Koja generacija Tavegila je lijek. Antihistaminici - generacije, principi djelovanja, pregled lijekova

Patofiziologija histamina iH 1-histaminske receptore

Histamin i njegovi efekti posredovani preko H1 receptora

Stimulacija H1 receptora kod ljudi dovodi do povećanja tonusa glatkih mišića, vaskularne permeabilnosti, pojave svraba, usporavanja atrioventrikularne provodljivosti, tahikardije, aktivacije grana vagusnog nerva koji inervira respiratorni trakt, povećanja u nivou cGMP, povećanje stvaranja prostaglandina itd. U tabeli. 19-1 prikazuje lokalizaciju H 1 receptore i efekte histamina posredovane preko njih.

Tabela 19-1. Lokalizacija H 1 receptore i efekte histamina posredovane preko njih

Uloga histamina u patogenezi alergije

Histamin ima vodeću ulogu u nastanku atopijskog sindroma. Kod IgE posredovanih alergijskih reakcija, velika količina histamina ulazi u tkiva iz mastocita, uzrokujući pojavu sljedećih efekata djelovanjem na H1 receptore.

U glatkim mišićima velikih krvnih žila, bronhija i crijeva, aktivacija H1 receptora uzrokuje promjenu konformacije Gp proteina, što zauzvrat dovodi do aktivacije fosfolipaze C, koja katalizira hidrolizu inozitol difosfata u inozitol trifosfat. i diacilglicerola. Povećanje koncentracije inozitol trifosfata dovodi do otvaranja kalcijevih kanala u ER (“kalcijum depo”), što uzrokuje oslobađanje kalcija u citoplazmu i povećanje njegove koncentracije unutar ćelije. To dovodi do aktivacije kalcijum/kalmodulin-zavisne kinaze lakih lanaca miozina i, shodno tome, do kontrakcije glatkih mišićnih ćelija. U eksperimentu, histamin izaziva dvofaznu kontrakciju glatkih mišića traheje, koja se sastoji od brze fazne kontrakcije i spore toničke komponente. Eksperimenti su pokazali da brza faza kontrakcije ovih glatkih mišića zavisi od intracelularnog kalcijuma, dok spora faza zavisi od ulaska ekstracelularnog kalcijuma kroz spore kalcijumove kanale deblokirane antagonistima kalcijuma. Djelujući preko H1 receptora, histamin uzrokuje kontrakciju glatkih mišića respiratornog trakta, uključujući bronhije. U gornjim dijelovima respiratornog trakta postoji više histaminskih H 1 receptora nego u donjim, što je bitno za stepen izraženosti bronhospazma u bronhiolama tokom interakcije histamina sa ovim receptorima. Histamin inducira bronhijalnu opstrukciju kao rezultat direktnog djelovanja na glatke mišiće respiratornog trakta, reagirajući s histaminskim H1 receptorima. Osim toga, preko H 1 receptora, histamin povećava lučenje tečnosti i elektrolita u disajnim putevima i uzrokuje povećanu proizvodnju sluzi i edem disajnih puteva. Pacijenti s bronhijalnom astmom su 100 puta osjetljiviji na histamin od zdravih osoba kada provode histamin provokacioni test.

U endotelu malih sudova (postkapilarne venule) vazodilatacijski efekat histamina posredovan je preko H 1 receptora kod alergijskih reakcija reaginskog tipa (preko H 2 receptora glatkih mišićnih ćelija venula, duž puta adenilat ciklaze). Aktivacija H 1 receptora dovodi (putem fosfolipaze) do povećanja intracelularnog nivoa kalcijuma, koji zajedno sa diacilglicerolom aktivira fosfolipazu A 2, izazivajući sledeće efekte.

Lokalno oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora. Ulazi u susjedne ćelije glatkih mišića i aktivira gvanilat ciklazu. Kao rezultat, povećava se koncentracija cGMP, koji aktivira cGMP zavisnu protein kinazu, što dovodi do smanjenja intracelularnog kalcija. Uz istovremeno smanjenje razine kalcija i povećanje razine cGMP, glatke mišićne stanice postkapilarnih venula se opuštaju, što dovodi do razvoja edema i eritema.

Kada se aktivira fosfolipaza A2, povećava se sinteza prostaglandina, uglavnom vazodilatatora prostaciklina, što također doprinosi stvaranju edema i eritema.

Klasifikacija antihistaminskih lijekova

Postoji nekoliko klasifikacija antihistaminika (blokatori histaminskih H1 receptora), iako se nijedna od njih ne smatra općenito prihvaćenom. Prema jednoj od najpopularnijih klasifikacija, antihistaminici se dijele na lijekove I i II generacije prema vremenu nastanka. Lijekovi prve generacije se također obično nazivaju sedativima (prema dominantnom nuspojavi), za razliku od nesedativnih lijekova druge generacije. U antihistaminike prve generacije spadaju: difenhidramin (difenhidramin*), prometazin (diprazin*, pipolfen*), klemastin, hloropiramin (suprastin*), hifenadin (fenkarol*), sekvifenadin (bikarfen*). Antihistaminici druge generacije: terfenadin*, astemizol*, cetirizin, loratadin, ebastin, ciproheptadin, oksatomid*9, azelastin, akrivastin, mebhidrolin, dimetinden.

Trenutno je uobičajeno izolovati treću generaciju antihistaminika. Uključuje fundamentalno nove lijekove - aktivne metabolite, koje, osim visoke antihistaminske aktivnosti, karakterizira i odsutnost sedativnog učinka i kardiotoksični učinak karakterističan za lijekove druge generacije. Treća generacija antihistaminika uključuje feksofenadin (telfast*), desloratadin.

Osim toga, prema hemijskoj strukturi, antihistaminici se dijele u nekoliko grupa (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati ​​alfakarbolina, kinuklidina, fenotiazina*, piperazina* i piperidina*).

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti antihistaminskih lijekova

Većina korištenih antihistaminika ima specifična farmakološka svojstva, što ih karakterizira kao zasebnu grupu. Tu spadaju sljedeća dejstva: antipruritična, dekongestivna, antispastična, antiholinergična, antiserotoninska, sedativna i lokalna anestetika, kao i prevencija bronhospazma izazvanog histaminom.

Antihistaminici su antagonisti histaminskih H 1 receptora, a njihov afinitet prema ovim receptorima je mnogo manji od histamina (Tabela 19-2). Zbog toga ovi lijekovi nisu u stanju istisnuti histamin povezan s receptorom, oni samo blokiraju nezauzete ili oslobođene receptore.

Tabela 19-2. Komparativna efikasnost antihistaminika prema stepenu blokade H 1-histaminske receptore

Shodno tome, blokatori H 1 Histaminski receptori su najefikasniji u prevenciji trenutnih alergijskih reakcija, au slučaju razvijene reakcije sprečavaju oslobađanje novih porcija histamina. Vezivanje antihistaminika za receptore je reverzibilno, a broj blokiranih receptora je direktno proporcionalan koncentraciji lijeka na lokaciji receptora.

Molekularni mehanizam djelovanja antihistaminika može se predstaviti kao shema: blokada H 1 receptora - blokada fosfoinozitidnog puta u ćeliji - blokada djelovanja histamina. Vezivanje lijekova za histamin H 1 receptor dovodi do “blokade” receptora, tj. sprečava vezivanje histamina za receptor i pokretanje kaskade u ćeliji duž fosfoinozitidnog puta. Dakle, vezivanje antihistaminskog lijeka na receptor uzrokuje usporavanje aktivacije fosfolipaze C, što dovodi do smanjenja stvaranja inozitol trifosfata i diacilglicerola iz fosfatidilinozitola, kao rezultat toga, usporava se oslobađanje kalcija iz intracelularnih depoa. . Smanjenje oslobađanja kalcija iz intracelularnih organela u citoplazmu u različitim tipovima stanica dovodi do smanjenja udjela aktiviranih enzima koji posreduju u efektima histamina u tim stanicama. U glatkim mišićima bronha (kao i gastrointestinalnog trakta i velikih krvnih sudova) usporava se aktivacija kalcijum-kalmodulin-zavisne kinaze lakih lanaca miozina. Time se sprečava kontrakcija glatkih mišića uzrokovana histaminom, posebno kod pacijenata sa bronhijalnom astmom. Međutim, kod bronhijalne astme, koncentracija histamina u plućnom tkivu je toliko visoka da savremeni H1-blokatori nisu u stanju da blokiraju efekte histamina na bronhije ovim mehanizmom. U endotelnim ćelijama svih postkapilarnih venula, antihistaminici sprečavaju vazodilatacijski efekat histamina (direktno i preko prostaglandina) u lokalnim i generalizovanim alergijskim reakcijama (histamin deluje i preko histaminskih H2 receptora glatkih mišićnih ćelija

venula kroz put adenilat ciklaze). Blokada histaminskih H1 receptora u ovim ćelijama sprečava povećanje intracelularnog nivoa kalcijuma, na kraju usporava aktivaciju fosfolipaze A2, što dovodi do razvoja sledećih efekata:

Usporava lokalno oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora, koji prodire u susjedne glatke mišićne stanice i aktivira gvanilat ciklazu. Inhibicija aktivacije gvanilat ciklaze smanjuje koncentraciju cGMP, zatim se smanjuje frakcija aktivirane cGMP zavisne protein kinaze, što sprječava smanjenje nivoa kalcija. Istovremeno, normalizacija nivoa kalcijuma i cGMP sprečava opuštanje glatkih mišićnih ćelija postkapilarnih venula, odnosno sprečava razvoj edema i eritema uzrokovanih histaminom;

Smanjenjem aktivirane frakcije fosfolipaze A2 i smanjenjem sinteze prostaglandina (uglavnom prostaciklina), blokira se vazodilatacija, što svojim drugim mehanizmom djelovanja na ove stanice sprječava nastanak edema i eritema uzrokovanih histaminom.

Na osnovu mehanizma djelovanja antihistaminskih lijekova, ove lijekove treba propisivati ​​kako bi se spriječile alergijske reakcije tipa reagina. Imenovanje ovih lijekova u razvijenoj alergijskoj reakciji je manje učinkovito, jer ne otklanjaju simptome razvijenih alergija, ali sprječavaju njihov nastanak. Blokatori histaminskih H1 receptora sprječavaju reakciju glatkih mišića bronha na histamin, smanjuju svrab i sprječavaju histamin posredovano širenje malih krvnih žila i njihovu propusnost.

Farmakokinetika antihistaminskih lijekova

Farmakokinetika blokatora histamina prve generacije H1-receptora bitno se razlikuje od farmakokinetike lijekova druge generacije (Tabela 19-3).

