Hurlerov sindrom: simptomi, vrste, uzroci, dijagnostičke metode. Mukopolisaharidoza tip I kod djece

Hurlerov sindrom(Pfaundlerova bolest - Hurler, mukopolisaharidoza-I H, engleski MPS-I H) je teška nasljedna bolest iz grupe mukopolisaharidoza povezanih s lizozomalnim bolestima skladištenja. Karakterizira ga nedostatak alfa-L-iduronidaze, enzima lizosoma uključenih u katabolizam kiselih mukopolisaharida, koji čine osnovu međućelijske tvari vezivnog tkiva.

Hurlerov sindrom je jedan od predstavnika grupe mukopolisaharidoza, ujedinjenih pojmom gargoilizam.

Istorijska referenca

Bolest, izvorno nazvana Pfaundlerova bolest - Hurler, prvi put opisali dva pedijatra: austrijsko-njemački. Hurler Gertrud(1889-1965) i njemački - njemački. Pfaundler Meinhard von (1872-1947).

Bolest koju su opisali autori manifestuje se u prvim mesecima života grubim crtama lica (gargoilizam), hepatosplenomegalijom, ukočenošću zglobova i deformitetom kičmenog stuba. Tada je američki oftalmolog Sheye, inž. H. G. Scheie(1909-1990) opisao je drugi oblik bolesti sa kasnijim početkom i benignijim tokom, tzv. Scheye sindrom. Kasnije je opisan srednji oblik bolesti tzv Hurler-Scheie sindrom.

Eponim

Bolest je dobila ime po jednom od otkrića, austrijskom pedijatru. Gertrud Gurler(Njemački Gertrud Hurler), (1889-1965).

Epidemiologija

Hurlerov sindrom se javlja sa učestalošću od 1 na 100.000.

Nasljedstvo

Ova grupa bolesti se nasljeđuje, kao i velika većina lizosomalnih bolesti skladištenja, u autosomno recesivnom načinu nasljeđivanja. Dakle, javlja se sa istom učestalošću i kod muškaraca i kod žena.

Autosomno recesivno nasljeđivanje u praksi znači da se defektni gen nalazi na jednom od dva alelna autosoma. Bolest se klinički manifestuje samo kada su oba autosoma, dobijena jedan po jedan od oca i majke, defektna za ovaj gen. Kao iu svim slučajevima autosomno recesivnog nasljeđivanja, ako oba roditelja nose defektni gen, onda je vjerovatnoća nasljeđivanja bolesti kod potomstva 1 prema 4. Dakle, u prosjeku, u takvoj porodici ima troje djece bez kliničkih znakova manifestacija. genske bolesti po oboljelom djetetu. Na dijagramu plava označava zdrave, ljubičasta - nosioce defektnog gena, crvena - Hurlerov sindrom (dva defektna gena istog alela). Plavi krug označava normalan gen, crveni krug označava neispravan.

Klasifikacija

Prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti desete revizije (ICD-10) postoje:

  • E76 76. Poremećaji metabolizma glikozaminoglikana:
    • E76.0 76.0 Mukopolisaharidoza, tip I. Sindromi: "Gurler" (MPS-I H), "Sheye" (MPS-I S), "Gurler - Sheye" (MPS-I H/S).

Klinička slika

Djecu s Hurlerovim sindromom karakterizira nizak rast (zaostajanje u fizičkom razvoju uočava se od kraja prve godine života). Karakteristični su znakovi gargoilizma: velika lobanja, strmo čelo, utonuo nos, debele usne, veliki jezik, karakterističan izraz lica (“ lice koje pljuje vodu"). Osim toga, postoji kratak vrat, ograničena pokretljivost zglobova (ukočenost uglavnom zahvaća laktove i interfalangealne zglobove prstiju ruku i nogu), fiksna kifoza na spoju torakalnih pršljenova u lumbalne pršljenove, skraćivanje udova, uglavnom nastaje zbog proksimalnih presjeka (kukova i ramena), u manjoj mjeri - potkoljenica i podlaktica. Struktura pacijentove ruke je vrlo osebujna: prsti su kratki, iste dužine ( izodaktilija) razilaze se u obliku lepeze, nalik na trozubac. Donja lumbalna lordoza doprinosi izbočenju trbuha naprijed, a stražnjice unazad. Postoji hepatosplenomegalija, sklonost formiranju pupčane kile. Karakteristično je difuzno zamućenje rožnice zbog nakupljanja dermatan sulfata u njoj. Možda razvoj demencije, karijesa zuba, karakterističan oblik nokatnih ploča u obliku satnih naočala, gubitak sluha ili gluvoće, slab promukao glas, hipertrihoza, suha i gruba kosa. U većini slučajeva, srce je uključeno u patološki proces - povećava se u veličini, javljaju se promjene na zaliscima, miokardu, endokardu, velikim i koronarnim arterijama. Rendgenskim pregledom se utvrđuje prerano okoštavanje lambdoidnog šava, proširenje turskog sedla, patološki oblik pršljenova (" pršljenova ribe”), zakrivljenost radijusa, deformiteti metafiznih i epifiznih presjeka dugih cjevastih kostiju, kratkih metakarpalnih kostiju i falangi prstiju. Postoji i progresivna mentalna retardacija. Takva djeca obično ne dožive više od 10 godina.

Mukopolisaharidoza je nasljedna bolest vezivnog tkiva povezana s poremećenim metabolizmom glikozaminoglikana, koju karakterizira specifičan izgled lica, anomalije očiju, kostiju, slezene i jetre. U nekim slučajevima, bolest može biti praćena mentalnom retardacijom.

Postoje različite vrste mukopolisaharidoze, od kojih je razvoj svake posljedica određene genetske anomalije koja utječe na sintezu određenog enzima.

Postojeće metode liječenja mukopolisaharidoze imaju nizak nivo efikasnosti.

