmi starenja // Sankt Peterburg: Nauka. - 2003. - 468 str.
Anisimov V.N., Loktionov A.S., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Produžen životni vijek i smanjena incidencija tumora kod miševa uvođenjem polipeptidnih faktora timusa i epifize, započetih u različitim životnim dobima // Dokl. Akademija nauka SSSR-a. - 1988. - T. 302, br. 2. - S. 473-476.
Anisimov V.N., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Povećanje životnog veka i smanjenje incidencije tumora kod C3H/Sn miševa pod uticajem timusa i polipeptidnih faktora epifize.Dokl. Akademija nauka SSSR-a. - 1982. - T. 263, br. 3. - S. 742-745.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Uticaj polipeptidnog preparata epifize na životni vek i pojavu spontanih tumora kod starih ženki pacova.Dokl. Akademija nauka SSSR-a. - 1991. - T. 319, br. 1. - S. 250-253.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Uloga peptida epifize u regulaciji homeostaze: dvadesetogodišnje iskustvo istraživanja // Uspekhi sovrem. biol. - 1993. - T. 113, broj 6. - S. 752-762.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Dilman V.M. Smanjenje praga osjetljivosti hipotalamus-hipofiznog sistema na djelovanje estrogena pod utjecajem ekstrakta epifize kod starih ženki pacova // Izvještaji Akademije nauka SSSR-a. - 1973. - T.213, br. 2. - S. 483-485.
Bočkov N.P. Genetika - medicina XXI veka // Vestnik Ros. vojni medicinski akad. - 1999. - br. 1. - S. 44-47.
Bočkov N.P., Solovjeva D.V., Strekalov D.L., Khavinson V.Kh. Uloga molekularne genetičke dijagnostike u predviđanju i prevenciji starosne patologije. lijek. - 2002. - br. 2. - S. 4-8.
Vinogradova I.A., Bukalev A.V., Zabezhinsky M.A., Semencheko A.V., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. pod različitim uvjetima osvjetljenja // Bul. ekspert biol. - 2008. - T. 145, br. 4. - S. 455-460.
Vozianov A.F., Gorpinchenko I.I., Boyko N.I., Drannik G.N., Khavinson V.Kh. Primjena prostatilena u liječenju bolesnika s bolestima prostate // Urologija i nefrologija. - 1991. - br. 6. - S. 43-46.
Gončarova N.D., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. Epifiza i starosna patologija (mehanizmi i korekcija) // - Sankt Peterburg: Nauka. -2007. - 168 str.
Davidov M.I., Zaridze D.G., Lazarev A.F., Maksimovič D.M., Igitov V.I., Boroda A.M., Khvastyuk M.G. Analiza uzroka smrtnosti stanovništva Rusije // Bilten Ruske akademije medicinskih nauka. - 2007. - br. 7. - S. 17-27.
Korkushko O.V., Lapin B.A., Goncharova N.D., Khavinson V.Kh., Shatilo V.B., Vengerin A.A., Antonyuk-Shcheglova I.A., Magdich L.V. Normalizirajući učinak peptida epifize na dnevni ritam melatonina kod starih majmuna i starijih ljudi // Advances in Gerontology. - 2007. - T. 20., br. 1. - S. 74-85.
Korkuško O.V., Khavinson VH., Butenko G.M., Shatilo V.B. Peptidni preparati timusa i epifize u prevenciji ubrzanog starenja. // Sankt Peterburg: Nauka. - 2002. - 202 str.
Korkushko O.V., Khavinson V.Kh., Shatilo V.B., Antonyuk-Shcheglova I.A. Geroprotektivni učinak peptidnog preparata epitalamina epifize kod starijih osoba s ubrzanim starenjem // Bul. ekspert biol. - 2006. - T. 142, br. 9. - S. 328-332.
Korneva E.A., Shkhinek E.K. Hormoni i imuni sistem. // L.: Nauka. - 1988. - 248 str.
Kuznik B.I., Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Cytomedins: 25 godina iskustva u eksperimentalnim i kliničkim studijama // St. Petersburg: Nauka. - 1998. - 310 str.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Izolacija iz koštane srži, limfocita i timusa polipeptida koji regulišu procese međućelijske saradnje u imunom sistemu // Dokl. Akademija nauka SSSR-a. - 1981. - T.261, br. 1. - S. 235-239.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Imunološka funkcija timusa // Uspekhi sovr. biol. - 1984. - T.97, br. 1. - S. 36-49.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Uloga staničnih medijatora (citomedina) u regulaciji genetske aktivnosti // Izv. Akademija nauka SSSR-a. Ser.biol. - 1985. - br. 4. - S. 581-587.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Peptidni bioregulatori (25 godina iskustva u eksperimentalnim i kliničkim studijama) // Sankt Peterburg: Nauka. - 1996. - 74 str.
Nobelovac I.I. Mechnikov. T.1. Khavinson V.Kh. Razvoj I.I. Mečnikova u radovima o peptidnoj regulaciji starenja // Sankt Peterburg: Humanistika. - 2008. - 592 str.
Nozdračev A.D., Marijanovič A.T., Poljakov E.L., Sibarov D.A., Khavinson V.Kh. Nobelove nagrade za fiziologiju ili medicinu za 100 godina // Sankt Peterburg: Humanist. - 2002. - 688 str.
Prsti M.A. Molekularna medicina i napredak fundamentalnih nauka // Bilten Ruske akademije nauka. - 2002. - T. 72, br. 1. - S. 13-21.
Petrov R.V., Khaitov R.M. Imuni odgovor i starenje // Uspjesi moderne. biol. - 1975. - T. 79, br. 1. - S. 111-127.
Povoroznyuk V.V., Khavinson V.Kh., Makogonchuk A.V., Ryzhak G.A., Ereslov E.A., Gopkalova I.V. Proučavanje učinka peptidnih regulatora na strukturno i funkcionalno stanje koštanog tkiva pacova tokom starenja // Uspekhi gerontologii. - 2007. - T. 20., br. 2. - S. 134-137.
Trofimova S.V., Khavinson V.Kh. Retina i starenje // Advances in Gerontology. - 2002. - Br. 9. - S. 79-82.
Tutelyan V.A., Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Fiziološka uloga kratkih peptida u ishrani // Bul. ekspert biol. - 2003. - T. 135, br. 1. - S. 4-10.
Frolkis V.V., Muradyan H.K. Starenje, evolucija i produženje života // Kijev: Nauk. Dumka. - 1992. - 336 str.
Khavinson V.Kh. Tkivno specifično djelovanje peptida // Bul. ekspert biol. - 2001. - T. 132, br. 8. - S. 228-229.
Khavinson V.Kh. Peptidna regulacija starenja // Bilten Ruske akademije medicinskih nauka - 2001. - br. 12. - str. 16-20.
Khavinson V.Kh. Utjecaj tetrapeptida na biosintezu inzulina kod štakora s aloksan dijabetesom // Bul. ekspert biol. - 2005. - T. 140, br. 10. - S. 453-456.
Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Sintetički dipeptid vilon (L-Lys-L-Glu) produžava životni vijek i inhibira razvoj spontanih tumora kod miševa // Dokl. AN. - 2000. - T. 372, br. 3. - S. 421-423.
Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Sintetički peptid epifize produžava životni vijek i inhibira razvoj tumora kod miševa // Dokl. AN. - 2000. - T. 373, br. 4. - S. 567-569.
Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Bioregulatori peptida i starenje // Sankt Peterburg: Nauka. - 2003. - 223 str.
Khavinson V.Kh., Anisimov S.V., Malinin V.V., Anisimov V.N. Peptidna regulacija genoma i starenje // M.: RAMS - 2005. - 208 str.
Khavinson V.Kh., Žukov V.V. Peptidi timusa i mehanizmi imunomodulacije // Uspekhi sovrem. biol. - 1992. - T.112, br. 4. - S. 554-570.
Khavinson V.Kh., Zemchikhina V.N., Trofimova S.V., Malinin V.V. Utjecaj peptida na proliferativnu aktivnost stanica retine i pigmentnog epitela // Bul. ekspert biol. - 2003. - T. 135, br. 6. - S. 700-702.
Khavinson V.Kh., Kvetnoy I.M., Ashmarin I.P. Peptidergijska regulacija homeostaze // Uspekhi sovrem. biol. - 2002. - T. 122, br. 2. - S. 190-203.
Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Mehanizmi geroprotektivnog djelovanja peptida // Bul. ekspert biol. - 2002. - T. 133, br. 1. - S. 4-10.
Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Upotreba peptida timusa kao geroprotektivnih sredstava // Probl. star i dug. - 1991. - V.1, br. 2. - S. 123-128.
Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Anisimov V.N. Utjecaj epitalamina na procese slobodnih radikala kod ljudi i životinja // Napredak gerontologije - 1999. - Br. 3. - S. 133-142.
Khavinson V.Kh., Grey S.V., Malinin V.V. Korekcija radijacijskih poremećaja imuno- i hematopoeze peptidima timusa i koštane srži // Radiobiol. - 1991. - T.31, br. 4. - S. 501-505.
Khavinson V.Kh., Solovyov A.Yu., Shataeva L.K. Topljenje dvostruke spirale DNK nakon vezivanja za geroprotektivni tetrapeptid // Bul. ekspert biol. - 2008. - T. 146, br. 11. - S. 560-562.
Khavinson V.Kh., Shataeva L.K. Model komplementarne interakcije oligopeptida sa dvostrukom spiralom DNK// Med. akad. časopis - 2005. - V. 5, br. 1. - S. 15-23.
Khavinson V.Kh., Shataeva L.K., Bondarev I.E. Model interakcije regulatornih peptida sa dvostrukom spiralom DNK // Uspekhi sovrem. biol. - 2003. - T. 123, br. 5. - S. 467-474.
Shataeva L.K., Ryadnova I.Yu., Khavinson V.Kh. Proučavanje informativne vrijednosti oligopeptidnih blokova u regulatornim peptidima i proteinima Uspekhi sovrem. biol. - 2002. - T. 122, br. 3. - S. 282-289.
Yakovlev G.M., Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Novikov V.S. Izgledi za bioregulatornu terapiju // Clinical. med. - 1991. - T. 69, br. 5. - S. 19-23.
Aleksandrov V.A., Bespalov V.G., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Proučavanje postnatalnih efekata hemopreventivnih sredstava na transplacentalnu karcinogenezu izazvanu etilnitrozoureom kod pacova. II. Utjecaj niskomolekularnih polipeptidnih faktora iz timusa, epifize, koštane srži, prednjeg hipotalamusa, moždane kore i bijele supstance mozga // Karcinogeneza. - 1996. - Vol.17, br. 8. - P. 1931-1934.
Anisimov V.N., Arutjunyan A.V., Khavinson V.Kh. Učinci epifiznog peptidnog preparata Epithalamin na procese slobodnih radikala kod ljudi i životinja // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - Vol. 22. - P. 9-18.
Anisimov S.V., Boheler K.R., Khavinson V.Kh., Anisimov V.N. Razjašnjavanje efekta tetrapeptida korteksa kortagena kortagena na ekspresiju gena u srcu miša mikromrežom // Neuroendocrinology Lett. - 2004. - V. 25. br. 1/2. - str. 87-93.
Anisimov V.N., Bondarenko L.A., Khavinson V.Kh. Utjecaj preparata peptida epifize (epitalamin) na životni vijek i nivo melatonina u epifizi i serumu kod starih pacova // Ann. N.Y. Akad. sci. - 1992. - V. 673. - P 53-57.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Mala modulacija starenja i dugovječnosti povezana s peptidima. // Moduliranje starenja i dugovječnosti. - Kluwer Academic Publishers (štampano u Velikoj Britaniji) - S.I.S.Rattan (ur.). - 2003. - P. 279-301.
Vladimir N. Anisimov, Vladimir Kh. Khavinson. Pinealni peptidi kao modulatori starenja // Intervencije starenja i terapije - World Scientific. - Suresh I. S. Rattan (ur.). - 2005. - P. 127-146.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Mikhalski A.I., Yashin A.I. Utjecaj sintetičkih peptida timusa i epifize na biomarkere starenja, preživljavanja i spontane incidencije tumora kod ženki CBA miševa // Meh. Aging Dev. - 2001. - V. 122, br. 1. - P. 41-68.
Anisimov V.N., Khavinson V. Kh., Morozov V.G. Karcinogeneza i starenje. IV. Utjecaj faktora niske molekularne težine timusa, epifize i prednjeg hipotalamusa na imunitet, učestalost tumora i životni vijek C3H/Sn miševa // Mech.Ageing Dev. - 1982. - Vol. 19. - P. 245-258.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Dvadeset godina studija o učinku pripreme peptida epifize: epitalamin u eksperimentalnoj gerontologiji i onkologiji // Ann. N.Y. Akad. sci. - 1994. - Vol.719. - P. 483-493.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Učinak sintetičkog dipeptida Thymogen Ò (Glu-Trp) o životnom vijeku i učestalosti spontanih tumora kod pacova // The Gerontologist. - 1998. - Vol. 38. - P. 7-8.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Imunomodulatorni peptid L-Glu-L-Trp usporava starenje i inhibira spontanu karcinogenezu kod pacova // Biogerontologija. - 2000. - V. 1. - P. 55-59.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popović I.G., Zabežinski M.A. Inhibicijski učinak peptida Epitalon na karcinogenezu debelog crijeva induciranu 1,2-dimetilhidrazinom kod pacova // Cancer Lett. - 2002. - V. 183. - S. 1-8.
Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popović I.G., Zabežinski M.A., Alimova I.N., Rosenfeld S.V., Zavarzina N.Yu., Semenchenko A.V., Yashin A.I. Učinak epitalona na biomarkere starenja, životnog vijeka i spontane incidencije tumora kod ženki SHR miševa švicarskog porijekla // Biogerontology. - 2003. - br. 4. - P.193-202.
Anisimov V.N., Khavinson K.Kh., Provinciali M., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Imyanitov E.N., Mancini R., Franceschi C. Inhibitorni efekat peptidnog epitalonskog spontanog tumora na razvoj hermamm tumora -2/NEU transgeni miševi // Int. J. Cancer. - 2002. - V. 101. - S. 7-10.
Anisimov V.N., Loktionov A.S., Khavinson V. Kh., Morozov V. G. Utjecaj faktora niske molekularne težine timusa i epifize na životni vijek i spontani razvoj tumora kod ženki miševa različite dobi // Meh. Aging Dev. - 1989. - Vol. 49. - P. 245-257.
Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Khavinson V.Kh. Pinealni peptidni preparat epitalamin produžava životni vijek voćnih mušica, miševa i pacova // Meh. Aging Dev. - 1998. - Vol. 103. - P. 123-132.
Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Oparina T.I., Khavinson V.Kh. Utjecaj melatonina i epifiznog peptidnog preparata epitalamina na životni vijek i oksidaciju slobodnih radikala u Drosophila melanogaster // Mech.Ageing Dev. - 1997. - Vol. 97. - P. 81-91.
ArkingR. Biologija starenja. Opažanja i principi // Sunderland: Sinauer. - 1998. - 486 str.
Audhya T., Scheid M. P., Goldstein G. Kontrastne biološke aktivnosti timopoetina i splenina, dva blisko povezana polipeptidna proizvoda timusa i slezene // Proc. Natl. Akad. sci. SAD. - 1984. - V. 81, br. 9. - P. 2847-2849.
Bellamy D. Timus u odnosu na probleme staničnog rasta i starenja // Gerontologia. - 1973. - V.19. - P.162-184.
Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Khavinson V. Kh., Morozov V.G. Produljenje životnog vijeka pacova nakon tretmana polipeptidnim ekstraktom epifize // Exp. Pathol. - 1979. - Bd. 17, br. 9. - P. 539-545.
Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Azarova M.A. Proučavanje antitumorskog djelovanja polipeptidnog ekstrakta epifize // Onkologija.- 1979. - Vol. 36, br. 6. - P. 274-280.
Djeridane Y, Khavinson V.Kh., Anisimov V.N., Touitou Y. Efekat sintetičkog tetrapeptida epifize (Ala-Glu-Asp-Gly) na lučenje melatonina od strane epifize mladih i starih pacova // J.Endocrinol.Invest. - 2003. - Vol. 26, br. 3. - P. 211-215.
Finch C. Dugovječnost, starenje i genom // Chicago: Univ. Chicago Pressa. - 1990. - 922 str.