Prodor antihistaminika prve generacije kroz BBB dovodi do izraženog sedativnog učinka, što se smatra značajnim nedostatkom ove grupe lijekova i značajno ograničava njihovu upotrebu.

Antihistaminici druge generacije su relativno hidrofilni i stoga ne prodiru u BBB i stoga ne izazivaju sedativni učinak. Poznato je da se 80% astemizola* izlučuje 14 dana nakon posljednje doze, a terfenadina* - 12 dana kasnije.

Izražena ionizacija difenhidramina pri fiziološkim pH vrijednostima i aktivna nespecifična interakcija sa serumom

Oralni albumin određuje njegov efekat na H 1 - histaminske receptore koji se nalaze u različitim tkivima, što dovodi do dosta izraženih nuspojava ovog lijeka. U krvnoj plazmi, maksimalna koncentracija lijeka se određuje 4 sata nakon njegove primjene i iznosi 75-90 ng / l (u dozi od 50 mg). Poluvrijeme eliminacije je 7 sati.

Najviša koncentracija klemastina postiže se 3-5 sati nakon jednokratne oralne doze od 2 mg. Poluvrijeme eliminacije je 4-6 sati.

Terfenadin* se brzo apsorbira kada se uzima oralno. Metabolizira se u jetri. Maksimalna koncentracija u tkivima se određuje 0,5-1-2 sata nakon uzimanja lijeka, poluvrijeme je

Maksimalni nivo nepromijenjenog astemizola* se bilježi unutar 1-4 sata nakon uzimanja lijeka. Hrana smanjuje apsorpciju astemizola* za 60%. Maksimalna koncentracija lijeka u krvi pri jednoj oralnoj primjeni se javlja nakon 1 sat. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 104 sata. Hidroksiastemizol i norastemizol su njegovi aktivni metaboliti. Astemizol * prolazi kroz placentu, u maloj količini - u majčino mlijeko.

Maksimalna koncentracija oksatomida* u krvi se određuje 2-4 sata nakon ingestije. Poluživot je 32-48 sati Glavni metabolički put je aromatska hidroksilacija i oksidativna dealkilacija na dušiku. 76% apsorbiranog lijeka je vezano za albumin plazme, od 5 do 15% se izlučuje u majčino mlijeko.

Tabela 19-3. Farmakokinetički parametri nekih antihistaminskih lijekova

Maksimalni nivo cetirizina u krvi (0,3 μg / ml) određuje se 30-60 minuta nakon uzimanja ovog lijeka u dozi od 10 mg. Renal

klirens cetirizina je 30 mg/min, poluvrijeme je oko 9 sati Lijek je stabilno povezan sa proteinima krvi.

Najviša koncentracija acrivastina u plazmi postiže se 1,4-2 sata nakon primjene. Poluvrijeme eliminacije je 1,5-1,7 sati.Dvije trećine lijeka se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega.

Loratadin se dobro apsorbira u gastrointestinalnom traktu i nakon 15 minuta se određuje u krvnoj plazmi. Hrana ne utiče na stepen apsorpcije lekova. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 24 sata.

Antihistaminici prve generacije

Za blokatore H1-receptora histamina prve generacije karakteristične su neke karakteristike.

sedativno djelovanje. Većina antihistaminika prve generacije, lako rastvorljivih u lipidima, dobro prodire kroz BBB i vezuju se za H1 receptore mozga. Očigledno, sedativni učinak se razvija blokadom centralnih serotoninskih i m-holinergičkih receptora. Stupanj razvoja sedativnog učinka varira od umjerenog do teškog i povećava se u kombinaciji s alkoholom i psihotropnim lijekovima. Neki lijekovi iz ove grupe se koriste kao tablete za spavanje (doksilamin). Rijetko se umjesto sedacije javlja psihomotorna agitacija (češće u srednjim terapijskim dozama kod djece i u visokim toksičnim dozama kod odraslih). Zbog sedativnog djelovanja lijekova, ne mogu se koristiti u periodu rada koji zahtijeva pažnju. Svi blokatori H1-receptora histamin I generacije potenciraju djelovanje sedativnih i hipnotičkih lijekova, narkotičkih i nenarkotičnih analgetika, inhibitora monoaminooksidaze i alkohola.

anksiolitičko djelovanje, karakteristika hidroksizina. Ovaj učinak, vjerojatno, nastaje zbog supresije aktivnosti nekih dijelova subkortikalnih formacija mozga hidroksizinom.

djelovanje slično atropinu. Ovaj efekat je povezan sa blokadom m-holinergičkih receptora, najkarakterističnijim za etanolamine i etilendiamine. Karakteriziraju ga suha usta, zadržavanje mokraće, zatvor, tahikardija i zamagljen vid. Kod nealergijskog rinitisa efikasnost ovih lijekova se povećava zbog blokade m-holinergičkih receptora. Međutim, moguće je povećati bronhijalnu opstrukciju zbog povećanja viskoznosti sputuma, što je opasno kod bronhijalne astme. Blokatori H1-receptora histamin I generacije mogu pogoršati glaukom i uzrokovati akutnu retenciju mokraće kod adenoma prostate.

Antiemetičko i antihipertenzivno djelovanje. Ovi efekti mogu biti povezani i sa centralnim m-antiholinergičkim djelovanjem ovih lijekova. Difenhidramin, prometazin, ciklizin*, mekli-

zine * smanjuju stimulaciju vestibularnih receptora i inhibiraju funkciju lavirinta, pa se stoga mogu koristiti za mučninu kretanja.

Neki blokatori H1-receptora histamina smanjuju simptome parkinsonizma, koji je posljedica blokade centralnih m-holinergičkih receptora.

Antitusivna akcija. Najkarakterističniji za difenhidramin, ostvaruje se direktnim djelovanjem na centar za kašalj u produženoj moždini.

Antiserotoninsko djelovanje. Ciproheptadin ga posjeduje u najvećoj mjeri, pa se koristi za migrene.

Efekat blokade 1 adrenalinskih receptora sa perifernom vazodilatacijom posebno je karakterističan za lekove iz fenotiazinske serije. To može dovesti do prolaznog pada krvnog tlaka.

Lokalni anestetik djelovanje je tipično za većinu lijekova ove grupe. Lokalni anestetički učinak difenhidramina i prometazina je jači od novokaina*.

Tahifilaksija- smanjenje antihistaminskog efekta pri dugotrajnoj primjeni, što potvrđuje potrebu za naizmjeničnim lijekovima svake 2-3 sedmice.

Farmakodinamika blokatora H1 receptora histamin I generacije

Svi blokatori H 1 histaminskih receptora prve generacije su lipofilni i pored H 1 histaminskih receptora blokiraju i m-holinergičke receptore i serotoninske receptore.

Prilikom propisivanja blokatora histaminskih receptora potrebno je uzeti u obzir fazni tok alergijskog procesa. Blokatore histaminskih H1 receptora treba koristiti uglavnom za prevenciju patogenetskih promjena u slučaju navodnog susreta pacijenta s alergenom.

Blokatori H1-receptora histamin I generacije ne utiču na sintezu histamina. U visokim koncentracijama, ovi lijekovi mogu izazvati degranulaciju mastocita i oslobađanje histamina iz njih. Blokatori H1-receptora histamina su efikasniji u prevenciji djelovanja histamina nego u otklanjanju posljedica njegovog utjecaja. Ovi lijekovi inhibiraju odgovor glatkih mišića bronha na histamin, smanjuju svrab, sprječavaju histamin da poveća vazodilataciju i povećava njihovu propusnost te smanjuju lučenje endokrinih žlijezda. Dokazano je da blokatori H1-receptora histamina 1. generacije imaju direktan bronhodilatacijski učinak, a što je najvažnije, sprječavaju oslobađanje histamina iz mastocita i krvnih bazofila, što se smatra osnovom za primjenu ovih lijekova. .

kao preventivna mera. U terapijskim dozama ne utiču značajno na kardiovaskularni sistem. Prisilnom intravenskom primjenom mogu uzrokovati smanjenje krvnog tlaka.

Blokatori H1-receptora prve generacije histamina efikasni su u prevenciji i liječenju alergijskog rinitisa (efikasnost je oko 80%), konjuktivitisa, svraba, dermatitisa i urtikarije, angioedema, nekih vrsta ekcema, anafilaktičkog šoka i edema uzrokovanih hipotermija. Blokatori H1-receptora histamina prve generacije koriste se u kombinaciji sa simpatomimetici za alergijsku rinoreju. Derivati ​​piperazina* i fenotiazina* koriste se za prevenciju mučnine, povraćanja i vrtoglavice uzrokovane naglim pokretima kod Meniereove bolesti, povraćanja nakon anestezije, radijacijske bolesti i jutarnjeg povraćanja kod trudnica.

Lokalna primjena ovih lijekova uzima u obzir njihov antipruritski, anestetički i analgetski učinak. Ne preporučuje se dugotrajna upotreba jer mnogi od njih mogu izazvati preosjetljivost i djelovati fotosenzibilno.

Farmakokinetika blokatora histaminskih H-receptora 1. generacije

Blokatori H1-receptora histamina prve generacije razlikuju se od lijekova druge generacije po kratkom trajanju djelovanja s relativno brzim početkom kliničkog učinka. Efekat ovih lekova se javlja u proseku 30 minuta nakon uzimanja leka, dostiže vrhunac u roku od 1-2 sata.Trajanje delovanja antihistaminika prve generacije je 4-12 sati.metabolizam i izlučivanje putem bubrega.

Većina blokatora histamina H1-receptora prve generacije dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Ovi lijekovi prolaze kroz BBB, placentu, a također ulaze u majčino mlijeko. Najveće koncentracije ovih lijekova nalaze se u plućima, jetri, mozgu, bubrezima, slezeni i mišićima.

Većina blokatora H1-receptora histamin I generacije metabolizira se u jetri za 70-90%. Induciraju mikrosomalne enzime, koji dugotrajnom primjenom mogu smanjiti njihov terapijski učinak, kao i djelovanje drugih lijekova. Metaboliti mnogih antihistaminika izlučuju se u roku od 24 sata urinom i samo male količine se izlučuju nepromijenjene.

Nuspojave i kontraindikacije za imenovanje

Nuspojave uzrokovane H 1 blokatorima histaminskih receptora prve generacije prikazane su u tabeli. 19-4.

Tabela 19-4. Neželjene reakcije na lijekove 1. generacije antihistaminika

Velike doze blokatora histaminskih H1 receptora mogu izazvati agitaciju i konvulzije, posebno kod djece. Sa ovim simptomima barbiturati se ne smiju koristiti, jer će to uzrokovati aditivni učinak i značajno depresiju respiratornog centra. Ciklizin* i hlorciklizin* su teratogeni i ne bi se trebali koristiti za povraćanje kod trudnica.