Uzroci mukopolisaharidoze

Razlog za razvoj mukopolisaharidoze je kršenje enzimske katalize glikozaminoglikana u lizosomima. Kod mukopolisaharidoze poremećen je proces cijepanja i očuvanja mukopolisaharida, koji su glavne komponente vezivnog tkiva. Višak mukopolisaharida prodire u krv i akumulira se u tkivima. Stoga se ova bolest naziva bolesti skladištenja.

Trenutno je identificirano 10 genetskih tipova mukopolisaharidoze, od kojih se četiri javljaju kada dođe do kršenja aktivnosti glikozidaza, pet - sulfataze, jedna se razvija u slučaju nedostatka transferaze.

Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno i X-vezano recesivno.

Vrste i simptomi mukopolisaharidoze

Razlikuju se sljedeće vrste mukopolisaharidoze:

  • Tip I ili Hurlerov sindrom;
  • Tip II ili Guntherov sindrom;
  • III tip ili Sanfilippo sindrom;
  • IV tip ili Morquio sindrom;
  • Tip V ili Scheyeov sindrom;
  • Tip VI ili Maroteau-Lami sindrom;
  • Tip VII ili Slyjev sindrom;
  • Tip VIII ili Di Ferranteov sindrom.

Simptomi mukopolisaharidoze javljaju se kod djeteta u prvoj godini života, a do 12-24 mjeseca postaju prilično izraženi.

Ova djeca imaju:

  • Lubanja u obliku brodske kobilice;
  • Bučno disanje na usta;
  • Grube crte lica;
  • usporavanje rasta;
  • Skeletni deformiteti;
  • Postepeni razvoj fleksijskih kontraktura;
  • Povećanje veličine abdomena;
  • Pupčane i ingvinalne kile;
  • Hidrokela;
  • Promjene na dijelu očiju: zamućenje i povećanje veličine rožnice, kongenitalni glaukom, atrofija bradavica vidnih živaca, kongestija u fundusu, retinitis pigmentosa;
  • Gubitak sluha;
  • Promjene u srcu;
  • Mentalna retardacija;
  • Povišen mišićni tonus, poremećena koordinacija pokreta, paraliza.

Kod bolesti tipa I nema simptoma mukopolisaharidoze pri rođenju. Prvi simptomi mukopolisaharidoze u obliku ograničene ekstenzije prstiju na rukama uočavaju se tek nakon 3-6 godina. Vremenom se smanjuje opseg pokreta u drugim zglobovima šaka. U vrijeme puberteta svi simptomi su posebno izraženi.

Mukopolisaharidoza tipa II je češća kod dječaka. Bolesnike karakteriziraju: skafocefalija, grube crte lica, tihi grubi glas, bučno disanje, česti SARS. U 3-4 godine dolazi do kršenja koordinacije pokreta. Uočava se progresivni gubitak sluha, osteoartritis, nodularne lezije kože leđa.

U prisustvu Sanfilippo sindroma (tip III), dijete se normalno razvija u roku od 3-5 godina, iako se ponekad mogu primijetiti otežano gutanje i nespretan hod. Nakon tri godine dijete počinje razvijati apatiju, dolazi do zastoja u psihomotornom razvoju, poremećen je govor, grube crte lica, javlja se inkontinencija fecesa i urina, dijete prestaje da prepoznaje druge. Takva djeca umiru u dobi od 10-20 godina zbog interkurentnih infekcija.

Mukopolisaharidozu tipa IV karakterizira pojava prvih simptoma za 1-3 godine. Uočeno: oštro usporavanje rasta, nesrazmjerna građa, grube crte lica, kifoza ili skolioza, deformacija grudnog koša; kontrakture u zglobovima ramena, lakta, koljena; ravna stopala; smanjena mišićna snaga; gubitak sluha; distrofija rožnjače. Bolesnici ne dožive do 20 godina starosti zbog kardiopulmonalne insuficijencije.

Scheyeov sindrom (tip V) karakterizira nizak rast, spljošten nosni most, kratak vrat, kontrakture zglobova, hipotenzija mišića ekstremiteta, autonomna labilnost, smanjeni refleksi tetiva i značajno zamućenje rožnice.

Maroto-Lami sindrom (tip VI) se prvi put manifestira nakon 2 godine. Karakterizira ga usporavanje rasta, grube crte lica, bačvasta prsa, mala gornja vilica, kratki vrat i fleksijne kontrakture zglobova ruku. Intelekt pacijenata ne trpi.

Mukopolisaharidoza tipa VII utvrđuje se samo detaljnom biohemijskom studijom.

Di Ferranteov sindrom (VIII tip) sličan je Morquiovom sindromu, ali se razlikuje po izraženom kašnjenju u intelektualnom i psihomotornom razvoju.

Dijagnoza mukopolisaharidoze

Dijagnoza mukopolisaharidoze se zasniva na njenim karakterističnim manifestacijama, rezultatima rendgenskog pregleda, određivanju izlučivanja glikozaminoglikana u urinu i proučavanju aktivnosti enzima u fibroblastima kože.

Mukopolisaharidoza se može dijagnosticirati i prije rođenja djeteta, koristeći amnionsku tekućinu ili korionske resice za analizu.

Liječenje mukopolisaharidoze

Trenutno ne postoji specifičan tretman za mukopolisaharidozu.

U pravilu, terapija mukopolisaharidoze je simptomatska. Istovremeno, pacijenta prate liječnici raznih specijalizacija: pedijatar (zbog čestih akutnih respiratornih virusnih infekcija), kirurg (zbog prisustva kile), ortoped (zbog poremećaja mišićno-koštanog sistema), otorinolaringolog (zbog hroničnog sinusitisa i upale srednjeg uha, oštećenja sluha), oftalmolog, neuropatolog, neurohirurg.

U liječenju mukopolisaharidoze koriste se različiti hormonski preparati (glukokortikoidi, kortikotropin, tiroidin), vitamin A, citostatici, srčani preparati, transfuzije leukocitne mase, krvi i plazme. Ali sve to uzrokuje samo privremena poboljšanja.

Transplantacija koštane srži se može uraditi za Hurlerov sindrom. Sa ranim rokovima primjene (do 1,5 godine) može značajno poboljšati prognozu bolesti, ali ovaj postupak može uzrokovati niz komplikacija.