Frolkis V.V. O regulatornom mehanizmu molekularno-genetskih promjena tijekom starenja // Exp. Geront. - 1970. - Vol. 5. - P. 37-47.
Goldstein G., Scheid M., Hammerling U. et al. Izolacija polipeptida koji ima svojstva diferencijacije limfocita i vjerovatno je univerzalno zastupljen u živim stanicama // Proc. Natl. Akad. sci. SAD. - 1975. - V. 72, br. 1. - P.11-15.
Gončarova N.D., Vengerin A.A., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. Pinealni peptidi obnavljaju starosne poremećaje u hormonskim funkcijama pinealne žlijezde i gušterače // Eksperimentalna gerontologija. - 2005. - V.40. - str. 51-57.
Hannappel E., Davoust S., Horecker B.L. Thymosin β8 i β9: Dva nova peptida izolirana iz timusa teleća homologna timozinu β4 // Proc. Natl. Akad. sci. SAD. - 1982. - V. 82. - P. 1708-1711.
Hayflick L. Budućnost starenja // Nature. - 2000. - Vol. 408, br. 6809. - P. 267-269.
Hirokawa K. Timus i starenje // Imunologija i starenje. Njujork; London, - 1977. - P. 51-72.
Ivanov V.T., Karelin A.A., Philippova M.M. et al. Hemoglobin kao izvor endogenih bioaktivnih peptida: koncept tkivno-specifičnog peptidnog bazena // Biopolimeri.- 1997. - V. 43, N 2. - P. 171-188.
Jacob F., Monod J. Genetski regulacijski mehanizmi u sintezi proteina // J. Mol. Biol. - 1961. - V.3. - P. 318-356.
Karlin S., Altschul S.F., Metoda za procjenu statističke značajnosti karakteristika molekularnog niza korištenjem općih shema bodovanja. //Proc. Natl. Akad. sci. SAD, - 1990, - V. 87, N 6, - P. 2264-2268.
Khavinson. V. Kh. Peptidi i starenje // Neuroendocrinology Letters. - Specijalno izdanje - 2002. - 144 str.
Khavinson V.Kh.; US Patent br. 6,727,227 B1 "Tetrapeptid koji otkriva geroprotektivni efekat, farmakološka supstanca na njegovoj osnovi i način njegove primene"; 27.04.2004.
Khavinson V.Kh.; US Patent br. 7,101,854 B2 "Tetrapeptid koji stimuliše funkcionalnu aktivnost hepatocita, farmakološka supstanca na njegovoj osnovi i način njegove primene"; 09.05.2006.
Khavinson V.Kh., Goncharova N., Lapin B. Sintetički tetrapeptid epitalon obnavlja poremećenu neuroendokrinu regulaciju kod starijih majmuna // Neuroendocrinology Lett. - 2001. - V. 22. - P. 251-254.
Khavinson V.Kh., Izmailov D.M., Obukhova L.K., Malinin V.V. Utjecaj epitalona na produženje životnog vijeka Drosophila melanogaster // Meh. AgeingDev. - 2000. - V. 120. - P. 141-149.
Khavinson V.Kh., Korneva E.A., Malinin V.V., Rybakina E.G., Pivanovič I.Yu., Shanin S.N. Utjecaj epitalona na transdukciju signala interleukina-1ß i reakciju transformacije blasta timocita pod stresom // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - V. 23. br. 5/6. - P. 411-416.
Khavinson V.Kh, Lezhava T.A., Monaselidze J.R., Jokhadze T.A., Dvalis N.A., Bablishvili N.K., Trofimova S.V. Peptid Epitalon aktivira kromatin u starosti // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - V. 24. br. 5 - P. 329-333.
Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Gerontološki aspekti regulacije peptida genoma // Basel (Švicarska): Karger AG. - 2005. - 104 str.
Khavinson V.Kh., Mikhailova O.N. Zdravlje i starenje u Rusiji // Globalno zdravlje i globalno starenje / (ur. Mary Robinson et al.); predgovor Roberta Butlera. - L st ed. - 2007. - P. 226-237.
Khavinson V., Morozov V. Peptidi epifize i timusa produžavaju ljudski život // Neuroendocrinology Lett. - 2003. - V. 24. br. 3/4. - P. 233-240.
Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Anisimov V.N. Eksperimentalne studije preparata epifize Epithalamin. - Epifiza i rak. - Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E., Cardinali D.P., Hrushessky W.J.M., Mecke D. (ur.) - Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 2001. - P. 294-306.
Khavinson V.Kh, Morozov V.G., Malinin V.V., Grigoriev E.I.; US Patent br. 7,189,701 B1 "Tetrapeptid koji stimuliše funkcionalnu aktivnost neurona, farmakološki agens na njegovoj osnovi i način njegove upotrebe"; 13.03.2007.
Khavinson V., Razumovsky M., Trofimova S., Grigorian R., Razumovskaya A. Tetrapeptid epitalon koji reguliše epifizu poboljšava stanje retine oka kod pigmentoznog retinitisa // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - V. 23. - P. 365-368.
Khavinson V., Shataeva L., Chernova A. Dvostruka spirala DNK veže regulatorne peptide slično transkripcijskim faktorima // Neuroendocrinology Lett. - 2005. - V. 26. br. 3. - P. 237-241.
Khavinson V.Kh., Solovjeva D.V. Novi pristup profilaksi i liječenju starosne patologije // Romanian J. of Gerontology and Geriatrics. - 1998. - Vol. 20, br. 1. - P. 28-34.
Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A., Grigoriev E.I., Ryadnova I.Yu.; EP Patent br. 1 758 922 B1 "Peptidna supstanca koja obnavlja funkciju respiratornih organa"; 13.02.2008.
Khavinson V.Kh., Ryzhak G.A., Grigoriev E.I., Ryadnova I.Yu.; EP Patent br. 1 758 923 B1 "Peptidna supstanca koja obnavlja funkciju miokarda"; 13.02.2008.
Kirkwood T.B. Geni koji oblikuju tok starenja // Trendovi Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 14, br. 8. - P. 345-347.
Kossoy G., Zandbank J., Tendler E., Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Zusman I., Ben-Hur H. Epitalon i karcinogeneza debelog crijeva kod pacova: proliferativna aktivnost i apoptoza kod tumora debelog crijeva i sluznice // Int. J. Mol. Med. - 2003. - V.12, br. 4. - P. 473-477.
Kozina L.S., Arutjunyan A.V., Khavinson V.Kh. Antioksidativna svojstva geroprotektivnih peptida epifize // Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl. 1. - 2007. - P. 213-216.
Kvetnoj I.M., Reiter R.J., Khavinson V.Kh. Claude Bernard je bio u pravu: hormone mogu proizvoditi “neendokrine” stanice // Neuroendocrinology Lett. - 2000. - Vol. 21.- P. 173-174.
Lezhava T. Heterohromatizacija kao ključni faktor starenja // Meh. Aging Dev. - 1984. - V.28. N 2-3, - P. 279-288.
Lezhava T. Ljudski hromozomi i starenje. Od 80 do 114 godina.// Nova Biomedical.- 2006. - New York. - 177p.
Mečnikov I. Etudes sur la nature humaine: essai de philosophie optimiste // Paris: Masson. - 1903. - 399 str.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh.; US Patent br. 5,070,076 "Priprema timusne žlijezde i metoda za proizvodnju iste"; 03.12.1991.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh.; US Patent br. 5,538,951 "Farmaceutski preparat za terapiju stanja imunodeficijencije"; 23.07.1996.
Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Prirodni i sintetski peptidi timusa kao terapeutici za imunološku disfunkciju // Int.J. Imunopharmacology. - 1997. - Vol. 19, broj 9/10. - P. 501-505.
Pisarev O.A., Morozov V.G., Khavinson V.Kh., Shataeva L.K., Samsonov G.V. Izolacija, fizičko-hemijska i biološka svojstva bioregulatora imunog polipeptida iz timusa // Kemija peptida i proteina. - Berlin, Njujork. - 1982. - Vol. 1. - P. 137-142.
Sibarov D.A., Kovalenko R.I., Malinin V.V., Khavinson V.Kh. Epitalon utječe na lučenje epifize kod pacova izloženih stresu tijekom dana // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - V. 23. - P. 452-454.
Tucer J.D. Citogenetika zračenja od hromozoma do pojedinačnih nukleotida i od metafaznih ćelija do tkiva. // Cancer Metastas, Rev., 2004, V.23, P. 341-349.