Drug Interactions

Blokatori H1-receptora histamin I generacije potenciraju efekte narkotičkih analgetika, etanola, hipnotika, sredstava za smirenje. Može pojačati učinak CNS stimulansa kod djece. Uz produženu upotrebu, ovi lijekovi smanjuju efikasnost steroida, antikoagulansa, fenilbutazona (butadiona*) i drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri. Njihova kombinirana upotreba s antiholinergicima može dovesti do pretjeranog povećanja njihovih učinaka. MAO inhibitori pojačavaju učinak antihistaminskih lijekova. Neki lijekovi prve generacije potenciraju djelovanje adrenalina i norepinefrina na kardiovaskularni sistem. Blokatori H1-receptora histamina prve generacije propisuju se za prevenciju kliničkih simptoma alergije, posebno rinitisa, koji često prati atopijsku bronhijalnu astmu, za ublažavanje anafilaktičkog šoka.

Antihistaminici II i III generacije

Lijekovi druge generacije uključuju terfenadin*, astemizol*, cetirizin, mekvipazin*, feksofenadin, loratadin, ebastin, do treće generacije blokatora histaminskih H1 receptora – feksofenadin (telfast*).

Mogu se razlikovati sljedeće karakteristike blokatora H1-receptora histamina II i III generacije:

Visoka specifičnost i visok afinitet za H1 histaminske receptore bez efekta na serotonin i m-holinergičke receptore;

Brz početak kliničkog efekta i trajanje djelovanja, što se obično postiže visokim stepenom vezivanja za proteine, akumulacijom lijeka ili njegovog metabolita u tijelu i odgođenim izlučivanjem;

Minimalni sedativni učinak pri korištenju lijekova u terapijskim dozama; neki pacijenti mogu osjetiti umjerenu pospanost, što je rijetko razlog za prestanak uzimanja lijeka;

Nedostatak tahifilakse pri produženoj upotrebi;

Sposobnost blokiranja kalijevih kanala u ćelijama provodnog sistema srca, što je povezano sa produženjem intervala Q-T i poremećaj srčanog ritma (ventrikularna tahikardija tipa "pirueta").

U tabeli. 19-5 predstavlja uporedni opis nekih blokatora H1-receptora histamin II generacije.

Tabela 19-5. Komparativne karakteristike blokatora H1 receptora histamina II generacije

Kraj stola. 19-5

Farmakodinamika blokatora histaminskih H-receptora II generacije

Astemizol * i terfenadin * nemaju aktivnost blokiranja holina i β-adrenergičke. Astemizol * blokira α-adrenergičke i serotoninske receptore samo u visokim dozama. Blokatori H1-receptora generacije histamina II imaju slab terapeutski učinak kod bronhijalne astme, jer na glatke mišiće bronha i bronhijalnih žlijezda ne djeluje samo histamin, već i leukotrieni, faktor aktiviranja trombocita, citokini i drugi medijatori koji uzrokuju razvoj bolesti. Upotreba samo blokatora H1-receptora histamina ne garantuje potpuno ublažavanje alergijskog bronhospazma.

Značajke farmakokinetike blokatora H1-receptora histamin II generacije Svi blokatori H1-receptora histamin II generacije djeluju dugo (24-48 sati), a vrijeme za razvoj efekta je kratko - 30-60 minuta. Oko 80% astemizola* izlučuje se 14 dana nakon posljednje doze, a terfenadina* - nakon 12 dana. Kumulativno dejstvo ovih lekova, koje se javlja bez promene funkcija centralnog nervnog sistema, omogućava im široku primenu u ambulantnoj praksi kod pacijenata sa polenskom groznicom, urtikarijom, rinitisom, neurodermatitisom itd. Blokatori H1-receptora histamina II generacije koriste se u liječenju bolesnika s bronhijalnom astmom uz individualni odabir doza.

Za blokatore H1-receptora histamin II generacije, u različitom stepenu, karakterističan je kardiotoksični efekat, zbog blokiranja

svakog kalijumovog kanala kardiomiocita i izraženo produženjem intervala Q-T i aritmija na elektrokardiogramu.

Rizik od ove nuspojave se povećava kombinacijom antihistaminika sa inhibitorima izoenzima citokroma P-450 3A4 (Dodatak 1.3): antifungalnim lijekovima (ketokonazol i itrakonazol*), makrolidima (eritromicin, oleandomicin i klaritromicin, sektromicin, klaritromicin). i paroksetin), kada se pije sok od grejpfruta, kao i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kombinirana upotreba gore navedenih makrolida sa astemizolom* i terfenadinom* u 10% slučajeva dovodi do kardiotoksičnog efekta povezanog s produženjem intervala QT. Azitromicin i diritromicin * su makrolidi koji ne inhibiraju izoenzim 3A4, te stoga ne uzrokuju produženje intervala Q-T kada se uzimaju istovremeno sa blokatorima H1-receptora histamina druge generacije.

Lijekovi kombinovani frazom " antihistaminici“, iznenađujuće su česte u kućnim medicinskim ormarićima. Istovremeno, velika većina ljudi koji koriste ove lijekove nemaju pojma ni o tome kako djeluju, niti o tome šta uopće znači riječ „antihistaminici“, niti o tome čemu sve to može dovesti.

Autor bi sa velikim zadovoljstvom napisao velikim slovima slogan: „antihistaminike treba prepisivati ​​samo lekar i koristiti ih strogo po lekarskom receptu“, nakon čega bi stavio metak i zatvorio temu ovog članka. Ali takva situacija će biti vrlo slična brojnim upozorenjima Ministarstva zdravlja u vezi sa pušenjem, pa ćemo se suzdržati od slogana i preći na popunjavanje praznina u medicinskom znanju.

Dakle, pojava

alergijske reakcije uglavnom zbog činjenice da pod uticajem određenih supstanci ( alergeni) u ljudskom tijelu se proizvode sasvim određene biološki aktivne tvari, koje zauzvrat dovode do razvoja alergičan upala. Postoji na desetine ovih supstanci, ali je najaktivnija od njih histamin. Kod zdrave osobe histamin je u neaktivnom stanju unutar vrlo specifičnih ćelija (tzv. mastocita). U kontaktu s alergenom, mastociti oslobađaju histamin, što dovodi do simptoma alergije. Ovi simptomi su veoma raznoliki: otok, crvenilo, osip, kašalj, curenje iz nosa, bronhospazam, sniženje krvnog pritiska itd.

Već duže vrijeme liječnici koriste lijekove koji mogu utjecati na metabolizam histamina. Kako uticati? Prvo, da se smanji količina histamina koji oslobađaju mastociti i, drugo, da se veže (neutralizira) histamin koji je već počeo aktivno djelovati. Upravo su ovi lijekovi ujedinjeni u grupu antihistaminika.

Dakle, glavni razlog za korištenje antihistaminika

Prevencija i/ili eliminacija simptoma alergije. Alergije na bilo koga i bilo šta: respiratorne (udahnuli su nešto pogrešno), alergije na hranu (pojeli su nešto pogrešno), kontaktne alergije (namazani su nečim pogrešnim), farmakološke alergije (liječeni su onim što im nije odgovaralo).

Treba odmah zamijeniti, da preventivnog djelovanja bilo

a antihistaminici nije uvijek toliko izražen da uopće nema alergije. Otuda sasvim logičan zaključak da ako poznajete određenu supstancu koja kod vas ili vašeg djeteta izaziva alergiju, onda je logika da ne pojedete zalogaj narandže sa suprastinom, već da izbjegnete kontakt sa alergenom, odnosno ne jedete naranču. Pa, ako je nemoguće izbjeći kontakt, na primjer, alergični ste na topolu, ima puno topola, ali vam ne daju odmor, onda je vrijeme da se liječite.

"Klasični" antihistaminici uključuju difenhidramin, diprazin, suprastin, tavegil, diazolin, fenkarol. Svi ovi lijekovi se koriste dugi niz godina.

Iskustvo (i pozitivno i negativno) je prilično veliko.

Svaki od navedenih lijekova ima mnogo sinonima, a ne postoji ni jedna poznata farmakološka kompanija koja ne bi proizvodila barem nešto antihistaminik, naravno pod svojim vlasničkim imenom. Najrelevantnije je poznavanje najmanje dva sinonima, u odnosu na lijekove koji se često prodaju u našim ljekarnama. Govorimo o pipolfenu, koji je brat blizanac diprazina i klemastina, što je isto što i tavegil.

Svi navedeni lijekovi se mogu konzumirati gutanjem (tablete, kapsule, sirupi), difenhidramin je dostupan i u obliku supozitorija. Kod teških alergijskih reakcija, kada je potreban brzi učinak, koriste se intramuskularne i intravenske injekcije (difenhidramin, diprazin, suprastin, tavegil).

Još jednom naglašavamo: svrha upotrebe svih navedenih lijekova je jedna

Prevencija i otklanjanje simptoma alergije. Ali farmakološka svojstva antihistaminika nisu ograničena na antialergijsko djelovanje. Brojni lijekovi, posebno difenhidramin, diprazin, suprastin i tavegil, imaju više ili manje izražena sedativno (hipnotička, sedativno, inhibitorna) dejstva. I široke mase ljudi aktivno koriste ovu činjenicu, smatrajući, na primjer, difenhidramin divnom pilulom za spavanje. Od suprastina sa tavegilom i spavate dobro, ali su skuplji pa se rjeđe koriste.

Prisustvo antihistaminika u sedativnom dejstvu zahteva posebnu pažnju, posebno u slučajevima kada se osoba koja ih koristi bavi poslom koji zahteva brzu reakciju, kao što je vožnja automobila. Ipak, postoji izlaz iz ove situacije, jer diazolin i fenkarol imaju vrlo malo sedativnog djelovanja. Iz toga slijedi da je za taksista s alergijskim rinitisom suprastin kontraindiciran, a fenkarol će biti tačan.

Još jedan efekat antihistaminika

Sposobnost pojačavanja (potenciranja) djelovanja drugih supstanci. Liječnici opće medicine koriste potencirajuće djelovanje antihistaminika kako bi pojačali učinak antipiretika i analgetika: svi znaju omiljenu mješavinu hitnih liječnika - analgin + difenhidramin. Svi lijekovi koji djeluju na centralni nervni sistem, u kombinaciji sa antihistaminicima, postaju primjetno aktivniji, lako može doći do predoziranja do gubitka svijesti, mogući su poremećaji koordinacije (otuda i rizik od ozljeda). Što se tiče kombinacije s alkoholom, niko se neće upustiti u predviđanje mogućih posljedica, a možda i bilo čega – od dubokog, dubokog sna do jakog delirium tremensa.