U SAD-u, Evropi i Japanu za liječenje lakših oblika mukopolisaharidoze tipa I koristi se lijek aldurazyme, koji nadomješta enzim koji nedostaje u tijelu pacijenta i dovodi do poboljšanja stanja respiratornog sistema, kostiju i zglobova. . Ali intravenska primjena lijeka ne zaustavlja oštećenje centralnog nervnog sistema, jer aldurazim ne prodire iz krvi u mozak. Ovaj alat se koristi u slučajevima kada transplantacija nije moguća ili neposredno prije transplantacije koštane srži radi poboljšanja stanja pacijenta i usporavanja napredovanja bolesti.

Dakle, mukopolisaharidoza je rijetka bolest s nepovoljnom prognozom za život pacijenta, budući da se s vremenom manifestacije bolesti samo intenziviraju, a još ne postoji efikasan način liječenja. Jedini način prevencije bolesti je otkrivanje u neonatalnom periodu i poduzimanje odgovarajućih mjera.

Mukopolisaharidoza I (sinonimi: Hurler, Hurler-Scheie sindromi i najblaži tok bolesti i rijedak među ostalim kliničkim fenotipovima - Scheie) je pan-etnička bolest s prosječnom incidencijom u populaciji od 1 na 90.000-100.000 novorođenčadi. Mukopolisaharidoza (MPS) I - H/S ili Hurler-Scheie sindrom je klinička varijanta rijetke nasljedne bolesti koja pripada grupi lizozomalnih bolesti skladištenja. Zauzima srednju poziciju između Hurlerovog i Scheyeovog sindroma i prenosi se na autosomno recesivan način. Karakteriziraju ga sporije progresivni poremećaji unutrašnjih organa, koštanog sistema, uz umjereno smanjenje inteligencije ili čak i njen izostanak. Većina pacijenata preživi treću deceniju života. Njegova etiologija i patogeneza uzrokovane su mutacijama u strukturnom genu enzima alfa-L-iduronidaze, koji je uključen u katabolizam dva glikozaminoglikana (GAG) - dermatan sulfata i heparan sulfata, koji se akumuliraju u lizozomima gotovo svih organa i tkiva pacijenata.

Pacijenti sa Hurler-Scheie sindromom imaju prilično "sjajne" fenotipske karakteristike. Karakteristične su promjene na licu tipa “gargoilizam” koje se javljaju do kraja prve godine života: velika glava, izbočeni čeoni tuberkuli, široke jagodice, udubljen nos, kratki nosni prolazi sa nozdrvama okrenutim prema van, poluotvorena usta, veliki jezik, debele usne. U pravilu, pacijenti razvijaju ukočenost zglobova. Konkretno, zbog kontraktura interfalangealnih zglobova i skraćivanja falanga često nastaju deformiteti šake. Pršljenovi su prošireni u promjeru, njihova visina je smanjena. U područjima gdje se formira kifoza ili kifoskolioza, otkrivena je nerazvijenost poprečnih procesa kralježaka ili njihova "jezičasta" deformacija. S Gurler-Scheie sindromom, intelekt pacijenata u početku praktički ne pati ili se uočava blago kognitivno oštećenje. Međutim, psihomotorni razvoj teče s primjetnim dobnim zaostatkom i dostiže svoj maksimalni razvoj u dobi od 2-4 godine, zatim prestaje i prelazi (zajedno sa motoričkim razvojem) u regresijski stadij, često dostižući potpunu demenciju. Ovaj sindrom karakteriziraju i kronični rinitis, otitis, sinusitis.

Treba naglasiti da se kod svih pacijenata javlja zamućenost rožnice, koja se u nekim slučajevima može kombinirati s glaukomom otvorenog kuta ili s parcijalnom atrofijom optičkih diskova (kao rezultat progresivnog hidrocefalusa). Neki pacijenti imaju smanjenu vidnu oštrinu kao rezultat retinitis pigmentosa i noćnog sljepila zbog disfunkcije retinalnog štapića. Svim pacijentima sa MPS-om je prikazano godišnje mjerenje intraokularnog tlaka radi pravovremenog otkrivanja glaukoma. U rijetkim slučajevima, zbog jakog zamućenja rožnice, rješava se pitanje njene transplantacije.

Dijagnoza se postavlja na osnovu rezultata DNK dijagnostike. Ovo određuje mutaciju gena Q70X, koji je najčešći (dijagnosticiran u 57% slučajeva) u ruskoj populaciji pacijenata sa ovim sindromom. Potvrda bolesti, biohemijska dijagnoza MPS se sastoji u određivanju nivoa izlučivanja glikozaminoglikana u urinu i njihovih frakcija, kao i u merenju aktivnosti lizozomalne α-L-iduronidaze u leukocitima periferne krvi ili kulturi fibroblasta kože. Do danas postoje dvije efikasne metode liječenja sindroma: transplantacija hematopoetskih matičnih stanica i enzimska nadomjesna terapija (ERT). Transplantacija koštane srži može drastično promijeniti tok bolesti i poboljšati njenu prognozu, međutim, ova procedura ima brojne komplikacije i izvodi se u ranoj fazi bolesti, uglavnom prije 1,5 godine. Sada je stvoren Aldurazyme, lijek za FNM mukopolisaharidoze I, koji je indiciran za korekciju, uglavnom, "blagih" oblika MPS I (posebno kod Hurler-Scheie i Scheye sindroma). Primjenjuje se sedmično, intravenozno, kap po kap, polako, u dozi od 100 jedinica/kg. Za liječenje djece sa teškim neurološkim komplikacijama manje je efikasan jer enzim ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru.

Preventivna prenatalna dijagnoza je moguća mjerenjem aktivnosti enzima α-L-iduronidaze u biopsiji horionskih resica u 9-11 sedmici gestacije i/ili određivanjem spektra GAG-a u amnionskoj tekućini u 20-22 sedmici gestacije. Sve veći značaj pridaje se DNK dijagnozi mukopolisaharidoze.