Peptidi, ili kratki proteini, nalaze se u mnogim namirnicama - mesu, ribi i nekim biljkama. Kada pojedemo komad mesa, protein se tokom varenja razlaže na kratke peptide; apsorbiraju se u želudac, tanko crijevo, ulaze u krv, ćelije, zatim u DNK i regulišu aktivnost gena.

Preporučljivo je periodično koristiti navedene lijekove za sve osobe nakon 40 godina za prevenciju 1-2 puta godišnje, nakon 50 godina - 2-3 puta godišnje. Ostali lijekovi - po potrebi.

Kako uzimati peptide

Budući da se obnavljanje funkcionalne sposobnosti ćelija odvija postepeno i zavisi od stepena njihovog postojećeg oštećenja, efekat se može javiti i 1-2 nedelje nakon početka uzimanja peptida, i 1-2 meseca kasnije. Preporučljivo je provesti kurs u roku od 1-3 mjeseca. Važno je uzeti u obzir da tromesečni unos prirodnih peptidnih bioregulatora ima produženo dejstvo, tj. djeluje u organizmu još 2-3 mjeseca. Dobijeni efekat traje šest meseci, a svaki naredni kurs ima potencirajući efekat, tj. efekat pojačanja je već postignut.

Budući da je svaki peptidni bioregulator fokusiran na određeni organ i ni na koji način ne utiče na druge organe i tkiva, istovremena primjena lijekova različitog djelovanja ne samo da nije kontraindicirana, već se često preporučuje (do 6-7 lijekova na isto vrijeme).
Peptidi su kompatibilni sa svim lijekovima i biološkim suplementima. Na pozadini uzimanja peptida, preporučljivo je postupno smanjivati doze istovremeno uzimanih lijekova, što će pozitivno utjecati na tijelo pacijenta.

Kratki regulatorni peptidi ne prolaze kroz transformaciju u gastrointestinalnom traktu, tako da ih gotovo svi mogu sigurno, lako i jednostavno koristiti u inkapsuliranom obliku.

Peptidi se u gastrointestinalnom traktu razlažu na di- i tri-peptide. Dalja razgradnja do aminokiselina odvija se u crijevima. To znači da se peptidi mogu uzimati i bez kapsule. Ovo je veoma važno kada osoba iz nekog razloga ne može da proguta kapsule. Isto vrijedi i za jako oslabljene osobe ili djecu, kada je potrebno smanjiti dozu.
Bioregulatori peptida mogu se uzimati i profilaktički i terapijski.

Za prevenciju poremećaji funkcija različitih organa i sistema obično se preporučuju 2 kapsule 1 put dnevno ujutro na prazan želudac 30 dana, 2 puta godišnje.

U medicinske svrhe, za ispravljanje prekršaja funkcije različitih organa i sistema u cilju povećanja efikasnosti kompleksnog lečenja bolesti, preporučuje se uzimanje 2 kapsule 2-3 puta dnevno tokom 30 dana.

Peptidni bioregulatori su predstavljeni u inkapsuliranom obliku (prirodni Cytomax peptidi i sintetizovani Cytogene peptidi) iu tečnom obliku.

Efikasnost prirodno(PC) 2-2,5 puta niže od inkapsuliranog. Stoga bi njihov unos u medicinske svrhe trebao biti duži (do šest mjeseci). Tečni peptidni kompleksi se nanose na unutrašnju površinu podlaktice u projekciji toka vena ili na zglob i trljaju dok se potpuno ne apsorbiraju. Nakon 7-15 minuta, peptidi se vezuju za dendritske ćelije, koje provode svoj dalji transport do limfnih čvorova, gdje peptidi vrše „transplantaciju“ i protokom krvi se šalju do željenih organa i tkiva. Iako su peptidi proteinske supstance, njihova molekularna masa je mnogo manja od proteina, pa lako prodiru u kožu. Prodor peptidnih preparata dodatno se poboljšava njihovom lipofilizacijom, odnosno povezivanjem sa masnom bazom, zbog čega gotovo svi peptidni kompleksi za spoljnu upotrebu sadrže masne kiseline.

Ne tako davno pojavila se prva svjetska serija peptidnih lijekova za sublingvalnu upotrebu—

Temeljno novi način primjene i prisustvo određenog broja peptida u svakom od preparata omogućavaju im najbrže i najefikasnije djelovanje. Ovaj lijek, ulazeći u sublingvalni prostor s gustom mrežom kapilara, može prodrijeti direktno u krvotok, zaobilazeći apsorpciju kroz sluznicu probavnog trakta i metaboličku primarnu deaktivaciju jetre. Uzimajući u obzir direktan ulazak u sistemsku cirkulaciju, stopa pojave efekta je nekoliko puta veća od brzine kada se lijek uzima oralno.

Revilab SL Linija- to su složeni sintetizirani preparati koji sadrže 3-4 komponente vrlo kratkih lanaca (po 2-3 aminokiseline). Što se tiče koncentracije peptida, ovo je prosjek između inkapsuliranih peptida i PC u otopini. Po brzini djelovanja zauzima vodeću poziciju, jer. apsorbuje se i veoma brzo pogađa metu.
Ovu liniju peptida ima smisla uvesti u kurs u početnoj fazi, a zatim preći na prirodne peptide.

Još jedna inovativna serija je linija višekomponentnih peptidnih preparata. Linija uključuje 9 preparata, od kojih svaki sadrži niz kratkih peptida, kao i antioksidanse i građevne materijale za ćelije. Idealna opcija za one koji ne vole da uzimaju mnogo lekova, ali više vole da dobiju sve u jednoj kapsuli.

Djelovanje ovih bioregulatora nove generacije usmjereno je na usporavanje procesa starenja, održavanje normalnog nivoa metaboličkih procesa, prevenciju i korekciju različitih stanja; rehabilitacija nakon teških bolesti, povreda i operacija.

Peptidi u kozmetologiji

Peptidi se mogu uključiti ne samo u lijekove, već iu druge proizvode. Na primjer, ruski naučnici razvili su odličnu ćelijsku kozmetiku s prirodnim i sintetiziranim peptidima koji djeluju na duboke slojeve kože.

Spoljašnje starenje kože ovisi o mnogim faktorima: načinu života, stresu, sunčevoj svjetlosti, mehaničkim stimulansima, klimatskim fluktuacijama, dijetalnim hobijima itd. S godinama koža dehidrira, gubi elastičnost, postaje gruba, a na njoj se pojavljuje mreža bora i dubokih utora. Svi znamo da je proces prirodnog starenja prirodan i nepovratan. Nemoguće mu je odoljeti, ali se može usporiti zahvaljujući revolucionarnim sastojcima kozmetologije - peptidima male molekularne težine.