Difenhidramin, diprazin, suprastin i tavegil imaju vrlo neželjene nuspojave

- efekat "isušivanja" na sluzokoži. Otuda često nastajuća suha usta, što je uglavnom podnošljivo. Ali sposobnost da se sputum u plućima učini viskoznijim već je relevantnija i vrlo rizična. Barem brzopleta upotreba četiri gore navedena antihistaminika za akutne respiratorne infekcije (bronhitis, traheitis, laringitis) značajno povećava rizik od upale pluća (gusta sluz gubi zaštitna svojstva, blokira bronhije, remeti njihovu ventilaciju - odlični uslovi za reprodukciju bakterije, uzročnici upale pluća).

Efekti koji nisu direktno povezani sa antialergijskim delovanjem su veoma brojni i različito se izražavaju za svaki lek. Učestalost primjene i doze variraju. Neki lijekovi su dozvoljeni tokom trudnoće, drugi nisu. Doktor bi trebao sve to znati, a potencijalni pacijent bi trebao biti oprezan. Dimedrol ima antiemetičko dejstvo, diprazin se koristi za prevenciju mučnine kretanja, tavegil izaziva zatvor, suprastin je opasan za glaukom, čir na želucu i adenom prostate, fenkarol nije poželjan za oboljenja jetre. Suprastin mogu da koriste trudnice, fenkarol nije dozvoljen u prva tri meseca, tavegil nikako...

Sa svim prednostima i nedostacima

antihistaminici svi navedeni lijekovi imaju dvije prednosti koje doprinose njihovoj (lijekova) raširenosti. Prvo, stvarno pomažu kod alergija, a drugo, cijena im je prilično pristupačna.

Ovo drugo je posebno važno, jer farmakološka misao ne miruje, ali je i skupa. Novi moderni antihistaminici su uglavnom lišeni nuspojava klasičnih lijekova. Ne izazivaju pospanost, koriste se jednom dnevno, ne isušuju sluznicu, a antialergijski učinak je vrlo aktivan. Tipični predstavnici

Astemizol (gismanal) i klaritin (loratadin). Ovdje poznavanje sinonima može igrati vrlo značajnu ulogu - barem razlika u cijeni između Nashensky (Kijev) loratadina i non-Nashensky claritina u potpunosti će vam omogućiti da se pretplatite na časopis "Moje zdravlje" na šest mjeseci.

Kod nekih antihistaminika profilaktički učinak znatno premašuje terapeutski, odnosno koriste se uglavnom za prevenciju alergija. Takva sredstva uključuju, na primjer, kromoglikat natrij (intal)

Najvažniji lijek za prevenciju napada astme. Za prevenciju astme i sezonskih alergija, na primjer, na cvjetanje određenih biljaka, često se koristi ketotifen (zaditen, astafen, broniten).

Histamin, osim alergijskih manifestacija, pojačava i lučenje želučanog soka. Postoje antihistaminici koji selektivno djeluju u ovom smjeru i aktivno se koriste za liječenje gastritisa s visokom kiselošću, peptičkog ulkusa želuca i duodenuma.

Cimetidin (Gistak), ranitidin, famotidin. Ovo navodim u potpunosti, jer se antihistaminici smatraju samo sredstvom za liječenje alergija, a činjenica da mogu uspješno liječiti i čir na želucu sigurno će biti otkriće za mnoge naše čitatelje.

Međutim, antihistaminike protiv čira pacijenti gotovo nikada ne koriste sami, bez preporuke liječnika. Ali u borbi protiv alergija, masovni eksperimenti stanovništva na njihovim tijelima

Radije pravilo nego izuzetak.

S obzirom na ovu tužnu činjenicu, dozvolit ću sebi nekoliko savjeta i vrijednih smjernica za ljubitelje samoliječenja.

1. Mehanizam djelovanja

antihistaminici slično, ali i dalje postoje razlike. Često se dešava da jedan lijek nimalo ne pomaže, a upotreba drugog brzo daje pozitivan učinak. Ukratko, vrlo specifičan lijek je često prikladan za određenog pojedinca, a zašto se to događa nije uvijek jasno. U najmanju ruku, ako nema efekta nakon 1-2 dana uzimanja lijeka, lijek treba promijeniti, ili (po savjetu ljekara) liječiti drugim metodama ili lijekovima drugih farmakoloških grupa.

2. Višestrukost gutanja:

Fenkarol

3-4 puta dnevno;

Difenhidramin, diprazin, diazolin, suprastin

2-3 puta dnevno;

2 puta dnevno;

Astemizol, klaritin

1 po danu.

3. Prosječna pojedinačna doza za odrasle

1 tableta. Djeci ne dajem doze. Odrasli mogu da eksperimentišu na sebi koliko god žele, ali ja neću doprinositi eksperimentima na deci.Antihistaminike treba da prepisuje samo lekar deci. On će vam dati dozu.

4. Prijem i hrana.

Phencarol, diazolin, diprazin

Posle jela.

Suprastin

Dok jedete.

Astemizol

Ujutro na prazan stomak.

Unos Dimedrola, Claritina i Tavegila u osnovi nije povezan sa hranom.

5. Uslovi prijema. U osnovi, bilo koji

antihistaminik (naravno, osim onih koji se koriste profilaktički) nema smisla uzimati više od 7 dana. Neki farmakološki izvori ukazuju da možete gutati 20 dana za redom, drugi navode da, počevši od 7. dana primjene, antihistaminici sami mogu postati izvor alergija. Navodno je optimalno sljedeće: ako nakon 5-6 dana uzimanja nije nestala potreba za antialergijskim lijekovima, lijek treba promijeniti,

Pili smo difenhidramin 5 dana, prešli na suprastin itd. - srećom, ima dosta toga za izabrati.

6. Nema smisla koristiti

antihistaminici "za svaki slučaj" zajedno sa antibioticima. Ako vam je lekar prepisao antibiotik, a vi ste alergični na njega, odmah prestanite da ga uzimate. Antihistaminik će usporiti ili oslabiti manifestacije alergija: kasnije ćemo primijetiti da ćemo imati vremena da dobijemo više antibiotika, tada ćemo se duže liječiti.

7. Reakcije na vakcinaciju, po pravilu, nemaju veze sa alergijama. Dakle, nema potrebe da se deci profilaktički stavljaju tavegils-suprastini.

8. I posljednje. Držite antihistaminike podalje od djece.

Prema medicinskoj statistici, broj alergijskih reakcija stalno raste - to je povezano s stalnim pogoršanjem ekološke situacije i smanjenjem imuniteta u civilizacijskim uvjetima.

Suprastin savršeno ublažava svrab, ubrzava proces rješavanja osipa na koži. Ovaj lijek je odobren za liječenje dojenčadi (od 30 dana starosti), ali dozu treba odabrati na strogo individualnoj osnovi - liječnik će uzeti u obzir dob i težinu bebe.

Dotični antihistaminik se koristi kao komponenta kompleksne terapije protiv vodenih kozica (ublažava svrab), dio je "trojčatke" - tvari koja se koristi za snižavanje tjelesne temperature.

Bilješka:Suprastin je kategorički kontraindiciran za upotrebu kod trudnica i žena koje su u periodu laktacije.

Tavegil

Koristi se u istim slučajevima kao i suprastin. Ima dugo antihistaminsko dejstvo - efekat traje 12 sati. Tavegil ne uzrokuje smanjenje krvnog tlaka, a njegovo hipnotičko djelovanje je manje izraženo od Suprastina.

U djetinjstvu se dotični lijek koristi od prve godine - bebama se propisuje sirup, a djeca starija od 6 godina mogu koristiti i tablete. Dozu odabire liječnik, uzimajući u obzir dob i težinu pacijenta.

Bilješka:Tavegil je strogo zabranjen za upotrebu tokom trudnoće.

Fenkarol

Od ovog lijeka antihistaminski učinak je duži, jer ne samo da blokira histaminske receptore, već i pokreće specifični enzim koji je u stanju da iskoristi histamin. Fenkarol ne izaziva hipnotički i sedativni učinak, može se koristiti kao antiaritmičko sredstvo.

Smatrani antialergijski lijek koristi se za liječenje svih vrsta alergija, a posebno je vrijedan u liječenju. Fenkarol je dio kompleksne terapije za parkinsonizam, koristi se i u hirurgiji - daje im se medicinska priprema za anesteziju.

U djetinjstvu se ovaj lijek propisuje od 12 mjeseci, preporučljivo je davati bebama suspenziju koja ima okus narandže. Dozu i trajanje uzimanja lijeka određuje ljekar koji prisustvuje.

Bilješka:Fenkarol je kategorički kontraindiciran u prvom tromjesečju trudnoće, au drugom i trećem tromjesečju može se koristiti za liječenje alergija samo pod nadzorom specijaliste.

Fenistil

Ovaj lijek se koristi za liječenje:

• sve vrste alergija;
• (ublažava svrab);

Fenistil izaziva pospanost tek na samom početku liječenja, doslovno nakon nekoliko dana sedativni učinak nestaje. Fenistil ima nekoliko nuspojava:

• teška suhoća oralne sluznice;
• mišićni grčevi.

Ovaj lijek se proizvodi u obliku tableta, kapi za djecu, gela i kreme. Najnoviji farmakološki oblici Fenistila koriste se za ugrize insekata, i.

Za djecu, Fenistil se propisuje u dobi od mjesec dana u obliku kapi, ako je pacijent stariji od 12 godina, tada mu se propisuju tablete.

Bilješka:tokom trudnoće, Fenistil se može koristiti u obliku gela i kapi, od drugog tromjesečja takvi termini se mogu odvijati samo ako postoje stanja koja ugrožavaju život žene - Quinckeov edem, akutne alergije na hranu.

Diazolin

Ima nisku antihistaminsku aktivnost, ali ima mnogo nuspojava:

• vrtoglavica;
• kardiopalmus;
• učestalo mokrenje.

Diazolin također ima određenu prednost - ne izaziva pospanost, pa se može prepisati za liječenje alergijske reakcije kod pilota i vozača. Trajanje antialergijskog djelovanja predmetnog lijeka je maksimalno 8 sati.

Diazolin se može propisati djeci od 2 godine, do 5 godina je bolje dati djeci lijek u obliku suspenzije, starijima se mogu ponuditi i tablete.

Bilješka:Diazolin je kategorički kontraindiciran u prvom tromjesečju trudnoće.

Unatoč činjenici da antihistaminici prve generacije imaju puno nedostataka, oni se aktivno koriste u medicinskoj praksi: svaki lijek je dobro proučen, u većini slučajeva odobren je za upotrebu od strane djece.