Imali smo priliku da posmatramo dječaka S., rođenog 2012. godine, sa Hurler-Scheie sindromom, čija je starost u vrijeme posljednjeg pregleda bila 3 godine i 7 mjeseci. Roditelji su se u dobi od 1 godine i 2 mjeseca prvi put obratili dječijoj poliklinici instituta sa pritužbom na periodično odstupanje dječakovog lijevog oka prema van.

Iz anamneze: dijete iz prve trudnoće, koja je nastala u pozadini fetoplacentarne insuficijencije. Porod ploda carskim rezom u 39. sedmici zbog karlične prezentacije fetusa i ranog pražnjenja plodove vode. Tjelesna težina djeteta pri rođenju je 2740 grama, visina 52 cm, prema Apgar skali 7/8 bodova. U porodilištu je urađena fototerapija konjugativne žutice. Dijete je 18. dana otpušteno iz bolnice pod nadzorom neurologa u mjestu stanovanja sa dijagnozom hipoksičnog oštećenja centralnog nervnog sistema 2. stepena, sindroma neurorefleksne hiperekscitabilnosti, displazije kuka i sindroma hipertenzije. Njegova majka je od rođenja zabilježila prisustvo obostrane ingvinalne kile, za koju je hirurško liječenje obavljeno u dobi od 1 godine. U dobi od 6 mjeseci kod djeteta se pojavio petehijalni osip, da bi se razjasnila njegova etiologija, propisana je opšta analiza krvi koja je pokazala nizak sadržaj hemoglobina i trombocita. S tim u vezi, dijete je hospitalizirano na odjelu hematologije, sa dijagnozom imunološke trombocitopenične purpure, akutnog toka aktivnog stadijuma, deficijentne anemije.

Pored toga, majka je u dobi od 6 mjeseci primijetila deformitet kičmenog stuba kod svog sina, pa ga je sa 9 mjeseci, tokom hospitalizacije u Republičkoj dječjoj kliničkoj bolnici, pregledao ortoped. Rendgenskim snimkom torakolumbalne regije dijagnosticirane su kongenitalne anomalije kičme - kifoza sa promjenom oblika XII torakalnog i L1-L2 pršljena, sistemska displazija vezivnog tkiva. Od prve godine djetetovog života roditelji su primijetili da ima bučno i otežano nosno disanje, zbog čega ga je promatrao otorinolaringolog s dijagnozom kroničnog rinitisa. Dijete je 2015. godine podvrgnuto adenotomiji i herniotomiji radi recidiva obostranih ingvinalnih i pupčanih kila pod endoskopskom kontrolom. Također, u vezi sa anksioznošću djeteta i periodičnim povraćanjem, 2015. godine urađena je kompjuterska tomografija mozga koja je ukazala na posljedice hipoksičnog oštećenja centralnog nervnog sistema, umjeren hidrocefalus, subatrofiju medule i cistu hijazme- supraselarna regija na lijevoj strani (bez potrebe za neurohirurškim tretmanom).

Brojne prateće patologije, u kombinaciji sa postepenim formiranjem grotesknih crta lica, bile su osnova za genetsko ispitivanje i liječenje djeteta od 11 mjeseci u Moskovskom istraživačkom institutu za pedijatriju i dječju hirurgiju, a potom i na Odsjeku za psihoneurologiju. Federalna državna budžetska ustanova "NTsZD" Ministarstva zdravlja Ruske Federacije. Zaključkom je postavljena dijagnoza: mukopolisaharidoza tip I, mutacija Q70X u heterozigotnom stanju, Hurler-Scheie sindrom. Pregledom je utvrđena i hepatosplenomegalija, disfunkcija bilijarnog trakta, osteoporoza, anomalije kralježnice i lijevostrana nefroptoza. Nakon konsultacija, odlučeno je da se ERT pokrene sa Aldurazymeom.

Pregledom djeteta u UV istraživačkom institutu GB utvrđeno je sljedeće. Oštrina vida - praćenje igračaka, intraokularni pritisak oba oka - palpacija u granicama normale. Pri pregledu: oba oka su mirna, lijevo oko je odstupljeno za 10° prema Hirshbergu. Kada je desno oko zatvoreno, bilježi se pokret za podešavanje lijevog oka. Biomikroskopija: rožnica je nešto zadebljana, u središnjoj zoni postoji neintenzivna opacifikacija (koja je izraženija s lijeve strane) njenih pretežno prednjih slojeva, što je omogućilo pregled detalja fundusa samo duž periferije i dijagnosticirati proširenje retinalnih vena. Postavljena je privremena dijagnoza - zamućenje rožnice oba oka, retinalna angiopatija, divergentni popratni strabizam lijevog oka, tip I MPS, Hurler-Scheie sindrom.

Nakon 2,5 godine, dijete je ponovo pregledano u dječjoj poliklinici instituta u vezi sa pritužbama roditelja na nedostatak fiksacije njegovog pogleda. Oštrina vida je smanjena - gleda igračke sa oko 4 metra, intraokularni pritisak se povećava palpacijom za 1+. Oba oka su mirna, palpebralne pukotine su simetrične. Pokreti očnih jabučica nisu značajno ograničeni. Nistagmus je odsutan. Konvergencija je smanjena. Kada je biomikroskopija određena neintenzivnim, ali gotovo difuznim zamućenjem rožnice oba oka s pojavama manje epiteliopatije. Zenice su zaobljene (OD=OS), reakcija na svetlost je očuvana. Detalji fundusa nisu oftalmoskopirani. S obzirom na razvoj glaukoma otvorenog ugla, preporučena je lokalna antihipertenzivna terapija u vidu kontinuiranih instilacija Trusopt kapi za oči 2 puta dnevno i godišnjih kontrolnih pregleda 2-3 puta godišnje.