Jedinstvenost peptida leži u činjenici da slobodno prolaze kroz stratum corneum u dermis do nivoa živih ćelija i kapilara. Obnova kože ide duboko iznutra i kao rezultat toga koža dugo zadržava svježinu. Ne postoji ovisnost o peptidnoj kozmetici – čak i ako je prestanete koristiti, koža će jednostavno fiziološki stariti.

Kozmetički divovi stvaraju sve više "čudesnih" sredstava. S povjerenjem kupujemo, koristimo, ali se čudo ne dešava. Slijepo vjerujemo natpisima na bankama, ne sluteći da je to često samo marketinški trik.

Na primjer, većina kozmetičkih kompanija je u punoj proizvodnji i reklamira kreme protiv bora kolagen kao glavni sastojak. U međuvremenu, naučnici su došli do zaključka da su molekuli kolagena toliko veliki da jednostavno ne mogu prodrijeti u kožu. Talože se na površini epiderme, a zatim se ispiru vodom. Odnosno, kada kupujemo kreme sa kolagenom, bukvalno bacamo novac u vodu.

Kao još jedan popularan aktivni sastojak u kozmetici protiv starenja, koristi se resveratrol. Zaista je snažan antioksidans i imunostimulans, ali samo u obliku mikroinjekcija. Ako ga utrljate u kožu, čudo se neće dogoditi. Eksperimentalno je dokazano da kreme s resveratrolom praktički ne utječu na proizvodnju kolagena.

NPCRIZ (sada Peptides), u saradnji sa naučnicima sa Instituta za bioregulaciju i gerontologiju iz Sankt Peterburga, razvio je jedinstvenu peptidnu seriju ćelijske kozmetike (na bazi prirodnih peptida) i seriju (na osnovu sintetizovanih peptida).

Zasnovani su na grupi peptidnih kompleksa sa različitim tačkama primene koji imaju snažan i vidljiv efekat podmlađivanja kože. Kao rezultat primjene, stimulira se regeneracija stanica kože, cirkulacija krvi i mikrocirkulacija, kao i sinteza kolagen-elastinskog skeleta kože. Sve se to manifestuje u liftingu, kao i poboljšanju teksture, boje i vlažnosti kože.

Trenutno je razvijeno 16 vrsta krema, uklj. podmlađivanje i za problematičnu kožu (sa timus peptidima), za lice protiv bora i za tijelo protiv strija i ožiljaka (sa peptidima koštanog i hrskavičnog tkiva), protiv paučinastih vena (sa vaskularnim peptidima), anticelulit (sa peptidima jetre) ), za očne kapke od edema i podočnjaka (sa peptidima pankreasa, krvnih sudova, koštanog i hrskavičnog tkiva i timusa), protiv proširenih vena (sa peptidima krvnih sudova i koštanog i hrskavičnog tkiva) itd. Sve kreme, pored toga peptidnim kompleksima, sadrže druge moćne aktivne sastojke. Važno je da kreme ne sadrže hemijske komponente (konzervanse i sl.).

Efikasnost peptida je dokazana u brojnim eksperimentalnim i kliničkim studijama. Naravno, neke kreme nisu dovoljne da bi izgledale lijepo. Morate podmladiti svoje tijelo iznutra, koristeći s vremena na vrijeme različite komplekse peptidnih bioregulatora i mikronutrijenata.

Linija kozmetičkih proizvoda sa peptidima, pored krema, uključuje i šampone, maske i balzame za kosu, dekorativnu kozmetiku, tonike, serume za kožu lica, vrata i dekoltea itd.

Također treba imati na umu da na izgled značajno utječe uneseni šećer.
Kroz proces koji se zove glikacija, šećer je destruktivan za kožu. Višak šećera povećava brzinu razgradnje kolagena, što dovodi do bora.

glikacija spadaju u glavne teorije starenja, uz oksidativno i fotostarenje.
Glikacija - interakcija šećera sa proteinima, prvenstveno kolagenom, uz stvaranje poprečnih veza - je prirodan za naše tijelo, trajni ireverzibilni proces u našem tijelu i koži, koji dovodi do očvršćavanja vezivnog tkiva.
Proizvodi glikacije - A.G.E čestice. (Advanced Glycation Endproducts) - talože se u ćelijama, akumuliraju u našem organizmu i dovode do mnogih negativnih efekata.
Kao rezultat glikacije, koža gubi tonus i postaje bez sjaja, opada i izgleda staro. Ovo je direktno povezano sa načinom života: smanjite unos šećera i brašna (što je dobro za normalnu težinu) i vodite računa o svojoj koži svaki dan!

Kako bi se suprotstavila glikaciji, inhibirala razgradnju proteina i promjene kože povezane sa starenjem, kompanija je razvila lijek protiv starenja sa snažnim antioksidativnim učinkom. Djelovanje ovog proizvoda temelji se na stimulaciji procesa deglikacije, koji utiče na dubinske procese starenja kože i pomaže u izglađivanju bora i povećanju njene elastičnosti. Lijek uključuje moćan kompleks za borbu protiv glikacije - ekstrakt ruzmarina, karnozin, taurin, astaksantin i alfa-lipoična kiselina.

Peptidi - lijek za starost?

Prema tvorcu peptidnih preparata V. Khavinsonu, starenje u velikoj mjeri ovisi o načinu života: „Nikakvi lijekovi neće spasiti ako osoba nema skup znanja i ispravnog ponašanja - to je poštovanje bioritma, pravilna ishrana, fizičko vaspitanje i unos određenih bioregulatora.” Što se tiče genetske predispozicije za starenje, prema njegovim riječima, od gena ovisimo samo 25 posto.

Naučnik tvrdi da peptidni kompleksi imaju ogroman potencijal redukcije. Ali uzdizati ih na rang panaceje, pripisivati peptidima nepostojeća svojstva (najvjerovatnije iz komercijalnih razloga) je kategorički pogrešno!

Brinuti o svom zdravlju danas znači dati sebi šansu da živiš sutra. I sami moramo poboljšati način života - baviti se sportom, odreći loših navika, bolje jesti. I naravno, u mjeri u kojoj je to moguće, koristite peptidne bioregulatore koji pomažu u održavanju zdravlja i produženju životnog vijeka.

Bioregulatori peptida, koje su razvili ruski naučnici prije nekoliko decenija, postali su dostupni široj javnosti tek 2010. godine. Postepeno, sve više i više ljudi širom svijeta uči o njima. Tajna održavanja zdravlja i mladosti mnogih poznatih političara, umjetnika, naučnika leži u upotrebi peptida. Evo samo neke od njih:
Ministar energetike UAE Sheikh Saeed,
Predsjednik Bjelorusije Lukašenko,
Bivši predsednik Kazahstana Nazarbajev,
Kralj Tajlanda
pilot-kosmonaut G.M. Grečko i njegova supruga L.K. Grečko,
umjetnici: V. Leontiev, E. Stepanenko i E. Petrosyan, L. Izmailov, T. Povaliy, I. Kornelyuk, I. Viner (trener ritmičke gimnastike) i mnogi, mnogi drugi...
Peptidne bioregulatore koriste sportisti 2 ruska olimpijska tima - u ritmičkoj gimnastici i veslanju. Upotreba lijekova nam omogućava da povećamo otpornost na stres naših gimnastičarki i doprinosi uspjehu reprezentacije na međunarodnim prvenstvima.

Ako u mladosti možemo sebi priuštiti periodično, kada želimo, zdravstvenu prevenciju, onda sa godinama, nažalost, nemamo toliki luksuz. I ako ne želiš da sutra budeš u takvom stanju da će tvoji voljeni biti iscrpljeni sa tobom i da će nestrpljivo čekati tvoju smrt, ako ne želiš da umreš među strancima, jer se ničega ne sećaš i sve oko vas izgleda kao da je strano u stvari, trebalo bi da krenete u akciju od danas i da vodite računa ne toliko o sebi koliko o svojim najmilijima.

Biblija kaže: "Tražite i naći ćete." Možda ste pronašli svoj vlastiti način liječenja i podmlađivanja.

Sve je u našim rukama i samo se mi možemo pobrinuti za sebe. Niko to neće uraditi za nas!