Antihistaminici druge generacije

Nazivaju se nesedativnim, imaju izražen antihistaminski učinak, čije trajanje često doseže 24 sata. Takvi lijekovi se uzimaju 1 put dnevno, ne izazivaju pospanost i smanjenu pažnju.

Najčešće se ova sredstva koriste za liječenje ekcema, urtikarije, Quinckeovog edema i peludne groznice. Često se u liječenju koriste antihistaminici druge generacije - oni savršeno ublažavaju svrab. Izrazita prednost ove grupe lijekova je da ne izazivaju ovisnost. Također postoji nijansa u korištenju antialergijskih lijekova druge generacije - ne preporučuju se starijim osobama i onima koji imaju povijest srčanih bolesti.

Loratadin

Lijek djeluje selektivno na histaminske receptore, što vam omogućava da postignete brzi učinak. Proizveden u obliku tableta i sirupa, može se prodavati pod nazivom "Claritin" ili "Lomilan". Sirup se vrlo lako dozira i daje djeci, a djelovanje lijeka počinje da se očituje u roku od sat vremena nakon upotrebe.

U djetinjstvu, Loratadin se propisuje od 2 godine, dozu i trajanje primjene treba odabrati samo liječnik.

Bilješka:dotični antihistaminik se ne preporučuje trudnicama u ranim fazama (do 12 sedmica). U ekstremnim slučajevima, primjena loratadina mora se provoditi pod nadzorom stručnjaka.

Kestin

Lijek ima niz izraženih prednosti:

• selektivno blokira histaminske receptore;
• ne izaziva pospanost;
• učinak je vidljiv u roku od sat vremena nakon upotrebe;
• antialergijski efekat traje 48 sati.

U pedijatrijskoj praksi Kestin se koristi od 12. godine, ali može imati toksični učinak na jetru i smanjiti broj otkucaja srca.

Kestin je apsolutno kontraindiciran u trudnoći.

Rupafin

Lijek se najčešće koristi za liječenje, nakon uzimanja brzo se apsorbira, a istovremeni unos hrane uvelike pojačava djelovanje Rupafina.

Predmetni lijek se ne koristi za djecu mlađu od 12 godina i trudnice. Ako je potrebna primjena lijeka kod djece koja doje, onda je to moguće samo pod strogim medicinskim nadzorom.

Antihistaminici druge generacije u potpunosti ispunjavaju savremene zahtjeve za lijekove - visoko su efikasni, imaju dugotrajan učinak i jednostavni su za upotrebu. Treba imati na umu da takve lijekove treba koristiti u strogo propisanoj dozi, jer njihov višak dovodi do pospanosti i pojačanih nuspojava.

Antihistaminici treće generacije

Vrijedi odmah napomenuti da možete pronaći podjelu antihistaminika na treću i četvrtu generaciju - vrlo je uvjetna i ne nosi ništa osim lijepog, efektnog marketinškog slogana.

Antihistaminici treće generacije su među najsavremenijim, nemaju sedativno dejstvo, ne utiču na rad srca. Takva sredstva se aktivno koriste za liječenje svih vrsta alergija, dermatitisa, čak i kod djece i osoba s istorijom srčanih patologija.

Allegra, Cetirizin, Xizal i Desloratadin - ovi lijekovi pripadaju trećoj generaciji antialergijskih lijekova. Sva ova sredstva trudnice trebaju koristiti s velikim oprezom - uglavnom su kontraindicirana. Osim toga, potrebno je strogo pridržavati se propisane doze, jer njeno prekoračenje može rezultirati glavoboljom, vrtoglavicom i prečestim otkucajima srca.

Antihistaminike treba propisati liječnik, on će također odabrati dozu, dati preporuke o trajanju liječenja. Ako pacijent prekrši režim liječenja, to može izazvati ne samo pojavu nuspojava, već i povećanje alergijske reakcije.

Tsygankova Yana Alexandrovna, medicinski posmatrač, terapeut najviše kvalifikacione kategorije

"EFIKASNA FARMAKOTERAPIJA"; br. 5; 2014; str. 50-56.

T.G. Fedoskova
SSC Institut za imunologiju, FMBA Rusije, Moskva

Glavni lijekovi koji djeluju na simptome upale i kontroliraju tok bolesti alergijskog i nealergijskog porijekla su antihistaminici.
U članku se analiziraju sporne tačke u vezi sa iskustvom upotrebe savremenih antihistaminika, kao i neke od njihovih glavnih karakteristika. To će omogućiti diferenciran pristup izboru optimalnog lijeka u kompleksnoj terapiji različitih bolesti.
Ključne riječi: antihistaminici, alergijske bolesti, cetirizin, Cetrin

ANTIHISTAMINI: MITOVI I STVARNOST

T.G. Fedoskova
Državni naučni centar Institut za imunologiju, Federalna medicinska i biološka agencija, Moskva

Antihistaminici spadaju u glavne lekove koji utiču na simptome upale i kontrolišu tok kako alergijskih tako i nealergijskih bolesti. U ovom radu se analiziraju diskutabilna pitanja u vezi sa iskustvom upotrebe aktuelnih antihistaminika kao i neke njihove karakteristike. Može dopustiti da se napravi različit izbor davanja odgovarajućih lijekova za kombiniranu terapiju različitih bolesti.
ključne riječi: antihistaminici, alergijske bolesti, cetirizin, cetrin

Antihistaminici tipa 1 (H1-AHP), ili antagonisti histaminskih receptora tipa 1, široko se i uspješno koriste u kliničkoj praksi više od 70 godina. Koriste se kao dio simptomatske i osnovne terapije alergijskih i pseudoalergijskih reakcija, kompleksnog liječenja akutnih i kroničnih infektivnih bolesti različitog porijekla, kao premedikacija pri invazivnim i rendgenskim pregledima, hirurškim intervencijama, za prevenciju nuspojava vakcinacije. , itd. Drugim riječima, H 1 -AHP je preporučljivo koristiti u stanjima uzrokovanim oslobađanjem aktivnih medijatora upale specifične i nespecifične prirode, od kojih je glavni histamin.

Histamin ima širok spektar biološke aktivnosti koja se ostvaruje aktivacijom receptora specifičnih za ćelijsku površinu. Glavni depo histamina u tkivima su mastociti, u krvi - bazofili. Takođe je prisutan u trombocitima, sluznici želuca, endotelnim ćelijama i neuronima mozga. Histamin ima izražen hipotenzivni učinak i važan je biohemijski posrednik u svim kliničkim simptomima upala različitog porijekla. Zato antagonisti ovog medijatora ostaju najpopularniji farmakološki agensi.

Godine 1966. dokazana je heterogenost histaminskih receptora. Trenutno su poznata 4 tipa histaminskih receptora - H 1 , H 2 , H 3 , H 4 koji pripadaju superfamiliji receptora povezanih sa G-proteinima (G-protein-coupled receptors -GPCRs). Stimulacija H 1 receptora dovodi do oslobađanja histamina i pojave simptoma upale, uglavnom alergijskog porijekla. Aktivacija H 2 receptora povećava lučenje želudačnog soka i njegovu kiselost. H3 receptori su pretežno prisutni u organima centralnog nervnog sistema (CNS). Obavljaju funkciju presinaptičkih receptora osjetljivih na histamin u mozgu, reguliraju sintezu histamina iz presinaptičkih nervnih završetaka. Nedavno je identifikovana nova klasa histaminskih receptora, izraženih pretežno na monocitima i granulocitima, H 4 . Ovi receptori su prisutni u koštanoj srži, timusu, slezeni, plućima, jetri i crijevima. Mehanizam djelovanja H 1 -AHP temelji se na reverzibilnoj kompetitivnoj inhibiciji histaminskih H 1 receptora: oni sprječavaju ili minimiziraju upalne reakcije, sprječavajući razvoj histaminom induciranih efekata, a njihova efikasnost je posljedica sposobnosti kompetitivnog inhibicije efekta. histamina na lokusima specifičnih H1 receptorskih zona u efektorskim tkivnim strukturama.

Trenutno je u Rusiji registrovano preko 150 vrsta antihistaminika. To nisu samo H 1 -AGP, već i lijekovi koji povećavaju sposobnost krvnog seruma da veže histamin, kao i lijekovi koji inhibiraju oslobađanje histamina iz mastocita. Zbog raznovrsnosti antihistaminika, prilično je teško napraviti izbor između njih za njihovu najefikasniju i racionalniju primjenu u specifičnim kliničkim slučajevima. S tim u vezi, postoje sporne tačke, a često se rađaju mitovi o upotrebi H 1 -AHP, koji se široko koriste u kliničkoj praksi. U domaćoj literaturi postoji mnogo radova na ovu temu, međutim ne postoji konsenzus o kliničkoj primjeni ovih lijekova (PM).

Mit o tri generacije antihistaminika
Mnogi se varaju misleći da postoje tri generacije antihistaminika. Neke farmaceutske kompanije predstavljaju nove lijekove koji su se pojavili na farmaceutskom tržištu kao AGP treće generacije. Učinjeni su pokušaji da se metaboliti i stereoizomeri modernih AGP klasifikuju na treću generaciju. Trenutno se ovi lijekovi smatraju antihistaminicima druge generacije, jer nema značajne razlike između njih i prethodnih lijekova druge generacije. Prema Konsenzusu o antihistaminima, odlučeno je da se rezerviše naziv "treća generacija" za označavanje budućih sintetiziranih antihistaminika, koji će se vjerovatno razlikovati od poznatih jedinjenja po nizu ključnih karakteristika.

Postoje mnoge razlike između prve i druge generacije AGP-a. To je prvenstveno prisustvo ili odsustvo sedativnog efekta. Sedativni učinak pri uzimanju antihistaminika prve generacije subjektivno primjećuje 40-80% pacijenata. Njegovo odsustvo kod pojedinačnih pacijenata ne isključuje objektivno negativno djelovanje ovih lijekova na kognitivne funkcije, na koje se pacijenti možda ne žale (sposobnost vožnje automobila, učenja itd.). Disfunkcija centralnog nervnog sistema se uočava čak i uz upotrebu minimalnih doza ovih lekova. Efekat antihistaminika prve generacije na centralni nervni sistem je isti kao kod upotrebe alkohola i sedativa (benzodiazepini i dr.).

Lijekovi druge generacije praktički ne prodiru kroz krvno-moždanu barijeru, tako da ne smanjuju mentalnu i fizičku aktivnost pacijenata. Osim toga, antihistaminici prve i druge generacije razlikuju se po prisutnosti ili odsutnosti nuspojava povezanih sa stimulacijom drugih tipova receptora, trajanju djelovanja i razvoju ovisnosti.