Zajednički pregled sa pedijatrom pokazao je da dječak ima hirzutizam (na koži leđa), nesrazmjerno nizak rast, makrocefaliju (obim glave - 52,2 cm), grube crte lica sa izbočenim čeonim kvrgama, nos sa udubljenim nosom i poluotvorena usta (sl.), kifoskolioza, ukočenost zglobova (ograničen volumen pasivnih pokreta), gubitak sluha, mongoloidne mrlje na koži leđa i zadnjice, kratak vrat. Prema riječima majke, djelimično su formirane vještine urednosti - danju kontroliše mokrenje i nuždu, a noću ga je potrebno buditi. Uočeno je kašnjenje u psihoverbalnom razvoju. Razumijevanje govora, koji se sastoji od pojedinačnih riječi i slogova, u granicama samo poznatih svakodnevnih pojmova. Vještine samoposluživanja su formirane vrlo slabo.

U zaključku treba napomenuti da su rana i ponovljena ERT sa aldurazimom kod djeteta (2013., 2014. i 2015.), koju je dobro podnosilo, kao i ponovljeni vaskularni i neurotrofični tretmani u mjestu stanovanja, doprinijeli ne samo stabilizaciji , ali i kliničkom poboljšanju stanja dječaka. Potonje je trebalo smanjiti veličinu jetre i slezene, kao i mogućnost samozbrinjavanja.

zaključci

Izražen klinički polimorfizam i rijetka pojava uzrokuju određene poteškoće u ranoj identifikaciji Hurler-Scheie sindroma. Važna je budnost pedijatara, uklj. i oftalmolozi, u vezi s nasljednim bolestima općenito i mukopolisaharidozom posebno. Pravovremena dijagnoza je neophodna za upućivanje takve djece specijalistima interdisciplinarnog centra koji imaju iskustvo u specifičnom liječenju, koje je najefikasnije u ranoj fazi bolesti – prije razvoja ireverzibilnih promjena. Medicinsko genetičko savjetovanje porodica značajno će smanjiti broj novooboljelih od ove teške nasljedne bolesti.

  • Koje ljekare trebate kontaktirati ako imate mukopolisaharidozu tipa I-H (Hurlerov sindrom)

Šta je mukopolisaharidoza tipa I-H (Hurlerov sindrom)

Mukopolisaharidoza tip I-H (Hurlerov sindrom)- nasljedna bolest koja je posljedica nedostatka enzima koji dovodi do nakupljanja proteinsko-ugljikohidratnih kompleksa i masti u stanicama tijela.

Šta izaziva mukopolisaharidozu tipa I-H (Hurlerov sindrom)

Mukopolisaharidoza I H (Hurlerov sindrom) je uzrokovana odsustvom enzima alfa-L-iduronidaze, zbog čega se dermatan sulfat i heparan sulfat akumuliraju u vezivnom tkivu organa. Tip nasljeđivanja je autosomno recesivan.

Patogeneza (šta se dešava?) tokom mukopolisaharidoze tipa I-H (Hurlerov sindrom)

Patološka slika: dolazi do zadebljanja kostiju lubanje i smanjenja mase mozga; nervne ćelije se mijenjaju na isti način kao kod Tay-Sachsove bolesti, ali sa manjom prevalencijom procesa; manje izražena demijelinizacija i glioza bijele tvari; obilne naslage kiselih mukopolisaharida vidljive su u zvjezdastim retikuloendoteliocitima i retikularnim stanicama slezene; poremećen rast kostiju; nalazi se fibroza miokarda, zidova krvnih sudova, moždanih ovojnica.

Simptomi mukopolisaharidoze tipa I-H (Hurlerov sindrom)

Bolest se klinički manifestuje već u prvim godinama života, ali je stepen njene progresije veoma različit. Neki karakteristični vanjski znaci, posebno osebujne crte lica, već su prisutni kod djeteta pri rođenju ili se javljaju u prvim mjesecima života, iako postoji značajna individualizacija.

U uznapredovalom stadijumu bolesti, izgled bolesnika je vrlo neobičan: glava je relativno uvećana, ima dolihocefalni oblik, čeoni tuberkuli su izraženi, vrat je gotovo odsutan, rast pacijenata je naglo smanjen, dlake na glavi glava je debela i tvrda, jezik je uvećan, zubi mali, oticanje alveola se primećuje od detinjstva. Karakteristična je struktura lica: udubljen nos, guste obrve, izvrnute nozdrve, debele usne i jezik, nisko postavljene uši. Grudni koš je skraćen. Vrlo često postoji kifoza u donjem torakalnom ili gornjem lumbalnom dijelu kičme (zakrivljenost prema naprijed bez uvijanja). Ograničena pokretljivost u zglobovima ("ukočenost"), posebno u ramenu, kolenu (dijete počinje hodati mnogo kasnije od svojih vršnjaka i na nogama polusavijenim u koljenima) i zglobovima prstiju (do 2 godine , prsti se praktično mogu prestati savijati), kasnije se razvijaju izražene kontrakture. Trbuh je velik, jetra i slezena su naglo uvećane, rubovi su im prilično gusti (rezultati ultrazvuka trbušnih organa). Često postoje pupčane i ingvinalne kile. Bolesnici pate od hroničnog rinitisa sa sluzavim sekretom (zbog promjena u sastavu sluznice), skloni su svim vrstama ORL infekcija, imaju bučno disanje (hrkanje), otežano disanje, a disanje može prestati tokom spavanja. Na rendgenskom snimku otkrivena je displazija, pored kifoze, generalizirana osteoporoza kostiju, "riblje pršljenova", u kasnijim fazama - periostalne naslage i promjene na metafizama. Na rendgenskim snimcima lubanje otkriva se rano okoštavanje okcipitalno-parijetalnog šava, zadebljanje kostiju, divergencija šavova, deformitet turskog sedla i promjene oblika. Na EEG-u - difuzne promjene. Formiranje jezgara okoštavanja nije poremećeno.