U biohemiji se peptidi obično nazivaju niskomolekularni fragmenti proteinskih molekula, koji se sastoje od malog broja aminokiselinskih ostataka (od dva do nekoliko desetina) povezanih u lanac peptidnim vezama -C (O) NH -

Prema članku objavljenom u časopisu Journal of Cosmetic Dermatology, peptidi moduliraju ili signaliziraju većinu prirodnih procesa u tijelu. Drugim riječima, oni su informacioni agenti, "glasnici" koji prenose informacije od jedne ćelije do druge, vrše interakciju endokrinog, nervnog i imunološkog sistema. Istovremeno, njihova aktivnost se manifestuje u vrlo niskim koncentracijama (oko 10 mol/l), njihova denaturacija je nemoguća (nema tercijarne strukture), a sintetički peptidi su otporni i na destruktivno djelovanje enzima. To znači da će s malom količinom ubrizganog lijeka peptidi obavljati svoju funkciju dugo i sa visokom efikasnošću. Peptidi imaju još jednu važnu osobinu: njihova fizička svojstva, toksičnost, sposobnost prodiranja u kožu, efikasnost - sve je to u potpunosti određeno skupom i redoslijedom njihovih aminokiselina.

Uloga peptida u ljudskom tijelu

Sve tjelesne stanice konstantno sintetiziraju i održavaju određeni, funkcionalno neophodan nivo peptida. Kada dođe do neuspjeha u radu stanica, biosinteza peptida (u tijelu u cjelini ili u njegovim pojedinim organima) je također poremećena - ona se ili povećava ili slabi. Takve fluktuacije se javljaju, na primjer, u stanju prije bolesti i/ili bolesti - kada tijelo uključuje povećanu zaštitu od funkcionalne neravnoteže. Dakle, za normalizaciju procesa potrebno je uvođenje peptida, zbog čega tijelo uključuje mehanizam samoizlječenja. Najbolji primjer za to je upotreba inzulina (peptidnog hormona) u liječenju dijabetesa.

Biološko djelovanje peptida je raznoliko. Za sintezu peptida naše tijelo koristi samo 20 najčešćih aminokiselina u prirodi. Iste aminokiseline prisutne su u peptidima s različitim strukturama i funkcijama. Individualnost peptida određena je redoslijedom izmjene aminokiselina u njemu. Aminokiseline se mogu smatrati slovima abecede, uz pomoć kojih se, kao jednom riječju, bilježe informacije. Riječ nosi informaciju, na primjer, o subjektu, a sekvenca aminokiselina u peptidu nosi informaciju o konstrukciji prostorne strukture i funkciji ovog peptida. Bilo kakve, čak i manje promjene (promjene u redoslijedu i broju aminokiselina) u aminokiselinskom sastavu peptida često dovode do gubitka nekih i pojave drugih bioloških svojstava. Dakle, oslanjajući se na informacije o biološkim funkcijama peptida, sagledavajući sastav i određeni slijed aminokiselina, možemo sa velikom sigurnošću reći koji će biti smjer njegovog djelovanja. Drugim riječima, svaka vrsta tkiva ima svoj peptid: za jetru - jetra, za kožu - koža, imunološki peptidi štite tijelo od toksina koji su u njega ušli i tako dalje.

Među trenutno postojećim peptidima, regulatorni peptidi (oligopeptidi niske molekularne težine) imaju posebnu ulogu u ljudskom tijelu. Ovo je jedan od najvažnijih sistema regulacije i održavanja "homeostaze". Ovaj termin, koji je 30-ih godina prošlog veka uveo američki fiziolog W. Cannon, označava vitalnu ravnotežu svih organa. Najvredniji među regulatornim peptidima, prema naučnicima, su kratki peptidi koji nemaju više od 4 aminokiseline u molekulu. Njihova vrijednost je zbog činjenice da ne stvaraju antitijela i stoga su apsolutno bezbedni za zdravlje kada se koriste kao lekovi.

Mehanizam djelovanja bioregulatornih peptida na ćeliju

Regulatorni peptidi su jedna od vrsta informona (specijaliziranih supstanci koje prenose informacije između tjelesnih ćelija). Oni su metabolički proizvodi i čine opsežnu grupu međućelijskih signalnih agenasa. Oni su polifunkcionalni, ali svaki od njih je visoko specifičan za određene receptore, a u stanju su i da regulišu formiranje drugih regulatornih peptida.

Regulatorni peptidi imaju direktan uticaj na odnos ćelija koje se dele, sazrevaju, funkcionišu i umiru; u zrelim ćelijama peptidi održavaju neophodan skup enzima i receptora, povećavaju preživljavanje i smanjuju stopu apoptoze ćelije. U stvari, oni stvaraju optimalnu fiziološku brzinu diobe stanica. Dakle, bitna razlika između ovih peptida je njihovo regulatorno djelovanje: kada je funkcija ćelije potisnuta, oni je stimulišu, a kada je funkcija povećana, oni je smanjuju na normalan nivo. Na osnovu toga preparati napravljeni na bazi peptida vrše fiziološku korekciju tjelesnih funkcija i preporučuju se za podmlađivanje stanica.

Peptidi u anti-age kozmetologiji

Budući da su peptidi, pored svojih osnovnih funkcija, aktivno uključeni u kontrolu upale, melanogenezu i sintezu proteina u koži, njihova je primjena u kozmetologiji, po našem mišljenju, neosporna činjenica. Pogledajmo ovo na konkretnim primjerima.

dipeptid karnozin- antioksidativni peptid (otkriven 1900. godine).

Dio je prirodnog antioksidativnog sistema tijela. U stanju je da neutralizira slobodne radikale i veže ione metala, čime štiti ćelijske lipide od oksidativnog stresa. U kozmetičkim preparatima djeluje kao antioksidans topiv u vodi.
Ubrzava zacjeljivanje rana i kontrolira upalu. Zahvaljujući njegovom djelovanju, rane zacjeljuju "kvalitativno", bez ožiljaka. Ova svojstva karnozina se aktivno koriste u kozmetičkim preparatima čije je djelovanje usmjereno na rješavanje problema oštećene i upaljene kože (na primjer, u liječenju akni), namijenjenih rehabilitaciji nakon traumatskih postupaka (frakciona ablativna fototermoliza, piling, itd.).
To je efikasan protonski pufer koji se može koristiti u proizvodima za kiseli piling. Dodavanjem karnozina ne možete smanjiti koncentraciju kiseline (a samim tim i održati djelotvornost proizvoda) a istovremeno povećati pH, čineći piling manje iritirajućim.

Matrikina- peptidi sa lifting efektom

Nastaju prilikom razaranja strukturnih proteina dermalnog matriksa (kolagen, elastin i fibronektin) u fazi prirodnog čišćenja rane prije nego što počne zacjeljivati.
Oni su autokrini i parakrini peptidi za trenutnu razmjenu poruka između stanica i tkiva, čime pokreću i reguliraju slijed svih faza zacjeljivanja rana. Drugim riječima, signaliziraju fibroblastima o uništenju kolagena, elastina, fibronektina, uslijed čega fibroblasti počinju sintetizirati nove proteine kako bi zamijenili uništene. Veoma je važno da se ovi procesi dešavaju ne samo prilikom oštećenja kože, već i tokom njenog prirodnog obnavljanja.

Stimuliše sintezu kolagena u koži.
Ubrzava proces zarastanja rana i tretmana ožiljaka:

povećava razinu antioksidansa u rani, veže neke toksične produkte peroksidacije lipida, ograničava neželjene manifestacije upalnih reakcija, štiteći tako stanice od oksidativnog stresa, sprječavajući njihovo oštećenje;
stimuliše fibroblaste da proizvode komponente ekstracelularnog matriksa kože, a druge ćelije da formiraju krvne sudove u oštećenom području;
ima protuupalno djelovanje.

Pomaže ćelijama kože da bolje komuniciraju jedna s drugom razmjenom signalnih molekula.