Prvi AGP - fenbenzamin (Antergan), pirilamin maleat (Neo-Antergan) počeli su da se koriste već 1942. godine. Kasnije su se pojavili novi antihistaminici za upotrebu u kliničkoj praksi. Sve do 1970-ih Sintetizirano je na desetine spojeva koji pripadaju ovoj grupi lijekova.

S jedne strane, akumulirano je veliko kliničko iskustvo u primjeni antihistaminika prve generacije, s druge strane, ovi lijekovi nisu ispitani u kliničkim ispitivanjima koja zadovoljavaju savremene zahtjeve medicine zasnovane na dokazima.

Uporedne karakteristike AGP prve i druge generacije prikazane su u tabeli. jedan .

Tabela 1.

Uporedne karakteristike AGP prve i druge generacije

Bilješka. FDA (US Food and Drug Administration) - Uprava za hranu i lijekove (SAD). Kategorija B - nije otkriven teratogeni učinak lijeka. Kategorija C - studije nisu sprovedene.

Od 1977. godine farmaceutsko tržište je popunjeno novim H 1 -AHP, koji imaju jasne prednosti u odnosu na lijekove prve generacije i ispunjavaju savremene zahtjeve za AGP navedene u konsenzusnim dokumentima EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology).

Mit o prednostima sedativnog učinka antihistaminika prve generacije
Čak i u pogledu nekih nuspojava antihistaminika prve generacije, postoje zablude. Sedativni učinak H1-HPA prve generacije povezan je s mitom da je njihova primjena poželjnija u liječenju pacijenata s pratećom nesanicom, a ako je taj učinak nepoželjan, može se umanjiti primjenom lijeka noću. Istovremeno, treba imati na umu da antihistaminici prve generacije inhibiraju fazu REM sna, zbog čega je poremećen fiziološki proces spavanja i nema potpune obrade informacija u snu. Pri njihovoj upotrebi mogući su poremećaji disanja i srčanog ritma, što povećava rizik od razvoja apneje u snu. Osim toga, u nekim slučajevima, upotreba visokih doza ovih lijekova doprinosi razvoju paradoksalne ekscitacije, što također negativno utječe na kvalitetu sna. Potrebno je uzeti u obzir razliku u trajanju očuvanja antialergijskog efekta (1,5-6 sati) i sedativnog učinka (24 sata), kao i činjenicu da je produžena sedacija praćena oštećenjem kognitivnih funkcija.

Prisutnost izraženih sedativnih svojstava razbija mit o svrsishodnosti primjene H1-HPA prve generacije kod starijih pacijenata koji koriste ove lijekove, rukovodeći se preovlađujućim stereotipima uobičajenog samoliječenja, kao i preporukama ljekara koji to nisu. dovoljno informirani o farmakološkim svojstvima lijekova i kontraindikacijama za njihovo imenovanje. Zbog nedostatka selektivnosti djelovanja na alfa-adrenergičke receptore, muskarinske, serotoninske, bradikininske i druge receptore, kontraindikacija za primjenu ovih lijekova je prisustvo bolesti koje su prilično česte kod starijih pacijenata - glaukom, benigna hiperplazija prostate. , bronhijalna astma, hronična opstruktivna bolest pluća itd.

Mit o nedostatku mjesta u kliničkoj praksi za antihistaminike prve generacije
Unatoč činjenici da su H1-AHP prve generacije (od kojih je većina razvijena sredinom prošlog stoljeća) u stanju izazvati poznate nuspojave, oni se i danas široko koriste u kliničkoj praksi. Stoga je mit da s pojavom nove generacije AHD-a više nema mjesta za prethodnu generaciju AHD-a je nevažeći. H 1 -AGP prve generacije ima jednu neospornu prednost - prisustvo injekcionih oblika koji su neophodni u pružanju hitne pomoći, premedikacije prije određenih vrsta dijagnostičkih pregleda, hirurških intervencija itd. Osim toga, neki lijekovi imaju antiemetički učinak, smanjuju stanje povećane anksioznosti i djelotvorni su kod bolesti kretanja. Dodatni antiholinergički učinak niza lijekova ove grupe očituje se u značajnom smanjenju svraba i osipa na koži sa svrbežnim dermatozama, akutnim alergijskim i toksičnim reakcijama na hranu, lijekove, ubode insekata i ubode. Međutim, potrebno je propisivati ​​ove lijekove striktno uzimajući u obzir indikacije, kontraindikacije, težinu kliničkih simptoma, dob, terapijske doze i nuspojave. Prisustvo izraženih nuspojava i nesavršenost prve generacije H 1 -AGP doprinijeli su razvoju nove druge generacije antihistaminika. Glavni pravci poboljšanja lijekova bili su povećanje selektivnosti i specifičnosti, eliminacija sedacije i tolerancije na lijek (tahifilaksa).

Moderni H 1 -AGP druge generacije imaju sposobnost selektivnog djelovanja na H 1 receptore, ne blokiraju ih, ali, kao antagonisti, prenose ih u "neaktivno" stanje bez narušavanja njihovih fizioloških svojstava, imaju izražen anti- alergijski učinak, brz klinički učinak, djeluju dugo (24 sata), ne izazivaju tahifilaksiju. Ovi lijekovi praktički ne prodiru kroz krvno-moždanu barijeru, stoga ne uzrokuju sedativni učinak, kognitivno oštećenje.

Moderni H 1 -AGP druge generacije imaju značajno antialergijsko djelovanje - stabiliziraju membranu mastocita, potiskuju oslobađanje interleukina-8 inducirano eozinofilima, faktor stimulacije kolonije granulocitnih makrofaga (Granulocite Macrophage Colony-Stimulating Factor). GM-CSF) i topljive intercelularne adhezivne molekule 1 (Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1, sICAM-1) iz epitelnih ćelija, što doprinosi većoj efikasnosti u odnosu na prvu generaciju H1-AHP u osnovnoj terapiji alergijskih bolesti, u genezi od kojih značajnu ulogu imaju medijatori kasne faze alergijske upale.

Osim toga, važna karakteristika druge generacije H1-AHP je njihova sposobnost da pruže dodatni protuupalni učinak inhibicijom kemotakse eozinofila i neutrofilnih granulocita, smanjujući ekspresiju adhezionih molekula (ICAM-1) na endotelnim stanicama, inhibirajući Aktivacija trombocita zavisna od IgE i oslobađanje citotoksičnih medijatora. Mnogi liječnici ne obraćaju dužnu pažnju na to, međutim, navedena svojstva omogućuju korištenje takvih lijekova za upale ne samo alergijske prirode, već i zaraznog porijekla.

Mit o istoj sigurnosti svih AHD-a druge generacije
Među liječnicima postoji mit da su sve druge generacije H1-HPA slične po svojoj sigurnosti. Međutim, u ovoj grupi lijekova postoje razlike povezane s posebnošću njihovog metabolizma. One mogu zavisiti od varijabilnosti u ekspresiji enzima CYP3A4 sistema citokroma P 450 jetre. Takva varijabilnost može biti uzrokovana genetskim faktorima, bolestima hepatobilijarnog sistema, istovremenog uzimanja većeg broja lijekova (makrolidni antibiotici, neki antimikotici, antivirusni lijekovi, antidepresivi, itd.), proizvoda (grejpfrut) ili alkohola koji djeluju inhibitorno na aktivnost oksigenaze citokroma sistema CYP3A4 P450.

Među H1-AGP druge generacije, postoje:

Rice. jedan. Osobine metabolizma H 1 -AGP druge generacije

Prednosti aktivnih metabolita, čiji unos nije praćen dodatnim opterećenjem jetre, su očigledne: brzina i predvidljivost razvoja efekta, mogućnost zajedničkog davanja sa različitim lekovima i namirnicama koje se metabolišu sa učešće citokroma P450.

Mit o većoj efikasnosti svakog novog AGP-a
Takođe nije potvrđen mit da su novi H1-AGP agensi koji su se pojavili poslednjih godina očigledno efikasniji od prethodnih. Radovi stranih autora ukazuju da H1-AHP druge generacije, na primjer cetirizin, imaju izraženiju antihistaminsku aktivnost od lijekova druge generacije koji su se pojavili mnogo kasnije (slika 2).

Rice. 2. Uporedna antihistaminska aktivnost cetirizina i desloratadina na učinak na kožnu reakciju uzrokovanu primjenom histamina unutar 24 sata

Treba napomenuti da među H 1 -AGP druge generacije istraživači pripisuju posebno mjesto cetirizinu. Razvijen 1987. godine, bio je to prvi originalni visoko selektivni antagonist H1 receptora na bazi farmakološki aktivnog metabolita ranije poznatog antihistaminika prve generacije, hidroksizina. Cetirizin je do sada ostao svojevrsni standard antihistaminskog i antialergijskog djelovanja, korišten za usporedbu u razvoju najnovijih antihistaminika i antialergijskih lijekova. Postoji mišljenje da je cetirizin jedan od najefikasnijih antihistaminskih H 1 lijekova, češće se koristio u kliničkim ispitivanjima, lijek je poželjniji za pacijente koji slabo reagiraju na terapiju drugim antihistaminicima.

Visoka antihistaminska aktivnost cetirizina je zbog stepena njegovog afiniteta za H1 receptore, koji je veći od stepena loratadina. Treba napomenuti i značajnu specifičnost lijeka, jer čak i u visokim koncentracijama ne djeluje blokirajuće na serotonin (5-HT 2), dopamin (D 2), M-holinergičke receptore i alfa-1-adrenergičke receptore .

Cetirizin ispunjava sve zahtjeve za moderne antihistaminike druge generacije i ima niz karakteristika. Među svim poznatim antihistaminicima, aktivni metabolit cetirizin ima najmanji volumen distribucije (0,56 l/kg) i osigurava punu upotrebu H1 receptora i najveći antihistaminski efekat. Lijek se odlikuje velikom sposobnošću prodiranja kroz kožu. 24 sata nakon uzimanja pojedinačne doze, koncentracija cetirizina u koži jednaka je ili prelazi koncentraciju njegovog sadržaja u krvi. Istovremeno, nakon tretmana, terapijski učinak traje do 3 dana. Izražena antihistaminska aktivnost cetirizina povoljno ga izdvaja među modernim antihistaminicima (slika 3).