IN neurološki status Primjećuje se difuzna hipotonija mišića (smanjenje mišićnog tonusa), povećani refleksi tetiva, poremećena koordinacija - kao rezultat, opća motorička retardacija. Dolazi do smanjenja inteligencije i gubitka sluha. Jedan od najperzistentnijih neuroloških poremećaja je hipertenzivno-hidrokefalni sindrom. Možda je njegova geneza povezana s promjenom koštane strukture lubanje, povećanom hidrofilnošću moždanog tkiva, oticanjem ependima u likvornim putevima [Kalinina L.V., Gusev E.I., 1981.]. Mentalna retardacija se rano otkriva i postepeno napreduje s godinama. Međutim, progredijentna priroda procesa klinički je uočljiva tek u kasnijim fazama bolesti. U prvim godinama života, po pravilu, postoji generalno zaostajanje u mentalnom razvoju sa pozitivnom evolucijskom dinamikom. Očigledno, proces evolucije psihe "preklapa" destruktivne pojave u mozgu, a potonje se manifestiraju samo inhibicijom u mentalnom razvoju djeteta.

Na osnovu kliničkih i psihopatoloških kriterijuma, kod deteta od 3-5 godina, u slučajevima kada se bolest ne dijagnostikuje nozološki, najčešće se dijagnostikuje oligofrenija. U budućnosti, s rastom procesa, dolazi do gubitka stečenih vještina, govora, raspada mentalnih funkcija istovremeno s porastom teških somatskih poremećaja.

Oftalmološki simptomi. Kod prve vrste mukopolisaharidoze promjene oka se otkrivaju već u prvim mjesecima života. Promjene karakterizira hipertelorizam, guste trepavice, lateralna proptoza, epikantus, pastozni kapci (posebno donji koji izgledaju kao valjak). Konjunktiva očnih kapaka i očne jabučice je cijanotična, edematozna, posebno duž krvnih sudova na 3 i 9 sati na limbusu. Žile limbalne zone su proširene i rastu u prozirne dijelove rožnice. Protok krvi u njima je naglo usporen, kapilare izgledaju kao kuke, na nekim mjestima dolazi do potpunog zastoja. Zahvaćenost oka kod Hurlerovog sindroma prethodi nastanku promjena na kostima i dovodi do pogrešne dijagnoze kongenitalnog glaukoma. Mukopolisaharidi se talože u obliku zrnaste mase u stanicama retine, sklere, rožnice, u glavnoj tvari konjunktiva. Najraniji simptomi su: makrokornea (do 13 mm) bez promjena na limbusu, proširenje kalibra žila konjunktive, zadebljanje i zamućenje dubokih slojeva rožnjače, intenzivnije u limbusu u predjelu . palpebralna pukotina. U nekim slučajevima, novoformirane žile se uočavaju u šarenici na 3 i 9 sati. Često se detektuje kongestivni optički disk. Kod svih pacijenata - povećanje veličine očnih jabučica za 2,0-2,5 mm u odnosu na starosnu normu. Rijetko dolazi do povećanja intraokularnog tlaka.

Kardiovaskularni sistem. Zahvaćenost srca se vidi u većini slučajeva Hurlerovog sindroma. Kod ove bolesti uočavaju se promjene:

  • srčani zalisci,
  • miokard,
  • endokard,
  • velike arterije, uključujući koronarne sudove.

Taloženje glikozaminoglikana u stromi zalistaka uzrokuje razvoj valvularne disfunkcije. Zalisci na lijevoj strani srca su oštećeni više nego na desnoj strani. Najkarakterističniji je razvoj mitralne insuficijencije i rjeđe - aortne insuficijencije. Patološkim pregledom se otkriva nodularno zadebljanje zalistaka, akordi su takođe zadebljani, skraćeni, konstatuje se kalcifikacija u predjelu lijevog anulusa fibrosus. Svetlosnom mikroskopom se otkrivaju velike ovalne ili okrugle ćelije vezivnog tkiva (Hurlerove ćelije) sa mnogo vakuola u kojima se talože mukopolisaharidi, fragmentirana su kolažna vlakna i dolazi do pojačane proliferacije vezivnog tkiva. Funkcija zaključavanja zalistaka, unatoč taloženju mukopolisaharida u njima, možda neće biti poremećena neko vrijeme. U tim slučajevima, oštećenje valvularnih struktura otkriva se ehokardiografskim pregledom osoba sa karakterističnim fenotipom bolesti. Zatim, kada se razvije zatajenje ventila, pojavljuje se karakterističan sistolni šum mitralne regurgitacije, a rjeđe se primjećuje dijastolički šum aortne insuficijencije. Ograničenje pokretljivosti listića mitralne valvule zbog skraćivanja akorda i fibroze anulusa može uzrokovati simptome stenoze lijevog atrioventrikularnog zaliska. Insuficijencija trikuspidalne i plućne valvule se obično ne dijagnosticira klinički. U dijagnostici valvularnih lezija vodeću ulogu ima ehokardiografija. Utvrđuje se zadebljanje listića pretežno mitralne valvule, od blagog do izraženog, dilatacija lijevog atrija, simetrično povećanje debljine septuma i stražnjeg zida lijeve komore. Klinički, povećanje veličine srca kod mukopolisaharidoze IH je povezano sa raširenim oštećenjem miokarda ili sa formiranjem srčanih zalistaka. U nedostatku teške valvularne disfunkcije i hipertenzije, kardiomegalija je posljedica neopstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. Pogoršava progresiju srčane insuficijencije fibroza endokarda. Na EKG-u se utvrđuju prianaksi hipertrofije miokarda lijeve komore, nespecifične promjene u procesu repolarizacije, produženje R-R i Q-T intervala. U nekim slučajevima, napon ventrikularnog QRS kompleksa može biti smanjen zbog infiltracije miokarda mukopolisaharidnim kompleksima. U takvim slučajevima ehokardiografija otkriva simetričnu hipertrofiju miokarda. Rendgenskim pregledom obično se otkriva kardiomegalija, ponekad kalcifikacija prstena mitralne valvule. Morfološki se utvrđuje proliferacija elemenata vezivnog tkiva, taloženje mukopolisaharidnih kompleksa u endokardu i miokardu. Rjeđe, kod mukopolisaharidoze tipa IH, velike arterijske žile su zahvaćene razvojem arterijske hipertenzije. Arterijska hipertenzija može biti sekundarna zbog fibroznih lezija bubrežnih arterija. D.B.Taylor et al. primijetio razvoj koarktacije abdominalne aorte s razvojem teške arterijske hipertenzije. Poraz koronarnih žila dovodi do ranog početka koronarne insuficijencije. Zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda. Na EKG-u se vide znaci ishemije miokarda, patološki Q. Morfološki, zidovi velikih koronarnih arterija su zadebljani, lumen im je sužen.