Stimuliše sintezu molekula dermisa koji zadržavaju vodu - glikozaminoglikana.

Reguliše remodeliranje (rekonstrukciju) kože aktiviranjem aktivnosti enzima koji uništavaju matriks kože i tvari koje ti enzimi inhibiraju.

U kombinaciji sa metodama kontrolisanog oštećenja kože (piling, frakciona ablativna fototermoliza, itd.), aktivira prirodne procese njenog obnavljanja i remodeliranja, a takođe smanjuje rizik od nuspojava.

Peptidi prirodnog porijekla imaju svoje sintetičke kolege, koji se sada aktivno uvode u praksu kozmetologa. Koja je njihova prednost?

Sintetički peptidi mogu biti kraći (manje aminokiselina po lancu) od svojih prirodnih parnjaka. Ali istovremeno zadržavaju svoja karakteristična svojstva i efikasnost. I što je molekul peptida manji, to će lakše prodrijeti u stratum corneum kože i njegovo djelovanje će biti uže uz odsustvo neželjenih sistemskih efekata.
Mnogi sintetički peptidi, za razliku od svojih prirodnih kolega, u svom sastavu imaju ostatke masnih kiselina, zbog čega postaju lipofilni i lako prolaze kroz lipidnu barijeru kože, prodiru u njene dublje slojeve.
Sintetički peptidi su otporniji na destruktivno djelovanje peptidaza. A to znači da traju duže.
Sintetički peptidi imaju jasno definiranu recepturu, odnosno nema potrebe slijepo sortirati kombinacije aminokiselina. Dovoljno je namjerno koristiti peptid s unaprijed određenom biološkom aktivnošću.

Procesi starenja kože i principi njihove korekcije primjenom peptida

Starenje kože je prirodan, genetski programiran proces zasnovan na biološkim promjenama na ćelijskom nivou. Istovremeno, svi znamo da, osim genetike, na proces starenja kože uvelike utiču i brojni drugi faktori: način života i ishrana, stres, faktori okoline, ultraljubičasto zračenje, prateće bolesti itd. I bez obzira na sve faktori će igrati ulogu "okidača", procesa starenja, u koži će se odvijati otprilike po istom scenariju. Naime: promjena u broju funkcionalnih stanica, smanjenje njihove aktivnosti i, kao rezultat toga, smanjenje sinteze peptida, kršenje metaboličkih procesa, smanjenje osjetljivosti receptorskog aparata stanice, promjena u sastavu i strukturi ekstracelularnog matriksa itd. Na primjer, u 55. godini broj peptida se smanjuje 10 puta u odnosu na 20 godina.

Danas u anti-age kozmetologiji postoje dva pristupa da se utiče na ovaj scenario: prvi je uvođenje novih zdravih mladih ćelija (fibroblasti, matične ćelije) – teško i skupo, a drugi – korišćenje faktora koji normalizuju funkcije. postojećih ćelija, regulatorni peptidi (citokini), koji, po našem mišljenju, maksimalno fiziološki stimulišu mehanizme koji su potisnuti sa godinama.

Peptidi i ekstracelularni matriks

Peptidi stimulišu ćelije mladosti - fibroblaste - da proizvode komponente ekstracelularnog matriksa kože (kolagenska i elastinska vlakna, hijaluronska kiselina, fibronektin, glikozaminoglikani, itd.). To je matriks koji igra ključnu ulogu u održavanju čvrstoće i elastičnosti kože.

Glavni peptidi koji rješavaju probleme "starenja", oštećenog matriksa su:

Tripeptid koji sadrži bakar (GHK-Cu). Štaviše, ovaj peptid ne samo da stimuliše sintezu novih proteina intercelularnog matriksa, već aktivira i uništavanje velikih kolagenskih agregata koji narušavaju normalnu strukturu matriksa. Ukratko, svi ovi procesi dovode do obnavljanja normalne strukture kože, poboljšavajući njenu elastičnost i izgled. Ovaj peptid se naziva i stabilizatorom sopstvenog zaštitnog potencijala kože na svim nivoima. Njegov sintetički pandan je Prezatide Copper Acetate.
Matrikini su stimulatori sinteze dermalnih komponenti. Njegov sintetički analog je Matrixyl (Palmitoyl Pentapeptide-3). Aktivira sintezu kolagena tipa 1,4,7.
Deraksil (palmitoil oligopeptid) - stimuliše sintezu elastina.

Peptidi i fotostarenje

UVA zračenje je glavni uzrok fotostarenja. To je ono što može dovesti do oksidacije melanina, kožnih lipida do toksičnih proizvoda uz proizvodnju slobodnih radikala. Ovdje u pomoć koži priskaču peptidi antioksidativnog djelovanja. Jedan od njih je gornji dipeptid karnozin.

Peptidi i poremećaji pigmentacije kože

Glavni uzrok poremećaja pigmentacije kože je neuspjeh u sintezi i razgradnji melanina, tj. kršenje procesa melanogeneze. Prema najnovijim istraživanjima, vodeću ulogu u njegovoj regulaciji ima hormon koji stimulira melanocite (po svojoj prirodi je peptid), koji proizvode direktno epidermalni keratinociti. Ovaj peptidni hormon pojačava pigmentaciju kože pod utjecajem ultraljubičastog zračenja, čime štiti kožu od štetnog djelovanja slobodnih radikala. Ali kada dođe do neuspjeha u procesu melanogeneze, tada isti peptidni hormon može doprinijeti pojavi hiperpigmentacije. Drugim riječima, peptidi su, zajedno sa ćelijama kože, "kožni analog" hipotalamo-hipofiznog sistema, koji implementira mehanizam regulacije melanogeneze na lokalnom nivou. Takođe je poznato da su peptidni konjugati u stanju da poboljšaju efikasnost nepeptidnih supstanci koje blokiraju melanogenezu. Na primjer, dodavanje tripeptida kojičnoj kiselini povećava njen inhibitorni učinak na enzim tirozinazu za 100 puta.

Do danas su razvijeni sintetički peptidi koji se aktivno koriste u kozmetologiji za ispravljanje poremećaja pigmentacije kože. Zovu se regulatori melanogeneze.

Peptidi su agonisti hormona koji stimulišu melanol. Aktiviraju receptore za MSH. Pospješuju proizvodnju pigmenta pod utjecajem ultraljubičastog zračenja, ali istovremeno smanjuju proizvodnju medijatora upale: melitime (Palmitoyl Tripeptide 30), melitan (Acetyl Hexapeptide-1).
Peptidi - antagonisti melanostimulirajućeg hormona - ometaju sintezu melanina: melanostatin (Nonapeptide-1).

Peptidi i kršenje zaštitne funkcije kože

Peptidi imaju ključnu ulogu u regulaciji zaštitnog imunološkog odgovora kože kao odgovora na izlaganje tvarima bakterijskog, virusnog i gljivičnog porijekla. Oni su u stanju da utiču na sve stadijume upale, što se pokreće kao univerzalni odbrambeni mehanizam u slučaju oštećenja kože bilo kog porekla. Na primjer, beta-defenzini su polipeptidi koje proizvode keratinociti kao odgovor na stimulativni učinak "sredstva" bakterijske prirode. Istovremeno, glavni zadatak peptida je da ubrzaju procese zacjeljivanja rana tako što pospješuju migraciju i proliferaciju keratinocita do mjesta ozljede. Nedovoljna proizvodnja beta-defenzina čini kožu osjetljivom na infekcije, na primjer, kod osoba koje pate od atopijskog dermatitisa, akni.

Sintetički analozi peptida - regulatori omjera pro- i protuupalnih citokina (imunomodulatori) su:

Rigin (Palmitoyl Tetrapeptide-7) - smanjuje proizvodnju proinflamatornog medijatora interleukina-6 bazalnim keratinocitima.
Thymulen (Acetyl Tetrapeptide-2) je biomimetik (analog timopoetina peptida timusa), nadoknađuje prirodni gubitak T-limfocita uzrokovan starenjem - poboljšava imunitet kože, poboljšava regeneraciju epidermalnih struktura.