Rice. 3. Učinkovitost pojedinačne doze H 1 -AHP druge generacije u suzbijanju histaminom induciranog hripavca tijekom 24 sata kod zdravih muškaraca

Mit o visokoj cijeni svih modernih AGP-ova
Bilo koja kronična bolest nije odmah podložna čak ni adekvatnoj terapiji. Kao što je poznato, nedovoljna kontrola simptoma bilo koje kronične upale dovodi ne samo do pogoršanja dobrobiti pacijenta, već i do povećanja ukupnih troškova liječenja zbog povećanja potrebe za medikamentoznom terapijom. Odabrani lijek treba imati najefikasniji terapeutski učinak i biti pristupačan. Ljekari koji ostaju privrženi propisivanju prve generacije H1-AHP objašnjavaju svoj izbor pozivanjem na još jedan mit da su svi antihistaminici druge generacije mnogo skuplji od lijekova prve generacije. Međutim, pored originalnih lijekova na farmaceutskom tržištu postoje generički lijekovi, čija je cijena niža. Na primjer, trenutno je registrovano 13 generika od cetirizinskih lijekova pored originalnog (Zyrtec). Rezultati farmakoekonomske analize prikazani u tabeli. 2, svjedoče o ekonomskoj isplativosti korištenja Cetrina, modernog AGP-a druge generacije.

Tabela 2.

Rezultati uporednih farmakoekonomskih karakteristika H1-AGP prve i druge generacije

Mit da su svi generici podjednako efikasni
Pitanje zamjenjivosti generika relevantno je pri odabiru optimalnog modernog antihistaminskog lijeka. Zbog raznolikosti generičkih lijekova na farmakološkom tržištu, nastao je mit da svi generici djeluju približno isto, pa možete odabrati bilo koji, fokusirajući se prvenstveno na cijenu.

U međuvremenu, generici se razlikuju jedni od drugih, a ne samo po farmakoekonomskim karakteristikama. Stabilnost terapijskog učinka i terapijska aktivnost reprodukovanog lijeka određena je karakteristikama tehnologije, pakiranja, kvalitetom aktivnih tvari i pomoćnih tvari. Kvaliteta aktivnih tvari lijekova različitih proizvođača može značajno varirati. Svaka promjena u sastavu pomoćnih tvari može doprinijeti smanjenju bioraspoloživosti i pojavi nuspojava, uključujući hiperergijske reakcije različite prirode (toksične itd.). Generički lijek mora biti siguran za upotrebu i ekvivalentan originalnom lijeku. Dva lijeka se smatraju bioekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentna, imaju istu bioraspoloživost i, kada se primjenjuju u istoj dozi, slični su, pružajući adekvatnu učinkovitost i sigurnost. Prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije, bioekvivalentnost generika treba utvrditi u odnosu na službeno registrirani originalni lijek. Proučavanje bioekvivalencije je jedna od faza u proučavanju terapijske ekvivalencije. FDA (Food and Drug Administration - Food and Drug Administration (SAD)) godišnje objavljuje i objavljuje "Orange Book" sa listom lijekova koji se smatraju terapeutski ekvivalentnim originalu. Dakle, svaki liječnik može napraviti optimalan izbor sigurnog antihistaminika, uzimajući u obzir sve moguće karakteristike ovih lijekova.

Jedan od visoko efikasnih generika cetirizina je Cetrin. Lijek djeluje brzo, dugo vremena, ima dobar sigurnosni profil. Cetrin se praktički ne metaboliše u organizmu, maksimalna koncentracija u serumu se postiže sat vremena nakon uzimanja, uz produženu upotrebu ne akumulira se u organizmu. Cetrin je dostupan u tabletama od 10 mg, indiciran za odrasle i djecu od 6 godina. Cetrin je potpuno bioekvivalentan originalnom lijeku (slika 4).

Rice. četiri. Prosječna dinamika koncentracije cetirizina nakon uzimanja upoređenih lijekova

Cetrin se uspješno koristi kao dio osnovne terapije pacijenata sa alergijskim rinitisom sa senzibilizacijom na polen i alergene iz domaćinstva, alergijskim rinitisom udruženim s atopijskom bronhijalnom astmom, alergijskim konjunktivitisom, urtikarijom, uključujući kroničnu idiopatsku urtikariju, pruritskim alergijskim dermatozama, kao i angiodermatozama. simptomatska terapija akutnih virusnih infekcija kod pacijenata sa atopijom. Prilikom poređenja pokazatelja učinka generika cetirizina kod pacijenata sa hroničnom urtikarijom, najbolji rezultati su zabeleženi pri primeni Cetrina (Sl. 5).

Rice. 5. Komparativna procjena kliničke efikasnosti preparata cetirizina u bolesnika s kroničnom urtikarijom

Domaća i strana iskustva u primjeni Cetrina ukazuju na njegovu visoku terapijsku učinkovitost u kliničkim situacijama gdje je indicirana primjena H 1 antihistaminika druge generacije.

Dakle, pri odabiru optimalnog H 1 -antihistaminika od svih lijekova na farmaceutskom tržištu ne treba se zasnivati ​​na mitovima, već na kriterijima odabira koji uključuju održavanje razumne ravnoteže između učinkovitosti, sigurnosti i dostupnosti, prisutnost uvjerljivih dokaza. bazu, i visok kvalitet proizvodnje. .

BIBLIOGRAFIJA:

1. Luss L.V. Izbor antihistaminika u liječenju alergijskih i pseudoalergijskih reakcija // Ruski alergološki časopis. 2009. br. 1. S. 78-84.
2. Gushchin I.S. Potencijal antialergijske aktivnosti i klinička učinkovitost H1-antagonista // Alergologija. 2003. br. 1. C. 78-84.
3. Takeshita K., Sakai K., Bacon K.B., Gantner F. Kritična uloga histaminskog H4 receptora u proizvodnji leukotriena B4 i regrutaciji neutrofila ovisno o mastocitima induciranom zymosanom in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003 Vol. 307. br. 3. str. 1072-1078.
4. Gushchin I.S. Raznolikost antialergijskog djelovanja cetirizina // Ruski alergološki časopis. 2006. br. 4. S. 33.
5. Emelyanov A.V., Kochergin N.G., Goryachkina L.A. Do 100. godišnjice otkrića histamina. Povijest i suvremeni pristupi kliničkoj primjeni antihistaminika // Klinička dermatologija i venerologija. 2010. br. 4. S. 62-70.
6. Tataurshchikova N.S. Suvremeni aspekti primjene antihistaminika u praksi liječnika opće medicine // Farmateka. 2011. br. 11. S. 46-50.
7. Fedoskova T.G. Primjena cetirizina (Cetrin) u liječenju pacijenata s peregodišnjim alergijskim rinitisom // Ruski alergološki časopis. 2006. br. 5. C. 37-41.
8. Holgate S. T., Canonica G. W., Simons F. E. et al. Konsenzus grupa za antihistaminike nove generacije (CONGA): sadašnji status i preporuke // Clin. Exp. Alergija. 2003 Vol. 33. br. 9. P. 1305-1324.
9. Grundmann S.A., Stander S., Luger T.A., Beissert S. Kombinirani antihistaminički tretman solarne urtikarije // Br. J. Dermatol. 2008 Vol. 158. br. 6. P. 1384-1386.
10. Brik A., Taškin D.P., Gong H. Jr. et al. Učinak cetirizina, novog antagonista histamina H1, na dinamiku disajnih puteva i reakciju na inhalirani histamin kod blage astme // J. Allergy. Clin. Immunol. 1987 Vol. 80. br. 1. str. 51-56.
11. Van De Venne H., Hulhoven R., Arendt C. Cetirizin u višegodišnjoj atopijskoj astmi // Eur. Resp. J. 1991. Suppl. 14. str. 525.
12. Otvorena randomizirana unakrsna studija komparativne farmakokinetike i bioekvivalencije Cetrin tableta 0,01 (Dr. Reddy's Laboratories LTD, Indija) i Zyrtec tableta 0,01 (UCB Pharmaceutical Sector, Njemačka), Sankt Peterburg, 2008.
13. Fedoskova T.G. Značajke liječenja akutnih respiratornih virusnih infekcija u bolesnika s cjelogodišnjim alergijskim rinitisom // Ruski alergološki časopis. 2010. br. 5. str. 100-105.
14. Lijekovi u Rusiji, Vidalov priručnik. M.: AstraPharmService, 2006.
15. Nekrasova E.E., Ponomarjova A.V., Fedoskova T.G. Racionalna farmakoterapija kronične urtikarije // Ruski alergološki časopis. 2013. br. 6. S. 69-74.
16. Fedoskova T.G. Primjena cetirizina u liječenju bolesnika s cjelogodišnjim alergijskim rinitisom povezanim s atopijskom bronhijalnom astmom // Ruski alergološki časopis. 2007. br. 6. C. 32-35.
17. Elisyutina O.G., Fedenko E.S. Iskustvo s primjenom cetirizina kod atopijskog dermatitisa // Ruski alergološki časopis. 2007. br. 5. S. 59-63.

Postoji nekoliko klasifikacija antihistaminika (blokatori histaminskih H 1 receptora), iako se nijedna od njih ne smatra općenito prihvaćenom. Prema jednoj od najpopularnijih klasifikacija, antihistaminici se dijele na lijekove I i II generacije prema vremenu nastanka. Lijekovi prve generacije se također obično nazivaju sedativima (prema dominantnom nuspojavi), za razliku od nesedativnih lijekova druge generacije.

Trenutno je uobičajeno izolovati treću generaciju antihistaminika. Uključuje fundamentalno nove lijekove - aktivne metabolite, koje, osim visoke antihistaminske aktivnosti, karakterizira i odsutnost sedativnog učinka i kardiotoksični učinak karakterističan za lijekove druge generacije.

Većina korištenih antihistaminika ima specifična farmakološka svojstva, što ih karakterizira kao zasebnu grupu. Tu spadaju sljedeća dejstva: antipruritična, dekongestivna, antispastična, antiholinergična, antiserotoninska, sedativna i lokalna anestetika, kao i prevencija bronhospazma izazvanog histaminom.

Antihistaminici su antagonisti histaminskih H1 receptora, a njihov afinitet prema ovim receptorima je mnogo niži od onog kod histamina (Tabela br. 1). Zbog toga ovi lijekovi nisu u stanju istisnuti histamin povezan s receptorom, oni samo blokiraju nezauzete ili oslobođene receptore.

Tabela broj 1. Komparativna efikasnost antihistaminskih lijekova u smislu stepena blokade histaminskih H1 receptora

Shodno tome, blokatori H 1 Histaminski receptori su najefikasniji u prevenciji trenutnih alergijskih reakcija, au slučaju razvijene reakcije sprečavaju oslobađanje novih porcija histamina. Vezivanje antihistaminika za receptore je reverzibilno, a broj blokiranih receptora je direktno proporcionalan koncentraciji lijeka na lokaciji receptora.