Smrtonosni ishod nastupa prije navršene 10. godine života sa slikom vrlo teške fizičke i psihičke degradacije.

Dijagnoza mukopolisaharidoze tipa I-H (Hurlerov sindrom)

U laboratorijskoj studiji pronađeno je oštro povećanje dermatan i heparan sulfata, kao i hondroitin-6-sulfata i hondroitin-4-sulfata u urinu; u kulturi fibroblasta kože može se otkriti višak dermatan sulfata.

Liječenje mukopolisaharidoze tipa I-H (Hurlerov sindrom)

  • zamjenska terapija.
  • Transplantacija matičnih ćelija.
  • Hirurška korekcija glaukoma, skeletnih anomalija, sindroma karpalnog tunela.

Zatajenje srca se koriguje srčanim glikozidima i diureticima. Vazodilatatori se propisuju za razvoj arterijske hipertenzije, u nehipotenzivnim dozama (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima) koriste se u kompleksnoj terapiji kongestivnog zatajenja srca. S razvojem teške valvularne disfunkcije indicirana je protetika. Kod lezija zalistaka provodi se antibakterijska profilaksa infektivnog endokarditisa.

Prevencija mukopolisaharidoze tipa I-H (Hurlerov sindrom)

Prenatalna dijagnoza se provodi metodom enzimske analize u ćelijskoj kulturi amnionske tekućine dobivene transabdominalnom amniocentezom.

Mukopolisaharidoza je uobičajeno ime za brojne rijetke bolesti koje su genetske prirode. Patologija se razvija zbog nedostatka u tijelu određenih enzima koji pomažu razgradnju masti i ugljikohidrata u jednostavne molekule. Ovaj članak govori o mukopolisaharidozi tipa 1 – Hurlerovom sindromu.

Uzroci

Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Razvija se zbog anomalija u razmjeni mukopolisaharida.

Patogeneza

Mukopolisaharidoza se odnosi na takozvanu lizozomalnu.Kao rezultat nedostatka lizosomalnih enzima, katabolizam glikozaminoglikana je otežan. Akumuliraju se u tkivima i organima, remete rad tijela i njegovih sistema. Prije svega, postoji lezija skeleta i zastoj u fizičkom razvoju.

Vanjski znaci i simptomi bolesti

U većini slučajeva bolest prati ograničenu pokretljivost zglobova, abdominalnu kilu, hepatosplenomegaliju (povećanje jetre i slezene zbog patoloških procesa koji nastaju kao posljedica bolesti).

Sa strane neurologije bilježi se motorna retardacija i hipotenzija mišića. Također, kod mukopolisaharidoze dolazi do slabljenja sluha i smanjenja inteligencije do teške demencije. Zbog progresivnih sistemskih lezija skeleta, unutrašnji organi su takođe zahvaćeni u različitom stepenu.

Vrste mukopolisaharidoze

Postoji nekoliko vrsta bolesti koje se razlikuju po težini koštanih promjena i psihičkim poremećajima:

  • I - Hurlerov sindrom.
  • II - Gunterov (Hunterov) sindrom.
  • III - Sanfilippo sindrom.
  • IV - Morquio sindrom.
  • VI - Maroto-Lami sindrom.
  • VII - Slyjev sindrom.

Podjela u medicinskoj praksi u različitim zemljama može se razlikovati. Kod tipa V obično se razlikuje Scheyeov sindrom. U američkoj zajednici pacijenti s mukopolisaridijazom dijele se prema jačini simptoma prve vrste i razlikuju se tri fenotipa: Hurlerov sindrom, Scheyeov sindrom i Hurler-Scheye sindrom koji je srednji između njih (od kojih je Hurler najteži, Scheye je najlakši).

Hurlerov sindrom

Ovaj oblik se javlja češće od drugih i opisan je ranije od drugih sindroma. Osim toga, klinička slika je najupečatljivija i tipična od svih vrsta mukopolisaharidoze.

Hurlerov sindrom se razvija kao rezultat autosomno recesivnog nasljeđivanja. Ovu vrstu bolesti karakteriše veoma brz napredak. Unatoč činjenici da je mukopolisaharidoza prve vrste slična drugoj (Gunter ili Hunter), ovo je složenija bolest. Po prvi put ovaj oblik je 1919. godine opisala Gertrud Gurler (dakle, tačan naziv je Gurlerov sindrom, a ne Gurlerov). Učestalost pojave je jedan slučaj na 20-25 hiljada ljudi, a u većini slučajeva roditelji bolesnog djeteta su u krvnom srodstvu. Stoga, ako se postavi dijagnoza Hurlerovog sindroma, uzroci se moraju tražiti na genetskom nivou. Simptomi se javljaju gotovo odmah nakon rođenja, a za godinu-dvije klinička slika je već u potpunosti izražena.

Hurlerov sindrom je klasična manifestacija bolesti. Kako se bolest razvija, rast se usporava, vidljivo je zamućenje rožnjače, žile nosa se prelijevaju krvlju. Kod ovog oblika bolesti rendgenskim pregledom se mogu otkriti ekspanzija, skraćivanje i širenje dugih kostiju, hipoplazija i oštrina pršljenova lumbalnog regiona (tzv. riblji pršljenovi), deformiteti kičmenog stuba (bolesnici pate od kifoze i lordoze torakolumbalnog regiona kičme). Počinju patologije kardiovaskularnog sistema - koronarne arterije su začepljene, zalisci, miokard, endokard se mijenjaju, srce se povećava u veličini.