Peptid-stabilizator sopstvenog zaštitnog potencijala kože na svim nivoima:

Peptamid-6 (heksapeptid-11) je peptid izolovan iz enzimskog lizata kvasca Saccharomycetes (analog B-glukana) - aktivator makrofaga (povećana sposobnost gutanja stranih tijela, proizvodnja citokina što dovodi do aktivacije limfocita faktora rasta - epidermalna i angiogeneza).

Peptidi i mimičke bore

Do danas, moderna kozmetologija za korekciju mimičnih bora aktivno koristi preparate koji sadrže botulinum toksin tipa A. Mehanizam djelovanja i djelotvornost su dobro proučeni i detaljno opisani u svjetskoj literaturi. Takođe, u literaturi se opisuju slučajevi kada je u pitanju individualna primarna (zapažena u 0,001% slučajeva kod žena i 4% slučajeva kod muškaraca) ili sekundarna neosetljivost na botulinum toksin tipa A. Istovremeno, postoji i lista kontraindikacije na lijekove koji sadrže botulinum toksin tipa A. U svim ovim situacijama preporučljivo je koristiti peptide - blokatore mišićnih kontrakcija.

Prvi kozmetički "analog" botulinum toksina bio je heksapeptid Argireline® (Lipotec), koji je sekvenca od šest aminokiselina. Takođe sprečava oslobađanje medijatora iz nervnog završetka i smanjuje dubinu bora, međutim, molekularni mehanizam njegovog delovanja je drugačiji od botulinum toksina. Njegov niz aminokiselina je mnogo kraći od botulinum toksina A, što znači da lakše prodire u kožu i pogodan je za nanošenje na kožu. Kasnije su se pojavili i drugi sintetički peptidi koji su blokirali prijenos impulsa od nervnog završetka do mišića. Na primjer, SNAP - 8 (Acetil Octapeptide - 3) - djeluje na nivou presinaptičke membrane, kompetitivno se vezujući za transmembranske proteine, ograničavajući protok acetidholina u sinaptičku pukotinu.

Peptidi "sa efektom botoksa" se već nekoliko godina koriste u kozmetici, pa se nakupilo dosta zapažanja o njihovoj upotrebi. Najbolje od svega je što izglađuju mimičke bore oko očiju, što se tiče dubokih bora na čelu i nasolabijalnim borama, rezultati su lošiji na ovim područjima.

Treba imati na umu da peptidi "sa efektom botoksa" ne mogu pomoći u borbi protiv bora nastalih zbog opuštene i suhe kože. Ovdje su nam potrebne tvari koje obnavljaju i obnavljaju strukturu tkiva kože koja stari.

Peptidi i ožiljci na koži

Cikatrične lezije kože, bez obzira na njihovu lokaciju, uzrokuju veliku nelagodu svom vlasniku. Stoga je vrlo važno razviti kompetentnu taktiku za liječenje rane od trenutka njenog nastanka. Bez obzira na to što je uzrokovalo narušavanje integriteta kože (akne, traume, itd.), proces zacjeljivanja rana prolazi kroz standardne faze uz obavezno sudjelovanje endogenih peptida. Znajući to, možemo aktivno koristiti sljedeće peptide:

Tripeptid koji sadrži bakar (GHK-Cu) je peptid koji reguliše remodeliranje (rekonstrukciju) kože. Njegov sintetički analog je Prezatide Copper Acetate E.
Matrikini su stimulatori sinteze dermalnih komponenti. Njihov sintetički analog je Matrixyl (Palmitoyl Pentapeptide-3).
Dipeptid karnozin je antioksidativni peptid. Pokreće i reguliše redosled svih faza procesa zarastanja rana.

Po našem mišljenju, ovi peptidi se mogu koristiti od 10 do 12 dana nakon oštećenja kože.

Postupci za kombinovanu korekciju starosnih promena kože korišćenjem peptida

Od aprila 2014. godine, doktori našeg medicinskog centra aktivno koriste kozmetičku liniju u razvoju i implementaciji anti-age kompleksa. Le Mieux proizvođača Bielle Cosmetics Inc USA. Glavna karakteristika ove kozmetike je posebnost njene formule. Umjesto tradicionalnog glicerina i vode, osnova ovih preparata je hijaluronska kiselina. Osim toga, sastav uključuje gore navedene sintetičke peptide, kao i prirodne sastojke. Svi aktivni sastojci su sadržani u visoko efikasna koncentracija. Ovaj sastav vam omogućava da široko koristite ovu liniju za postizanje pozitivnih rezultata u prilično kratkom vremenu.

Protokol za upotrebu peptida uz DOT/DOT terapiju

Djelovanje DOT/DROT (SmartXide DOT2, Deka, Italija) terapije zasniva se na vaporizaciji mikropodručja kože laserskim snopom (CO2 laser). Biostimulirajući učinak lasera i prirodna reakcija kože na oštećenja pokreću kaskadu regenerativnih procesa na tkivnom i ćelijskom nivou, naravno, endogeni peptidi također aktivno učestvuju u tom procesu. Kozmetika Le Mieux Omogućuje vam regulaciju procesa aseptične upale koji se javljaju kao odgovor na djelovanje frakcionog ablativnog lasera.

Koraci procedure:

Primjena anestezije.
DOT ili DOT terapija.
Završna faza - odmah nakon zahvata tretira se područje izlaganja laseru Serum*EGF-DNA(epidermalni faktor rasta) Le Mieux Sastojci: 53 aminokiseline koje su odgovorne za interakciju s epidermalnim receptorima i pokretanje reakcija koje ubrzavaju procese regeneracije. I kao rezultat toga, smanjenje kliničkih manifestacija svojstvenih postupku frakcijske ablativne laserske ekspozicije (peckanje, bol, hiperemija, edem).
Kućnu njegu.

U roku od 10-12 dana nakon zahvata dva puta dnevno se nanosi Le Mieux Serum * Collagen Peptide, koji uključuje matriksil - peptidni stimulator sinteze dermalnih komponenti, timulen (Acetil Tetrapeptid-2) - peptidni stimulator imuniteta kože, poboljšava regeneraciju epidermalnih struktura. Kao rezultat toga, pojačava se proizvodnja komponenti ekstracelularnog matriksa, što pomaže u smanjenju dužine perioda rehabilitacije.

2 sedmice nakon procedure - Hidratantna krema * Essence iz Le Mieux.

Naša klinička zapažanja su pokazala da kombinacija Le Mieux kozmetike s DOT/DROT za korekciju starosnih promjena kože može smanjiti kliničke manifestacije (peckanje, bol, hiperemija, edem) karakteristične za postupak frakcijske ablativne ekspozicije laserom i smanjiti trajanje perioda rehabilitacije.

zaključci

Peptidi su sastavni dio svih vitalnih procesa koji se odvijaju u ljudskom tijelu.

S godinama dolazi do fiziološkog smanjenja proizvodnje peptida, pa je očigledna potreba za isporukom njihovih sintetičkih analoga u anti-age kozmetologiji. Po našem mišljenju, bolje je početi aktivno koristiti peptidnu kozmetiku u dobi od 35-40 godina.
Jedan od uzroka kršenja pigmentacije kože (hiperpigmentacija) može biti neuspjeh u proizvodnji peptida. U rješavanju ovog problema odlučujuću ulogu mogu imati preparati koji sadrže peptide koji regulišu proces melanogeneze.
Kod cicatricijalnih i upalnih lezija kože, upotreba usmjerenih peptida doprinosi normalizaciji procesa zacjeljivanja rana i upalnih procesa.
Do danas na tržištu postoji mnogo proizvoda koji sadrže peptide, faktore rasta. Zato je veoma važno napraviti mudar izbor. Prilikom odabira kozmetike potrebno je obratiti pažnju na prvih pet sastojaka, jer su oni najaktivniji i njihov broj u kozmetici je najveći. Oni određuju efikasnost i smjer lijeka.