Stimulacija H1 receptora kod ljudi dovodi do povećanja tonusa glatkih mišića, vaskularne permeabilnosti, pojave svraba, usporavanja atrioventrikularne provodljivosti, tahikardije, aktivacije grana vagusnog nerva koji inervira respiratorni trakt, povećanja u nivou cGMP, povećanje stvaranja prostaglandina itd. U tab. br. 2 prikazuje lokalizaciju H 1 receptore i efekte histamina posredovane preko njih.

Tabela broj 2. Lokalizacija H 1 receptore i efekte histamina posredovane preko njih

Tabela br. 3 AGP klasifikacija

Antihistaminici prve generacije.

Svi su dobro rastvorljivi u mastima i pored H1-histamina blokiraju i holinergičke, muskarinske i serotoninske receptore. Budući da su kompetitivni blokatori, reverzibilno se vezuju za H1 receptore, što dovodi do upotrebe prilično visokih doza.

Najkarakterističnija farmakološka svojstva prve generacije su:

• · Sedativno djelovanje je određeno činjenicom da većina antihistaminika prve generacije, koji se lako otapaju u lipidima, dobro prodiru kroz krvno-moždanu barijeru i vezuju se za H1 receptore mozga. Možda se njihov sedativni učinak sastoji od blokiranja centralnih serotoninskih i acetilkolinskih receptora. Stupanj ispoljavanja sedativnog efekta prve generacije varira kod različitih lijekova i kod različitih pacijenata od umjerenog do teškog i povećava se u kombinaciji s alkoholom i psihotropnim lijekovima. Neki od njih se koriste kao tablete za spavanje (doksilamin). Rijetko se umjesto sedacije javlja psihomotorna agitacija (češće u srednjim terapijskim dozama kod djece i u visokim toksičnim dozama kod odraslih). Zbog sedativnog efekta, većinu lijekova ne treba koristiti tokom zadataka koji zahtijevaju pažnju. Svi lijekovi prve generacije potenciraju djelovanje sedativnih i hipnotičkih lijekova, narkotičkih i nenarkotičnih analgetika, inhibitora monoaminooksidaze i alkohola.
• Anksiolitički efekat karakterističan za hidroksizin može biti posledica supresije aktivnosti u određenim oblastima subkortikalnog regiona centralnog nervnog sistema.
• Reakcije slične atropinu povezane s antiholinergičkim svojstvima lijekova najkarakterističnije su za etanolamine i etilendiamine. Manifestuje se suvošću usta i nazofarinksa, zadržavanjem mokraće, konstipacijom, tahikardijom i oštećenjem vida. Ova svojstva osiguravaju djelotvornost razmatranih lijekova kod nealergijskog rinitisa. Istovremeno, mogu povećati opstrukciju kod bronhijalne astme (zbog povećanja viskoznosti sputuma, što nije poželjno za osobe koje boluju od bronhijalne astme), pogoršati glaukom i dovesti do infravezikalne opstrukcije kod adenoma prostate itd.
• · Antiemetički efekti i efekti protiv ljuljanja su također vjerovatno povezani sa centralnim antiholinergičkim djelovanjem lijekova. Neki antihistaminici (difenhidramin, prometazin, ciklizin, meklizin) smanjuju stimulaciju vestibularnih receptora i inhibiraju funkciju lavirinta, pa se stoga mogu koristiti za mučninu kretanja.
• · Brojni blokatori H1-histamina smanjuju simptome parkinsonizma, zbog centralne inhibicije efekata acetilholina.
• · Antitusivno djelovanje je najkarakterističnije za difenhidramin, ostvaruje se direktnim djelovanjem na centar za kašalj u produženoj moždini.
• Antiserotoninski efekat, koji je prvenstveno karakterističan za ciproheptadin, određuje njegovu upotrebu kod migrene.
• · Alfa1-blokirajući efekat sa perifernom vazodilatacijom, posebno uočen kod fenotiazinskih antihistaminika, može dovesti do prolaznog pada krvnog pritiska kod osetljivih osoba.
• Lokalno anestetičko djelovanje (slično kokainu) karakteristično je za većinu antihistaminika (zbog smanjenja propusnosti membrane za jone natrija). Difenhidramin i prometazin su jači lokalni anestetici od novokaina. Međutim, imaju sistemske efekte slične kinidinu, koji se manifestuju produženjem refraktorne faze i razvojem ventrikularne tahikardije.
• · Tahifilaksa: smanjenje antihistaminske aktivnosti uz dugotrajnu upotrebu, potvrđujući potrebu za naizmjeničnim lijekovima svake 2-3 sedmice.

Treba napomenuti da se antihistaminici prve generacije razlikuju od druge generacije po kratkom trajanju izlaganja s relativno brzim početkom kliničkog učinka. Mnogi od njih su dostupni u parenteralnim oblicima.

Sve navedeno, niska cijena, nedovoljna svijest stanovništva o najnovijim generacijama antihistaminika uvjetuju široku primjenu antihistaminika prve generacije danas.

Najčešće se koriste hloropiramin, difenhidramin, klemastin, ciproheptadin, prometazin, fenkarol i hidroksizin.

Tabela br. 4. Preparati 1. generacije:

Antihistaminici druge generacije

Za razliku od prethodne generacije, gotovo da nemaju sedativno i antiholinergičko djelovanje, ali se razlikuju po selektivnom djelovanju na H1 receptore. Međutim, za njih je zabilježen kardiotoksični učinak u različitom stupnju (Ebastin (Kestin)).

Najčešća svojstva za njih su sljedeća:

• Visoka specifičnost i visok afinitet za H1 receptore bez efekta na holinske i serotoninske receptore.
• Brz početak kliničkog efekta i trajanje djelovanja. Produženje se može postići zbog visokog vezivanja za proteine, akumulacije lijeka i njegovih metabolita u tijelu i odgođene eliminacije.
• Minimalna sedacija kada se koriste lijekovi u terapijskim dozama. Objašnjava se slabim prolazom krvno-moždane barijere zbog posebnosti strukture ovih sredstava. Neke posebno osjetljive osobe mogu osjetiti umjerenu pospanost.
• Nedostatak tahifilaksije kod duže upotrebe.
• · Nedostatak parenteralnih formulacija, međutim, neke od njih (azelastin, levokabastin, bamipin) su dostupne kao lokalne formulacije.
• Kardiotoksični učinak nastaje zbog sposobnosti blokiranja kalijevih kanala srčanog mišića, rizik od kardiotoksičnog učinka se povećava kada se antihistaminici kombiniraju s antimikoticima (ketokonazol i itrakonazol), makrolidima (eritromicin i klaritromicin), antidepresivima.

U ovom slučaju, upotreba antihistaminika 1. i 2. generacije nije poželjna za osobe s kardiovaskularnim patologijama. Potrebna je stroga dijeta.

Prednosti druge generacije antihistaminika su sljedeće:

• · Zbog svoje lipofobnosti i lošeg prodiranja kroz krvno-moždanu barijeru, lijekovi druge generacije praktično nemaju sedativno djelovanje, iako se može primijetiti kod nekih pacijenata.
• Trajanje djelovanja je do 24 sata, pa se većina ovih lijekova propisuje jednom dnevno.
• · Nedostatak zavisnosti, što omogućava zakazivanje na duže vreme (od 3 do 12 meseci).
• Nakon prestanka uzimanja lijeka, terapijski učinak može trajati nedelju dana.

Tabela br. 5. Preparati II generacije antihistaminika

Antihistaminici III generacije.

Lijekovi ove generacije su prolijekovi, odnosno farmakološki aktivni metaboliti se brzo formiraju u tijelu iz izvornog oblika, koji imaju metabolički učinak.

Ako je matično jedinjenje, za razliku od njegovih metabolita, imalo neželjene efekte, onda bi pojava uslova pod kojima bi se njegova koncentracija u organizmu povećala mogla dovesti do ozbiljnih posledica. Upravo to se dogodilo u to vrijeme s lijekovima terfenadinom i astemizolom. Od tada poznatih antagonista H1 receptora, samo cetirizin nije bio prolijek, već lijek sam po sebi. To je konačni farmakološki aktivan metabolit prve generacije lijeka hidroksizina. Na primjeru cetirizina pokazano je da neznatna metabolička modifikacija izvorne molekule omogućava dobivanje kvalitativno novog farmakološkog lijeka. Sličan pristup korišten je za dobivanje novog antihistaminika feksofenadina na bazi konačnog farmakološki aktivnog metabolita terfenadina. Dakle, fundamentalna razlika između antihistaminika treće generacije je u tome što su oni aktivni metaboliti antihistaminika prethodne generacije. Njihova glavna karakteristika je nemogućnost uticaja na QT interval. Trenutno, lijekove treće generacije predstavljaju cetirizin i feksofenadin. Ovi lijekovi ne prolaze krvno-moždanu barijeru i stoga ne izazivaju nuspojave iz centralnog nervnog sistema. Osim toga, moderni antihistaminici imaju neke značajne dodatne antialergijske učinke: smanjuju težinu bronhospazma izazvanog alergenom, smanjuju efekte bronhijalne hiperreaktivnosti i nema osjećaja pospanosti.

Droge III generacije mogu uzimati osobe čiji je rad povezan sa preciznim mehanizmima, vozači transporta.

Tabela br. 6. Uporedne karakteristike antihistaminika

Alergija se smatra epidemijom XXI veka. Antihistaminici se široko koriste za prevenciju i ublažavanje napada alergija.

Godine 1936. pojavile su se prve droge. Antihistaminici su poznati više od 70 godina, ali već imaju prilično veliki raspon: od I do III generacije. Efikasnost antihistaminika prve generacije u liječenju alergijskih bolesti odavno je utvrđena. Iako svi ovi lijekovi brzo (obično u roku od 15-30 minuta) ublažavaju simptome alergije, većina njih ima izražen sedativni učinak i može izazvati neželjene reakcije u preporučenim dozama, kao i interakciju s drugim lijekovima. Antihistaminici prve generacije koriste se prvenstveno za ublažavanje akutnih alergijskih reakcija.

Prednosti antihistaminika druge generacije uključuju širi spektar indikacija za upotrebu. Djelovanje lijeka se razvija prilično sporo (unutar 4-8 sedmica), a farmakodinamički efekti lijekova druge generacije dokazani su uglavnom samo in vitro.

Nedavno su stvoreni antihistaminici treće generacije koji imaju značajnu selektivnost i nemaju nuspojave od strane centralnog nervnog sistema. Upotreba antihistaminika treće generacije opravdanija je u dugotrajnom liječenju alergijskih bolesti.

Farmakokinetička svojstva antihistaminika značajno variraju. Moderni antihistaminici treće generacije imaju duže trajanje djelovanja (12-48 sati).

Međutim, ovo nije kraj, proučavanje antihistaminika traje do danas.

antihistaminik za alergijske bolesti