Primjećuje se hidrocefalus, čiji je uzrok taloženje mukopolisaharida u moždanim ovojnicama. Određuju se žarišta demijelinizacije. Mukopolisaharidi se talože i u jetri, slezeni, epitelu bubrežnih tubula; retina, sklera, rožnjača; nervne ćelije, hrskavica.

Djeca se već rađaju s karakterističnim izgledom - imaju vrlo osebujne, grube crte lica, zbog čega je drugi naziv za mukopolisaharoidozu gargoilizam (od riječi "gargoyle" - fantastična figura neobičnih crta lica), uključujući Hurlerov sindrom. Fotografije koje prikazuju bolesne jasno ilustruju bizarno izobličenje crta lica djeteta. Kod takve djece lobanja je promijenjena - ima oblik kobilice čamca, tzv. skafocefalije, udubljenog mosta nosa, debele usne, veliki jezik, strmo čelo, kratak vrat i karakterističan primećuje se izraz lica. Izvana, ovo zaista podsjeća na način na koji su prikazani mitološki gargojli.

Imaju i skraćeni grudni koš, donja rebra vire, postoje znaci kifoze, zglobovi (posebno prsti i laktovi) su neaktivni, mogu biti ingvinalne i pupčane kile. Nokti mogu poprimiti izgled naočala za sat, kosa postaje kruta i suva, glas tih i promukao. Vjerovatan je gubitak sluha ili čak gluvoća. Pacijenti često pate od karijesa, koji izaziva Hurlerov sindrom.

Simptomi uključuju patologije respiratornog sistema, zbog toga dijete diše na usta, razvija adenoide, podložno je virusnim infekcijama. S vremenom se razvijaju problemi s jetrom i slezinom karakteristični za mukopolisaharidoze (kao rezultat toga povećava mu se želudac), demencija.

Rast ostaje patuljast. Zbog pogrešne tjelesne građe i deformacije kičme, pacijenti hodaju na savijenim nogama, na prstima.

Hurlerov sindrom ima maligno progresivni karakter, pa se invalidnost pacijenata javlja izuzetno brzo. Mnogi ne dožive ni 10 godina.

Dijagnostika

Pacijent treba da uradi kliničke, radiološke, biohemijske, genealoške, kao i molekularne genetičke studije. Dijagnoza se postavlja prema kliničkim manifestacijama bolesti, na osnovu rendgenskih snimaka i analize urina, kojom se utvrđuje aktivnost enzima i izlučivanje glikozaminoglikana.

Liječenje mukopolisaharidoze

Ako se pacijentu dijagnosticira Hurlerov sindrom, očekuje se da će liječenje biti više simptomatično. Pacijenta sveobuhvatno prate ortoped, hirurg, pedijatar, otorinolaringolog, neurohirurg, oftalmolog i neuropatolog. Pacijentu se radi ortopedska korekcija poremećaja mišićno-koštanog sistema, uklanjaju se kile, liječe se virusna oboljenja koja se često javljaju kod takvih pacijenata, oštećenje sluha, upala srednjeg uha, upala sinusa. Pod nadzorom je i kardiovaskularni sistem.

Koriste se hormonski lijekovi koji privremeno poboljšavaju stanje pacijenta:

  • glukokortikoidi,
  • kortikotropin,
  • tiroidin.

Osim toga, pacijentu se pokazuje vitamin A, dekstran 70, koji također privremeno poboljšava stanje pacijenta. Transfuzija preparata krvne plazme daje kratkotrajno poboljšanje.

Kod Hurlerovog sindroma, pacijentu se može propisati fizioterapija: elektroforeza lidaze na području zahvaćenih zglobova, laserska punkcija, magnetoterapija, parafinske aplikacije. Također, pacijentima se savjetuje bavljenje fizioterapijskim vježbama, čije vježbe utiču na zglobove i kičmu. Masaža često daje dobre rezultate.

Budući da su pacijenti s Hurlerovim sindromom skloni respiratornim oboljenjima, potrebno je pravovremeno sanirati žarišta infekcija u ustima i nazofarinksu.

Hirurške intervencije se često izvode u liječenju mukopolisaharidoze tipa 1 – transplantacija rožnice i korekcija srčanih valvularnih defekata i uklještenja živaca. U međunarodnoj praksi, osim simptomatskog liječenja lijekovima, fizioterapije ili hirurških intervencija, koristi se i enzimska nadomjesna terapija, kao i transplantacija matičnih stanica.

Ukoliko je potrebno, pacijentu se radi ekscizija kile, antiglaukomatozna operacija, traheostomija, zamjena kuka, bajpas operacija hidrocefalusa itd.

Prognoza

Prognoza je nepovoljna kako za Hurlerov sindrom, tako i za druge oblike koje ima mukopolisaharidoza. Hurlerov sindrom je najbeznadežniji. Promjene u skeletu se povećavaju svake godine, kao rezultat toga, organi i sistemi su podvrgnuti značajnijim povredama. Ako dijete ne umre od upale pluća u ranoj dobi, onda je sa 7-12 godina već bespomoćna osoba sa fizičkim i mentalnim invaliditetom. Malo njih preživi adolescenciju.

Prevencija

Nemoguće je spriječiti ovu bolest. Ali možete ga otkriti u vrlo ranoj fazi - prenatalnom dijagnozom. Za to se analiziraju amnionske ćelije na nedostatak enzima (u slučaju pozitivnog rezultata trudnici se preporučuje abortus).

Ranom dijagnostikom i pravovremenim liječenjem razvijene kompresije kičmene moždine može se izbjeći nepovratno oštećenje živca. Radi prevencije, genetsko savjetovanje je obavezno.

Predviđanja tretmana

Uprkos poteškoćama u liječenju Hurlerovog sindroma, transplantacija koštane srži se koristi u mnogim razvijenim zemljama u posljednjih 20 godina, što značajno poboljšava kvalitetu života pacijenata. Više od 10 godina lijekovi za supstitucionu terapiju koriste se za liječenje svih neuroloških manifestacija mukopolisaharidoze.